PT2314621E

PT2314621E - Moléculas de ligação capazes de neutralizar o vírus da raiva, e suas utilizações

Info

Publication number: PT2314621E
Application number: PT101803989T
Authority: PT
Inventors: Alexander Berthold Hendrik Bakker; Willem Egbert Marissen; Robert Arjen Kramer; Cornelis Adriaan De Kruif
Original assignee: Crucell Holland Bv
Priority date: 2004-05-27
Filing date: 2005-05-26
Publication date: 2014-06-23
Also published as: KR101456770B1; IL201970A; HRP20140419T1; EP1749029A2; CU23719A3; CN102139106B; WO2005118644A2; JP4768730B2; CN102139106A; IL225849A0; IL179586A0; WO2005118644A3; RS51847B; PL2314621T3; PT1749029E; NZ580607A; EP2314620B1; IL179586A; ATE501171T1; AU2005250163A1

Description

DESCRIÇÃO "Moléculas de ligação capazes de neutralizar o virus da raiva, e suas utilizações"

CAMPO DA INVENÇÃO A invenção refere-se à medicina. Em particular a invenção refere-se a moléculas de ligação que neutralizam o virus da raiva. As moléculas de ligação são úteis na profilaxia da raiva pós-exposição.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A raiva é uma infecção virai com distribuição quase mundial que afecta principalmente animais selvagens e domésticos mas também envolve seres humanos, resultando numa encefalite devastadora, quase invariavelmente fatal. Anualmente, estimam-se em mais de 70 000 as mortes humanas e milhões de outras pessoas requerem tratamento pós-exposição. 0 virus da raiva é um virus de ARN com forma de projéctil, com envelope, de cadeia simples classificado na família de rabdovírus e género Lyssavirus. O genoma do vírus da raiva codifica cinco proteínas virais: ARN-polimerase dependente de ARN (L) ; uma nucleoproteína (N) ; uma proteína fosforilada (P); uma proteína de matriz (M) localizada no lado interno do envelope da proteína virai; e uma glicoproteína (G) da superfície externa. A proteína G (62 a 67 kDa) é uma glicoproteína tipo I composta por 505 aminoácidos que tem dois a quatro locais de N-glicosilação potenciais, dos quais apenas um ou dois são glicosilados dependendo das estirpes virais. A proteína G forma as protrusões que cobrem a superfície externa do envelope do virião e sabe-se que induz anticorpos de neutralização virai. A raiva pode ser tratada ou prevenida tanto por imunização passiva como activa. A profilaxia da raiva na pós-exposição inclui o cuidado do ferimento local imediato e a administração das imunizações tanto passiva (imunoglobulinas anti-raiva) como activa (vacinas).

Correntemente, as imunoglobulinas anti-raiva (RIG) são preparadas a partir de amostras séricas de seres humanos imunes ao vírus da raiva (HRIG) ou cavalos imunes ao vírus da raiva (ERIG) . Uma desvantagem das ERIG assim como das HRIG é que não estão disponíveis em quantidades suficientes e, no caso das HRIG, são muito caras. Além disso, o uso de ERIG poderia levar a reacções adversas tais como choque anafiláctico. A possibilidade de contaminação por patogénios conhecidos ou desconhecidos é um problema adicional associado com as HRIG. Para superar estas desvantagens foi sugerido usar anticorpos monoclonais capazes de neutralizar o vírus da raiva em profilaxia na pós-exposição. Os anticorpos monoclonais de murino que neutralizam o vírus da raiva são conhecidos na técnica (ver Schumacher et al., 1989) . Contudo, o uso de anticorpos de murino in vivo é limitado devido a problemas associados com a administração de anticorpos de murino aos seres humanos, tais como meia-vida sérica curta, uma incapacidade para deflagrar certas funções efectoras humanas e indução de uma resposta imune drástica não desejada contra o anticorpo de murino num ser humano (a reacção do "anticorpo humano anti-ratinho" (HAMA)).

Recentemente, foram descritos anticorpos monoclonais humanos que neutralizam o vírus da raiva (ver Dietzschold et al., 1990, Champion et al., 2000 e Hanlon et al., 2001). Para que os anticorpos monoclonais anti-raiva humanos sejam tão eficazes quanto as HRIG em profilaxia na pós-exposição, deve ser usada uma mistura de anticorpos monoclonais. Numa tal mistura cada anticorpo deve ligar-se a um epítopo ou local diferente no vírus para prevenir o escape de variantes resistentes do vírus.

Correntemente, existe ainda uma necessidade significativa de novos anticorpos monoclonais humanos que neutralizam o vírus da raiva tendo potencial profiláctico na pós-exposição melhorado, particularmente anticorpos tendo diferentes especificidades de reconhecimento de epítopos. A presente invenção proporciona tais anticorpos monoclonais humanos que oferecem o potencial para serem usados em misturas úteis em profilaxia na pós-exposição de uma ampla gama de vírus da raiva e suas variantes resistentes à neutralização.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 mostra a comparação das sequências de aminoácidos da estirpe CVS-11 do vírus da raiva e vírus de escape E57. As células infectadas com vírus foram colhidas 2 dias após a infecção e o ARN total foi isolado. 0 ADNc foi gerado e usado para a sequenciação de ADN. São mostradas as regiões contendo mutações e as mutações são indicadas a negrito. A Figura IA mostra a comparação das sequências de nucleótidos. Os números acima dos aminoácidos indicam números de aminoácidos da glicoproteína do vírus da raiva incluindo péptido de sinal. A Figura 1B mostra a comparação de sequências de aminoácidos. 0 desenho esquemático da glicoproteína do vírus da raiva é mostrado no topo. A caixa a preto indica o péptido de sinal, enquanto a caixa cinza indica o domínio transmembranar. As sequências na Figura 1 também estão representadas pelas SEQ ID NO: 130 a 141. A Figura 2 mostra a comparação das sequências de aminoácidos da estirpe CVS-11 do vírus da raiva e vírus de escape EJB. As células infectadas com vírus foram colhidas 2 dias após a infecção e o ARN total foi isolado. O ADNc foi gerado e usado para a sequenciacão de ADN. As regiões contendo mutações são mostradas e as mutações são indicadas em negrito. A Figura 2A mostra a comparação das sequências de nucleótidos. Os números acima dos aminoácidos indicam os números de aminoácido da glicoproteína do vírus da raiva incluindo o péptido de sinal. A Figura 2B mostra a comparação de sequências de aminoácidos. O desenho esquemático da glicoproteína do vírus da raiva é mostrado no topo. A caixa preta indica o péptido de sinal, enquanto a caixa cinza indica o domínio transmembranar. As sequências na Figura 2 também são representadas pelas SEQ ID NO: 142-151. A Figura 3 mostra o vector PDV-006. A Figura 4 mostra um ELISA de competição de scFv anti-vírus da raiva e o anticorpo anti-vírus da raiva biotinilado designado por CR-57. As placas de ELISA revestidas com a proteína G do vírus da raiva purificada foram incubadas com as respectivas scFv antes da adição de CR-57bio (0,5 μg/ml). Subsequentemente, a ligação de CR-57bio foi monitorada na ausência e presença de scFv. A Figura 5 mostra um ELISA de competição da scFv anti-virus da raiva e do anticorpo anti-vírus da raiva designado por CR-57. As placas de ELISA revestidas com proteína G do vírus da raiva purificada foram incubadas com CR-57 (1 pg/ml) antes da adição de scFv em excesso. Subsequentemente, a ligação de scFv foi monitorada na ausência e presença de CR-57. A Figura 6 mostra um ensaio de ELISA de competição de IgG anti-proteína G do vírus da raiva e do anticorpo anti-vírus da raiva denominado CR-57. A proteína G (estirpe ERA) foi incubada com IgG não marcadas (mostradas no eixo X) . A CR57 biotinilada (CR57bio) foi adicionada e deixada ligar à proteína G antes da visualização por meio de estreptavidina-HRP. Os sinais de ELISA são mostrados como percentagem de ligação de CR57bio sozinho. A Figura 7 mostra um ensaio de FACS de competição de IgG anti-proteína G do vírus da raiva e o anticorpo anti-vírus da raiva denominado CR-57. Células PER.C6 que expressam proteína G (estirpe ERA) foram incubadas com IgG não marcadas (mostradas no eixo dos X). Adicionou-se CR57 biotinilado (CR57bio) e deixou-se ligar às células que expressam a proteína G antes da visualização por meio de estreptavidina-PE. Os sinais de FACS são mostrados como percentagem da ligação de CR57bio sozinho. A Figura 8 mostra a comparação das sequências de aminoácidos de CVS-11 e vírus de escape E98. As células infectadas com vírus foram colhidas 2 dias após a infecção e foi isolado o ARN total. 0 ADNc foi gerado e usado para a sequenciação de ADN. A região contendo uma mutação de ponto é mostrada e a mutação é indicada em negrito. A Figura 8A mostra a comparação das sequências de nucleótidos. 0 número acima do nucleótido indica o nucleótido mutado (indicado em negrito) do quadro de leitura aberto da glicoproteína do vírus da raiva sem a sequência de péptido de sinal. A Figura 8B mostra a comparação de sequências de aminoácidos. 0 número acima do aminoácido indica o aminoácido mutado (indicado em negrito) da glicoproteína do vírus da raiva sem a sequência de péptido de sinal. A Figura 9 mostra uma árvore filogenética de 123 vírus da raiva de rua (123 sequências de glicoproteína G do vírus da raiva, método "neighbor joining", modelo de Kimura de 2 parâmetros, 500 "bootstraps") . O negrito indica virus que abrigam a mutação N>D como observado nos virus de escape E98. A Figura 10 mostra a neutralização de epítopos na glicoproteina da raiva. É mostrado um desenho esquemático da glicoproteina do virus da raiva representando os locais antigénicos incluindo o novo epitopo CR57. O péptido de sinal (19 aminoácidos) e o domínio transmembranar são indicados pelas caixas pretas. As pontes de dissulfureto são indicadas. A numeração de aminoácidos é da proteína madura menos a sequência de péptido de sinal.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Abaixo seguem as definições de termos como usados na invenção. DEFINIÇÕES Molécula de Ligação

Como aqui usado o termo "molécula de ligação" refere-se a uma imunoglobulina intacta incluindo anticorpos monoclonais, tais como anticorpos monoclonais quiméricos, humanizados ou humanos, ou a um domínio de ligação ao antigénio e/ou variável que compreende o fragmento de uma imunoglobulina que compete com a imunoglobulina intacta pela ligação específica ao parceiro de ligação da imunoglobulina, por exemplo, o vírus da raiva ou um seu fragmento tal como por exemplo, a proteína G. Independente da estrutura, o fragmento de ligação ao antigénio liga-se ao mesmo antigénio que é reconhecido pela imunoglobulina intacta. Um fragmento de ligação ao antigénio pode compreender um péptido ou polipéptido que compreende uma sequência de aminoácidos de pelo menos 2 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 5 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 10 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 15 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 20 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 25 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 30 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 35 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 40 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 50 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 60 resíduos de amino contíguos, pelo menos 70 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 80 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 90 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 100 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 125 resíduos de aminoácidos contíguos, pelo menos 150 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 175 resíduos de aminoácido contíguos, pelo menos 200 resíduos de aminoácido contíguos, ou pelo menos 250 resíduos de aminoácido contíguos da sequência de aminoácidos da molécula de ligação. O termo "molécula de ligação", como aqui usado inclui todas as classes e subclasses de imunoglobulinas conhecidas na técnica. Dependendo da sequência de aminoácidos do domínio constante das suas cadeias pesadas, as moléculas de ligação podem ser divididas nas cinco classes principais de anticorpos intactos: igA, IgD, IgE, IgG e IgM e diversos destes podem ser ainda divididos em subclasses (isotipos), por exemplo, IgAl, IgA2, IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4.

Os fragmentos de ligação ao antigénio incluem, inter alia, Fab, F(ab' ), F(ab'2,) Fv, dAb, Fd, fragmentos da região determinante de complementaridade (CDR), anticorpos de cadeia única (scFv), anticorpos de cadeia única bivalentes, anticorpos de cadeia única em fagos, diacorpos, triacorpos, tetracorpos, (poli)péptidos que contenham pelo menos um fragmento de uma imunoglobulina que é suficiente para conferir ligação ao antigénio especifica para o (poli)péptido, etc. Os fragmentos acima podem ser produzidos sinteticamente ou por clivagem enzimática ou química de imunoglobulinas intactas ou podem ser geneticamente manipulados por técnicas de ADN recombinante. Os métodos de produção são bem conhecidos na técnica e são descritos, por exemplo, em Antibodies: A Laboratory Manual, Editado por: E. Harlow e D, Lane (1988), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, Nova Iorque. Uma molécula de ligação ou um seu fragmento de ligação ao antigénio podem ter um ou mais locais de ligação. Se existe mais do que um local de ligação, os locais de ligação podem ser idênticos entre si ou podem ser diferentes. A molécula de ligação pode ser uma molécula de ligação nua ou não conjugada mas também pode ser parte de um imunoconjugado. Uma molécula de ligação nua ou não conjugada pretende referir-se a uma molécula de ligação que não está conjugada, operativamente ligada ou de outro modo física ou funcionalmente associada com uma porção efectora ou marca, tais como inter alia uma substância tóxica, uma substância radioactiva, um lipossoma, uma enzima. Será entendido que as moléculas de ligação nuas ou não conjugadas não excluem moléculas de ligação que foram estabilizadas, multimerizadas, humanizadas ou de qualquer outro modo manipuladas, outras que não pela ligação de uma porção efectora ou marca. Consequentemente, todas as moléculas de ligação nuas e não conjugadas modificadas pós-tradução são aqui incluídas, incluindo onde as modificações são efectuadas no ambiente natural da célula que produz a molécula de ligação, por uma célula que produz a molécula de ligação recombinante, e são introduzidas pela mão do homem depois da preparação da molécula de ligação inicial. Naturalmente, o termo molécula de ligação nua ou não conjugada não exclui a capacidade da molécula de ligação para formar associações funcionais com células efectoras e/ou moléculas depois da administração ao corpo, visto que algumas destas interacções são necessárias de modo a exercer um efeito biológico. A falta de grupo efector ou marca associados é portanto aplicada por definição à molécula de ligação nua ou não conjugada in vitro, não in vivo.

Regiões determinantes de complementaridade (CDR) 0 termo ''regiões determinantes de complementaridade" como aqui usado significa sequências dentro das regiões variáveis de moléculas de ligação, tais como imunoglobulinas, que usualmente contribuem num grau amplo para o local de ligação ao antigénio que é complementar na forma e distribuição de cargas ao epitopo reconhecido no antigénio. As regiões CDR podem ser especificas para epitopos lineares, epitopos descontínuos ou epitopos conformacionais de proteínas ou fragmentos de proteínas, como presente na proteína na sua conformação nativa ou, em alguns casos, como presente nas proteínas como desnaturadas, por exemplo, pela solubilização em SDS. Os epitopos também podem consistir em modificações pós-tradução de proteínas.

Variante Funcional 0 termo "variante funcional", como aqui usado, refere-se a uma molécula de ligação que compreende uma sequência de nucleótidos e/ou de aminoácidos que é alterada em um ou mais nucleótidos e/ou aminoácidos comparativamente com as sequências de nucleótidos e/ou de aminoácidos da molécula de ligação precursora e que é ainda capaz de competir pela ligação ao parceiro de ligação, por exemplo, o virus da raiva ou um seu fragmento, com a molécula de ligação precursora. Por outras palavras, as modificações na sequência de aminoácidos e/ou de nucleótidos da molécula de ligação precursora não afecta nem altera significativamente as caracteristicas de ligação da molécula de ligação codificada pela sequência de nucleótidos ou contendo a sequência de aminoácidos, isto é, a molécula de ligação é ainda capaz de reconhecer e ligar o seu alvo. A variante funcional pode ter modificações de sequência conservativas incluindo substituições, adições e deleções de nucleótidos e de aminoácidos. Estas modificações podem ser introduzidas pelas técnicas padrão conhecidas na técnica, tais como mutagénese dirigida ao local e mutagénese mediada por PCR aleatória e podem compreender nucleótidos e aminoácidos naturais assim como não naturais.

As substituições de aminoácidos conservativas incluem aquelas em que o resíduo de aminoácido é substituído por um resíduo de aminoácido tendo propriedades estruturais ou químicas similares. As famílias dos resíduos de aminoácido tendo cadeias laterais similares foram definidas na técnica. Estas famílias incluem aminoácidos com cadeias laterais básicas (por exemplo, lisina, arginina, histidina), cadeias laterais ácidas (por exemplo, ácido aspártico, ácido glutâmico), cadeias laterais polares não carregadas (por exemplo, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína, triptofano), cadeias laterais não polares (por exemplo, glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina), cadeias laterais beta-ramificadas (por exemplo, treonina, valina, isoleucina) e cadeias laterais aromáticas (por exemplo, tirosina, fenilalanina, triptofano). Será evidente para o técnico especialista que outras classificações de famílias de resíduos de aminoácidos do que aquela usada acima também podem ser utilizadas. Além disso, uma variante pode não ter substituições de aminoácidos conservativas, por exemplo, substituição de um aminoácido com um resíduo de aminoácido tendo propriedades estruturais ou químicas diferentes. Variações similares menores também podem incluir deleções ou inserções, ou ambos. Orientação na determinação de quais resíduos de aminoácidos podem ser substituídos, inseridos ou eliminados sem abolir a actividade imunológica pode ser encontrada usando programas de computador bem conhecidos na técnica.

Uma mutação numa sequência de nucleótidos pode ser uma alteração única feita num local (uma mutação pontual), tal como mutações de transição ou transversão, ou alternativamente, nucleótidos múltiplos podem ser inseridos, eliminados ou trocados num único local. Além disso, uma ou mais alterações podem ser feitas em qualquer número de locais dentro de uma sequência de nucleótidos. As mutações podem ser realizadas por qualquer método adequado conhecido na técnica.

Hospedeiro

Pelo termo "hospedeiro", como aqui usado, pretende referir-se um organismo ou uma célula em que um vector tal como um vector de clonagem ou um vector de expressão foram introduzidos. 0 organismo ou célula pode ser procariótica ou eucariótica. Deve ser entendido que este termo se destina a referir não apenas ao organismo ou célula objectos, mas também à progénie de um tal organismo ou célula. Porque certas modificações podem ocorrer em gerações sucessivas devido à mutação ou influências ambientais, tal progénie pode, de facto, não ser idêntica ao organismo ou célula precursora, mas são ainda incluídos dentro do escopo do termo "hospedeiro" como aqui usado.

Humano 0 termo "humano", quando aplicado às moléculas de ligação como aqui definido, refere-se às moléculas que são directamente derivados de um ser humano ou com base numa sequência humana. Quando uma molécula de ligação é derivada de ou com base numa sequência humana e subsequentemente modificada, deve ser ainda considerada humana como usado por todo o relatório descritivo. Por outras palavras, no termo humano, quando aplicado às moléculas de ligação pretende-se incluir moléculas de ligação tendo regiões variáveis e constantes derivadas de sequências de imunoglobulina da linha germinativa humana com base nas regiões variáveis ou constantes ou que não ocorrem num ser humano ou linfócito ou na forma modificada. Assim, as moléculas de ligação humanas podem incluir resíduos de aminoácidos não codificados pelas sequências de imunoglobulina da linha germinativa humana, compreendendo substituições e/ou deleções (por exemplo, mutações introduzidas por exemplo pela mutagénese aleatória ou específica de local in vitro ou pela mutação somática in vivo) . "Com base em" como aqui usado refere-se à situação em que uma sequência de ácido nucleico pode ser exactamente copiada a partir de um molde, ou com mutações mínimas, tal como pelos métodos de PCR propensa a erro, ou sinteticamente feita correspondendo ao molde exactamente ou com modificações mínimas. As moléculas semi-sintéticas com base nas sequências humanas também são consideradas como sendo humanas como aqui usado.

Anticorpo monoclonal 0 termo "anticorpo monoclonal" como aqui usado refere-se a uma preparação de moléculas de anticorpo de composição molecular única, isto é estrutura primária, isto é tendo uma única sequência de aminoácidos. Um anticorpo monoclonal apresenta uma única especificidade de ligação e afinidade para com um epítopo particular. Consequentemente, o termo "anticorpo monoclonal humano" refere-se a um anticorpo que apresenta uma única especificidade de ligação que tem regiões variáveis e constantes derivadas de, ou com base em, sequências de imunoglobulina da linha germinativa humana ou derivadas de sequências completamente sintéticas. 0 método de preparação do anticorpo monoclonal não é relevante.

Molécula de ácido nucleico 0 termo "molécula de ácido nucleico" como usado na presente invenção refere-se a uma forma polimérica de nucleótidos e inclui cadeias tanto de sentido directo como anti-sentido de ARN, ADNc, ADN genómico e formas sintéticas e polímeros mistos dos anteriores. Um nucleótido refere-se a um ribonucleótido, desoxinucleótido ou uma forma modificada de cada tipo de nucleótido. 0 termo também inclui formas de cadeia simples e dupla de ADN. Além disso, um polinucleótido pode incluir cada um ou ambos os nucleótidos que ocorre naturalmente e modificados ligados juntos pelas ligações de nucleótido que ocorre naturalmente e/ou que não ocorrem naturalmente. As moléculas de ácido nucleico podem ser química ou bioquimicamente modificadas ou podem conter bases de nucleótidos não naturais ou derivatizadas, como será facilmente avaliado pelos peritos na especialidade. Tais modificações incluem, por exemplo, marcadores, metilação, substituição de um ou mais dos nucleótidos que ocorrem naturalmente por um análogo, modificações internucleotidicas tais como ligações não carregadas (por exemplo, fosfonatos de metilo, fosfotriésteres, fosforamidatos, carbamatos, etc.), ligações carregadas (por exemplo, fosforotioatos, fosforoditioatos, etc.), porções pendentes (por exemplo, polipéptidos), intercaladores (por exemplo, acridina, psoralen, etc.), quelantes, alquilantes e ligações modificadas (por exemplo, ácidos nucleicos alfa-anoméricos, etc.). No termo acima também se pretende incluir qualquer conformação topológica, incluindo conformações em cadeia simples, cadeia dupla, parcialmente em dúplex, tríplex, na forma de gancho de cabelo, circular e na forma de cadeado. São também incluídas moléculas sintéticas que imitam polinucleótidos na sua capacidade para se ligarem a uma determinada sequência por intermédio de ligações de hidrogénio e outras interacções químicas. Tais moléculas são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aquelas em que ligações peptídicas substituem ligações de fosfato na cadeia principal da molécula. Uma referência a uma sequência de ácido nucleico abrange o seu complemento a menos que de outro modo seja especificado. Assim, uma referência a uma molécula de ácido nucleico tendo uma sequência particular deve ser entendido abranger a sua cadeia complementar, com a sua sequência complementar. A cadeia complementar também é útil, por exemplo, para terapia anti-sentido, sondas de hibridação e iniciadores de PCR.

Excipiente farmaceuticamente aceitável

Por "excipiente farmaceuticamente aceitável" entenda-se qualquer substância inerte que seja combinada com uma molécula activa tal como um medicamento, agente, ou molécula de ligação para preparar uma forma de dosagem adequada ou conveniente. 0 "excipiente farmaceuticamente aceitável" é um excipiente que não é tóxico, ou pelo menos do qual a toxicidade é aceitável para o seu uso pretendido, para os recebedores nas dosagens e concentrações utilizadas e é compatível com outros ingredientes da formulação que constituem o medicamento, agente ou molécula de ligação.

Profilaxia pós-exposiçao A "profilaxia pós-exposição" (PEP) é indicada para pessoas possivelmente expostas a um animal com raiva. Exposições possíveis incluem exposição à mordedura (isto é qualquer penetração da pele pelos dentes) incluindo mordeduras de animal e exposição que não pela mordedura. As exposições que não pela mordedura incluem exposição a quantidades grandes de vírus da raiva aerossolizadas em laboratórios ou cavernas e receptores cirúrgicos de córneas transplantadas de pacientes que morreram de raiva. A contaminação de ferimentos abertos, abrasões, membranas mucosas, ou teoricamente, arranhões, com saliva ou outro material potencialmente infecciosos (tais como tecido neural) a partir de um animal com raiva também constitui uma exposição que não pela mordedura. Outro contacto por si só, tal como acariciar um animal com raiva e o contacto com sangue, urina ou fezes de um animal com raiva, não constitui uma exposição e não é uma indicação para profilaxia. A PEP deve começar tão logo quanto possível depois de uma exposição. Se nenhuma exposição ocorreu a profilaxia pós-exposição não é necessária. Em suma os regimes de profilaxia pós-exposição, excepto para pessoas anteriormente imunizadas, as imunizações activas e passivas devem ser usadas concorrentemente.

Ligar Especificamente 0 termo "ligar especificamente", como aqui usado, em referência à interacção de uma molécula de ligação, por exemplo, um anticorpo, e o seu parceiro de ligação, por exemplo, um antigénio, significa que a interacção é dependente da presença de uma estrutura particular, por exemplo, um determinante antigénico ou epítopo, no parceiro de ligação. Por outras palavras, o anticorpo preferencialmente liga-se ou reconhece o parceiro de ligação mesmo quando o parceiro de ligação está presente numa mistura de outras moléculas ou organismos. A ligação pode ser mediada por interacções covalentes ou não covalentes ou uma combinação de ambas. Ainda por outras palavras, o termo "ligar especificamente" significa imunoespecificamente ligar a um antigénio ou um seu fragmento e imunoespecificamente não ligar a outros antigénios. Uma molécula de ligação que se liga imunoespecif icamente a um antigénio pode ligar-se a outros péptidos ou polipéptidos com afinidade mais baixa como determinado, por exemplo, por radioimunoensaios (RIA), ensaios imunossorventes com enzima ligada (ELISA), BIACORE, ou outros ensaios conhecidos na técnica. As moléculas de ligação ou seus fragmentos que se ligam imunoespecificamente a um antigénio podem ser reactivas cruzadamente com antigénios relacionados. Preferivelmente, as moléculas de ligação ou seus fragmentos que se ligam imunoespecificamente a um antigénio não reagem cruzadamente com outros antigénios.

Quantidade terapeuticamente eficaz 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade da molécula de ligação como aqui definido que é eficaz para a profilaxia pós-exposição à raiva.

Vector 0 termo "vector" denota uma molécula de ácido nucleico em que uma segunda molécula de ácido nucleico pode ser inserida para introdução num hospedeiro onde a mesma será replicada e em alguns casos expressa. Por outras palavras, um vector é capaz de transportar uma molécula de ácido nucleico à qual foi ligado. Clonagem assim como vectores de expressão são considerados pelo termo "vector", como aqui usado. Vectores incluem, mas não são limitados a, plasmídeos, cosmideos, cromossomas artificiais bacterianos (BAC) e cromossomas artificiais de levedura (YAC) e vectores derivados de bacteriófagos ou vírus vegetal ou animal (incluindo humano). Os vectores compreendem uma origem de replicação reconhecida pelo hospedeiro proposto e no caso de vectores de expressão, um promotor e outras regiões reguladoras reconhecidas pelo hospedeiro. Um vector contendo uma segunda molécula de ácido nucleico é introduzido numa célula, por exemplo pela transformação, transfecção, ou fazendo uso de mecanismos de entrada bacteriana ou virai. São conhecidos outros modos de introduzir ácido nucleico em células, tais como electroporação ou bombardeamento de partículas, frequentemente usados com células vegetais e outros. 0 método de introdução de ácido nucleico em células depende entre outras coisas de tipo de células e assim por diante. Isto não é crítico para a invenção. Certos vectores são capazes de replicação autónoma num hospedeiro no qual são introduzidos (por exemplo, vectores tendo uma origem bacteriana de replicação podem replicar em bactérias). Outros vectores podem ser integrados no genoma de um hospedeiro na introdução no hospedeiro e deste modo são replicados junto com o genoma hospedeiro.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção proporciona moléculas de ligação capazes de se ligar especificamente ao vírus da raiva e neutralizá-lo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Num primeiro aspecto a presente invenção abrange moléculas de ligação capazes de se ligar especificamente ao vírus da raiva. Preferivelmente, as molécula de ligação da invenção têm também actividade neutralizadora do vírus da raiva. Preferivelmente, as moléculas de ligação da invenção são moléculas de ligação humanas. Alternativamente, também podem ser moléculas de ligação de outros animais. 0 vírus da raiva é parte do género Lyssavirus. No total, o género Lyssavirus inclui onze genótipos: vírus da raiva (genótipo 1), vírus do morcego Lagos (genótipo 2), vírus Mokola (genótipo 3), vírus Duvenhage (genótipo 4), lissavírus do morcego europeu 1 (genótipo 5), lissavírus do morcego europeu 2 (genótipo 6), lissavírus do morcego australiano (genótipo 7), vírus Aravan (genótipo 8), vírus Khujand (genótipo 9), vírus Irkut (genótipo 10) e vírus do Oeste Caucasiano (genótipo 11). Além da ligação ao vírus da raiva, as moléculas de ligação da invenção também podem ser capazes de ligação a outros genótipos do género Lyssavirus. Preferivelmente, as moléculas de ligação também podem ser capazes de neutralizar outros genótipos do género Lyssavirus. Além disso, as moléculas de ligação da invenção podem mesmo ser capazes de ligar-se a vírus, e/ou neutralizá-los, outros que não os lissavírus, da família rabdovírus. Esta família inclui os géneros dos citorabdovirus, efemerovírus, lissavírus, nucleorabdovirus, rabdovírus e vesiculovírus.

As moléculas de ligação podem ser capazes de se ligar especificamente ao vírus da raiva na sua forma natural ou na sua forma inactivada/atenuada. A inactivação do vírus da raiva pode ser realizada pelo tratamento inter alia com beta-propiolactona (BPL) (White e Chappel, 1982), aquecendo a 56°C por mais do que 30 minutos, irradiação gama, tratamento com acetiletilenimina ou etilenimina ou tratamento com ácido ascórbico e sulfato de cobre por 72 horas (Madhusudana et al.f 2004) . Também podem ser usados métodos de inactivação virai geral bem conhecidos pelo técnico especialista tais como inter alia pasteurização (calor húmido), tratamento térmico seco, tratamento térmico com vapor, tratamento com pH baixo, tratamento com solvente orgânico/detergente, nanofiltração; irradiação com luz UV. Preferivelmente, a inactivação é realizada pelo tratamento com beta-propiolactona (BPL). Os métodos para testar se o vírus da raiva ainda é ineficaz ou parcial ou completamente inactivado são bem conhecidos pelo perito na especialidade e podem entre outros ser encontrados em Laboratory techniques in rabies, Editado por: F.-X Meslin, M.M. Kaplan e H. Koprowski (1996), 4a edição, Capítulo 36, World Health Organization, Genebra.

As moléculas de ligação também podem ser capazes de se ligar especif icamente a um ou mais fragmentos do vírus da raiva tais como inter alia uma preparação de uma ou mais proteínas e/ou (poli)péptidos derivados do vírus da raiva ou uma célula transfectada com uma proteína e/ou (poli)péptido do vírus da raiva. Para os métodos de tratamento e/ou prevenção tais como métodos para a profilaxia pós-exposição do vírus da raiva as moléculas de ligação são preferivelmente capazes de se ligar especificamente às proteínas acessíveis na superfície do vírus da raiva tais como as proteínas M (ver Ameyama et al. 2003) ou G. Para propósitos de diagnóstico as moléculas de ligação humanas também podem ser capazes de se ligar especificamente às proteínas não presentes na superfície do vírus da raiva. A sequência de aminoácidos da superfície acessível e as proteínas internas de várias estirpes conhecidas do vírus da raiva podem ser encontradas na base de dados EMBL e/ou outras bases de dados.

Preferivelmente, o fragmento pelo menos compreende um determinante antigénico reconhecido pelas moléculas de ligação humanas da invenção. Um "determinante antigénico" como aqui usado é uma porção, tal como um (poli)péptido, (glico)proteína do vírus da raiva, ou seus análogos ou fragmentos, que é capaz de ligação a uma molécula de ligação humana da invenção com afinidade suficientemente alta para formar um complexo antigénio-molécula de ligação detectável.

As moléculas de ligação de acordo com a invenção podem ser moléculas de imunoglobulina intactas tais como anticorpos policlonais ou monoclonais, em particular anticorpos monoclonais humanos, ou as moléculas de ligação podem ser antigénio-fragmentos de ligação incluindo, mas não limitado a, Fab, F(ab' ), F(ab'2,) Fv, dAb, Fd, fragmentos da região determinante de complementaridade (CDR), anticorpos de cadeia única (scFv), anticorpos de cadeia única bivalentes, anticorpos de cadeia única em fagos, diacorpos, triacorpos, tetracorpos e (poli)péptidos gue contêm pelo menos um fragmento de uma imunoglobulina gue seja suficiente para conferir ligação ao antigénio especifica ao virus da raiva ou fragmento destes. As moléculas de ligação da invenção podem ser usadas na forma não isolada ou isolada. Além disso, as moléculas de ligação da invenção podem ser usadas sozinhas ou numa mistura gue compreende pelo menos uma molécula de ligação humana (ou variante ou fragmento destes). Por outras palavras, as moléculas de ligação podem ser usadas em combinação, por exemplo, como uma composição farmacêutica gue compreenda duas ou mais moléculas de ligação, variantes ou fragmentos destas. Por exemplo, as moléculas de ligação tendo actividade neutralizadora do virus da raiva podem ser combinadas numa única terapia para se obter um efeito profilático, terapêutico ou de diagnóstico desejado.

Os virus de ARN tais como o virus da raiva fazem uso da sua própria ARN-polimerase durante a replicação virai. Estas ARN-polimerases tendem a ser propensas a erro. Isto leva à formação das denominadas "quase espécie" durante uma infecção virai. Cada "quase espécie" tem um genoma de ARN único, que pode resultar em diferenças na composição de aminoácido de proteínas virais. Se tais mutações ocorrem nas proteínas virais estruturais, o vírus pode potencialmente escapar ao sistema imunitário do hospedeiro devido a uma mudança nos epítopos das célula T ou B. A probabilidade disto acontecer é maior quando os indivíduos são tratados com uma mistura de duas moléculas de ligação, tais como anticorpos monoclonais humanos, do que com uma mistura de anticorpo policlonal (HRIG) . Portanto, um pré-requisito para uma mistura de dois anticorpos monoclonais humanos para o tratamento da raiva é que os dois anticorpos reconheçam epítopos que não se sobrepõem, não competidores no seu antigénio alvo, isto é a glicoproteína do vírus da raiva. A possibilidade da ocorrência de vírus da raiva que escapam é deste modo minimizada. Como consequência, as moléculas de ligação da invenção preferivelmente são capazes de reagir com epítopos diferentes, que não se sobrepõem, não competidores do vírus da raiva, tais como epítopos na proteína G do vírus da raiva. A mistura de moléculas de ligação pode ainda compreender pelo menos um outro agente terapêutico tal como um medicamento adequado para a profilaxia pós-exposição à raiva.

Tipicamente, as moléculas de ligação de acordo com a invenção podem-se ligar a seus parceiros de ligação, isto é o vírus da raiva ou seus fragmentos tais como as proteínas do vírus da raiva, com uma constante de afinidade (valor Kd) que é inferior a 0,2*10'4 Μ, 1,0*1(Γ5 Μ, 1,0*1(Γ6 Μ, 1,0*10-7 M, preferivelmente inferior a 1,0*10~8 M, mais preferivelmente inferior a 1,0*10“9 M, mais preferivelmente inferior a 1,0*10_1° M, ainda mais preferivelmente inferior a 1,0*10”η M e em particular inferior a 1,0*10“12 M. As constantes de afinidade podem variar para os isotipos de anticorpo. Por exemplo, a ligação de afinidade para um isotipo IgM refere-se a uma afinidade de ligação de pelo menos cerca de 1,0*10“7 M. As constantes de afinidade por exemplo, podem ser medidas usando a ressonância plasmónica de superfície, isto é um fenómeno óptico que permite a análise de interacções bioespecíficas em tempo real pela detecção de alterações nas concentrações de proteína dentro de uma matriz de biossensor, por exemplo usando o sistema BIACORE (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Suécia).

As moléculas de ligação de acordo com a invenção podem-se ligar ao vírus da raiva nas formas purifiçada/isolada ou não purificada/não isolada. As moléculas de ligação podem-se ligar ao virus da raiva na forma solúvel tal como por exemplo, numa amostra ou podem-se ligar ao vírus da raiva ligado ou fixado num transportador ou substrato, por exemplo, placas de microtítulo, membranas e pérolas, etc. Os transportadores ou substratos podem ser de vidro, plástico (por exemplo, poliestireno), polissacáridos, nylon, nitrocelulose ou teflon, etc. A superfície de tais suportes pode ser sólida ou porosa e ter qualquer formato conveniente. Alternativamente, as moléculas de ligação também se podem ligar a fragmentos de vírus da raiva tais como proteínas ou (poli)péptidos do vírus da raiva. Numa concretização as moléculas de ligação são capazes de se ligar especificamente à proteína G do vírus da raiva ou a um seu fragmento. As proteínas ou (poli)péptidos do vírus da raiva podem estar na forma solúvel ou podem-se ligar ao vírus da raiva ligado ou fixado num transportador ou substrato como descrito acima. Numa outra concretização, células transfectadas com a proteína G podem ser usadas como parceiro de ligação para as moléculas de ligação.

De acordo com a invenção, as moléculas de ligação da invenção neutralizam a infecciosidade do vírus da raiva. Isto pode ser obtido impedindo-se a ligação do vírus da raiva aos seus receptores nas células hospedeiras, tais como inter alia o receptor de neurotrofina p75 de murino, a molécula de adesão a células neurais (CD56) e o receptor de acetilcolina, ou a inibição da libertação de ARN no citoplasma da célula ou prevenção da transcrição ou tradução do ARN. Numa concretização específica, as moléculas de ligação da invenção impedem o vírus da raiva de infectar as células hospedeiras em pelo menos 99%, pelo menos 95%, pelo menos 90%, pelo menos 85%, pelo menos 80%, pelo menos 75%, pelo menos 70%, pelo menos 60%, pelo menos 50%, pelo menos 45%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 35%, pelo menos 30%, pelo menos 25%, pelo menos 20%, ou pelo menos 10% em relação à infecção de células hospedeiras pelo vírus da raiva na ausência das ditas moléculas de ligação. A neutralização por exemplo, pode ser medida como descrito em Laboratory techniques in rabies, Editado por: F.-X Meslin, M.M. Kaplan e H. Koprowski (1996), 4a edição, Capítulos 15 a 17, World Health Organization, Genebra. Além disso, as moléculas de ligação humanas da invenção podem ser moléculas de ligação de fixação de complemento capazes de auxiliar na lise de virus da raiva com envelope. As moléculas de ligação humanas da invenção também poderiam actuar como opsoninas e aumentar a fagocitose do vírus da raiva pela promoção da sua captação por intermédio de receptores Fc ou C3b ou pela aglutinação do vírus da raiva para torná-lo mais facilmente fagocitado.

As moléculas de ligação podem compreender pelo menos uma região CDR3 que compreende a sequência de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste em SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23 e SEQ ID NO: 24. Numa concretização a região CDR3 é uma região de CDR3 de cadeia pesada.

As moléculas de ligação de acordo com a invenção podem compreender uma cadeia pesada variável que compreende essencialmente uma sequência de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste em SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48 e SEQ ID NO: 49. Numa concretização preferida as moléculas de ligação de acordo com a invenção compreendem uma cadeia pesada variável compreendendo essencialmente uma sequência de aminoácidos que compreende os aminoácidos 1-119 da SEQ ID NO: 335.

As moléculas de ligação de acordo com a invenção podem compreender uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2 8 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3 7 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73. Numa concretização preferida as moléculas de ligação humanas de acordo com a invenção compreendem uma cadeia pesada variável compreendendo a sequência de aminoácidos que compreende os aminoácidos 1-119 da SEQ ID NO: 335 e uma cadeia leve variável compreendendo a sequência de aminoácidos que compreende os aminoácidos de 1-107 da SEQ ID NO: 337.

Numa concretização preferida as moléculas de ligação tendo a actividade neutralizadora do virus da raiva da invenção são administradas no formato IgG, preferivelmente no formato IgGl.

Um outro aspecto da invenção inclui variantes funcionais de moléculas de ligação como aqui definidas. As moléculas são consideradas como sendo variantes funcionais de uma molécula de ligação de acordo com a invenção, se as variantes são capazes de competir quanto a ligar-se especificamente ao virus da raiva ou um fragmento destes com as moléculas de ligação precursoras. Por outras palavras, quando as variantes funcionais são ainda capazes de ligação ao virus da raiva ou um fragmento deste. As variantes funcionais também devem ter ainda a actividade neutralizadora do virus da raiva. As variantes funcionais incluem, mas não são limitadas aos derivados que são substancialmente similares na sequência estrutural primária, mas que contêm por exemplo, modificações, químicas e/ou bioquímicas, in vitro ou in vivo que não são encontradas na molécula de ligação precursora. Tais modificações incluem inter alia acetilação, acilação, ADP-ribosilação, amidação, ligação covalente de flavina, ligação covalente de uma porção heme, ligação covalente de um nucleótido ou derivado de nucleótido, ligação covalente de um lipido ou derivado de lipido, ligação covalente de fosfotidilinositol, reticulação, ciclização, formação da ligação de dissulfureto, desmetilação, formação de reticulações covalentes, formação de cistina, formação de piroglutamato, formilação, gama-carboxilação, glicosilação, formação de âncora de GPI, hidroxilação, iodação, metilação, miristoilação, oxidação, peguilação, processamento proteolítico, fosforilação, prenilação, racemização, selenoilação, sulfatação, adição mediada pelo ARN de transferência de aminoácidos para as proteínas tais como arginilação, ubiquitinação e outros.

Alternativamente, as variantes funcionais podem ser moléculas de ligação como definidas na presente invenção que compreendem uma sequência de aminoácidos contendo substituições, inserções, deleções ou combinações destas de um ou mais aminoácidos comparada com as sequências de aminoácidos das moléculas de ligação precursoras. Além disso, as variantes funcionais podem compreender truncagens da sequência de aminoácidos em cada um ou ambos os terminais amino ou carboxi. Variantes funcionais de acordo com a invenção podem ter a mesma afinidade de ligação ou diferente, mais alta ou mais baixa, comparada com a molécula de ligação precursora mas são ainda capazes de ligação ao vírus da raiva ou um fragmento destes e são ainda capazes de neutralizar o vírus da raiva. Por exemplo, variantes funcionais de acordo com a invenção podem ter afinidades de ligação aumentadas ou diminuídas ao vírus da raiva ou um seu fragmento comparativamente com as moléculas de ligação precursoras, ou podem ter uma actividade neutralizadora mais alta ou mais baixa do vírus da raiva. Preferivelmente, as sequências de aminoácidos das regiões variáveis, incluindo, mas não limitado às, regiões de estrutura, regiões hipervariáveis, em particular as regiões de CDR3, são modificadas. No geral, as regiões variáveis de cadeia leve e de cadeia pesada compreendem três regiões hipervariáveis, que compreendem três CDR e regiões mais conservadas, as denominadas regiões de estrutura (FR) . As regiões hipervariáveis compreendem resíduos de aminoácido das CDR e resíduos de aminoácido das alças hipervariáveis. As variantes funcionais intencionadas a cair dentro do escopo da presente invenção têm pelo menos cerca de 50% a cerca de 99%, preferivelmente pelo menos cerca de 60% a cerca de 99%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 70% a cerca de 99%, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 80% a cerca de 99%, o mais preferivelmente pelo menos cerca de 90% a cerca de 99%, em particular pelo menos cerca de 95% a cerca de 99% e em particular pelo menos cerca de 97% a cerca de 99% de homologia de sequência de aminoácidos com as moléculas de ligação precursoras como aqui definidas. Algoritmos de computador tais como inter alia Gap ou Bestfit conhecidos por uma pessoa habilitada na técnica podem ser usados para alinhar optimamente sequências de aminoácidos a serem comparadas e para definir residuos de aminoácido similares ou idênticos.

Numa outra concretização, variantes funcionais podem ser produzidas quando a molécula de ligação precursora compreende um local de glicosilação na sua sequência que resulta em glicosilação da molécula de ligação na expressão em células eucarióticas e por este motivo anulariam a ligação ao antigénio. A variante funcional produzida não mais contém o local de glicosilação, mas será capaz de ligação ao virus da raiva e ainda terá actividade de neutralização.

Variantes funcionais podem ser obtidas alterando as moléculas de ligação precursoras ou partes destas pelos métodos da biologia molecular geral conhecidos na técnica incluindo, mas não limitado à PCR propensa a erros, mutagénese direccionada a oligonucleótido e mutagénese direccionada ao local. Além disso, as variantes funcionais podem ter actividade de fixar complemento, ser capaz de ajudar na lise do virus da raiva com envelope e/ou actuar como opsoninas e aumentar a fagocitose do vírus da raiva pela promoção da sua captação por intermédio de receptores Fc ou C3b ou pela aglutinação do vírus da raiva para torná-lo mais facilmente fagocitado. A presente divulgação proporciona uma molécula de ácido nucleico que codifica pelo menos uma molécula de ligação ou uma variante funcional desta de acordo com a invenção. Tais moléculas de ácido nucleico podem ser usadas como intermediários para propósitos de clonagem, por exemplo, no processo de maturação por afinidade descrito acima. Numa concretização preferida, as moléculas de ácido nucleico são isoladas ou purificadas. 0 técnico especialista avaliará que as variantes funcionais destas moléculas de ácido nucleico também se pretendem parte da presente divulgação. Variantes funcionais são sequências de ácido nucleico que podem ser directamente traduzidas, usando o código genético padrão, para proporcionar uma sequência de aminoácidos idêntica àquela traduzida a partir das moléculas de ácido nucleico precursoras.

Preferivelmente, as moléculas de ácido nucleico codificam moléculas de ligação que compreendem uma região de CDR3, preferivelmente uma região de CDR3 de cadeia pesada, que compreenda uma sequência de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste em SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, , SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ. ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23 e SEQ ID NO: 24.

Ainda mais preferivelmente, as moléculas de ácido nucleico codificam moléculas de ligação humanas que compreendem uma cadeia pesada variável compreendendo essencialmente uma sequência de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste em SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48 e SEQ ID NO: 49. Numa concretização particularmente preferida as moléculas de ácido nucleico codificam moléculas de ligação que compreendem uma cadeia pesada variável compreendendo essencialmente uma sequência de aminoácidos que compreende os aminoácidos 1-119 da SEQ ID NO: 335.

Ainda numa outra concretização, as moléculas de ácido nucleico codificam moléculas de ligação que compreendem uma cadeia pesada variável compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26 e uma cadeia leve variável compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6 7, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, ou codificam uma cadeia pesada variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73. Numa concretização preferida as moléculas de ácido nucleico codificam moléculas de ligação humanas que compreendem uma cadeia pesada variável compreendendo a sequência de aminoácidos que compreende os aminoácidos 1-119 da SEQ ID NO: 335 e uma cadeia leve variável que compreende a sequência de aminoácidos compreendendo os aminoácidos 1-107 da SEQ ID NO: 337.

Numa concretização específica da invenção as moléculas de ácido nucleico que codificam a cadeia pesada variável das moléculas de ligação da invenção compreendem essencialmente uma sequência de nucleótidos seleccionada do grupo que consiste em SEQ ID NO: 74, SEQ ID NO: 75, SEQ ID NO: 76, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 78, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 80, SEQ ID NO: 81, SEQ ID NO: 82, SEQ ID NO: 83, SEQ ID NO: 84, SEQ ID NO: 85, SEQ ID NO: 86, SEQ ID NO: 87, SEQ ID NO: 88, SEQ ID NO: 89, SEQ ID NO: 90, SEQ ID NO: 91, SEQ ID NO: 92, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 94, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 96 e SEQ ID NO: 97. Preferivelmente, as moléculas de ácido nucleico que codificam a cadeia pesada variável das moléculas de ligação da invenção compreendem essencialmente uma sequência de nucleótidos que compreende os nucleótidos 1-357 da SEQ ID NO: 334.

Em ainda outra concretização especifica da presente invenção, as moléculas de ácido nucleico que codificam a cadeia leve variável das moléculas de ligação da invenção compreendem essencialmente uma sequência de nucleótidos seleccionada do grupo que consiste em SEQ ID NO: 98, SEQ ID NO: 99, SEQ ID NO: 100, SEQ ID NO: 101, SEQ ID NO: 102, SEQ ID NO: 103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID NO: 105, SEQ ID NO: 106, SEQ ID NO: 107, SEQ ID NO: 108, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 112, SEQ ID NO: 113, SEQ ID NO: 114, SEQ ID NO: 115, SEQ ID NO: 116, SEQ ID NO: 117, SEQ ID NO: 118, SEQ ID NO: 119, SEQ ID NO: 120 e SEQ ID NO: 121. Preferivelmente, as moléculas de ácido nucleico que codificam a cadeia leve variável das moléculas de ligação humanas da invenção compreendem essencialmente uma sequência de nucleótidos que compreende os nucleótidos 1-321 da SEQ ID NO: 336 . A divulgação também proporciona vectores, isto é construções de ácido nucleico, que compreendam uma ou mais moléculas de ácido nucleico de acordo com a presente invenção. Os vectores podem ser derivados de plasmideos tais como inter alia F, Rl, RP1, Col, pBR322, TOL, Ti, etc.; cosmídeos; fagos tais como lambda, lambdoid, M13, Mu, Pl, P22, QR, T-par, T-impar, T2, T4, T7, etc.; vírus vegetais tais como inter alia o vírus do mosaico da alfafa, bromovírus, capilovírus, carlavírus, carmovírus, caulivírus, clostervírus, comovírus, criptovírus, cucumovírus, diantovírus, fabavírus, fijivírus, furovirus, geminivírus, hordeivirus, ilarvirus, luteovirus, maclovírus, marafivírus, necrovírus, nepovírus, fitorepvírus, rabdovírus vegetal, potexvírus, potivírus, sobemovírus, tenuivirus, tobamovírus, tobravirus, vírus que murcha o tomate manchado, tombusvírus, timovírus, etc.; ou vírus de animais tais como inter alia adenovírus, arenaviridae, baculoviridae, birnaviridae, bunyaviridae, calciviridae, cardiovírus, coronaviridae, corticoviridae, cystoviridae, vírus de Epstein-Barr, enterovírus, filoviridae, flaviviridae, vírus da febre aftosa, hepadnaviridae, víruses da hepatite, herpesviridae, vírus da imunodeficiência, virus da influenza, inoviridae, iridoviridae, orthomyxoviridae, papovavírus, paramyxoviridae, parvoviridae, picornaviridae, vírus da poliomielite, polidnaviridae, poxviridae, reoviridae, retrovírus, rabdoviridae, rinovírus, vírus da floresta de Semliki, tetraviridae, togaviridae, toroviridae, vírus vaccinia, vírus da estomatite vesicular, etc. Os vectores podem ser usados para clonar e/ou para a expressão das moléculas de ligação humanas da invenção e poderem ser usados até para propósitos de terapia génica. Vectores que compreendem uma ou mais moléculas de ácido nucleico de acordo com a invenção operativamente ligadas a uma ou mais moléculas de ácido nucleico que regulam a expressão também são abrangidos pela presente invenção. A escolha do vector é dependente dos procedimentos recombinantes seguidos e do hospedeiro usado. A introdução de vectores em células hospedeiras pode ser efectuada inter alia pela transfecção com fosfato de cálcio, infecção virai, transfecção mediada por DEAE-dextrano, transfecção por lipofectamina ou electroporação. Os vectores podem ser de replicação autónoma ou pode replicar junto com o cromossoma no qual foram integrados. Preferivelmente, os vectores contêm um ou mais marcadores de selecção. A escolha dos marcadores pode depender das células hospedeiras de escolha, embora isto não seja crítico para a invenção como é bem conhecido pelos peritos na especialidade. Incluem, mas não se lhes limitam, canamicina, neomicina, puromicina, higromicina, zeocina, gene da timidina-quinase do vírus do Herpes simples (HSV-TK), gene da di-hidrofolato-redutase de ratinho (dhfr). Vectores que compreendem uma ou mais moléculas de ácido nucleico que codificam as moléculas de ligação humanas como descrito acima operativamente ligadas a uma ou mais moléculas de ácido nucleico que codificam proteínas ou péptidos, que podem ser usadas para isolar as moléculas de ligação, também são abrangidas pela invenção. Estas proteínas ou péptidos incluem, mas não são limitados a, glutationa-S-transferase, proteína de ligação de maltose, poli-histidina de ligação metálica, proteína fluorescente verde, luciferase e beta-galactosidase.

Hospedeiros contendo uma ou mais cópias dos vectores mencionados acima são também divulgados. Preferivelmente, os hospedeiros são células hospedeiras. As células hospedeiras incluem, mas não são limitadas às células de mamífero, planta, insecto, de origem fúngica ou bacteriana. As células bacterianas incluem, mas não são limitadas às células de bactérias Gram-positivas tais como diversas espécies dos géneros Bacillus, Streptomyces e Staphilococcus ou células de bactérias Gram-negativas tais como diversas espécies dos géneros Escherichia, tais como E. coli e Pseudomonas. No grupo de células fúngicas são usadas preferivelmente células de levedura. A expressão em levedura pode ser obtida usando estirpes de levedura tais como inter alia Pichia pastoris, Saccharomyces cerevisiae e Hansenula polimorpha. Além disso, as células de insecto tais como células de Drosófila e Sf9 podem ser usadas como células hospedeiras. Além do que, as células hospedeiras podem ser células vegetais. Plantas ou células vegetais transformadas (transgénicas) são produzidas por métodos conhecidos, por exemplo, transferência de genes mediada por Agrobacteria, transformação de discos de folhas, transformação de protoplastos pela transferência de ADN induzida pelo polietilenoglicol, electroporação, tratamento com ultra-sons, microinjeção ou transferência balística de genes. Adicionalmente, um sistema de expressão adequada pode ser um sistema de baculovírus. Os sistemas de expressão usando células de mamífero tais como células de Ovário do Hamster Chinês (CHO), células COS, células BHK ou células de melanoma de Bowes são preferidas na presente invenção. As células de mamífero proporcionam proteínas expressas com modificações pós-tradução que são mais similares às moléculas naturais de origem mamífera. Visto que a presente invenção lida com moléculas que podem ter que ser administradas a seres humanos, um sistema de expressão completamente humano seria particularmente preferido. Portanto, ainda mais preferivelmente, as células hospedeiras são células humanas. Os exemplos de células humanas são inter alia células HeLa, 911, AT1080, A549, 293 e HEK293T. As células de mamífero preferidas são células da retina humana tais como células 911 ou a linhagem de célula depositada na European Collection of Cell Cultures (ECACC), CAMR, Salisbury, Wiltshire SP4 OJG, Grã-bretanha em 29 de Fevereiro de 1996 sob número 96022940 e comercializada sob a marca PER.C6® (PER.C6 é uma marca registada da Crucell Holland B.V.). Para os propósitos deste pedido "PER.C6" refere-se às células depositadas sob número 96022940 ou ancestrais, as passagens a montante ou a jusante assim como descendentes de ancestrais de células depositadas, assim como derivadas de qualquer uma das precedentes.

Em concretizações preferidas, as células produtoras humanas compreendem pelo menos uma parte funcional de uma sequência de ácido nucleico que codifica uma região EI de adenovírus no formato expressável. Em formas de realização igualmente mais preferidas, as ditas células hospedeiras são derivadas de uma retina humana e imortalizadas com ácidos nucleicos que compreendem sequências EI adenovirais, tais como a linhagem de célula depositada na European Collection of Cell Cultures (ECACC), CAMR, Salisbury, Wiltshire SP4 OJG, Grã-Bretanha em 29 de Fevereiro de 1996 sob número 96022940 e comercializada sob a marca PER.C6®. A produção de proteínas recombinantes nas células hospedeiras podem ser realizadas de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. O uso das células comercializadas sob a marca PER.C6® como uma plataforma de produção para proteínas de interesse foi descrito em WO 00/63403.

Um método de produção de uma molécula de ligação ou uma variante funcional de acordo com a invenção é também divulgado. O método compreende as etapas de a) cultivar um hospedeiro de acordo com a invenção sob condições condutivas à expressão da molécula de ligação ou variante funcional desta e b) opcionalmente, recuperar a molécula de ligação ou sua variante funcional expressas. As moléculas de ligação ou suas variantes funcionais expressas podem ser recuperadas do extracto isento de célula, mas preferivelmente são recuperadas do meio de cultura. Os métodos para recuperar proteínas, tais como moléculas de ligação, a partir de extractos isentos de células ou meio de cultura são bem conhecidos do perito na especialidade. As moléculas de ligação ou variantes funcionais destas como obtenível pelo método descrito acima também são uma parte da presente invenção.

Alternativamente, a seguir à expressão em hospedeiros, tais como células hospedeiras, as moléculas de ligação ou suas variantes funcionais da invenção podem ser produzidas sinteticamente por sintetizadores de péptidos convencionais ou em sistemas de tradução isentos de células usando ácido nucleico de ARN derivado de moléculas de ADN de acordo com a invenção. As moléculas de ligação ou variantes funcionais destas como obtenível pelos métodos de acima produção sintéticos descritos ou sistemas de tradução isentos de célula também são uma parte da presente invenção.

Numa outra concretização as moléculas de ligação ou variantes funcionais destas de acordo com a presente invenção podem ser geradas pelos mamíferos não humanos transgénicos, tais como por exemplo, ratinho ou coelhos transgénicos, que expressam os genes da imunoglobulina humana. Preferivelmente, os mamíferos não humanos transgénicos têm um genoma gue compreende um transgene de cadeia pesada humana e um transgene de cadeia leve humana que codifica a totalidade ou uma porção das moléculas de ligação humanas como descrito acima. Os mamíferos não humanos transgénicos podem ser imunizados com uma preparação purificada ou enriquecida de vírus da raiva ou um fragmento deste. Os protocolos para imunizar mamíferos não humanos são bem estabelecidos na técnica. Ver Using Antibodies: A Laboratory Manual, Editado por: E. Harlow, D. Lane (1998), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, Nova Iorque e Current Protocols in Immunology, Editado por: J. E. Coligan, A. M. Kruisbeek, D. H. Margulies, E. M. Shevach, W. Strober (2001), John Wiley & Sons Inc., Nova Iorque.

Num outro aspecto, a divulgação proporciona um método de identificação de moléculas de ligação tais como anticorpos monoclonais humanos ou seus fragmentos de acordo com a invenção ou moléculas de ácido nucleico de acordo com a invenção capazes de se ligar especificamente ao vírus da raiva e compreende as etapas de a) contacto de uma colecção de moléculas de ligação na superfície de pacotes genéticos replicáveis com o vírus da raiva ou um seu fragmento sob condições que conduzam à ligação, b) selecção, pelo menos uma vez, de pacotes genéticos replicáveis que se ligam ao vírus da raiva ou ao seu fragmento, e c) separação e recuperação dos pacotes genéticos replicáveis que se ligam ao vírus da raiva ou ao seu fragmento. A etapa de selecção pode ser realizada na presença de vírus da raiva. O vírus da raiva pode ser isolado ou não isolado, e.g. estar presente no soro e/ou no sangue de um indivíduo infectado. Noutra concretização o vírus da raiva está inactivado. Alternativamente, a etapa de selecção pode ser realizada na presença de um fragmento de vírus da raiva tal como uma parte extracelular do vírus da raiva, um ou mais (poli)péptidos derivados do vírus da raiva tais como a proteína G, proteínas de fusão compreendendo estas proteínas ou (poli)péptidos, e similares. Noutra concretização são utilizadas células transfectadas com proteína G do vírus da raiva para os procedimentos de selecção.

Em ainda outro aspecto, a invenção proporciona um método de obtenção de uma molécula de ligação ou uma molécula de ácido nucleico de acordo com a invenção, em que o método compreende as etapas de a) realização do método descrito acima de identificação de moléculas de ligação, tais como anticorpos monoclonais humanos ou seus fragmentos de acordo com a invenção, ou moléculas de ácido nucleico de acordo com a invenção, e b) isolamento, a partir dos pacotes genéticos replicáveis recuperados, da molécula de ligação e/ou do ácido nucleico que codifica a molécula de ligação. Uma vez estabelecido ou identificado um novo anticorpo monoclonal com o método acima mencionado de identificação de moléculas de ligação ou moléculas de ácido nucleico que codificam as moléculas de ligação, o ADN que codifica o scFv ou o Fab pode ser isolado a partir das bactérias ou pacotes genéticos replicáveis e combinado com técnicas padrão de biologia molecular para preparar construções que codificam scFv bivalentes ou imunoglobulinas humanas completas com uma especificidade desejada (e.g. IgG, IgA ou igM) . Estas construções podem ser transfectadas em linhagens de células adequadas e podem ser produzidos anticorpos monoclonais humanos completos (veja-se Huls et al.r 1999; Boel et al., 2000) .

Um pacote genético replicável, como aqui se utiliza, pode ser procariota ou eucariota e inclui células, esporos, bactérias, vírus, (bacterio)fagos e polissomas. Um pacote genético replicável preferido é um fago. As moléculas de ligação humanas, tais como, por exemplo, os Fv de cadeia única, estão apresentadas no pacote genético replicável, i.e. estão fixadas num grupo ou numa molécula localizados numa superfície exterior do pacote genético replicável. O pacote genético replicável é uma unidade rastreável compreendendo uma molécula de ligação humana a rastrear ligada a uma molécula de ácido nucleico que codifica a molécula de ligação. A molécula de ácido nucleico deverá ser replicável quer in vivo (e.g., sob a forma de um vector) quer in vitro (e.g., por PCR, transcrição e tradução). A replicação in vivo pode ser autónoma (como para uma célula), com o auxílio de factores do hospedeiro (como para um vírus) ou com o auxílio tanto do hospedeiro como do vírus auxiliar (como para um fagemídeo). Os pacotes genéticos replicáveis que apresentam uma colecção de moléculas de ligação humanas são formados por introdução de moléculas de ácido nucleico que codificam moléculas de ligação exógenas a apresentar nos genomas dos pacotes genéticos replicáveis para formar proteínas de fusão com proteínas endógenas que são normalmente expressas na superfície externa dos pacotes genéticos replicáveis. A expressão das proteínas de fusão, o transporte para a superfície externa e a montagem resultam na apresentação de moléculas de ligação exógenas na superfície externa dos pacotes genéticos replicáveis. Num outro aspecto a invenção refere-se a uma molécula de ligação humana capaz de se ligar ao vírus da raiva ou a um seu fragmento e que é obtenível pelo método de identificação descrito acima. A divulgação refere-se também a um método de identificação de uma molécula de ligação potencialmente possuindo actividade neutralizadora contra o vírus da raiva, em que o método compreende as etapas de (a) contacto de uma colecção de moléculas de ligação na superfície de pacotes genéticos replicáveis com o vírus da raiva sob condições que conduzam à ligação, (b) separação e recuperação de moléculas de ligação que se ligam ao vírus da raiva a partir de moléculas de ligação que não se ligam, (c) isolamento, pelo menos uma vez, de uma molécula de ligação recuperada, (d) verificação se a molécula de ligação isolada possui actividade neutralizadora contra o vírus da raiva, caracterizado por o vírus da raiva na etapa a estar inactivado. 0 vírus da raiva inactivado pode ser purificado antes de ser inactivado. A purificação pode ser realizada por meio de métodos de purificação bem conhecidos adequados para vírus como por exemplo centrifugação através de um leito de glicerol. 0 vírus da raiva inactivado na etapa a pode ser imobilizado num material adequado antes da utilização. Alternativamente, o vírus da raiva na etapa a pode estar ainda activo. Em outra concretização alternativa utiliza-se na etapa a um fragmento de um vírus da raiva, tal como um polipéptido de um vírus da raiva tal como a proteína G. Em ainda outra concretização as células transfectadas com a proteína G do vírus da raiva são utilizadas para a selecção da molécula de ligação potencialmente possuindo actividade neutralizadora contra o vírus da raiva. Como aqui indicado, quando as células que expressam a proteína G do vírus da raiva foram incluídas no método de selecção o número de anticorpos neutralizadores seleccionados foi superior comparativamente com métodos de selecçao em que apenas se utilizou proteina G do vírus da raiva purificada e/ou vírus da raiva inactivado.

Numa outra concretização o método de identificação de uma molécula de ligação potencialmente possuindo actividade neutralizadora contra o vírus da raiva como descrito acima compreende adicionalmente a etapa de separação e recuperação, e opcionalmente isolamento, de moléculas de ligação humanas contendo um gene da linha germinativa 3-30 pesado variável. Um perito na especialidade pode identificar o gene da linha germinativa específico por métodos conhecidos na téncica tal como, por exemplo, sequenciação de nucleótidos. A etapa de separação e recuperação de moléculas de ligação contendo um gene da linha germinativa 3-30 pesado variável pode ser realizada antes ou após a etapa c. Como indicado adiante, a maioria dos anticorpos monoclonais humanos neutralizadores do vírus da raiva encontrados na presente invenção compreendem este gene da linha germinativa VH específico.

Os métodos de apresentação em fagos para a identificação e obtenção (neutralização) de moléculas de ligação, e.g. anticorpos, são actualmente métodos bem estabelecidos conhecidos dos peritos na especialidade. Estão e.g. descritos na Patente US 5,696,108; Burton e Barbas, 1994; de Kruif et al., 1995b; e Phage Display: A Laboratory Manual. Edited by: CF Barbas, DR Burton, JK Scott and GJ Silverman (2001), Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York.

Para a construção de bibliotecas de apresentação em fagos, colecções de genes da região variável das cadeias pesada e leve de anticorpos monoclonais humanos são expressas na superfície de bacteriófagos, preferivelmente partículas de bacteriófagos filamentosos, no formato de, por exemplo Fv de cadeia única (scFv) ou Fab (veja-se de Kruif et al., 1995b) . Grandes bibliotecas de fagos que expressam fragmentos de anticorpos contêm tipicamente mais de 1,0*109 especificidades de anticorpos e podem ser montadas a partir das regiões V de imunoglobulinas expressas nos linfócitos B de indivíduos imunizados ou não imunizados. Numa concretização específica da invenção, a biblioteca em fagos de moléculas de ligação humanas, preferivelmente a biblioteca de fagos para scFv, é preparada a partir de ARN isolado de células obtidas de um indivíduo que foi vacinado contra a raiva ou foi exposto a um vírus da raiva. 0 ARN pode ser isolado de inter alia medula óssea ou sangue periférico, preferivelmente de linfócitos de sangue periférico. 0 indivíduo pode ser um animal vacinado ou exposto ao vírus da raiva, mas é preferivelmente um indivíduo humano que foi vacinado ou que foi exposto ao vírus da raiva. Preferivelmente o indivíduo humano foi vacinado. Uma colecção de moléculas de ligação humanas na superfície de pacotes genéticos replicáveis, tal como uma biblioteca de fagos para scFv, como descrito acima, é outro aspecto da presente invenção.

Alternativamente, podem ser construídas bibliotecas de apresentação em fagos a partir de regiões variáveis de imunoglobulinas que foram parcialmente montadas in vitro para introduzir diversidade de anticorpos adicional na biblioteca (bibliotecas semi-sintéticas) . Por exemplo, as regiões variáveis montadas in vitro contêm trechos de ADN aleatório ou parcialmente aleatório, produzido sinteticamente, nas regiões das moléculas que são importantes para a especificidade do anticorpo, e.g. regiões CDR. Os anticorpos nos fagos, específicos para o vírus da raiva, podem ser seleccionados das bibliotecas por imobilização de antigénios alvo tais como antigénios do vírus da raiva sobre uma fase sólida e subsequentemente exposição dos antigénios alvo a uma biblioteca de fagos para permitir a ligação dos fagos que expressam fragmentos de anticorpos específicos para o(s) antigénio(s) ligado(s) à fase sólida. Os fagos não ligados são removidos por lavagem e os fagos ligados são eluídos da fase sólida para infecção de bactérias Escherichia coli (E.coli) e subsequente propagação. São usualmente necessárias múltiplas operações de selecção e propagação para obter um enriquecimento suficiente em fagos que se ligam especificamente ao(s) antigénio(s) alvo. Se desejado, antes da exposição da biblioteca de fagos aos antigénios alvo a biblioteca de fagos pode primeiro ser subtraída por exposição da biblioteca de fagos a antigénios não alvo ligados a uma fase sólida. Os fagos podem também ser seleccionados quanto a ligação a antigénios complexos tais como misturas complexas de proteínas ou (poli)péptidos do vírus da raiva, células hospedeiras que expressam uma ou mais proteínas ou (poli)péptidos do vírus da raiva, ou o próprio vírus da raiva (inactivado) . Os anticorpos sobre os fagos, específicos para os antigénios, podem ser seleccionados a partir da biblioteca incubando uma fase sólida com uma preparação de vírus da raiva inactivados ligados, com a biblioteca de anticorpos sobre fagos, para deixar, por exemplo a parte scFv ou Fab do fago ligar-se às proteínas/polipéptidos da preparação de vírus da raiva. Após incubação e várias lavagens para remover fagos não ligados e fracamente fixados, os fagos que se ligaram com a sua parte scFv ou Fab à preparação são eluídos e utilizados para infectar Escherichia coli para permitir a amplificação da nova especificidade. Geralmente, são necessárias uma ou mais operações de selecção para separar os fagos de interesse do grande excesso de fagos que não se ligam. Alternativamente, proteínas ou (poli)péptidos conhecidos do vírus da raiva podem ser expressos em células hospedeiras e estas células podem ser utilizadas para a selecção de anticorpos sobre fagos, específicos para as proteínas ou (poli)péptidos. Um método de apresentação em fagos utilizando estas células hospedeiras pode ser expandido e melhorado subtraindo ligantes não relevantes durante o rastreio por adição de um excesso de células hospedeiras não compreendendo moléculas alvo ou moléculas não-alvo que são similares, mas não idênticas, ao alvo, e desse modo aumentar fortemente a probabilidade de encontrar moléculas de ligação relevantes (Este processo é referido como o processo MAbstract®. MAbstract® é uma marca registada da Crucell Holland B.V., veja-se também a Patente US 6,265,150). A divulgação proporciona composições que compreendem pelo menos uma molécula de ligação, pelo menos uma sua variante funcional ou seu fragmento, pelo menos um imunoconjugado de acordo com a invenção ou uma combinação destes. As composições podem ainda compreender inter alia moléculas estabilizadoras, tais como albumina ou polietileno glicol, ou sais. Preferivelmente, os sais usados são sais que retêm a actividade biológica desejada das moléculas de ligação humanas e não comunicam nenhum efeito toxicológico indesejado. Se necessário, as moléculas de ligação humanas da invenção podem ser revestidas em ou sobre um material para protegê-lo da acção de ácidos ou outras condições naturais ou não naturais que possam inactivar as moléculas de ligação. A divulgação também proporciona composições que compreendem pelo menos uma molécula de ácido nucleico como definido na presente divulgação. As composições podem compreender soluções aquosas tais como soluções aquosas contendo sais (por exemplo, NaCl ou sais como descritos acima), detergentes (por exemplo, SDS) e/ou outros componentes adequados.

Além disso, a presente divulgação proporciona composições farmacêuticas que compreendem pelo menos uma molécula de ligação n de acordo com a invenção, pelo menos uma variante funcional ou fragmento desta, pelo menos um imunoconjugado de acordo com a invenção, pelo menos uma composição de acordo com a invenção, ou combinações destes. A composição farmacêutica da invenção ainda compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode compreender pelo menos uma molécula de ligação adicional, isto é a composição farmacêutica pode ser um cocktail/mistura de moléculas de ligação. A composição farmacêutica pode compreender pelo menos duas moléculas de ligação de acordo com a invenção ou pelo menos uma molécula de ligação de acordo com a invenção e pelo menos uma outra molécula de ligação anti-virus da raiva. A dita outra molécula de ligação preferivelmente compreende uma região de CDR3 que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25. A molécula de ligação que compreende a região de CDR3 que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25 pode ser um anticorpo monoclonal quimérico ou humanizado ou fragmento funcional deste, mas preferivelmente é um anticorpo monoclonal humano ou fragmento funcional destes. Numa concretização, a molécula de ligação compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 273. Numa outra concretização, a molécula de ligação compreende uma região variável de cadeia leve que compreende a sequência de aminoácidos SEQ ID NO: 275. Já numa outra concretização a molécula de ligação compreende uma cadeia pesada e leve que compreende as sequências de aminoácidos da SEQ ID NO: 123 e SEQ ID NO: 125, respectivamente. As moléculas de ligação na composição farmacêutica devem ser capazes de reagir com epítopos diferentes, não competidores, do virus da raiva. Os epítopos podem estar presentes na proteína G do vírus da raiva e podem ser epítopos diferentes, que não se sobrepõem. As moléculas de ligação devem ser de alta afinidade e devem ter uma especificidade ampla. Preferivelmente, neutralizam muitas estirpes de vírus da raiva fixas e de rua como possível. Ainda mais preferivelmente, também exibem actividade de neutralização contra outros genótipos do género Lyssavirus ou mesmo com outros vírus da família de rabdovírus, enquanto não exibem nenhuma reactividade cruzada com outros vírus ou proteínas celulares normais. Preferivelmente, a molécula de ligação é capaz de neutralizar variantes de escape da outra molécula de ligação no cocktail. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos duas moléculas de ligação que neutralizam o vírus da raiva, preferivelmente moléculas de ligação (humanas) de acordo com a invenção, em que as moléculas de ligação são capazes de reagir com epítopos diferentes, que não competem do vírus da raiva. De acordo com a invenção a composição farmacêutica compreende uma primeira molécula de ligação que neutraliza o vírus da raiva que é capaz de reagir com um epítopo compreendendo os aminoácidos 226-231 da proteína G do vírus da raiva e uma segunda molécula de ligação que neutraliza o vírus da raiva que é capaz de reagir com um epítopo localizado no local antigénico III compreendendo os aminoácidos 330-338 da proteína G do vírus da raiva. A estrutura antigénica da glicoproteína da raiva foi inicialmente definida por Lafon et al. (1983). Os locais antigénicos foram identificados usando um painel de mAb de ratinho e suas respectivas variantes virais resistentes a mAb. Desde então, os locais antigénicos foram mapeados pela identificação das mutações de aminoácido na glicoproteína de variantes resistentes a mAb (ver Seif et al., 1985; Prehaud et al., 1988; e Benmansour et al., 1991) . A maioria dos mAb neutralizadores da raiva são direccionados contra o local antigénicos II (ver Benmansour et al., 1991), que é um epítopo conformacional descontínuo que compreende de aminoácido 34-42 e aminoácido 198-200 (ver Prehaud et al., 1988). O local antigénico III é um epítopo conformacional contínuo no aminoácido 330-338 e abriga dois resíduos carregados, K330 e R333, que afectam a patogenicidade virai (ver Seif et al., 1985; Coulon et al., 1998; e Dietzschold et al., 1983). O local antigénicos I conformacional foi definido apenas por um mAb, 509-6 e localizado no aminoácido 231 (ver Benmansour et al., 1991; e Lafon et al., 1983). O local antigénicos IV é conhecido por abrigar epítopos lineares que se sobrepõem (ver Tordo, 1996; Bunschoten et al., 1989; Luo et al., 1997; e Ni et al., 1995). Benmansour et al. (1991) também descreveram a presença de um local menor localizado na posição 342-343, que é distinto do local antigénico III a despeito da proximidade imediata. 0 alinhamento do epítopo CR-57 com os epítopos de neutralização linear e conformacional correntemente conhecido na glicoproteina da raiva (Figura 10) revelou que o epitopo CR-57 está localizado na mesma região como o local antigénico I conformacional, definido pela mAb 509-6 única. Com base nas sequências de nucleótidos e aminoácido da glicoproteina do virus que escapa CR04-098, o epitopo reconhecido por este anticorpo parece estar localizado na mesma região como o local antigénico III conformacional continuo.

Numa concretização preferida a composição farmacêutica compreende uma primeira molécula de ligação que neutraliza o virus da raiva que compreende pelo menos uma região CDR3, preferivelmente região CDR3 de cadeia pesada, que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25 e uma segunda molécula de ligação que neutraliza o virus da raiva que compreende pelo menos uma região CDR3, preferivelmente região CDR3 de cadeia pesada, que compreende a sequência de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste em SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16 e SEQ ID NO: 22. Mais preferivelmente, a segunda molécula de ligação que neutraliza o virus da raiva compreende pelo menos uma região CDR3, preferivelmente região CDR3 de cadeia pesada, que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14. Preferivelmente, a primeira molécula de ligação que neutraliza o virus da raiva compreende uma cadeia pesada e leve que compreende as sequências de aminoácidos da SEQ ID NO: 123 e SEQ ID NO: 125, respect ivamente e a segunda molécula de ligação que neutraliza o virus da raiva compreende uma cadeia pesada e leve que compreende as sequências de aminoácidos da SEQ ID NO: 335 e SEQ ID NO: 337, respect ivamente. Preferivelmente, a cadeia pesada e leve da primeira molécula de ligação que neutraliza o virus da raiva são codificadas pelas SEQ ID NO: 122 e SEQ ID NO: 124, respect ivamente e a cadeia pesada e leve da segunda molécula de ligação que neutraliza o vírus da raiva são codificadas pelas SEQ ID NO: 334 e SEQ ID NO: 336, respectivamente.

As moléculas de ligação presentes na composição farmacêutica da invenção aumentam entre si a actividade de neutralização, isto é actuam sinergicamente quando combinadas. Por outras palavras, as composições farmacêuticas podem exibir actividade de neutralização do vírus da raiva e mesmo de Lyssavirus sinérgica. Como aqui usado, o termo "sinérgico" significa que o efeito combinado das moléculas de ligação quando usadas em combinação é maior do que os seus efeitos aditivos quando usadas individualmente. As gamas e razões dos componentes das composições farmacêuticas da invenção devem ser determinadas com base nas suas potências individuais e testadas em ensaios de neutralização in vitro ou modelos animais tais como hamsters.

Além disso, a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode compreender pelo menos um outro agente terapêutico, profilático e/ou de diagnóstico. Os ditos outros agentes terapêuticos e/ou profiláticos podem ser agentes antivirais tais como ribavirina ou interferão-alfa.

As moléculas de ligação ou composições farmacêuticas da invenção podem ser testadas em sistemas de modelos animais adequados antes de usarem em seres humanos. Tais sistemas modelos animais incluem, mas não são limitados a, ratinhos, ratos, hamsters, macacos, etc.

Tipicamente, as composições farmacêuticas devem ser estéreis e estáveis sob as condições de fabricação e armazenagem. As moléculas de ligação humanas, variantes ou fragmentos destas, imunoconjugados, moléculas de ácido nucleico ou composições da presente invenção podem estar na forma de pó para reconstituição no excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado antes ou no momento da libertação. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injectáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são secagem a vácuo e criodessecagem (liofilização) que produz um pó do ingrediente activo mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma sua solução previamente esterilizada por filtração.

Alternativamente, as moléculas de ligação, variante ou fragmentos destes, imunoconjugados, moléculas de ácido nucleico ou composições da presente invenção podem estar em solução e o excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado pode ser adicionado e/ou misturado antes ou no momento da libertação proporcionando uma forma de injectável de dosagem unitária. Preferivelmente, o excipiente farmaceuticamente aceitável usado na presente invenção é adequado para concentração de medicamento alta, pode manter a fluidez apropriada e, se necessário, pode retardar a absorção. A escolha da via óptima de administração das composições farmacêuticas será influenciada por diversos factores incluindo as propriedades fisico-quimicas das moléculas activas dentro das composições, a urgência da situação clinica e a relação das concentrações de plasma das moléculas activas para o efeito terapêutico desejado. Por exemplo, se necessário, as moléculas de ligação humanas da invenção podem ser preparadas com transportadores que as protegerão contra a libertação rápida, tal como uma formulação de libertação controlada, incluindo implantes, emplastros transdérmicos e sistemas de libertação microencapsulados. Podem ser usados polímeros biodegradáveis, biocompatíveis tais como, inter alia, etileno-acetato de vinilo, poli-anidridos, ácido poli-glicólico, colagénio, poli-ortoésteres e ácido poli-láctico. Além disso, pode ser necessário revestir as moléculas de ligação humanas com, ou co-administrar as moléculas de ligação com, um material ou composto que impeçam a inactivação das moléculas de ligação humanas. Por exemplo, as moléculas de ligação humanas podem ser administradas a um paciente num transportador apropriado, por exemplo, lipossomas, ou um diluente.

As vias de administração no geral podem ser divididas em duas categorias principais, a administração oral e a parentérica. A administração preferida das moléculas de ligação humanas e das composições farmacêuticas da invenção é dentro e ao redor do ferimento e intramuscularmente na região glútea. As formulações das moléculas de ligação humanas e das composições farmacêuticas são dependentes das vias de administração.

Num outro aspecto, as moléculas de ligação, variantes funcionais, imunoconjugados, composições, ou composições farmacêuticas da invenção podem ser usados como um medicamento. Assim, um método de tratamento e/ou prevenção de uma infecção por Lyssavirus usando as moléculas de ligação humanas, variantes funcionais, imunoconjugados, composições, ou composições farmacêuticas da invenção constitui uma outra parte da presente invenção. 0 Lyssavirus pode ser um vírus de qualquer um dos genótipos conhecidos, mas é preferivelmente o vírus da raiva. As moléculas ou composições mencionadas acima podem ser usadas na profilaxia na pós-exposição à raiva.

As moléculas ou composições mencionados acima podem ser utilizadas em conjunção com outras moléculas úteis no diagnóstico, profilaxia e/ou tratamento do vírus da raiva. Estas podem ser usadas in vitro, ex vivo ou in vivo. Por exemplo, as moléculas de ligação humanas, variantes funcionais, imunoconjugados ou composições farmacêuticas da invenção podem ser co-administrados com uma vacina contra a raiva. Alternativamente, a vacina também pode ser administrada antes ou depois da administração das moléculas ou composições da invenção. A administração das moléculas ou composições da invenção com uma vacina é adequada para a profilaxia na pós-exposição. As vacinas contra a raiva incluem, mas não são limitadas à vacina de célula de embrião de pintainho purificada (PCEC) (RabAvert), vacina de célula diplóide humana (HDCV; vacina Imovax) ou vacina contra a raiva adsorvida (RVA).

As moléculas são tipicamente formuladas nas composições e composições farmacêuticas da invenção numa quantidade eficaz terapeuticamente ou para diagnóstico. Os regimes podem ser ajustados para proporcionar a resposta óptima desejada (por exemplo, uma resposta terapêutica). Uma gama de dosagem adequada pode ser por exemplo, de 0,1 a 100 Ul/kg de peso corporal, preferivelmente de 1,0 a 50 Ul/kg de peso corporal e mais preferivelmente de 10 a 30 Ul/kg de peso corporal, tal como 20 Ul/kg de peso corporal.

Preferivelmente, administra-se um bolo único das moléculas de ligação ou composições farmacêuticas da invenção. As moléculas e composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são preferivelmente estéreis. Os métodos para tornar estas moléculas e composições estéreis são bem conhecidos na técnica. O regime de dosagem de profilaxia na pós-exposição é a administração de cinco doses de vacina contra a raiva intramuscularmente no músculo deltoide nos dias 0, 3, 7, 14 e 28 dias depois da exposição em indivíduos não anteriormente imunizados contra o vírus da raiva. As moléculas de ligação humanas ou composições farmacêuticas de acordo com a invenção devem ser administradas dentro e ao redor dos ferimentos no dia 0 ou de outro modo tão logo quanto possível depois da exposição, com o volume remanescente dado intramuscularmente num local distante da vacina. Aconselha-se que os indivíduos não vacinados sejam administrados com moléculas de ligação humanas anti-vírus da raiva, mas é evidente para o técnico especialista que os indivíduos vacinados com necessidade deste tratamento também podem ser administrados com as moléculas de ligação humanas anti-vírus da raiva.

Num outro aspecto, a divulgação refere-se ao uso de moléculas de ligação ou suas variantes funcionais, imunoconjugados de acordo com a invenção, moléculas de ácido nucleico de acordo com a invenção, composições ou composições farmacêuticas de acordo com a invenção, na preparação de um medicamento para o diagnóstico, profilaxia, tratamento, ou uma sua combinação, de uma condição que resulte de uma infecção por um Lyssavirus. 0 Lyssavirus pode ser um vírus de qualquer um dos genótipos conhecidos mas é preferivelmente o vírus da raiva. Preferivelmente as moléculas mencionadas acima são usadas na preparação de um medicamento para a profilaxia na pós-exposição à raiva.

Para além disto, kits que compreendem pelo menos uma molécula de ligação de acordo com a invenção, pelo menos uma variante funcional desta de acordo com a invenção, pelo menos um imunoconjugado, pelo menos uma molécula de ácido nucleico, pelo menos uma composição, pelo menos uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, pelo menos um vector, pelo menos um hospedeiro ou uma sua combinação, também são parte da presente divulgação. Opcionalmente, os componentes descritos acima dos kits da invenção são embalados em recipientes adequados e rotulados para diagnóstico, profilaxia e/ou tratamento das condições indicadas. Os componentes mencionados acima podem ser armazenados em recipientes de dose unitária ou múltipla, por exemplo, ampolas seladas, frascos, garrafas, seringas e tubos de ensaio, como uma solução aquosa, preferivelmente estéril, ou como uma formulação liofilizada, preferivelmente estéril, para reconstituição. Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico e podem ter um orifício de acesso estéril (por exemplo o recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco tendo uma tampa perfurável por uma agulha de injecção hipodérmica) . 0 kit pode compreender ainda mais recipientes que compreendam um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como solução salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. A mesma pode ainda incluir outros materiais desejáveis a partir de um ponto de vista comercial e do utilizador, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas, meio de cultura para um ou mais dos hospedeiros adequados. Associados com os kits pode-se ter instruções habitualmente incluídos em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, profiláticos ou de diagnóstico, que contenha informação acerca por exemplo das indicações, uso, dosagem, fabricação, administração, contra-indicações e/ou advertências com respeito ao uso de tais produtos terapêuticos, profiláticos ou de diagnóstico.

Correntemente, os produtos HRIG são usados para a profilaxia na pós-exposição da raiva. Uma dose de adulto de HRIG de 1500 UI (75 kg por indivíduo, 20 Ul/kg) está apenas disponível num volume de 10 ml. Produtos HRIG mais concentrados não são possíveis visto que a dose de 10 ml correntemente obtenível contém de 1 a 1,5 gramas de IgG total. Em vista disso os produtos HRIG correntes têm duas desvantagens. Primeiro, frequentemente não é anatomicamente praticável administrar a dose completa recomendada dentro e em torno de ferimentos de mordedura e em segundo lugar a administração da dose de volume corrente de HRIG está associada com dor significativa. A presente invenção dá uma solução para estas desvantagens visto que a mesma proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma dose adulta completa num volume de aproximadamente 2 ml ou menos, se desejável. Uma tal composição farmacêutica pode compreender por exemplo duas moléculas de ligação capazes de neutralizar o vírus da raiva, preferivelmente CR57 e CR04-098. A composição farmacêutica ainda compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e tem um volume em torno de 2 ml. Mais é também possível, mas menos desejável tendo em vista a dor associada com volumes de injecção maiores. Menos do que 2 ml também é possível. A composição farmacêutica compreende a dose adulta completa (em UI) necessária para a profilaxia bem sucedida na pós-exposição. Numa concretização a composição farmacêutica é armazenada em frascos de 10 ml tais como por exemplo, um frasco pronto para o uso de 10 ml (vidro tipo I) com uma tampa. Proporcionando-se um frasco de 10 ml é dada a opção de diluir a composição farmacêutica para um volume superior no caso de um indivíduo apresentar uma área de superfície de ferimento grande. A invenção também proporciona um kit que compreende pelo menos um recipiente (tal como um frasco) que compreende a composição farmacêutica. O kit pode ainda compreender um segundo recipiente que contém um diluente adequado para diluir a composição farmacêutica para um volume superior. Os diluentes adequados incluem, mas não são limitados ao excipiente farmaceuticamente aceitável da composição farmacêutica e uma solução salina. Além disso, o kit pode compreender instruções para diluir a composição farmacêutica e/ou instruções para a administração da composição farmacêutica, diluída ou não. A divulgação também proporciona um método de rastreio de uma molécula de ligação ou de uma variante funcional de uma molécula de ligação quanto a ligação específica a um epítopo diferente, preferivelmente não sobreposto, do vírus da raiva, como o epítopo ligado por uma molécula de ligação ou variante funcional da invenção, em que o método compreende as etapas de a) contacto de uma molécula de ligação ou uma variante funcional a rastrear, uma molécula de ligação ou variante funcional da invenção e vírus da raiva ou um seu fragmento (tal como, por exemplo, a proteína G do vírus da raiva) , b) medição se a molécula de ligação ou a variante funcional a rastrear é capaz de competir pela ligação específica ao vírus da raiva ou ao seu fragmento, com a molécula de ligação ou a variante funcional da invenção. Se não for medida competição as moléculas de ligação ou as variantes funcionais a rastrear ligam-se a um epítopo diferente. Numa concretização específica do método de rastreio acima, as moléculas de ligação humanas ou suas variantes funcionais podem ser rastreadas para identificar moléculas de ligação humanas ou variantes funcionais capazes de se ligar a um epítopo diferente do epítopo reconhecido pela molécula de ligação compreendendo a região CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:25. Preferivelmente, os epítopos não se sobrepõem ou não são competidores. É evidente para o perito que o método de rastreio anterior pode também ser utilizado para identificar moléculas de ligação ou suas variantes funcionais capazes de se ligar ao mesmo epítopo. Numa etapa adicional pode-se determinar se as moléculas de ligação rastreadas que não são capazes de competir pela ligação especifica ao vírus da raiva ou seu fragmento possuem actividade neutralizadora. Pode-se também determinar se as moléculas de ligação rastreadas que são capazes de competir pela ligação específica ao vírus da raiva ou ao seu fragmento possuem actividade neutralizadora. As moléculas de ligação anti-vírus da raiva neutralizadoras ou suas variantes funcionais encontradas no método de rastreio são outra parte da presente invenção. No método de rastreio, "ligação específica ao mesmo epítopo" contempla também a ligação específica substancialmente ou essencialmente ao mesmo epítopo que o epítopo ligado pelas moléculas de ligação humanas da invenção. A capacidade para bloquear, ou competir com, a ligação das moléculas de ligação humanas da invenção ao vírus da raiva indica tipicamente que uma molécula de ligação a rastrear se liga a um epítopo ou a um local de ligação no vírus da raiva que estruturalmente se sobrepõe ao local de ligação no vírus da raiva que é reconhecido imunoespecificamente pelas moléculas de ligação da invenção. Alternativamente, isto pode indicar que uma molécula de ligação a rastrear se liga a um epítopo ou a um local de ligação que está suficientemente próximo do local de ligação reconhecido imunoespecificamente pelas moléculas de ligação da invenção para estereoquimicamente ou de outro modo inibir a ligação das moléculas de ligação da invenção ao vírus da raiva ou a um seu fragmento.

Em geral, a inibição competitiva é medida por meio de um ensaio em que uma composição de antigénios, i.e. uma composição compreendendo vírus da raiva ou seus fragmentos (tais como proteínas G) , é misturada com moléculas de ligação de referência e moléculas de ligação a rastrear. Numa concretização, a molécula de ligação de referência pode ser uma das moléculas de ligação humanas da invenção e a molécula de ligação a rastrear pode ser outra molécula de ligação humana da invenção. Noutra concretização a molécula de ligação de referência pode ser a molécula de ligação compreendendo a região CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25 e a molécula de ligação a rastrear pode ser uma das moléculas de ligação humanas da invenção. Em ainda outra concretização a molécula de ligação de referência pode ser uma das moléculas de ligação humanas da invenção e a molécula de ligação a rastrear pode ser a molécula de ligação compreendendo a região CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO:25. Usualmente, as moléculas de ligação a rastrear estão presentes em excesso. Os protocolos baseados em ELISA são adequados para utilização nestes estudos de competição simples. Em certas concretizações, pode-se pré-misturar as moléculas de ligação de referência com várias quantidades das moléculas de ligação a rastrear (e.g., 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90 o 1:100) durante um período de tempo anterior à aplicação da composição de antigénios. Em outras concretizações, as moléculas de ligação de referência e as várias quantidades de moléculas de ligação a rastrear podem simplesmente ser misturadas durante a exposição à composição de antigénios. Em qualquer caso, utilizando espécies ou isotipos secundários de anticorpos será possível detectar apenas as moléculas de ligação de referência ligadas, cuja ligação será reduzida pela presença de uma molécula de ligação a rastrear que reconhece substancialmente o mesmo epítopo. Ao conduzir um estudo de competição de moléculas de ligação entre uma molécula de ligação de referência e qualquer molécula de ligação a rastrear (independentemente da espécie ou do isotipo), pode-se primeiro marcar a molécula de ligação de referência com um marcador detectável, tal como, e.g., biotina, um marcador enzimático, radioactivo ou outro marcador, para permitir a identificação subsequente. Nestes casos, ir-se-á pré-misturar ou incubar as moléculas de ligação de referência marcadas com as moléculas de ligação a rastrear em várias razões (e.g., 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80, 1:90 ou 1:100) e (opcionalmente após um período de tempo adequado) depois ensaiar a reactividade das moléculas de ligação de referência marcadas e compará-la com um valor de controlo em que nenhuma molécula de ligação potencialmente competidora foi incluída na incubação. O ensaio pode novamente ser qualquer um numa gama de ensaios imunológicos baseados na hibridação do anticorpo, e as moléculas de ligação de referência serão detectadas através da detecção do seu marcador, e.g., utilizando estreptavidina no caso de moléculas de ligação de referência biotiniladas ou utilizando um substrato cromogénico em associação com um marcador enzimático (tal como substrato 3,3'5,5'-tetrametilbenzidina (TMB) com enzima peroxidase) ou simplesmente detectando um marcador radioactivo. Uma molécula de ligação a rastrear que se liga ao mesmo epítopo que a molécula de ligação de referência será capaz de competir eficazmente pela ligação e portanto irá reduzir significativamente a ligação da molécula de ligação de referência, como evidenciado por uma redução no marcador ligado. As moléculas de ligação que se ligam a diferentes epitopos não competidores não apresentarão redução. A reactividade da molécula de ligação de referência (marcada) na ausência de uma molécula de ligação completamente irrelevante será o valor elevado de controlo. 0 valor baixo de controlo será obtido por incubação da molécula de ligação de referência marcada com moléculas de referência não marcadas exactamente do mesmo tipo, quando a competição ocorre e reduz a ligação da molécula de ligação de referência marcada. Num ensaio de teste, uma redução significativa na reactividade da molécula de ligação de referência marcada na presença de uma molécula de ligação a rastrear é indicativa de uma molécula de ligação que reconhece o mesmo epítopo, i.e., uma que "reage cruzadamente" com a molécula de ligação de referência marcada. Se não for apresentada redução, a molécula de ligação pode ligar um epítopo diferente não competidor.

As moléculas de ligação identificadas por estes ensaios de competição ("moléculas de ligação competitiva") incluem, mas não se lhes limitam, anticorpos, fragmentos de anticorpos e outros agentes de ligação que se ligam a um epítopo ou local de ligação que é ligado pela molécula de ligação de referência, assim como anticorpos, fragmentos de anticorpos e outros agentes de ligação que se ligam a um epítopo ou local de ligação suficientemente próximo de um epítopo que é ligado pela molécula de ligação de referência para que ocorra ligação competitiva entre as moléculas de ligação a rastrear e a molécula de ligação de referência. Preferivelmente, as moléculas de ligação competitiva da invenção irão, quando presentes em excesso, inibir a ligação específica de uma molécula de ligação de referência a uma espécie alvo seleccionada em pelo menos 10%, preferivelmente em pelo menos 25%, more mais preferivelmente em pelo menos 50%, e o mais preferivelmente em pelo menos 75%-90% ou mesmo mais. A identificação de uma ou mais moléculas de ligação competitiva que se ligam a aproximadamente, substancialmente, essencialmente o mesmo, ou ao mesmo, epítopo que as moléculas de ligação da invenção constitui uma matéria técnica simples. Como a identificação de moléculas de ligação competitiva é determinada por comparação com uma molécula de ligação de referência, entender-se-á que determinar realmente o epítopo ao qual a molécula de ligação de referência e a molécula de ligação competitiva se ligam não é de modo nenhum necessário para identificar uma molécula de ligação competitiva que se liga ao mesmo ou substancialmente ao mesmo epítopo que a molécula de ligação de referência. Alternativamente, as moléculas de ligação que se ligam a epítopos diferentes não competitivos identificados por estes ensaios de competição podem também incluir, mas não se lhes limitam, anticorpos, fragmentos de anticorpos e outros agentes de ligação.

EXEMPLOS

Para ilustrar a invenção, são proporcionados os seguintes exemplos.

Exemplo 1

Reconhecimento de epítopos de anticorpos anti-raiva humanos CR-57 e CR-JB

Para verificar se os anticorpos monoclonais humanos denominados CR-57 e CR-JB reconhecem epítopos que não se sobrepõem, não competidores, foram gerados vírus de escape dos anticorpos monoclonais humanos denominados CR-57 e CR-JB. Os CR-57 e CR-JB foram gerados essencialmente como descrito (ver Jones et al., 2003), por intermédio da introdução das regiões codificadoras de cadeia pesada e leve variáveis dos genes de anticorpo correspondentes num único vector de expressão de IgGl humano denominado pcDNA3002(Neo). Os vectores resultantes pgS057Cll e pgSOJBCll foram usados para expressão transiente em células da linhagem de células depositada na European Colection of Cell Cultures (ECACC), CAMR, Salisbury, Wiltshire SP4 OJG, Grã-Bretanha em 29 de Fevereiro de 1996 sob o número 96022940 e comercializada sob a marca PER.C6®. As sequências de nucleótidos e de aminoácidos das cadeias pesadas e leves destes anticorpos são mostradas nas SEQ ID NO: 122 a 129, respectivamente. Incubaram-se diluições em série (0,5 ml) da estirpe CVS-11 do vírus da raiva (diluições variando de 10_1 a 10“8) com uma quantidade constante (~4 UI/ml) de anticorpo CR-57 ou CR-JB (0,5 ml) por 1 hora a 37°C/5% de CO2 antes da adição a poços contendo células de neuroblastoma de ratinho (células MNA) ou células BSR (linhagem de células semelhante à de Rim de Hamster Bebé) . Depois de 3 dias de selecção na presença de anticorpo monoclonal humano CR-57 ou CR-JB, o meio (1 ml) contendo vírus de escape potenciais foi colhido e armazenado a 4°C até uso posterior. Subsequentemente, as células foram fixadas em acetona por 20 minutos a 4°C e coradas durante a noite a 37°C/5% de CO2 com um conjugado de anticorpo N-FITC anti-raiva (Centocor). O número de focos por poço foram contados por imunofluorescência e o meio dos poços contendo de um a seis focos foi escolhido para a amplificação de vírus. Todos os vírus de escape E57 foram gerados a partir de 1 único foco com a excepção de E57B1 (3 focos). Os vírus de escape EJB foram isolados de 1 foco (EJB3F), 3 focos (EJB2B, 4 focos (EJB2C), 5 focos (EJB2E, 2F) , ou 6 focos (EJB2D), respectivamente. Cada vírus de escape foi primeiro amplificado numa escala pequena em células BSR ou MNA dependendo das suas características de crescimento. Estes lotes virais pequenos foram depois usados para amplificar adicionalmente o vírus em escala grande em células MNA ou BSR. O vírus amplificado foi depois titulado em células MNA para determinar o título de cada lote virai de escape assim como a diluição óptima do vírus de escape (dando 80 a 100% de infecção depois de 24 horas) para uso num ensaio de neutralização virai.

Foram realizados ensaios de RFFIT modificados (teste de inibição de foco fluorescente rápido) para examinar a protecção cruzada de E57 (o vírus de escape de CR-57) e EJB (o vírus de escape de CR-JB) com CR-JB e CR-57, respectivamente. Portanto, diluiu-se CR-57 ou CR-JB por diluições triplas em série partindo com uma diluição de 1:5. O vírus da raiva (estirpe CVS-11) foi adicionado a cada diluição numa concentração que dá 80 a 100% de infecção. A mistura vírus/IgG foi incubada por 1 hora a 37°C/5% de CO2 antes da adição a células MNA. 24 horas após a infecção (a 34°C/5% de C02) as células foram fixadas com acetona por 20 minutos a 4°C e coradas por no mínimo de 3 horas com um conjugado de anticorpo N-FITC anti-vírus da raiva (Centocor). Os poços foram depois analisados quanto a infecção pelo vírus da raiva sob um microscópio de fluorescência para determinar a diluição de ponto final em 50%. Esta é a diluição à qual a infecção virai é bloqueada em 50% neste ensaio. Para calcular a potência, foi incluído um padrão internacional (Rabies Immune Globulin Lot R3, Material de referência do laboratório da Standards and Testing DMPQ/CBER/FDA) em cada RFFIT modificado. A diluição de ponto final em 50% deste padrão corresponde a uma potência de 2 Ul/ml. Foi testada a potência de neutralização dos anticorpos monoclonais humanos CR-57 e CR-JB individuais assim como da combinação destes anticorpos.

Os vírus EJB já não foram neutralizados por CR-JB ou CR-57 (ver a Tabela 1), sugerindo que ambos os anticorpos se ligaram a, e induziram mudanças de aminoácidos em, regiões similares da glicoproteína do vírus da raiva. Os vírus E57 já não foram neutralizados pelo CR-57, ao passo que 4 dos 6 vírus E57 foram ainda neutralizados por CR-JB, embora com uma potência mais baixa (ver a Tabela 1). Uma mistura dos anticorpos CR-57 e CR-JB (numa relação de Ul/mg de 1:1) deu resultados similares como observados com os anticorpos individuais (dados não mostrados).

Para identificar mutações possíveis na glicoproteína do vírus da raiva foi determinada a sequência de nucleótidos do quadro de leitura aberto (ORF) da glicoproteína de cada um dos vírus de escape EJB e E57. O ARN virai de cada um dos vírus de escape e CVS-11 foi isolado a partir de células MNA infectadas pelo vírus e convertido em ADNc por RT-PCR padrão. Subsequentemente, o ADNc foi usado para a sequenciação de nucleótidos dos ORF da glicoproteína do vírus da raiva de modo a identificar mutações.

Ambos os vírus de escape E57 e EJB apresentaram mutações na mesma região da glicoproteína (ver as Figuras 1 e 2, respectivamente; ver quanto a todas as sequências descritas nas Figuras 1 e 2 SEQ ID NO: 130 a 151). Isto indica que ambos os anticorpos reconhecem epítopos que se sobrepõem. A partir do acima pode ser concluído que a combinação de CR-57 e CR-JB num cocktail não impede o escape de variantes resistentes à neutralização e não é portanto uma preparação de imunoglobulina ideal para a profilaxia pós-exposição da raiva.

Exemplo 2

Construção de uma biblioteca de apresentação em fagos de ScFv usando linfócitos de sangue periférico de dadores vacinados contra a raiva.

Colheram-se 50 ml de sangue de quatro indivíduos humanos vacinados contra a raiva a partir de uma veia, uma semana depois do último reforço. Os linfócitos de sangue periférico (PBL) foram isolados a partir destas amostras de sangue usando fraccionamento por densidade de células Ficoll. 0 soro do sangue foi recolhido e congelado a -20°C. A presença de anticorpos anti-raiva nos soros foi testada positiva usando uma coloração FACS nas células 293T transfectadas com glicoproteina do virus da raiva. O ARN total foi preparado a partir de PBL usando separação de fase orgânica (TRIZOL®) e subseguente precipitação com etanol. O ARN obtido foi dissolvido em água ultrapura tratada com DEPC e a concentração foi determinada por medição da DO a 260 nm. Depois disso, o ARN foi diluído para uma concentração de 100 ng/μΐ. Em seguida, 1 pg de ARN foi convertido em ADNc como segue: A 10 μΐ de ARN total, foram adicionados 13 μΐ de água ultrapura tratada com DEPC e 1 μΐ de hexâmeros aleatórios (500 ng/μΐ) e a mistura obtida foi aquecida a 65°C por 5 minutos e rapidamente arrefecida em gelo húmido. Depois, foram adicionados à mistura 8 μΐ de tampao de First-Strand 5X, 2 μΐ de dNTP (10 mM de cada), 2 μΐ de DTT (0,1 M), 2 μΐ de inibidor de ARnase (40 U/μΙ) e 2 μΐ de transcriptase inversa MMLV Superscript III (200 U/μΙ), incubou-se à temperatura ambiente por 5 minutos e incubou-se por 1 hora a 50°C. A reacção foi terminada por inactivação térmica, isto é incubando a mistura por 15 minutos a 75°C.

Os produtos de ADNc obtidos foram diluídos até um volume final de 200 μΐ com água ultrapura tratada com DEPC. A DO a 260 nm de uma solução diluida 50 vezes (em tampão Tris 10 mM) da diluição dos produtos de ADNc obtidos deu um valor de 0,1.

Para cada dador usaram-se 5 a 10 μΐ dos produtos de ADNc diluídos como molde para a amplificação por PCR da família de sequências de cadeia pesada gama e cadeias leves capa ou lambda da imunoglobulina usando iniciadores oligonucleotídicos específicos (ver as Tabelas de 2 a 7) . As misturas da reacção PCR continham, além dos produtos de ADNc diluídos, 25 pmol de iniciador de sentido directo e 25 pmol de iniciador de anti-sentido num volume final de 50 μΐ de Tris-HCl 20 mM (pH 8,4), 50 mM de KC1, 2,5 mM de MgCl2, 250 μΜ de dNTP e 1,25 unidades de polimerase Taq. Num aparelho de ciclos térmicos de tampa aquecida tendo uma temperatura de 96°C, as misturas obtidas foram rapidamente fundidas por 2 minutos, seguidas pelos 30 ciclos de: 30 segundos a 96°C, 30 segundos a 60°C e 60 segundos a 72°C.

Numa primeira operação de amplificação, cada um dos dezassete iniciadores de sentido directo da região variável de cadeia leve (onze para a cadeia leve lambda (ver a Tabela 2) e seis para a cadeia leve capa (ver a Tabela 3) foram combinados com um iniciador anti-sentido que reconhece a C-capa denominado HuCk 5' -ACACTCTCCCCTGTTGAAGC TCTT-3' (ver a SEQ ID NO: 152) ou região constante C-lambda HuCX2 5' - TGAACATTCTGTAGGGGCCACTG-3' (ver a SEQ ID NO: 153) e HuCX7 5' - AGAGCATTCTGCAGGGGCCACTG-3' (ver a SEQ ID NO: 154) (os iniciadores anti-sentido HuCX2 e HuCX7 foram misturados até a equimolaridade antes do uso), rendendo 4 vezes 17 produtos de cerca de 600 pares de bases. Estes produtos foram purificados num gel de agarose a 2% e isolados do gel usando colunas de extracção em gel Qiagen. Usou-se 1/10 de cada um dos produtos isolados numa reacção PCR idêntica como descrito acima usando os mesmos dezassete iniciadores de sentido directo, por meio do que cada iniciador de sentido directo da cadeia leve lambda foi combinado com um dos três iniciadores anti-sentido específicos da região Jlambda e cada iniciador de sentido directo da cadeia leve capa foi combinado com um dos cinco iniciadores anti-sentido específicos da região Jcapa. Os iniciadores usados na segunda amplificação foram estendidos com locais de restrição (ver a Tabela 4) para possibilitar a clonagem dirigida no vector fágico de apresentação PDV-006 (ver a Figura 3 e SEQ ID NO: 155). Isto resultou em 4 vezes 63 produtos de aproximadamente 350 pares de bases que foram reunidos num total de 10 fracções. Este número de fracções foi escolhido para manter a distribuição natural das famílias de cadeias leves diferentes dentro da biblioteca e não sobre- ou infra-representar algumas famílias. O número de alelos dentro de uma família foi usado para determinar a percentagem de representação dentro de uma biblioteca (ver a Tabela 5) . Na etapa seguinte, 2,5 g de fracção reunida e 100 g de vector PDV-006 foram digeridos com Sall e Notl e purificados a partir do gel. Depois disso, foi realizada uma ligação durante a noite a 16°C como segue. A 500 ng de vector PDV-006 foram adicionados 70 ng da fracção reunida num volume total de 50 μΐ de mistura de ligação contendo 50 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 10 mM de MgCl2, 10 mM de DTT, 1 mM de ATP, 25 μg/ml de BSA e 2,5 μΐ de ADN-Ligase de T4 (400 U/μΙ). Este procedimento foi seguido para cada fracção reunida. As misturas de ligação foram purificadas por fenol/clorofórmio, seguido por uma extracção com clorofórmio e precipitação com etanol, métodos bem conhecidos do técnico especialista. O ADN obtido foi dissolvido em 50 μΐ de água ultrapura e por mistura de ligação duas vezes aliquotas de 2,5 μΐ foram electroporados em 40 μΐ de bactérias E. coli competentes em TG1 de acordo com o protocolo do fabricante (Stratagene) . Os transformantes foram cultivados durante a noite a 37°C num total de 30 placas (três placas por fracção reunida; dimensões da placa: 240 mm x 240 mm) contendo ágar 2TY suplementado com 50 μρ/ιηΐ de ampicilina e 4,5% de glicose. Obteve-se uma (sub)biblioteca de regiões variáveis de cadeia leve raspando os transformantes das placas de ágar. Esta (sub)biblioteca foi directamente usada para a preparação de ADN plasmidicos usando um kit de preparação QIAFilter MAXI prep da Qiagen®.

Para cada dador as sequências de cadeia pesada de imunoglobulina foram amplificadas a partir das mesmas preparações de ADNc num procedimento de PCR de duas operações similares e parâmetros de reacção idênticas como descrito acima para as regiões de cadeia leve com a condição de que os iniciadores representados nas Tabelas 6 e 7 foram usados. A primeira amplificação foi realizada usando um conjunto de nove iniciadores direccionados no sentido directo (ver a Tabela 6; que abrange todas as famílias de regiões variáveis de cadeia pesada) cada um combinada com um iniciador anti-sentido da região constante específica de IgG denominadoo HuCIgG 5' -GTC CAC CTT GGT GTT GCT GGG CTT-3' (SEQ ID NO: 156) produzindo quatro vezes nove produtos de cerca de 650 pares de bases. Estes produtos foram purificados num gel de agarose a 2% e isolados a partir do gel usando colunas de extracção em gel Qiagen. 1/10 de cada um dos produtos isolados foi usado numa reacção de PCR idêntica como descrito acima usando os mesmos nove iniciadores de sentido directo, por meio do qual cada iniciador de sentido directo de cadeia pesada foi combinado com um dos quatro iniciadores anti-sentido específicos da região JH. Os iniciadores usados na segunda operação foram estendidos com locais de restrição (ver a Tabela 7) para possibilitar a clonagem dirigida no vector da (sub)biblioteca de cadeia leve. Isto resultou por dador em 36 produtos de aproximadamente 350 pares de bases. Estes produtos foram reunidos para cada dador por iniciador de sentido directo (VH) usado em nove fracções. Os produtos obtidos foram purificados usando colunas de Purificação por PCR Qiagen. Em seguida, as fracções foram digeridas com Sfll e Xhol e ligados no vector da (sub) biblioteca de cadeia leve, que foi cortado com as mesmas enzimas de restrição, usando o mesmo procedimento de ligação e volumes como descritos acima para a (sub)biblioteca de cadeia leve. Alternativamente, as fracções foram digeridas com Ncol e Xhol e ligadas no vector de cadeia leve, que foi cortado com as mesmas enzimas de restrição, usando o mesmo procedimento de ligação e volumes como descrito acima para a (sub)biblioteca de cadeia leve. A purificação de ligação e transformação subsequente da biblioteca definitiva resultante também foi realizada como descrito acima para a (sub)biblioteca de cadeia leve e neste ponto as misturas de ligação de cada dador foram combinadas por reunião de VH. Os transformantes foram cultivados em 27 placas (três placas por fracção reunida; dimensões de placa: 240 mm x 240 mm) contendo 2TY ágar suplementado com 50 pg/ml de ampicilina e 4,5% de glicose. Todas as bactérias foram colhidas em meio de cultura 2TY contendo 50 μg/ml de ampicilina e 4,5% de glicose, misturado com glicerol a 15% (v/v) e congelado em alíquotas de 1,5 ml a -80°C. O resgate e selecção de cada biblioteca foram realizados como descrito abaixo.

Exemplo 3

Selecção de fagos portadores de fragmentos Fv de cadeia única que reconhecem especificamente a glicoproteina do vírus da raiva

Fragmentos de anticorpo foram seleccionados usando bibliotecas de apresentação em fagos de anticorpo, a tecnologia da apresentação em fagos geral e a tecnologia MAbstract®, essencialmente como descritas na Patente US Número 6 265 150 e em WO 98/15833. As bibliotecas de fagos de anticorpo usadas foram duas bibliotecas de fagos de scFv semi-sintéticas diferentes (JK1994 e WT2000) e as bibliotecas de fagos de scFv imunes (RAB-03-G01 e RAB-04-G01) preparadas como descrito no Exemplo 2 acima. A primeira biblioteca de fagos de scFv semi-sintét ica (JK1994) foi descrita em de Kruif et al. (1995b), a segunda (WT2000) foi construída essencialmente como descrito em de Kruif et al. (1995b) . Em resumo, a biblioteca tem um formato semi-sintético por meio do qual a variação foi incorporada nos genes de V da cadeia pesada e leve usando oligonucleótidos degenerados que incorporam variação dentro das regiões de CDR. Apenas os genes da cadeia pesada VH3 foram usados, em combinação com os genes da cadeia leve capa e lambda. CDR1 e CDR3 da cadeia pesada e CDR3 da cadeia leve foram recriados sinteticamente num método com base em PCR similar como descrito em de Kruif et al. (1995b). Os genes da região V assim criados foram clonados sequencialmente no formato de scFv num vector fagemídeo e amplificados para gerar uma biblioteca de fagos como descrito antes. Além disso, foram usados na presente invenção os métodos e fagos auxiliares como descritos em WO 02/103012. Para identificar anticorpos em fagos que reconhecem a glicoproteína do vírus da raiva, foram realizadas experiências de selecção de fagos usando o vírus da raiva integral (a estirpe Pitman-Moore do vírus da raiva) inactivado pelo tratamento com betapropiolactona, glicoproteína do vírus da raiva purificada (a estirpe ERA do vírus da raiva), e/ou células transfectadas que expressam a proteina G do virus da raiva (a estirpe ERA do vírus da raiva). A proteína G foi purificada a partir da estirpe ERA do vírus da raiva como segue. A uma solução de vírus, 1/10 volume de octil-beta-glicopiranósido a 10% foi adicionada e suavemente misturada. Numa incubação de 30 minutos a 4°C a amostra virai foi centrifugada (36.000 rpm, 4°C) num rotor SW51. O sobrenadante foi recolhido e dialisado durante a noite a 4°C contra Tris/EDTA 0,1 M. Subsequentemente, a glicoproteína foi recolhida da câmara de diálise, dividida em alíquotas e armazenada a -80°C até uso futuro. A concentração de proteína foi determinada pela DO 280 nm e a integridade da proteína G foi analisada pelo SDS-PAGE. O vírus da raiva integral inactivado ou a proteína G do vírus da raiva foram diluídos em solução salina tamponada com fosfato (PBS), 2 a 3 ml foram adicionados a Tubos MaxiSorp Nunc-Imuno (Nunc) e incubados durante a noite a 4°C numa roda rotativa. Uma alíquota de uma biblioteca de fagos (500 μΐ, aproximadamente 1013 cfu, amplificada usando o fago auxiliar CT (ver a WO 02/103012)) foi bloqueada em tampão de bloqueio (2% de Protifar em PBS) por 1 a 2 horas à temperatura ambiente. A biblioteca de fagos bloqueada foi adicionada ao imunotubo (pré incubada com ou sem CR-57 scFv para bloquear o epitopo reconhecido por CR-57), incubada por 2 horas à temperatura ambiente e lavada com tampão de lavagem (0,1% de Tween-20 (Serva) em PBS) para remover os fagos não ligados. Os fagos ligados foram depois eluídos do antigénio pela incubação por 10 minutos à temperatura ambiente com 1 ml de Glicina-HCl 50 mM pH 2,2. Subsequentemente, os fagos eluídos foram misturados com 0,5 ml de Tris-HCl 1 M pH 7,5 para neutralizar o pH. Esta mistura foi usada para infectar 5 ml de uma cultura de E. coli XLl-Blue que foi cultivada a 37°C a uma DO 600 nm de aproximadamente 0,3. Os fagos foram deixados infectar as bactérias XLl-Blue por 30 minutos a 37°C. Depois, a mistura foi centrifugada por 10 minutos, a 3200*g à temperatura ambiente e a pelota bacteriana foi recolocada em suspensão em 0,5 ml de meio de extracto de levedura 2-tripton (2TY). A suspensão bacteriana obtida foi dividida em duas placas de 2TY ágar placas suplementadas com tetraciclina, ampicilina e glicose. Depois da incubação durante a noite das placas a 37°C, as colónias foram raspadas das placas e usadas para preparar uma biblioteca de fagos enriquecida, essencialmente como descrito por De Kruif et al. (1995a) e WO 02/103012. Em resumo, as bactérias raspadas foram usadas para inocular meio 2TY contendo ampicilina, tetraciclina e glicose e cultivadas a uma temperatura de 37°C a uma DO 600 nm de -0,3. Os fagos auxiliares CT foram adicionados e deixados infectar as bactérias depois que o meio foi mudado para 2TY contendo ampicilina, tetraciclina e canamicina. A incubação foi continuada durante a noite a 30°C. No dia seguinte, as bactérias foram removidas do meio 2TY pela centrifugação depois que os fagos no meio foram precipitados usando polietileno glicol (PEG) 6000/NaCl. Finalmente, os fagos foram dissolvidos em 2 ml de PBS com 1% de albumina sérica bovina (BSA), esterilizados em filtro e usados para a operação seguinte de selecção.

As selecções de fagos também foram realizadas com células transfectadas da glicoproteína do vírus da raiva. As células usadas foram células da linhagem de células depositada na European Colection of Cell Cultures (ECACC), CAMR, Salisbury, Wiltshire SP4 OJG, Grã-bretanha em 29 de Fevereiro de 1996 sob o número 96022940 e comercializada sob a marca PER.C6®. Estas são a seguir aludidas como células PER.C6®. Aqui, a biblioteca de fagos bloqueada (2 ml) foi primeiro adicionada a 1*107 de células subtractivas (em DMEM/10% FBS) e incubadas por 1 hora a 4°C numa roda rotativa. As células subtractivas foram células PER.C6® que expressaram o ectodominio da glicoproteína do Vírus da Estomatite Vesicular (VSV) na sua superfície fundido com o domínio transmembranar e citoplasmático do vírus da raiva. Com esta etapa de subtracção, os fagos que reconhece a glicoproteína de VSV ou antigénios específicos para as células PER.C6® foram removidos da biblioteca de fagos. A mistura de fagos/células foi centrifugada (5 minutos a 4°C a 500xg) para remover os fagos ligados à célula e o sobrenadante foi adicionado a um novo tubo contendo 3 ml de 1*107 células subtractivas. A etapa de subtracção foi repetida duas vezes com o respectivo sobrenadante. Subsequentemente, os fagos subtraídos foram incubados por 1,5 hora a 4°C numa roda rotativa com as células transfectadas que expressam a glicoproteína do vírus da raiva (as células PER.C6® (3*106 células)). Antes disto, as células transfectadas foram pré incubadas com ou sem CR-57 scFv para bloquear o epítopo reconhecido pelo CR-57. Depois da incubação, as células foram lavadas cinco vezes com 1 ml de DMEM/10% de FBS (para cada lavagem, as células foram recolocadas em suspensão e transferidas a novo tubo), os fagos foram eluídos e processados como descrito acima.

Tipicamente, foram realizadas duas operações de selecção antes do isolamento de anticorpos em fagos individuais. Depois da segunda operação de selecção, colónias de E. coli individuais foram usadas para preparar anticorpos monoclonais em fagos. Essencialmente, as colónias individuais foram cultivadas até a fase log em formato de placa de 96 poços e infectadas com fagos auxiliares VCSM13 depois do que a produção de anticorpo em fagos foi deixada prosseguir durante a noite. Os anticorpos em fagos produzidos foram precipitados com PEG/NaCl e esterilizados em filtro e testados no ELISA quanto a ligação tanto ao vírus da raiva integral inactivado quanto à proteína G do vírus da raiva purificada. A partir da selecção foi obtido um painel grande de anticorpos em fagos que demonstrou ter ligação tanto ao vírus da raiva integral inactivado como à proteína G do vírus da raiva (ver exemplo abaixo). Duas estratégias de selecção foram seguidas com as imunobibliotecas descritas acima. Na primeira estratégia foram seleccionados 736 anticorpos em fagos depois de duas operações de selecção usando na primeira e segunda operações de selecção virus inactivado ou proteína G purificada. Na segunda estratégia foram seleccionados 736 anticorpos em fagos depois de duas operações de selecção usando na primeira operação de selecção a proteína G recombinante expressa na superfície celular e na segunda operação de selecção vírus inactivado ou proteína G purificada. 0 número de anticorpos em fagos únicos obtidos pela primeira estratégia foi 97, enquanto a segunda estratégia produziu 70 destes únicos. Os 97 anticorpos em fagos únicos encontrados por meio da primeira estratégia deram origem a 18 anticorpos de neutralização e os 70 clones únicos identificados por meio da segunda estratégia produziram 33 anticorpos de neutralização. Isto claramente demonstra que as selecções que incluíram as células transfectadas da glicoproteína do vírus da raiva, isto é a proteína G recombinante expressa na superfície celular, como antigénio pareceu produzir mais anticorpos de neutralização comparado com as selecções usando apenas proteína G purificada e/ou vírus inactivado.

Exemplo 4

Validação dos anticorpos em fagos de cadeia única específicos da glicoproteína do vírus da raiva.

Os anticorpos em fagos de cadeia única seleccionados que foram obtidos nos cenários descritos acima, foram validados no ELISA quanto a especificidade, isto é ligação à proteína G do vírus da raiva, purificados como descrito acima.

Adicionalmente, os anticorpos em fagos de cadeia única também foram testados quanto a ligação a FBS a 5%. Para este propósito, a proteína G do vírus da raiva ou a preparação de FBS a 5% foram revestidas em placas de ELISA Maxisorp®. Depois do revestimento, as placas foram bloqueadas em PBS/1% de Protifar por 1 hora à temperatura ambiente. Os anticorpos em fagos de cadeia única seleccionados foram incubados por 15 minutos num volume igual de PBS/1% de Protifar para obter anticorpos em fagos bloqueados. As placas foram esvaziadas e os anticorpos em fagos bloqueados foram adicionados aos poços. A incubação foi deixada continuar por uma hora, as placas foram lavadas em PBS contendo 0,1% de Tween-20 e os anticorpos em fagos ligados foram detectados (usando medição de DO a 492 nm) usando um anticorpo anti-M13 conjugado à peroxidase. Como controlo, o procedimento foi realizado simultaneamente não usando nenhum anticorpo em fago de cadeia única, um anticorpo em fago de cadeia única de controlo negativo dirigido contra CD8 (SC02-007) ou um anticorpo um fago de cadeia única de controlo positivo direccionado contra a glicoproteina do vírus da raiva (scFv S057). Como mostrado na Tabela 8, os anticorpos em fagos seleccionados denominados SCO 4-0 01, SCO 4-0 0 4, SC04-008, SC04010, SC04-018, SC04-021, SC04-026, SC04-031, SC04-038, SC04040, SC04-060, SC04-073, SC04-097, SC04-098, SC04-103, SC04104, SC04-108, SC04-120, SC04-125, SC04-126, SC04-140, SC04144, SC04-146 e SC04-164 apresentaram ligação à proteína G do vírus da raiva purificada imobilizada, enquanto nenhuma ligação ao FBS foi observada. Resultados idênticos foram obtidos no ELISA usando o vírus da raiva integral inactivado preparado como descrito acima (dados não mostrado).

Exemplo 5

Caracterização de scFv específicos do vírus da raiva A partir do anticorpo um fago de cadeia única específico seleccionado (scFv), clones de ADN plasmídeo foram obtidos e as sequências de nucleótidos foram determinadas de acordo com as técnicas padrão. As sequências de nucleótidos das scFv (incluindo locais de restrição para clonagem) denominadas SCO 4-0 01, SCO 4-0 0 4, SC04-008, SC04010, SC04-018, SC04-021, SC04-026, SCO 4-031, SC04-038, SC04040, SC04-060, SC04-073, SCO 4-0 9 7, SCO 4-0 9 8, SC04-103, SC04104, SC04-108, SC04-120, SC04-125, SC04-126, SC04-140, SC04144, SC04-146 e SC04-164 são mostradas na SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 161, SEQ ID NO: 163, SEQ ID NO: 165, SEQ ID NO: 167, SEQ ID NO:

169, SEQ ID NO: 171, SEQ ID NO: 173, SEQ ID NO: 175, SEQ ID

NO: 177, SEQ ID NO: 179, SEQ ID NO: 181, SEQ ID NO: 183, SEQ ID NO: 185, SEQ ID NO: 187, SEQ ID NO: 189, SEQ ID NO: 191, SEQ ID NO: 193, SEQ ID NO: 195, SEQ ID NO: 197, SEQ ID NO: 199, SEQ ID NO: 201 e SEQ ID NO: 203, respectivamente. As sequências de aminoácidos das scFv deniminadas SC04-001, SC04-004, SCO 4-0 0 8, SCO 4-010, SC04-018, SC04-021, SC04-026, SC04- 031, SCO 4-03 8, SC04-040, SC04-060, SC04-073, SC04-097, SC04- 098, SCO 4-103, SC04-104, SC04-108, SC04-120, SC04-125, SC04- 126, SC04-140, SC04-144, SC04-146 e SC04-164 são mostradas na SEQ ID NO: 158, SEQ ID NO: 160, SEQ ID NO: 162, SEQ ID NO:

164, SEQ ID NO: 166, SEQ ID NO: 168, SEQ ID NO: 170, SEQ ID NO: 172, SEQ ID NO: 174, SEQ ID NO: 176, SEQ ID NO: 178, SEQ ID NO: 180, SEQ ID NO: 182, SEQ ID NO: 184, SEQ ID NO: 186, SEQ ID NO: 188, SEQ ID NO: 190, SEQ ID NO: 192, SEQ ID NO:

194, SEQ ID NO: 196, SEQ ID NO: 198, SEQ ID NO: 200, SEQ ID NO: 202 e SEQ ID NO: 204, respectivamente. A identidade dos genes VH e VL (ver Tomlinson IM, Williams SC, Ignatovitch O, Corbett SJ, Winter G. V-BASE Sequence Directory. Cambridge United Kingdom: MRC Centre for

Protein Engineering (1997)) e as composições de CDR3 de cadeia pesada dos scFv que se ligam especificamente a proteína G do vírus da raiva são representadas na Tabela 9.

Exemplo 6

Neutralização in vitro do vírus da raiva pelos scFv específicos do vírus da raiva (RFFIT modificado)

De modo a determinar se os scFv seleccionados foram capazes de bloquear a infecção do vírus da raiva, ensaios de neutralização in vitro (RFFIT modificado) foram realizados. As preparações de scFv foram diluídas em diluições de três vezes em série partindo com uma diluição 1:5. O vírus da raiva (estirpe CVS-11) foi adicionado a cada diluição numa concentração que dá 80 a 100% de infecção. A mistura de vírus/scFv foi incubada por 1 hora a 37°C/5% de CO2 antes da adição às células MNA. 24 horas após a infecção (a 34°C/5% de CO2) as células foram fixadas com acetona por 20 minutos a 4°C e tingido no mínimo de 3 horas com um anticorpo NFITC anti-raiva conjugado (Centocor) . As células foram depois analisadas quanto à infecção pelo vírus da raiva sob um microscópio de fluorescência para determinar a diluição de ponto final em 50%. Isto é a diluição na qual a infecção virai é bloqueada em 50% neste ensaio (ver o Exemplo 1). Diversos scFv foram identificados que apresentaram actividade de neutralização contra o vírus da raiva (ver a Tabela 10).

Adicionalmente, foi investigado por meio do ensaio de neutralização in vitro (RFFIT modificado) como descrito acima, se os scFv seleccionados foram capazes de neutralizar o vírus de escape E57 como preparado no Exemplo 1 (E57A2, E57A3, E57B1, E57B2, E57B3 e E57C3). Diversas scFv foram identificadas que apresentaram actividade de neutralizaçao contra os vírus de escape E57 (ver as Tabelas 11A e 11B) .

Exemplo 7 ELISA de competição da proteína G do vírus da raiva com scFv

Para identificar anticorpos que se ligam a epítopos que não se sobrepõem, não competidores, um ELISA de competição da glicoproteina da raiva foi realizado. As placas Nunc-Imuno Maxisorp F96 (Nunc) foram revestidas durante a noite a 4°C com uma diluição 1:1000 de glicoproteína do vírus da raiva purificada (1 mg/ml; a estirpe ERA do vírus da raiva) em PBS (50 μΐ) . A proteína não revestida foi retirada por lavagem antes dos poços serem bloqueados com 100 μΐ de PBS/1% de Protifar por 1 hora à temperatura ambiente. Subsequentemente, a solução de bloqueio foi descartada e foram adicionados 50 μΐ dos scFv anti-vírus da raiva não purificados em PBS/1% de Protifar (2x diluído). Os poços foram lavados cinco vezes com 100 μΐ de PBS/0,05% de Tween-20. Depois, 50 μΐ de IgG competidora anti-vírus da raiva biotinilada, CR-57bio, foram adicionados a cada poço , incubados por 5 minutos à temperatura ambiente e os poços foram lavados cinco vezes com 100 μΐ de PBS/0,05% de Tween-20. Para detectar a ligação de CR-57bio, 50 μΐ de uma diluição 1:2000 de estreptavidina-anticorpo HRP (Becton Dickinson) foi adicionado aos poços e incubados por 1 hora à temperatura ambiente. Os poços foram lavados mais uma vez como acima e o ELISA foi ainda desenvolvido pela adição de 100 μΐ de reagentes OPD (Sigma). A reacção foi interrompida pela adição de 50 μΐ de H2SO4 1 M antes de medir a DO a 492 nm. O sinal obtido com CR-57bio sozinho pôde ser reduzido aos níveis de fundo quando co-incubados com scFv S057, isto é a forma scFv de CR-57 (para sequência de nucleótidos e aminoácido de 5057 ver as SEQ ID NO: 205 e 206, respectivamente) ou scFv SOJB, isto é a forma scFv de CR-JB (para sequências de nucleótidos e aminoácido de SOJB ver as SEQ ID NO: 312 e 313, respectivamente). Isto indica que as scFv 5057 e SOJB competem com a interacção de CR-57bio para a glicoproteína do vírus da raiva pela ligação ao mesmo epítopo ou a um epítopo que se sobrepõem como CR-57bio, respectivamente. Ao contrário, um scFv irrelevante denominado SC02-007, isto é uma ligação de scFv a CD8, não competiu pela ligação. Os scFv anti-virus da raiva denominados SC04-004, SC04010, SC04-024, SC04-060, SC04-073, SC04-097, SC04-098, SC04103, SC04-104, SC04-120, SC04-125, SC04-127, SC04-140, SC04144 e SC04-146 também não competiram com CR-57bio, indicando que estas scFv se ligam a um epitopo diferente do epitopo reconhecido por CR-57 (ver a Figura 4).

Resultados similares foram obtidos com as experiências seguintes. Primeiro, o anticorpo CR-57 do vírus da raiva foi adicionado aos poços revestidos com a proteína G do vírus da raiva. Em seguida, os scFv competidores foram adicionados. Nesta configuração os scFv anti-virus da raiva foram detectados com anti-VSV-HRP em virtude da presença de um marcador VSV nas sequências de aminoácidos de scFv (ver a Figura 5).

Exemplo 8

Construção de moléculas de imunoglobulina completamente humana (anticorpos monoclonais humanos anti-virus da raiva) a partir dos Fv de cadeia única anti-virus da raiva seleccionados

As regiões variáveis de cadeia pesada e leve dos scFv denominadas SC04-001, SC04-008, SC04-018, SC04-040 e SC04-126 foram amplificadas por PCR usando oligonucleótidos para anexar locais de restrição e/ou sequências para a expressão nos vectores de expressão de IgG pSyn-C03-HCyl (ver a SEQ ID No: 277) e pSyn004-CX (ver a SEQ ID No: 278), respectivamente. Os genes VH e VL foram amplificados usando os oligonucleótidos como mostrado na Tabela 12 e 13, respectivamente e os produtos de PCR foram clonados nos vectores pSyn-C03-HCyl e pSyn-004-CX, respectivamente.

As regiões variáveis de cadeia pesada e leve dos scFv denominadas SC04-004, SC04-010, SC04-021, SC04-026, SC04-031, SC04038, SC04-060, S004-073, SC04-097, SC04-098, SC04-103, SCO 410 4, S004-108, SC04-120, SC04-125, SC04-140, SC04-144, SC04-146 e SC04-164 também foram amplificadas com FOR usando oligonucleótidos para anexar locais de restrição e/ou sequências para expressar nos vectores de expressão de IgG pSyn-C03-HCil e pSyn-005-Cx (ver a SEQ ID No: 279), respectivamente. Os genes VH e VL foram amplificados usando os oligonucleótidos como dados na Tabela 12 e 13, respectivamente e os produtos de PCR foram clonados nos vectores pSyn-C03-HCil e pSyn-C05-Ck, respectivamente. Os oligonucleótidos são planejados tal que eles corrigem quaisquer desvios da sequência da linha germinativa que tenham sido introduzidos durante a construção da biblioteca, devido ao conjunto limitado de oligonucleótidos que foram usados para amplificar o repertório grande de genes de anticorpo. As sequências de nucleótidos para todas as construções foram verificadas de acordo com técnicas padrão conhecidas pelo técnico especialista.

As construções de expressão resultantes pgG104-001C03, pgGl0 4-0 0 8C03, pgG104-018C03, pgG104-040C03 e pgG104-126C03 que codificam as cadeias pesadas da IgGl anti-virus da raiva humanas em combinação com a construção pSyn-004-VX relevante que codifica a cadeia leve correspondente foram transitoriamente expressas em células 293T e os sobrenadantes contendo anticorpos IgGl foram obtidos. As construções de expressão pgGl04-004C03, pgGl04-010C03, pgG104-021C03, pgG104-026C03, pgGl0 4-031C03, pgGl04-038C03, pgG104-060C03, pgG104-073C03, pgGl0 4-0 9 7C03, pgGl04-098C03, pgG104-103C03, pgG104-104C03, pgGl0 4-10 8C03, pgG104-120C03, pgG104-125C03, pgG104-140C03, pgG104-144C03, pgG104-146C03 e pgG104-164C03 que codifica as cadeias pesadas de IgGl anti-virus da raiva humanas em combinação com a construção pSyn-C05-Vx relevante que codifica a cadeia leve correspondente foram transitoriamente expressas em células 293T e os sobrenadantes contendo anticorpos IgGl foram obtidos.

As sequências de nucleótidos e aminoácido das cadeias pesada e leve dos anticorpos denominadas CR04-001, CR04-004, CR04-008, 0R04-010, CR04-018, CR04-021, CR04-026, CR04-031, CR04-038, CR04-040, CR04-060, CR04-073, CR04-097, CR04-098, CR04-103, CR04-104, CR04-108, CR04-120, CR04-125, CR04-126, CR04-140, CR04-144, CR04-146 e CR04-164 foram determinadas de acordo com técnicas padrão. Subsequentemente, os anticorpos monoclonais humanos recombinantes foram purificados numa coluna de proteína A seguida por uma troca de tampão numa coluna de dessalinização usando métodos de purificação padrão usados no geral para imunoglobulinas (ver por exemplo, a WO 00/63403).

Adicionalmente, para CR04-098, um vector de expressão de IgGl humano único denominado pgGl04-098C10 foi gerado como descrito acima para os vectores pgS057Cll e pgSOJBCll que codificam CR-57 e CR-JB, respectivamente (ver o Exemplo 1). As sequências de nucleótidos e de aminoácidos das cadeias pesada e leve de anticorpo CR04-098 codificadas pelo vector pgG104-098C10 são mostradas em SEQ ID NO: 334 a 337, respectivamente. Os vectores pgS057Cll (ver o Exemplo 1) e pgG104-098C10 foram usados para a expressão estável de CR-57 e CR04-098, respectivamente, em células da linhagem de células depositada na European Colection of Cell Cultures (ECACC), CAMR,

Salisbury, Wiltshire SP4 OJG, Grã-bretanha em 29 de Fevereiro de 1996 sob o número 96022940 e comercializada sob a marca PER.C6®. As CR-57 e CR04-098 estavelmente produzidas têm um ponto isoeléctrico calculado de 8,22 e 8,46, respectivamente. Os pontos isoeléctricos experimentalmente observados estão entre 8,1 e 8,3 para CR-57 e 9,0 e 9,2 para CR04-098. Os anticorpos monoclonais humanos recombinantes foram purificados como descrito acima. A menos que de outro modo estabelecido, para CR04-001, CR04-004, CR04-008, CR04-010, CR04-018, CR04- 021, CR04-026, CR04-031, CR04-038, CR04-040, CR04-060, CR04- 073, CR04-097, CR04-098, CR04-103, CR04-104, CR04-108, CR04- 120, CR04-125, CR04-126, CR04-140, CR04-144, CR04-146 e CR04- 164 foi feito uso de anticorpos monoclonais humanos recombinantes transitoriamente expressos pelos dois sistemas de vector como descrito acima e para CR57 foi feito uso de anticorpo monoclonal humano recombinante transitoriamente expresso por um sistema de vector como descrito no Exemplo 1.

Exemplo 9

ELISA de competição da proteína G do vírus da raiva com IgG

Para averiguar se as IgG anti-proteina G de vírus da raiva monoclonais humanas se ligam a epítopos que não se sobrepõem, não competidores, são realizadas experiências de competição. Poços revestidos com a proteína G do vírus da raiva são incubados com concentrações crescentes (0 a 50 pg/ml) de IgG anti-proteina G do vírus da raiva não marcada por 1 hora à temperatura ambiente. Depois, 50 μΐ de uma IgG anti-vírus da raiva biotinilada diferente (1 pg/ml) são adicionados a cada poço, incubados por 5 minutos à temperatura ambiente e imediatamente lavados cinco vezes com 100 μΐ de PBS/0,05% de Tween20. Subsequentemente, os poços sao incubados por 1 hora à temperatura ambiente com 50 μΐ de uma diluição 1:2000 de estreptavidina-HRP (Becton Dickinson), lavados e desenvolvidos como descrito acima. Uma diminuição no sinal com concentração crescente de IgG não marcada indica que os dois anticorpos são competidores entre si e reconhecem o mesmo epitopo ou epitopos que se sobrepõem.

Alternativamente, poços revestidos com a proteína G do vírus da raiva (estirpe ERA) foram incubados com 50 μρ/πιΐ de IgG anti-proteína G de vírus da raiva na marcada por 1 hora à temperatura ambiente. Depois, 50 μΐ de CR57 biotinilada (0,5 a 5 pg/ml; em níveis subsaturados) foram adicionados a cada poço. As etapas adicionais foram realizadas como descrito acima. Os sinais obtidos foram comparados com o sinal obtido apenas com CR57 biotinilada (ver a Figura 6; sem competidor). A partir da Figura 6 pode ser deduzido que o sinal não podia ser reduzido com o anticorpo denominado CR02-428 que serviu como um controlo negativo. Ao contrário, a competição com CR57 não marcado (controlo positivo) ou CR-JB reduziu o sinal para os níveis de fundo. A partir da Figura 6 pode ser deduzido ainda que nenhuma das IgG anti-proteína G de vírus da raiva competiu significativamente com CR-57, o que está de acordo com os dados de competição de scFv como descrito no Exemplo 7.

Além disso, as experiências de competição foram realizadas na proteína G do vírus da raiva (estirpe ERA) transfectada com células PER.C6 por meio da citometria de fluxo. As células transfectadas foram incubadas com 20 μΐ de IgG da proteína G anti-vírus da raiva não marcado (50 μg/ml) por 20 minutos a 4°C. Depois da lavagem das células com PBS contendo 1% de BSA, 20 μΐ de CR57 biotinilado (0,5 a 5 pg/ml; em níveis subsaturados) foram adicionados a cada poço , incubados por 5 minutos a 4°C e imediatamente lavados duas vezes com 100 μΐ de PBS contendo 1% de BSA. Subsequentemente, os poços foram incubados por 15 minutos a 4°C com 20 μΐ de uma diluição 1:200 de estreptavidina-PE (Caltag), lavados e desenvolvidos como descrito acima. 0 sinal obtido com CR57 biotinilado não pôde ser reduzido significativamente com o anticorpo de controlo negativo CR02-428 (ver a Figura 7) . Ao contrário, a competição com CR57 não marcado (controle positivo) ou CR-JB reduziu o sinal aos níveis de fundo. Nenhuma das IgG da proteína G anti-virus da raiva competiu significativamente com CR-57, com a excepção de CR04-126 que reduziu o sinal a aproximadamente 30% (ver a Figura 7) . O último não competiu no ELISA (ver a Figura 6) . Isto pode ser causado pela diferença no modo em que a glicoproteína é apresentada ao anticorpo em experiências FACS comparativamente com as experiências de ELISA. A ligação de CR04-126 seria mais dependente da conformação da glicoproteína, resultando no efeito competitivo observado com CR04-126 no ensaio de competição com base em FACS e não no ensaio de competição com base no ELISA. Adicionalmente, CR04-008 e CR04-010 reduziram o sinal em aproximadamente 50% (ver a Figura 7) no ensaio de competição com base em FACS indicando que poderiam competir com CR57. Para CR04-010 isto não foi no entanto confirmado pelos dados de competição de scFv ou no ensaio de competição com base em ELISA. Para as outras IgG, os dados de FACS estavam de acordo com os respectivos dados de ELISA tanto dos scFv como das IgG.

Exemplo 10

Efeitos aditivos/sinérgicos das IgG anti-raiva na neutralização in vitro do vírus da raiva (RFFIT modificado)

De modo a determinar se as IgG anti-proteína G de vírus da raiva têm efeitos aditivos ou sinérgicos na neutralização do vírus da raiva, são testadas combinações diferentes das IgG. Primeiro, a potência (em Ul/mg) de cada anticorpo individual é determinada num RFFIT modificado (ver o

Exemplo 1). Depois, as combinações de anticorpos são preparadas com base em quantidades iguais de Ul/mg e testadas no RFFIT modificado. As potências de cada combinação de anticorpos podem ser determinadas e comparadas com as potências esperadas. Se a potência da combinação de anticorpo é igual à soma das potências de cada anticorpo individual presente na combinação, os anticorpos têm um efeito aditivo. Se a potência da combinação de anticorpos é mais alta, os anticorpos têm um efeito sinérgico na neutralização do vírus da raiva.

Alternativamente, efeitos aditivos ou sinérgicos podem ser determinados pela seguinte experiência. Primeiro, a potência dos anticorpos a testar, por exemplo, CR-57 e CR04-098, é determinada num RFFIT padrão (ver Laboratory techniques in rabies, Editado por: F.-X Meslin, M.M. Kaplan e H.

Koprowski (1996), 4a edição, Capítulo 15, World Health Organization, Genebra). Depois, os anticorpos são misturados numa razão de 1:1 com base no Ul/ml. Esta mistura de anticorpos, juntamente com os anticorpos individuais à mesma concentração, é testada em seis experiências de RFFIT independentes para determinar o ponto final de neutralização a 50%. Subsequentemente, o índice de combinação (Cl) é determinado para a mistura de anticorpo usando a fórmula Cl = (Cl/Cxl) + (C2/Cx2) + (ClC2/CxlCx2) como descrito por Chou et al. (1984) . Cl e C2 são as quantidades (em pg) de anticorpo monoclonal 1 e anticorpo monoclonal 2 que levam a neutralização de 50% quando usados em combinação e Cxl e Cx2 são as quantidades (em pg) de anticorpo monoclonal 1 e anticorpo monoclonal 2 que levam a 50% de neutralização quando usados sozinhos. Cl = 1, indica um efeito aditivo, Cl < 1 indica um efeito sinérgico e Cl > 1 indica um efeito antagonístico dos anticorpos monoclonais.

Exemplo 11

Identificação de epítopos reconhecidos pelos anticorpos anti-vírus da raiva recombinantes humanos por PEPSCAN-ELISA

Os péptidos 15-mero lineares e em alça/cíclicos foram sintetizados a partir do domínio extracelular da proteína G da estirpe ERA do vírus da raiva (ver a SEQ ID NO: 207 para a sequência de aminoácidos completa da glicoproteína G do vírus da raiva da estirpe ERA, o dominio extracelular consiste nos aminoácidos 20 a 458; a id de proteína da glicoproteína do vírus da raiva da estirpe ERA na base de dados EMBL é J02293) e foram rastreados usando cartões mini-PEPSCAN no formato de cartão de crédito (formatos/cartão de 455 péptidos) como descrito anteriormente (Slootstra et al., 1996; WO 93/09872). Todos os péptidos foram acetilados no terminal amino. Em todos os péptidos em alça a posição 2 e posição 14 foram substituídas por uma cisteína (acetil-XCXXXXXXXXXXXCX-minicartão). Se outras cisteínas além das cisteínas na posição 2 e na posição 14 estavam presentes num péptido preparado, as outras cisteínas eram substituídas por uma alanina. Os péptidos em alça foram sintetizados usando a química de Fmoc padrão e desprotegidos usando ácido trifluórico com descontaminantes. Subsequentemente, os péptidos desprotegidos foram feitos reagir nos cartões com uma solução 0,5 mM de 1,3- bis(bromometil)benzeno em bicarbonato de amónio (20 mM, pH 7,9/acetonitrilo (1:1 (v/v)). Os cartões foram suavemente agitados na solução por 30 a 60 minutos, enquanto completamente cobertos na solução. Finalmente, os cartões foram lavados extensivamente com excesso de H20 e tratados com ultra-sons em tampão de rompimento contendo 1% de SDS/0,1% de beta-mercaptoetanol em PBS (pH 7,2) a 70°C por 30 minutos, seguido por tratamento com ultra-sons em H20 por outros 45 minutos.

Os anticorpos monoclonais humanos foram preparados como descrito acima. A ligação destes anticorpos a cada péptido linear e em alça foi testada num imunoensaio com enzima ligada (ELISA) com base em PEPSCAN. Os cartões de polipropileno no formato de cartão de crédito de 455 poços, contendo os péptidos covalentemente ligados, foram incubados com os anticorpos (10 μρ/ιηΐ; diluídos em solução de bloqueio, que continha 5% de soro de cavalo (v/v) e 5% de ovalbumina (p/v) ) (4°C, durante a noite). Depois da lavagem, os péptidos foram incubados com anticorpo anti-humano com peroxidase (diluição 1/1000) (1 hora, 25°C) e subsequentemente, depois da lavagem foram adicionados o substrato da peroxidase o sulfonato de 2,2' -azino-di-3-etilbenztiazolina (ABTS) e 2μΐ/ml de H202 a 3%. Os controlos (para linear e em alça) foram incubados apenas com anti-anticorpo humano peroxidase. Depois de 1 hora o desenvolvimento de cor foi medido. O desenvolvimento de cor do ELISA foi quantificado com uma câmara de CCD e um sistema de processamento de imagem. A configuração consistia em uma câmara de CCD e uma lente de 55 mm (Sony CCD Vídeo Camera XC-77RR, lentes Nikon micro-nikkor 55 mm f/2.8), um adaptador de câmara (Sony Camera adaptor DC-77RR) e o pacote Óptimas da Image Processing Software, versão 6.5 (Media Cybernetics, Silver Spring, MD 20910, U.S.A.). O Óptimas correu num sistema de computador pentium II.

Os anticorpos monoclonais anti-proteína G de vírus da raiva humanos foram testados quanto a ligação aos péptidos 15-mero lineares e em alça/ciclicos de sintetizados como descrito acima. É considerado que um péptido se liga de forma relevante a um anticorpo quando os valores de DO são iguais ou superiores a duas vezes o valor de DO médio de todos os péptidos (por anticorpo) . Ver a Tabela 14 quanto aos resultados da ligação dos anticorpos monoclonais humanos denominados CR57, CRJB e CR04-010 aos péptidos lineares do dominio extracelular da glicoproteina G do vírus da raiva estirpe ERA. As regiões que apresentam ligação significativa aos respectivos anticorpos estão salientadas a cinzento (ver a Tabela 14). 0 anticorpo CR57 ligou-se aos péptidos lineares tendo uma sequência de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste em SLKGACKLKLCGVLG (SEQ ID NO: 314), LKGACKLKLCGVLGL (SEQ ID NO: 315), KGACKLKLCGVLGLR (SEQ ID NO: 316), GACKLKLCGVLGLRL (SEQ ID NO: 317), ACKLKLCGVLGLRLM (SEQ ID NO: 318), CKLKLCGVLGLRLMD (SEQ ID NO: 319), KLKLCGVLGLRLMDG (SEQ ID NO: 320), LKLCGVLGLRLMDGT (SEQ ID NO: 321) e KLCGVLGLRLMDGTW (SEQ ID NO: 322) (ver a Tabela 14). Os péptidos possuindo as sequências de aminoácidos GACKLKLCGVLGLRL (SEQ ID NO: 317), ACKLKLCVLGLRLM (SEQ ID NO: 318) têm um valor de DO que é inferior a duas vezes o valor médio. Não obstante estes péptidos foram reivindicados, porque eles estão na proximidade imediata de uma região de péptidos antigénicos reconhecidos pelo anticorpo CR57. A ligação foi mais proeminente ao péptido com a sequência de aminoácidos KLCGVLGLRLMDGTW (SEQ ID NO: 322). O anticorpo CR04-010 ligou-se aos péptidos lineares possuindo uma sequência de aminoácidos seleccionada do grupo que consiste em GFGKAYTIFNKTLME (SEQ ID NO: 323), FGKAYTIFNKTLMEA (SEQ ID NO: 324), GKAYTIFNKTLMEAD (SEQ ID NO: 325), KAYTIFNKTLMEADA (SEQ ID NO: 326), AYTIFNKTLMEADAH (SEQ ID NO: 327), YTIFNKTLMEADAHY (SEQ ID NO: 328), TIFNKTLMEADAHYK (SEQ ID NO: 329), IFNKTLMEADAHYKS (SEQ ID NO: 330) e FNKTLMEADAHYKSV (SEQ ID NO: 331). Os péptidos tendo as sequências de aminoácidos AYTIFNKTLMEADAH (SEQ ID NO: 327), YTIFNKTLMEADAHY (SEQ ID NO: 328) têm um valor de DO que é inferior a duas vezes o valor médio. Não obstante estes péptidos foram reivindicados, porque estão na proximidade imediata de uma região de péptidos antigénicos reconhecidos pelo anticorpo CR04-010. A ligação foi mais proeminente aos péptidos com a sequência de aminoácidos TIFNKTLMEADAHYK (SEQ ID NO: 329), IFNKTLMEADAHYKS (SEQ ID NO: 330) e FNKTLMEADAHYKSV (SEQ ID NO: 331). CRJB e os anticorpos denominados CR04-040, CR04-098 e CR04-103 (dados não mostrados) não reconheceram uma região de péptidos antigénicos lineares.

Qualquer um dos péptidos acima ou suas partes representam bons candidatos de um epítopo neutralizador de vírus da raiva e poderiam formar a base para uma vacina ou para incitar anticorpos de neutralização para tratar e/ou prevenir uma infecção pelo vírus da raiva. SLKGACKLKLCGVLGLRLMDGTW (SEQ ID NO: 332) e GFGKAYTIFNKTLMEADAHYKSV (SEQ ID NO: 333) são regiões particularmente interessantes da glicoproteína com base na sua elevada reactividade no PEPSCAN. A partir dos dados de PEPSCAN acima pode ser deduzido ainda que os anticorpos monoclonais humanos denominados CR57 e CR04-010 se ligam a regiões diferentes da proteína G do vírus da raiva indicando que eles reconhecem epítopos não competidores.

Exemplo 12

Determinação da potência neutralizadora das IgG anti-proteína G da raiva usando um ensaio de neutralização in vitro (RFFIT modificado) . A potência neutralizadora de cada um dos anticorpos monoclonais humanos produzidos foi determinada num RFFIT modificado como descrito no Exemplo 1. Dezasseis IgG neutralizaram a estirpe CVS-11 da raiva com uma potência superior a 1000 Ul/mg, ao passo que apenas duas IgG tiveram uma potência inferior a 2 Ul/mg (ver as Tabela 15) . Oito dos dezasseis anticorpos superaram o CR-57 transitoriamente produzido com respeito à potência, sugerindo uma eficiência mais alta na profilaxia na pós-exposição ao vírus da raiva do que CR-57. A potência de CR-57 transitoriamente produzido foi aproximadamente 3800 Ul/mg de proteína (ver as Tabelas 1 e 15) , ao passo que CR-57 estavelmente produzido apresentou uma potência de 5400 Ul/mg de proteína (dados não apresentados). De maneira interessante, a maioria dos anticorpos monoclonais humanos neutralizadores identificados continham um gene da linha germinativa 3-30 pesado variável (ver Tabela 9).

Com base na afinidade dos anticorpos quanto ao vírus da raiva (dados não mostrados) e na diluição no ponto final de 100% dos anticorpos num ensaio de RFFIT modificado (dados não mostrados), um painel de seis IgG únicas, isto é CR04-010, CR04-040, CR04-098, CR04-103, CR04-104 e CR04-144, foram escolhidos para desenvolvimento adicional. Dentro deste painel, o anticorpo CR04-098 foi particularmente interessante visto que apresentou a potência mais alta, isto é aproximadamente 7300 Ul/mg de proteína (ver a Tabela 15) . Uma potência similar foi também foi encontrada para CR04-098 estavelmente produzido (dados não mostrados).

Exemplo 13

Neutralização in vitro de vírus de escape E57 pelas IgG anti-vlrus da raiva

Para caracterizar ainda mais os novos anticorpos anti-raiva monoclonais humanos a actividade de neutralização das IgG contra os vírus de escape E57 foi testada num RFFIT modificado como descrito acima. A maioria das IgG anti-vírus da raiva tiveram boa actividade de neutralização contra todos os seis vírus de escape E57 (ver a Tabela 16) . Ao contrário, CR04-008, CR04-018 e CR04-126 não neutralizaram 6/6, 2/6 e 3/6 vírus de escape E57, respectivamente. Nenhuma neutralização significa que nenhum ponto final de 50% foi atingido com uma diluição de anticorpo de 1:100. CR04-021, CR04-108, CR04-120, CR04-125 e CR04-164 apresentaram uma diminuição significativa na actividade de neutralização contra vários vírus de escape. Isto sugere que o epítopo destes anticorpos foi afectado directa ou indirectamente na glicoproteína do vírus de escape E57. Com base no descrito acima diversas IgG anti-vírus da raiva podem ser compatíveis com CR-57 num cocktail anti-raiva para a profilaxia no tratamento pós-exposição. Em particular, o painel de seis IgG únicas como identificadas acima, isto é os anticorpos CR04-010, CR04-040, CR04-098, CR04-103, CR04-104 e CR04-144, apresentaram boa potência de neutralização contra os vírus de escape E57 sugerindo que o(s) epítopo(s) reconhecido(s) por estes anticorpos não foi/foram afectado(s) pelas mutações de aminoácidos induzidas por CR-57. O anticorpo CR04-098 pareceu o mais promissor visto que ele teve uma potência superior a 3000 Ul/mg para cada um dos vírus de escape.

Exemplo 14

Reconhecimento de epítopos dos anticorpos anti-raiva CR-57 e CR04-098

Para confirmar que os anticorpos monoclonais humanos denominados CR-57 e CR04-098 reconhecem epítopos não competidores, que não se sobrepõem, foram gerados vírus de escape do anticorpo monoclonal humano denominado CR04-098 essencialmente como descrito para os vírus de escape de CR57 (ver o Exemplo 1) . Em resumo, o número de focos por poço foi classificado por imunofluorescência e os meios de poços contendo preferivelmente um foco foram escolhidos para a amplificação de vírus. Todos os vírus de escape E98 foram gerados a partir de 1 único foco com a excepção de E98-2 (2 focos) e E98-4 (4 focos) . Um vírus era definido como uma variante de escape se o índice de neutralização foi <2,5 log. 0 índice de neutralização foi determinado subtraindo-se o número de partículas virais infecciosas/ml produzidas em culturas de células BSR infectadas com vírus mais anticorpo monoclonal (~4 Ul/ml) do número de partículas virais infecciosas/ml produzidas em culturas de células BSR ou MNA infectadas com o vírus sozinho ([log das unidades que formam focos/ml de vírus na ausência de anticorpo monoclonal menos log de uff/ml de vírus na presença de anticorpo monoclonal] ) . Um índice inferior a 2,5 log foi considerado como evidência de escape.

Para investigar ainda mais que CR04-098 se liga a um epítopo diferente não competidor, que não se sobrepõem, comparado com CR-57, CR-57 foi testado contra o vírus de escape E98 num ensaio RFFIT modificado como descrito acima. Como mostrado na Tabela 17, CR-57 teve boa actividade de neutralização contra todos os cinco vírus de escape E98. Adicionalmente, os anticorpos CR04-010 e CR04-144 foram testados quanto a actividade de neutralização contra os vírus de escape E98. Nenhum dos anticorpos neutralizou os vírus de escape E98 (dados não mostrados) sugerindo que o epítopo reconhecido por ambos os anticorpos é directa ou indirectamente afectado pela mutação de aminoácidos induzida pelo anticorpo CR04-098. Os anticorpos CR04-018 e CR04-126 foram testados quanto a actividade de neutralização contra apenas um dos vírus de escape E98, isto é E98-4. 0 CR04-018 foi capaz de neutralizar o vírus de escape, enquanto o CR04-126 apenas teve uma potência de neutralização fraca contra o vírus de escape. Isto sugere que o epítopo reconhecido pelo CR04-018 não é afectado pela mutação induzida pelo anticorpo CR04-098. Adicionalmente, os anticorpos CR04-010, CR04-038, CR04-040, CRO 4-0 73, CR04-103, CR04-104, CR04-108, CR04-120, CR04-125, CR04-164 não neutralizaram E98-4 sugerindo que eles reconhecem o mesmo epítopo que CR04-098 (dados não mostrados).

Para identificar mutações possíveis na glicoproteína da raiva de cada um dos vírus de escape E98, a sequência de nucleótidos do quadro de leitura aberto (ORF) da glicoproteína foi determinada como descrito antes para os vírus de escape E57 e EJB. Todos os vírus de escape E98 apresentaram a mutação N para D na posição de aminoácido 336 da glicoproteína da raiva (ver a Figura 8) . Esta região da glicoproteína foi definida como o local antigénico III compreendendo dos aminoácidos 330 a 338 (numeração sem péptido de sinal) . Ao contrário, CR-57 reconheceu um epítopo localizado nos aminoácidos 226 a 231 (numeração sem péptido de sinal), que se sobrepõem com o local antigénico I. Além da mutação N336D o vírus de escape E98 denominado E98-5 apresentou a mutação H para Q na posição de aminoácido 354 (mudança de codão de CAT para CAG) da glicoproteína da raiva (dados não mostrados).

Além disso, a análise Pepscan da ligação de CR57 aos péptidos que abrigam um epítopo de CR57 mutado (como observado no vírus de escape E57) mostraram que a interacção de CR57 foi abolida (dados não mostrados). Surpreendentemente, CR04-098 foi ainda capaz de ligação à glicoproteína mutada (que compreende a mutação N336D) expressa em células PER.C6®, como medido por citometria de fluxo (dados não mostrados), embora os vírus contendo esta mutação já não fossem neutralizados.

Além disso, os estudos de mapeamento de epítopos e estudos de classificação de afinidade foram realizados usando a análise de ressonância plasmónica de superfície usando um sistema analítico BIAcore3000®. A glicoproteína da raiva purificada (estirpe ERA) foi imobilizada como ligando num chip sensor de 4 canais de fluxo (Fc) CM5 qualidade para investigação (Biacore AB, Suécia) usando acoplamento de aminas. A classificação foi realizada a 25°C com HBS-EP (Biacore AB, Suécia) como tampão de operação. 50 μΐ de cada anticorpo foram injectados a um caudal constante de 20 μΐ/min. Depois, o tampão de operação foi aplicado durante 750 segundos seguido por regeneração do chip CM5 com 5 μΐ de NaOH 2 M, 5 μΐ de HC1 45 mM e 5 μΐ de NaOH 2 mM. Os sinais de ressonância expressos em unidades de ressonância (RU) foram representados em gráfico em função do tempo e o aumento e a diminuição nas RU como uma medida da associação e da dissociação, respectivamente, foram determinados e usados para a classificação dos anticorpos. Os valores de KD reais para CR57 e CR04-098 determinados por análise de ressonância plasmónica de superfície foram de 2,4 nM e 4,5 nM, respect ivamente. Os estudos de mapeamento de epítopos confirmaram adicionalmente que CR57 e CR04-098 se ligam a epitopos diferentes na glicoproteina da raiva. A injecção de CR57 resultou numa resposta de 58 RU (dados não mostrados). Depois da injecção de CR04-098 foi obtido um aumento adicional no nivel de resposta (24 RU), sugerindo que os locais de ligação para CR04-098 não foram ocupados (dados não mostrados). Resultados similares foram observados quando a ordem inversa foi aplicada mostrando que cada anticorpo atingiu níveis de RU similares independentemente da ordem de injecção (dados não mostrados). Estes resultados demonstram ainda que CR57 e CR04-098 podem ligar-se simultaneamente e reconhecer epítopos diferentes na glicoproteina do vírus da raiva.

No global, os dados acima confirmam ainda que os anticorpos CR-57 e CR04-098 reconhecem epítopos distintos que não se sobrepõem, isto é epítopos nos locais antigénicos I e III, respectivamente. Os dados estão em boa concordância com os dados de competição de ELISA/FACS indicando que CR-57 e CR04-098 não competem para a ligação a ERA G e a boa actividade de neutralização de anticorpo CR04-098 contra todos os vírus de escape E57. Com base nestes resultados e no fato de que a exposição in vitro de vírus da raiva à combinação de CR57 e CR04-098 (selecção na presença de 4 Ul/ml de cada anticorpo) não produziu vírus de escape (dados não mostrados), foi concluído que os anticorpos CR-57 e CR04-098 reconhecem epítopos não competidores que não se sobrepõem, e podem ser vantajosamente usados num cocktail de anticorpos anti-vírus da raiva para o tratamento de profilaxia na pós-exposição.

Exemplo 15

Avaliação da conservação do epítopo reconhecido por CR57 e CR04-098 A região de ligação mínima de CR-57 (aminoácidos KLCGVL dentro da SEQ ID NO: 332, a região da glicoproteina de vírus da raiva reconhecida pelo CR57 como determinado por meio da tecnologia de PEPSCAN e varrimento de alaninas) foi alinhada com sequências de nucleótidos de 229 isolados do vírus da raiva genótipo 1 para avaliar a conservação do epítopo (ver a Tabela 18). 0 conjunto de amostras continha isolados humanos, isolados de morcego e isolados de animais caninos ou de animais domésticos mais provavelmente mordidos por animais caninos com raiva. A análise de frequência dos aminoácidos em cada posição dentro da região de ligação minima revelou que os resíduos críticos que constituem o epítopo foram altamente conservados. A lisina na posição um foi conservada em 99,6% dos isolados, enquanto em apenas 1/229 isolados foi observada uma mutação K>R conservativa. As posições dois e três (L e C) foram completamente conservadas. Acredita-se que o resíduo de cisteína central esteja estruturalmente envolvido na dobragem da glicoproteina e seja conservado entre todos os lissavirus (ver Badrane e Tordo, 2001). A glicina na posição quatro foi conservada em 98,7% dos isolados, enquanto em 3/229 dos isolados foram observadas mutações com no sentido de aminoácidos carregados (G>R em 1/229; G>E em 2/229). A quinta posição também foi conservada com a excepção de um isolado onde foi observada uma mutação V>I conservativa. Na sexta posição, que não é um resíduo crítico como determinado por um varrimento de substituição de alaninas, foi observada heterogeneidade significativa nos isolados de rua: L em 70,7 %, P em 26,7% e S em 2,6% das estirpes, respectivamente. Em conjunto, prevê-se que aproximadamente 99 por cento dos vírus da raiva que podem ser encontrados sejam reconhecidos pelo anticorpo CR-57. 123 destes 229 isolados virais foram analisados quanto a presença de mutações tanto no epítopo CR-57 quanto no CR04-098. Nenhum destes 123 vírus de rua continha mutações em ambos os epítopos. A mutação N>D como observada nos vírus de escape E98 estava presente em apenas cinco isolados virais. Estes vírus eram geograficamente distintos e foram isolados de animais de África (ver a Figura 9 quanto a árvore filogenética; os cinco isolados virais, isto é AF325483, AF325482, AF325481, AF325480 e AF325485, são indicados em negrito). A análise filogenética de sequências da glicoproteina revelou que os virus da raiva com epítopos de CR57 mutados são apenas distantemente relacionados com os vírus da raiva portadores de um epítopo de CR04-098 mutado. Portanto, a probabilidade de encontrar um vírus da raiva resistente à neutralizaçao por um cocktail de CR-57 e CR04-098 está virtualmente ausente.

Tabela 1: Potência de Neutralização de CR-57 e CR-JB contra virus do tipo selvagem e de escape.

Tabela 2: Iniciadores da região variável da cadeia lambda humana (sentido directo).

Tabela 3: Iniciadores da região variável de cadeia capa humana (sentido directo).

Tabela 4: Iniciadores da região variável de cadeia capa humana estendida com locais de restrição Sall (sentido directo), iniciadores da região J da cadeia capa humana estendida com locais de restrição Notl (anti-sentido), iniciadores da região variável de cadeia lambda humana estendida com locais de restrição Sall (sentido directo) e iniciadores da região J da cadeia lambda humana estendida com locais de restrição Notl (anti-sentido).

Tabela 5: Distribuição dos produtos de cadeia leve diferentes nas 10 fracções.

Tabela 6: Iniciadores da região variável de cadeia pesada de IgG humana (sentido directo).

Tabela 7: Iniciadores da região variável de cadeia pesada da IgG humana estendidoa com locais de restrição Sfil/Ncol (sentido directo) e iniciadores da região J da cadeia pesada de IgG humana estendida com locais de restrição Xhol/BstEII (anti-sentido).

Tabela 8: Ligação de anticorpos em fago de cadeia única (scFv) à proteína G do vírus da raiva (estirpe ERA) e a FBS como medida pelo ELISA.

Tabela 9: Dados dos Fv de cadeia única capazes de ligação à proteína G do vírus da raiva.

Tabela 10: Dados de ensaio quanto a actividade neutralizadora do vírus da raiva de scFv.

Tabela 11A: Dados de ensaio para medir a actividade de neutralização de scFv para os virus de escape E57 E57A2, E57A3 e E57B1.

1* é a diluição no ponto final de 50% 2* é a diluição no ponto final de 50%, padrão OMS (2 Ul/ml) 3* é a Potência (Ul/ml)

Tabela 11B: Dados de ensaio para medir a actividade de neutralização de scFv para os virus de escape E57 E57B2, E57B3 e E57C3.

Tabela 12: Oligonucleótidos usados para a amplificação por PCR de genes de VH.

Tabela 13: Oligonucleótidos usados para a amplificação por PCR de genes de VL.

Tabela 14: Ligação dos anticorpos monoclonais humanos CR57, CRJB e CR04-010 (10 |lg/ml) aos péptidos lineares do domínio extracelular de glicoproteína G da estirpe ERA do vírus da raiva.

Tabela 15: Potências de neutralização de IgG anti-proteina G do virus da raiva.

ND = não determinado

Tabela 16: Potências de neutralização de IgG anti-proteina G de virus da raiva contra os virus de escape E57.

* 0 indica nenhum ponto final de 50% a uma diluição de 1:100 do anticorpo

Tabela 17. Potência de neutralização de CR-57 contra os vírus de escape E98.

* Zero indica nenhum ponto final de 50% a uma diluição de 1:1000 do anticorpo.

Tabela 18: Ocorrência de resíduos de aminoácidos na região de ligação mínima de CR57 em vírus da raiva do genótipo 1.

* A percentagem de ocorrência de cada aminoácido é apresentada em 229 isolados do vírus da raiva.

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> Crucell Holland B.V.

Bakker, Alexander Berthold Hendrik Marissen, Willem Egbert Kramer, Robert Arjen De Kruif, Cornelis Adriaan <120> Moléculas de ligação humanas capazes de neutralizar o vírus da raiva e suas utilizações

<130> 0110 WO 00 ORD <160> 337 <170> Patentln version 3.3 <210> 1 <211> 9

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-001 <400> 1

Gly Leu Tyr Gly Glu Leu Phe Asp Tyr 1 5

<210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-004 <40 0> 2

Asp Tyr Leu Tyr Pro Thr Thr Asp Phe Asp Tyr 15 10 <210> 3

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-008 <400> 3

Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr 15 10 <210> 4 <211> 14

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-010 <400> 4

Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro Phe Gly Tyr 15 10 <210> 5

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-018 <400> 5

Vai Ser Vai Thr Thr Gly Ala Phe Asn Ile 15 10

<210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-021 < 4 0 0 > 6

Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp lie 15 10 <210> 7

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-026 <400> 7

Thr Ser Asn Trp Asn Tyr Leu Asp Arg Phe Asp Pro 15 10

<210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-031 <400> 8

Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile 15 10 <210> 9

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-038 < 4 Ο Ο > 9

Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile 15 10 <210> 10 <211> 9

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-040 <400> 10

Gly Ser Lys Vai Gly Asp Phe Asp Tyr 1 5

<210> 11 <211> 20 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-060 <400> 11

Glu Lys Glu Lys Tyr Ser Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr 15 10 15

Tyr Met Asp Vai 20 <210> 12 <211> 14

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-073 <400> 12

Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro Phe Gly Tyr 15 10 <210> 13

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-097 <40 0> 13

Thr Ala Ser Asn Leu Gly Arg Gly Gly Met Asp Vai 15 10 <210> 14

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-098 <400> 14

Vai Ala Vai Ala Gly Thr His Phe Asp Tyr 15 10 <210> 15

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-103 <400> 15

Vai Ala Vai Ala Gly Glu Ser Phe Asp Ser 15 10

<210> 16 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-104 <40 0> 16

Ile Vai Vai Vai Thr Ala Leu Asp Ala Phe Asp Ile 15 10 <210> 17

<211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-108 <400> 17

Phe Met Ile Vai Ala Asp Asp Ala Phe Asp Ile 15 10 <210> 18 <211> 9

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-120 <400> 18

Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr 1 5 <210> 19

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-125 <400> 19

Ile Ala Thr Ala Gly Thr Gly Phe Asp Tyr 15 10

<210> 20 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-126 <40 0> 20

Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr 15 10

<210> 21 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-140 <400> 21

Vai Thr Asn Pro Gly Asp Ala Phe Asp Ile 15 10 <210> 22 <211> 9

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-144 <400> 22

Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr 1 5 <210> 23 <211> 9

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-146 <40 0> 23

Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr 1 5 <210> 24

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-164 <400> 24

Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile 15 10 <210> 25

<211> 18 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de S057 <400> 25

Glu Asn Leu Asp Asn Ser Gly Thr Tyr Tyr Tyr Phe Ser Gly Trp Phe 15 10 15

Asp Pro <210> 26 <211> 117

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-001 <400> 26

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Arg Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30

Gly Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Leu Tyr Gly Glu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Leu Vai Thr Vai Ser 115 <210> 27

<211> 118 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-004 <400> 27

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Trp Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Asp Tyr Leu Tyr Pro Thr Thr Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Vai Thr Vai 115

<210> 28 <211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-008 <400> 28

Gin Vai Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Vai Lys Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30

Gly Vai Gly Vai Gly Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Vai 65 70 75 80

Vai Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Vai Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 29 <211> 123

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-010 <400> 29

Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Asp Leu Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Asp Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro Phe Gly Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 30 <211> 119

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-018 <400> 30

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Arg Pro Ser Gly 1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Vai Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30

Asn Trp Trp Ser Trp Vai Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45

Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60

Lys Ser Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp Lys Ser Lys Asn Gin Phe Ser 65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Vai Ser Vai Thr Thr Gly Ala Phe Asn Ile Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 31 <211> 119

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-021 <400> 31

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 32

<211> 121 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-026 <400> 32

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Glu 15 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Pro Tyr Ser 20 25 30

Trp Ile Ala Trp Vai Arg Gin Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Ile Ile Phe Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Pro Phe 50 55 60

Gin Gly Gin Vai Thr Ile Ser Ala Asp Asn Ser Lys Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Thr Ser Asn Trp Asn Tyr Leu Asp Arg Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 33 <211> 119

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-031 <400> 33

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 34 <211> 119

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-038 <400> 34

Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 35

<211> 118 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-040 <400> 35

Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Thr Ile Phe Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Ser Lys Vai Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 36

<211> 128 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-060 <400> 36

Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Ala Ser Glu 15 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Asp Gly Ser Ile Ser Ser Phe 20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Gly Glu Ile Gin Asp Thr Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Vai Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80

Thr Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Glu Lys Glu Lys Tyr Ser Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr 100 105 110

Tyr Tyr Met Asp Vai Trp Gly Lys Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 125 <210> 37 <211> 123

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-073 <400> 37

Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Ala Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Asp Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro Phe Gly Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 38

<211> 121 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-097 <400> 38

Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly His Leu Vai Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ser Leu Ile Ile Gly Ser Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Thr Ala Ser Asn Leu Gly Arg Gly Gly Met Asp Vai Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 39 <211> 119

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-098 <400> 39

Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Ala Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Val Ala Val Ala Gly Thr His Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 40 <211> 119

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-103 <400> 40

Gin Val Gin Leu Gin Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45

Ala Val Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Vai Ala Vai Ala Gly Glu Ser Phe Asp Ser Trp Gly Arg Gly 100 105 110

Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 41

<211> 121 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-104 <400> 41

Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Vai Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Ile Vai Vai Vai Thr Ala Leu Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 42

<211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-108 <400> 42

Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Phe Met Ile Vai Ala Asp Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 43

<211> 118 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-120 <400> 43

Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Glu 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 30

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 44 <211> 119

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-125 <400> 44

Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Ile Ala Thr Ala Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 45

<211> 120 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-126 <400> 45

Gin Vai Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Vai Asn Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30

Gly Vai Gly Vai Gly Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ile Gin Vai 65 70 75 80

Vai Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Vai Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 46 <211> 119

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-140 <400> 46

Gin Met Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ala Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Vai Thr Asn Pro Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 47

<211> 118 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-144 <400> 47

Gin Vai Gin Leu Gin Glu Leu Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Glu 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 48

<211> 118 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-146 <400> 48

Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Glu 50 55 60

Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 49 <211> 119

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-164 <400> 49

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 50

<211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-001 <400> 50

Ser Ser Glu Leu Thr Gin Asp Pro Ala Vai Ser Vai Ala Leu Gly Gin 15 10 15

Thr Vai Arg Ile Thr Cys Gin Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 20 25 30

Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Ile Tyr 35 40 45

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gin Ala Glu 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His 85 90 95

Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu 100 105 <210> 51 <211> 103

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-004 <400> 51

Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr 15 10 15

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr 20 25 30

Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser 35 40 45

Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 50 55 60

Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala 65 70 75 80

Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gin 85 90 95

Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 <210> 52 <2ll> 109

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-008 <400> 52

Gin Ala Vai Leu Thr Gin Pro Ser Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Glu 1 5 10 15

Thr Ala Ser Vai Thr Cys Gly Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Ser Vai 20 25 30

His Trp Tyr Gin Lys Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Vai Phe 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Thr Ser Gly Asn Thr Ala Ala Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ser Ser Asn Asp His 85 90 95

Leu Tyr Vai Phe Gly Pro Gly Thr Gin Leu Thr Vai Leu 100 105 <210> 53 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-010 <400> 53

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Arg 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 54

<211> 110 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-018 <400> 54

Gin Pro Vai Leu Thr Gin Pro Leu Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin 15 10 15

Arg Vai Thr Ile Ser Cys Ser Gly Asp Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30

Thr Vai His Trp Tyr Gin Arg Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45

Ile His Asn Asn Asn Gin Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly Ala Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gin 65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Ala Trp Asp Asp Asn Leu 85 90 95

Asn Gly Tyr Vai Phe Gly Thr Gly Thr Lys Vai Thr Vai Leu 100 105 110 <210> 55 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-021 <400> 55

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Gly Ser Ser 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gin His His Asp Tyr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 56

<211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-026 <400> 56

Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Pro Gly 15 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30

Asn Gly His Asp Tyr Leu Asp Trp Tyr Vai Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Gin Pro Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asp Arg Ala Ser Gly Vai Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Asn Ile 65 70 75 80

Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Ser 85 90 95

Leu Gin Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 57 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-031 <400> 57

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Phe Vai Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 58 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-038 <400> 58

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Gly Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Arg Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Pro 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 59

<211> 108 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-040 <400> 59

Gin Pro Vai Leu Thr Gin Pro Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Gin 15 10 15

Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly Gly Asp Asn Ile Gly Thr Asn Thr Vai 20 25 30

Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Vai Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asp Thr Ala Thr Leu Thr lie Ser Arg Vai Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Asp Ser Ser Asp Leu 85 90 95

Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Thr Vai Leu 100 105 <210> 60 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-060 <400> 60

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Thr Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Phe Thr Thr Pro Arg 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 61 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-073 <400> 61

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser His Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Arg 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 62 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-097 <400> 62

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser His 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Asn Ser Tyr Pro Ile 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 63 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-098 <400> 63

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Pro 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 64 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-103 <400> 64

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Ser Leu Ile 35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ala Asp Ser Phe Pro Ile 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 65 <211> 109

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-104 <400> 65

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ile Leu Gly His Trp 20 25 30

Leu Pro Leu Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Leu Ile Ser Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Pro Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 65 70 75 80

Gin Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Tyr His Glu Tyr 85 90 95

Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 66 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-108 <400> 66

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser His 20 25 30

Leu Vai Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Glu Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Tyr Ser Tyr Pro Ile 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 67 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-120 <400> 67

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Asn Ser Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Glu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Phe 85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys 100 105 <210> 68 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-125 <400> 68

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 69 <211> 109

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-126 <400> 69

Gin Ser Vai Leu Thr Gin Pro Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Lys 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Vai 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Ile Tyr 35 40 45

Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Pro Tyr Vai Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu 100 105 <210> 70 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-140 <400> 70

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 71 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-144 <400> 71

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 72 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-146 <400> 72

Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15

Glu Ser Ala Thr Leu Phe Cys Arg Ala Ser Glu Ser Vai Tyr Ser Asn 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Asp Gly 50 55 60

Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asp Trp Pro Ile 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 73 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-164 <400> 73

Asp lie Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys 100 105 <210> 74 <211> 351

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-001 <400> 74 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtggtag cacaggttat 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc aaagggcctt 300 tatggggagc tttttgacta ctggggccaa ggtaccctgg tcaccgtctc g 351 <210> 75 <211> 354

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-004 <400> 75 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagc aactactgga tgaactgggt ccgccaggcg 120 cccgggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc caaagactac 300 ctctacccca ccaccgactt cgattactgg ggccagggca ccctggtgac cgtg 354 <210> 76 <211> 360

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-008 <400> 76 caggtcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120 cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcacgcattg attgggatga tgataaatac 180 tacagcacat ctctgaagac caggctcacc atctccaagg acacctccaa aaaccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca cgtattactg tgcacggatg 300 ggtttcactg gaacctactt tgactactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagc 360 <210> 77 <211> 369

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-010 <400> 77 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggagac ttggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagat atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatt tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagatggg 300 ctggatttaa ctggaacgat tcagccattt ggctactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagc 369 <210> 78 <211> 357

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-018 <400> 78 gaggtgcagc tggtggagtc tggcccagga ctggtgaggc cttcggggac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctctggtgg ctccatcagc agtagtaact ggtggagttg ggtccgccag 120 cccccaggga aggggctgga gtggattggg gaaatctatc atagtgggag caccaactac 180 aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtagaca agtccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctga gctctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgc gagagtttct 300 gtgactacgg gtgcttttaa tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 79 <211> 357

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-021 <400> 79 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtag taaatattat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagggtcc 300 gtcctcggtg atgcttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 80 <211> 363

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-026 <400> 80 gaggtgcagc tggtggagtc tggagcagag gtgaagaagc cgggggaatc tctgaagatc 60 tcctgtaagg gttctggata caactttccc tactcctgga tcgcctgggt gcgccagatg 120 cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atctttcctg gtgactctga caccagatat 180 agtccgccct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca actccaaaag caccgcctac 240 ctgcagtgga gtagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gcggacctcg 300 aactggaact atttggaccg gttcgacccc tggggccagg gcaccctggt caccgtctcg 360 age 363 <210> 81 <211> 357

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-031 <400> 81 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagggtcc 300 gtcctcggtg atgcttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 82 <211> 357

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-038 <400> 82 caggtgcagc tggtgcaatc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtag taaatattat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagggtcc 300 gtcctcggtg atgcttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 83 <211> 354

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-040 <400> 83 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcggt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcaact atattctatg atggaagtta taaagactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaaggcagt 300 aaggtaggcg actttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354 <210> 84 <211> 384

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-060 <400> 84 caggtgcagc tggtggagtc tggcccagga ctggtgaagg cttcggagac cctgtccctc 60 acttgcacgg tctctgatgg ctccatcagt agtttctact ggagctggat ccggcagccc 120 cccgggaagg gactggagtg ggttggggaa atccaggaca ctgggaggac caattacaac 180 ccctccctca agagtcgagt cactatatca ctagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 acgttgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgcgcgag agagaaggag 300 aaatactctg atagaagcgg ttattcgtac tactactatt acatggacgt ctggggcaaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc gagc 384 <210> 85 <211> 369

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-073 <40 0> 85 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggcccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagat atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatt tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagatggg 300 ctggatttaa ctggaacgat tcagccattt ggctactggg gccagggcac cctggtcacc 360 gtctcgagc 369 <210> 86 <211> 369

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-097 <400> 86 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggagac ttggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagat atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatt tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagatggg 300 ctggatttaa ctggaacgat tcagccattt ggctactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcgagc 369 <210> 87 <211> 357

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-098 <400> 87 gaagtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gcggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggctgtt atattatatg atggaagtga taaattctat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcagatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagtagca 300 gtggctggta cgcactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 88 <211> 357

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-103 <400> 88 caggtgcagc tgcaggagtc ggggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atattatatg atggaagtga taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagtcgct 300 gtggctgggg aaagctttga ctcctggggc cggggcaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 89 <211> 363

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-104 <400> 89 caggtgcagc tgcaggagtc ggggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcaact atatcatatg atggaaatgt taaagactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag aactgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaaatagtg 300 gtggtgaccg ccctcgatgc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctcg 360 age 363 <210> 90 <211> 360

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-108 <400> 90 gaagtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atattatatg atggaagtga taagttctat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagga cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaatttatg 300 atagtagcag atgatgcttt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcgagc 360 <210> 91 <211> 354

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-120 <400> 91 gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt acctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcaact atatcatatg atggaagtat taaagactat 180 gcagactccg agaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagggggg 300 aagactggag agtttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354 <210> 92 <211> 357

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-125 <40 0> 92 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtga taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctctat 240 ctgcaaatga acagcttgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaagatagca 300 acagctggta ccgggtttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 93 <211> 360

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-126 <400> 93 caggtcacct tgaaggagtc tggtcccacg ctggtgaacc ccacacagac cctcacgttg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcgctcagc actggtggag tgggtgtggg ctggttccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacgcattg attgggatga tgataaatac 180 tacagcacat ctctgaagac caggctcacc atctccaagg acacctccaa aatccaggtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca cgtattactg tgcacggatg 300 ggtttcactg gaacctactt tgactactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcgagc 360 <210> 94 <211> 357

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-140 <400> 94 cagatgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atattatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cgcgttgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaggtgacc 300 aaccccggag atgcttttga tatctggggc caagggacca tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 95 <211> 354

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-144 <400> 95 caggtgcagc tgcaggagtt ggggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcggt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccgggcaagg ggctggagtg ggtggcaact atatcatatg atggaagtat taaagactat 180 gcagactccg agaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagggggg 300 aagactggag agtttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354 <210> 96 <211> 354

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-146 <400> 96 gaagtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccgggcaagg ggctggagtg ggtggcaact atatcatatg atggaagtat taaagactat 180 gcagactccg aggagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagggggg 300 aagactggag agtttgacta ctggggccag ggcaccctgg tcaccgtctc gagc 354 <210> 97 <211> 357

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-164 <400> 97 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagcag taaatactac 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagggtcc 300 gtcctcggtg atgcttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 98 <211> 324

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-001 <400> 98 tcgtctgagc tgactcagga ccctgctgtg tctgtggcct tgggacagac agtcaggatc 60 acatgccaag gagacagcct cagaagctat tatgcaagct ggtaccagca gaagccagga 120 caggcccctg tacttgtcat ctatggtaaa aacaaccggc cctcagggat cccagaccga 180 ttctctggct ccagctcagg aaacacagct tccttgacca tcactggggc tcaggcggaa 240 gatgaggctg actattactg taactcccgg gacagcagtg gtaaccatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt ccta 324 <210> 99 <211> 309

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-004 <400> 99 acccagtctc catcctccct gtctgcatct gtaggagaca gagtcaccat cacttgccgg 60 gcaagtcaga gcattagcag ctacttaaat tggtatcagc agaaaccagg gaaagcccct 120 aagctcctga tctatgctgc atccagtttg caaagtgggg tcccatcaag gttcagtggc 180 agtggatctg ggacagattt cactctcacc atcagcagtc tgcaacctga agattttgca 240 acttactact gtcaacagag ttacagtacc cctccaacgt tcggccaagg gaccaaggtg 300 gagatcaaa 309 <210> 100 <211> 327

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-008 <400> 100 caggctgtgc tgactcagcc gtcctcggtg tcagtggccc caggagagac ggccagcgtt 60 acctgtgggg gagacaacat tgggagtaag agtgtgcact ggtaccaaaa gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctttgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccacctctgg gaacacggcc gccctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta atgatcatct ttatgtcttc 300 ggacccggga cccagctcac cgtttta 327 <210> 101 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-010 <400> 101 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacaa gattacaatt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 102 <211> 330

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-018 <400> 102 cagcctgtgc tgactcagcc cctctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60 tcttgttctg gagacacctc caacatcgga agtaatactg tacactggta ccagcgcctc 120 ccaggaacgg cccccaaact cctcatccat aataataatc agcggccctc aggggtccct 180 gaccggttct ctggcgccaa gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccag 240 tctgaggatg aggctgatta tttctgtgca gcatgggatg acaacctgaa tggttatgtc 300 ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta 330 <210> 103 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-021 <40 0> 103 gacatccaga tgacccagtc tccattctcc ctgtctgctt ctgtcggaga cagagttacc 60 atcacttgcc gggccagtca gggcattggc agttccttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttattt ctgtctgcag catcatgatt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321 <210> 104 <211> 336

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-026 <400> 104 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gacatgatta cttggattgg 120 tacgtgcaga agccagggca gtctccacag cccctgatct atttgggttc tgatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cacattttac actgaatatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaatctct acaaactcct 300 tggacttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336 <210> 105 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-031 <400> 105 gacatccaga tgacccagtc tccatctttc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agttggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccactcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 106 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-038 <400> 106 gacatccagt tgactcagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc ggctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gagaaagccc ctaagctcct gatctatgcg gcatccagtt tgcaacgtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccccccac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa a 321 <210> 107 <211> 324

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-040 <400> 107 cagcctgtgc tgactcagcc cccctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 tcctgtgggg gagacaacat tggaactaat actgtgcagt ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tcctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg ggacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaggccggg 240 gatgaggccg attattactg tcaggtgtgg gatgacagta gtgatctggt ggtattcggc 300 ggagggacca aggtcaccgt ccta 324 <210> 108 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-060 <400> 108 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc acctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaacctcct gatctacggt gcatctaatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtgaatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctacaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcagcag agtttcacta cccctcgcac gttcggccaa 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321 <210> 109 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-073 <400> 109 gacatccagt tgacccagtc gccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca cagtattagt agctggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataag gcatctagtt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacaa gattacaatt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321 <210> 110 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-097 <400> 110 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacaa gattacaatt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 111 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-098 <400> 111 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accctcccac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 112 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-103 <400> 112 gacatccagt tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaagcca 120 gggaaagccc ctaggtccct gatctatgat gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagac tttactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctgacagtt tcccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa a 321 <210> 113 <211> 327

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-104 <400> 113 gacatccagt tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gattcttggt cactggttgc ccttgtcctg gtatcagcag 120 aaaccaggta aagcccctaa actcctgatc tctaaggcgt ctagtttaga aagtggagtc 180 ccaccaaggt tcagcggcag tggatctggg tcagatttca ctctcaccat cagcagcctg 240 cagcccgatg attttgcaac ttattactgc ctccaatatc atgagtaccc gctcaccttc 300 ggcggaggga ccaagctgga gatcaaa 327 <210> 114 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-108 <400> 114 gacatccagt tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc agtcatttag tctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtgaatc tgcgacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tattacagtt accctatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa a 321 <210> 115 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-120 <400> 115 gacatccagt tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gggcattaac agttatttag cctggtatca gcaagaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accccttcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 116 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-125 <400> 116 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgtcaacaa cttaacagtt acccactcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa a 321 <210> 117 <211> 327

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-126 <400> 117 cagtctgtgc tgactcagcc accctcagtg tcagtggccc caggaaagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcat ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggctg actattactg tcaggtgtgg gatagtagta gtgatcatcc ctatgtcttc 300 ggaactggga ccaagctgac cgtccta 327 <210> 118 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-140 <400> 118 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 119 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-144 <400> 119 gacatccagt tgacgcagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaaggcc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tacaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagac ttcagtctca ccatcagtag cctgcagcct 240 gaagatttag caacttatta ctgccaacag tatgatagtt accctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 120 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-146 <400> 120 gatgttgtga tgactcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagcgccaca 60 ctcttctgca gggccagtga gagtgtttat agcaacttgg cctggtatca gcacaaacct 120 ggccgggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcgatg gcactgggtc tgggacagac ttcacactca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcaa tataatgact ggccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa a 321 <210> 121 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-164 <400> 121 gacatccagt tgacccagtc tccatcttct gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ctatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaaag tggatatcaa a 321 <210> 122 <211> 2107

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia pesada de CR57 <220> <221> Intrão <222> (382).. (508) <220> <221> Intrão <222> (803). . (1193) <220> <221> Intrão <222> (1239)..(1356) <220> <221> Intrão <222> (1687). . (1783) <400> 122 caggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc ccggcagcag cgtgaaggtg 60 agctgcaagg ccagcggcgg caccttcaac aggtacaccg tgaactgggt gagacaggcc 120 ccaggccagg gcctggagtg gatgggcggc atcatcccta tcttcggcac cgccaactac 180 gcccagagat tccagggcag gctcaccatc accgccgacg agagcaccag caccgcctac 240 atggagctga gcagcctgag aagcgatgac accgccgtgt acttctgcgc cagggagaac 300 ctggataaca gcggcaccta ctactacttc agcggctggt tcgacccctg gggccagggc 360 accctggtga ccgtgagctc aggtgagtgc ggccgcgagc ccagacactg gacgctgaac 420 ctcgcggaca gttaagaacc caggggcctc tgcgccctgg gcccagctct gtcccacacc 480 gcggtcacat ggcaccacct ctcttgcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct 540 ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga 600 ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca 660 caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt 720 gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa 780 caccaaggtg gacaagagag ttggtgagag gccagcacag ggagggaggg tgtctgctgg 840 aagccaggct cagcgctcct gcctggacgc atcccggcta tgcagtccca gtccagggca 900 gcaaggcagg ccccgtctgc ctcttcaccc ggaggcctct gcccgcccca ctcatgctca 960 gggagagggt cttctggctt tttccccagg ctctgggcag gcacaggcta ggtgccccta 1020 acccaggccc tgcacacaaa ggggcaggtg ctgggctcag acctgccaag agccatatcc 1080 gggaggaccc tgcccctgac ctaagcccac cccaaaggcc aaactctcca ctccctcagc 1140 tcggacacct tctctcctcc cagattccag taactcccaa tcttctctct gcagagccca 1200 aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagg taagccagcc caggcctcgc 1260 cctccagctc aaggcgggac aggtgcccta gagtagcctg catccaggga caggccccag 1320 ccgggtgctg acacgtccac ctccatctct tcctcagcac ctgaactcct ggggggaccg 1380 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 1440 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 1500 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 1560 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 1620 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1680 gccaaaggtg ggacccgtgg ggtgcgaggg ccacatggac agaggccggc tcggcccacc 1740 ctctgccctg agagtgaccg ctgtaccaac ctctgtccct acagggcagc cccgagaacc 1800 acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc aagaaccagg tcagcctgac 1860 ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca 1920 gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct 1980 ctatagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc 2040 cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg 2100 taaatga 2107 <210> 123 <211> 457

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeira pesada de CR57 <40 0> 123

Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15

Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30

Thr Vai Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Arg Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Asn Leu Asp Asn Ser Gly Thr Tyr Tyr Tyr Phe Ser Gly 100 105 110

Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 125

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Vai Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Vai Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160

Pro Glu Pro Vai Thr Vai Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 165 170 175

Vai His Thr Phe Pro Ala Vai Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190

Ser Ser Vai Vai Thr Vai Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr 195 200 205

Ile Cys Asn Vai Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Vai Asp Lys Arg 210 215 220

Vai Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Vai Phe Leu Phe Pro Pro Lys 245 250 255

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Vai Thr Cys Vai 260 265 270

Vai Vai Asp Vai Ser His Glu Asp Pro Glu Vai Lys Phe Asn Trp Tyr 275 280 285

Vai Asp Gly Vai Glu Vai His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 290 295 300

Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Vai Vai Ser Vai Leu Thr Vai Leu His 305 310 315 320

Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Vai Ser Asn Lys 325 330 335

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin 340 345 350

Pro Arg Glu Pro Gin Vai Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 355 360 365

Thr Lys Asn Gin Vai Ser Leu Thr Cys Leu Vai Lys Gly Phe Tyr Pro 370 375 380

Ser Asp Ile Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn 385 390 395 400

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 405 410 415

Tyr Ser Lys Leu Thr Vai Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Vai 420 425 430

Phe Ser Cys Ser Vai Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin 435 440 445

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 124 <211> 859

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia leve de CR57 <220> <221> Intrão <222> (337)..(538) <400> 124 cagagcgccc tcacccagcc cagaagcgtg agcggcagcc ctggccagag cgtgaccatc 60 agctgcaccg gcaccagcag cgacatcggc ggctacaact tcgtgagctg gtatcagcag 120 caccccggca aggcccctaa gctcatgatc tacgacgcca ccaagagacc cagcggcgtg 180 cccgacagat tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctcaccat cagcggactg 240 caggccgagg acgaggccga ctactactgc tgcagctacg ccggcgacta cacccctggc 300 gtggtgttcg gcggaggcac caagcttacc gtcctaggta agtgcacttt gcggccgcta 360 ggaagaaact caaaacatca agattttaaa tacgcttctt ggtctccttg ctataattat 420 ctgggataag catgctgttt tctgtctgtc cctaacatgc cctgtgatta tccgcaaaca 480 acacacccaa gggcagaact ttgttactta aacaccatcc tgtttgcttc tttcctcagg 540 acagcccaag gctgcaccat ctgtgaccct gttccccccc tcctccgagg agctgcaggc 600 caacaaggcc accctggtgt gcctcatcag cgacttctac cctggcgccg tgaccgtggc 660 ctggaaggcc gacagcagcc ccgtgaaggc cggcgtggag accaccaccc ccagcaagca 720 gagcaacaac aagtacgccg ccagcagcta cctgagcctc acccccgagc agtggaagag 780 ccaccggagc tacagctgcc aggtgaccca cgagggcagc accgtggaga agaccgtggc 840 ccccaccgag tgcagctag 859 <210> 125

<211> 218 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia leve de CR57 <400> 125

Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Arg Ser Vai Ser Gly Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Ser Vai Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr 20 25 30

Asn Phe Vai Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Met Ile Tyr Asp Ala Thr Lys Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80

Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Asp 85 90 95

Tyr Thr Pro Gly Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu 100 105 110

Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Vai Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125

Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Vai Cys Leu Ile Ser Asp 130 135 140

Phe Tyr Pro Gly Ala Vai Thr Vai Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 145 150 155 160

Vai Lys Ala Gly Vai Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser Asn Asn 165 170 175

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin Trp Lys 180 185 190

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Vai Thr His Glu Gly Ser Thr Vai 195 200 205

Glu Lys Thr Vai Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 126 <211> 2089

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeira pesada de CRJB <400> 126 cagatcaccc tgaaggagac cggccccacc ctggtgaagc ccacccagac cctcaccctc 60 acctgcacct tcagcggctt cagcctgagc accagcggcg tgggcgtggg ctggatcaga 120 cagccccctg gcaaggccct ggagtgggtg accctcatct actgggacga cgacaagaga 180 tacagcccca gcctggagaa cagggtgacc atccggaagg acaccagcaa gaaccaggtg 240 gccctcacca tgaccaacat ggaccccctg gataccggca cctactactg cgcccacagg 300 cagcacatca gcagcttccc ctggttcgac agctggggcc agggcacact ggtgaccgtg 360 agctcaggtg agtgcggccg cgagcccaga cactggacgc tgaacctcgc ggacagttaa 420 gaacccaggg gcctctgcgc cctgggccca gctctgtccc acaccgcggt cacatggcac 480 cacctctctt gcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc cccctggcac cctcctccaa 540 gagcacctct gggggcacag cggccctggg ctgcctggtc aaggactact tccccgaacc 600 ggtgacggtg tcgtggaact caggcgccct gaccagcggc gtgcacacct tcccggctgt 660 cctacagtcc tcaggactct actccctcag cagcgtggtg accgtgccct ccagcagctt 720 gggcacccag acctacatct gcaacgtgaa tcacaagccc agcaacacca aggtggacaa 780 gagagttggt gagaggccag cacagggagg gagggtgtct gctggaagcc aggctcagcg 840 ctcctgcctg gacgcatccc ggctatgcag tcccagtcca gggcagcaag gcaggccccg 900 tctgcctctt cacccggagg cctctgcccg ccccactcat gctcagggag agggtcttct 960 ggctttttcc ccaggctctg ggcaggcaca ggctaggtgc ccctaaccca ggccctgcac 1020 acaaaggggc aggtgctggg ctcagacctg ccaagagcca tatccgggag gaccctgccc 1080 ctgacctaag cccaccccaa aggccaaact ctccactccc tcagctcgga caccttctct 1140 cctcccagat tccagtaact cccaatcttc tctctgcaga gcccaaatct tgtgacaaaa 1200 ctcacacatg cccaccgtgc ccaggtaagc cagcccaggc ctcgccctcc agctcaaggc 1260 gggacaggtg ccctagagta gcctgcatcc agggacaggc cccagccggg tgctgacacg 1320 tccacctcca tctcttcctc agcacctgaa ctcctggggg gaccgtcagt cttcctcttc 1380 cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 1440 gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 1500 gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 1560 agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc 1620 tccaacaaag ccctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa aggtgggacc 1680 cgtggggtgc gagggccaca tggacagagg ccggctcggc ccaccctctg ccctgagagt 1740 gaccgctgta ccaacctctg tccctacagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct 1800 gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg 1860 cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta 1920 caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac 1980 cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc 2040 tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaa 2089 <210> 127 <211> 452

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia pesada de CRJB <400> 127

Gin Ile Thr Leu Lys Glu Thr Gly Pro Thr Leu Vai Lys Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30

Gly Vai Gly Vai Gly Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Vai Thr Leu Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60

Leu Glu Asn Arg Vai Thr Ile Arg Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Vai 65 70 75 80

Ala Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Leu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala His Arg Gin His Ile Ser Ser Phe Pro Trp Phe Asp Ser Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125

Ser Vai Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Vai Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Vai Thr 145 150 155 160

Vai Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Vai His Thr Phe Pro 165 170 175

Ala Vai Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Vai Vai Thr 180 185 190

Vai Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr Ile Cys Asn Vai Asn 195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Vai Asp Lys Arg Vai Glu Pro Lys Ser 210 215 220

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Vai Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Vai Thr Cys Vai Vai Vai Asp Vai Ser 260 265 270

His Glu Asp Pro Glu Vai Lys Phe Asn Trp Tyr Vai Asp Gly Vai Glu 275 280 285

Vai His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr 290 295 300

Tyr Arg Vai Vai Ser Vai Leu Thr Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Vai Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin 340 345 350

Vai Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Vai 355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Vai Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Vai 370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400

Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415

Vai Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Vai Phe Ser Cys Ser Vai 420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445

Ser Pro Gly Lys 450 <210> 128 <211> 841

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia leve de CRJB <400> 128 agctacgtgc tcacccagcc ccccagcgtg agcgtggccc ctggcaagac cgccagaatc 60 aactgcggcg gcaacaacat cgagtaccgg agcgtgcact ggtatcagca gaagagcggc 120 caggcccccg tggccgtgat ctacgacaac agcgacagac ctagcggcat ccccgagaga 180 ttcagcggca gcaagagcgg caacaccgcc accctcacca tcagcagagt ggaggccggc 240 gacgaggccg actactactg ccaggtgtgg gacatcagca gcgatgtggt gttcggcgga 300 ggcaccaagc ttaccgtcct aggtaagtgc actttgcggc cgctaggaag aaactcaaaa 360 catcaagatt ttaaatacgc ttcttggtct ccttgctata attatctggg ataagcatgc 420 tgttttctgt ctgtccctaa catgccctgt gattatccgc aaacaacaca cccaagggca 480 gaactttgtt acttaaacac catcctgttt gcttctttcc tcaggacagc ccaaggctgc 540 accatctgtg accctgttcc ccccctcctc cgaggagctg caggccaaca aggccaccct 600 ggtgtgcctc atcagcgact tctaccctgg cgccgtgacc gtggcctgga aggccgacag 660 cagccccgtg aaggccggcg tggagaccac cacccccagc aagcagagca acaacaagta 720 cgccgccagc agctacctga gcctcacccc cgagcagtgg aagagccacc ggagctacag 780 ctgccaggtg acccacgagg gcagcaccgt ggagaagacc gtggccccca ccgagtgcag 840 c 841 <210> 129 <211> 213

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia leve de CRJB <400> 129

Ser Tyr Vai Leu Thr Gin Pro Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Lys 15 10 15

Thr Ala Arg Ile Asn Cys Gly Gly Asn Asn Ile Glu Tyr Arg Ser Vai 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Ser Gly Gin Ala Pro Vai Ala Vai Ile Tyr 35 40 45

Asp Asn Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ile Ser Ser Asp Vai 85 90 95

Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu Gly Gin Pro Lys Ala 100 105 110

Ala Pro Ser Vai Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gin Ala 115 120 125

Asn Lys Ala Thr Leu Vai Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala 130 135 140

Vai Thr Vai Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Vai Lys Ala Gly Vai 145 150 155 160

Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser 165 170 175

Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr 180 185 190

Ser Cys Gin Vai Thr His Glu Gly Ser Thr Vai Glu Lys Thr Vai Ala 195 200 205

Pro Thr Glu Cys Ser 210 <210> 130

<211> 12 <212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature <223> Parte de glicoproteína de CVS-11, E57A2, E57B1, E57B2, E57B3 and E57C3 <40 0> 130 atacaccatc tc 12 <210> 131

<211> 12 <212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature <223> Parte de glicoproteína de E57A3 <400> 131 atacaacatc tc 12 <210> 132

<211> 18 <212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature <223> Parte de glicoproteína de CVS-11 <400> 132 ctcaagttat gtggagtt 18 <210> 133

<211> 18 <212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature <223> Parte de glicoproteína de E57A2 <400> 133 ctcaagttat gtgaagtt 18 <210> 134

<211> 18 <212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature <223> Parte de glicoproteína de E57A3, E57B1 e E57B3 <40 0> 134 ctcgagttat gtggagtt 18 <210> 135

<211> 18 <212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature <223> Parte de glicoproteína de E57B2 e E57C3 <400> 135 ctcaatttat gtggagtt 18 <210> 136

<211> 16 <212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de CVS-11, E57A2, E57B1, E57B2, E57B3 e E57C3 <400> 136

Gly Pro Trp Ser Pro Ile Asp Ile His His Leu Ser Cys Pro Asn Asn 15 10 15 <210> 137

<211> 16 <212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de E57A3 <400> 137

Gly Pro Trp Ser Pro Ile Asp Ile Gin His Leu Ser Cys Pro Asn Asn 15 10 15 <210> 138 <211> 23

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> ΜΙSC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de CVS-11 <400> 138

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 139 <211> 23

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de E57A2 <400> 139

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Lys Leu Cys Glu Vai Leu Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 140 <211> 23

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de E57A3, E57B1 e E57B3 <40 0> 140

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Glu Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 141 <211> 23

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de E57B2 e E57C3 <400> 141

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Asn Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 142 <211> 15

<212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature <223> Parte de glicoproteína de CVS-11 <400> 142 cccgagaatc cgaga 15 <210> 143 <211> 15

<212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature

<223> Parte de glicoproteína de EJB2B, EJB2C, EJB2D, EJB2E, EJB2F e EJB3F <400> 143 cccgaggatc cgaga 15 <210> 144 <211> 15

<212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature <223> Parte de glicoproteína de CVS-11 <400> 144 tgtggagttc ttgga 15 <210> 145 <211> 15

<212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature <223> Parte de glicoproteína de EJB2B, EJB2C e EJB2F <400> 145 tgtgaagttc ctgga 15 <210> 146 <211> 15

<212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature <223> Parte de glicoproteína de EJB2D, EJB2E e EJB3F <400> 146 tgtggagttc ctgga 15 <210> 147 <211> 13

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> ΜΙSC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de CVS-11 <400> 147

Tyr Thr Ile Trp Met Pro Glu Asn Pro Arg Leu Gly Met 15 10 <210> 148 <211> 13

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE

<223> Parte de glicoproteína de EJB2B, EJB2C, EJB2D, EJB2E, EJB2F e EJB3F <400> 148

Tyr Thr Ile Trp Met Pro Glu Asp Pro Arg Leu Gly Met 15 10 <210> 149 <211> 23

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de CVS-11 <400> 149

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 150 <211> 23

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> ΜΙSC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de EJB2B, EJB2C e EJB2F <400> 150

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Lys Leu Cys Glu Vai Pro Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 151 <211> 23

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de EJB2D, EJB2E e EJB3F <400> 151

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Lys Leu Cys Gly Vai Pro Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 152 <211> 24

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador anti-sentido HuCkappa <400> 152 acactctccc ctgttgaagc tctt 24 <210> 153 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador anti-sentido HuClambda2 <400> 153 tgaacattct gtaggggcca ctg 23 <210> 154 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador anti-sentido HuClambda7 <400> 154 agagcattct gcaggggcca ctg 23 <210> 155 <211> 4941

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Vector PDV-C06 <400> 155 aagcttgcat gcaaattcta tttcaaggag acagtcataa tgaaatacct attgcctacg 60 gcagccgctg gattgttatt actcgcggcc cagccggcca tggccgaggt gtttgactaa 120 tggggcgcgc ctcagggaac cctggtcacc gtctcgagcg gtacgggcgg ttcaggcgga 180 accggcagcg gcactggcgg gtcgacggaa attgtgctca cacagtctcc agccaccctg 240 tctttgtctc caggggaaag agccaccctc tcctgcaggg ccagtcagag tgttagcagc 300 tacttagcct ggtaccaaca gaaacctggc caggctccca ggctcctcat ctatgatgca 360 tccaacaggg ccactggcat cccagccagg ttcagtggca gtgggtctgg gacagacttc 420 actctcacca tcagcagcct agagcctgaa gattttgcag tttattactg tcagcagcgt 480 agcaactggc ctccggcttt cggcggaggg accaaggtgg agatcaaacg tgcggccgca 540 catcatcatc accatcacgg ggccgcatat accgatattg aaatgaaccg cctgggcaaa 600 ggggccgcat agactgttga aagttgttta gcaaaacctc atacagaaaa ttcatttact 660 aacgtctgga aagacgacaa aactttagat cgttacgcta actatgaggg ctgtctgtgg 720 aatgctacag gcgttgtggt ttgtactggt gacgaaactc agtgttacgg tacatgggtt 780 cctattgggc ttgctatccc tgaaaatgag ggtggtggct ctgagggtgg cggttctgag 840 ggtggcggtt ctgagggtgg cggtactaaa cctcctgagt acggtgatac acctattccg 900 ggctatactt atatcaaccc tctcgacggc acttatccgc ctggtactga gcaaaacccc 960 gctaatccta atccttctct tgaggagtct cagcctctta atactttcat gtttcagaat 1020 aataggttcc gaaataggca gggtgcatta actgtttata cgggcactgt tactcaaggc 1080 actgaccccg ttaaaactta ttaccagtac actcctgtat catcaaaagc catgtatgac 1140 gcttactgga acggtaaatt cagagactgc gctttccatt ctggctttaa tgaggatcca 1200 ttcgtttgtg aatatcaagg ccaatcgtct gacctgcctc aacctcctgt caatgctggc 1260 ggcggctctg gtggtggttc tggtggcggc tctgagggtg gcggctctga gggtggcggt 1320 tctgagggtg gcggctctga gggtggcggt tccggtggcg gctccggttc cggtgatttt 1380 gattatgaaa aaatggcaaa cgctaataag ggggctatga ccgaaaatgc cgatgaaaac 1440 gcgctacagt ctgacgctaa aggcaaactt gattctgtcg ctactgatta cggtgctgct 1500 atcgatggtt tcattggtga cgtttccggc cttgctaatg gtaatggtgc tactggtgat 1560 tttgctggct ctaattccca aatggctcaa gtcggtgacg gtgataattc acctttaatg 1620 aataatttcc gtcaatattt accttctttg cctcagtcgg ttgaatgtcg cccttatgtc 1680 tttggcgctg gtaaaccata tgaattttct attgattgtg acaaaataaa cttattccgt 1740 ggtgtctttg cgtttctttt atatgttgcc acctttatgt atgtattttc gacgtttgct 1800 aacatactgc gtaataagga gtcttaataa gaattcactg gccgtcgttt tacaacgtcg 1860 tgactgggaa aaccctggcg ttacccaact taatcgcctt gcagcacatc cccctttcgc 1920 cagctggcgt aatagcgaag aggcccgcac cgatcgccct tcccaacagt tgcgcagcct 1980 gaatggcgaa tggcgcctga tgcggtattt tctccttacg catctgtgcg gtatttcaca 2040 ccgcatacgt caaagcaacc atagtacgcg ccctgtagcg gcgcattaag cgcggcgggt 2100 gtggtggtta cgcgcagcgt gaccgctaca cttgccagcg ccctagcgcc cgctcctttc 2160 gctttcttcc cttcctttct cgccacgttc gccggctttc cccgtcaagc tctaaatcgg 2220 gggctccctt tagggttccg atttagtgct ttacggcacc tcgaccccaa aaaacttgat 2280 ttgggtgatg gttcacgtag tgggccatcg ccctgataga cggtttttcg ccctttgacg 2340 ttggagtcca cgttctttaa tagtggactc ttgttccaaa ctggaacaac actcaaccct 2400 atctcgggct attcttttga tttataaggg attttgccga tttcggccta ttggttaaaa 2460 aatgagctga tttaacaaaa atttaacgcg aattttaaca aaatattaac gtttacaatt 2520 ttatggtgca ctctcagtac aatctgctct gatgccgcat agttaagcca gccccgacac 2580 ccgccaacac ccgctgacgc gccctgacgg gcttgtctgc tcccggcatc cgcttacaga 2640 caagctgtga ccgtctccgg gagctgcatg tgtcagaggt tttcaccgtc atcaccgaaa 2700 cgcgcgagac gaaagggcct cgtgatacgc ctatttttat aggttaatgt catgataata 2760 atggtttctt agacgtcagg tggcactttt cggggaaatg tgcgcggaac ccctatttgt 2820 ttatttttct aaatacattc aaatatgtat ccgctcatga gacaataacc ctgataaatg 2880 cttcaataat attgaaaaag gaagagtatg agtattcaac atttccgtgt cgcccttatt 2940 cccttttttg cggcattttg ccttcctgtt tttgctcacc cagaaacgct ggtgaaagta 3000 aaagatgctg aagatcagtt gggtgcacga gtgggttaca tcgaactgga tctcaacagc 3060 ggtaagatcc ttgagagttt tcgccccgaa gaacgttttc caatgatgag cacttttaaa 3120 gttctgctat gtggcgcggt attatcccgt attgacgccg ggcaagagca actcggtcgc 3180 cgcatacact attctcagaa tgacttggtt gagtactcac cagtcacaga aaagcatctt 3240 acggatggca tgacagtaag agaattatgc agtgctgcca taaccatgag tgataacact 3300 gcggccaact tacttctgac aacgatcgga ggaccgaagg agctaaccgc ttttttgcac 3360 aacatggggg atcatgtaac tcgccttgat cgttgggaac cggagctgaa tgaagccata 3420 ccaaacgacg agcgtgacac cacgatgcct gtagcaatgg caacaacgtt gcgcaaacta 3480 ttaactggcg aactacttac tctagcttcc cggcaacaat taatagactg gatggaggcg 3540 gataaagttg caggaccact tctgcgctcg gcccttccgg ctggctggtt tattgctgat 3600 aaatctggag ccggtgagcg tgggtctcgc ggtatcattg cagcactggg gccagatggt 3660 aagccctccc gtatcgtagt tatctacacg acggggagtc aggcaactat ggatgaacga 3720 aatagacaga tcgctgagat aggtgcctca ctgattaagc attggtaact gtcagaccaa 3780 gtttactcat atatacttta gattgattta aaacttcatt tttaatttaa aaggatctag 3840 gtgaagatcc tttttgataa tctcatgacc aaaatccctt aacgtgagtt ttcgttccac 3900 tgagcgtcag accccgtaga aaagatcaaa ggatcttctt gagatccttt ttttctgcgc 3960 gtaatctgct gcttgcaaac aaaaaaacca ccgctaccag cggtggtttg tttgccggat 4020 caagagctac caactctttt tccgaaggta actggcttca gcagagcgca gataccaaat 4080 actgtccttc tagtgtagcc gtagttaggc caccacttca agaactctgt agcaccgcct 4140 acatacctcg ctctgctaat cctgttacca gtggctgctg ccagtggcga taagtcgtgt 4200 cttaccgggt tggactcaag acgatagtta ccggataagg cgcagcggtc gggctgaacg 4260 gggggttcgt gcacacagcc cagcttggag cgaacgacct acaccgaact gagataccta 4320 cagcgtgagc tatgagaaag cgccacgctt cccgaaggga gaaaggcgga caggtatccg 4380 gtaagcggca gggtcggaac aggagagcgc acgagggagc ttccaggggg aaacgcctgg 4440 tatctttata gtcctgtcgg gtttcgccac ctctgacttg agcgtcgatt tttgtgatgc 4500 tcgtcagggg ggcggagcct atggaaaaac gccagcaacg cggccttttt acggttcctg 4560 gccttttgct ggccttttgc tcacatgttc tttcctgcgt tatcccctga ttctgtggat 4620 aaccgtatta ccgcctttga gtgagctgat accgctcgcc gcagccgaac gaccgagcgc 4680 agcgagtcag tgagcgagga agcggaagag cgcccaatac gcaaaccgcc tctccccgcg 4740 cgttggccga ttcattaatg cagctggcac gacaggtttc ccgactggaa agcgggcagt 4800 gagcgcaacg caattaatgt gagttagctc actcattagg caccccaggc tttacacttt 4860 atgcttccgg ctcgtatgtt gtgtggaatt gtgagcggat aacaatttca cacaggaaac 4920 agctatgacc atgattacgc c 4941 <210> 156 <211> 24

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador anti-sentido HuCIgG <400> 156 gtccaccttg gtgttgctgg gctt 24 <210> 157 <211> 741

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-001 <220> <221> CDS <222> (1) . . (741) <400> 157 gcc atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggt gtg gta cgg 48

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Arg 15 10 15 cct ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt 96

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30 gat gat tat ggc atg age tgg gtc ege caa gct cca ggg aag ggg ctg 144

Asp Asp Tyr Gly Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtc tct ggt att aat tgg aat ggt ggt age aca ggt tat gca 192

Glu Trp Vai Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala 50 55 60 gac tct gtg aag ggc cga ttc acc ate tcc aga gac aac gcc aag aac 240

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 65 70 75 80 tcc ctg tat ctg caa atg aac agt ctg aga gcc gag gac acg gcc gtg 288

Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gca aag ggc ctt tat ggg gag ctt ttt gac tac tgg ggc 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Leu Tyr Gly Glu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 caa ggt acc ctg gtc acc gtc tcg aga ggt gga ggc ggt tca ggc gga 384

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 ggt ggc tct ggc ggt ggc gga tcg tct gag ctg act cag gac cct gct 432

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gin Asp Pro Ala 130 135 140 gtg tct gtg gcc ttg gga cag aca gtc agg ate aca tgc caa gga gac 480

Vai Ser Vai Ala Leu Gly Gin Thr Vai Arg Ile Thr Cys Gin Gly Asp 145 150 155 160 age ctc aga age tat tat gca age tgg tac cag cag aag cca gga cag 528

Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 165 170 175 gcc cct gta ctt gtc ate tat ggt aaa aac aac cgg ccc tca ggg ate 576

Ala Pro Vai Leu Vai Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile 180 185 190 cca gac cga ttc tct ggc tcc age tca gga aac aca gct tcc ttg acc 624

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr 195 200 205 ate act ggg gct cag gcg gaa gat gag gct gac tat tac tgt aac tcc 672

Ile Thr Gly Ala Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser 210 215 220 cgg gac age agt ggt aac cat gtg gta ttc ggc gga ggg acc aag ctg 720

Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 acc gtc cta ggt gcg gcc gca 741

Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 <210> 158 <211> 247

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 158

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Arg 1 5 10 15

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Asp Asp Tyr Gly Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 65 70 75 80

Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Leu Tyr Gly Glu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gin Asp Pro Ala 130 135 140

Vai Ser Vai Ala Leu Gly Gin Thr Vai Arg Ile Thr Cys Gin Gly Asp l45 150 155 160

Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 165 170 175

Ala Pro Vai Leu Vai Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile 180 185 190

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr 195 200 205

Ile Thr Gly Ala Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser 210 215 220

Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 22^ 230 235 240

Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 <210> 159 <211> 741

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-004 <220> <221> CDS <222> (1).. (741) <400> 159 tcc atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gtc cag 48

Ser Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin 15 10 15 cct ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30 age aac tac tgg atg aac tgg gtc ege cag gcg ccc ggg aag ggg ctg 144

Ser Asn Tyr Trp Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtc tea gct att agt ggt agt ggt ggt age aca tac tac gca 192

Glu Trp Vai Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gtg aag ggc cgg ttc acc ate tcc aga gac aat tcc aag aac 240

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80 acg ctg tat ctg caa atg aac age ctg aga gee gag gac acg gct gtg 288

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gee aaa gac tac etc tac ccc acc acc gac ttc gat tac 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Tyr Leu Tyr Pro Thr Thr Asp Phe Asp Tyr 100 105 110 tgg ggc cag ggc acc ctg gtg acc gtg etc gag ggt acc gga ggt tcc 384

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Leu Glu Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125 ggc gga acc ggg tet ggg act ggt acg age gag etc acc cag tet cca 432

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Thr Ser Glu Leu Thr Gin Ser Pro 130 135 140 tcc tcc ctg tet gea tet gta gga gac aga gtc acc ate act tgc cgg 480

Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 gea agt cag age att age age tac tta aat tgg tat cag cag aaa cca 528

Ala Ser Gin Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 165 170 175 ggg aaa gee cct aag etc ctg ate tat gct gea tcc agt ttg caa agt 576

Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser 180 185 190 ggg gtc cca tea agg ttc agt ggc agt gga tet ggg aca gat ttc act 624

Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 etc acc ate age agt ctg caa cct gaa gat ttt gea act tac tac tgt 672

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220 caa cag agt tac agt acc cct cca acg ttc ggc caa ggg acc aag gtg 720

Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai 225 230 235 240 gag ate aaa cgt gcg gee gea 741

Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 160 <211> 247

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 160

Ser Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin 1 5 10 15

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Asn Tyr Trp Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Tyr Leu Tyr Pro Thr Thr Asp Phe Asp Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Leu Glu Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Thr Ser Glu Leu Thr Gin Ser Pro 130 135 140

Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160

Ala Ser Gin Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 165 170 175

Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser 180 185 190

Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220

Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai 225 230 235 240

Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 161 <211> 756

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-008 <220> <221> CDS <222> (1)..(756) <400> 161 gcc atg gcc cag gtc acc ttg aag gag tct ggt cct acg ctg gtg aaa 48

Ala Met Ala Gin Vai Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Vai Lys 15 10 15 ccc aca cag acc ctc acg ctg acc tgc acc ttc tct ggg ttc tca ctc 96

Pro Thr Gin Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu 20 25 30 age act agt gga gtg ggt gtg ggc tgg ate cgt cag ccc cca gga aag 144

Ser Thr Ser Gly Vai Gly Vai Gly Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys 35 40 45 gcc ctg gag tgg ctt gea ege att gat tgg gat gat gat aaa tac tac 192

Ala Leu Glu Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr 50 55 60 age aca tct ctg aag acc agg ctc acc ate tcc aag gac acc tcc aaa 240

Ser Thr Ser Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys 65 70 75 80 aac cag gtg gtc ctt aca atg acc aac atg gac cct gtg gac aca gcc 288

Asn Gin Vai Vai Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Vai Asp Thr Ala 85 90 95 acg tat tac tgt gca cgg atg ggt ttc act gga acc tac ttt gac tac 336

Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 tgg ggc cag ggc acc ctg gtc acc gtc tcg age ggt acg ggc ggt tea 384

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125 ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg tcg acg cag gct gtg ctg act 432

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ala Vai Leu Thr 130 135 140 cag ccg tcc tcg gtg tea gtg gcc cca gga gag acg gcc age gtt acc 480

Gin Pro Ser Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Glu Thr Ala Ser Vai Thr 145 150 155 160 tgt ggg gga gac aac att ggg agt aag agt gtg cac tgg tac caa aag 528

Cys Gly Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Ser Vai His Trp Tyr Gin Lys 165 170 175 aag cca ggc cag gcc cct gtg ctg gtc gtc ttt gat gat age gac cgg 576

Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Vai Phe Asp Asp Ser Asp Arg 180 185 190 ccc tea ggg ate cct gag cga ttc tet ggc tcc acc tet ggg aac acg 624

Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Thr Ser Gly Asn Thr 195 200 205 gcc gcc ctg acc ate age agg gtc gaa gcc ggg gat gag gcc gac tat 672

Ala Ala Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr 210 215 220 tac tgt cag gtg tgg gat agt agt aat gat cat ctt tat gtc ttc gga 720

Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ser Ser Asn Asp His Leu Tyr Vai Phe Gly 225 230 235 240 ccc ggg acc cag ctc acc gtt tta agt gcg gcc gca 756

Pro Gly Thr Gin Leu Thr Vai Leu Ser Ala Ala Ala 245 250 <210> 162 <211> 252

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <40 0> 162

Ala Met Ala Gin Vai Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Vai Lys 15 10 15

Pro Thr Gin Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu 20 25 30

Ser Thr Ser Gly Vai Gly Vai Gly Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys 35 40 45

Ala Leu Glu Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr 50 55 60

Ser Thr Ser Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys 65 70 75 80

Asn Gin Vai Vai Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Vai Asp Thr Ala 85 90 95

Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ala Vai Leu Thr 130 135 140

Gin Pro Ser Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Glu Thr Ala Ser Vai Thr 145 150 155 160

Cys Gly Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Ser Vai His Trp Tyr Gin Lys 165 170 175

Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Vai Phe Asp Asp Ser Asp Arg 180 185 190

Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Thr Ser Gly Asn Thr 195 200 205

Ala Ala Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ser Ser Asn Asp His Leu Tyr Vai Phe Gly 225 230 235 240

Pro Gly Thr Gin Leu Thr Vai Leu Ser Ala Ala Ala 245 250 <210> 163 <211> 759

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-010 <220> <221> CDS <222> (1)..(759) <400> 163 gcc atg gcc cag gtg cag ctg gtg cag tct ggg gga gac ttg gtc cag 48

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Asp Leu Vai Gin 15 10 15 cct ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30 agt age tat ggc atg cac tgg gtc ege cag gct cca ggc aag ggg ctg 144

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca gat ata tea tat gat gga agt aat aaa tac tat gca 192

Glu Trp Vai Ala Asp Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gtg aag ggc cga ttc acc att tcc aga gac aat tcc aag aac 240

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80 acg ctg tat ctg caa atg aac age ctg aga gct gag gac acg gct gtg 288

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aaa gat ggg ctg gat tta act gga acg att cag cca 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro 100 105 110 ttt ggc tac tgg ggc cag gga acc ctg gtc acc gtc teg age ggt acg 384

Phe Gly Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr 115 120 125 ggc ggt tea ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gac ate 432

Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile 130 135 140 cag atg acc cag tet cca tcc tcc ctg tet gea tet gta gga gac aga 480

Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg 145 150 155 160 gtc acc ate act tgc cgg gea agt cag ggc att aga aat gat tta ggc 528

Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly 165 170 175 tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gee cct aag etc ctg ate tat gct 576

Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala 180 185 190 gea tcc agt tta caa agt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gga 624

Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 195 200 205 tet ggc aca gat ttc act etc acc ate age age ctg cag cct gaa gat 672

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp 210 215 220 ttt gea act tat tac tgt cta caa gat tac aat tac cct cgg acg ttc 720

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Arg Thr Phe 225 230 235 240 ggc caa ggg acc aag gtg gag ate aaa cgt gcg gee gea 759

Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 164 <211> 253

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 164

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Asp Leu Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Asp Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro 100 105 110

Phe Gly Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr H5 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile 130 135 140

Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg 145 150 155 160

Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly 165 170 175

Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala 180 185 190

Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 195 200 205

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp 210 215 220

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Arg Thr Phe 225 230 235 240

Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 165 <211> 756

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-018 <220> <221> CDS <222> (1)..(756) <400> 165 gcc atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggc cca gga ctg gtg agg 48

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Arg 15 10 15 cct tcg ggg acc ctg tcc ctc acc tgc gct gtc tct ggt ggc tcc ate 96

Pro Ser Gly Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Vai Ser Gly Gly Ser Ile 20 25 30 age agt agt aac tgg tgg agt tgg gtc ege cag ccc cca ggg aag ggg 144

Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser Trp Vai Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly 35 40 45 ctg gag tgg att ggg gaa ate tat cat agt ggg age acc aac tac aac 192

Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn 50 55 60 ccg tcc ctc aag agt cga gtc acc ata tea gta gac aag tcc aag aac 240

Pro Ser Leu Lys Ser Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp Lys Ser Lys Asn 65 70 75 80 cag ttc tcc ctg aag ctg age tet gtg acc gee gcg gac acg gee gtg 288

Gin Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aga gtt tet gtg act acg ggt gct ttt aat ate tgg 336

Tyr Tyr Cys Ala Arg Vai Ser Vai Thr Thr Gly Ala Phe Asn Ile Trp 100 105 110 ggc caa ggg aca atg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt tea ggc 384

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125 gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg cag cct gtg ctg act cag 432

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Pro Vai Leu Thr Gin 130 135 140 ccc etc tea gcg tet ggg acc ccc ggg cag agg gtc acc ate tet tgt 480

Pro Leu Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin Arg Vai Thr Ile Ser Cys 145 150 155 160 tet gga gac acc tcc aac ate gga agt aat act gta cac tgg tac cag 528

Ser Gly Asp Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Vai His Trp Tyr Gin 165 170 175 ege etc cca gga acg gee ccc aaa etc etc ate cat aat aat aat cag 576

Arg Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile His Asn Asn Asn Gin 180 185 190 cgg ccc tea ggg gtc cct gac cgg ttc tet ggc gee aag tet ggc acc 624

Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ala Lys Ser Gly Thr 195 200 205 tea gee tcc ctg gee ate agt ggg etc cag tet gag gat gag gct gat 672

Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gin Ser Glu Asp Glu Ala Asp 210 215 220 tat ttc tgt gea gea tgg gat gac aac ctg aat ggt tat gtc ttc gga 720

Tyr Phe Cys Ala Ala Trp Asp Asp Asn Leu Asn Gly Tyr Vai Phe Gly 225 230 235 240 act ggg acc aag gtc acc gtc cta ggt gcg gee gea 756

Thr Gly Thr Lys Vai Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 250 <210> 166 <211> 252

<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Construção sintética <40 0> 166

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Arg 15 10 15

Pro Ser Gly Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Vai Ser Gly Gly Ser Ile 20 25 30

Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser Trp Vai Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly 35 40 45

Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn 50 55 60

Pro Ser Leu Lys Ser Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp Lys Ser Lys Asn 65 70 75 80

Gin Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Vai Ser Vai Thr Thr Gly Ala Phe Asn Ile Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Pro Vai Leu Thr Gin 130 135 140

Pro Leu Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin Arg Vai Thr Ile Ser Cys 145 150 155 160

Ser Gly Asp Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Vai His Trp Tyr Gin 165 170 175

Arg Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile His Asn Asn Asn Gin 180 185 190

Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ala Lys Ser Gly Thr 195 200 205

Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gin Ser Glu Asp Glu Ala Asp 210 215 220

Tyr Phe Cys Ala Ala Trp Asp Asp Asn Leu Asn Gly Tyr Vai Phe Gly 225 230 235 240

Thr Gly Thr Lys Vai Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 250 <210> 167 <211> 747

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-021 <220> <221> CDS <222> (1)..(747) <400> 167 gcc atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc gtg gtc cag 48

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15 cct ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca gtt ata tea tat gat gga agt agt aaa tat tat gca 192

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gtg aag ggc cga ttc acc ate tcc aga gac aat tcc aag aac 240

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aaa ggg tcc gtc etc ggt gat gct ttt gat ate tgg 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 ggc caa ggg aca atg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt tea ggc 384

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125 gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gac ate cag atg acc cag 432

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140 tet cca ttc tcc ctg tet gct tet gtc gga gac aga gtt acc ate act 480

Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160 tgc cgg gee agt cag ggc att ggc agt tcc tta gee tgg tat cag caa 528

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Gly Ser Ser Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175 aaa cca ggg aaa gee cct aaa etc ctg ate tac gct gea tcc agt ttg 576

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190 caa agt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gga tet ggg aca gat 624

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 ttc act etc acc ate age age ctg cag cct gaa gat ttt gea act tat 672

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220 ttc tgt ctg cag cat cat gat tac ccg etc act ttc ggc gga ggg acc 720

Phe Cys Leu Gin His His Asp Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240 aag ctg gag ate aaa cgt gcg gee gea 747

Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 168 <211> 249

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <40 0> 168

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Gly Ser Ser Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Phe Cys Leu Gin His His Asp Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 169 <211> 768

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-026 <220> <221> CDS <222> (1)..(768) <400> 169 gcc atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct gga gca gag gtg aag aag 48

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys 15 10 15 ccg ggg gaa tct ctg aag ate tcc tgt aag ggt tct gga tac aac ttt 96

Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe 20 25 30 ccc tac tcc tgg ate gcc tgg gtg ege cag atg ccc ggg aaa ggc ctg 144

Pro Tyr Ser Trp Ile Ala Trp Vai Arg Gin Met Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg atg ggg ate ate ttt cct ggt gac tct gac acc aga tat agt 192

Glu Trp Met Gly Ile Ile Phe Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser 50 55 60 ccg ccc ttc caa ggc cag gtc acc ate tea gcc gac aac tcc aaa age 240

Pro Pro Phe Gin Gly Gin Vai Thr Ile Ser Ala Asp Asn Ser Lys Ser 65 70 75 80 acc gcc tac ctg cag tgg agt age ctg aag gee teg gac acc gee atg 288

Thr Ala Tyr Leu Gin Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met 85 90 95 tat tac tgt gcg cgg acc teg aac tgg aac tat ttg gac cgg ttc gac 336

Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Ser Asn Trp Asn Tyr Leu Asp Arg Phe Asp 100 105 110 ccc tgg ggc cag ggc acc ctg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt 384

Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly 115 120 125 tea ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gat gtt gtg atg 432

Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Vai Vai Met 130 135 140 act cag tet cca etc tcc ctg ccc gtc acc cct gga gag ccg gee tcc 480

Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser 145 150 155 160 ate tcc tgc agg tet agt cag age etc ctg cat agt aat gga cat gat 528

Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser Asn Gly His Asp 165 170 175 tac ttg gat tgg tac gtg cag aag cca ggg cag tet cca cag ccc ctg 576

Tyr Leu Asp Trp Tyr Vai Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Gin Pro Leu 180 185 190 ate tat ttg ggt tet gat cgg gee tcc ggg gtc cct gac agg ttc agt 624

Ile Tyr Leu Gly Ser Asp Arg Ala Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe Ser 195 200 205 ggc agt gga tea ggc aca cat ttt aca ctg aat ate age aga gtg gag 672

Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Asn Ile Ser Arg Vai Glu 210 215 220 gct gag gat gtt ggg gtt tat tac tgc atg caa tet cta caa act cct 720

Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Ser Leu Gin Thr Pro 225 230 235 240 tgg act ttt ggc cag ggg acc aag ctg gag ate aaa cgt gcg gee gea 768

Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 255 <210> 170 <211> 256

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <40 0> 170

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys 15 10 15

Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe 20 25 30

Pro Tyr Ser Trp Ile Ala Trp Vai Arg Gin Met Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Met Gly Ile Ile Phe Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser 50 55 60

Pro Pro Phe Gin Gly Gin Vai Thr Ile Ser Ala Asp Asn Ser Lys Ser 65 70 75 80

Thr Ala Tyr Leu Gin Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Ser Asn Trp Asn Tyr Leu Asp Arg Phe Asp 100 105 110

Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly 115 120 125

Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Vai Vai Met 130 135 140

Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser 145 150 155 160

Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser Asn Gly His Asp 165 170 175

Tyr Leu Asp Trp Tyr Vai Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Gin Pro Leu 180 185 190

Ile Tyr Leu Gly Ser Asp Arg Ala Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe Ser 195 200 205

Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Asn Ile Ser Arg Vai Glu 210 215 220

Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Ser Leu Gin Thr Pro 225 230 235 240

Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 255 <210> 171 <211> 747

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-031 <220> <221> CDS <222> (1)..(747) <400> 171 gcc atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc gtg gtc cag 48

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca gtt ata tea tat gat gga agt aat aaa tac tat gca 192

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gtg aag ggc cga ttc acc ate tcc aga gac aat tcc aag aac 240

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140 tet cca tet ttc gtg tet gea tet gta gga gac aga gtc acc ate act 480

Ser Pro Ser Phe Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160 tgt cgg gcg agt cag ggt att age agt tgg tta gee tgg tat cag cag 528

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175 aaa cca ggg aaa gee cct aag etc ctg ate tat gct gea tcc agt ttg 576

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 ttc act etc acc ate age age ctg cag cct gaa gat ttt gea act tac 672

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220 tat tgt caa cag gct aac agt ttc cca etc act ttc ggc gga ggg acc 720

Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240 aag gtg gag ate aaa cga gcg gee gea 747

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 172 <211> 249

<212> PRT <213> Sequência artificial <2 2 0> <223> Construção sintética <40 0> 172

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 1 5 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Ser Phe Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 173 <211> 747

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-038 <220> <221> CDS <222> (1)..(747) <400> 173 gcc atg gcc cag gtg cag ctg gtg caa tct ggg gga ggc gtg gtc cag 48

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15 cct ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aaa ggg tcc gtc ctc ggt gat gct ttt gat ate tgg 336

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125 gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gac ate cag ttg act cag 432

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin 130 135 140 tet cca tet tcc gtg tet gea tet gta gga gac aga gtc acc ate act 480

Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160 tgt cgg gcg agt cag ggt att age ggc tgg tta gee tgg tat cag cag 528

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175 aaa cca gag aaa gee cct aag ctc ctg ate tat gcg gea tcc agt ttg 576

Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190 caa cgt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gga tet ggg aca gat 624

Gin Arg Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 ttc act ctc acc ate age age ctg cag cct gaa gat ttt gea act tac 672

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220 tat tgt caa cag gct aac agt ttc ccc ccc acc ttc ggc caa ggg aca 720

Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr 225 230 235 240 cga ctg gag att aaa cgt gcg gee gea 747

Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 174 <211> 249

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 174

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 1 5 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Gin Arg Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr 225 230 235 240

Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 175 <211> 747

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-040 <220> <221> CDS <222> (1).. (747) <400> 175 gcc atg gcc cag gtg cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc gtg gtc cag 48

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30 ggt age tat ggc atg cac tgg gtc ege cag gct cca ggc aag ggg ctg 144

Gly Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca act ata ttc tat gat gga agt tat aaa gac tat gca 192

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Phe Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Asp Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gtg aag ggc cga ttc acc ate tcc aga gac aat tcc aag aac 240

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aaa ggc agt aag gta ggc gac ttt gac tac tgg ggc 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys Vai Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 cag gga acc ctg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt tea ggc gga 384

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg cag cct gtg ctg act cag ccc 432

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Pro Vai Leu Thr Gin Pro 130 135 140 ccc teg gtg tea gtg gee cca gga cag acg gee agg att tcc tgt ggg 480

Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Gin Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly 145 150 155 160 gga gac aac att gga act aat act gtg cag tgg tac cag cag aag cca 528

Gly Asp Asn Ile Gly Thr Asn Thr Vai Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 165 170 175 ggc cag gee cct gtc ctg gtc gtc tat gat gat age gac cgg ccc tea 576

Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Vai Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 180 185 190 ggg ate cct gag cga ttc tet ggc tcc aac tet ggg gac acg gee acc 624

Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asp Thr Ala Thr 195 200 205 ctg acc ate age agg gtc gag gee ggg gat gag gee gat tat tac tgt 672

Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220 cag gtg tgg gat gac agt agt gat ctg gtg gta ttc ggc gga ggg acc 720

Gin Vai Trp Asp Asp Ser Ser Asp Leu Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240 aag gtc acc gtc cta ggt gcg gee gea 747

Lys Vai Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 <210> 176 <211> 249

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 176

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 1 5 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Gly Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Phe Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Asp Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys Vai Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Pro Vai Leu Thr Gin Pro 130 135 140

Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Gin Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly !45 150 155 160

Gly Asp Asn Ile Gly Thr Asn Thr Vai Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 165 170 175

Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Vai Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 180 185 190

Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asp Thr Ala Thr 195 200 205

Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220

Gin Vai Trp Asp Asp Ser Ser Asp Leu Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Vai Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 <210> 177 <211> 774

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-060 <220> <221> CDS <222> (1)..(774) <400> 177 gcc atg gcc cag gtg cag ctg gtg gag tct ggc cca gga ctg gtg aag 48

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys 15 10 15 gct tcg gag acc ctg tcc ctc act tgc acg gtc tct gat ggc tcc ate 96

Ala Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Asp Gly Ser Ile 20 25 30 agt agt ttc tac tgg age tgg ate cgg cag ccc ccc ggg aag gga ctg 144

Ser Ser Phe Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtt ggg gaa ate cag gac act ggg agg acc aat tac aac ccc 192

Glu Trp Vai Gly Glu Ile Gin Asp Thr Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro 50 55 60 tcc ctc aag agt cga gtc act ata tea cta gac acg tcc aag aac cag 240

Ser Leu Lys Ser Arg Vai Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gin 65 70 75 80 ttc tcc ctg acg ttg age tet gtg acc gct gcg gac acg gee gtg tat 288

Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr 85 90 95 tac tgc gcg aga gag aag gag aaa tac tet gat aga age ggt tat teg 336

Tyr Cys Ala Arg Glu Lys Glu Lys Tyr Ser Asp Arg Ser Gly Tyr Ser 100 105 110 tac tac tac tat tac atg gac gtc tgg ggc aaa ggg acc acg gtc acc 384

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Vai Trp Gly Lys Gly Thr Thr Vai Thr 115 120 125 gtc teg age ggt acg ggc ggt tea ggc gga acc ggc age ggc act ggc 432

Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly 130 135 140 ggg teg acg gac ate cag atg acc cag tet cca tcc tcc ctg tet gea 480

Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala 145 150 155 160 tet gta gga gac aga gtc acc ate act tgc cgg gea agt cag ggc att 528

Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile 165 170 175 age acc tat tta aat tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gee cct aac 576

Ser Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn 180 185 190 etc ctg ate tac ggt gea tet aat ttg caa agt ggg gtc cca tea agg 624

Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg 195 200 205 ttc agt ggc agt gaa tet ggg aca gat ttc act etc acc ate age agt 672

Phe Ser Gly Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 210 215 220 cta caa cct gaa gat ttt gea act tac tac tgt cag cag agt ttc act 720

Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Phe Thr 225 230 235 240 acc cct ege acg ttc ggc caa ggg acc aag ctg gag ate aaa cgt gcg 768

Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala 245 250 255 gee gea 774

Ala Ala <210> 178 <211> 258

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 178

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys 15 10 15

Ala Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Asp Gly Ser Ile 20 25 30

Ser Ser Phe Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Gly Glu Ile Gin Asp Thr Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro 50 55 60

Ser Leu Lys Ser Arg Vai Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gin 65 70 75 80

Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr 85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Glu Lys Glu Lys Tyr Ser Asp Arg Ser Gly Tyr Ser 100 105 110

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Vai Trp Gly Lys Gly Thr Thr Vai Thr 115 120 125

Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly 130 135 140

Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala 145 150 155 160

Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile 165 170 175

Ser Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn 180 185 190

Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg 195 200 205

Phe Ser Gly Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 210 215 220

Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Phe Thr 225 230 235 240

Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala 245 250 255

Ala Ala <210> 179 <211> 759

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-073 <220> <221> CDS <222> (1)..(759) <400> 179 gcc atg gcc cag gtg cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc gtg gcc cag 48

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Ala Gin 15 10 15 cct ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcg tct gga ttc acc ttc 96

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30 agt agt tat ggc atg cac tgg gtc cgc cag gct cca ggc aag ggg ctg 144

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca gat ata tca tat gat gga agt aat aaa tac tat gca 192

Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro 100 105 110 ttt ggc tac tgg ggc cag ggc acc ctg gtc acc gtc teg age ggt acg 384

Phe Gly Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr 115 120 125 ggc ggt tca ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gac ate 432

Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile 130 135 140 cag ttg acc cag teg cca tcc ttc ctg tet gca tet gta gga gac aga 480

Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg 145 150 155 160 gtc acc ate act tgc cgg gee agt cac agt att agt age tgg ttg gee 528

Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser His Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 165 170 175 tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gee cct aag ctc ctg ate tat aag 576

Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys 180 185 190 gca tet agt tta gaa agt ggg gtc cca tca agg ttc age ggc agt gga 624

Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 195 200 205 tet ggg aca gat ttc act ctc acc ate age age ctg cag cct gaa gat 672

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp 210 215 220 ttt gca act tat tac tgt cta caa gat tac aat tac cct cgg acg ttc 720

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Arg Thr Phe 225 230 235 240 ggc caa ggg acc aag ctg gag ate aaa cgt gcg gee gea 759

Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 180 <211> 253

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 180

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Ala Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Asp Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro 100 105 110

Phe Gly Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr 115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile

!30 135 14Q

Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg 145 150 155 160

Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser His Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 165 170 175

Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys 180 185 190

Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 195 200 205

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp 210 215 220

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Arg Thr Phe 225 230 235 240

Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 181 <211> 753

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-097 <220> <221> CDS <222> (1)..(753) <400> 181 gcc atg gcc gaa gtg cag ctg gtg cag tct ggg gga cac ttg gta cag 48

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly His Leu Vai Gin 15 10 15 cct ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttt 96

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30 age age tat gee atg age tgg gtc ege cag gct cca ggg aag ggg ctg 144

Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtc tea ctt att att ggt age ggt cgt age aca tac tac gea 192

Glu Trp Vai Ser Leu Ile Ile Gly Ser Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gtg aag ggc cgg ttc acc ate tcc aga gac aat tcc aag aac 240

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80 acg ctg tat ctg caa atg aac age ctg aga gee gag gac acg gee gta 288

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aaa acc gcg agt aat ctt gga agg ggg ggt atg gac 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Thr Ala Ser Asn Leu Gly Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110 gtc tgg ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt 384

Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly 115 120 125 tea ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gac att cag ttg 432

Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu 130 135 140 acc cag tet cca tcc tcc ctg tet gea tet gtg gga gac aga gtc act 480

Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr 145 150 155 160 ate act tgc cgg gee agt cag ggc att age agt cat tta gee tgg tat 528

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser His Leu Ala Trp Tyr 165 170 175 cag caa aaa cca ggg aaa gee cct aag etc ctg ate tat gct gea tcc 576

Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser 180 185 190 agt ttg caa agt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gga tet ggg 624

Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205 aca gaa ttc act etc acc ate age age ctg cag cct gaa gat ttt gea 672

Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala 210 215 220 act tat tac tgt caa cag ttt aat agt tac ccg ate acc ttc ggc caa 720

Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Asn Ser Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gin 225 230 235 240 ggg aca cga ctg gag att aaa cgt gcg gcc gca 753

Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 182 <211> 251

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 182

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly His Leu Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ser Leu Ile Ile Gly Ser Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Thr Ala Ser Asn Leu Gly Arg Gly Gly Met Asp 100 105 lio

Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly H5 120 125

Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu 130 135 140

Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr 145 150 155 160

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser His Leu Ala Trp Tyr 165 170 175

Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser 180 185 190

Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205

Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala 210 215 220

Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Asn Ser Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gin 225 230 235 240

Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 183 <211> 747

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-098 <220> <221> CDS <222> (1)..(747) <400> 183 gcc atg gcc gaa gtg cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc gcg gtc cag 48

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Ala Vai Gin 15 10 15 cct ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gct gtt ata tta tat gat gga agt gat aaa ttc tat gea 192

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Phe Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gtg aag ggc cga ttc acc ate tcc aga gac aat tcc aag aac 240

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80 acg ctg tat ctg cag atg aac age ctg aga gct gag gac acg gct gtg 288

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aaa gta gea gtg gct ggt acg cac ttt gac tac tgg 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Vai Ala Vai Ala Gly Thr His Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 ggc cag gga acc ctg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt tea ggc 384

Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125 gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gac ate cag atg acc cag 432

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140 tet cca tcc tcc ctg tet gea tet gta gga gac aga gtc acc ate act 480

Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160 tgc cgg gea agt cag ggc att aga aat gat tta ggc tgg tat cag cag 528

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly Trp Tyr Gin Gin 165 170 175 aaa cca ggg aaa gee cct aag etc ctg ate tat gct gea tcc agt ttg 576

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220 tac tgt caa cag ctt aat agt tac cct ccc act ttc ggc gga ggg acc 720

Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240 aag gtg gaa ate aaa cgt gcg gee gea 747

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 184 <211> 249

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 184

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Ala Vai Gin 1 5 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Phe Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Vai Ala Vai Ala Gly Thr His Phe Asp Tyr Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 !40

Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 185 <211> 747

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-103 <220> <221> CDS <222> (1)..(747) <400> 185 gcc atg gcc cag gtg cag ctg cag gag tcg ggg gga ggc gtg gtc cag 48

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15 cct ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gea gtt ata tta tat gat gga agt gat aaa tac tat gea 192

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gtg aag ggc cga ttc acc ate tcc aga gac aat tcc aag aac 240

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aaa gtc gct gtg gct ggg gaa age ttt gac tcc tgg 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Vai Ala Vai Ala Gly Glu Ser Phe Asp Ser Trp 100 105 110 ggc cgg ggc acc ctg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt tea ggc 384

Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125 gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gac ate cag ttg acc cag 432

Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160 tgt cgg gcg agt cag ggt att age age tgg tta gee tgg tat cag cag 528

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175 aag cca ggg aaa gee cct agg tcc ctg ate tat gat gea tcc agt ttg 576

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Ser Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu 180 185 190 caa agt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gga tet ggg aca gac 624

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 ttt act etc acc ate age age ctg cag cct gaa gat ttt gea act tac 672

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220 tat tgt caa cag gct gac agt ttc ccg ate acc ttc ggc caa ggg aca 720

Tyr Cys Gin Gin Ala Asp Ser Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr 225 230 235 240 cga ctg gag att aaa cgt gcg gcc gca 747

Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 186 <211> 249

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 186

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Vai Ala Vai Ala Gly Glu Ser Phe Asp Ser Trp 100 105 110

Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Ser Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Ala Asp Ser Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr 225 230 235 240

Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 187 <211> 759

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-104 <220> <221> CDS <222> (1)..(759) <400> 187 gcc atg gcc cag gtg cag ctg cag gag tcg ggg gga ggc gtg gtc cag 48

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gea act ata tea tat gat gga aat gtt aaa gac tat gea 192

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Vai Lys Asp Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gtg aag ggc cga ttc acc ate tcc aga gac aat tcc aag aac 240

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80 acg ctg tat ctg caa atg aac age ctg aga act gag gac acg gct gtg 288

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aaa ata gtg gtg gtg acc gee etc gat gct ttt gat 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Ile Vai Vai Vai Thr Ala Leu Asp Ala Phe Asp 100 105 110 ate tgg ggc caa ggg aca atg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt 384

Ile Trp Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly 115 120 125 tea ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gac ate cag ttg 432

Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu 130 135 140 acc cag tet cct tcc acc ctg tet gea tet gta gga gac aga gtc acc 480

Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr 145 150 155 160 ate act tgc cgg gee agt cag att ctt ggt cac tgg ttg ccc ttg tcc 528

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ile Leu Gly His Trp Leu Pro Leu Ser 165 170 175 tgg tat cag cag aaa cca ggt aaa gee cct aaa etc ctg ate tet aag 576

Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Ser Lys 180 185 190 gcg tet agt tta gaa agt gga gtc cca cca agg ttc age ggc agt gga 624

Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly 195 200 205 tet ggg tea gat ttc act etc acc ate age age ctg cag ccc gat gat 672

Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Asp Asp 210 215 220 ttt gea act tat tac tgc etc caa tat cat gag tac ccg etc acc ttc 720

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Tyr His Glu Tyr Pro Leu Thr Phe 225 230 235 240 ggc gga ggg acc aag ctg gag ate aaa cgt gcg gee gea 759

Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 188 <211> 253

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 188

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Vai Lys Asp Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Ile Vai Vai Vai Thr Ala Leu Asp Ala Phe Asp 100 105 110

Ile Trp Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly 115 120 125

Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu 130 135 140

Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr 145 150 155 160

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ile Leu Gly His Trp Leu Pro Leu Ser 165 170 175

Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Ser Lys 180 185 190

Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly 195 200 205

Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Asp Asp 210 215 220

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Tyr His Glu Tyr Pro Leu Thr Phe 225 230 235 240

Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 189 <211> 750

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-108 <220> <221> CDS <222> (1)..(750) <400> 189 gcc atg gcc gaa gtg cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc ttg gta cag 48

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin 15 10 15 cct ggg ggg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcg tct gga ttc acc ttc 96

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30 agt age tat ggc atg cac tgg gtc ege cag gct cca ggc aag ggg ctg 144

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gea gtt ata tta tat gat gga agt gat aag ttc tat gea 192

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Phe Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gtg aag ggc cga ttc acc ate tcc aga gac aat tcc aag gac 240

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp 65 70 75 80 acg ctg tat ctg caa atg aac age ctg aga gct gag gac acg gct gtg 288

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aaa ttt atg ata gta gea gat gat gct ttt gat ate 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Phe Met Ile Vai Ala Asp Asp Ala Phe Asp Ile 100 105 110 tgg ggc caa ggg aca atg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt tea 384

Trp Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125 ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gac ate cag ttg acc 432

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr 130 135 140 cag tet cca tcc tea ctg tet gea tet gta gga gac aga gtc acc ate 480

Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile 145 150 155 160 act tgt cgg gcg agt cag ggc att age agt cat tta gtc tgg tat cag 528

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser His Leu Vai Trp Tyr Gin 165 170 175 cag aaa cca ggg aaa gee cct aag tcc ctg ate tat gct gea tcc agt 576

Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser 180 185 190 ttg caa agt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gaa tet gcg aca 624

Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Glu Ser Ala Thr 195 200 205 gat ttc act etc acc ate age age ctg cag cct gaa gat ttt gea act 672

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr 210 215 220 tat tac tgc caa cag tat tac agt tac cct ate acc ttc ggc caa ggg 720

Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Tyr Ser Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly 225 230 235 240 aca cga ctg gag att aaa cgt gcg gcc gca 750

Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 190 <211> 250

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 190

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Phe Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Phe Met Ile Vai Ala Asp Asp Ala Phe Asp Ile 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr 130 135 140

Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile 145 150 155 160

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser His Leu Vai Trp Tyr Gin 165 170 175

Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser 180 185 190

Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Glu Ser Ala Thr 195 200 205

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr 210 215 220

Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Tyr Ser Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly 225 230 235 240

Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 191 <211> 744

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-120 <220> <221> CDS <222> (1)..(744) <400> 191 gcc atg gcc gag gtg cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc ttg gta cag 48

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin 15 10 15 cct ggc agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30 agt acc tat ggc atg cac tgg gtc cgc cag gct cca ggc aag ggg ctg 144

Ser Thr Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca act ata tca tat gat gga agt att aaa gac tat gca 192

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Asp Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gag aag ggc cga ttc acc ate tcc aga gac aat tcc aag aac 240

Asp Ser Glu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80 acg ctg tat ctg caa atg aac age ctg aga gct gag gac acg gct gtg 288

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aaa ggg ggg aag act gga gag ttt gac tac tgg ggc 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 cag gga acc ctg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt tca ggc gga 384

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gac ate cag ttg acc cag tet 432

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser 130 135 140 cct tcc acc ctg tet gca tet gta gga gac aga gtc acc ate act tgc 480

Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys 145 150 155 160 cgg gee agt cag ggc att aac agt tat tta gee tgg tat cag caa gaa 528

Arg Ala Ser Gin Gly Ile Asn Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Glu 165 170 175 cca ggg aaa gee cct aaa ctc ctg ate tat gct gca tcc act ttg caa 576

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin 180 185 190 agt ggg gtc cca tca agg ttc age ggc agt gga tet ggg aca gaa ttc 624

Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe 195 200 205 act ctc aca ate age age ctg cag cct gaa gat ttt gca act tat tac 672

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 210 215 220 tgt caa cag ctt aat agt tac ccc ttc act ttc ggc cct ggg acc aaa 720

Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys 225 230 235 240 gtg gat ate aaa cgt gcg gee gea 744

Vai Asp Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 192 <211> 248

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 192

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Thr Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Asp Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Glu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly H5 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser 130 135 140

Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys 145 150 155 160

Arg Ala Ser Gin Gly Ile Asn Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Glu 165 170 175

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin 180 185 190

Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe 195 200 205

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 210 215 220

Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys 225 230 235 240

Vai Asp Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 193 <211> 747

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-125 <220> <221> CDS <222> (1)..(747) <400> 193 gcc atg gcc cag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc gtg gtc cag 48

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15 cct ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gea gtt ata tea tat gat gga agt gat aaa tac tat gea 192

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gtg aag ggc cga ttc acc ate tcc aga gac aat tcc aag aac 240

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80 acg etc tat ctg caa atg aac age ttg aga gct gag gac acg gct gtg 288

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aag ata gea aca gct ggt acc ggg ttt gac tac tgg 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Ile Ala Thr Ala Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 ggc cag gga acc ctg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt tea ggc 384

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140 tet cca tet tcc gtg tet gea tet gta gga gac aga gtc acc ate act 480

Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160 tgt cgg gcg agt cag ggc att age agt tat tta gee tgg tat cag caa 528

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175 aaa cca ggg aaa gee cct aag etc ctg ate tat gat gee tcc agt ttg 576

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu 180 185 190 gaa agt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gga tet ggg aca gaa 624

Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu 195 200 205 ttc act etc acc ate age age ctg cag cct gat gat ttt gea act tat 672

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220 tac tgt caa caa ctt aac agt tac cca etc act ttc ggc gga ggg acc 720

Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240 aag gtg gag ate aaa cgt gcg gee gea 747

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 194 <211> 249

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 194

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Ile Ala Thr Ala Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 lio

Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 195 <211> 756

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-126 <220> <221> CDS <222> (1)..(756) <400> 195 gcc atg gcc cag gtc acc ttg aag gag tct ggt ccc acg ctg gtg aac 48

Ala Met Ala Gin Vai Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Vai Asn 15 10 15 ccc aca cag acc ctc acg ttg acc tgc acc ttc tct ggg ttc tcg ctc 96

Pro Thr Gin Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu 20 25 30 age act ggt gga gtg ggt gtg ggc tgg ttc cgt cag ccc cca ggg aag 144

Ser Thr Gly Gly Vai Gly Vai Gly Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys 35 40 45 gee ctg gag tgg ctt gea ege att gat tgg gat gat gat aaa tac tac 192

Ala Leu Glu Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr 50 55 60 age aca tet ctg aag acc agg etc acc ate tcc aag gac acc tcc aaa 240

Ser Thr Ser Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys 65 70 75 80 ate cag gtg gtc ctt aca atg acc aac atg gac cct gtg gac aca gee 288

Ile Gin Vai Vai Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Vai Asp Thr Ala 85 90 95 acg tat tac tgt gea cgg atg ggt ttc act gga acc tac ttt gac tac 336

Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 tgg ggc cag ggc acc ctg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt tea 384

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125 ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg cag tet gtg ctg act 432

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ser Vai Leu Thr 130 135 140 cag cca ccc tea gtg tea gtg gee cca gga aag acg gee agg att acc 480

Gin Pro Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Lys Thr Ala Arg Ile Thr 145 150 155 160 tgt ggg gga aac aac att gga agt aaa agt gtg cac tgg tac cag cag 528

Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Vai His Trp Tyr Gin Gin 165 170 175 aag cca ggc cag gee cct gtg ctg gtc ate tat tat gat age gac cgg 576

Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Ile Tyr Tyr Asp Ser Asp Arg 180 185 190 ccc tea ggg ate cct gag cga ttc tet ggc tcc aac tet ggg aac acg 624

Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr 195 200 205 gee acc ctg acc ate age agg gtc gaa gee ggg gat gag gct gac tat 672

Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr 210 215 220 tac tgt cag gtg tgg gat agt agt agt gat cat ccc tat gtc ttc gga 720

Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Pro Tyr Vai Phe Gly 225 230 235 240 act ggg acc aag ctg acc gtc cta ggt gcg gcc gca 756

Thr Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 250 <210> 196 <211> 252

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 196

Ala Met Ala Gin Vai Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Vai Asn 15 10 15

Pro Thr Gin Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu 20 25 30

Ser Thr Gly Gly Vai Gly Vai Gly Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys 35 40 45

Ala Leu Glu Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr 50 55 60

Ser Thr Ser Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys 65 70 75 80

Ile Gin Vai Vai Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Vai Asp Thr Ala 85 90 95

Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ser Vai Leu Thr 130 135 140

Gin Pro Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Lys Thr Ala Arg Ile Thr 145 150 155 160

Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Vai His Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Ile Tyr Tyr Asp Ser Asp Arg 180 185 190

Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr 195 200 205

Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Pro Tyr Vai Phe Gly 225 230 235 240

Thr Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 250 <210> 197 <211> 747

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-140 <220> <221> CDS <222> (1)..(747) <400> 197 gcc atg gcc cag atg cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc gtg gtc cag 48

Ala Met Ala Gin Met Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15 cct ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gea gtt ata tta tat gat gga agt aat aaa tac tat gea 192

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gtg aag ggc cga ttc acc ate tcc aga gac aat tcc aag aac 240

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80 gcg ttg tat ctg caa atg aac age ctg aga gct gag gac acg gct gtg 288

Ala Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aag gtg acc aac ccc gga gat gct ttt gat ate tgg 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Vai Thr Asn Pro Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 ggc caa ggg acc atg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt tea ggc 384

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140 tet cca tcc tcc ctg tet gea tet gtc gga gac aga gtc acc ate act 480

Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160 tgc cgg gea agt cag ggc att age agt gct tta gee tgg tat cag cag 528

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175 aaa cca ggg aaa gct cct aag etc ctg ate tat gat gee tcc agt ttg 576

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu 180 185 190 gaa agt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gga tet ggg aca gat 624

Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 ttc act etc acc ate age age ctg cag cct gaa gat ttt gea act tat 672

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220 tac tgt caa cag ttt aat agt tac ccg etc act ttc ggc gga ggg acc 720

Tyr Cys Gin Gin Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240 aag gtg gaa ate aaa cgt gcg gee gea 747

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 198 <211> 249

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 198

Ala Met Ala Gin Met Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Ala Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Vai Thr Asn Pro Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 199 <211> 744

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-144 <220> <221> CDS <222> (1)..(744) <400> 199 gcc atg gcc cag gtg cag ctg cag gag ttg ggg gga ggc gtg gtc cag 48

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Gin Glu Leu Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15 cct ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30 ggt age tat ggc atg cac tgg gtc ege cag gct ccg ggc aag ggg ctg 144

Gly Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gea act ata tea tat gat gga agt att aaa gac tat gea 192

Asp Ser Glu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80 aca ctg tat ctg caa atg aac age ctg aga gct gag gac acg gct gtg 288

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 cag gga acc ctg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt tea ggc gga 384

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gac ate cag ttg acg cag tet 432

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser 130 135 140 cca tcc tcc ctg tet gea tet gta gga gac aga gtc acc ate act tgc 480

Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys 145 150 155 160 cgg gee agt cag ggc att age agt tat tta gee tgg tat cag caa aaa 528

Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys 165 170 175 cca ggg aaa ggc cct aag etc ctg ate tat gct gea tcc act tta caa 576

Pro Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin 180 185 190 agt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gga tet ggg aca gac ttc 624

Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205 agt etc acc ate agt age ctg cag cct gaa gat tta gea act tat tac 672

Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr 210 215 220 tgc caa cag tat gat agt tac cct etc act ttc ggc gga ggg acc aag 720

Cys Gin Gin Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240 gtg gaa ate aaa cgt gcg gee gea 744

Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 200 <211> 248

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 200

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Gin Glu Leu Gly Gly Gly Vai Vai Gin 1 5 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Gly Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Asp Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Glu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly H5 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser 130 135 140

Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys 145 150 155 160

Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys 165 170 175

Pro Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin 180 185 190

Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205

Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr 210 215 220

Cys Gin Gin Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240

Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 201 <211> 744

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-146 <220> <221> CDS <222> (1)..(744) <400> 201 gcc atg gcc gaa gtg cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc gtg gtc cag 48

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15 cct ggg agg tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc 96

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30 agt age tat ggc atg cac tgg gtc ege cag gct ccg ggc aag ggg ctg 144

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gea act ata tea tat gat gga agt att aaa gac tat gea 192

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Asp Tyr Ala 50 55 60 gac tcc gag gag ggc cga ttc acc ate tcc aga gac aat tcc aag aac 240

Asp Ser Glu Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80 aca ctg tat ctg caa atg aac age ctg aga gct gag gac acg gct gtg 288

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 cag ggc acc ctg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt tea ggc gga 384

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gat gtt gtg atg act cag tet 432

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser 130 135 140 cca gee acc ctg tet gtg tet cca ggg gaa age gee aca etc ttc tgc 480

Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu Phe Cys 145 150 155 160 agg gee agt gag agt gtt tat age aac ttg gee tgg tat cag cac aaa 528

Arg Ala Ser Glu Ser Vai Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gin His Lys 165 170 175 cct ggc cgg gct ccc agg etc etc ate tat ggt gea tcc acc agg gee 576

Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala 180 185 190 act ggt ate cca gee agg ttc gat ggc act ggg tet ggg aca gac ttc 624

Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Asp Gly Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205 aca etc acc ate age age ctg cag tet gaa gat ttt gea gtt tat tac 672

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr 210 215 220 tgt cag caa tat aat gac tgg ccg ate acc ttc ggc caa ggg aca cga 720

Cys Gin Gin Tyr Asn Asp Trp Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg 225 230 235 240 ctg gag att aaa cgt gcg gcc gca 744

Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 202 <211> 248

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 202

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Asp Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Glu Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser 130 135 140

Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu Phe Cys 145 150 155 160

Arg Ala Ser Glu Ser Vai Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gin His Lys 165 170 175

Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala 180 185 190

Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Asp Gly Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr 210 215 220

Cys Gin Gin Tyr Asn Asp Trp Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg 225 230 235 240

Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 203 <211> 747

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-164 <220> <221> CDS <222> (1)..(747) <400> 203 gcc atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc gtg gtc cag 48

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gea gtt ata tea tat gat gga age agt aaa tac tac gea 192

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125 gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gac ate cag ttg acc cag 432

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin 130 135 140 tet cca tet tet gtg tet gea tet gta gga gac aga gtc acc ate act 480

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 ttc act etc act ate age age ctg cag cct gaa gat ttt gea act tac 672

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220 tat tgt caa cag gct aac agt ttc ccg etc act ttc ggc gga ggg acc 720

Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240 aaa gtg gat ate aaa cgt gcg gee gea 747

Lys Vai Asp Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 204 <211> 249

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 204

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 1 5 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Vai Asp Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 205 <211> 786

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> S057 <220> <221> CDS <222> (1)..(786) <400> 205 gcc atg gcc cag gtg cag ctg gtg cag age gga gee gag gtg aag aag 48

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys 15 10 15 ccc ggc age age gtg aag gtg age tgc aag gcc age ggc ggc acc ttc 96

Pro Gly Ser Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe 20 25 30 aac agg tac acc gtg aac tgg gtg aga cag gcc cca ggc cag ggc ctg 144

Asn Arg Tyr Thr Vai Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu 35 40 45 gag tgg atg ggc ggc ate ate cct ate ttc ggc acc gcc aac tac gcc 192

Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala 50 55 60 cag aga ttc cag ggc agg etc acc ate acc gcc gac gag age acc age 240

Gin Arg Phe Gin Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser 65 70 75 80 acc gcc tac atg gag ctg age age ctg aga age gat gac acc gcc gtg 288

Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tac ttc tgc gcc agg gag aac ctg gat aac age ggc acc tac tac tac 336

Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Asn Leu Asp Asn Ser Gly Thr Tyr Tyr Tyr 100 105 110 ttc age ggc tgg ttc gac ccc tgg ggc cag ggc acc ctg gtg acc gtc 384

Phe Ser Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai 115 120 125 teg age ggt acg ggc ggt tea ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg 432

Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly 130 135 140 teg acg cag age gcc etc acc cag ccc aga age gtg age ggc age cct 480

Ser Thr Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Arg Ser Vai Ser Gly Ser Pro 145 150 155 160 ggc cag age gtg acc ate age tgc acc ggc acc age age gac ate ggc 528

Gly Gin Ser Vai Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly 165 170 175 ggc tac aac ttc gtg age tgg tat cag cag cac ccc ggc aag gcc cct 576

Gly Tyr Asn Phe Vai Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro 180 185 190 aag etc atg ate tac gac gcc acc aag aga ccc age ggc gtg ccc gac 624

Lys Leu Met Ile Tyr Asp Ala Thr Lys Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp 195 200 205 aga ttc age ggc age aag age ggc aac acc gcc age etc acc ate age 672

Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser 210 215 220 gga ctg cag gcc gag gac gag gcc gac tac tac tgc tgc age tac gcc 720

Gly Leu Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala 225 230 235 240 ggc gac tac acc cct ggc gtg gtg ttc ggc gga ggc acc aag ctt acc 768

Gly Asp Tyr Thr Pro Gly Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 245 250 255 gtg cta ggt gcg gcc gca 786

Vai Leu Gly Ala Ala Ala 260

<210> 206 <211> 262 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 206

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys 15 10 15

Pro Gly Ser Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe 20 25 30

Asn Arg Tyr Thr Vai Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala 50 55 60

Gin Arg Phe Gin Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser 65 70 75 80

Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Asn Leu Asp Asn Ser Gly Thr Tyr Tyr Tyr 100 105 110

Phe Ser Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai 115 120 125

Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly 130 135 140

Ser Thr Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Arg Ser Vai Ser Gly Ser Pro 145 150 155 160

Gly Gin Ser Vai Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly 165 170 175

Gly Tyr Asn Phe Vai Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro 180 185 190

Lys Leu Met Ile Tyr Asp Ala Thr Lys Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp 195 200 205

Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser 210 215 220

Gly Leu Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala 225 230 235 240

Gly Asp Tyr Thr Pro Gly Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 245 250 255

Vai Leu Gly Ala Ala Ala 260 <210> 207 <211> 524

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Proteína G do Vírus da raiva da estirpe ERA <400> 207

Met Vai Pro Gin Ala Leu Leu Phe Vai Pro Leu Leu Vai Phe Pro Leu 15 10 15

Cys Phe Gly Lys Phe Pro Ile Tyr Thr Ile Leu Asp Lys Leu Gly Pro 20 25 30

Trp Ser Pro Ile Asp Ile His His Leu Ser Cys Pro Asn Asn Leu Vai 35 40 45

Vai Glu Asp Glu Gly Cys Thr Asn Leu Ser Gly Phe Ser Tyr Met Glu 50 55 60

Leu Lys Vai Gly Tyr Ile Leu Ala Ile Lys Met Asn Gly Phe Thr Cys 65 70 75 80

Thr Gly Vai Vai Thr Glu Ala Glu Asn Tyr Thr Asn Phe Vai Gly Tyr 85 90 95

Vai Thr Thr Thr Phe Lys Arg Lys His Phe Arg Pro Thr Pro Asp Ala 100 105 110

Cys Arg Ala Ala Tyr Asn Trp Lys Met Ala Gly Asp Pro Arg Tyr Glu 115 120 125

Glu Ser Leu His Asn Pro Tyr Pro Asp Tyr Arg Trp Leu Arg Thr Vai 130 135 140

Lys Thr Thr Lys Glu Ser Leu Vai Ile Ile Ser Pro Ser Vai Ala Asp 145 150 155 160

Leu Asp Pro Tyr Asp Arg Ser Leu His Ser Arg Vai Phe Pro Ser Gly 165 170 175

Lys Cys Ser Gly Vai Ala Vai Ser Ser Thr Tyr Cys Ser Thr Asn His 180 185 190

Asp Tyr Thr Ile Trp Met Pro Glu Asn Pro Arg Leu Gly Met Ser Cys 195 200 205

Asp Ile Phe Thr Asn Ser Arg Gly Lys Arg Ala Ser Lys Gly Ser Glu 210 215 220

Thr Cys Gly Phe Vai Asp Glu Arg Gly Leu Tyr Lys Ser Leu Lys Gly 225 230 235 240

Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp 245 250 255

Gly Thr Trp Vai Ala Met Gin Thr Ser Asn Glu Thr Lys Trp Cys Pro 260 265 270

Pro Asp Gin Leu Vai Asn Leu His Asp Phe Arg Ser Asp Glu Ile Glu 275 280 285

His Leu Vai Vai Glu Glu Leu Vai Arg Lys Arg Glu Glu Cys Leu Asp 290 295 300

Ala Leu Glu Ser Ile Met Thr Thr Lys Ser Vai Ser Phe Arg Arg Leu 305 310 315 320

Ser His Leu Arg Lys Leu Vai Pro Gly Phe Gly Lys Ala Tyr Thr Ile 325 330 335

Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala Asp Ala His Tyr Lys Ser Vai Arg 340 345 350

Thr Trp Asn Glu Ile Leu Pro Ser Lys Gly Cys Leu Arg Vai Gly Gly 355 360 365

Arg Cys His Pro His Vai Asn Gly Vai Phe Phe Asn Gly Ile Ile Leu 370 375 380

Gly Pro Asp Gly Asn Vai Leu Ile Pro Glu Met Gin Ser Ser Leu Leu 385 390 395 400

Gin Gin His Met Glu Leu Leu Glu Ser Ser Vai Ile Pro Leu Vai His 405 410 415

Pro Leu Ala Asp Pro Ser Thr Vai Phe Lys Asp Gly Asp Glu Ala Glu 420 425 430

Asp Phe Vai Glu Vai His Leu Pro Asp Vai His Asn Gin Vai Ser Gly 435 440 445

Vai Asp Leu Gly Leu Pro Asn Trp Gly Lys Tyr Vai Leu Leu Ser Ala 450 455 460

Gly Ala Leu Thr Ala Leu Met Leu Ile Ile Phe Leu Met Thr Cys Cys 465 470 475 480

Arg Arg Vai Asn Arg Ser Glu Pro Thr Gin His Asn Leu Arg Gly Thr 485 490 495

Gly Arg Glu Vai Ser Vai Thr Pro Gin Ser Gly Lys Ile Ile Ser Ser 500 505 510

Trp Glu Ser His Lys Ser Gly Gly Glu Thr Arg Leu 515 520 <210> 208 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambdalA <400> 208 cagtctgtgc tgactcagcc acc 23 <210> 209 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambdalB <400> 209 cagtctgtgy tgacgcagcc gcc 23 <210> 210 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambdalC <40 0> 210 cagtctgtcg tgacgcagcc gcc 23

<210> 211 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda2 <400> 211 cartctgccc tgactcagcc t 21 <210> 212 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda3A <400> 212 tcctatgwgc tgactcagcc acc 23 <210> 213 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda3B <400> 213 tcttctgagc tgactcagga ccc 23 <210> 214 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda4 <40 0> 214 cacgttatac tgactcaacc gcc 23 <210> 215 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda5 <400> 215 caggctgtgc tgactcagcc gtc 23 <210> 216 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda6 <400> 216 aattttatgc tgactcagcc cca 23 <210> 217 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda7/8 <400> 217 cagrctgtgg tgacycagga gcc 23 <210> 218 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda9 <40 0> 218 cwgcctgtgc tgactcagcc mcc 23 <210> 219 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappalB <400> 219 gacatccagw tgacccagtc tcc 23 <210> 220 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa2 <400> 220 gatgttgtga tgactcagtc tcc 23 <210> 221 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa3 <400> 221 gaaattgtgw tgacrcagtc tcc 23 <210> 222 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa4 <40 0> 222 gatattgtga tgacccacac tcc 23 <210> 223 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa5 <400> 223 gaaacgacac tcacgcagtc tcc 23 <210> 224 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappaô <400> 224 gaaattgtgc tgactcagtc tcc 23 <210> 225 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappalB-SalI <400> 225 tgagcacaca ggtcgacgga catccagwtg acccagtctc c 41 <210> 226 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa2-SalI <40 0> 226 tgagcacaca ggtcgacgga tgttgtgatg actcagtctc c 41 <210> 227 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa3B-SalI <400> 227 tgagcacaca ggtcgacgga aattgtgwtg acrcagtctc c 41 <210> 228 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa4B-SalI <400> 228 tgagcacaca ggtcgacgga tattgtgatg acccacactc c 41 <210> 229 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa5-SalI <400> 229 tgagcacaca ggtcgacgga aacgacactc acgcagtctc c 41 <210> 230 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa6-SalI <40 0> 230 tgagcacaca ggtcgacgga aattgtgctg actcagtctc c 41 <210> 231 <211> 48

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJkappal-Notl <400> 231 gagtcattct cgacttgcgg ccgcacgttt gatttccacc ttggtccc 48 <210> 232 <211> 48

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJkappa2-NotI <400> 232 gagtcattct cgacttgcgg ccgcacgttt gatctccagc ttggtccc 48 <210> 233 <211> 48

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJkappa3-NotI <400> 233 gagtcattct cgacttgcgg ccgcacgttt gatatccact ttggtccc 48 <210> 234 <211> 48

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJkappa4-NotI <40 0> 234 gagtcattct cgacttgcgg ccgcacgttt gatctccacc ttggtccc 48 <210> 235 <211> 48

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJkappa5-NotI <400> 235 gagtcattct cgacttgcgg ccgcacgttt aatctccagt cgtgtccc 48 <210> 236 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambdalA-SalI <400> 236 tgagcacaca ggtcgacgca gtctgtgctg actcagccac c 41 <210> 237 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambdalB-SalI <400> 237 tgagcacaca ggtcgacgca gtctgtgytg acgcagccgc c 41 <210> 238 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambdalC-SalI <40 0> 238 tgagcacaca ggtcgacgca gtctgtcgtg acgcagccgc c 41 <210> 239 <211> 39

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda2-SalI <400> 239 tgagcacaca ggtcgacgca rtctgccctg actcagcct 39 <210> 240 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda3A-SalI <400> 240 tgagcacaca ggtcgacgtc ctatgwgctg actcagccac c 41 <210> 241 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda3B-SalI <400> 241 tgagcacaca ggtcgacgtc ttctgagctg actcaggacc c 41 <210> 242 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda4-SalI <40 0> 242 tgagcacaca ggtcgacgca cgttatactg actcaaccgc c 41 <210> 243 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda5-SalI <400> 243 tgagcacaca ggtcgacgca ggctgtgctg actcagccgt c 41 <210> 244 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda6-SalI <400> 244 tgagcacaca ggtcgacgaa ttttatgctg actcagcccc a 41 <210> 245 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda7/8-SalI <400> 245 tgagcacaca ggtcgacgca grctgtggtg acycaggagc c 41 <210> 246 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda9-SalI <400> 246 tgagcacaca ggtcgacgcw gcctgtgctg actcagccmc c 41 <210> 247 <211> 48

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJlambdal-Notl <400> 247 gagtcattct cgacttgcgg ccgcacctag gacggtgacc ttggtccc 48 <210> 248 <211> 48

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJlambda2/3-NotI <400> 248 gagtcattct cgacttgcgg ccgcacctag gacggtcagc ttggtccc 48 <210> 249 <211> 48

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJlambda4/5-NotI <400> 249 gagtcattct cgacttgcgg ccgcacytaa aacggtgagc tgggtccc 48 <210> 250 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVHlB/7A <40 0> 250 cagrtgcagc tggtgcartc tgg 23 <210> 251 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVHlC <400> 251 saggtccagc tggtrcagtc tgg 23 <210> 252 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH2B <400> 252 saggtgcagc tggtggagtc tgg 23 <210> 253 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH3B <400> 253 saggtgcagc tggtggagtc tgg 23 <210> 254 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH3C <40 0> 254 gaggtgcagc tggtggagwc ygg 23 <210> 255 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH4B <400> 255 caggtgcagc tacagcagtg ggg 23 <210> 256 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH4C <400> 256 cagstgcagc tgcaggagtc sgg 23 <210> 257 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH5B <400> 257 gargtgcagc tggtgcagtc tgg 23 <210> 258 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH6A <400> 258 caggtacagc tgcagcagtc agg 23 <210> 259 <211> 56

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVHlB/7A-Sfil <400> 259 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gcccagrtgc agctggtgca rtctgg 56 <210> 260 <211> 56

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVHIC-Sfil <400> 260 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gccsaggtcc agctggtrca gtctgg 56 <210> 261 <211> 56

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH2B-SfiI <400> 261 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gcccagrtca ccttgaagga gtctgg 56 <210> 262 <211> 56

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH3B-SfiI <400> 262 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gccsaggtgc agctggtgga gtctgg 56 <210> 263 <211> 56

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH3C-SfiI <400> 263 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gccgaggtgc agctggtgga gwcygg 56 <210> 264 <211> 56

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH4B-SfiI <400> 264 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gcccaggtgc agctacagca gtgggg 56 <210> 265 <211> 56

<212> ADN <213> Sequência artificial <220>

<223> Iniciador HuVH4C-SfiI <400> 265 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gcccagstgc agctgcagga gtcsgg 56 <210> 266 <211> 56

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH5B-SfiI < 4 0 0 > 266 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gccgargtgc agctggtgca gtctgg 56 <210> 267 <211> 56

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH6A-SfiI <400> 267 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gcccaggtac agctgcagca gtcagg 56 <210> 268 <211> 36

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJHl/2-XhoI <400> 268 gagtcattct cgactcgaga cggtgaccag ggtgcc 36 <210> 269 <211> 36

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJH3-XhoI <400> 269 gagtcattct cgactcgaga cggtgaccat tgtccc 36 <210> 270 <211> 36

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJH4/5-XhoI <40 0> 270 gagtcattct cgactcgaga cggtgaccag ggttcc 36 <210> 271 <211> 36

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJH6-XhoI <400> 271 gagtcattct cgactcgaga cggtgaccgt ggtccc 36 <210> 272 <211> 381

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de CR57 <400> 272 caggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc ccggcagcag cgtgaaggtg 60 agctgcaagg ccagcggcgg caccttcaac aggtacaccg tgaactgggt gagacaggcc 120 ccaggccagg gcctggagtg gatgggcggc atcatcccta tcttcggcac cgccaactac 180 gcccagagat tccagggcag gctcaccatc accgccgacg agagcaccag caccgcctac 240 atggagctga gcagcctgag aagcgatgac accgccgtgt acttctgcgc cagggagaac 300 ctggataaca gcggcaccta ctactacttc agcggctggt tcgacccctg gggccagggc 360 accctggtga ccgtgagctc a 381 <210> 273 <211> 127

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de CR57 <400> 273

Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15

Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30

Thr Vai Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Arg Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Asn Leu Asp Asn Ser Gly Thr Tyr Tyr Tyr Phe Ser Gly 100 105 110

Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 125 <210> 274 <211> 336

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de CR57 <400> 274 cagagcgccc tcacccagcc cagaagcgtg agcggcagcc ctggccagag cgtgaccatc 60 agctgcaccg gcaccagcag cgacatcggc ggctacaact tcgtgagctg gtatcagcag 120 caccccggca aggcccctaa gctcatgatc tacgacgcca ccaagagacc cagcggcgtg 180 cccgacagat tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctcaccat cagcggactg 240 caggccgagg acgaggccga ctactactgc tgcagctacg ccggcgacta cacccctggc 300 gtggtgttcg gcggaggcac caagcttacc gtccta 336 <210> 275

<211> 112 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de CR57 <400> 275

Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Arg Ser Vai Ser Gly Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Ser Vai Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr 20 25 30

Asn Phe Vai Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Met Ile Tyr Asp Ala Thr Lys Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80

Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Asp 85 90 95

Tyr Thr Pro Gly Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu 100 105 110 <210> 276

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de CRJB <400> 276

Arg Gin His Ile Ser Ser Phe Pro Trp Phe Asp Ser 15 10 <210> 277 <211> 6778

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Vector pSyn-C03-HCgammal <400> 277 gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg 60 ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120 cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgcatg aagaatctgc 180 ttagggttag gcgttttgcg ctgcttcgct aggtggtcaa tattggccat tagccatatt 240 attcattggt tatatagcat aaatcaatat tggctattgg ccattgcata cgttgtatcc 300 atatcataat atgtacattt atattggctc atgtccaaca ttaccgccat gttgacattg 360 attattgact agttattaat agtaatcaat tacggggtca ttagttcata gcccatatat 420 ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc 480 ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag ggactttcca 540 ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta 600 tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg cctggcatta 660 tgcccagtac atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg tattagtcat 720 cgctattacc atggtgatgc ggttttggca gtacatcaat gggcgtggat agcggtttga 780 ctcacgggga tttccaagtc tccaccccat tgacgtcaat gggagtttgt tttggcacca 840 aaatcaacgg gactttccaa aatgtcgtaa caactccgcc ccattgacgc aaatgggcgg 900 taggcgtgta cggtgggagg tctatataag cagagctcgt ttagtgaacc gtcagatcgc 960 ctggagacgc catccacgct gttttgacct ccatagaaga caccgggacc gatccagcct 1020 ccgcggccgg gaacggtgca ttggaagctg gcctggatgg cctgactctc ttaggtagcc 1080 ttgcagaagt tggtcgtgag gcactgggca ggtaagtatc aaggttacaa gacaggttta 1140 aggagatcaa tagaaactgg gcttgtcgag acagagaaga ctcttgcgtt tctgataggc 1200 acctattggt cttactgaca tccactttgc ctttctctcc acaggtgtcc actcccagtt 1260 caattacagc tcgccaccat ggcctgcccc ggcttcctgt gggccctggt gatcagcacc 1320 tgcctggaat tcagcatgag cagcgctagc accaagggcc ccagcgtgtt ccccctggcc 1380 cccagcagca agagcaccag cggcggcaca gccgccctgg gctgcctggt gaaggactac 1440 ttccccgagc ccgtgaccgt gagctggaac agcggcgcct tgaccagcgg cgtgcacacc 1500 ttccccgccg tgctgcagag cagcggcctg tacagcctga gcagcgtggt gaccgtgccc 1560 agcagcagcc tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga accacaagcc cagcaacacc 1620 aaggtggaca aacgcgtgga gcccaagagc tgcgacaaga cccacacctg ccccccctgc 1680 cctgcccccg agctgctggg cggaccctcc gtgttcctgt tcccccccaa gcccaaggac 1740 accctcatga tcagccggac ccccgaggtg acctgcgtgg tggtggacgt gagccacgag 1800 gaccccgagg tgaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcacaa cgccaagacc 1860 aagccccggg aggagcagta caacagcacc taccgggtgg tgagcgtgct caccgtgctg 1920 caccaggact ggctgaacgg caaggagtac aagtgcaagg tgagcaacaa ggccctgcct 1980 gcccccatcg agaagaccat cagcaaggcc aagggccagc cccgggagcc ccaggtgtac 2040 accctgcccc ccagccggga ggagatgacc aagaaccagg tgtccctcac ctgtctggtg 2100 aagggcttct accccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaacggcca gcccgagaac 2160 aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac agcgacggca gcttcttcct gtacagcaag 2220 ctcaccgtgg acaagagccg gtggcagcag ggcaacgtgt tcagctgcag cgtgatgcac 2280 gaggccctgc acaaccacta cacccagaag agcctgagcc tgagccccgg caagtgataa 2340 tctagagggc ccgtttaaac ccgctgatca gcctcgactg tgccttctag ttgccagcca 2400 tctgttgttt gcccctcccc cgtgccttcc ttgaccctgg aaggtgccac tcccactgtc 2460 ctttcctaat aaaatgagga aattgcatcg cattgtctga gtaggtgtca ttctattctg 2520 TOTOgtgggg tggggcagga cagcaagggg gaggattggg aagacaatag caggcatgct 2580 ggggatgcgg tgggctctat ggcttctgag gcggaaagaa ccagctgggg ctctaggggg 2640 tatccccacg cgccctgtag cggcgcatta agcgcggcgg gtgtggtggt tacgcgcagc 2700 gtgaccgcta cacttgccag cgccctagcg cccgctcctt tcgctttctt cccttccttt 2760 ctcgccacgt tcgccggctt tccccgtcaa gctctaaatc gggggctccc tttagggttc 2820 cgatttagtg ctttacggca cctcgacccc aaaaaacttg attagggtga tggttcacgt 2880 agtgggccat cgccctgata gacggttttt cgccctttga cgttggagtc cacgttcttt 2940 aatagtggac tcttgttcca aactggaaca acactcaacc ctatctcggt ctattctttt 3000 gatttataag ggattttgcc gatttcggcc tattggttaa aaaatgagct gatttaacaa 3060 aaatttaacg cgaattaatt ctgtggaatg tgtgtcagtt agggtgtgga aagtccccag 3120 gctccccagc aggcagaagt atgcaaagca tgcatctcaa ttagtcagca accaggtgtg 3180 gaaagtcccc aggctcccca gcaggcagaa gtatgcaaag catgcatctc aattagtcag 3240 caaccatagt cccgccccta actccgccca tcccgcccct aactccgccc agttccgccc 3300 attctccgcc ccatggctga ctaatttttt ttatttatgc agaggccgag gccgcctctg 3360 cctctgagct attccagaag tagtgaggag gcttttttgg aggcctaggc ttttgcaaaa 3420 agctcccggg agcttgtata tccattttcg gatctgatca agagacagga tgaggatcgt 3480 ttcgcatgat tgaacaagat ggattgcacg caggttctcc ggccgcttgg gtggagaggc 3540 tattcggcta tgactgggca caacagacaa tcggctgctc tgatgccgcc gtgttccggc 3600 tgtcagcgca ggggcgcccg gttctttttg tcaagaccga cctgtccggt gccctgaatg 3660 aactgcagga cgaggcagcg cggctatcgt ggctggccac gacgggcgtt ccttgcgcag 3720 ctgtgctcga cgttgtcact gaagcgggaa gggactggct gctattgggc gaagtgccgg 3780 ggcaggatct cctgtcatct caccttgctc ctgccgagaa agtatccatc atggctgatg 3840 caatgcggcg gctgcatacg cttgatccgg ctacctgccc attcgaccac caagcgaaac 3900 atcgcatcga gcgagcacgt actcggatgg aagccggtct tgtcgatcag gatgatctgg 3960 acgaagagca tcaggggctc gcgccagccg aactgttcgc caggctcaag gcgcgcatgc 4020 ccgacggcga ggatctcgtc gtgacccatg gcgatgcctg cttgccgaat atcatggtgg 4080 aaaatggccg cttttctgga ttcatcgact gtggccggct gggtgtggcg gatcgctatc 4140 aggacatagc gttggctacc cgtgatattg ctgaagagct tggcggcgaa tgggctgacc 4200 gcttcctcgt gctttacggt atcgccgctc ccgattcgca gcgcatcgcc ttctatcgcc 4260 ttcttgacga gttcttctga gcgggactct ggggttcgaa atgaccgacc aagcgacgcc 4320 caacctgcca tcacgagatt tcgattccac cgccgccttc tatgaaaggt tgggcttcgg 4380 aatcgttttc cgggacgccg gctggatgat cctccagcgc ggggatctca tgctggagtt 4440 cttcgcccac cccaacttgt ttattgcagc ttataatggt tacaaataaa gcaatagcat 4500 cacaaatttc acaaataaag catttttttc actgcattct agttgtggtt tgtccaaact 4560 catcaatgta tcttatcatg tctgtatacc gtcgacctct agctagagct tggcgtaatc 4620 atggtcatag ctgtttcctg tgtgaaattg ttatccgctc acaattccac acaacatacg 4680 agccggaagc ataaagtgta aagcctgggg tgcctaatga gtgagctaac tcacattaat 4740 tgcgttgcgc tcactgcccg ctttccagtc gggaaacctg tcgtgccagc tgcattaatg 4800 aatcggccaa cgcgcgggga gaggcggttt gcgtattggg cgctcttccg cttcctcgct 4860 cactgactcg ctgcgctcgg tcgttcggct gcggcgagcg gtatcagctc actcaaaggc 4920 ggtaatacgg ttatccacag aatcagggga taacgcagga aagaacatgt gagcaaaagg 4980 ccagcaaaag gccaggaacc gtaaaaaggc cgcgttgctg gcgtttttcc ataggctccg 5040 cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg ctcaagtcag aggtggcgaa acccgacagg 5100 actataaaga taccaggcgt ttccccctgg aagctccctc gtgcgctctc ctgttccgac 5160 cctgccgctt accggatacc tgtccgcctt tctcccttcg ggaagcgtgg cgctttctca 5220 tagctcacgc tgtaggtatc tcagttcggt gtaggtcgtt cgctccaagc tgggctgtgt 5280 gcacgaaccc cccgttcagc ccgaccgctg cgccttatcc ggtaactatc gtcttgagtc 5340 caacccggta agacacgact tatcgccact ggcagcagcc actggtaaca ggattagcag 5400 agcgaggtat gtaggcggtg ctacagagtt cttgaagtgg tggcctaact acggctacac 5460 tagaagaaca gtatttggta tctgcgctct gctgaagcca gttaccttcg gaaaaagagt 5520 tggtagctct tgatccggca aacaaaccac cgctggtagc ggtttttttg tttgcaagca 5580 gcagattacg cgcagaaaaa aaggatctca agaagatcct ttgatctttt ctacggggtc 5640 tgacgctcag tggaacgaaa actcacgtta agggattttg gtcatgagat tatcaaaaag 5700 gatcttcacc tagatccttt taaattaaaa atgaagtttt aaatcaatct aaagtatata 5760 tgagtaaact tggtctgaca gttaccaatg cttaatcagt gaggcaccta tctcagcgat 5820 ctgtctattt cgttcatcca tagttgcctg actccccgtc gtgtagataa ctacgatacg 5880 ggagggctta ccatctggcc ccagtgctgc aatgataccg cgagacccac gctcaccggc 5940 tccagattta tcagcaataa accagccagc cggaagggcc gagcgcagaa gtggtcctgc 6000 aactttatcc gcctccatcc agtctattaa ttgttgccgg gaagctagag taagtagttc 6060 gccagttaat agtttgcgca acgttgttgc cattgctaca ggcatcgtgg tgtcacgctc 6120 gtcgtttggt atggcttcat tcagctccgg ttcccaacga tcaaggcgag ttacatgatc 6180 ccccatgttg tgcaaaaaag cggttagctc cttcggtcct ccgatcgttg tcagaagtaa 6240 gttggccgca gtgttatcac tcatggttat ggcagcactg cataattctc ttactgtcat 6300 gccatccgta agatgctttt ctgtgactgg tgagtactca accaagtcat tctgagaata 6360 gtgtatgcgg cgaccgagtt gctcttgccc ggcgtcaata cgggataata ccgcgccaca 6420 tagcagaact ttaaaagtgc tcatcattgg aaaacgttct tcggggcgaa aactctcaag 6480 gatcttaccg ctgttgagat ccagttcgat gtaacccact cgtgcaccca actgatcttc 6540 agcatctttt actttcacca gcgtttctgg gtgagcaaaa acaggaaggc aaaatgccgc 6600 aaaaaaggga ataagggcga cacggaaatg ttgaatactc atactcttcc tttttcaata 6660 ttattgaagc atttatcagg gttattgtct catgagcgga tacatatttg aatgtattta 6720 gaaaaataaa caaatagggg ttccgcgcac atttccccga aaagtgccac ctgacgtc 6778 <210> 278 <211> 6283

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Vector pSyn-C04-Clambda <40 0> 278 gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg 60 ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120 cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgttaa ttaacatgaa 180 gaatctgctt agggttaggc gttttgcgct gcttcgctag gtggtcaata ttggccatta 240 gccatattat tcattggtta tatagcataa atcaatattg gctattggcc attgcatacg 300 ttgtatccat atcataatat gtacatttat attggctcat gtccaacatt accgccatgt 360 tgacattgat tattgactag ttattaatag taatcaatta cggggtcatt agttcatagc 420 ccatatatgg agttccgcgt tacataactt acggtaaatg gcccgcctgg ctgaccgccc 480 aacgaccccc gcccattgac gtcaataatg acgtatgttc ccatagtaac gccaataggg 540 actttccatt gacgtcaatg ggtggagtat ttacggtaaa ctgcccactt ggcagtacat 600 caagtgtatc atatgccaag tacgccccct attgacgtca atgacggtaa atggcccgcc 660 tggcattatg cccagtacat gaccttatgg gactttccta cttggcagta catctacgta 720 ttagtcatcg ctattaccat ggtgatgcgg ttttggcagt acatcaatgg gcgtggatag 780 cggtttgact cacggggatt tccaagtctc caccccattg acgtcaatgg gagtttgttt 840 tggcaccaaa atcaacggga ctttccaaaa tgtcgtaaca actccgcccc attgacgcaa 900 atgggcggta ggcgtgtacg gtgggaggtc tatataagca gagctcgttt agtgaaccgt 960 cagatcgcct ggagacgcca tccacgctgt tttgacctcc atagaagaca ccgggaccga 1020 tccagcctcc gcggccggga acggtgcatt ggaatcgatg actctcttag gtagccttgc 1080 agaagttggt cgtgaggcac tgggcaggta agtatcaagg ttacaagaca ggtttaagga 1140 gatcaataga aactgggctt gtcgagacag agaagactct tgcgtttctg ataggcacct 1200 attggtctta ctgacatcca ctttgccttt ctctccacag gtgtccactc ccagttcaat 1260 tacagctcgc caccatggcc tgccccggct tcctgtgggc cctggtgatc agcacctgcc 1320 tcgagatccc cggaccgcgg ccgcaagctt accgtgctgg gccagcccaa ggccgctccc 1380 agcgtgaccc tgttcccccc ctcctccgag gagctgcagg ccaacaaggc caccctggtg 1440 tgcctcatca gcgacttcta ccctggcgcc gtgaccgtgg cctggaaggc cgacagcagc 1500 cccgtgaagg ccggcgtgga gaccaccacc cccagcaagc agagcaacaa caagtacgcc 1560 gccagcagct acctgagcct cacccccgag cagtggaaga gccaccggag ctacagctgc 1620 caggtgaccc acgagggcag caccgtggag aagaccgtgg cccccaccga gtgcagctaa 1680 tagacttaag tttaaaccgc tgatcagcct cgactgtgcc ttctagttgc cagccatctg 1740 ttgtttgccc ctcccccgtg ccttccttga ccctggaagg tgccactccc actgtccttt 1800 cctaataaaa tgaggaaatt gcatcgcatt gtctgagtag gtgtcattct attctggggg 1860 gtggggtggg gcaggacagc aagggggagg attgggaaga caatagcagg catgctgggg 1920 atgcggtggg ctctatggct tctgaggcgg aaagaaccag ctggggctct agggggtatc 1980 cccacgcgcc ctgtagcggc gcattaagcg cggcgggtgt ggtggttacg cgcagcgtga 2040 ccgctacact tgccagcgcc ctagcgcccg ctcctttcgc tttcttccct tcctttctcg 2100 ccacgttcgc cggctttccc cgtcaagctc taaatcgggg gctcccttta gggttccgat 2160 ttagtgcttt acggcacctc gaccccaaaa aacttgatta gggtgatggt tcacgtagtg 2220 ggccatcgcc ctgatagacg gtttttcgcc ctttgacgtt ggagtccacg ttctttaata 2280 gtggactctt gttccaaact ggaacaacac tcaaccctat ctcggtctat tcttttgatt 2340 tataagggat tttggccatt tcggcctatt ggttaaaaaa tgagctgatt taacaaaaat 2400 ttaacgcgaa ttaattctgt ggaatgtgtg tcagttaggg tgtggaaagt ccccaggctc 2460 cccagcaggc agaagtatgc aaagcatgca tctcaattag tcagcaacca ggtgtggaaa 2520 gtccccaggc tccccagcag gcagaagtat gcaaagcatg catctcaatt agtcagcaac 2580 catagtcccg cccctaactc cgcccatccc gcccctaact ccgcccagtt ccgcccattc 2640 tccgccccat ggctgactaa ttttttttat ttatgcagag gccgaggccg cctctgcctc 2700 tgagctattc cagaagtagt gaggaggctt ttttggaggc ctaggctttt gcaaaaagct 2760 cccgggagct tgtatatcca ttttcggatc tgatcagcac gtgatgaaaa agcctgaact 2820 caccgcgacg tctgtcgaga agtttctgat cgaaaagttc gacagcgtct ccgacctgat 2880 gcagctctcg gagggcgaag aatctcgtgc tttcagcttc gatgtaggag ggcgtggata 2940 tgtcctgcgg gtaaatagct gcgccgatgg tttctacaaa gatcgttatg tttatcggca 3000 ctttgcatcg gccgcgctcc cgattccgga agtgcttgac attggggaat tcagcgagag 3060 cctgacctat tgcatctccc gccgtgcaca gggtgtcacg ttgcaagacc tgcctgaaac 3120 cgaactgccc gctgttctgc agccggtcgc ggaggccatg gatgcgatcg ctgcggccga 3180 tcttagccag acgagcgggt tcggcccatt cggaccgcaa ggaatcggtc aatacactac 3240 atggcgtgat ttcatatgcg cgattgctga tccccatgtg tatcactggc aaactgtgat 3300 ggacgacacc gtcagtgcgt ccgtcgcgca ggctctcgat gagctgatgc tttgggccga 3360 ggactgcccc gaagtccggc acctcgtgca cgcggatttc ggctccaaca atgtcctgac 3420 ggacaatggc cgcataacag cggtcattga ctggagcgag gcgatgttcg gggattccca 3480 atacgaggtc gccaacatct tcttctggag gccgtggttg gcttgtatgg agcagcagac 3540 gcgctacttc gagcggaggc atccggagct tgcaggatcg ccgcggctcc gggcgtatat 3600 gctccgcatt ggtcttgacc aactctatca gagcttggtt gacggcaatt tcgatgatgc 3660 agcttgggcg cagggtcgat gcgacgcaat cgtccgatcc ggagccggga ctgtcgggcg 3720 tacacaaatc gcccgcagaa gcgcggccgt ctggaccgat ggctgtgtag aagtactcgc 3780 cgatagtgga aaccgacgcc ccagcactcg tccgagggca aaggaatagc acgtgctacg 3840 agatttcgat tccaccgccg ccttctatga aaggttgggc ttcggaatcg ttttccggga 3900 cgccggctgg atgatcctcc agcgcgggga tctcatgctg gagttcttcg cccaccccaa 3960 cttgtttatt gcagcttata atggttacaa ataaagcaat agcatcacaa atttcacaaa 4020 taaagcattt ttttcactgc attctagttg tggtttgtcc aaactcatca atgtatctta 4080 tcatgtctgt ataccgtcga cctctagcta gagcttggcg taatcatggt catagctgtt 4140 tcctgtgtga aattgttatc cgctcacaat tccacacaac atacgagccg gaagcataaa 4200 gtgtaaagcc tggggtgcct aatgagtgag ctaactcaca ttaattgcgt tgcgctcact 4260 gcccgctttc cagtcgggaa acctgtcgtg ccagctgcat taatgaatcg gccaacgcgc 4320 ggggagaggc ggtttgcgta ttgggcgctc ttccgcttcc tcgctcactg actcgctgcg 4380 ctcggtcgtt cggctgcggc gagcggtatc agctcactca aaggcggtaa tacggttatc 4440 cacagaatca ggggataacg caggaaagaa catgtgagca aaaggccagc aaaaggccag 4500 gaaccgtaaa aaggccgcgt tgctggcgtt tttccatagg ctccgccccc ctgacgagca 4560 tcacaaaaat cgacgctcaa gtcagaggtg gcgaaacccg acaggactat aaagatacca 4620 ggcgtttccc cctggaagct ccctcgtgcg ctctcctgtt ccgaccctgc cgcttaccgg 4680 atacctgtcc gcctttctcc cttcgggaag cgtggcgctt tctcatagct cacgctgtag 4740 gtatctcagt tcggtgtagg tcgttcgctc caagctgggc tgtgtgcacg aaccccccgt 4800 tcagcccgac cgctgcgcct tatccggtaa ctatcgtctt gagtccaacc cggtaagaca 4860 cgacttatcg ccactggcag cagccactgg taacaggatt agcagagcga ggtatgtagg 4920 cggtgctaca gagttcttga agtggtggcc taactacggc tacactagaa gaacagtatt 4980 tggtatctgc gctctgctga agccagttac cttcggaaaa agagttggta gctcttgatc 5040 cggcaaacaa accaccgctg gtagcggttt ttttgtttgc aagcagcaga ttacgcgcag 5100 aaaaaaagga tctcaagaag atcctttgat cttttctacg gggtctgacg ctcagtggaa 5160 cgaaaactca cgttaaggga ttttggtcat gagattatca aaaaggatct tcacctagat 5220 ccttttaaat taaaaatgaa gttttaaatc aatctaaagt atatatgagt aaacttggtc 5280 tgacagttac caatgcttaa tcagtgaggc acctatctca gcgatctgtc tatttcgttc 5340 atccatagtt gcctgactcc ccgtcgtgta gataactacg atacgggagg gcttaccatc 5400 tggccccagt gctgcaatga taccgcgaga cccacgctca ccggctccag atttatcagc 5460 aataaaccag ccagccggaa gggccgagcg cagaagtggt cctgcaactt tatccgcctc 5520 catccagtct attaattgtt gccgggaagc tagagtaagt agttcgccag ttaatagttt 5580 gcgcaacgtt gttgccattg ctacaggcat cgtggtgtca cgctcgtcgt ttggtatggc 5640 ttcattcagc tccggttccc aacgatcaag gcgagttaca tgatccccca tgttgtgcaa 5700 aaaagcggtt agctccttcg gtcctccgat cgttgtcaga agtaagttgg ccgcagtgtt 5760 atcactcatg gttatggcag cactgcataa ttctcttact gtcatgccat ccgtaagatg 5820 cttttctgtg actggtgagt actcaaccaa gtcattctga gaatagtgta tgcggcgacc 5880 gagttgctct tgcccggcgt caatacggga taataccgcg ccacatagca gaactttaaa 5940 agtgctcatc attggaaaac gttcttcggg gcgaaaactc tcaaggatct taccgctgtt 6000 gagatccagt tcgatgtaac ccactcgtgc acccaactga tcttcagcat cttttacttt 6060 caccagcgtt tctgggtgag caaaaacagg aaggcaaaat gccgcaaaaa agggaataag 6120 ggcgacacgg aaatgttgaa tactcatact cttccttttt caatattatt gaagcattta 6180 tcagggttat tgtctcatga gcggatacat atttgaatgt atttagaaaa ataaacaaat 6240 aggggttccg cgcacatttc cccgaaaagt gccacctgac gtc 6283 <210> 279 <211> 6267

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Vector pSyn-C05-Ckappa <400> 279 gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg 60 ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120 cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgttaa ttaacatgaa 180 gaatctgctt agggttaggc gttttgcgct gcttcgctag gtggtcaata ttggccatta 240 gccatattat tcattggtta tatagcataa atcaatattg gctattggcc attgcatacg 300 ttgtatccat atcataatat gtacatttat attggctcat gtccaacatt accgccatgt 360 tgacattgat tattgactag ttattaatag taatcaatta cggggtcatt agttcatagc 420 ccatatatgg agttccgcgt tacataactt acggtaaatg gcccgcctgg ctgaccgccc 480 aacgaccccc gcccattgac gtcaataatg acgtatgttc ccatagtaac gccaataggg 540 actttccatt gacgtcaatg ggtggagtat ttacggtaaa ctgcccactt ggcagtacat 600 caagtgtatc atatgccaag tacgccccct attgacgtca atgacggtaa atggcccgcc 660 tggcattatg cccagtacat gaccttatgg gactttccta cttggcagta catctacgta 720 ttagtcatcg ctattaccat ggtgatgcgg ttttggcagt acatcaatgg gcgtggatag 780 cggtttgact cacggggatt tccaagtctc caccccattg acgtcaatgg gagtttgttt 840 tggcaccaaa atcaacggga ctttccaaaa tgtcgtaaca actccgcccc attgacgcaa 900 atgggcggta ggcgtgtacg gtgggaggtc tatataagca gagctcgttt agtgaaccgt 960 cagatcgcct ggagacgcca tccacgctgt tttgacctcc atagaagaca ccgggaccga 1020 tccagcctcc gcggccggga acggtgcatt ggaatcgatg actctcttag gtagccttgc 1080 agaagttggt cgtgaggcac tgggcaggta agtatcaagg ttacaagaca ggtttaagga 1140 gatcaataga aactgggctt gtcgagacag agaagactct tgcgtttctg ataggcacct 1200 attggtctta ctgacatcca ctttgccttt ctctccacag gtgtccactc ccagttcaat 1260 tacagctcgc caccatggcc tgccccggct tcctgtgggc cctggtgatc agcacctgcc 1320 tcgagttcag cggccctaag cggaccgtgg ccgctcccag cgtgttcatc ttccccccct 1380 ccgacgagca gctgaagagc ggcaccgcca gcgtggtgtg cctgctgaac aacttctacc 1440 cccgggaggc caaggtgcag tggaaggtgg acaacgccct gcagagcggc aacagccagg 1500 agagcgtgac cgagcaggac agcaaggact ccacctacag cctgagcagc accctcaccc 1560 tgagcaaggc cgactacgag aagcacaagg tgtacgcctg cgaggtgacc caccagggcc 1620 tgagcagccc cgtgaccaag agcttcaacc ggggcgagtg ttaatagact taagtttaaa 1680 ccgctgatca gcctcgactg tgccttctag ttgccagcca tctgttgttt gcccctcccc 1740 cgtgccttcc ttgaccctgg aaggtgccac tcccactgtc ctttcctaat aaaatgagga 1800 aattgcatcg cattgtctga gtaggtgtca ttctattctg gggggtgggg tggggcagga 1860 cagcaagggg gaggattggg aagacaatag caggcatgct ggggatgcgg tgggctctat 1920 ggcttctgag gcggaaagaa ccagctgggg ctctaggggg tatccccacg cgccctgtag 1980 cggcgcatta agcgcggcgg gtgtggtggt tacgcgcagc gtgaccgcta cacttgccag 2040 cgccctagcg cccgctcctt tcgctttctt cccttccttt ctcgccacgt tcgccggctt 2100 tccccgtcaa gctctaaatc gggggctccc tttagggttc cgatttagtg ctttacggca 2160 cctcgacccc aaaaaacttg attagggtga tggttcacgt agtgggccat cgccctgata 2220 gacggttttt cgccctttga cgttggagtc cacgttcttt aatagtggac tcttgttcca 2280 aactggaaca acactcaacc ctatctcggt ctattctttt gatttataag ggattttggc 2340 catttcggcc tattggttaa aaaatgagct gatttaacaa aaatttaacg cgaattaatt 2400 ctgtggaatg tgtgtcagtt agggtgtgga aagtccccag gctccccagc aggcagaagt 2460 atgcaaagca tgcatctcaa ttagtcagca accaggtgtg gaaagtcccc aggctcccca 2520 gcaggcagaa gtatgcaaag catgcatctc aattagtcag caaccatagt cccgccccta 2580 actccgccca tcccgcccct aactccgccc agttccgccc attctccgcc ccatggctga 2640 ctaatttttt ttatttatgc agaggccgag gccgcctctg cctctgagct attccagaag 2700 tagtgaggag gcttttttgg aggcctaggc ttttgcaaaa agctcccggg agcttgtata 2760 tccattttcg gatctgatca gcacgtgatg aaaaagcctg aactcaccgc gacgtctgtc 2820 gagaagtttc tgatcgaaaa gttcgacagc gtctccgacc tgatgcagct ctcggagggc 2880 gaagaatctc gtgctttcag cttcgatgta ggagggcgtg gatatgtcct gcgggtaaat 2940 agctgcgccg atggtttcta caaagatcgt tatgtttatc ggcactttgc atcggccgcg 3000 ctcccgattc cggaagtgct tgacattggg gaattcagcg agagcctgac ctattgcatc 3060 tcccgccgtg cacagggtgt cacgttgcaa gacctgcctg aaaccgaact gcccgctgtt 3120 ctgcagccgg tcgcggaggc catggatgcg atcgctgcgg ccgatcttag ccagacgagc 3180 gggttcggcc cattcggacc acaaggaatc ggtcaataca ctacatggcg tgatttcata 3240 tgcgcgattg ctgatcccca tgtgtatcac tggcaaactg tgatggacga caccgtcagt 3300 gcgtccgtcg cgcaggctct cgatgagctg atgctttggg ccgaggactg ccccgaagtc 3360 cggcacctcg tgcacgcgga tttcggctcc aacaatgtcc tgacggacaa tggccgcata 3420 acagcggtca ttgactggag cgaggcgatg ttcggggatt cccaatacga ggtcgccaac 3480 atcttcttct ggaggccgtg gttggcttgt atggagcagc agacgcgcta cttcgagcgg 3540 aggcatccgg agcttgcagg atcgccgcgg ctccgggcgt atatgctccg cattggtctt 3600 gaccaactct atcagagctt ggttgacggc aatttcgatg atgcagcttg ggcgcagggt 3660 cgatgcgacg caatcgtccg atccggagcc gggactgtcg ggcgtacaca aatcgcccgc 3720 agaagcgcgg ccgtctggac cgatggctgt gtagaagtac tcgccgatag tggaaaccga 3780 cgccccagca ctcgtccgag ggcaaaggaa tagcacgtgc tacgagattt cgattccacc 3840 gccgccttct atgaaaggtt gggcttcgga atcgttttcc gggacgccgg ctggatgatc 3900 ctccagcgcg gggatctcat gctggagttc ttcgcccacc ccaacttgtt tattgcagct 3960 tataatggtt acaaataaag caatagcatc acaaatttca caaataaagc atttttttca 4020 ctgcattcta gttgtggttt gtccaaactc atcaatgtat cttatcatgt ctgtataccg 4080 tcgacctcta gctagagctt ggcgtaatca tggtcatagc tgtttcctgt gtgaaattgt 4140 tatccgctca caattccaca caacatacga gccggaagca taaagtgtaa agcctggggt 4200 gcctaatgag tgagctaact cacattaatt gcgttgcgct cactgcccgc tttccagtcg 4260 ggaaacctgt cgtgccagct gcattaatga atcggccaac gcgcggggag aggcggtttg 4320 cgtattgggc gctcttccgc ttcctcgctc actgactcgc tgcgctcggt cgttcggctg 4380 cggcgagcgg tatcagctca ctcaaaggcg gtaatacggt tatccacaga atcaggggat 4440 aacgcaggaa agaacatgtg agcaaaaggc cagcaaaagg ccaggaaccg taaaaaggcc 4500 gcgttgctgg cgtttttcca taggctccgc ccccctgacg agcatcacaa aaatcgacgc 4560 tcaagtcaga ggtggcgaaa cccgacagga ctataaagat accaggcgtt tccccctgga 4620 agctccctcg tgcgctctcc tgttccgacc ctgccgctta ccggatacct gtccgccttt 4680 ctcccttcgg gaagcgtggc gctttctcat agctcacgct gtaggtatct cagttcggtg 4740 taggtcgttc gctccaagct gggctgtgtg cacgaacccc ccgttcagcc cgaccgctgc 4800 gccttatccg gtaactatcg tcttgagtcc aacccggtaa gacacgactt atcgccactg 4860 gcagcagcca ctggtaacag gattagcaga gcgaggtatg taggcggtgc tacagagttc 4920 ttgaagtggt ggcctaacta cggctacact agaagaacag tatttggtat ctgcgctctg 4980 ctgaagccag ttaccttcgg aaaaagagtt ggtagctctt gatccggcaa acaaaccacc 5040 gctggtagcg gtttttttgt ttgcaagcag cagattacgc gcagaaaaaa aggatctcaa 5100 gaagatcctt tgatcttttc tacggggtct gacgctcagt ggaacgaaaa ctcacgttaa 5160 gggattttgg tcatgagatt atcaaaaagg atcttcacct agatcctttt aaattaaaaa 5220 tgaagtttta aatcaatcta aagtatatat gagtaaactt ggtctgacag ttaccaatgc 5280 ttaatcagtg aggcacctat ctcagcgatc tgtctatttc gttcatccat agttgcctga 5340 ctccccgtcg tgtagataac tacgatacgg gagggcttac catctggccc cagtgctgca 5400 atgataccgc gagacccacg ctcaccggct ccagatttat cagcaataaa ccagccagcc 5460 ggaagggccg agcgcagaag tggtcctgca actttatccg cctccatcca gtctattaat 5520 tgttgccggg aagctagagt aagtagttcg ccagttaata gtttgcgcaa cgttgttgcc 5580 attgctacag gcatcgtggt gtcacgctcg tcgtttggta tggcttcatt cagctccggt 5640 tcccaacgat caaggcgagt tacatgatcc cccatgttgt gcaaaaaagc ggttagctcc 5700 ttcggtcctc cgatcgttgt cagaagtaag ttggccgcag tgttatcact catggttatg 5760 gcagcactgc ataattctct tactgtcatg ccatccgtaa gatgcttttc tgtgactggt 5820 gagtactcaa ccaagtcatt ctgagaatag tgtatgcggc gaccgagttg ctcttgcccg 5880 gcgtcaatac gggataatac cgcgccacat agcagaactt taaaagtgct catcattgga 5940 aaacgttctt cggggcgaaa actctcaagg atcttaccgc tgttgagatc cagttcgatg 6000 taacccactc gtgcacccaa ctgatcttca gcatctttta ctttcaccag cgtttctggg 6060 tgagcaaaaa caggaaggca aaatgccgca aaaaagggaa taagggcgac acggaaatgt 6120 tgaatactca tactcttcct ttttcaatat tattgaagca tttatcaggg ttattgtctc 6180 atgagcggat acatatttga atgtatttag aaaaataaac aaataggggt tccgcgcaca 6240 tttccccgaa aagtgccacc tgacgtc 6267 <210> 280 <211> 46

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5H-B <400> 280 acctgtcttg aattctccat ggccgaggtg cagctggtgg agtctg 46 <210> 281 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5H-C <400> 281 acctgtcttg aattctccat ggcccaggtg cagctggtgg agtctgg 47 <210> 282 <211> 49

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5H-C-long <400> 282 acctgtcttg aattctccat ggcccaggtg cagctggtgg agtctgggg 49 <210> 283 <211> 50

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5H-F <400> 283 acctgtcttg aattctccat ggcccaggtg cagctgcagg agtccggccc 50 <210> 284 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5H-H <400> 284 acctgtcttg aattctccat ggccgaggtg cagctggtgc agtctgg 47 <210> 285 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5H-I <400> 285 acctgtcttg aattctccat ggccgaggtg cagctgctgg agtctgg 47 <210> 286 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5Η-Μ <400> 286 acctgtcttg aattctccat ggcccaggtg accttgaagg agtctgg 47 <210> 287 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3H-A <400> 287 gcccttggtg ctagcgctgg agacggtcac cagggtgccc tggcccc 47 <210> 288 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3H-C <400> 288 gcccttggtg ctagcgctgg agacggtcac ggtggtgccc tggcccc 47 <210> 289 <211> 54

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3H-C-long <400> 289 gcccttggtg ctagcgctgg agacggtcac ggtggtgccc ttgccccaga cgtc 54 <210> 290 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3H-D <40 0> 290 gcccttggtg ctagcgctgg acacggtcac catggtgccc tggcccc 47 <210> 291 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3H-E <400> 291 gcccttggtg ctagcgctgg acacggtcac cagggtgccc cggcccc 47 <210> 292 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 3L-B <400> 292 ttttccttag cggccgcgac tcacctagga cggtcagctt ggtc 44 <210> 293 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5K-B <400> 293 acctgtctcg agttttccat ggctgacatc cagatgaccc agtc 44 <210> 294 <211> 55

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5K-C <400> 294 acctgtctcg agttttccat ggctgacatc cagatgaccc agtctccatc ctccc 55 <210> 295 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5K-G <400> 295 acctgtctcg agttttccat ggctgacatc gtgatgaccc agtctcc 47 <210> 296 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5K-K <400> 296 acctgtctcg agttttccat ggctgccatc cagatgaccc agtctcc 47 <210> 297 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5K-M <400> 297 acctgtctcg agttttccat ggctgacatc cagctgaccc agtc <210> 298 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5Κ-Ν <40 0> 298 acctgtctcg agttttccat ggctgacatc cagatgactc agtc 44 <210> 299 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5K-0 <400> 299 acctgtctcg agttttccat ggctgccatc cagctgaccc agtc 44 <210> 300 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5K-Q <400> 300 acctgtctcg agttttccat ggctgagatc gtgatgactc agtc 44 <210> 301 <211> 45

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5L-E <400> 301 acctgtctcg agttttccat ggcttcctac gtgctgactc agccg 45 <210> 302 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5L-F <40 0> 302 acctgtctcg agttttccat ggctcagtcc gtgctgactc agcc 44 <210> 303 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligoucleotide 5L-G <400> 303 acctgtctcg agttttccat ggcttcctac gtgctgactc agcc 44 <210> 304 <211> 42

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3K-F <400> 304 gctgggggcg gccacggtcc gcttgatctc caccttggtc cc 42 <210> 305 <211> 42

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3K-I <400> 305 gctgggggcg gccacggtcc gcttgatctc cagccgtgtc cc 42 <210> 306 <211> 42

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3K-J <40 0> 306 gctgggggcg gccacggtcc gcttgatctc cagcttggtc cc 42 <210> 307 <211> 42

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3K-K <400> 307 gctgggggcg gccacggtcc gcttgatgtc caccttggtc cc 42 <210> 308 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3L-A <400> 308 ccagcacggt aagcttcagc acggtcacct tggtgccagt tcc 43 <210> 309 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3L-C <400> 309 ccagcacggt aagcttcagc acggtcagct tggtgcctcc gcc 43 <210> 310 <211> 37

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3L-D <40 0> 310 ccagcacggt aagcttcaac acggtcagct gggtccc 37 <210> 311 <211> 52

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy5L-A <400> 311 acctgtctcg agttttccat ggcttcctcc gagctgaccc aggaccctgc tg 52 <210> 312 <211> 756

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> scFv SOJB <400> 312 gccatggccc agatcaccct gaaggagacc ggccccaccc tggtgaagcc cacccagacc 60 ctcaccctca cctgcacctt cagcggcttc agcctgagca ccagcggcgt gggcgtgggc 120 tggatcagac agccccctgg caaggccctg gagtgggtga ccctcatcta ctgggacgac 180 gacaagagat acagccccag cctggagaac agggtgacca tccggaagga caccagcaag 240 aaccaggtgg ccctcaccat gaccaacatg gaccccctgg ataccggcac ctactactgc 300 gcccacaggc agcacatcag cagcttcccc tggttcgaca gctggggcca gggcacactg 360 gtgaccgtct cgagcggtac gggcggttca ggcggaaccg gcagcggcac tggcgggtcg 420 acgagctacg tgctcaccca gccccccagc gtgagcgtgg cccctggcaa gaccgccaga 480 atcaactgcg gcggcaacaa catcgagtac cggagcgtgc actggtatca gcagaagagc 540 ggccaggccc ccgtggccgt gatctacgac aacagcgaca gacctagcgg catccccgag 600 agattcagcg gcagcaagag cggcaacacc gccaccctca ccatcagcag agtggaggcc 660 ggcgacgagg ccgactacta ctgccaggtg tgggacatca gcagcgatgt ggtgttcggc 720 ggaggcacca agcttaccgt gctaggtgcg gccgca 756 <210> 313 <211> 252

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> scFv SOJB <400> 313

Ala Met Ala Gin lie Thr Leu Lys Glu Thr Gly Pro Thr Leu Vai Lys 15 10 15

Pro Thr Gin Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu 20 25 30

Ser Thr Ser Gly Vai Gly Vai Gly Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys 35 40 45

Ala Leu Glu Trp Vai Thr Leu Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr 50 55 60

Ser Pro Ser Leu Glu Asn Arg Vai Thr Ile Arg Lys Asp Thr Ser Lys 65 70 75 80

Asn Gin Vai Ala Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Leu Asp Thr Gly 85 90 95

Thr Tyr Tyr Cys Ala His Arg Gin His Ile Ser Ser Phe Pro Trp Phe 100 105 110

Asp Ser Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly 115 120 125

Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Vai !30 135 140

Leu Thr Gin Pro Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Lys Thr Ala Arg 145 150 155 160

Ile Asn Cys Gly Gly Asn Asn Ile Glu Tyr Arg Ser Vai His Trp Tyr 165 170 175

Gin Gin Lys Ser Gly Gin Ala Pro Vai Ala Vai Ile Tyr Asp Asn Ser 180 185 190

Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly 195 200 205

Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly Asp Glu Ala 210 215 220

Asp Tyr Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ile Ser Ser Asp Vai Vai Phe Gly 225 230 235 240

Gly Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 250 <210> 314 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 314

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly 15 10 15 <210> 315 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <40 0> 315

Leu Lys Gly Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu 15 10 15 <210> 316 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 316

Lys Gly Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu Arg 15 10 15 <210> 317 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 317

Gly Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu Arg Leu 15 10 15 <210> 318 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 318

Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu Arg Leu Met 15 10 15 <210> 319 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 319

Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp 15 10 15 <210> 320 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 320

Lys Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp Gly 15 10 15 <210> 321 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 321

Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp Gly Thr 15 10 15 <210> 322 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <40 0> 322

Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 15 10 15 <210> 323 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 323

Gly Phe Gly Lys Ala Tyr Thr Ile Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu 15 10 15 <210> 324 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 324

Phe Gly Lys Ala Tyr Thr Ile Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala 15 10 15 <210> 325 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 325

Gly Lys Ala Tyr Thr Ile Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala Asp 15 10 15 <210> 326 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <40 0> 326

Lys Ala Tyr Thr Ile Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala Asp Ala 15 10 15 <210> 327 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 327

Ala Tyr Thr Ile Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala Asp Ala His 15 10 15 <210> 328 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 328

Tyr Thr Ile Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala Asp Ala His Tyr 15 10 15 <210> 329 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <40 0> 329

Thr Ile Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala Asp Ala His Tyr Lys 15 10 15 <210> 330 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 330

Ile Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala Asp Ala His Tyr Lys Ser 15 10 15 <210> 331 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 331

Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala Asp Ala His Tyr Lys Ser Vai 15 10 15 <210> 332 <211> 23

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 332

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 333 <211> 23

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <40 0> 333

Gly Phe Gly Lys Ala Tyr Thr Ile Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala 15 10 15

Asp Ala His Tyr Lys Ser Vai 20 <210> 334 <211> 2083

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia pesada de CR04-098 <220> <221> Intrão <222> (358)..(484) <220> <221> Intrão <222> (779)..(1169) <220> <221> Intrão <222> (1215)..(1332) <220> <221> Intrão <222> (1663)..(1759) <400> 334 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gcggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggctgtt atattatatg atggaagtga taaattctat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcagatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagtagca 300 gtggctggta cgcactttga ctactggggc cagggcaccc tggtgaccgt cagctcaggt 360 gagtgcggcc gcgagcccag acactggacg ctgaacctcg cggacagtta agaacccagg 420 ggcctctgcg ccctgggccc agctctgtcc cacaccgcgg tcacatggca ccacctctct 480 tgcagcctcc accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc 540 tgggggcaca gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt 600 gtcgtggaac tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc 660 ctcaggactc tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca 720 gacctacatc tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agagagttgg 780 tgagaggcca gcacagggag ggagggtgtc tgctggaagc caggctcagc gctcctgcct 840 ggacgcatcc cggctatgca gtcccagtcc agggcagcaa ggcaggcccc gtctgcctct 900 tcacccggag gcctctgccc gccccactca tgctcaggga gagggtcttc tggctttttc 960 cccaggctct gggcaggcac aggctaggtg cccctaaccc aggccctgca cacaaagggg 1020 caggtgctgg gctcagacct gccaagagcc atatccggga ggaccctgcc cctgacctaa 1080 gcccacccca aaggccaaac tctccactcc ctcagctcgg acaccttctc tcctcccaga 1140 ttccagtaac tcccaatctt ctctctgcag agcccaaatc ttgtgacaaa actcacacat 1200 gcccaccgtg cccaggtaag ccagcccagg cctcgccctc cagctcaagg cgggacaggt 1260 gccctagagt agcctgcatc cagggacagg ccccagccgg gtgctgacac gtccacctcc 1320 atctcttcct cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 1380 cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 1440 agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 1500 gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac aacagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 1560 accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 1620 gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aaggtgggac ccgtggggtg 1680 cgagggccac atggacagag gccggctcgg cccaccctct gccctgagag tgaccgctgt 1740 accaacctct gtccctacag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc 1800 ccgggaggag atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc 1860 cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac 1920 gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa 1980 gagcaggtgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa 2040 ccactacacg cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 2083 <210> 335 <211> 449

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia pesada de CR04-098 <400> 335

Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Ala Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Vai Ala Vai Ala Gly Thr His Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Vai Phe 115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140

Gly Cys Leu Vai Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Vai Thr Vai Ser Trp 145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Vai His Thr Phe Pro Ala Vai Leu 165 170 175

Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Vai Vai Thr Vai Pro Ser 180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr Ile Cys Asn Vai Asn His Lys Pro 195 200 205

Ser Asn Thr Lys Vai Asp Lys Arg Vai Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240

Ser Vai Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255

Arg Thr Pro Glu Vai Thr Cys Vai Vai Vai Asp Vai Ser His Glu Asp 260 265 270

Pro Glu Vai Lys Phe Asn Trp Tyr Vai Asp Gly Vai Glu Vai His Asn 275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Vai 290 295 300

Vai Ser Vai Leu Thr Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Vai Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Vai Tyr Thr 340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Vai Ser Leu Thr 355 360 365

Cys Leu Vai Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Vai Glu Trp Glu 370 375 380

Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Vai Leu 385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Vai Asp Lys 405 410 415

Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Vai Phe Ser Cys Ser Vai Met His Glu 420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445

Lys <210> 336 <211> 847

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia leve de CR04-098 <220> <221> Intrão <222> (322). . (526) <400> 336 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accctcccac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgtaagtgc actttgcggc cgctaggaag aaactcaaaa 360 catcaagatt ttaaatacgc ttcttggtct ccttgctata attatctggg ataagcatgc 420 tgttttctgt ctgtccctaa catgccctgt gattatccgc aaacaacaca cccaagggca 480 gaactttgtt acttaaacac catcctgttt gcttctttcc tcaggaactg tggctgcacc 540 atctgtcttc atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt 600 gtgcctgctg aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc 660 cctccaatcg ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta 720 cagcctcagc agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc 780 ctgcgaagtc acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga 840 gtgttag 847 <210> 337 <211> 213

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia leve de CR04-098 <400> 337

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Pro 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Thr Vai Ala Ala Pro 100 105 110

Ser Vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125

Ala Ser Vai Vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140

Vai Gin Trp Lys Vai Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160

Ser Vai Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Vai Tyr Ala 180 185 190

Cys Glu Vai Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Vai Thr Lys Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210

REFERÊNCIAS

Ameyama S, Toriumi H, Takahashi T, Shimura Y, Nakahara T, Honda Y, Mifune K, Uchiyama T e Kawai A (2003), Monoclonal antibody #3-9-16 recognizes one of the two isoforms of rabies virus matrix protein that exposes its N-terminus on the virion surface. Microbiol. Immunol. 47:639-651.

Badrane H e Tordo N (2001), Host switching in Lyssavirus history from the Chiroptera to the Carnivora orders. J. Virol. 75:8096-8104.

Benmansour A, Leblois H, Coulon P, Tuffereau C, Gaudin Y, Flamand A, e Lafay F (1991), Antigenicity of rabies virus glycoprotein. J. Virol. 65:4198-4203.

Boel E, Verlaan S, Poppelier MJ, Westerdaal NA, Van Strijp JA e Logtenberg T (2000), Functional human monoclonal antibodies of all isotypes constructed from phage display library-derived single-chain Fv antibody fragments. J. Immunol. Methods 239:153-166.

Bunschoten H, Gore M, Claassen IJ, Uytdehaag FG, Dietzschold B, Wunner WH, e Osterhaus AD (1989), Characterization of a new virus-neutralizing epitope that denotes a sequential determinant on the rabies virus glycoprotein. J. Gen. Virol. 70 (Pt 2) :291-8 .

Burton DR e Barbas CF (1994), Human antibodies from combinatorial libraries. Adv. Immunol. 57:191-280.

Champion JM, Kean RB, Rupprecht CE, Notkins AL, Koprowski H, Dietzschold B, e Hooper DC (2000), The development of monoclonal human rabies virus-neutralizing antibodies as a substitute for pooled human immune globulin in the prophylactic treatment of rabies virus exposure. J. Immunol. Methods 235:81-90.

Chou TC e Talalay P (1984), Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv. Enzyme Regul. 22:27-55.

Coulon P, Ternaux JP, Flamand A, and Tuffereau C (1998), An avirulent mutant of rabies virus is unable to infect motoneurons in vivo and in vitro. J. Virol. 72:273-278.

De Kruif J, Terstappen L, Boel E e Logtenberg T (1995a), Rapid selection of cell subpopulation-specific human monoclonal antibodies from a synthetic phage antibody library. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 92:3938.

De Kruif J, Boel E e Logtenberg T (1995b), Selection and application of human single-chain Fv antibody fragments from a semi-synthetic phage antibody display library with designed CDR3 regions. J. Mol. Biol. 248:97-105.

Dietzschold B, Wunner WH, Wiktor TJ, Lopes AD, Lafon M, Smith CL, e Koprowski H (1983), Characterization of an antigenic determinant of the glycoprotein that correlates with pathogenicity of rabies virus. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 80:70-74.

Dietzschold B, Gore M, Casali P, Ueki Y, Rupprecht CE, Notkins AL, e Koprowski H (1990), Biological characterization of human monoclonal antibodies to rabies virus. J. Virol. 64:3087-3090.

Hanlon CA, DeMattos CA, DeMattos CC, Niezgoda M, Hooper DC, Koprowski H, Notkins A, e Rupprecht CE (2001), Experimental utility of rabies virus neutralizing human monoclonal antibodies in post-exposure prophylaxis. Vaccine 19:3834-3842.

Huls G, Heijnen IJ, Cuomo E, van der Linden J, Boel E, van de Winkel J e Logtenberg T (1999), Antitumor immune effector mechanisms recruited by phage display-derived fully human IgGl and IgAl monoclonal antibodies. Câncer Res. 59:5778-5784.

Jones D, Kroos N, Anema R, van Montfort B, Vooys A, van der Kraats S, van der Helm E, Smits S, Schouten J, Brouwer K, Lagerwerf F, van Berkel P, Opstelten DJ, Logtenberg T e Bout A (2003), High-level expression of recombinant IgG in the human cell line PER.C6. Biotechnol. Prog. 19:163-168.

Lafon M, Wiktor TJ, e Macfarlan RI (1983), Antigenic sites on the CVS rabies virus glycoprotein: analysis with monoclonal antibodies. J. Gen. Virol. 64 (Pt 4):843-851.

Luo TR, Minamoto N, Ito H, Goto H, Hiraga S, Ito N, Sugiyama M, e Kinjo T (1997), A virus-neutralizing epitope on the glycoprotein of rabies virus that contains Trp251 is a linear epitope. Virus Res. 51:35-41.

Madhusudana SN, Shamsundar R e Seetharaman S (2004), In vitro inactivation of the rabies virus by ascorbic acid. Int. J. Infect. Dis. 8:21-25.

Ni Y, Tominaga Y, Honda Y, Morimoto K, Sakamoto S, e Kawai A (1995), Mapping and characterization of a sequential epitope on the rabies virus glycoprotein which is recognized by a neutralizing monoclonal antibody, RG719. Microbiol. Immunol. 39:693-702.

Prehaud C, Coulon P, LaFay F, Thiers C, e Flamand A (1988), Antigenic site II of the rabies virus glycoprotein:structure and role in virai virulence. J. Virol. 62:1-7.

Schumacher CL, Dietzschold B, Ertl HC, Niu HS, Rupprecht CE, e Koprowski H (1989), Use of mouse anti-rabies monoclonal antibodies in postexposure treatment of rabies. J. Clin. Invest. 84:971-975.

Seif I, Coulon P, Rollin E, e Flamand A (1985) Rabies virulence: effect on pathogenicicty and sequence characterization of rabies virus mutations affecting antigenic site III of the glycoprotein. J. Virol. 53:926-934.

Slootstra JW, Puijk WC, Ligtvoet GJ, Langeveld JP, Meloen RH 1996. Structural aspects of antibody-antigen interaction revealed through small random peptide libraries. Mol. Divers. 1:87-96.

Tordo N (1996), Characteristics and molecular biology of rabies virus. In Meslin F-X, Kaplan MM, Koprowski H, editors. Laboratory Techniques in rabies, 4th edition Geneva, Switzerland: World Health Organization.

White LA e Chappell WA (1982), Inactivation of rabies virus in reagents used for the fluorescent rabies antibody test. J. Clin. Microbiol. 16:253-256.

LISTAGEM DE SEQUENCE <110> Crucell Holland B.V.

<130> 0110 WO 00 ORD <160> 337 <170> Patentln version 3.3 <210> 1 <211> 9

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-001 <400> 1

Gly Leu Tyr Gly Glu Leu Phe Asp Tyr 1 5

<210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-004 <400> 2

Asp Tyr Leu Tyr Pro Thr Thr Asp Phe Asp Tyr 15 10 <210> 3

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-008 <40 0> 3

Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr 15 10 <210> 4 <211> 14

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-010 <400> 4

Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro Phe Gly Tyr 15 10 <210> 5

Vai Ser Vai Thr Thr Gly Ala Phe Asn Ile 15 10

<210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-021 <400> 6

Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile 15 10 <210> 7

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-026 <40 0> 7

Thr Ser Asn Trp Asn Tyr Leu Asp Arg Phe Asp Pro 15 10

Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile 15 10 <210> 9

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-038 <400> 9

Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile 15 10 <210> 10 <211> 9

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-040 <40 0> 10

Gly Ser Lys Vai Gly Asp Phe Asp Tyr 1 5

Glu Lys Glu Lys Tyr Ser Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr 15 10 15

Tyr Met Asp Vai 20 <210> 12 <211> 14

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-073 <400> 12

Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro Phe Gly Tyr 15 10 <210> 13

<211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-097 <400> 13

Thr Ala Ser Asn Leu Gly Arg Gly Gly Met Asp Vai 15 10 <210> 14

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-098 <40 0> 14

Vai Ala Vai Ala Gly Thr His Phe Asp Tyr 15 10 <210> 15

Vai Ala Vai Ala Gly Glu Ser Phe Asp Ser 15 10

<210> 16 <211> 12 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-104 <400> 16

Ile Vai Vai Vai Thr Ala Leu Asp Ala Phe Asp Ile 15 10 <210> 17

<211> 11 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-108 <40 0> 17

Phe Met Ile Vai Ala Asp Asp Ala Phe Asp Ile 15 10 <210> 18 <211> 9

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-120 <400> 18

Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr 1 5 <210> 19

Ile Ala Thr Ala Gly Thr Gly Phe Asp Tyr 15 10

<210> 20 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-126 <400> 20

Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr 15 10

<210> 21 <211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-140 <40 0> 21

Vai Thr Asn Pro Gly Asp Ala Phe Asp Ile 15 10 <210> 22 <211> 9

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-144 <400> 22

Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr 1 5 <210> 23 <211> 9

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-146 <400> 23

Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr 1 5 <210> 24

<211> 10 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> CDR3 de SC04-164 <40 0> 24

Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 25

Glu Asn Leu Asp Asn Ser Gly Thr Tyr Tyr Tyr Phe Ser Gly Trp Phe 1 5 10 15

Asp Pro <210> 26 <211> 117

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30

Gly Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Leu Tyr Gly Glu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Leu Vai Thr Vai Ser 115 <210> 27

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30

Trp Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Asp Tyr Leu Tyr Pro Thr Thr Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Vai Thr Vai 115

Gin Vai Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Vai Lys Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30

Gly Vai Gly Vai Gly Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Vai 65 70 75 80

Vai Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Vai Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 29 <211> 123

Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Asp Leu Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Asp Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro Phe Gly Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 30 <211> 119

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-018 <40 0> 30

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Arg Pro Ser Gly 15 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Vai Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser 20 25 30

Asn Trp Trp Ser Trp Vai Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 35 40 45

Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60

Lys Ser Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp Lys Ser Lys Asn Gin Phe Ser 65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Vai Ser Vai Thr Thr Gly Ala Phe Asn Ile Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 31 <211> 119

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-021 <40 0> 31

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 32

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Glu 15 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe Pro Tyr Ser 20 25 30

Trp Ile Ala Trp Vai Arg Gin Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Ile Ile Phe Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Pro Phe 50 55 60

Gin Gly Gin Vai Thr Ile Ser Ala Asp Asn Ser Lys Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Arg Thr Ser Asn Trp Asn Tyr Leu Asp Arg Phe Asp Pro Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 33 <211> 119

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly 3-00 105 110

Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 34 <211> 119

Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 35

Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Thr Ile Phe Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Ser Lys Vai Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 36

Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Ala Ser Glu 15 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Asp Gly Ser Ile Ser Ser Phe 20 25 30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Gly Glu Ile Gin Asp Thr Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60

Ser Arg Vai Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80

Thr Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95

Arg Glu Lys Glu Lys Tyr Ser Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Tyr 100 105 110

Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Ala Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Asp Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro Phe Gly Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 38

Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly His Leu Vai Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Ala Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ser Leu Ile Ile Gly Ser Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Thr Ala Ser Asn Leu Gly Arg Gly Gly Met Asp Vai Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 39 <211> 119

Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Ala Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Vai Ala Vai Ala Gly Thr His Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 40 <211> 119

Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Vai Ala Vai Ala Gly Glu Ser Phe Asp Ser Trp Gly Arg Gly 100 105 110

Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 41

Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Vai Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Ile Vai Vai Vai Thr Ala Leu Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 42

Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Phe Met Ile Vai Ala Asp Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 43

Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Glu 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 44 <211> 119

Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Ile Ala Thr Ala Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 45

Gin Vai Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Vai Asn Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Gly 20 25 30

Gly Vai Gly Vai Gly Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Ser Thr Ser 50 55 60

Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Ile Gin Vai 65 70 75 80

Vai Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Vai Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala Arg Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110

Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 <210> 46 <211> 119

Gin Met Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ala Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Vai Thr Asn Pro Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 47

Gin Vai Gin Leu Gin Glu Leu Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Glu 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 48

Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Glu 50 55 60

Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110

Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 49 <211> 119

Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser 115 <210> 50

Ser Ser Glu Leu Thr Gin Asp Pro Ala Vai Ser Vai Ala Leu Gly Gin 15 10 15

Thr Vai Arg Ile Thr Cys Gin Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala 20 25 30

Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Ile Tyr 35 40 45

Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gin Ala Glu 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser Gly Asn His 85 90 95

Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu 100 105 <210> 51

<211> 103 <212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-004 <400> 51

Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr 1 5 10 15

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr 20 25 30

Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser 35 40 45

Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 50 55 60

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala 65 70 75 80

Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gin 85 90 95

Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 <210> 52 <211> 109

Gin Ala Vai Leu Thr Gin Pro Ser Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Glu 15 10 15

Thr Ala Ser Vai Thr Cys Gly Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Ser Vai 20 25 30

His Trp Tyr Gin Lys Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Vai Phe 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Thr Ser Gly Asn Thr Ala Ala Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ser Ser Asn Asp His 85 90 95

Leu Tyr Vai Phe Gly Pro Gly Thr Gin Leu Thr Vai Leu 100 105 <210> 53 <211> 107

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Arg 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 54

Gin Pro Vai Leu Thr Gin Pro Leu Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin 15 10 15

Arg Vai Thr Ile Ser Cys Ser Gly Asp Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn 20 25 30

Thr Vai His Trp Tyr Gin Arg Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45

Ile His Asn Asn Asn Gin Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60

Gly A1a Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gin 65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Ala Trp Asp Asp Asn Leu 85 90 95

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Gly Ser Ser 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gin His His Asp Tyr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 56

Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Pro Gly 15 10 15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30

Asn Gly His Asp Tyr Leu Asp Trp Tyr Vai Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45

Pro Gin Pro Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asp Arg Ala Ser Gly Vai Pro 50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Asn Ile 65 70 75 80

Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Ser 85 90 95

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-031 <40 0> 57

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Phe Vai Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 58 <211> 107

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Gly Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Arg Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Pro 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 59 <2ll> 108

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-040 <400> 59

Gin Pro Vai Leu Thr Gin Pro Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Gin 1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly Gly Asp Asn Ile Gly Thr Asn Thr Vai 20 25 30

Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Vai Tyr 35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly He Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Asp Ser Ser Asp Leu 85 90 95

Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Thr Vai Leu 100 105 <210> 60 <211> 107

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Thr Tyr 20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Phe Thr Thr Pro Arg 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 61 <211> 107

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser His Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Arg 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 62 <211> 107

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser His 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Asn Ser Tyr Pro Ile 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 63 <211> 107

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 3-5 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Pro 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 64 <211> 107

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Ser Leu Ile 35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ala Asp Ser Phe Pro Ile 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 65 <211> 109

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ile Leu Gly His Trp 20 25 30

Leu Pro Leu Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Leu Ile Ser Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Pro Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 65 70 75 80

Gin Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Tyr His Glu Tyr 85 90 95

Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 66 <211> 107

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser His 20 25 30

Leu Vai Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Glu Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Tyr Ser Tyr Pro Ile 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 67 <2ll> 107

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Asn Ser Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Glu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Phe 85 90 95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys 100 105 <210> 68 <211> 107

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 69 <211> 109

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-126 <4 0 0> 69

Gin Ser Vai Leu Thr Gin Pro Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Lys 15 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Vai 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Ile Tyr 35 40 45

Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95

Pro Tyr Vai Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu 100 105 <210> 70 <211> 107

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Ala 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 71 <211> 107

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 <210> 72 <211> 107

Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 15 10 15

Glu Ser Ala Thr Leu Phe Cys Arg Ala Ser Glu Ser Vai Tyr Ser Asn 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin His Lys Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Asp Gly 50 55 60

Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asp Trp Pro Ile 85 90 95

Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 73 <211> 107

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-164 <40 0> 73

Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys 100 105 <210> 74 <211> 351

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-018 <40 0> 78 gaggtgcagc tggtggagtc tggcccagga ctggtgaggc cttcggggac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctctggtgg ctccatcagc agtagtaact ggtggagttg ggtccgccag 120 cccccaggga aggggctgga gtggattggg gaaatctatc atagtgggag caccaactac 180 aacccgtccc tcaagagtcg agtcaccata tcagtagaca agtccaagaa ccagttctcc 240 ctgaagctga gctctgtgac cgccgcggac acggccgtgt attactgtgc gagagtttct 300 gtgactacgg gtgcttttaa tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 79 <211> 357

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-031 <400> 81 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atateatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagggtcc 300 gtcctcggtg atgcttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 82 <211> 357

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-073 <400> 85 caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc gtggcccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagat atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatt tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagatggg 300 ctggatttaa ctggaacgat tcagccattt ggctactggg gccagggcac cctggtcacc 360 gtctcgagc 369 <210> 86 <211> 369

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-125 <400> 92 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtga taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctctat 240 ctgcaaatga acagcttgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaagatagca 300 acagctggta ccgggtttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcgagc 357 <210> 93 <211> 360

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de SC04-144 <40 0> 95 caggtgcagc tgcaggagtt ggggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcggt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccgggcaagg ggctggagtg ggtggcaact atatcatatg atggaagtat taaagactat 180 gcagactccg agaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gaaagggggg 300 aagactggag agtttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc gagc 354 <210> 96 <211> 354

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-021 <400> 103 gacatccaga tgacccagtc tccattctcc ctgtctgctt ctgtcggaga cagagttacc 60 atcacttgcc gggccagtca gggcattggc agttccttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctacgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttattt ctgtctgcag catcatgatt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321 <210> 104 <211> 336

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia leve de SC04-140 <40 0> 118 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 119 <211> 321

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia pesada de CR57 <220> <221> Intrão <222> (382)..(508) <220> <221> Intrão <222> (803)..(1193) <220> <221> Intrão <222> (1239)..(1356) <220> <221> Intrão <222> (1687)..(1783) <400> 122 caggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc ccggcagcag cgtgaaggtg 60 agctgcaagg ccagcggcgg caccttcaac aggtacaccg tgaactgggt gagacaggcc 120 ccaggccagg gcctggagtg gatgggcggc atcatcccta tcttcggcac cgccaactac 180 gcccagagat tccagggcag gctcaccatc accgccgacg agagcaccag caccgcctac 240 atggagctga gcagcctgag aagcgatgac accgccgtgt acttctgcgc cagggagaac 300 ctggataaca gcggcaccta ctactacttc agcggctggt tcgacccctg gggccagggc 360 accctggtga ccgtgagctc aggtgagtgc ggccgcgagc ccagacactg gacgctgaac 420 ctcgcggaca gttaagaacc caggggcctc tgcgccctgg gcccagctct gtcccacacc 480 gcggtcacat ggcaccacct ctcttgcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct 540 ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc ctgggctgcc tggtcaagga 600 ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc gccctgacca gcggcgtgca 660 caccttcccg gctgtcctac agtcctcagg actctactcc ctcagcagcg tggtgaccgt 720 gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac gtgaatcaca agcccagcaa 780 caccaaggtg gacaagagag ttggtgagag gccagcacag ggagggaggg tgtctgctgg 840 aagccaggct cagcgctcct gcctggacgc atcccggcta tgcagtccca gtccagggca 900 gcaaggcagg ccccgtctgc ctcttcaccc ggaggcctct gcccgcccca ctcatgctca 960 gggagagggt cttctggctt tttccccagg ctctgggcag gcacaggcta ggtgccccta 1020 acccaggccc tgcacacaaa ggggcaggtg ctgggctcag acctgccaag agccatatcc 1080 gggaggaccc tgcccctgac ctaagcccac cccaaaggcc aaactctcca ctccctcagc 1140 tcggacacct tctctcctcc cagattccag taactcccaa tcttctctct gcagagccca 1200 aatcttgtga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagg taagccagcc caggcctcgc 1260 cctccagctc aaggcgggac aggtgcccta gagtagcctg catccaggga caggccccag 1320 ccgggtgctg acacgtccac ctccatctct tcctcagcac ctgaactcct ggggggaccg 1380 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 1440 gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 1500 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 1560 acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 1620 tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1680 gccaaaggtg ggacccgtgg ggtgcgaggg ccacatggac agaggccggc tcggcccacc 1740 ctctgccctg agagtgaccg ctgtaccaac ctctgtccct acagggcagc cccgagaacc 1800 acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc aagaaccagg tcagcctgac 1860 ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca 1920 gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct 1980 ctatagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc 2040 cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg 2100 taaatga 2107 <210> 123 <211> 457

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeira pesada de CR57 <400> 123

Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30

Thr Vai Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Arg Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Asn Leu Asp Asn Ser Gly Thr Tyr Tyr Tyr Phe Ser Gly 100 105 110

Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 125

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Vai Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Vai Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160

Pro Glu Pro Vai Thr Vai Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 165 170 175

Vai His Thr Phe Pro Ala Vai Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190

Ser Ser Vai Vai Thr Vai Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr 195 200 205

Ile Cys Asn Vai Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Vai Asp Lys Arg 210 215 220

Vai Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 225 230 235 240

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Vai Phe Leu Phe Pro Pro Lys 245 250 255

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Vai Thr Cys Vai 260 265 270

Vai Vai Asp Vai Ser His Glu Asp Pro Glu Vai Lys Phe Asn Trp Tyr 275 280 285

Vai Asp Gly Vai Glu Vai His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 290 295 300

Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Vai Vai Ser Vai Leu Thr Vai Leu His 305 310 315 320

Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Vai Ser Asn Lys 325 330 335

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin 340 345 350

Pro Arg Glu Pro Gin Vai Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 355 360 365

Thr Lys Asn Gin Vai Ser Leu Thr Cys Leu Vai Lys Gly Phe Tyr Pro 370 375 380

Ser Asp Ile Ala Vai Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn 385 390 395 400

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 405 410 445

Tyr Ser Lys Leu Thr Vai Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Vai 420 425 430

Phe Ser Cys Ser Vai Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin 435 440 445

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 450 455 <210> 124 <211> 859

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia leve de CR57 <220> <221> Intrão <222> (337) .. (538) <400> 124 cagagcgccc tcacccagcc cagaagcgtg agcggcagcc ctggccagag cgtgaccatc 60 agctgcaccg gcaccagcag cgacatcggc ggctacaact tcgtgagctg gtatcagcag 120 caccccggca aggcccctaa gctcatgatc tacgacgcca ccaagagacc cagcggcgtg 180 cccgacagat tcagcggcag caagagcggc aacaccgcca gcctcaccat cagcggactg 240 caggccgagg acgaggccga ctactactgc tgcagctacg ccggcgacta cacccctggc 300 gtggtgttcg gcggaggcac caagcttacc gtcctaggta agtgcacttt gcggccgcta 360 ggaagaaact caaaacatca agattttaaa tacgcttctt ggtctccttg ctataattat 420 ctgggataag catgctgttt tctgtctgtc cctaacatgc cctgtgatta tccgcaaaca 480 acacacccaa gggcagaact ttgttactta aacaccatcc tgtttgcttc tttcctcagg 540 acagcccaag gctgcaccat ctgtgaccct gttccccccc tcctccgagg agctgcaggc 600 caacaaggcc accctggtgt gcctcatcag cgacttctac cctggcgccg tgaccgtggc 660 ctggaaggcc gacagcagcc ccgtgaaggc cggcgtggag accaccaccc ccagcaagca 720 gagcaacaac aagtacgccg ccagcagcta cctgagcctc acccccgagc agtggaagag 780 ccaccggagc tacagctgcc aggtgaccca cgagggcagc accgtggaga agaccgtggc 840 ccccaccgag tgcagctag 859 <210> 125

Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Arg Ser Vai Ser Gly Ser Pro Gly Gin 1 5 10 15

Ser Vai Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr 20 25 30

Asn Phe Vai Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Met Ile Tyr Asp Ala Thr Lys Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80

Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Asp 85 90 95

Tyr Thr Pro Gly Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu 100 105 110

Gly Gin Pro Lys Ala Ala Pro Ser Vai Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 115 120 125

Glu Glu Leu Gin Ala Asn Lys Ala Thr Leu Vai Cys Leu Ile Ser Asp 130 135 140

Phe Tyr Pro Gly Ala Vai Thr Vai Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 145 150 155 160

Vai Lys Ala Gly Vai Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser Asn Asn 165 170 175

Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin Trp Lys 180 185 190

Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gin Vai Thr His Glu Gly Ser Thr Vai 195 200 205

Glu Lys Thr Vai Ala Pro Thr Glu Cys Ser 210 215 <210> 126 <211> 2089

Gin Ile Thr Leu Lys Glu Thr Gly Pro Thr Leu Vai Lys Pro Thr Gin 15 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30

Gly Vai Gly Vai Gly Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45

Trp Vai Thr Leu Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60

Leu Glu Asn Arg Vai Thr Ile Arg Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Vai 65 70 75 80

Ala Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Leu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr 85 90 95

Cys Ala His Arg Gin His Ile Ser Ser Phe Pro Trp Phe Asp Ser Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125

Ser Vai Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Vai Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Vai Thr 145 150 155 160

Vai Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Vai His Thr Phe Pro 165 170 175

Ala Vai Leu Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Vai Vai Thr 180 185 190

Vai Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr Ile Cys Asn Vai Asn 195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Vai Asp Lys Arg Vai Glu Pro Lys Ser 210 215 220

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Vai Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Vai Thr Cys Vai Vai Vai Asp Vai Ser 260 265 270

His Glu Asp Pro Glu Vai Lys Phe Asn Trp Tyr Vai Asp Gly Vai Glu 275 280 285

Vai His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr 290 295 300

Tyr Arg Vai Vai Ser Vai Leu Thr Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Vai Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro 325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin 340 345 350

Vai Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Vai 355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Vai Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Vai 370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400

Pro Vai Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 405 410 415

Vai Asp Lys Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Vai Phe Ser Cys Ser Vai 420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445

Ser Pro Gly Lys 450 <210> 128 <211> 841

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia leve de CRJB <40 0> 128 agctacgtgc tcacccagcc ccccagcgtg agcgtggccc ctggcaagac cgccagaatc 60 aactgcggcg gcaacaacat cgagtaccgg agcgtgcact ggtatcagca gaagagcggc 120 caggcccccg tggccgtgat ctacgacaac agcgacagac ctagcggcat ccccgagaga 180 ttcagcggca gcaagagcgg caacaccgcc accctcacca tcagcagagt ggaggccggc 240 gacgaggccg actactactg ccaggtgtgg gacatcagca gcgatgtggt gttcggcgga 300 ggcaccaagc ttaccgtcct aggtaagtgc actttgcggc cgctaggaag aaactcaaaa 360 catcaagatt ttaaatacgc ttcttggtct ccttgctata attatctggg ataagcatgc 420 tgttttctgt ctgtccctaa catgccctgt gattatccgc aaacaacaca cccaagggca 480 gaactttgtt acttaaacac catcctgttt gcttctttcc tcaggacagc ccaaggctgc 540 accatctgtg accctgttcc ccccctcctc cgaggagctg caggccaaca aggccaccct 600 ggtgtgcctc atcagcgact tctaccctgg cgccgtgacc gtggcctgga aggccgacag 660 cagccccgtg aaggccggcg tggagaccac cacccccagc aagcagagca acaacaagta 720 cgccgccagc agctacctga gcctcacccc cgagcagtgg aagagccacc ggagctacag 780 ctgccaggtg acccacgagg gcagcaccgt ggagaagacc gtggccccca ccgagtgcag 840 c 841 <210> 129 <211> 213

<212> PRT <213> Sequência artificial <220>

<223> Cadeia leve de CRJB <400> 129

Ser Tyr Vai Leu Thr Gin Pro Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Lys 15 10 15

Thr Ala Arg Ile Asn Cys Gly Gly Asn Asn Ile Glu Tyr Arg Ser Vai 20 25 30

His Trp Tyr Gin Gin Lys Ser Gly Gin Ala Pro Vai Ala Vai Ile Tyr 35 40 45

Asp Asn Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60

Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly 65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ile Ser Ser Asp Vai 85 90 95

Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu Gly Gin Pro Lys Ala 100 105 110

Ala Pro Ser Vai Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gin Ala 115 120 125

Asn Lys Ala Thr Leu Vai Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala 130 135 140

Vai Thr Vai Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Vai Lys Ala Gly Vai 145 150 155 160

Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gin Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser 165 170 175

Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gin Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr 180 185 190

Ser Cys Gin Vai Thr His Glu Gly Ser Thr Vai Glu Lys Thr Vai Ala 195 200 205

Pro Thr Glu Cys Ser 210 <210> 130

<211> 12 <212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature <223> Parte de glicoproteína de CVS-11, E57A2, E57B1, E57B2, E57B3 e E57C3 <400> 130 atacaccatc tc 12 <210> 131

<211> 18 <212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature <223> Parte de glicoproteína de E57A3, E57B1 e E57B3 <400> 134 ctcgagttat gtggagtt 18 <210> 135

<211> 16 <212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> ΜΙSC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de CVS-11, E57A2, E57B1, E57B2, E57B3 e E57C3 <400> 136

<211> 16 <212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de E57A3 <400> 137

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de CVS-11 <400> 138

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 139 <211> 23

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> ΜΙSC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de E57A2 <400> 139

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Lys Leu Cys Glu Vai Leu Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 140 <211> 23

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de E57A3, E57B1 e E57B3 <400> 140

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Glu Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 141 <211> 23

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de E57B2 e E57C3 <40 0> 141

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Asn Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 142 <211> 15

<212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature

<212> ADN <213> Vírus da raiva <220> <221> misc_feature <223> Parte de glicoproteína de CVS-11 <40 0> 144 tgtggagttc ttgga 15 <210> 145 <211> 15

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de CVS-11 <400> 147

Tyr Thr Ile Trp Met Pro Glu Asn Pro Arg Leu Gly Met 15 10 <210> 148 <211> 13

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> ΜΙSC_FEATURE

Tyr Thr Ile Trp Met Pro Glu Asp Pro Arg Leu Gly Met 15 10 <210> 149 <211> 23

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de CVS-11 <400> 149

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 150 <211> 23

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

<221> MISC_FEATURE <223> Parte de glicoproteína de EJB2B, EJB2C e EJB2F <400> 150

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Lys Leu Cys Glu Vai Pro Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 151 <211> 23

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Arg Leu Lys Leu Cys Gly Vai Pro Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 152 <211> 24

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-001 <220> <221> CDS <222> (1).. (741) <40 0> 157 gcc atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggt gtg gta cgg 48

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Leu Tyr Gly Glu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 caa ggt acc ctg gtc acc gtc teg aga ggt gga ggc ggt tea ggc gga 384

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 ggt ggc tct ggc ggt ggc gga teg tct gag ctg act cag gac cct gct 432

Vai Ser Vai Ala Leu Gly Gin Thr Vai Arg Ile Thr Cys Gin Gly Asp 145 150 155 160 age etc aga age tat tat gea age tgg tac cag cag aag cca gga cag 528

Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 165 170 175 gee cct gta ctt gtc ate tat ggt aaa aac aac cgg ccc tea ggg ate 576

Ala Pro Vai Leu Vai Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile 180 185 190 cca gac cga ttc tet ggc tcc age tea gga aac aca gct tcc ttg acc 624

Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240 acc gtc cta ggt gcg gee gea 741

Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 <210> 158 <211> 247

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Arg 1 5 10 15

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Asp Asp Tyr Gly Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn 65 70 75 80

Ser Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Leu Tyr Gly Glu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gin Asp Pro Ala 130 135 140

Vai Ser Vai Ala Leu Gly Gin Thr Vai Arg Ile Thr Cys Gin Gly Asp 145 150 155 160

Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 165 170 175

Ala Pro Vai Leu Vai Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile 180 185 190

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr 195 200 205

Ile Thr Gly Ala Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser 210 215 220

Arg Asp Ser Ser Gly Asn His Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 225 230 235 240

Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 <210> 159 <211> 741

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-004 <220> <221> CDS <222> (1)..(741) <40 0> 159 tcc atg gct gag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gtc cag 48

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80 acg ctg tat ctg caa atg aac age ctg aga gcc gag gac acg gct gtg 288

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcc aaa gac tac ctc tac ccc acc acc gac ttc gat tac 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Tyr Leu Tyr Pro Thr Thr Asp Phe Asp Tyr 100 105 110 tgg ggc cag ggc acc ctg gtg acc gtg ctc gag ggt acc gga ggt tcc 384

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Leu Glu Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125 ggc gga acc ggg tct ggg act ggt acg age gag ctc acc cag tct cca 432

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Thr Ser Glu Leu Thr Gin Ser Pro 130 135 140 tcc tcc ctg tct gca tct gta gga gac aga gtc acc ate act tgc cgg 480

Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 gca agt cag age att age age tac tta aat tgg tat cag cag aaa cca 528

Ala Ser Gin Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 165 170 175 ggg aaa gee cct aag etc ctg ate tat gct gca tcc agt ttg caa agt 576

Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser 180 185 190 ggg gtc cca tea agg ttc agt ggc agt gga tct ggg aca gat ttc act 624

Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205 ctc acc ate age agt ctg caa cct gaa gat ttt gca act tac tac tgt 672

Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai 225 230 235 240 gag ate aaa cgt gcg gee gca 741

Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 160 <211> 247

Ser Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Asn Tyr Trp Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Tyr Leu Tyr Pro Thr Thr Asp Phe Asp Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Leu Glu Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Thr Ser Glu Leu Thr Gin Ser Pro 130 135 140

Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160

Ala Ser Gin Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 165 170 175

Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser 180 185 190

Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 195 200 205

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 210 215 220

Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai 225 230 235 240

Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 161 <211> 756

Asn Gin Vai Vai Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Vai Asp Thr Ala 85 90 95 acg tat tac tgt gea cgg atg ggt ttc act gga acc tac ttt gac tac 336

Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 tgg ggc cag ggc acc ctg gtc acc gtc teg age ggt acg ggc ggt tca 384

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125 ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg cag gct gtg ctg act 432

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ala Vai Leu Thr 130 135 140 cag ccg tcc tcg gtg tca gtg gcc cca gga gag acg gcc age gtt acc 480

Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Vai Phe Asp Asp Ser Asp Arg 180 185 190 ccc tca ggg ate cct gag cga ttc tet ggc tcc acc tet ggg aac acg 624

Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ser Ser Asn Asp His Leu Tyr Vai Phe Gly 225 230 235 240 ccc ggg acc cag ctc acc gtt tta agt gcg gcc gea 756

Pro Gly Thr Gin Leu Thr Vai Leu Ser Ala Ala Ala 245 250 <210> 162 <211> 252

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 162

Ala Met Ala Gin Vai Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Vai Lys 15 10 15

Pro Thr Gin Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu 20 25 30

Ser Thr Ser Gly Vai Gly Vai Gly Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys 35 40 45

Ala Leu Glu Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr 50 55 60

Ser Thr Ser Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys 65 70 75 80

Asn Gin Vai Vai Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Vai Asp Thr Ala 85 90 95

Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ala Vai Leu Thr 130 135 140

Gin Pro Ser Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Glu Thr Ala Ser Vai Thr 145 150 155 160

Cys Gly Gly Asp Asn Ile Gly Ser Lys Ser Vai His Trp Tyr Gin Lys 165 170 175

Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Vai Phe Asp Asp Ser Asp Arg 180 185 190

Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Thr Ser Gly Asn Thr 195 200 205

Ala Ala Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ser Ser Asn Asp His Leu Tyr Vai Phe Gly 225 230 235 240

Pro Gly Thr Gin Leu Thr Vai Leu Ser Ala Ala Ala 245 250 <210> 163 <211> 759

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-010 <220> <221> CDS <222> (1)..(759) <40 0> 163 gcc atg gcc cag gtg cag ctg gtg cag tct ggg gga gac ttg gtc cag 48

Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile 130 135 140 cag atg acc cag tct cca tcc tcc ctg tct gca tct gta gga gac aga 480

Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg 145 150 155 160 gtc acc ate act tgc cgg gca agt cag ggc att aga aat gat tta ggc 528

Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly 165 170 175 tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gee cct aag ctc ctg ate tat gct 576

Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala 180 185 190 gca tcc agt tta caa agt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gga 624

Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 195 200 205 tct ggc aca gat ttc act ctc acc ate age age ctg cag cct gaa gat 672

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Arg Thr Phe 225 230 235 240 ggc caa ggg acc aag gtg gag ate aaa cgt gcg gee gca 759

Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 164 <211> 253

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Asp Leu Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Asp Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro 100 105 110

Phe Gly Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr 115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile 130 135 140

Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg 145 150 155 160

Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly 165 170 175

Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala 180 185 190

Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 195 200 205

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp 210 215 220

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Arg Thr Phe 225 230 235 240

Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 165 <211> 756

Pro Ser Leu Lys Ser Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp Lys Ser Lys Asn 65 70 75 80 cag ttc tcc ctg aag ctg age tct gtg acc gcc gcg gac acg gcc gtg 288

Gin Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aga gtt tct gtg act acg ggt gct ttt aat ate tgg 336

Tyr Tyr Cys Ala Arg Vai Ser Vai Thr Thr Gly Ala Phe Asn Ile Trp 100 105 110 ggc caa ggg aca atg gtc acc gtc tcg age ggt acg ggc ggt tea ggc 384

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125 gga acc ggc age ggc act ggc ggg tcg acg cag cct gtg ctg act cag 432

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Pro Vai Leu Thr Gin 130 135 140 ccc ctc tca gcg tct ggg acc ccc ggg cag agg gtc acc ate tet tgt 480

Pro Leu Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin Arg Vai Thr Ile Ser Cys 145 150 155 160 tct gga gac acc tcc aac ate gga agt aat act gta cac tgg tac cag 528

Ser Gly Asp Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Vai His Trp Tyr Gin 165 170 175 ege ctc cca gga acg gee ccc aaa ctc ctc ate cat aat aat aat cag 576

Arg Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile His Asn Asn Asn Gin 180 185 190 cgg ccc tca ggg gtc cct gac cgg ttc tct ggc gee aag tct ggc acc 624

Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ala Lys Ser Gly Thr 195 200 205 tca gee tcc ctg gee ate agt ggg ctc cag tct gag gat gag gct gat 672

Thr Gly Thr Lys Vai Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 250 <210> 166 <211> 252

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 166

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Arg 15 10 15

Pro Ser Gly Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Vai Ser Gly Gly Ser Ile 20 25 30

Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser Trp Vai Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly 35 40 45

Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn 50 55 60

Pro Ser Leu Lys Ser Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp Lys Ser Lys Asn 65 70 75 80

Gin Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Vai Ser Vai Thr Thr Gly Ala Phe Asn Ile Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Pro Vai Leu Thr Gin 130 135 140

Pro Leu Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gin Arg Vai Thr Ile Ser Cys 145 150 155 160

Ser Gly Asp Thr Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Vai His Trp Tyr Gin 165 170 175

Arg Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile His Asn Asn Asn Gin 180 185 190

Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ala Lys Ser Gly Thr 195 200 205

Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gin Ser Glu Asp Glu Ala Asp 210 215 220

Tyr Phe Cys Ala Ala Trp Asp Asp Asn Leu Asn Gly Tyr Vai Phe Gly 225 230 235 240

Thr Gly Thr Lys Vai Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 250 <210> 167 <211> 747

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140 tct cca ttc tcc ctg tct gct tct gtc gga gac aga gtt acc ate act 480

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190 caa agt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gga tct ggg aca gat 624

Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 168 <211> 249

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 168

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Phe Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Gly Ser Ser Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Phe Cys Leu Gin His His Asp Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 169 <211> 768

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-026 <220> <221> CDS <222> (1)..(768) <40 0> 169 gcc atg gcc gag gtg cag ctg gtg gag tct gga gca gag gtg aag aag 48

Pro Pro Phe Gin Gly Gin Vai Thr Ile Ser Ala Asp Asn Ser Lys Ser 65 70 75 80 acc gcc tac ctg cag tgg agt age ctg aag gcc teg gac acc gcc atg 288

Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Vai Vai Met 130 135 140 act cag tct cca ctc tcc ctg ccc gtc acc cct gga gag ccg gcc tcc 480

Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser 145 150 155 160 ate tcc tgc agg tct agt cag age ctc ctg cat agt aat gga cat gat 528

Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser Asn Gly His Asp 165 170 175 tac ttg gat tgg tac gtg cag aag cca ggg cag tct cca cag ccc ctg 576

Tyr Leu Asp Trp Tyr Vai Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Gin Pro Leu 180 185 190 ate tat ttg ggt tct gat cgg gcc tcc ggg gtc cct gac agg ttc agt 624

Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Asn Ile Ser Arg Vai Glu 210 215 220 gct gag gat gtt ggg gtt tat tac tgc atg caa tct cta caa act cct 720

Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Ser Leu Gin Thr Pro 225 230 235 240 tgg act ttt ggc cag ggg acc aag ctg gag ate aaa cgt gcg gcc gea 768

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 170

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys 15 10 15

Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Asn Phe 20 25 30

Pro Tyr Ser Trp Ile Ala Trp Vai Arg Gin Met Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Met Gly Ile Ile Phe Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser 50 55 60

Pro Pro Phe Gin Gly Gin Vai Thr Ile Ser Ala Asp Asn Ser Lys Ser 65 70 75 80

Thr Ala Tyr Leu Gin Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Ser Asn Trp Asn Tyr Leu Asp Arg Phe Asp 100 105 110

Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly 115 120 125

Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Vai Vai Met 130 135 140

Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser 145 150 155 160

Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser Asn Gly His Asp 165 170 175

Tyr Leu Asp Trp Tyr Vai Gin Lys Pro Gly Gin Ser Pro Gin Pro Leu 180 185 190

Ile Tyr Leu Gly Ser Asp Arg Ala Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe Ser 195 200 205

Gly Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Thr Leu Asn Ile Ser Arg Vai Glu 210 215 220

Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Ser Leu Gin Thr Pro 225 230 235 240

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140 tct cca tct ttc gtg tct gca tct gta gga gac aga gtc acc ate act 480

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175 aaa cca ggg aaa gee cct aag etc ctg ate tat gct gca tcc agt ttg 576

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 ttc act ctc acc ate age age ctg cag cct gaa gat ttt gca act tac 672

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220 tat tgt caa cag gct aac agt ttc cca ctc act ttc ggc gga ggg acc 720

Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240 aag gtg gag ate aaa cga gcg gee gca 747

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 172 <211> 249

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Construção sintética <400> 172

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Ser Phe Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 173 <211> 747

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-038 <220> <221> CDS <222> (1)..(747) <40 0> 173 gcc atg gcc cag gtg cag ctg gtg caa tct ggg gga ggc gtg gtc cag 48

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin 130 135 140 tct cca tct tcc gtg tct gca tct gta gga gac aga gtc acc ate act 480

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175 aaa cca gag aaa gee cct aag etc ctg ate tat gcg gca tcc agt ttg 576

Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190 caa cgt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gga tct ggg aca gat 624

Gin Arg Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205 ttc act ctc acc ate age age ctg cag cct gaa gat ttt gca act tac 672

Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr 225 230 235 240 cga ctg gag att aaa cgt gcg gee gca 747

Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 174 <211> 249

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 HO

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Gly Trp Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Gin Arg Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr 225 230 235 240

Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 175 <211> 747

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-040 <220> <221> CDS <222> (1)..(747) <40 0> 175 gcc atg gcc cag gtg cag ctg gtg cag tct ggg gga ggc gtg gtc cag 48

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Pro Vai Leu Thr Gin Pro 130 135 140 ccc tcg gtg tca gtg gcc cca gga cag acg gcc agg att tcc tgt ggg 480

Gly Asp Asn Ile Gly Thr Asn Thr Vai Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 165 170 175 ggc cag gcc cct gtc ctg gtc gtc tat gat gat age gac cgg ccc tca 576

Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Vai Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 180 185 190 ggg ate cct gag cga ttc tet ggc tcc aac tet ggg gac acg gcc acc 624

Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asp Thr Ala Thr 195 200 205 ctg acc ate age agg gtc gag gcc ggg gat gag gcc gat tat tac tgt 672

Gin Vai Trp Asp Asp Ser Ser Asp Leu Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240 aag gtc acc gtc cta ggt gcg gcc gea 747

Lys Vai Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 <210> 176 <211> 249

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Gly Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Phe Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Asp Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Lys Vai Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Pro Vai Leu Thr Gin Pro 130 135 140

Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Gin Thr Ala Arg Ile Ser Cys Gly 145 150 155 160

Gly Asp Asn Ile Gly Thr Asn Thr Vai Gin Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 165 170 175

Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Vai Tyr Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 180 185 190

Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asp Thr Ala Thr 195 200 205

Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys 210 215 220

Gin Vai Trp Asp Asp Ser Ser Asp Leu Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Vai Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 <210> 177 <211> 774

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> SC04-060 <220> <221> CDS <222> (1)..(774) <40 0> 177 gcc atg gcc cag gtg cag ctg gtg gag tct ggc cca gga ctg gtg aag 48

Ser Leu Lys Ser Arg Vai Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gin 65 70 75 80 ttc tcc ctg acg ttg age tct gtg acc gct gcg gac acg gcc gtg tat 288

Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr 85 90 95 tac tgc gcg aga gag aag gag aaa tac tct gat aga age ggt tat tcg 336

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Vai Trp Gly Lys Gly Thr Thr Vai Thr 115 120 125 gtc tcg age ggt acg ggc ggt tea ggc gga acc ggc age ggc act ggc 432

Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly 130 135 140 ggg tcg acg gac ate cag atg acc cag tet cca tcc tcc ctg tet gea 480

Ala Ala <210> 178 <211> 258

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys 15 10 15

Ala Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Asp Gly Ser Ile 20 25 30

Ser Ser Phe Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Gly Glu Ile Gin Asp Thr Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro 50 55 60

Ser Leu Lys Ser Arg Vai Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Lys Asn Gin 65 70 75 80

Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr 85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Glu Lys Glu Lys Tyr Ser Asp Arg Ser Gly Tyr Ser 100 105 110

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Vai Trp Gly Lys Gly Thr Thr Vai Thr 115 120 125

Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly 130 135 140

Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala 145 150 155 160

Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile 165 170 175

Ser Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn 180 185 190

Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg 195 200 205

Phe Ser Gly Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 210 215 220

Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Phe Thr 225 230 235 240

Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala 245 250 255

Ala Ala <210> 179 <211> 759

Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro 100 105 110 ttt ggc tac tgg ggc cag ggc acc ctg gtc acc gtc tcg age ggt acg 384

Phe Gly Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr 115 120 125 ggc ggt tea ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg tcg acg gac ate 432

Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile 130 135 140 cag ttg acc cag tcg cca tcc ttc ctg tet gea tet gta gga gac aga 480

Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser His Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 165 170 175 tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gee cct aag etc ctg ate tat aag 576

Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys 180 185 190 gea tet agt tta gaa agt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gga 624

Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 195 200 205 tet ggg aca gat ttc act etc acc ate age age ctg cag cct gaa gat 672

Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 180 <211> 253

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Ala Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Asp Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Asp Gly Leu Asp Leu Thr Gly Thr Ile Gin Pro 100 105 110

Phe Gly Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr 115 120 125

Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile 130 135 140

Gin Leu Thr Gin Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg 145 150 155 160

Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser His Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 165 170 175

Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys 180 185 190

Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly 195 200 205

Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp 210 215 220

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Asp Tyr Asn Tyr Pro Arg Thr Phe 225 230 235 240

Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 181 <211> 753

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30 age age tat gcc atg age tgg gtc ege cag gct cca ggg aag ggg ctg 144

Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtc tea ctt att att ggt age ggt cgt age aca tac tac gca 192

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80 acg ctg tat ctg caa atg aac age ctg aga gcc gag gac acg gcc gta 288

Tyr Tyr Cys Ala Lys Thr Ala Ser Asn Leu Gly Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110 gtc tgg ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcg age ggt acg ggc ggt 384

Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly 115 120 125 tea ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg tcg acg gac att cag ttg 432

Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Asn Ser Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gin 225 230 235 240 ggg aca cga ctg gag att aaa cgt gcg gee gea 753

Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 182 <211> 251

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly His Leu Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ser Leu Ile Ile Gly Ser Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Thr Ala Ser Asn Leu Gly Arg Gly Gly Met Asp 100 105 110

Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly 115 120 125

Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu 130 135 140

Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr 145 150 155 160

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser His Leu Ala Trp Tyr 165 170 175

Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser 180 185 190

Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly 195 200 205

Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala 210 215 220

Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Asn Ser Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gin 225 230 235 240

Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 183 <211> 747

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gct gtt ata tta tat gat gga agt gat aaa ttc tat gca 192

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aaa gta gca gtg gct ggt acg cac ttt gac tac tgg 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Vai Ala Vai Ala Gly Thr His Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 ggc cag gga acc ctg gtc acc gtc tcg age ggt acg ggc ggt tea ggc 384

Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125 gga acc ggc age ggc act ggc ggg tcg acg gac ate cag atg acc cag 432

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 184 <211> 249

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Ala Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Phe Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyn Tyr Cys Ala Lys Vai Ala Vai Ala Gly Thr His Phe Asp Tyr Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp Leu Gly Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 185 <211> 747

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca gtt ata tta tat gat gga agt gat aaa tac tat gca 192

Tyr Tyr Cys Ala Lys Vai Ala Vai Ala Gly Glu Ser Phe Asp Ser Trp 100 105 110 ggc cgg ggc acc ctg gtc acc gtc tcg age ggt acg ggc ggt tea ggc 384

Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125 gga acc ggc age ggc act ggc ggg tcg acg gac ate cag ttg acc cag 432

Tyr Cys Gin Gin Ala Asp Ser Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr 225 230 235 240 cga ctg gag att aaa cgt gcg gee gea 747

Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 186 <211> 249

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Vai Ala Vai Ala Gly Glu Ser Phe Asp Ser Trp 100 105 HO

Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Ser Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Ala Asp Ser Phe Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr 225 230 235 240

Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 187 <211> 759

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca act ata tea tat gat gga aat gtt aaa gac tat gca 192

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aaa ata gtg gtg gtg acc gcc ctc gat gct ttt gat 336

He Trp Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly 115 120 125 tea ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg teg acg gac ate cag ttg 432

Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 188 <211> 253

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Vai Lys Asp Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Ile Vai Vai Vai Thr Ala Leu Asp Ala Phe Asp 100 105 110

He Trp Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly 115 120 125

Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu 130 135 140

Thr Gin Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr 145 150 155 160

Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ile Leu Gly His Trp Leu Pro Leu Ser 165 170 175

Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Ser Lys 180 185 190

Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Pro Arg Phe Ser Gly Ser Gly 195 200 205

Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Asp Asp 210 215 220

Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Tyr His Glu Tyr Pro Leu Thr Phe 225 230 235 240

Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 189 <211> 750

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca gtt ata tta tat gat gga agt gat aag ttc tat gca 192

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aaa ttt atg ata gta gca gat gat gct ttt gat ate 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Phe Met Ile Vai Ala Asp Asp Ala Phe Asp Ile 100 105 110 tgg ggc caa ggg aca atg gtc acc gtc tcg age ggt acg ggc ggt tea 384

Trp Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125 ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg tcg acg gac ate cag ttg acc 432

Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Tyr Ser Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly 225 230 235 240 aca cga ctg gag att aaa cgt gcg gee gea 750

Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 190 <211> 250

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Phe Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asp 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Phe Met Ile Vai Ala Asp Asp Ala Phe Asp Ile 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr 130 135 140

Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile 145 150 155 160

Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser His Leu Vai Trp Tyr Gin 165 170 175

Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser 180 185 190

Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Glu Ser Ala Thr 195 200 205

Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr 210 215 220

Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Tyr Ser Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly 225 230 235 240

Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 250 <210> 191 <211> 744

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 cag gga acc ctg gtc acc gtc tcg age ggt acg ggc ggt tea ggc gga 384

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 acc ggc age ggc act ggc ggg tcg acg gac ate cag ttg acc cag tet 432

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser 130 135 140 cct tcc acc ctg tet gea tet gta gga gac aga gtc acc ate act tgc 480

Arg Ala Ser Gin Gly Ile Asn Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Glu 165 170 175 cca ggg aaa gee cct aaa etc ctg ate tat gct gea tcc act ttg caa 576

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin 180 185 190 agt ggg gtc cca tea agg ttc age ggc agt gga tet ggg aca gaa ttc 624

Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe 195 200 205 act etc aca ate age age ctg cag cct gaa gat ttt gea act tat tac 672

Vai Asp Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 192 <211> 248

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Thr Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Asp Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Glu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser 130 135 140

Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys 145 150 155 160

Arg Ala Ser Gin Gly Ile Asn Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Glu 165 170 175

Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin 180 185 190

Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe 195 200 205

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 210 215 220

Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys 225 230 235 240

Vai Asp Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 193 <211> 747

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca gtt ata tea tat gat gga agt gat aaa tac tat gca 192

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80 acg ctc tat ctg caa atg aac age ttg aga gct gag gac acg gct gtg 288

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 tat tac tgt gcg aag ata gca aca gct ggt acc ggg ttt gac tac tgg 336

Tyr Tyr Cys Ala Lys Ile Ala Thr Ala Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 ggc cag gga acc ctg gtc acc gtc tcg age ggt acg ggc ggt tea ggc 384

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 194 <211> 249

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 is

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Ile Ala Thr Ala Gly Thr Gly Phe Asp Tyr Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 195 <211> 756

Ser Thr Gly Gly Vai Gly Vai Gly Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys 35 40 45 gcc ctg gag tgg ctt gea ege att gat tgg gat gat gat aaa tac tac 192

Ser Thr Ser Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys 65 70 75 80 ate cag gtg gtc ctt aca atg acc aac atg gac cct gtg gac aca gcc 288

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125 ggc gga acc ggc age ggc act ggc ggg tcg acg cag tet gtg ctg act 432

Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Pro Tyr Vai Phe Gly 225 230 235 240 act ggg acc aag ctg acc gtc cta ggt gcg gee gea 756

Thr Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 250 <210> 196 <211> 252

Ala Met Ala Gin Vai Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Vai Asn 15 10 15

Pro Thr Gin Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu 20 25 30

Ser Thr Gly Gly Vai Gly Vai Gly Trp Phe Arg Gin Pro Pro Gly Lys 35 40 45

Ala Leu Glu Trp Leu Ala Arg Ile Asp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr 50 55 60

Ser Thr Ser Leu Lys Thr Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys 65 70 75 80

Ile Gin Vai Vai Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Vai Asp Thr Ala 85 90 95

Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Gly Phe Thr Gly Thr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110

Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser 115 120 125

Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gin Ser Vai Leu Thr 130 135 140

Gin Pro Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Lys Thr Ala Arg Ile Thr 145 150 155 160

Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Vai His Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Gin Ala Pro Vai Leu Vai Ile Tyr Tyr Asp Ser Asp Arg 180 185 190

Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr 195 200 205

Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Pro Tyr Vai Phe Gly 225 230 235 240

Thr Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 250 <210> 197 <211> 747

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca gtt ata tta tat gat gga agt aat aaa tac tat gca 192

Tyr Tyr Cys Ala Lys Vai Thr Asn Pro Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 ggc caa ggg acc atg gtc acc gtc tcg age ggt acg ggc ggt tea ggc 384

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125 gga acc ggc age ggc act ggc ggg tcg acg gac ate cag atg acc cag 432

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 198 <211> 249

Ala Met Ala Gin Met Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ssr Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Ala Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Vai Thr Asn Pro Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Met Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 199 <211> 744

Gly Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca act ata tea tat gat gga agt att aaa gac tat gca 192

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 acc ggc age ggc act ggc ggg tcg acg gac ate cag ttg acg cag tet 432

Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 200 <211> 248

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Gin Glu Leu Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Gly Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Xle Lys Asp Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Glu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin Ser 130 135 140

Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys 145 150 155 160

Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys 165 170 175

Pro Gly Lys Gly Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin 180 185 190

Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205

Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Leu Ala Thr Tyr Tyr 210 215 220

Cys Gin Gin Tyr Asp Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys 225 230 235 240

Vai Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 201 <211> 744

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca act ata tea tat gat gga agt att aaa gac tat gca 192

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 cag ggc acc ctg gtc acc gtc tcg age ggt acg ggc ggt tea ggc gga 384

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 acc ggc age ggc act ggc ggg tcg acg gat gtt gtg atg act cag tet 432

Cys Gin Gin Tyr Asn Asp Trp Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg 225 230 235 240 ctg gag att aaa cgt gcg gee gea 744

Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 202 <211> 248

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Thr Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Asp Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Glu Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Gly Lys Thr Gly Glu Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110

Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125

Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser 130 135 140

Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu Phe Cys 145 150 155 160

Arg Ala Ser Glu Ser Vai Tyr Ser Asn Leu Ala Trp Tyr Gin His Lys 165 170 175

Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala 180 185 190

Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Asp Gly Thr Gly Ser Gly Thr Asp Phe 195 200 205

Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr 210 215 220

Cys Gin Gin Tyr Asn Asp Trp Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg 225 230 235 240

Leu Glu Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 203 <211> 747

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 gag tgg gtg gca gtt ata tea tat gat gga age agt aaa tac tac gca 192

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 ggc caa ggg aca atg gtc acc gtc tcg age ggt acg ggc ggt tea ggc 384

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125 gga acc ggc age ggc act ggc ggg tcg acg gac ate cag ttg acc cag 432

Lys Vai Asp Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 204 <211> 249

Ala Met Ala Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin 15 10 15

Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 20 25 30

Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Vai Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala 50 55 60

Asp Ser Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 65 70 75 80

Thr Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Tyr Cys Ala Lys Gly Ser Vai Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110

Gly Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly 115 120 125

Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Asp Ile Gin Leu Thr Gin 130 135 140

Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly Asp Arg Vai Thr Ile Thr 145 150 155 160

Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gin Gin 165 170 175

Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu 180 185 190

Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 195 200 205

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 210 215 220

Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr 225 230 235 240

Lys Vai Asp Ile Lys Arg Ala Ala Ala 245 <210> 205 <211> 786

Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly 130 135 140 teg acg cag age gee etc acc cag ccc aga age gtg age ggc age cct 480

Gly Gin Ser Vai Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly 165 170 175 ggc tac aac ttc gtg age tgg tat cag cag cac ccc ggc aag gee cct 576

Gly Tyr Asn Phe Vai Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro 180 185 190 aag etc atg ate tac gac gee acc aag aga ccc age ggc gtg ccc gac 624

Lys Leu Met Ile Tyr Asp Ala Thr Lys Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp 195 200 205 aga ttc age ggc age aag age ggc aac acc gee age etc acc ate age 672

Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser 210 215 220 gga ctg cag gee gag gac gag gee gac tac tac tgc tgc age tac gee 720

Gly Asp Tyr Thr Pro Gly Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 245 250 255 gtg cta ggt gcg gee gea 786

Vai Leu Gly Ala Ala Ala 260

Ala Met Ala Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys 15 10 15

Pro Gly Ser Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe 20 25 30

Asn Arg Tyr Thr Vai Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu 35 40 45

Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala 50 55 60

Gin Arg Phe Gin Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser 65 70 75 80

Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai 85 90 95

Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Asn Leu Asp Asn Ser Gly Thr Tyr Tyr Tyr 100 105 110

Phe Ser Gly Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai 115 120 125

Ser Ser Gly Thr Gly Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly 130 135 140

Ser Thr Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Arg Ser Vai Ser Gly Ser Pro !45 150 155 160

Gly Gin Ser Vai Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly 165 170 175

Gly Tyr Asn Phe Vai Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro 180 185 190

Lys Leu Met Ile Tyr Asp Ala Thr Lys Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp 195 200 205

Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser 210 215 220

Gly Leu Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala 225 230 235 240

Gly Asp Tyr Thr Pro Gly Vai Vai Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 245 250 255

Vai Leu Gly Ala Ala Ala 260 <210> 207 <211> 524

<212> PRT <213> Vírus da raiva <220>

Met Vai Pro Gin Ala Leu Leu Phe Vai Pro Leu Leu Vai Phe Pro Leu 15 10 15

Cys Phe Gly Lys Phe Pro Ile Tyr Thr Ile Leu Asp Lys Leu Gly Pro 20 25 30

Trp Ser Pro Ile Asp Ile His His Leu Ser Cys Pro Asn Asn Leu Vai 35 40 45

Vai Glu Asp Glu Gly Cys Thr Asn Leu Ser Gly Phe Ser Tyr Met Glu 50 55 60

Leu Lys Vai Gly Tyr Ile Leu Ala Ile Lys Met Asn Gly Phe Thr Cys 65 70 75 80

Thr Gly Vai Vai Thr Glu Ala Glu Asn Tyr Thr Asn Phe Vai Gly Tyr 85 90 95

Vai Thr Thr Thr Phe Lys Arg Lys His Phe Arg Pro Thr Pro Asp Ala 100 105 110

Cys Arg Ala Ala Tyr Asn Trp Lys Met Ala Gly Asp Pro Arg Tyr Glu 115 120 125

Glu Ser Leu His Asn Pro Tyr Pro Asp Tyr Arg Trp Leu Arg Thr Vai 130 135 140

Lys Thr Thr Lys Glu Ser Leu Vai Ile Ile Ser Pro Ser Vai Ala Asp 145 150 155 160

Leu Asp Pro Tyr Asp Arg Ser Leu His Ser Arg Vai Phe Pro Ser Gly 165 170 175

Lys Cys Ser Gly Vai Ala Vai Ser Ser Thr Tyr Cys Ser Thr Asn His 180 185 190

Asp Tyr Thr Ile Trp Met Pro Glu Asn Pro Arg Leu Gly Met Ser Cys 195 200 205

Asp Ile Phe Thr Asn Ser Arg Gly Lys Arg Ala Ser Lys Gly Ser Glu 210 215 220

Thr Cys Gly Phe Vai Asp Glu Arg Gly Leu Tyr Lys Ser Leu Lys Gly 225 230 235 240

Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu Arg Leu Met Asp 245 250 255

Gly Thr Trp Vai Ala Met Gin Thr Ser Asn Glu Thr Lys Trp Cys Pro 260 265 270

Pro Asp Gin Leu Vai Asn Leu His Asp Phe Arg Ser Asp Glu Ile Glu 275 280 285

His Leu Vai Vai Glu Glu Leu Vai Arg Lys Arg Glu Glu Cys Leu Asp 290 295 300

Ala Leu Glu Ser Ile Met Thr Thr Lys Ser Vai Ser Phe Arg Arg Leu 305 310 315 320

Ser His Leu Arg Lys Leu Vai Pro Gly Phe Gly Lys Ala Tyr Thr Ile 325 330 335

Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala Asp Ala His Tyr Lys Ser Vai Arg 340 345 350

Thr Trp Asn Glu Ile Leu Pro Ser Lys Gly Cys Leu Arg Vai Gly Gly 355 360 365

Arg Cys His Pro His Vai Asn Gly Vai Phe Phe Asn Gly Ile Ile Leu 370 375 380

Gly Pro Asp Gly Asn Vai Leu Ile Pro Glu Met Gin Ser Ser Leu Leu 385 390 395 400

Gin Gin His Met Glu Leu Leu Glu Ser Ser Vai Ile Pro Leu Vai His 405 410 415

Pro Leu Ala Asp Pro Ser Thr Vai Phe Lys Asp Gly Asp Glu Ala Glu 420 425 430

Asp Phe Vai Glu Vai His Leu Pro Asp Vai His Asn Gin Vai Ser Gly 435 440 445

Vai Asp Leu Gly Leu Pro Asn Trp Gly Lys Tyr Vai Leu Leu Ser Ala 450 455 460

Gly Ala Leu Thr Ala Leu Met Leu Ile Ile Phe Leu Met Thr Cys Cys 465 470 475 480

Arg Arg Vai Asn Arg Ser Glu Pro Thr Gin His Asn Leu Arg Gly Thr 485 490 495

Gly Arg Glu Vai Ser Vai Thr Pro Gin Ser Gly Lys Ile Ile Ser Ser 500 505 510

Trp Glu Ser His Lys Ser Gly Gly Glu Thr Arg Leu 515 520 <210> 208 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambdalC <400> 210 cagtctgtcg tgacgcagcc gcc 23

<210> 211 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda2 <40 0> 211 cartctgccc tgactcagcc t 21 <210> 212 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda4 <400> 214 cacgttatac tgactcaacc gcc 23 <210> 215 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda5 <40 0> 215 caggctgtgc tgactcagcc gtc 23 <210> 216 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda9 <400> 218 cwgcctgtgc tgactcagcc mcc 23 <210> 219 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappalB <40 0> 219 gacatccagw tgacccagtc tcc 23 <210> 220 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa4 <400> 222 gatattgtga tgacccacac tcc 23 <210> 223 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa5 <40 0> 223 gaaacgacac tcacgcagtc tcc 23 <210> 224 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa2-SalI <400> 226 tgagcacaca ggtcgacgga tgttgtgatg actcagtctc c 41 <210> 227 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa3B-SalI <40 0> 227 tgagcacaca ggtcgacgga aattgtgwtg acrcagtctc c 41 <210> 228 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVkappa6-SalI <400> 230 tgagcacaca ggtcgacgga aattgtgctg actcagtctc c 41 <210> 231 <211> 48

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJkappa4-NotI <400> 234 gagtcattct cgacttgcgg ccgcacgttt gatctccacc ttggtccc 48 <210> 235 <211> 48

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJkappa5-NotI <40 0> 235 gagtcattct cgacttgcgg ccgcacgttt aatctccagt cgtgtccc 48 <210> 236 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambdalC-SalI <400> 238 tgagcacaca ggtcgacgca gtctgtcgtg acgcagccgc c 41 <210> 239 <211> 39

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda2-SalI <40 0> 239 tgagcacaca ggtcgacgca rtctgccctg actcagcct 39 <210> 240 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda4-SalI <400> 242 tgagcacaca ggtcgacgca cgttatactg actcaaccgc c 41 <210> 243 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVlambda5-SalI <40 0> 243 tgagcacaca ggtcgacgca ggctgtgctg actcagccgt c 41 <210> 244 <211> 41

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJlambdal-Notl <40 0> 247 gagtcattct cgacttgcgg ccgcacctag gacggtgacc ttggtccc 48 <210> 248 <211> 48

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVHlB/7A <400> 250 cagrtgcagc tggtgcartc tgg 23 <210> 251 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVHlC <40 0> 251 saggtccagc tggtrcagtc tgg 23 <210> 252 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH3C <400> 254 gaggtgcagc tggtggagwc ygg 23 <210> 255 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH4B <40 0> 255 caggtgcagc tacagcagtg ggg 23 <210> 256 <211> 23

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVHlB/7A-Sfil <40 0> 259 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gcccagrtgc agctggtgca rtctgg 56 <210> 260 <211> 56

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH3C-SfiI <40 0> 263 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gccgaggtgc agctggtgga gwcygg 56 <210> 264 <211> 56

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH4C-SfiI <400> 265 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gcccagstgc agctgcagga gtcsgg 56 <210> 266 <211> 56

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH5B-SfiI <400> 266 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gccgargtgc agctggtgca gtctgg 56 <210> 267 <211> 56

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuVH6A-SfiI <40 0> 267 gtcctcgcaa ctgcggccca gccggccatg gcccaggtac agctgcagca gtcagg 56 <210> 268 <211> 36

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Iniciador HuJH4/5-XhoI <400> 270 gagtcattct cgactcgaga cggtgaccag ggttcc 36 <210> 271 <211> 36

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Região variável de cadeia pesada de CR57 <40 0> 273

Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ser 15 10 15

Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30

Thr Vai Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45

Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gin Arg Phe 50 55 60

Gin Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Phe Cys 85 90 95

Ala Arg Glu Asn Leu Asp Asn Ser Gly Thr Tyr Tyr Tyr Phe Ser Gly 100 105 110

Gin Ser Ala Leu Thr Gin Pro Arg Ser Vai Ser Gly Ser Pro Gly Gin 15 10 15

Ser Vai Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Gly Tyr 20 25 30

Asn Phe Vai Ser Trp Tyr Gin Gin His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45

Met Ile Tyr Asp Ala Thr Lys Arg Pro Ser Gly Vai Pro Asp Arg Phe 50 55 60

Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu 65 70 75 80

Gin Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Asp 85 90 95

Arg Gin His Ile Ser Ser Phe Pro Trp Phe Asp Ser 15 10 <210> 277 <211> 6778

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Vector pSyn-C03-HCgammal <40 0> 277 gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg 60 ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120 cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgcatg aagaatctgc 180 ttagggttag gcgttttgcg ctgcttcgct aggtggtcaa tattggccat tagccatatt 240 attcattggt tatatagcat aaatcaatat tggctattgg ccattgcata cgttgtatcc 300 atatcataat atgtacattt atattggctc atgtccaaca ttaccgccat gttgacattg 360 attattgact agttattaat agtaatcaat tacggggtca ttagttcata gcccatatat 420 ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc 480 ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt tcccatagta acgccaatag ggactttcca 540 ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta 600 tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt caatgacggt aaatggcccg cctggcatta 660 tgcccagtac atgaccttat gggactttcc tacttggcag tacatctacg tattagtcat 720 cgctattacc atggtgatgc ggttttggca gtacatcaat gggcgtggat agcggtttga 780 ctcacgggga tttccaagtc tccaccccat tgacgtcaat gggagtttgt tttggcacca 840 aaatcaacgg gactttccaa aatgtcgtaa caactccgcc ccattgacgc aaatgggcgg 900 taggcgtgta cggtgggagg tctatataag cagagctcgt ttagtgaacc gtcagatcgc 960 ctggagacgc catccacgct gttttgacct ccatagaaga caccgggacc gatccagcct 1020 ccgcggccgg gaacggtgca ttggaagctg gcctggatgg cctgactctc ttaggtagcc 1080 ttgcagaagt tggtcgtgag gcactgggca ggtaagtatc aaggttacaa gacaggttta 1140 aggagatcaa tagaaactgg gcttgtcgag acagagaaga ctcttgcgtt tctgataggc 1200 acctattggt cttactgaca tccactttgc ctttctctcc acaggtgtcc actcccagtt 1260 caattacagc tcgccaccat ggcctgcccc ggcttcctgt gggccctggt gatcagcacc 1320 tgcctggaat tcagcatgag cagcgctagc accaagggcc ccagcgtgtt ccccctggcc 1380 cccagcagca agagcaccag cggcggcaca gccgccctgg gctgcctggt gaaggactac 1440 ttccccgagc ccgtgaccgt gagctggaac agcggcgcct tgaccagcgg cgtgcacacc 1500 ttccccgccg tgctgcagag cagcggcctg tacagcctga gcagcgtggt gaccgtgccc 1560 agcagcagcc tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga accacaagcc cagcaacacc 1620 aaggtggaca aacgcgtgga gcccaagagc tgcgacaaga cccacacctg ccccccctgc 1680 cctgcccccg agctgctggg cggaccctcc gtgttcctgt tcccccccaa gcccaaggac 1740 accctcatga tcagccggac ccccgaggtg acctgcgtgg tggtggacgt gagccacgag 1800 gaccccgagg tgaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcacaa cgccaagacc 1860 aagccccggg aggagcagta caacagcacc taccgggtgg tgagcgtgct caccgtgctg 1920 caccaggact ggctgaacgg caaggagtac aagtgcaagg tgagcaacaa ggccctgcct 1980 gcccccatcg agaagaccat cagcaaggcc aagggccagc cccgggagcc ccaggtgtac 2040 accctgcccc ccagccggga ggagatgacc aagaaccagg tgtccctcac ctgtctggtg 2100 aagggcttct accccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaacggcca gcccgagaac 2160 aactacaaga ccaccccccc tgtgctggac agcgacggca gcttcttcct gtacagcaag 2220 ctcaccgtgg acaagagccg gtggcagcag ggcaacgtgt tcagctgcag cgtgatgcac 2280 gaggccctgc acaaccacta cacccagaag agcctgagcc tgagccccgg caagtgataa 2340 tctagagggc ccgtttaaac ccgctgatca gcctcgactg tgccttctag ttgccagcca 2400 tctgttgttt gcccctcccc cgtgccttcc ttgaccctgg aaggtgccac tcccactgtc 2460 ctttcctaat aaaatgagga aattgcatcg cattgtctga gtaggtgtca ttctattctg 2520 gggggtgggg tggggcagga cagcaagggg gaggattggg aagacaatag caggcatgct 2580 ggggatgcgg tgggctctat ggcttctgag gcggaaagaa ccagctgggg ctctaggggg 2640 tatccccacg cgccctgtag cggcgcatta agcgcggcgg gtgtggtggt tacgcgcagc 2700 gtgaccgcta cacttgccag cgccctagcg cccgctcctt tcgctttctt cccttccttt 2760 ctcgccacgt tcgccggctt tccccgtcaa gctctaaatc gggggctccc tttagggttc 2820 cgatttagtg ctttacggca cctcgacccc aaaaaacttg attagggtga tggttcacgt 2880 agtgggccat cgccctgata gacggttttt cgccctttga cgttggagtc cacgttcttt 2940 aatagtggac tcttgttcca aactggaaca acactcaacc ctatctcggt ctattctttt 3000 gatttataag ggattttgcc gatttcggcc tattggttaa aaaatgagct gatttaacaa 3060 aaatttaacg cgaattaatt ctgtggaatg tgtgtcagtt agggtgtgga aagtccccag 3120 gctccccagc aggcagaagt atgcaaagca tgcatctcaa ttagtcagca accaggtgtg 3180 gaaagtcccc aggctcccca gcaggcagaa gtatgcaaag catgcatctc aattagtcag 3240 caaccatagt cccgccccta actccgccca tcccgcccct aactccgccc agttccgccc 3300 attctccgcc ccatggctga ctaatttttt ttatttatgc agaggccgag gccgcctctg 3360 cctctgagct attccagaag tagtgaggag gcttttttgg aggcctaggc ttttgcaaaa 3420 agctcccggg agcttgtata tccattttcg gatctgatca agagacagga tgaggatcgt 3480 ttcgcatgat tgaacaagat ggattgcacg caggttctcc ggccgcttgg gtggagaggc 3540 tattcggcta tgactgggca caacagacaa tcggctgctc tgatgccgcc gtgttccggc 3600 tgtcagcgca ggggcgcccg gttctttttg tcaagaccga cctgtccggt gccctgaatg 3660 aactgcagga cgaggcagcg cggctatcgt ggctggccac gacgggcgtt ccttgcgcag 3720 ctgtgctcga cgttgtcact gaagcgggaa gggactggct gctattgggc gaagtgccgg 3780 ggcaggatct cctgtcatct caccttgctc ctgccgagaa agtatccatc atggctgatg 3840 caatgcggcg gctgcatacg cttgatccgg ctacctgccc attcgaccac caagcgaaac 3900 atcgcatcga gcgagcacgt actcggatgg aagccggtct tgtcgatcag gatgatctgg 3960 acgaagagca tcaggggctc gcgccagccg aactgttcgc caggctcaag gcgcgcatgc 4020 ccgacggcga ggatctcgtc gtgacccatg gcgatgcctg cttgccgaat atcatggtgg 4080 aaaatggccg cttttctgga ttcatcgact gtggccggct gggtgtggcg gatcgctatc 4140 aggacatagc gttggctacc cgtgatattg ctgaagagct tggcggcgaa tgggctgacc 4200 gcttcctcgt gctttacggt atcgccgctc ccgattcgca gcgcatcgcc ttctatcgcc 4260 ttcttgacga gttcttctga gcgggactct ggggttcgaa atgaccgacc aagcgacgcc 4320 caacctgcca tcacgagatt tcgattccac cgccgccttc tatgaaaggt tgggcttcgg 4380 aatcgttttc cgggacgccg gctggatgat cctccagcgc ggggatctca tgctggagtt 4440 cttcgcccac cccaacttgt ttattgcagc ttataatggt tacaaataaa gcaatagcat 4500 cacaaatttc acaaataaag catttttttc actgcattct agttgtggtt tgtccaaact 4560 catcaatgta tcttatcatg tctgtatacc gtcgacctct agctagagct tggcgtaatc 4620 atggtcatag ctgtttcctg tgtgaaattg ttatccgctc acaattccac acaacatacg 4680 agccggaagc ataaagtgta aagcctgggg tgcctaatga gtgagctaac tcacattaat 4740 tgcgttgcgc tcactgcccg ctttccagtc gggaaacctg tcgtgccagc tgcattaatg 4800 aatcggccaa cgcgcgggga gaggcggttt gcgtattggg cgctcttccg cttcctcgct 4860 cactgactcg ctgcgctcgg tcgttcggct gcggcgagcg gtatcagctc actcaaaggc 4920 ggtaatacgg ttatccacag aatcagggga taacgcagga aagaacatgt gagcaaaagg 4980 ccagcaaaag gccaggaacc gtaaaaaggc cgcgttgctg gcgtttttcc ataggctccg 5040 cccccctgac gagcatcaca aaaatcgacg ctcaagtcag aggtggcgaa acccgacagg 5100 actataaaga taccaggcgt ttccccctgg aagctccctc gtgcgctctc ctgttccgac 5160 cctgccgctt accggatacc tgtccgcctt tctcccttcg ggaagcgtgg cgctttctca 5220 tagctcacgc tgtaggtatc tcagttcggt gtaggtcgtt cgctccaagc tgggctgtgt 5280 gcacgaaccc cccgttcagc ccgaccgctg cgccttatcc ggtaactatc gtcttgagtc 5340 caacccggta agacacgact tatcgccact ggcagcagcc actggtaaca ggattagcag 5400 agcgaggtat gtaggcggtg ctacagagtt cttgaagtgg tggcctaact acggctacac 5460 tagaagaaca gtatttggta tctgcgctct gctgaagcca gttaccttcg gaaaaagagt 5520 tggtagctct tgatccggca aacaaaccac cgctggtagc ggtttttttg tttgcaagca 5580 gcagattacg cgcagaaaaa aaggatctca agaagatcct ttgatctttt ctacggggtc 5640 tgacgctcag tggaacgaaa actcacgtta agggattttg gtcatgagat tatcaaaaag 5700 gatcttcacc tagatccttt taaattaaaa atgaagtttt aaatcaatct aaagtatata 5760 tgagtaaact tggtctgaca gttaccaatg cttaatcagt gaggcaccta tctcagcgat 5820 ctgtctattt cgttcatcca tagttgcctg actccccgtc gtgtagataa ctacgatacg 5880 ggagggctta ccatctggcc ccagtgctgc aatgataccg cgagacccac gctcaccggc 5940 tccagattta tcagcaataa accagccagc cggaagggcc gagcgcagaa gtggtcctgc 6000 aactttatcc gcctccatcc agtctattaa ttgttgccgg gaagctagag taagtagttc 6060 gccagttaat agtttgcgca acgttgttgc cattgctaca ggcatcgtgg tgtcacgctc 6120 gtcgtttggt atggcttcat tcagctccgg ttcccaacga tcaaggcgag ttacatgatc 6180 ccccatgttg tgcaaaaaag cggttagctc cttcggtcct ccgatcgttg tcagaagtaa 6240 gttggccgca gtgttatcac tcatggttat ggcagcactg cataattctc ttactgtcat 6300 gccatccgta agatgctttt ctgtgactgg tgagtactca accaagtcat tctgagaata 6360 gtgtatgcgg cgaccgagtt gctcttgccc ggcgtcaata cgggataata ccgcgccaca 6420 tagcagaact ttaaaagtgc tcatcattgg aaaacgttct tcggggcgaa aactctcaag 6480 gatcttaccg ctgttgagat ccagttcgat gtaacccact cgtgcaccca actgatcttc 6540 agcatctttt actttcacca gcgtttctgg gtgagcaaaa acaggaaggc aaaatgccgc 6600 aaaaaaggga ataagggcga cacggaaatg ttgaatactc atactcttcc tttttcaata 6660 ttattgaagc atttatcagg gttattgtct catgagcgga tacatatttg aatgtattta 6720 gaaaaataaa caaatagggg ttccgcgcac atttccccga aaagtgccac ctgacgtc 6778 <210> 278 <211> 6283

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Vector pSyn-C04-Clambda <400> 278 gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtgcactct cagtacaatc tgctctgatg 60 ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120 cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgttaa ttaacatgaa 180 gaatctgctt agggttaggc gttttgcgct gcttcgctag gtggtcaata ttggccatta 240 gccatattat tcattggtta tatagcataa atcaatattg gctattggcc attgcatacg 300 ttgtatccat atcataatat gtacatttat attggctcat gtccaacatt accgccatgt 360 tgacattgat tattgactag ttattaatag taatcaatta cggggtcatt agttcatagc 420 ccatatatgg agttccgcgt tacataactt acggtaaatg gcccgcctgg ctgaccgccc 480 aacgaccccc gcccattgac gtcaataatg acgtatgttc ccatagtaac gccaataggg 540 actttccatt gacgtcaatg ggtggagtat ttacggtaaa ctgcccactt ggcagtacat 600 caagtgtatc atatgccaag tacgccccct attgacgtca atgacggtaa atggcccgcc 660 tggcattatg cccagtacat gaccttatgg gactttccta cttggcagta catctacgta 720 ttagtcatcg ctattaccat ggtgatgcgg ttttggcagt acatcaatgg gcgtggatag 780 cggtttgact cacggggatt tccaagtctc caccccattg acgtcaatgg gagtttgttt 840 tggcaccaaa atcaacggga ctttccaaaa tgtcgtaaca actccgcccc attgacgcaa 900 atgggcggta ggcgtgtacg gtgggaggtc tatataagca gagctcgttt agtgaaccgt 960 cagatcgcct ggagacgcca tccacgctgt tttgacctcc atagaagaca ccgggaccga 1020 tccagcctcc gcggccggga acggtgcatt ggaatcgatg actctcttag gtagccttgc 1080 agaagttggt cgtgaggcac tgggcaggta agtatcaagg ttacaagaca ggtttaagga 1140 gatcaataga aactgggctt gtcgagacag agaagactct tgcgtttctg ataggcacct 1200 attggtctta ctgacatcca ctttgccttt ctctccacag gtgtccactc ccagttcaat 1260 tacagctcgc caccatggcc tgccccggct tcctgtgggc cctggtgatc agcacctgcc 1320 tcgagatccc cggaccgcgg ccgcaagctt accgtgctgg gccagcccaa ggccgctccc 1380 agcgtgaccc tgttcccccc ctcctccgag gagctgcagg ccaacaaggc caccctggtg 1440 tgcctcatca gcgacttcta ccctggcgcc gtgaccgtgg cctggaaggc cgacagcagc 1500 cccgtgaagg ccggcgtgga gaccaccacc cccagcaagc agagcaacaa caagtacgcc 1560 gccagcagct acctgagcct cacccccgag cagtggaaga gccaccggag ctacagctgc 1620 caggtgaccc acgagggcag caccgtggag aagaccgtgg cccccaccga gtgcagctaa 1680 tagacttaag tttaaaccgc tgatcagcct cgactgtgcc ttctagttgc cagccatctg 1740 ttgtttgccc ctcccccgtg ccttccttga ccctggaagg tgccactccc actgtccttt 1800 cctaataaaa tgaggaaatt gcatcgcatt gtctgagtag gtgtcattct attctggggg 1860 gtggggtggg gcaggacagc aagggggagg attgggaaga caatagcagg catgctgggg 1920 atgcggtggg ctctatggct tctgaggcgg aaagaaccag ctggggctct agggggtatc 1980 cccacgcgcc ctgtagcggc gcattaagcg cggcgggtgt ggtggttacg cgcagcgtga 2040 ccgctacact tgccagcgcc ctagcgcccg ctcctttcgc tttcttccct tcctttctcg 2100 ccacgttcgc cggctttccc cgtcaagctc taaatcgggg gctcccttta gggttccgat 2160 ttagtgcttt acggcacctc gaccccaaaa aacttgatta gggtgatggt tcacgtagtg 2220 ggccatcgcc ctgatagacg gtttttcgcc ctttgacgtt ggagtccacg ttctttaata 2280 gtggactctt gttccaaact ggaacaacac tcaaccctat ctcggtctat tcttttgatt 2340 tataagggat tttggccatt tcggcctatt ggttaaaaaa tgagctgatt taacaaaaat 2400 ttaacgcgaa ttaattctgt ggaatgtgtg tcagttaggg tgtggaaagt ccccaggctc 2460 cccagcaggc agaagtatgc aaagcatgca tctcaattag tcagcaacca ggtgtggaaa 2520 gtccccaggc tccccagcag gcagaagtat gcaaagcatg catctcaatt agtcagcaac 2580 catagtcccg cccctaactc cgcccatccc gcccctaact ccgcccagtt ccgcccattc 2640 tccgccccat ggctgactaa ttttttttat ttatgcagag gccgaggccg cctctgcctc 2700 tgagctattc cagaagtagt gaggaggctt ttttggaggc ctaggctttt gcaaaaagct 2760 cccgggagct tgtatatcca ttttcggatc tgatcagcac gtgatgaaaa agcctgaact 2820 caccgcgacg tctgtcgaga agtttctgat cgaaaagttc gacagcgtct ccgacctgat 2880 gcagctctcg gagggcgaag aatctcgtgc tttcagcttc gatgtaggag ggcgtggata 2940 tgtcctgcgg gtaaatagct gcgccgatgg tttctacaaa gatcgttatg tttatcggca 3000 ctttgcatcg gccgcgctcc cgattccgga agtgcttgac attggggaat tcagcgagag 3060 cctgacctat tgcatctccc gccgtgcaca gggtgtcacg ttgcaagacc tgcctgaaac 3120 cgaactgccc gctgttctgc agccggtcgc ggaggccatg gatgcgatcg ctgcggccga 3180 tcttagccag acgagcgggt tcggcccatt cggaccgcaa ggaatcggtc aatacactac 3240 atggcgtgat ttcatatgcg cgattgctga tccccatgtg tatcactggc aaactgtgat 3300 ggacgacacc gtcagtgcgt ccgtcgcgca ggctctcgat gagctgatgc tttgggccga 3360 ggactgcccc gaagtccggc acctcgtgca cgcggatttc ggctccaaca atgtcctgac 3420 ggacaatggc cgcataacag cggtcattga ctggagcgag gcgatgttcg gggattccca 3480 atacgaggtc gccaacatct tcttctggag gccgtggttg gcttgtatgg agcagcagac 3540 gcgctacttc gagcggaggc atccggagct tgcaggatcg ccgcggctcc gggcgtatat 3600 gctccgcatt ggtcttgacc aactctatca gagcttggtt gacggcaatt tcgatgatgc 3660 agcttgggcg cagggtcgat gcgacgcaat cgtccgatcc ggagccggga ctgtcgggcg 3720 tacacaaatc gcccgcagaa gcgcggccgt ctggaccgat ggctgtgtag aagtactcgc 3780 cgatagtgga aaccgacgcc ccagcactcg tccgagggca aaggaatagc acgtgctacg 3840 agatttcgat tccaccgccg ccttctatga aaggttgggc ttcggaatcg ttttccggga 3900 cgccggctgg atgatcctcc agcgcgggga tctcatgctg gagttcttcg cccaccccaa 3960 cttgtttatt gcagcttata atggttacaa ataaagcaat agcatcacaa atttcacaaa 4020 taaagcattt ttttcactgc attctagttg tggtttgtcc aaactcatca atgtatctta 4080 tcatgtctgt ataccgtcga cctctagcta gagcttggcg taatcatggt catagctgtt 4140 tcctgtgtga aattgttatc cgctcacaat tccacacaac atacgagccg gaagcataaa 4200 gtgtaaagcc tggggtgcct aatgagtgag ctaactcaca ttaattgcgt tgcgctcact 4260 gcccgctttc cagtcgggaa acctgtcgtg ccagctgcat taatgaatcg gccaacgcgc 4320 ggggagaggc ggtttgcgta ttgggcgctc ttccgcttcc tcgctcactg actcgctgcg 4380 ctcggtcgtt cggctgcggc gagcggtatc agctcactca aaggcggtaa tacggttatc 4440 cacagaatca ggggataacg caggaaagaa catgtgagca aaaggccagc aaaaggccag 4500 gaaccgtaaa aaggccgcgt tgctggcgtt tttccatagg ctccgccccc ctgacgagca 4560 tcacaaaaat cgacgctcaa gtcagaggtg gcgaaacccg acaggactat aaagatacca 4620 ggcgtttccc cctggaagct ccctcgtgcg ctctcctgtt ccgaccctgc cgcttaccgg 4680 atacctgtcc gcctttctcc cttcgggaag cgtggcgctt tctcatagct cacgctgtag 4740 gtatctcagt tcggtgtagg tcgttcgctc caagctgggc tgtgtgcacg aaccccccgt 4800 tcagcccgac cgctgcgcct tatccggtaa ctatcgtctt gagtccaacc cggtaagaca 4860 cgacttatcg ccactggcag cagccactgg taacaggatt agcagagcga ggtatgtagg 4920 cggtgctaca gagttcttga agtggtggcc taactacggc tacactagaa gaacagtatt 4980 tggtatctgc gctctgctga agccagttac cttcggaaaa agagttggta gctcttgatc 5040 cggcaaacaa accaccgctg gtagcggttt ttttgtttgc aagcagcaga ttacgcgcag 5100 aaaaaaagga tctcaagaag atcctttgat cttttctacg gggtctgacg ctcagtggaa 5160 cgaaaactca cgttaaggga ttttggtcat gagattatca aaaaggatct tcacctagat 5220 ccttttaaat taaaaatgaa gttttaaatc aatctaaagt atatatgagt aaacttggtc 5280 tgacagttac caatgcttaa tcagtgaggc acctatctca gcgatctgtc tatttcgttc 5340 atccatagtt gcctgactcc ccgtcgtgta gataactacg atacgggagg gcttaccatc 5400 tggccccagt gctgcaatga taccgcgaga cccacgctca ccggctccag atttatcagc 5460 aataaaccag ccagccggaa gggccgagcg cagaagtggt cctgcaactt tatccgcctc 5520 catccagtct attaattgtt gccgggaagc tagagtaagt agttcgccag ttaatagttt 5580 gcgcaacgtt gttgccattg ctacaggcat cgtggtgtca cgctcgtcgt ttggtatggc 5640 ttcattcagc tccggttccc aacgatcaag gcgagttaca tgatccccca tgttgtgcaa 5700 aaaagcggtt agctccttcg gtcctccgat cgttgtcaga agtaagttgg ccgcagtgtt 5760 atcactcatg gttatggcag cactgcataa ttctcttact gtcatgccat ccgtaagatg 5820 cttttctgtg actggtgagt actcaaccaa gtcattctga gaatagtgta tgcggcgacc 5880 gagttgctct tgcccggcgt caatacggga taataccgcg ccacatagca gaactttaaa 5940 agtgctcatc attggaaaac gttcttcggg gcgaaaactc tcaaggatct taccgctgtt 6000 gagatccagt tcgatgtaac ccactcgtgc acccaactga tcttcagcat cttttacttt 6060 caccagcgtt tctgggtgag caaaaacagg aaggcaaaat gccgcaaaaa agggaataag 6120 ggcgacacgg aaatgttgaa tactcatact cttccttttt caatattatt gaagcattta 6180 tcagggttat tgtctcatga gcggatacat atttgaatgt atttagaaaa ataaacaaat 6240 aggggttccg cgcacatttc cccgaaaagt gccacctgac gtc 6283 <210> 279 <211> 6267

<212> ADN <213> Sequência artificial <220>

<223> Oligonucleótido 5H-H <400> 284 acctgtcttg aattctccat ggccgaggtg cagctggtgc agtctgg 47 <210> 285 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5H-M <400> 286 acctgtcttg aattctccat ggcccaggtg accttgaagg agtctgg 47 <210> 287 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3H-A <40 0> 287 gcccttggtg ctagcgctgg agacggtcac cagggtgccc tggcccc 47 <210> 288 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3H-D <400> 290 gcccttggtg ctagcgctgg acacggtcac catggtgccc tggcccc 47 <210> 291 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3H-E <40 0> 291 gcccttggtg ctagcgctgg acacggtcac cagggtgccc cggcccc 47 <210> 292 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5K-G <40 0> 295 acctgtctcg agttttccat ggctgacatc gtgatgaccc agtctcc 47 <210> 296 <211> 47

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5K-M <400> 297 acctgtctcg agttttccat ggctgacatc cagctgaccc agtc 44 <210> 298 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5K-N <400> 298 acctgtctcg agttttccat ggctgacatc cagatgactc agtc 44 <210> 299 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5Κ-0 <40 0> 299 acctgtctcg agttttccat ggctgccatc cagctgaccc agtc 44 <210> 300 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido 5L-F <400> 302 acctgtctcg agttttccat ggctcagtcc gtgctgactc agcc 44 <210> 303 <211> 44

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligoucleotide 5L-G <40 0> 303 acctgtctcg agttttccat ggcttcctac gtgctgactc agcc 44 <210> 304 <211> 42

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3K-J <400> 306 gctgggggcg gccacggtcc gcttgatctc cagcttggtc cc 42 <210> 307 <211> 42

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3K-K <40 0> 307 gctgggggcg gccacggtcc gcttgatgtc caccttggtc cc 42 <210> 308 <211> 43

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy3L-D <400> 310 ccagcacggt aagcttcaac acggtcagct gggtccc 37 <210> 311 <211> 52

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Oligonucleótido sy5L-A <40 0> 311 acctgtctcg agttttccat ggcttcctcc gagctgaccc aggaccctgc tg 52 <210> 312 <211> 756

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> scFv SOJB <40 0> 313

Ala Met Ala Gin Ile Thr Leu Lys Glu Thr Gly Pro Thr Leu Vai Lys 15 10 15

Pro Thr Gin Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu 20 25 30

Ser Thr Ser Gly Vai Gly Vai Gly Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys 35 40 45

Ala Leu Glu Trp Vai Thr Leu Ile Tyr Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr 50 55 60

Ser Pro Ser Leu Glu Asn Arg Vai Thr Ile Arg Lys Asp Thr Ser Lys 65 70 75 80

Asn Gin Vai Ala Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Leu Asp Thr Gly 85 90 95

Thr Tyr Tyr Cys Ala His Arg Gin His Ile Ser Ser Phe Pro Trp Phe 100 105 110

Asp Ser Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Gly Thr Gly 115 120 125

Gly Ser Gly Gly Thr Gly Ser Gly Thr Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Vai 130 135 140

Leu Thr Gin Pro Pro Ser Vai Ser Vai Ala Pro Gly Lys Thr Ala Arg 145 150 155 160

Ile Asn Cys Gly Gly Asn Asn Ile Glu Tyr Arg Ser Vai His Trp Tyr 165 170 175

Gin Gin Lys Ser Gly Gin Ala Pro Vai Ala Vai Ile Tyr Asp Asn Ser 180 185 190

Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly 195 200 205

Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Vai Glu Ala Gly Asp Glu Ala 210 215 220

Asp Tyr Tyr Cys Gin Vai Trp Asp Ile Ser Ser Asp Vai Vai Phe Gly 225 230 235 240

Gly Gly Thr Lys Leu Thr Vai Leu Gly Ala Ala Ala 245 250 <210> 314 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 314

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly 1 5 10 15 <210> 315 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 315

Leu Lys Gly Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu 1 5 10 15 <210> 316 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <40 0> 316

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 317

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 318

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <40 0> 319

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 320

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 321

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 322

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 323

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 324

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 325

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <40 0> 326

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 327

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 328

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 329

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <40 0> 330 lie Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala Asp Ala His Tyr Lys Ser 15 10 15 <210> 331 <211> 15

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 331

<212> PRT <213> Sequência artificial <220> <223> Péptido <400> 332

Ser Leu Lys Gly Ala Cys Lys Leu Lys Leu Cys Gly Vai Leu Gly Leu 15 10 15

Arg Leu Met Asp Gly Thr Trp 20 <210> 333 <211> 23

<212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <223> Péptido <400> 333

Gly Phe Gly Lys Ala Tyr Thr Ile Phe Asn Lys Thr Leu Met Glu Ala 15 10 15

Asp Ala His Tyr Lys Ser Vai 20 <210> 334 <211> 2083

Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Ala Vai Gin Pro Gly Arg 15 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30

Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45

Ala Vai Ile Leu Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80

Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95

Ala Lys Vai Ala Vai Ala Gly Thr His Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110

Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Vai Phe 115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140

Gly Cys Leu Vai Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Vai Thr Vai Ser Trp 145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Vai His Thr Phe Pro Ala Vai Leu 165 170 175

Gin Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Vai Vai Thr Vai Pro Ser 180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gin Thr Tyr Ile Cys Asn Vai Asn His Lys Pro 195 200 205

Ser Asn Thr Lys Vai Asp Lys Arg Vai Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240

Ser Vai Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255

Arg Thr Pro Glu Vai Thr Cys Vai Vai Vai Asp Vai Ser His Glu Asp 260 265 270

Pro Glu Vai Lys Phe Asn Trp Tyr Vai Asp Gly Vai Glu Vai His Asn 275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gin Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Vai 290 295 300

Vai Ser Vai Leu Thr Vai Leu His Gin Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Vai Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gin Pro Arg Glu Pro Gin Vai Tyr Thr 340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gin Vai Ser Leu Thr 355 360 365

Cys Leu Vai Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Vai Glu Trp Glu 370 375 380

Ser Asn Gly Gin Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Vai Leu 385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Vai Asp Lys 405 410 415

Ser Arg Trp Gin Gin Gly Asn Vai Phe Ser Cys Ser Vai Met His Glu 420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445

Lys <210> 336 <211> 847

<212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Cadeia leve de CR04-098 <220> <221> Intrão <222> (322) . . (526) <400> 336 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt accctcccac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgtaagtgc actttgcggc cgctaggaag aaactcaaaa 360 catcaagatt ttaaatacgc ttcttggtct ccttgctata attatctggg ataagcatgc 420 tgttttctgt ctgtccctaa catgccctgt gattatccgc aaacaacaca cccaagggca 480 gaactttgtt acttaaacac catcctgttt gcttctttcc tcaggaactg tggctgcacc 540 atctgtcttc atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt 600 gtgcctgctg aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc 660 cctccaatcg ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta 720 cagcctcagc agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc 780 ctgcgaagtc acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga 840 gtgttag 847 <210> 337 <211> 213

Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15

Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30

Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Pro 85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Thr Vai Ala Ala Pro 100 105 110

Ser Vai Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gin Leu Lys Ser Gly Thr 115 120 125

Ala Ser Vai Vai Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys 130 135 140

Vai Gin Trp Lys Vai Asp Asn Ala Leu Gin Ser Gly Asn Ser Gin Glu 145 150 155 160

Ser Vai Thr Glu Gin Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser 165 170 175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Vai Tyr Ala 180 185 190

Cys Glu Vai Thr His Gin Gly Leu Ser Ser Pro Vai Thr Lys Ser Phe 195 200 205

Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos duas moléculas de ligação neutralizadoras do virus da raiva que são capazes de reagir com epitopos diferentes, não competidores, do virus da raiva, em que uma primeira molécula de ligação neutralizadora do virus da raiva é capaz de reagir com um epitopo compreendendo os aminoádicos 226-231 da proteína G do vírus da raiva e uma segunda molécula de ligação neutralizadora do vírus da raiva é capaz de reagir com um epitopo localizado no local antigénico III compreendendo os aminoácidos 330-338 da proteína G do vírus da raiva.
2. Composição farmacêutica compreendendo duas moléculas de ligação neutralizadoras do vírus da raiva que são capazes de se ligar a epitopos diferentes, não competidores, do vírus da raiva, a composição compreendendo: uma primeira molécula de ligação neutralizadora do vírus da raiva capaz de se ligar a um epitopo compreendendo os aminoácidos 226-231 da proteína G do vírus da raiva, o referido primeiro anticorpo neutralizador do vírus da raiva compreendendo: uma região variável da cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 273, e uma região variável da cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 275, e uma segunda molécula de ligação neutralizadora do vírus da raiva capaz de se ligar a um epitopo localizado no local antigénico III compreendendo os aminoácidos 330-338 da proteína G do vírus da raiva.
3. Composição farmacêutica da reivindicação 2, em que a segunda molécula de ligação neutralizadora do virus da raiva compreende: uma região variável da cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 29 e uma região variável da cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 53; ou uma região variável da cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 35 e uma região variável da cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 59; ou uma região variável da cadeia pesada compreendendo SEQ id NO: 39 e uma região variável da cadeia leve compreendendo SEQ id NO: 63; ou uma região variável da cadeia pesada compreendendo SEQ id NO: 40 e uma região variável da cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 64; ou uma região variável da cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 41 e uma região variável da cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 65; ou uma região variável da cadeia pesada compreendendo SEQ ID NO: 47 e uma região variável da cadeia leve compreendendo SEQ ID NO: 71.
4. Composição farmacêutica da reivindicação 2, em que a primeira molécula de ligação ao virus da raiva é uma IgG e a segunda molécula de ligação ao virus da raiva é uma IgG.