PT1881967E - Compostos substituídos de benzo(d)isoxazol-3-ilamina como analgésicos - Google Patents

Compostos substituídos de benzo(d)isoxazol-3-ilamina como analgésicos Download PDF

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PT1881967E
PT1881967E PT06753695T PT06753695T PT1881967E PT 1881967 E PT1881967 E PT 1881967E PT 06753695 T PT06753695 T PT 06753695T PT 06753695 T PT06753695 T PT 06753695T PT 1881967 E PT1881967 E PT 1881967E
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benzo
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alkyl
fluorobenzo
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Beatrix Merla
Wolfgang Schroeder
Robert Frank
Gregor Bahrenberg
Saskia Zemolka
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Gruenenthal Gmbh
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Description

ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Compostos substituídos de benzo(d)isoxazol-3-ilamina como analgésicos" 0 presente invento refere-se a compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina, a processos para a sua produção, a medicamentos contendo estes compostos, assim como à utilização destes compostos para o fabrico de medicamentos. 0 tratamento da dor, em especial da dor neuropática, tem uma grande importância na medicina. Existe, a nível mundial, uma necessidade de terapias anti-dor de boa eficácia. A necessidade urgente de agir no que se refere a um tratamento adequado e orientado dos pacientes, de estados de dor crónicos e não crónicos, devendo entender-se com isto o tratamento da dor com êxito e satisfatório para o paciente, é também documentada pelo grande número de trabalhos científicos que foram publicados ultimamente na área da analgesia aplicada ou da pesquisa fundamental em relação à nocicepção.
Uma característica patofisiológica da dor crónica consiste na excitabilidade excessiva de neurónios. Uma influência decisiva na excitabilidade neuronal é exercida pela actividade de canais K+, uma vez que estes determinam de uma forma decisiva o potencial de repouso da membrana da célula e, desta maneira, o limiar de excitabilidade. Canais K+ heteroméricos do subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) são expressados em neurónios de diversas regiões do sistema nervoso central (hipocampo, amígdala) e periférico (gânglios das raízes posteriores) e regulam a sua excitabilidade. A activação de canais K+ KCNQ2/3 conduz a uma hiperpolarização da membrana celular e, desta maneira, a uma diminuição da excitabilidade eléctrica destes neurónios. Neurónios dos gânglios das raízes posteriores, expressadores de KCNQ2/3, participam na transmissão de estímulos nociceptivos desde a periferia até à medula espinhal (Passmore et al., 2003). Em conformidade com isso conseguiu ser provada para o agonista retigabina de KCNQ2/3, uma eficácia analgésica em modelos pré-clínicos de dores neuropáticas e inflamatórias (Blackburn-Munro and Jensen, 2003; Passmore et al., 2003; Dost et al., 2004). Desta maneira, o canal K+ KCNQ2/3 representa uma 2 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ abordagem adequada para o tratamento de dores, em especial de dores escolhidas do grupo que consiste em dores crónicas, dores neuropáticas, dores inflamatórias e dores musculares (Nielsen et al., 2004), especialmente de dores neuropáticas e inflamatórias. Além disso, o canal K+ KCNQ2/3 é um alvo adequado para a terapia de uma multiplicidade de outras doenças, como por exemplo enxaqueca (US2002/0128277), doenças cognitivas (Gribkoff, 2003), estados de ansiedade (Korsgaard et al., 2005), epilepsia (Wickenden et al., 2004) e incontinência urinária (Streng et al., 2004).
De US 2002/193597 já se conhecem benzo[d]isoxazolil-3-ilaminas e sua adequação para a modulação de canais K+ KCNQ2/3. Estas apresentam sistemas anelares ligados directamente ao grupo amino ligado de forma exociclica em posição 3.
Um problema a resolver pelo presente invento consistia, portanto, na disponibilização de novos compostos adequados, em particular, como substâncias activas farmacológicas em medicamentos, de preferência em medicamentos para o tratamento de perturbações ou doenças mediadas, pelo menos em parte, através de canais K+ KCNQ2/3.
Inesperadamente, verificou-se agora que compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de fórmula geral I indicada a seguir, são adequados para o tratamento da dor e apresentam também uma excelente afinidade para o canal K+ KCNQ2/3, sendo por isso adequados para o tratamento de perturbações ou doenças mediadas, pelo menos em parte, através de canais K+ KCNQ2/3.
Assim, um objecto do presente invento são compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de fórmula geral I, R1
I 3 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ R1, R2, R3 e R4, independentemente entre si, representam em cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -N02; -SF5; -NR7R8; -0R9; -SR10; -C (=0) OR11; - (C=0)NR12R13; -S(=0)2R14; -C(=0)R15; -NR16- S(=0)2R17; Ci-io-alquilo, C2-i0-alcenilo, C2_i0-alcinilo; R5 representa -C ( = S) NR21R22 ou (CHR6) n-R25 com n = 1,2 ou 3, em que R6 representa H, C3-8-cicloalquilo ou Ci-6-alquilo e R25 significa arilo ou heteroarilo R7 e R8, independentemente entre si, representam em cada caso H, -C(=0)R14 ou Ci-io-alquilo, ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, formam um radical que é escolhido de morfolina, piperidina ou pirrolidina; R9, R10, R11 e R16 independentemente entre si, representam em cada caso H; Ci-io-alquilo, C2-i0-alcenilo, C2-io-alcinilo; C3^8-cicloalquilo; - (Ci-5-alquileno) -C3-8-cicloalquilo; hetero-cicloalquilo; -(Ci_5-alquileno)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; - (Ci_5-alquileno) -arilo; -(Ci_5-alquileno)-heteroarilo; R12 e R13, independentemente entre si, representam em cada caso H ou um radical Ci_i0-alquilo; ou R12 e R13 em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, formam um radical que é escolhido de morfolina, piperidina ou pirrolidina; 4
ΕΡ 1 881 967/PT R14 representa 7 8 -NR R ; Ci-io-alquilo, C2_i0-alcenilo, C2-io-alcinilo; C3_8-cicloalquilo; - (Ci_5-alquileno) -C3-8-cicloalquilo; heterocicloalquilo; -(Ci-5-alquileno)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; - (Ci_5-alquileno) -arilo; - (Ci-5-alquileno) -heteroarilo; R15 e R17, independentemente entre si, representam em cada caso
Ci-10-alquilo, C2-i0-alcenilo, C2_io-alcinilo ; C3-8-cicloalquilo; - (Ci-5-alquileno) -C3-8-cicloalquilo; heterocicloalquilo; -(Ci-5-alquileno)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; - (Ci-5-alquileno) -arilo; - (Ci-5-alquileno) -heteroarilo; R e R , mdependentemente entre si, representam em cada caso H, Ci-10-alquilo, C2-io-alcenilo, C2_io-alcinilo; C3-s-cicloalquilo; - (Ci_5-alquileno) -C3-8-cicloalquilo; heterocicloalquilo; -(Ci-5-alquileno)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; - (Ci-5-alquileno)-arilo; - (Ci-5-alquileno)-heteroarilo; em que os radicais Ci-10-alquilo, C2-io-alcenilo e C2-io-alcinilo anteriormente mencionados, em cada caso, são lineares ou ramificados e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; COOH; COOCi-4-alquilo; -CN; -OH; -SH; -0-Ci_2-alquilo; -S-Ci_2-alquilo e -NH2, os radicais C3_8_cicloalquilo anteriormente mencionados podem em cada caso, opcionalmente, estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -Ci-5-alquilo; -0-Ci-2-alquilo; -S-Ci_2-alquilo e -NH2, os radicais heterocicloalquilo anteriormente mencionados em cada caso têm 4, 5, 6 ou 7 membros, apresentam 1 ou 2 5 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ heteroátomos independentemente entre si escolhidos do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto como membro(s) do anel e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -Ci-5-alquilo; -O-Ci-2-alquilo; -S-Ci-2-alquilo e -NH2, os radicais arilo anteriormente mencionados representam em cada caso um radical fenilo, antracenilo ou naftilo, os quais podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; I; -CF3; -OCF3; -SCF3; C (=0) Ci_5-alquilo;
O-Ci-5-alquilo; -NO2; ciclo-hexilo; -SF5; -CN; -OH; -SH; -Ci-5-alquilo; S-Ci-5-alquilo; -C(=0)-0H; -C(=0)- OCi-5-alquilo; -NH2; -N (H) (Ci-5-alquilo) ; -N (Ci-5-alquilo)-(Ci-5-alquilo) ; -C(=0)NH2; -C (=0) N (H) (Ci-5-alquilo) ; -C(=0)N- (Ci-5-alquilo) (Ci-5-alquilo) ; S(=0)2nh2; -S(=0)2N(H)- (Ci-5-alquilo) ; S (=0) 2N (Ci_5-alquilo) (Ci_5-alquilo) ; -S(=0)2- fenilo; -S (=0) 2-Ci-s-alquilo; fenilo; fenoxi, benzilo; benziloxi; tiofenilo (tienilo), furanilo e piridinilo, os radicais heteroarilo anteriormente mencionados em cada caso têm 5 ou 6 membros, apresentam 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto como membro (s) do anel e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; I; -CF3; -0CF3; -SCF3; -SF5; -CN; -OH; -SH; -Ci_5-alquilo; -0-Ci_5-alquilo; -S-Ci-5-alquilo; -C (=0) -OH; -C (=0)-OCi-5-alquilo; -NH2; -N (H) (Ci_5-alquilo) ; -N (Ci-5-alquilo) (Ci-5-alquilo) ; -C (=0) NH2; -C (=0) N (H) (C1-5-alquilo) ; -C (=0) N (Ci_5-alquilo) (Ci_5-alquilo) ; -S(=0)2NH2; -S (=0) 2N (H) (Ci_5-alquilo) ; S (=0) 2N (Ci_5-alquilo) (Ci_5-alquilo) ; -S(=0)2-fenilo; -S (=0) 2-Ci_5-alquilo; fenilo; fenoxi, benzilo; tiofenilo (tienilo), furanilo e piridinilo, sob a forma do racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um 6 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis.
Como radicais (hetero-)cicloalifáticos mencionamos, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, imidazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetra-hidropiranilo, azepanilo, diazepanilo e ditiolanilo.
Como radicais arilo mencionamos, por exemplo, fenilo e naftilo (compreendendo 1-naftilo e 2-naftilo).
Como radicais heteroarilo mencionemos, por exemplo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Os radicais alcenilo apresentam pelo menos uma, de preferência 1, 2, 3 ou 4 ligações C-C duplas e os radicais alcinilo, pelo menos uma, de preferência 1, 2, 3 ou 4 ligações C-C triplas.
De preferência, os radicais alquilo são escolhidos do grupo que consiste em metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, neo-pentilo e n-hexilo, que podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F, Cl, Br, -CN, -OH, -NH2, -SH, -OCH3, -0-C2H5, -SCH3, -S-C2H5.
Preferem-se além disso, radicais alcenilo escolhidos do grupo que consiste em vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-buten-2-ilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo e 4-pentenilo, que podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo 7 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ que consiste em F, Cl, Br, -CN, -OH, -NH2, -SH; -OCH3, -O-C2H5, -SCH3, -S-C2H5.
Preferidos são além disso, radicais alcinilo escolhidos do grupo que consiste em etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo e 3-butinilo, que podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F, Cl, Br, -CN, -OH, -NH2, -SH, -OCH3, -0-C2H5, -SCH3, -S-C2H5.
Preferem-se compostos de acordo com o invento de acordo com a fórmula I, em que R1, R2, R3 e R4, independentemente entre si, em cada caso representam H; F; Cl; Br; I; -CN; -NR7R8; -0R9; -SR10; Ci_4-alquilo, C2-4-alcenilo ou C2-4-alcinilo; R5 representa -C(=S)NR21R22 ou - (CHR6) n-R25 com n = 1, 2 ou 3, onde R6 representa H ou Ci-6-alquilo e R25 significa arilo ou heteroarilo R7 e R8, independentemente entre si, representam em cada caso H, -C(=0)R15 ou Ci_i-alquilo, ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de azoto que os liga como membro do anel, formam um radical que é escolhido de morfolina, piperidina ou pirrolidina; R9, R10 independentemente entre si, representam em cada caso H; Ci-4-alquilo, C2-4-alcenilo, C2-4-alcinilo; C3-8-cicloalquilo; -(Ci,2 ou 3-alquileno)-C3_8-cicloalquilo; heterocicloalquilo; -(Ci,2 ou 3-alquileno) -heterociclo-alquilo; arilo; heteroarilo; -(Ci,2 ou 3-alquileno)-arilo; -(C 1,2 ou 3-alquileno)-heteroarilo; 8 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ R21 e R22, independentemente entre si, representam em cada caso H; Ci-io-alquilo, C2-io-alcenilo, C2-io-alcinilo; C3_8-cicloalquilo; -(Ci,2 ou 3-alquileno) -C3-8-cicloalquilo; heterocicloalquilo; -(Ci,2 ou 3-alquileno)-heterociclo- alquilo; arilo; heteroarilo; -(Ci,2 ou 3-alquileno)-arilo; _(Ci,2 ou 3-alquileno) -heteroarilo; em que os radicais Ci-10-alquilo, C2-io-alcenilo e C2-io-alcinilo anteriormente mencionados, são em cada caso lineares ou ramificados e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CN; COOH; COOCi-4-alquilo; -OH; -SH; -0-C4-2-alquilo; -S-Ci_2-alquilo e -NH2, os radicais Ci-4-alquilo, C2-4-alcenilo e C2-4-alcinilo anteriormente mencionados, são em cada caso lineares ou ramificados e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CN; -OH; -OCH3 e -NH2, os radicais C3-8-cicloalquilo anteriormente mencionados podem em cada caso, opcionalmente, estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CN; -OH; -CH3; -C2H5; -OCH3; e -NH2, os radicais heterocicloalquilo anteriormente mencionados em cada caso têm 4, 5, 6 ou 7 membros, apresentam 1 ou 2 heteroátomos independentemente entre si escolhidos do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto como membro(s) do anel e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CN; -OH; -CH3; -C2H5; -OCH3; e -nh2, 9
ΕΡ 1 881 967/PT os radicais arilo anteriormente mencionados representam em cada caso um radical fenilo, antracenilo ou naftilo, os quais podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CF3; -OCF3; -SCF3;
-NO2; -C (=0) Ci-2-alquilo; ciclo-hexilo; -0 (C=0) Ci-2-alquilo; SF5; -CN; -OH; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; isobutilo; sec-butilo; terc-butilo; metoxi; etoxi; -NH2; -N(CH3)2; -N(C2H5)2; fenilo; benziloxi; fenoxi, benzilo; tiofenilo (tienilo), furanilo e piridinilo, os radicais heteroarilo anteriormente mencionados representam em cada caso um radical furanilo, tienilo (tiofenilo) ou piridinilo e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CF3; -0CF3; -SCF3; -SF5; -CN; -OH; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; isobutilo; sec-butilo; terc-butilo; metoxi; etoxi; -NH2; -N(CH3)2; -N(C2H5)2; fenilo; fenoxi, benzilo; tiofenilo (tienilo), furanilo e piridinilo, sob a forma do racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis.
Preferem-se compostos nos quais R5 significa -C ( = S) NR21R22.
Preferem-se também compostos nos quais R5 significa R5 - (CHR6) n-R25.
Preferem-se além disso compostos nos quais n significa 1. Particularmente preferidos são compostos nos quais R21 p p , representa H e R representa benzilo, fenilo, piridilo, 10 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 10 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ mono- ou poli-Cl, F, Br, N02, etoxi, N(CH3)2, naftilo ou fenetilo, não substituídos ou substituídos com metilo, etilo, isopropilo, acetilo, CN, COOH, COOCi_4-alquilo, metoxi, N(C2H5)2, Λ 0-
CF 3 r
SCH 3 r ou representa Ci-io-alquilo ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído com OCH3, COOCH3 ou COOC2H5; C3-6_cicloalquilo em que o grupo cicloalquilo pode estar ligado através de um grupo CH2; C5_6-heterocicloalquilo em que o grupo heterocicloalquilo pode estar ligado através de um grupo CH2.
Muito particularmente preferidos são compostos nos quais R21 representa H e R22 representa benzilo, fenilo, 2- metilfenilo, fenetilo, 2-isopropilfenilo, 2-clorofenilo, 4-fluorobenzilo, 1-(4-fluorofenil)etilo, 4-clorobenzilo, 4-clorofenetilo, 4-nitrofenilo, 4-acetilfenilo, 3- carboxifenilo, benzoato de 3-metilo, benzoato de 4-etilo, 2,6-dietilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 2-metoxietilo, 3- metoxipropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 3-piridilo, 4- dimetilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, CH2COOCH3, CH (CH3) COOC2H5, CH (CH3) CH2COOC2H5, ciclo-hexilmetilo, 4- etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 1-naftilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, benzodioxole, 4-fluorofenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, alilo, 2-metilprop-2-enilo, 2-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluoro- metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, ciclopropilo, 2-metilsulfanilfenilo, 3-metilsulfanilfenilo, 4-metil- sulfanilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, etilmorfolina, ((4-propil)-ciclo-hexil)fenilo, 4-bromo-2-trifluoro- metilfenilo, n-octilo, n-nonanilo, tetra-hidrofurilmetilo, 2- etilfenilo, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2,6-diisopropil- fenilo, n-pentilo, n-hexilo, sec-butilo, propilmorfolina, 5- cloro-2-metoxifenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 3- clorofenilo, 1-feniletilo, CH (CH3)C00CH3, 2-metoxifenilo, 3-metoxif enilo, 4-metoxif enilo, CH2CH2COOC2H5, benzoato de 2-metilo, benzoato de 4-metilo, benzoato de 2-etilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxi-5-clorofenilo ou 2,4-dimetoxifenilo. 11
ΕΡ 1 881 967/PT
Preferidos sao, além disso, compostos nos quais R6 significa H.
Preferidos são também compostos nos quais R6 significa CH3.
Particularmente preferidos são também compostos nos quais R25 significa fenilo, antracenilo, piridilo, tienilo ou furilo, em cada caso não substituídos ou mono- ou poli-substituídos com CF3, SCF3, Ci-4-alquilo, Cl, N02, O-acetilo, OCH3, F, O-fenilo, OCF3, Br, O-benzilo, O-alilo, fenilo, I, CN ou OH, de preferência fenilo não substituído ou substituído com os radicais mencionados.
Muito particularmente preferidos são compostos nos quais R25 representa 4-trifluorometilfenilo, 4-SCF3-fenilo, 2- metilfenilo, fenilo, antracenilo, 4-Cl-fenilo, 4-OCF3- fenilo, 4-n-butilfenilo, 3-(3-CF3-fenoxi)fenilo, 4-OCHF2-fenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 4-benziloxi-3,5-dimetilfenilo, 3-nitrofenilo, 3-metoxi-4-(acetilmetil)fenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 4-etilfenilo, 3.4- diclorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 4-fenoxifenilo, 3- cloro-4-fluorofenilo, 3-benziloxifenilo, 3-bromo-4,5- dimetoxifenilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 2-cloro-3- trifluorometilfenilo, 3-cloro-2-fluoro-5-trifluoro- metilfenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-(aliloxi)-fenilo, 2-(benziloxi)-4,5-dimetoxifenilo, 2-fenilfenilo, 2.3.4- trifluorofenilo, 2-fluoro-5-trifluorofenilo, 4-metoxi- 3-metilfenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-iodofenilo, 3-iodo-4,5-dimetoxifenilo, 2-cianofenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-dimetilfenilo ou 3-OCF3-fenilo.
Mais preferidos são compostos de acordo com o invento seleccionados do grupo que consiste em • benzo[d]isoxazol-3-il-[1-(4-trifluorometilfenil)etil]amina • benzo[d]isoxazol-3-il-[1-(4-trifluorometilsulfanilfenil)-etil]amina • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-benziltioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-feniltioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-o-toliltioureia 12 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 12 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ • 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1- • ác • 3- • 4- • 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1- • (3 • 2- • 3- • 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1- ti • 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1-• 1- benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-( 4-acetilfenil)-3 ido 3-(3-benzo[d] (3-benzo[d]isoxaz (3-benzo[d]isoxaz benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol--benzo[d]isoxazol (3-benzo[d]isoxaz (3-benzo[d]isoxaz benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[l,3]dioxol-oureia benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-alil-3-benzo[d]is benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol-benzo[d]isoxazol- 3-il-3-fenetiltioureia 3-Í1-3-(2-isopropilfenil)tioureia 3-il-3-(2-clorofenil)tioureia 3 — il —3—(4-fluorobenzil)tioureia 3-il-3-[l-(4-fluorofenil)etil]tioureia 3-Í1-3-(4-clorobenzil)tioureia 3-il-3-[2-(4-clorofenil)etil]tioureia 3-il-3-(4-nitrofenil)tioureia -benzo[d]isoxazol-3-iltioureia isoxazol-3-il-tioureido)benzóico ol-3-il-tioureido)benzoato de metilo ol-3-il-tioureido)benzoato de etilo 3-Í1-3-(2,6-dietilfenil)tioureia 3-Í1-3-(3-cloro-4-metilfenil)tioureia 3-Í1-3-(2-metoxietil)tioureia 3-Í1-3-(3-metoxipropil)tioureia 3-il-3-ciclopentiltioureia 3-i1-3-ciclo-hexiltioureia 3-i1-3-piridin-3-iltioureia 3 — il —3—(4-dimetilaminofenil)tioureia 3-Í1-3-(4-dietilaminofenil)tioureia -3-il-tioureido)acetato de metilo ol-3-il-tioureido)propionato de etilo ol-3-il-tioureido)butirato de etilo 3-il-3-ciclo-hexilmetiltioureia 3-il-3-(4-etoxifenil)tioureia 3-Í1-3-(3,4-dimetoxifenil)tioureia 3-il-3-(3,4,5-trimetoxifenil)tioureia 3-il-3-pentafluorofeniltioureia 3-il-3-naftalen-1-iltioureia 5-ilmetil-3-benzo[d]isoxazol-3-il- 3-il-3-(4-fluorofenil)tioureia 3-il-3-metiltioureia 3-i1-3-etiltioureia 3-i1-3-propiltioureia 3-i1-3-isopropiltioureia 3-Í1-3-terc-butiltioureia oxazol-3-iltioureia 3-Í1-3-(2-metilalil)tioureia 3-il-3-(2-nitrofenil)tioureia 3-Í1-3-(2-trifluorometilfenil)tioureia 13 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-trifluorometilfenil)tioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-trifluorometilfenil)tioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclopropiltioureia • 2-[3-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propionato de metilo • 1-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-o-toliltioureia • benzi1-3-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(l-feniletil)tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-isobutiltioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-p-toliltioureia • 1-(3-clorofenil)-3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il) -tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxifenil)-tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metilsulfanil-fenil)tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metilsulfanil-fenil)tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metilsulfanil-fenil)tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metoxifenil)-tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metoxifenil)-tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3,5-dimetil-fenil)tioureia • 1-benzi1-3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxipropil)-tioureia • 3-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]-propionato de etilo • 2-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]-propionato de etilo • 3-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]-butirato de etilo • ácido 3-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]-benzóico • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-etoxifenil)-tioureia • 2-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]-benzoato de metilo 14 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 3- [3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]-benzoato de metilo 4- [3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]-benzoato de metilo 2-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]-benzoato de etilo 4-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]-benzoato de etilo l-(4-acetilfenil)-3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia l-(2-clorofenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia 1-(4-dimetilaminofenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia 1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)-tioureia 2 —{3 —[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-tioureidojpropionato de metilo 1-benzo-[1,3]-dioxol-5-ilmetil-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzo [d]isoxazol-3-il]tioureia 1- [ 4-(4-propilciclo-hexil)fenil]-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzo [d]isoxazol-3-il]tioureia 1-(4-bromo-2-trifluorometilfenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzo [d]isoxazol-3-il]tioureia 1-(4-metoxifenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia 3 —{3 —[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-tioureido}propionato de etilo 1-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-octil-tioureia 1-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-nonil-tioureia l-ciclopropil-3-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia 1-ciclopentil-3-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia l-ciclo-hexil-3-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia 1-ciclo-hexilmetil-3-[4-(4-metilbenziloxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia 1-(4-dimetilaminofenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia l-alil-3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia 15 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ • [3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]acetato de metilo • 1-(2-isopropilfenil)-3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia • 1-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)tioureia • 2-[3-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propionato de metilo • 1-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)tioureia • 1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-fluorofenil)tioureia • 1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-etilfenil)tioureia • 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-fluorofenil)tioureia • 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-fluorofenil)tioureia • 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-ciclopentiltioureia • 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-cianofenil)tioureia • ácido 3-[3-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]- benzóico • 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metoxifenil)tioureia • 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxifenil)tioureia • 1-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)-tioureia • 1-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-naftalen-l-iltioureia • 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metilsulfanil-fenil)tioureia • l-(3-cianofenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia • 1-(2,6-diisopropilfenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metiltioureia • l-etil-3-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-propiltioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-pentiltioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-hexiltioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-octiltioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-noniltioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-isobutiltioureia • l-alil-3-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-p-toliltioureia 16 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ • 1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-dimetilaminofenil) -tioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)-tioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-morfolin-4-ilpropil)-tioureia • 1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(1-feniletil)tioureia • 1- ( 4-clorobenzil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metoxifenil)tioureia • 1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-dimetilaminofenil)-tioureia • 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia • 1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3-(4-metoxibenzo [d]isoxazol-3-il)-tioureia • 1-(2,4-dimetoxifenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia • 1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-(3,4,5-trimetoxifenil)tioureia • benzo[d]isoxazol-3-il-(3-metilbutil)amina • (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-metilbenzil)amina • N4,N4-dimetil-N3-(3-fenilpropil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina • N3-butil-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina • antracen-9-ilmetil-(4-metoxibenzo[d)isoxazol-3-il)amina • (4-clorobenzil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amina • (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-nitrobenzil)amina • acetato de 4-[(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]-2-metoxifenilo • acetato de 4-[(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]-2-metoxifenilo • benzo[d]isoxazol-3-il-(3,4-diclorobenzil)amina • benzo[d]isoxazol-3-il-(2,4,5-trimetoxibenzil)amina • benzo[d]isoxazol-3-il-(4-etilbenzil)amina • (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3,4-diclorobenzil)amina • benzo[d]isoxazol-3-il-(2,3,5-trifluorobenzil)amina • (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-fenoxibenzil)amina • (3-cloro-4-fluorobenzil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina • benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometilbenzil)amina • (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-metilpentil)amina 17 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ • Ν4,N4-dimetil-N3-(2,3,4-trifluorobenzil)benzo [d]isoxazol- 3.4- diamina • N3-(2-fluoro-5-trifluorometilbenzil)-N4,N4-dimetil-benzo[d]isoxazol-3,4-diamina • N3-(4-metoxi-3-metilbenzil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina • N3-(4-metoxi-3-metilbenzil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina • benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometoxibenzil)amina • (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometoxibenzil)-amina • benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometilsulfanilbenzil)amina • (4-butilbenzil)-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina • (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanilbenzil) amina • benzo[d]isoxazol-3-il-(2-fluoro-4-trifluorometilbenzil)-amina • (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometoxibenzil)-amina • (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-[3-(3-trifluorometilfenoxi)-benzil]amina • (4-difluorometoxibenzil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amina • (3,5-dimetilbenzil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina • (3-bromo-4-metoxibenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina • (3,5-dimetilbenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina • (4-benziloxi-3,5-dimetilbenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina • (4-butilbenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina • (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanilbenzil) amina • (3-benziloxibenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina • N3-(3,5-dimetilbenzil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina • N3-(4-butilbenzil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina • (5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanil-benzil)amina • (3-bromo-4,5-dimetoxibenzil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina • (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-fluoro-4-trifluorometilbenzil ) amina • N3-(3-fluoro-2-metilbenzil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol- 3.4- diamina 18
ΕΡ 1 881 967/PT • Ν3-(2-cloro-3-trifluorometilbenzil)-N4,N4-dimetil-benzo[d]isoxazol-3,4-diamina • N3-(3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina • (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-fluoro-4-trifluorometilbenzil )amina • (4-aliloxibenzil)-(β-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina • benzo[d]isoxazol-3-il-(2-benziloxi-4,5-dimetoxibenzil)amina • (2-benziloxi-4,5-dimetoxibenzil)-(β-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina • N3-(2-benziloxi-4,5-dimetoxibenzil)-N4,N4-dimetil-benzo[d]isoxazol-3,4-diamina • N3-bifenil-2-ilmetil-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina • (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-iodobenzil)amina • (2-benziloxi-4,5-dimetoxibenzil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3—i1)-amina • (4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-iodo-4,5-dimetoxibenzil)-amina • 2-[(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]benzonitrilo • butil-[4 —(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amina • (3-bromo-4,5-dimetoxibenzil)-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-amina • 4-[(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]fenol • (β-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3,4-dimetilbenzil)amina • (4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-cloro-2-fluorobenzil)-amina • (3,4-difluorobenzil)-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina • (β-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2,6-diclorobenzil)amina • (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-i1)-(3-trifluorometoxibenzil)-amina assim como, em cada caso, os seus respectivos sais, em especial os seus sais de adição de cloridrato e opcionalmente os seus respectivos solvatos.
Um outro objecto do presente invento é um processo para a produção dos compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento, de acordo com o qual é transformado um composto de 2-fluorobenzonitrilo, opcionalmente substituído, de fórmula geral II, 19 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
na qual os radicais R1, R2, R3 e R4 têm o significado anteriormente indicado, num meio reaccional, de preferência seleccionado do grupo que consiste em éter dietilico, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida e diclorometano, na presença de uma base, de preferência na presença de pelo menos um sal de alcoolato de um metal alcalino, de particular preferência na presença de um sal de alcoolato de um metal alcalino escolhido do grupo que consiste em metanolato de potássio, metanolato de sódio, terc-butilato de potássio e terc-butilato de sódio, com ácido aceto-hidroxâmico de fórmula III
O
HO
III de preferência a temperaturas de 20°C a 100°C, num composto de fórmula geral I,
20 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ na qual os radicais R1-R4 têm o significado anteriormente indicado assim como o radical R5 representa um radical de hidrogénio, sendo este composto opcionalmente purificado e/ou opcionalmente isolado, este é opcionalmente transformado a seguir num meio reaccional, de preferência seleccionado do grupo que consiste em acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benzeno, etanol, metanol e respectivas misturas, com pelo menos um isot iocianato de fórmula geral S=C=N-R22, na qual R22 tem o significado anteriormente indicado, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, de preferência na presença de pelo menos uma base seleccionada do grupo que consiste em trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina e diisopropil-etilamina, em pelo menos um composto de fórmula geral I, na qual R1, R2, R3, R4 têm o significado anteriormente indicado e R5 representa -C ( = S)-NR21R22, onde R22 tem o significado anteriormente indicado e R21 representa um radical de hidrogénio, sendo este composto opcionalmente purificado e/ou opcionalmente isolado, e, opcionalmente, pelo menos um composto de fórmula geral I, na qual R1, R2, R3, R4 têm o significado anteriormente indicado, R5 representa -C (=S)-NR21R22, onde R22 tem o significado anteriormente indicado e R21 representa um radical de hidrogénio, é transformado, num meio reaccional, de preferência seleccionado do grupo que consiste em acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benzeno, etanol, metanol e respectivas misturas, na presença de pelo menos uma base, de preferência na presença de pelo menos um sal de hidreto metálico ou de um sal de alcoolato metálico, de particular preferência na presença de um sal de hidreto metálico ou de um sal de um alcoolato metálico, seleccionado do grupo que consiste em hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butilato de potássio, terc-butilato de sódio, metanolato de potássio, metanolato de sódio, etanolato de sódio e etanolato de potássio, com pelo menos um composto de fórmula geral LG-R21, na qual LG representa um grupo de saida, de preferência um átomo de halogéneo, de particular preferência um átomo de cloro, e R21 tem o significado anteriormente indicado, com excepção de hidrogénio, em pelo 21 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ menos um composto de fórmula geral I, sendo este composto opcionalmente purificado e/ou opcionalmente isolado, ou, opcionalmente, pelo menos um composto de fórmula geral I, na qual R1, R2, R3, R4 têm o significado anteriormente indicado e R5 representa H, é transformado, num meio reaccional, de preferência seleccionado do grupo que consiste em acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benzeno, etanol, metanol, DCM, ácido trifluoroacético e respectivas misturas, na presença de pelo menos uma base, de preferência na presença de pelo menos um sal de hidreto metálico ou de um sal de alcoolato metálico ou trietilsilano, de particular preferência na presença do trietilsilano, de um sal de hidreto metálico ou de um sal de um alcoolato metálico, seleccionado do grupo que consiste em hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butilato de potássio, terc-butilato de sódio, metanolato de potássio, metanolato de sódio, etanolato de sódio e etanolato de potássio, com pelo menos um composto de fórmula geral R30C(=O)H ou R6C(0)R25, onde R6 e R25 têm o significado anteriormente indicado e R representa um radical alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou pelo menos monossubstituído; um radical arilo ou heteroarilo não substituído ou, pelo menos, monossubstituído, o qual pode estar fundido com um sistema anelar mono- ou policíclico; ou um radical arilo ou heteroarilo não substituído ou pelo menos monossubstituído, o qual pode estar fundido com um sistema anelar mono- ou policíclico e está ligado através de um grupo alquileno linear ou ramificado, em pelo menos um composto de fórmula geral I, sendo este composto opcionalmente purificado e/ou opcionalmente isolado.
No caso do radical R30 estar definido num determinado composto, isto significa que neste caso R5 em estruturas de fórmula geral I representa CH2R30.
Os produtos químicos e componentes reaccionais que se utilizam nas reacções anteriormente descritas podem ser adquiridos comercialmente ou podem ser sintetizados em cada caso de acordo com métodos habituais que o perito conhece. 22 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
Além disso, as reacções anteriormente descritas podem ser realizadas em cada caso sob condições usuais familiares ao perito, por exemplo no que se refere a pressão, temperatura, atmosfera de um gás inerte ou ordem sequencial da adição dos componentes. Se for necessário, a optimização da gestão do processo sob as respectivas condições existentes pode ser determinada pelo perito através de ensaios prévios simples.
Os produtos intermédios e finais obtidos de acordo com as reacções anteriormente descritas podem em cada caso ser purificados e/ou isolados de acordo com métodos usuais familiares ao perito, se isto for desejado e/ou necessário. Processos de purificação adequados são, por exemplo, processos de extracção e processos cromatográficos, como por exemplo a cromatografia em coluna ou a cromatografia preparativa, assim como a HPLC.
Todas as operações processuais anteriormente descritas, assim como, em cada caso, também a purificação e/ou o isolamento de produtos intermédios ou finais podem ser realizadas, parcial ou completamente, sob uma atmosfera de gás inerte, de preferência sob uma atmosfera de azoto ou uma atmosfera de árgon.
Os compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento podem ser isolados não apenas sob a forma das suas bases livres, dos seus ácidos livres como também, em cada caso, sob a forma de sais correspondentes, em especial de sais fisiologicamente aceitáveis. nos
As bases livres dos respectivos compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento podem, por exemplo, ser convertidas através de transformação com um ácido inorgânico ou orgânico, de preferência com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico ou ácido aspártico, 23
ΕΡ 1 881 967/PT respectivos sais, de preferência nos sais fisiologicamente aceitáveis.
As bases livres dos respectivos compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento podem também ser transformados com o ácido livre ou com um sal de um substituto do açúcar, como por exemplo sacarina, ciclamato ou acesulfame, nos respectivos sais fisiologicamente aceitáveis.
Analogamente, é possível transformar os ácidos livres dos respectivos compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento através de reacção com uma base adequada, nos respectivos sais fisiologicamente aceitáveis. A título de exemplo mencionemos os sais dos metais alcalinos, os sais dos metais alcalino-terrosos ou os sais de amónio [NHXR4_X]+, onde x é 0, 1, 2, 3 ou 4 e R representa um radical Ci-4-alquilo linear ou ramificado.
Os compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento, assim como os respectivos ácidos, as respectivas bases ou sais destes compostos podem, opcionalmente, também ser obtidos de acordo com métodos usuais que o perito conhece, sob a forma dos seus solvatos, de preferência sob a forma dos seus hidratos.
Caso os compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento forem obtidos, após a sua síntese, sob a forma de uma mistura dos seus isómeros estereoquímicos, de preferência sob a forma dos seus racematos ou de outras misturas dos seus diferentes enantiómeros e/ou diastereoisómeros, estes podem ser separados e opcionalmente isolados de acordo com métodos usuais que o perito conhece. A título de exemplo mencionemos os métodos de separação cromatográficos, em especial os métodos de cromatografia em fase líquida sob pressão normal ou sob alta pressão, de preferência os métodos MPLC e HPLC, assim como os métodos de cristalização fraccionada. Desta maneira podem ser separados uns dos outros, especialmente, enantiómeros individuais, por exemplo por meio de HPLC numa fase estacionária quiral ou sais diastereoisómeros formados mediante cristalização com ácidos quirais, como por exemplo 24 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico ou ácido (+)-10-canforsulfónico.
Os compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento, assim como os respectivos ácidos, bases, sais e solvatos, são adequados para servirem como substâncias activas farmacêuticas em medicamentos.
Um outro objecto do presente invento é, por isso, um medicamento contendo, pelo menos, um composto substituído de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento assim como opcionalmente um ou vários adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
Estes medicamentos de acordo com o invento são adequados para exercerem uma influência em canais KCNQ2/3 e têm, em particular, um efeito agonístico.
De preferência, os medicamentos de acordo com o invento são adequados para o tratamento de perturbações ou doenças que são transmitidas, pelo menos em parte, através de canais KCNQ2/3.
De preferência, o medicamento de acordo com o invento é adequado para o tratamento de uma ou várias doenças seleccionadas do grupo que consiste em dores, de preferência dores seleccionadas do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular e dor inflamatória, enxaqueca; epilepsia, estados de ansiedade e incontinência urinária. De particular preferência, os medicamentos de acordo com o invento são adequados para o tratamento da dor, sobretudo dor crónica, dor neuropática, dor inflamatória e dor muscular.
Um outro objecto do presente invento é a utilização de, pelo menos, um composto substituído de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento assim como, opcionalmente, de um ou vários adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de perturbações ou doenças que, pelo menos em parte, são transmitidas através de canais KCNQ2/3. 25 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
Prefere-se a utilização de, pelo menos, um composto substituido de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento assim como, opcionalmente, de um ou vários adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dor, de preferência de dores seleccionadas do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular e dor inflamatória, enxaqueca; epilepsia, estados de ansiedade e incontinência urinária.
Particularmente preferida é a utilização de, pelo menos, um composto substituido de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento assim como, opcionalmente, de um ou vários adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dor, sobretudo de dor crónica, dor neuropática, dor inflamatória e dor muscular. 0 medicamento de acordo com o invento pode existir e também ser administrado como forma de medicamento liquido, semi-sólido ou sólido, por exemplo sob a forma de soluções para injecção, gotas, sumos, xaropes, sprays, suspensões, comprimidos, pensos, cápsulas, emplastros, supositórios, pomadas, cremes, loções, geles, emulsões, aerossóis ou sob uma forma multiparticular, por exemplo sob a forma de peletes ou granulados, opcionalmente prensados para comprimidos, colocados em cápsulas ou suspensos num liquido. Além de, pelo menos, um composto substituido de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento, o medicamento de acordo com o invento contém usualmente outros adjuvantes farmacêuticos fisiologicamente aceitáveis que, de preferência, podem ser seleccionados do grupo que consiste em materiais de suporte, inertes de enchimento, solventes, diluentes, substâncias tensioactivas, corantes, conservantes, desintegrantes de comprimido, deslizantes, lubrificantes, aromas e aglutinantes. A escolha dos adjuvantes fisiologicamente aceitáveis, assim como as suas quantidades a aplicar, dependem de como se pretende aplicar o medicamento: por via oral, subcutânea, parentérica, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal ou local, por 26 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ exemplo em infecções na pele, nas mucosas e nos olhos. Para a aplicação oral são adequadas de preferência preparações sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, peletes, gotas, sumos e xaropes, para as aplicações parentérica, tópica e inalativa soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituiveis, assim como sprays.
Os compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina utilizados no medicamento de acordo com o invento podem estar num depósito, sob a forma dissolvida ou num emplastro, opcionalmente sob adição de agentes que fomentam a penetração na pele, como preparações de aplicação percutânea apropriadas. As formas de preparação de aplicação oral ou percutânea podem também libertar o respectivo composto substituído de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento de modo retardado. 0 fabrico dos medicamentos de acordo com o invento é realizado utilizando meios, dispositivos, métodos e processos usuais que se conhecem do estado da técnica, como os que são descritos, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", editado por A.R. Gennaro, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, especialmente na parte 8, capítulos 76 a 93. A quantidade do respectivo composto substituído de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento a administrar ao paciente pode variar e depende, por exemplo, do peso ou da idade do paciente, assim como do tipo de aplicação, da indicação e da gravidade da doença. Usualmente são aplicados 0,005 a 100 mg/kg, de preferência 0,05 a 75 mg/kg de peso físico do paciente, de pelo menos um composto de acordo com o invento deste género.
No texto que segue, o invento é ilustrado por meio de alguns exemplos. Estas descrições explicativas devem ser entendidas como sendo exemplos. 27 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
Exemplos
Os rendimentos dos compostos produzidos nao foram optimizados.
Nenhuma temperatura foi corrigida.
Abreviaturas:
aq. APCI Equiv DCM DMF DMSO EtOAc sat. h min RMN RT aquoso ionização química a pressão atmosférica equivalentes em quantidade de substância diclorometano dimetilformamida sulfóxido de dimetilo acetato de etilo saturado horas minutos espectroscopia de ressonância magnética nuclear temperatura ambiente
Os produtos químicos e solventes utilizados foram adquiridos comercialmente dos fabricantes habituais (Acros, Avocadoí Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) ou sintetizados de acordo com os métodos que o perito conhece.
Como fase estacionária para a cromatografia em coluna utilizou-se sílica gel 60 (0,040-0,063 mm) da firma E. Merck, Darmstadt.
As análises de cromatografia em camada fina foram realizadas com placas de HPTLC prontas para uso, sílica gel 60 F 254, da firma E. Merck, Darmstadt.
As proporções de mistura dos solventes, eluentes ou para as análises cromatográficas são sempre indicadas em volume/volume.
As análises foram feitas através de HPLC-MS ou RMN. Na maioria dos casos foi obtida uma pureza >80%. 28
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Instruções gerais para a síntese da estrutura básica de benzisoxazole
A estrutura básica dos benzisoxazoles de acordo com o invento foi sintetizada em analogia com as instruções de Palermo (M.G. Palermo, Tetrahedron Lett. 1996; 37; 17; 2885-2886). Introduzimos, com isto, a respectiva descrição como referência, considerando a mesma, desta maneira, como fazendo parte da presente revelação. Ao contrário das instruções mencionadas, a purificação dos compostos de benzisoxazole é realizada, em parte, através de precipitação do respectivo sal com HC1.
Realização:
Num balão com três tubuladuras foi suspenso ácido aceto-hidroxâmico (1,1 equivalentes) em DMF (1,45 ml/mmol de ácido aceto-hidroxâmico). Sob um gás inerte juntou-se t-butilato de potássio (1,1 equivalentes). A mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e, a seguir, foi adicionado o 2-fluorobenzonitrilo (1 equivalente) opcionalmente substituído. A preparação reaccional foi aquecida a 50°C e agitada durante lha esta temperatura. Após o arrefecimento, a mistura reaccional foi vertida sobre uma mistura (1,8 ml/mmol de ácido aceto-hidroxâmico) de partes volúmicas iguais de uma solução saturada de NaCl e acetato de etilo, e agitada bem durante 30 min. As fases foram separadas e a fase aquosa foi 3 vezes extraída com acetato de etilo (em cada uma das vezes, por 0,8 ml/mmol de ácido aceto-hidroxâmico). As fases orgânicas foram reunidas e 3 vezes lavadas com solução saturada de NaCl (em cada uma das vezes, por 0,8 ml/mmol de ácido aceto-hidroxâmico) e, a seguir, secas através de sulfato de magnésio. O sulfato de magnésio foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado, primeiro, no evaporador rotativo e, a seguir, mediante a bomba a óleo. 29 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
Para a purificação subsequente foi, em alguns casos, útil precipitar o cloridrato obtido.
Para este efeito, o resíduo foi dissolvido em metil-etilcetona (8,7 ml/g de resíduo) . A seguir à adição de água (0,1 ml/g de resíduo) foi adicionado gota a gota, sob agitação lenta e refrigeração com água gelada, trimetil-clorossilano (0,7 ml/g de resíduo). O balão foi colocado no frigorífico durante a noite, o precipitado obtido foi separado por filtração e foi seco no exsicador mediante pentóxido de fósforo como agente exsicante.
De acordo com estas instruções foram sintetizados os seguintes produtos intermédios:
30 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
Instruções gerais para a aminação redutiva da estrutura básica de benzisoxazole amino-substituída, para a síntese de benzisoxazolaminas g-alguilo-substituídas
O
R1 BíyV 0 \ IX r3 T Λ R4 nh2 Realização : 0 respectivo nzisoxazole (4,55 mmol, 1 equivalente) foi dissolvido em DCM (11 ml), foi-lhe adicionado a respectiva alquilfenilcetona (4,55 mmol, 1 equivalente) e agitou-se durante 1 h à temperatura ambiente sob um gás inerte. A seguir foram adicionados gota a gota, sob condições inertes, trietilsilano (4,5 mmol, 1 equivalente) e ácido trifluoroacético (13,65 mmol, 3 equivalentes) e a preparação reaccional foi agitada durante 4-12 h sob refluxo. Após o arrefecimento, o pH da preparação foi ajustado a 8-9 por meio de uma solução saturada de NaHC03 e a fase aquosa foi 4 vezes extraída com DCM. As fases orgânicas reunidas foram secas através de MgS04 e foram concentradas. 0 produto bruto obtido foi purificado através de cromatogafia instantânea (éter dietílico/hexano). 31
ΕΡ 1 881 967/PT
De acordo com estas instruções foram transformadas as seguintes alquilfenilcetonas:
Os seguintes exemplos foram sintetizados de acordo com as instruções que acabam de ser descritas. Os números dos edutos utilizados são indicados na tabela.
Edutos utilizados
Ex. Benz isoxazole Alquil-fenil-cetona Massa molar Identificado por: (Pureza) Nome 1 A Z1 306,286992 RMN benzo[d]isoxazol-3-il-[1—(4— trifluorometilfenil)etil] -amina 2 A Z2 338,350991 RMN benzo[d]isoxazol-3-il-[1—(4— trifluorometilsulfanilfenil)-etil]amina
Instruções gerais para a aminação redutiva da estrutura básica de benzisoxazole amino-substituida
onde R30 representa um radical alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou, pelo menos, monossubstituído; um radical arilo ou heteroarilo não substituído ou, pelo menos, monossubstituído, o qual pode estar fundido com um sistema anelar mono- ou policíclico 32 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ ou um radical arilo ou heteroarilo não substituído ou, pelo menos, monossubstituído que pode estar fundido com um sistema anelar mono- ou policíclico e está ligado através de um grupo alquileno linear ou ramificado.
Realização: Síntese automatizada
Num frasco seco com rosca foram colocados, à RT, 100 pmol de solução de benzisoxazole (solução I, 0,05 M em DCM, 2 ml) e foram-lhes adicionados 100 pmol do respectivo aldeído (solução II, 0,15 M em DCM, 0,66 ml). À solução reaccional foi adicionada por pipetação uma solução da mistura de 120 pmol de trietilsilano e 300 pmol de ácido trifluoroacético (solução III, trietilsilano 0,1 M em DCM, ácido trifluoro- acético 0,25 M em DCM, 1,2 ml) . O frasco com rosca foi fechado com uma tampa com septo e a solução reaccional agitada durante 16 h a 60°C, sob refluxo. A seguir, a solução reaccional foi abaixada à RT e alcalinizada com 1,5 ml de uma solução a 7% de NaCCh, agitando-se durante 30 min. A barra de agitação foi removida por filtração e o recipiente foi lavado com 1,5 ml de DCM. A fase orgânica foi separada e recolhida. À fase aquosa foram adicionados 2 ml de DCM, a mistura foi tratada num vortexer e misturada intensamente durante 15 min. A seguir à centrifugação, a fase orgânica foi separada e unida à primeira fracção. A fase aquosa foi extraída analogamente uma segunda vez com DCM.
Em seguida, as fases orgânicas reunidas foram secas através de um cartucho de MgS04 e concentradas no GeneVac. A purificação foi realizada através de HPLC.
De acordo com estas instruções foram transformados os seguintes aldeídos: 33 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
34 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
35 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
Os seguintes exemplos foram sintetizados de acordo com as instruções que acabam de ser descritas. Os números dos edutos utilizados são indicados na tabela.
Edutos utilizados
Ex . Benz- isoxazole Aldeído Massa molar Identificado por: (Pureza) Nome 136 A Z3 204,272996 MS benzo[d]isoxazol-3-il-(3-metilbutil)amina 137 K Z 4 256,279994 MS (>80%) (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il) -(2-metilbenzil)amina 138 D Z5 295,385994 MS (>80%) N4,N4-dimetÍ1-N3-(3-fenilpropil)-benzo[d]isoxazol-3,4-diamina 139 D Z6 233,314996 MS N3-butil-N4,N4-dimetil-benzo[d]isoxazol-3,4-diamina 140 E Z 7 354,408992 MS antracen-9-ilmetil-(4-metoxibenzo[d)isoxazol-3-il)amina 141 E Z 8 288,733994 MS (>80%) (4-clorobenzil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amina 142 0 Z 9 287,249994 MS (>80%) (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-nitrobenzil)amina 143 M Z10 346,769992 MS (>80%) acetato de 4-[(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]-2-metoxifenilo 144 N Z10 391,22599 MS (>80%) acetato de 4-[(6-bromo-benzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]-2-metoxifenilo 145 A Z13 293,152993 MS (>80%) benzo[d]isoxazol-3-il-(3,4— diclorobenzil)amina 146 A Zll 314,340993 MS benzo[d]isoxazol-3-il-(2,4,5-trimetoxibenzil)amina 147 A Z12 252,316995 MS (>80%) benzo [d]isoxazol-3-il-(4-etilbenzil)amina 36 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 148 Μ Ζ13 327,597993 MS (>80%) (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3,4-diclorobenzil)amina 149 Α Ζ14 275,232993 MS (>80%) benzo[d]isoxazol-3-il-(2,3,5-trifluorobenzil)amina 150 Μ Ζ15 350,804992 MS (>80%) (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il) - (4-fenoxibenzil)amina 151 G Ζ16 294,687993 MS (>80%) (3-cloro-4-fluorobenzil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina 152 Α Ζ17 292,259992 MS (>80%) benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometilbenzil)amina 153 G Ζ18 236,289995 MS (>80%) ( 7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-metilpentil)amina 154 D Ζ19 321,301992 MS (>80%) N4,N4-dimetÍ1-N3-(2,3,4-trifluorobenzil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina 155 D Ζ20 353,318991 MS (>80%) N3-(2-fluoro-5-trifluorometilbenzil )-N4,N4-dimetil-benzo[d]isoxazol-3,4-diamina 156 Η Ζ21 283,330994 MS (>80%) N3-(4-metoxi-3-metilbenzil)-benzo[d]isoxazol-3,4-diamina 157 Η Ζ21 283,330994 MS (>80%) N3-(4-metoxi-3-metilbenzil)-benzo[d]isoxazol-3,4-diamina 158 Α Ζ25 308,258992 MS (>80%) benzo [d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometoxibenzil)amina 159 Κ Ζ25 326,248991 MS (>80%) (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometoxibenzil)amina 160 Α Ζ26 324,323992 MS (>80%) benzo [d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometilsulfanilbenzil)amina 161 Μ Ζ27 314,815993 MS (>80%) (4-butilbenzil)-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina 162 Κ 226 342,313991 MS (>80%) (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanilbenzil) amina 163 Α Ζ38 310,249992 MS (>80%) benzo[d]isoxazol-3-il-(2-fluoro-4-trifluorometilbenzil)amina 164 G Ζ25 326,248991 MS (>80%) (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometoxibenzil)amina 165 G Ζ28 402,346989 MS (>80%) (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-[3-(3-trifluorometilfenoxi)-benzil]amina 166 Ε Ζ29 320,294992 MS (>80%) (4-difluorometoxibenzil)- (4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amina 167 G Ζ30 270,306994 MS (>80%) (3,5-dimetilbenzil) — (7 — fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina 168 0 Ζ31 351,17999 MS (>80%) ( 3-bromo-4-metoxibenzil) — (6 — fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina 169 0 Ζ30 270,306994 MS (>80%) (3,5-dimetilbenzil) — (6 — fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina 170 0 Ζ32 376,430991 MS (4-benziloxi-3,5-dimetilbenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina 171 0 Ζ27 298,360993 MS (>80%) ( 4-butilbenzil) — (6 — fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina 172 0 Ζ26 342,313991 MS (>80%) (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanilbenzil) amina 173 0 Ζ33 348,376992 MS (>80%) (3-benziloxibenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina 37 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 174 Η Ζ30 267,331995 MS Ν3-(3,5-dimetilbenz il) -benzo [d]isoxazol-3,4-diamina 175 Η Ζ27 295,385994 MS N3-(4-butilbenzil)-benzo[d]isoxazol-3,4-diamina 176 L Ζ26 403,224988 MS (>80%) (5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)- (4-trifluorometilsulfanilbenzil)-amina 177 G Ζ34 381,20599 MS (>80%) (3-bromo-4,5-dimetoxibenzil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina 178 G Ζ38 328,239991 MS (>80%) (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-fluoro-4- trifluorometilbenzil)amina 179 D Ζ35 299,348994 MS (>80%) N3-(3-fluoro-2-metilbenzil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina 180 D Ζ36 369,773991 MS (>80%) N3- (2-cloro-3-trifluoro-metilbenzil)-N4,N4-dimetil-benzo[d]isoxazol-3,4-diamina 181 D Ζ37 387,76399 MS N3- (3-cloro-2-fluoro-5-tri-fluorometilbenzil)-N4, N4-dimetil-benzo [d]isoxazol-3,4-diamina 182 0 Ζ38 328,239991 MS (>80%) (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il) -(2-fluorο-4-trifluorometil-benzil)amina 183 0 Ζ39 298,316993 MS (>80%) (4-aliloxibenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina 184 Α Ζ40 390,438991 MS (>80%) benzo[d]isoxazol-3-il-(2-benziloxi-4,5-dimetoxibenzil)amina 185 Μ Ζ40 424,88399 MS (2-benziloxi-4,5-dimetoxibenzil)-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina 186 D Ζ40 433,507991 MS (>80%) N3- (2-benziloxi-4,5-dimetoxi-benzil)-N4,N4-dimetil-benzo[d]isoxazol-3,4-diamina 187 D Ζ41 343,429993 MS N3-bifenil-2-ilmetil-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina 188 0 Ζ42 368,148994 MS (>80%) (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-iodobenzil)amina 189 Ε Ζ40 420,464991 MS (>80%) (2-benziloxi-4,5-dimetoxibenzil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina 190 Β Ζ43 428,200992 MS (>80%) (4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-iodo-4,5-dimetoxibenzil)amina 191 J Ζ44 263,299995 MS 2-[(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]benzonitrilo 192 F Ζ6 288,268993 MS (>80%) butil-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amina 193 J Ζ34 377,24299 MS (>80%) (3-bromo-4,5-dimetoxibenzil) — (5 — metilbenzo[d]isoxazol-3-il)amina 198 C Ζ45 274,706994 MS (>80%) 4- [ (4-clorobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]fenol 199 Μ Ζ46 286,761994 MS (>80%) (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3,4-dimetilbenzil)amina 200 C Ζ22 311,142993 MS (>80%) (4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)- (3-cloro-2-fluorobenzil)amina 201 Ζ Ζ23 278,232993 MS (>80%) (3,4-difluorobenzil)-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina 38 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 202 N Z24 372,05399 MS (>80%) (6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2,6-diclorobenzil)amina 203 G Z47 326,245991 MS (>80%) (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-trifluorometoxibenzil)amina
Síntese das R1 R2 JL RvV -O \ /2 R4 nh2 + R22—Ν—C—S R1
Η N'R. 22 Síntese automatizada
Num frasco seco com rosca com uma tampa com septo foram colocados, à RT, 100 pmol de solução de um derivado de benzisoxazol (solução I, 0,1 M em piridina, 1 ml) e juntaram-se 100 pmol de um derivado de isotiocianato (solução II, 0,1 M em piridina, 1 ml). A solução reaccional foi agitada durante 24 h, sob refluxo. A barra de agitação foi removida por filtração e o recipiente foi lavado com 2 ml de CH2CI2. A suspensão foi brevemente agitada e deitada imediatamente num cadinho de fundo filtrante GHP de 0,45 pm. O tubo de ensaio foi lavado com 7,5 ml de DCM e, a seguir, a suspensão foi filtrada através do cadinho de fundo filtrante com a ajuda de ar comprimido. A fase orgânica transparente foi concentrada no Gene-Vac. A purificação foi realizada através de HPLC.
Foram utilizados os seguintes isotiocianatos:
39 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
40 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
41 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
125 \ 0 H_ v-NCS 152 N 179 / ''v.—NCS 126 -\ 0 153 ^-y-Ncs 180 Q '-NCS 127 > 0 )-NCS 154 181 (T^J^ ''‘CS 182 \ 0 )-NCS
Os seguintes exemplos foram sintetizados de acordo com as instruções que acabam de ser descritas.
Edutos utilizados
Exemplo Benz- isoxazole Isotio- cianato Massa exacta Identificado por : (Pureza) Nome 3 A 11 283,352994 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-benziltioureia 4 A 12 269,325994 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-feniltioureia 5 A 13 283,352994 MS (>80%) l-benzo[d]isoxazol-3-il-3-o-toliltioureia 6 A 14 297,379994 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-fenetiltioureia 7 A 15 311,406994 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-isopropilfenil)tioureia 8 A 16 303,770993 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-clorofenil)tioureia 9 A 17 301,342993 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-fluorobenzil)tioureia 10 A 18 315,369993 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-[1—(4— fluorofenil)etil]tioureia 11 A 19 317,797993 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-clorofenil)tioureia 12 A 110 331,824993 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-[2-(Ιοί orofenil)etil ] tioureia 13 A 111 314,322994 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-nitrofenil)tioureia 14 A 112 311,362993 MS (>80%) 1- ( 4-acetilfenil)-3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureia 15 A 113 313,334993 MS (>80%) ácido 3-(3-benzo[d]isoxazol-3-il-tioureido)benzóico 42 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 16 Α 114 327,361993 MS (>80%) 3- (3-benzo[d]isoxazol-3-il-tioureido)benzoato de metilo 17 Α 115 341,388993 MS (>80%) 4-(3-benzo[d]isoxazol-3-il-tioureido)benzoato de etilo 18 Α 116 325,433993 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2,6— dietilfenil)tioureia 19 Α 117 317,797993 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-cloro-4-metilfenil)tioureia 20 Α 118 251,307995 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-metoxietil)tioureia 21 Α 119 265,334995 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-metoxipropil)tioureia 22 Α 120 261,346995 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclopentiltioureia 23 Α 121 275,373994 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclo-hexiltioureia 24 Α 122 270,313995 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-piridin-3-iltioureia 25 Α 123 312,394994 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-dimetilaminofenil)tioureia 26 Α 124 340,448993 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-dietilaminofenil)tioureia 27 Α 125 265,290995 MS (>80%) (3-benzo[d]isoxazol-3-il-tioureido)acetato de metilo 28 Α 126 293,344994 MS (>80%) 2- (3-benzo[d]isoxazol-3-il-tioureido)propionato de etilo 29 Α 127 307,371994 MS (>80%) 3-(3-benzo[d]isoxazol-3-il-tioureido)butirato de etilo 30 Α 180 289,400994 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclo-hexilmetiltioureia 31 Α 128 313,378993 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-etoxifenil)tioureia 32 Α 129 329,377993 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3,4— dimetoxifenil)tioureia 33 Α 130 359,403992 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3,4,5-trimetoxifenil)tioureia 34 Α 131 359,27599 MS (>80%) l-benzo[d]isoxazol-3-il-3-pentafluorofeniltioureia 35 Α 132 319,385993 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-naftalen-l-iltioureia 36 Α 133 327,361993 MS (>80%) 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureia 37 Α 134 287,315994 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-fluorofenil)tioureia 38 Α 135 207,254996 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-metiltioureia 39 Α 136 221,281996 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-etiltioureia 40 Α 137 235,308995 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-propiltioureia 41 Α 138 235,308995 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-isopropiltioureia 42 Α 139 249,335995 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-terc-butiltioureia 43 Α 140 233,292995 MS l-alil-3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureia 43 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 44 Α 141 247,319995 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-metilalil)tioureia 45 Α 142 314,322994 RMN 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-nitrofenil)tioureia 46 Α 143 337,322992 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-trifluorometilfenil)tioureia 47 Α 144 337,322992 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-trifluorometilfenil)tioureia 48 Α 145 337,322992 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-trifluorometilfenil)tioureia 49 Α 146 233,292995 MS (>80%) 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclopropiltioureia 50 Β 182 297,307993 MS (>80%) 2-[3-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propionato de metilo 51 C 13 317,797993 MS 1- ( 4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-o-toliltioureia 52 C 11 317,797993 MS (>80%) 1- benzil-3-(4-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureia 53 C 147 331,824993 MS (>80%) 1-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3 - (1-feniletil)tioureia 54 D 148 292,404994 MS 1- (4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-isobutiltioureia 55 D 149 326,421993 MS 1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-p-toliltioureia 56 D 150 346,839993 MS (>80%) 1-(3-clorofenil)-3-(4-dimetil-aminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia 57 D 151 342,420993 MS (>80%) 1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxifenil)-tioureia 58 D 152 358,485993 MS (>80%) 1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metilsulfanil-fenil)tioureia 59 D 153 358,485993 MS (>80%) 1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metilsulfanil-fenil)tioureia 60 D 154 355,485993 MS (>80%) 1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metilsulfanil-fenil)tioureia 61 D 181 342,420993 MS (>80%) 1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metoxifenil)-tioureia 62 D 155 342,420993 MS (>80%) 1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metoxifenil)-tioureia 63 D 156 340,448993 MS (>80%) 1-(4-dimetilamino-benzo [d]isoxazol-3-il)-3-(3,5-dimetilfenil)-tioureia 64 D 11 326,421993 MS (>80%) 1-benzi1-3-(4- dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia 65 D 119 308,403994 MS (>80%) 1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxipropil)-tioureia 44 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 6 6 D 157 336,413993 MS (>80%) 3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-tioureido]propionato de etilo 67 D 126 336,413993 MS (>80%) 2-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-tioureido]propionato de etilo 68 D 127 350,440993 MS (>80%) 3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-tioureido]butirato de etilo 69 D 113 356,403993 MS (>80%) ácido 3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-tioureido]benzóico 70 D 128 356,447993 MS (>80%) 1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-etoxifenil)-tioureia 71 D 158 370,430992 MS (>80%) 2-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-tioureido]benzoato de metilo 72 D 114 370,430992 MS 3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-tioureido]benzoato de metilo 73 D 159 370,430992 MS (>80%) 4 - [ 3 - ( 4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-tioureido]benzoato de metilo 74 D 160 384,457992 MS (>80%) 2 - [3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-tioureido]benzoato de etilo 75 D 115 384,457992 MS (>80%) 4 - [ 3 - ( 4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-tioureido]benzoato de etilo 76 D 112 354,431993 MS 1-(4-acetilfenil)-3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia 77 Ε 16 333,796993 MS (>80%) 1-(2-clorofenil)-3-(4-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureia 78 Ε 121 370,474993 MS (>80%) 1-(4-dimetilaminofenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia 79 Ε 161 336,413993 MS (>80%) 1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3- (2-morfolin-4-iletil) -tioureia 80 F 182 377,340991 MS (>80%) 2—{3—[4—(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]-tioureido}propionato de metilo 81 F 133 425,38499 MS (>80%) 1-benzo-[1,3]-dioxol-5-ilmetil-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia 82 F 162 491,575988 MS (>80%) 1-[4-(4-propilciclo-hexil)-fenil]-3-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-tioureia 83 F 163 514,246985 MS (>80%) 1- (4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-3 - [4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-tioureia 84 F 155 397,37499 MS (>80%) 1-(4-metoxifenil)-3-[4-(2, 2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia 45 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 85 F 157 391,36799 MS (>80%) 3—{3—[4—(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureido}propionato de etilo 86 I 164 425,594991 MS (>80%) 1-[4-(4-metil- benziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-octiltioureia 87 I 165 439,621991 MS (>80%) 1-[4-(4-metilbenziloxi)-benzo [d]isoxazol-3-il]-3-noniltioureia 88 I 146 353,443992 MS (>80%) l-ciclopropil-3-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia 89 I 120 381,497992 MS (>80%) l-ciclopentil-3-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia 90 I 121 395,524992 MS (>80%) l-ciclo-hexil-3-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia 91 I 180 409,551991 MS (>80%) l-ciclo-hexilmetil-3-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia 92 F 123 410,41799 MS (>80%) 1-(4-dimetilaminofenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia 93 J 140 247,319995 MS l-alil-3-(5-metil-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureia 94 J 125 279,317994 MS (>80%) [3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]acetato de metilo 95 J 15 325,433993 MS (>80%) 1-(2-isopropilfenil)-3-(5-metilbenzo [d]isoxazol-3-il)tioureia 96 J 145 351,349991 MS (>80%) 1-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-tioureia 97 Κ 182 297,307993 MS (>80%) 2-[3-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propionato de metilo 98 Κ 166 295,335994 MS (>80%) l-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)tioureia 99 L 167 366,21699 MS (>80%) 1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-fluorofenil)tioureia 100 L 168 376,28099 MS (>80%) 1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3 - (2-etilfenil)tioureia 101 Μ 134 321,760993 MS (>80%) 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-fluorofenil)tioureia 102 Μ 167 321,760993 MS (>80%) 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-fluorofenil)tioureia 103 Μ 120 295,791994 MS (>80%) 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-ciclopentiltioureia 104 Μ 169 328,780993 MS (>80%) 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-cianofenil)tioureia 105 Μ 113 347,779992 MS (>80%) ácido 3-[3-(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzóico 106 Μ 155 333,796993 MS (>80%) 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metoxifenil)tioureia 107 Μ 151 333,796993 MS (>80%) 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxifenil)tioureia 46 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 108 Ν 129 408,27899 MS (>80%) 1-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-11)—3—(3,4-dimetoxifenil) -tioureia 109 Ν 132 398,28699 MS 1-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-naftalen-l-iltioureia 110 Ν 133 406,26299 MS l-benzo[l,3]dioxol-5-ilmetil-3-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia 111 0 152 333,406992 MS (>80%) l-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metilsulfanilfenil)-tioureia 112 0 170 312,325993 MS (>80%) 1-(3-cianofenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia 113 0 171 335,787992 MS (>80%) 1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia 114 0 172 371,477992 MS (>80%) 1- ( 2,6-diisopropilfenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia 115 G 135 225,244995 MS (>80%) 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metiltioureia 116 G 136 239,271995 MS (>80%) l-etil-3-(7-fluorobenzo [d]isoxazol-3-il)tioureia 117 G 137 253,298995 MS (>80%) 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-propiltioureia 118 G 173 281,352994 MS (>80%) 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-pentiltioureia 119 G 179 295,379994 MS (>80%) 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-hexiltioureia 120 G 164 323,433993 MS (>80%) 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-octiltioureia 121 G 165 337,460993 MS (>80%) 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-noniltioureia 122 G 148 267,325994 MS (>80%) 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-isobutiltioureia 123 G 140 251,282995 MS l-alil-3-(7-fluorobenzo [d]isoxazol-3-il)tioureia 124 G 149 301,342993 MS 1- ( 7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-p-toliltioureia 125 L 123 391,29599 MS (>80%) 1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-dimetilamino-fenil)tioureia 126 G 161 324,377993 MS (>80%) 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)-tioureia 127 G 177 338,404993 MS (>80%) 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-morfolin-4-ilpropil) -tioureia 128 Ε 178 327,405993 MS (>80%) 1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3 -(1-feniletil)tioureia 129 Ε 19 347,823992 MS (>80%) 1- (4-clorobenzil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia 130 Ε 181 329,377993 MS (>80%) 1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metoxifenil)tioureia 47 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 131 L 123 391,29599 MS 1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-dimetilamino-fenil)tioureia 132 E 175 363,822992 MS (>80%) 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia 133 E 174 401,79399 MS (>80%) 1-(4-cloro-3-trifluoro-metilfenil)-3-(4-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia 134 E 176 359,403992 MS (>80%) 1-(2,4-dimetoxifenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia 135 F 130 457,426989 MS (>80%) 1-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-(3,4,5-trimetoxifenil)tioureia Métodos farmacológicos I. Ensaio de fluorescência (instrumento FLIPR™) para a identificação de substâncias com efeito agonistico no canal iónico KCNQ2/3
Na véspera do ensaio realiza-se a sementeira de células CH0-K1 expressantes de KCNQ2/3 ou de células CH0-K1 estaminais, em placas de poli-D-lisina black/clear revestidas (empresa Falcon/BD; n° para encomendar: 356640), numa concentração de 20000/100 μΐ de MEM alfa, 50 ml de FCS, 5,5 ml de solução P/S/G (lOOx) e incubação subsequente durante 20-24 h na incubadora (37°C, 5% CO2) .
No dia do ensaio são preparadas, primeiro, a solução de trabalho HBSS/Hepes e a mistura de FMP/HBSS/Hepes (Membranpotential Assay Kit Red (FMP) , Bulk Format Cat Nr. R8123) de acordo com o esquema seguinte: 1. HBSS/Hepes: 1000 ml de tampão lxHBSS (Hank's Balanced Salt Solution (IX) (Gibco; Nr. 14025) + 10 ml de HEPES (solução-mãe 1 M, pH 7,4; Hepes-Na-Salt (empresa Sigma; Nr. H7006-500g; armazenamento a 4°C no frigorífico) 2. lx solução de trabalho FMP/HBSS/Hepes: a 5 ml da solução de FMP armazenada a -20°C (preparação: ver em baixo; processo de descongelação à temperatura ambiente) são adicionados 6 ml de tampão HBSS/Hepes. 48 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
Em seguida realiza-se uma diluição das substâncias de teste que se encontram em drugplates (placas Costar com 96 poços, Katnr. 3795) (solução-mãe 2 mM em DMSO a 100%) através de adição de tampão HBSS/Hepes, obtendo-se uma concentração de 30 μΜ (concentração de 3x).
As placas de ensaio contendo as células cultivadas são uma vez lavadas com 200 μΐ de HBSS/Hepes (Cellwash Washer, empresa Labsystems; Katnr. 5161550) e os volumes restantes são removidos sacudindo duas vezes a placa invertida. A seguir adicionam-se em cada caso às placas de células, 100 μΐ da solução de trabalho FMP/HBSS/Hepes e realiza-se uma incubação de 1 h a 37°C e 5% de CO2 na incubadora a CO2. A seguir é realizada a medida no instrumento FLIPR III da empresa Molecular Devices (formato 96; utilização do filtro passa-banda de 540-590 nm na localização #2). No setup do ensaio do software do FLIPR de ser escolhido o filtro #2. As placas de células são colocadas no input stacker alternando com as placas de substância. Com as placas de células realiza-se em cada caso um teste de sinal, antes da adição de substância. A seguir, a unidade de pipetação do FLIPR realiza a adição das substâncias de teste (volume de adição 50 μΐ, concentração de 3x, concentração final 10 μΜ) às poços das placas de células, obtendo-se um volume total de 150 μΐ/poço.
Os dados fundamentais do programa FLIPR são os seguintes: volumes de pipetação: 50 μΐ nivel de pipetação: 225 μΐ velocidade de pipetação: 50 μΐ/sec configuração da câmara: exposição = 0,4; ganho = 50
Após cada operação de pipetação, as pontas das pipetas são lavadas 3x com DMSO a 1%, em água.
Os intervalos de medição após a adição das substâncias de teste são os seguintes: 49 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ sequência 1: 60 χ 1 sec sequência 2: 15 χ 20 sec tempo de medição total: 6 min/placa A avaliação é realizada calculando a diferença entre os valores máximo e mínimo. Os valores EC50/IC50 são calculados utilizando-se o software Graph Pad Prism.
Soluções:
Preparação do tampão de carga de potencial de membrana (Membranpotential Assay Kit Red (FMP) , Bulk Format Cat Nr. R8123) de acordo com as instruções do fabricante: 10 ml do tampão de ensaio lOx (componente B) são diluídos com 90 ml de água estéril e, a seguir, é ajustado um pH 7,4 mediante NaOH 1,0 N (tampão de ensaio lx). 1 recipiente com o componente A do ensaio de potencial de membrana FLIPR é dissolvido completamente em 100 ml de tampão de ensaio lx e mistura-se durante 10 min num agitador magnético.
Em seguida, são armazenadas partes alíquotas de 5 ml, a -20°C (durabilidade de cerca de 2 semanas). A partir de um valor de -40 (e inferior) é visível um efeito agonístico.
Exemplo FLIPR AF % de inibição 55 -84 107 -80 65 -79 200 -74 172 -68 52 LO [~— tO 1 87 LO to to 1 54 — 6 4 95 — 6 4 169 -63,25 167 -61 50 LO LO 1 106 -59 97 LO 00 LO 1 50 ΕΡ 1 881 967/ΡΤ
Exemplo FLIPR AF % de inibição 103 -58 160 -58 175 -57, 7 96 -57 63 -56 163 -56 113 -55 123 -55 173 -55 56 -55 114 -54 108 -53,5 158 -53 171 -53 6 4 -52 92 -51 51 -50 124 -50 152 -49 31 -49 203 -49 135 -47,5 94 -47 128 -47 93 -45,5 174 -45,5 132 -45 98 -43,5 53 -42,5 100 -42 134 -42 129 -42 90 -41,5 159 -41 23 -40 84 -40 161 -40 II. Medidas de voltage-clamp confirmar no KCNQ2/3, patch-clamp
Para agonístico medidas de electrofisiologicamente um efeito das substâncias, foram realizadas (Hamill et al., 1981) no modo de 51
ΕΡ 1 881 967/PT voltage-clamp numa linha celular hKCNQ2/3 CH0-K1 transfectada de forma estável. A seguir à formação do gigaseal, as células foram, primeiro, ligadas a um potencial de repouso de -60 mV. A seguir, foram aplicadas saltos de tensão despolarizantes chegando até a um potencial de +20 mV (incremento: 20 mV, duração: 1 segundo), para confirmar a expressão funcional de correntes típicos de KCNQ2/3. O ensaio das substâncias foi realizado a um potencial de -40 mV. Em cada célula foi registado, primeiro, a -40 mV, o aumento de corrente induzido por retigabina (10 μΜ), como controlo positivo. Tendo sido eliminado, por uma lavagem completa, o efeito da retigabina (duração: 80 s), foi aplicada a substância de teste (10 μΜ) . 0 aumento de corrente induzido pela substância de teste foi relacionado com o efeito da retigabina, como norma, e indicado sob a forma de eficácia relativa (ver em baixo).
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ.: "Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches", Pflugers Arch. 1981 Aug; 391(2)85-100.
Exemplo Voltage clamp: eficácia relativa em relaçao a retigabina [10 μΜ] 163 1,29 173 0,84 174 0,8 162 0,79 170 0,72 171 0,68 176 0,62 161 0,61 175 0,59 160 0,45 159 0,42 1 0,42 2 0,37 168 0,35 112 0,3 167 0,25 152 0,22 130 0,2
Lisboa, 2010-06-23

Claims (13)

  1. ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 1/19 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de fórmula geral I,
    na qual R1, R2, R3 e R4, independentemente entre si, representam em cada caso H; F; Cl; Br; I; -CN; -N02; -SF5; -NR7R8; -0R9; -SR10; -C (=0) OR11; - (C=0) NR12R13; -S(=0)2R14; -C(=0)R15; -NR16- S(=0)2R17; Ci-io-alquilo, C2-i0-alcenilo, C2_io-alcinilo; R5 representa -C (=S)NR21R22 ou (CHR6) n-R25 com n = 1, 2 ou 3, em que R6 representa H, C3-8-cicloalquilo ou Ci-6-alquilo e R25 significa arilo ou heteroarilo R7 e R8, independentemente entre si, representam em cada caso H, -C(=0)R14 ou Ci-io-alquilo, ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, formam um radical que é escolhido de morfolina, piperidina ou pirrolidina; R9, R10, R11 e R16 independentemente entre si, representam em cada caso ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 2/19 Η; Ci-io-alquilo, C2_i0-alcenilo, C2-io-alcinilo; C3_8-ciclo-alquilo; - (Ci_5-alquileno)-C3_8-cicloalquilo; heterociclo-alquilo; -(Ci-5-alquileno)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; - (Ci-5-alquileno)-arilo; - (Ci-5-alquileno) -heteroarilo; R12 e R13, independentemente entre si, representam em cada caso H ou um radical Ci-10-alquilo; ou R12 e R13 em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, formam um radical que é escolhido de morfolina, piperidina ou pirrolidina; R14 representa -NR7R8; Ci-10-alquilo, C2-io-alcenilo, C2_io-alcinilo; C3-8-cicloalquilo; - (Ci_5-alquileno) -C3_8-cicloalquilo; heterocicloalquilo; -(Ci_5-alquileno)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; - (Ci-5-alquileno) -arilo; - (Ci-5-alquileno) -heteroarilo; R15 e R17, independentemente entre si, representam em cada caso Ci-10-alquilo, C2-i0-alcenilo, C2-i0-alcinilo; C3-8-ciclo-alquilo; - (Ci_5-alquileno)-C3_8-cicloalquilo; heterocicloalquilo; - (Ci_5-alquileno)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; - (Ci_5-alquileno) -arilo; - (Ci_5-alquileno) -heteroarilo; 21 22 R e R , mdependentemente entre si, representam em cada caso H, Ci-10-alquilo, C2-io-alcenilo, C2_io-alcinilo; C3-8-ciclo-alquilo; - (Ci-5-alquileno) -C3-8~cicloalquilo; heterocicloalquilo; - (Ci-5-alquileno) -heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; - (Ci-5-alquileno)-arilo; - (Ci-5-alquileno)-heteroarilo; ΕΡ 1 881 967/PT 3/19 em que os radicais Ci_i0-alquilo, C2-io_alcenilo e C2_io-alcinilo anteriormente mencionados, em cada caso, são lineares ou ramificados e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; COOH; COOCi_4-alquilo; -CN; -OH; -SH; -O-Ci-2-alquilo; -S-Ci_2-alquilo e -NH2, os radicais C3-s-cicloalquilo anteriormente mencionados podem em cada caso, opcionalmente, estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -Ci_5-alquilo; -0-Ci-2-alquilo; -S-Ci-2-alquilo e -NH2, os radicais heterocicloalquilo anteriormente mencionados em cada caso têm 4, 5, 6 ou 7 membros, apresentam 1 ou 2 heteroátomos independentemente entre si escolhidos do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto como membro(s) do anel e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -Ci-5-alquilo; -O-Ci-2-alquilo; -S-Ci_2-alquilo e -NH2, os radicais arilo anteriormente mencionados representam em cada caso um radical fenilo, antracenilo ou naftilo, os quais podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; I; -CF3; -OCF3; -SCF3; C (=0) C1_5-alquilo; <0 -N02; ciclo-hexilo; -SF5; -CN; -OH; -SH; -Ci_5-alquilo; -O-Ci-5-alquilo; -S-Ci_5-alquilo; -C(=0)-0H; -0 (C=0) Ci_2- alquilo; -C (=0)-OCi_5-alquilo; -NH2; -N (H) (Ci_5-alquilo) ; -N(Ci-s-alquilo) (Ci-s-alquilo) ; -C(=0)NH2; -C (=0) N (H) (Ci_5-alquilo) ; -C (=0) N (Ci_5-alquilo) (Ci-5-alquilo) ; -S(=0)2NH2; -S (=0) 2N (H) (Ci-5-alquilo) ; S (=0) 2N (Ci_5-alquilo) - (Ci-5-alquilo) ; -S (=0) 2-fenilo; -S (=0) 2-Ci_5-alquilo; ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 4/19 fenilo; fenoxi, benzilo; benziloxi; tiofenilo (tienilo), furanilo e piridinilo, os radicais heteroarilo anteriormente mencionados em cada caso têm 5 ou 6 membros, apresentam 1, 2 ou 3 heteroátomos escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto como membro(s) do anel e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; I; -CF3; -OCF3; -SCF3; -SF5; -CN; -OH; -SH; -Ci-5-alquilo; -0-Ci-5-alquilo; -S-Ci-5-alquilo; -C (=0) -OH; -C(=0) -OCi-5-alquilo; -NH2; -N(H)(Ci_5- alquilo) ; -N (Ci-5-alquilo) (Ci-5-alquilo) ; -C(=0)NH2; - C (=0) N (H) (Ci-5-alquilo) ; -C (=0) N (Ci-5-alquilo) (C1-5- alquilo) ; -S(=0)2NH2; -S (=0) 2N (H) (Ci_5-alquilo) ; S (=0) 2N (Ci-5-alquilo) (Ci-5-alquilo) ; -S (=0) 2-fenilo; S (=0) 2-Ci_5-alquilo; fenilo; fenoxi, benzilo; tiofenilo (tienilo), furanilo e piridinilo, sob a forma do racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R1, R2, R3 e R4, independentemente entre si, em cada caso representam H; F; Cl; Br; I; -CN; -NR7R8; -0R9; -SR10; Ci_4-alquilo, C2_4-alcenilo ou C2_4-alcinilo; R5 representa -C ( = S) NR21R22 ou - (CHR6) n-R25 com n = 1, 2 ou 3, onde R6 representa H ou Ci-6-alquilo e R25 significa arilo ou heteroarilo ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 5/19 R7 e R8, independentemente entre si, representam em cada caso H, -C(=0)R15 ou Ci-i-alquilo, ou que os liga como é escolhido de R7 e R8 em conjunto com o átomo de azoto membro do anel, formam um radical que morfolina, piperidina ou pirrolidina; R9, R10 independentemente entre si, representam em cada caso H; Ci-4-alquilo, C2-4-alcenilo, C2-4-alcinilo; C3-g-ciclo-alquilo; -(Ci, 2 ou 3-alquileno) -C3-g-cicloalquilo; hetero-cicloalquilo; -(Ci, 2 ou 3-alquileno)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -(Ci, 2 ou 3-alquileno)-arilo; -(Ci, 2 ou 3-alquileno) -heteroarilo; 2122' · R e R , mdependentemente entre si, representam em cada caso H; Ci-10-alquilo, C2-io-alcenilo, C2-io-alcinilo; C3-8-cicloalquilo; -(Ci, 2 ou 3-alquileno)-C3_8-cicloalquilo; heterocicloalquilo; -(Clf 2 ou 3-alquileno) -heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -(Ci, 2 ou 3-alquileno)-arilo; -(Ci, 2 ou 3-alquileno)-heteroarilo; em que os radicais Ci_i0-alquilo, C2-io_alcenilo e C2-io-alcinilo anteriormente mencionados, são em cada caso lineares ou ramificados e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CN; COOH; COOCi_4-alquilo; -OH; -SH; -O-Ci-2-alquilo; -S-Ci_2-alquilo e -NH2, os radicais Ci-4-alquilo, C2-4-alcenilo e C2-4-alcinilo anteriormente mencionados, são em cada caso lineares ou ramificados e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CN; -OH; -OCH3 e -NH2, ΕΡ 1 881 967/PT 6/19 os radicais C3_8-cicloalquilo anteriormente mencionados podem em cada caso, opcionalmente, estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CN; -OH; -CH3; -C2H5; -OCH3; e -NH2, os radicais heterocicloalquilo anteriormente mencionados em cada caso têm 4, 5, 6 ou 7 membros, apresentam 1 ou 2 heteroátomos independentemente entre si escolhidos do grupo que consiste em oxigénio, enxofre e azoto como membro(s) do anel e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CN; -OH; -CH3; -C2H5; -OCH3; e -NH2, os radicais arilo anteriormente mencionados representam em cada caso um radical fenilo, antracenilo ou naftilo, os quais podem estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CF3; -OCF3; -SCF3; -N02; -C (=0) Ci-2-alquilo; ciclo-hexilo; -0(C=0)Ci_2-alquilo; SF5; -CN; -OH; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; isobutilo; sec-butilo; terc-butilo; metoxi; etoxi; -NH2; -N(CH3)2; -N(C2H5)2; fenilo; benziloxi; fenoxi, benzilo; tiofenilo (tienilo), furanilo e piridinilo; os radicais heteroarilo anteriormente mencionados representam em cada caso um radical furanilo, tienilo (tiofenilo) ou piridinilo e podem opcionalmente estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes, escolhidos independentemente entre si do grupo que consiste em F; Cl; Br; -CF3; -0CF3; -SCF3; -SF5; -CN; -OH; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; isobutilo; sec-butilo; terc-butilo; metoxi; etoxi; -NH2; -N(CH3)2; -N(C2H5)2; fenilo; fenoxi, benzilo; tiofenilo (tienilo), furanilo e piridinilo, ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 7/19 sob a forma do racemato; dos enantiómeros, diastereoisómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereoisómeros ou de um enantiómero ou diastereoisómero individual; das bases e/ou sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis.
  3. 3. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 2, nos quais R5 significa -C (=S) NR21R22 .
  4. 4. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 a 2, nos quais R5 significa - (CHR1) n-R25.
  5. 5. Compostos de acordo com a reivindicação 3, nos quais R21 representa H e R22 representa benzilo, fenilo, piridilo, naftilo ou fenetilo, não substituídos ou mono- ou poli-substituídos com metilo, etilo, isopropilo, Cl, F, Br, NO2, acetilo, CN, COOH, COOCi_4-alquilo, metoxi, etoxi, N(CH3)2, N(C2H5)2, CF3, SCH3; Ci-10-alquilo ramificado ou não ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou substituído com OCH3, COOCH3 ou COOC2H5; C3-6-cicloalquilo em que o grupo cicloalquilo pode estar ligado através de um grupo CH2; C5~6-heterocicloalquilo, em que o grupo heterocicloalquilo pode estar ligado através de um grupo CH2. 1 Compostos de acordo com a reivindicação 5, nos quais R21 representa H e R22 representa benzilo, fenilo, 2-metil-fenilo, fenetilo, 2-isopropilfenilo, 2-clorofenilo, 4-fluoro-benzilo, 1-(4-fluorofenil)etilo, 4-clorobenzilo, 4-cloro-fenetilo, 4-nitrofenilo, 4-acetilfenilo, 3-carboxifenilo, benzoato de 3-metilo, benzoato de 4-etilo, 2,6-dietilfenilo, 3- cloro-4-metilfenilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, 3-piridilo, 4-dimetilaminofenilo, 4- dietilaminofenilo, CH2COOCH3, CH (CH3) COOC2H5, CH (CH3) CH2COOC2H5, ciclo-hexilmetilo, 4-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 1-naftilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2,3,4,5,β-pentafluorofenilo, benzodioxole, 4-fluorofenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, alilo, 2-metilprop-2-enilo, 2-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, ciclopropilo, 2-metilsulfanilfenilo, 3-metilsulfanilfenilo, 4-metil- ΕΡ 1 881 967/PT 8/19 sulfanilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, etilmorfolina, ( (4-propil)-ciclo-hexil)fenilo, 4-bromo-2-trifluorometil- fenilo, n-octilo, n-nonanilo, tetra-hidrofurilmetilo, 2- etilfenilo, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2,6-diisopropil- fenilo, n-pentilo, n-hexilo, sec-butilo, propilmorfolina, 5-cloro-2-metoxifenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 3- clorofenilo, 1-feniletilo, CH (CH3)COOCH3, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, CH2CH2COOC2H5, benzoato de 2-metilo, benzoato de 4-metilo, benzoato de 2-etilo, 2-fluorofenilo, 2-metoxi-5-clorofenilo ou 2,4-dimetoxifenilo.
  6. 7. Compostos de acordo com a reivindicação 4, nos quais R6 significa H.
  7. 8. Compostos de acordo com a reivindicação 4, nos quais R6 significa CH3.
  8. 9. Compostos de acordo com uma das reivindicações 4, 7 ou 8, nos quais R25 significa fenilo, piridilo, tienilo ou furilo, em cada caso não substituídos ou mono- ou poli-substituídos com CF3, SCF3, Ci-4-alquilo, Cl, NO2, O-acetilo, OCH3, F, O-fenilo, OCF3, Br, O-benzilo, O-alilo, fenilo, I, CN ou OH.
  9. 10. Compostos de acordo com a reivindicação 9, nos quais R25 representa 4-trifluorometilfenilo, 4-SCF3-fenilo, 2-metil-fenilo, fenilo, antracenilo, 4-Cl-fenilo, 4-OCF3-fenilo, 4-n-butilfenilo, 3-(3-CF3-fenoxi)fenilo, 4-OCHF2-fenilo, 3.5- dimetilfenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 4-benziloxi-3,5-dimetilfenilo, 3-nitrofenilo, 3-metoxi-4-(acetilmetil)fenilo, 2.4.5- trimetoxifenilo, 4-etilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 2.3.5- trifluorofenilo, 4-fenoxifenilo, 3-cloro-4-fluoro- fenilo, 3-benziloxifenilo, 3-bromo-4,5-dimetoxifenilo, 3-fluoro-2-metilfenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-4- trifluorometilfenilo, 4-(aliloxi)fenilo, 2-(benziloxi)-4,5- dimetoxifenilo, 2-fenilfenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2- fluoro-5-trifluorofenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2-fluoro- 3- clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,β-diclorofenilo, 3- iodofenilo, 3-iodo-4,5-dimetoxifenilo, 2-cianofenilo, 4- hidroxifenilo, 3,4-dimetilfenilo ou 3-OCF3-fenilo. ΕΡ 1 881 967/ΡΤ ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 11. Compostos de que consiste em 9/19 acordo com a reivindicação 1, do grupo benzo[d]isoxazol-3-benzo[d]isoxazol-3-etil]amina 1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-l-(4-acetilfenil)-3 ácido 3-(3-benzo[d] 3- (3-benzo[d]isoxaz 4- (3-benzo[d]isoxaz 1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol- 1- benzo[d]isoxazol-(3-benzo[d]isoxazol 2- (3-benzo[d]isoxaz 3- (3-benzo[d]isoxaz 1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[d]isoxazol-1-benzo[l,3]dioxol-tioureia 1-benzo[d]isoxazol- il-[1-(4-trifluorometilfenil)etil]amina il-[1-(4-trifluorometilsulfanilfenil)- 3-il-3-benziltioureia 3-il-3-feniltioureia 3-il-3-o-toliltioureia 3-il-3-fenetiltioureia 3-Í1-3-(2-isopropilfenil)tioureia 3-il-3-(2-clorofenil)tioureia 3-Í1-3-(4-fluorobenzil)tioureia 3-il-3-[l-(4-fluorofenil)etil]tioureia 3-Í1-3-(4-clorobenzil)tioureia 3-il-3-[2-(4-clorofenil)etil]tioureia 3-il-3-(4-nitrofenil)tioureia -benzo[d]isoxazol-3-iltioureia isoxazol-3-il-tioureido)benzóico ol-3-il-tioureido)benzoato de metilo ol-3-il-tioureido)benzoato de etilo 3-il-3-(2,6-dietilfenil)tioureia 3-Í1-3-(3-cloro-4-metilfenil)tioureia 3-Í1-3-(2-metoxietil)tioureia 3-Í1-3-(3-metoxipropil)tioureia 3-il-3-ciclopentiltioureia 3-i1-3-ciclo-hexiltioureia 3-i1-3-piridin-3-iltioureia 3-Í1-3-(4-dimetilaminofenil)tioureia 3-Í1-3-(4-dietilaminofenil)tioureia -3-il-tioureido)acetato de metilo ol-3-il-tioureido)propionato de etilo ol-3-il-tioureido)butirato de etilo 3-il-3-ciclo-hexilmetiltioureia 3-il-3-(4-etoxifenil)tioureia 3-Í1-3-(3,4-dimetoxifenil)tioureia 3-il-3-(3,4,5-trimetoxifenil)tioureia 3-il-3-pentafluorofeniltioureia 3-il-3-naftalen-1-iltioureia 5-ilmetil-3-benzo[d]isoxazol-3-il- 3-il-3-(4-fluorofenil)tioureia ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 10/19 • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-metiltioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-etiltioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-propiltioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-isopropiltioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-terc-butiltioureia • l-alil-3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-metilalil)tioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-nitrofenil)tioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-trifluorometilfenil)tioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-trifluorometilfenil)tioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-trifluorometilfenil)tioureia • 1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclopropiltioureia • 2-[3-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propionato de metilo • 1-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-o-toliltioureia • benzil-3-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(1-feniletil)tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-isobutiltioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-p-toliltioureia • l-(3-clorofenil)-3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxifenil)-tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metilsulfanil-fenil)tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metilsulfanil-fenil)tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metilsulfanil-fenil)tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metoxifenil)-tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metoxifenil)-tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3,5-dimetil-fenil)-tioureia • 1-benzi1-3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxipropil)-tioureia • 3-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]-propionato de etilo • 2-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]-propionato de etilo ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 11/19 • 3-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]-butirato de etilo • ácido 3-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]-benzóico • 1-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-etoxifenil)-tioureia • 2-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de metilo • 3-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de metilo • 4-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de metilo • 2-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de etilo • 4-[3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de etilo • l-(4-acetilfenil)-3-(4-dimetilaminobenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia • l-(2-clorofenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(4-dimetilaminofenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia • 1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)-tioureia • 2 —{3 —[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-tioureidojpropionato de metilo • 1-benzo-[1,3]-dioxol-5-ilmetil-3-[ 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia • 1- [ 4-(4-propilciclo-hexil)fenil]-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzo [d] isoxazol-3-il]tioureia • 1-(4-bromo-2-trifluorometilfenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi) benzo [d]isoxazol-3-il]tioureia • 1-(4-metoxifenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia • 3 —{3 —[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il] -tioureidojpropionato de etilo • 1-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-octil-tioureia • 1-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-nonil-tioureia • l-ciclopropil-3-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia ΕΡ 1 881 967/PT 12/19 • 1-ciclopentil-3-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia • l-ciclo-hexil-3-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia • 1-ciclo-hexilmetil-3-[4-(4-metilbenziloxi)benzo[d]isoxazol-3—i1]tioureia • 1-(4-dimetilaminofenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-benzo[d]isoxazol-3-il]tioureia • l-alil-3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • [3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]acetato de metilo • 1-(2-isopropilfenil)-3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia • 1-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-tioureia • 2-[3-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propionato de metilo • 1-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)tioureia • 1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-fluorofenil)tioureia • 1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-etilfenil)tioureia • 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-fluorofenil)tioureia • 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-fluorofenil)tioureia • 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-ciclopentiltioureia • 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-cianofenil)tioureia • ácido 3-[3-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzóico • 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metoxifenil)tioureia • 1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxifenil)tioureia • 1-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)-tioureia • 1-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-naftalen-l-iltioureia • 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metilsulfanilfenil)-tioureia • l-(3-cianofenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(2,6-diisopropilfenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metiltioureia • 1-etil-3-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-propiltioureia ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 13/19 • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-pentiltioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-hexiltioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-octiltioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-noniltioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-isobutiltioureia • l-alil-3-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-p-toliltioureia • 1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-dimetilaminofenil)-tioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)-tioureia • 1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-morfolin-4-il-propil)-tioureia • 1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(1-feniletil)tioureia • 1-(4-clorobenzil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia • 1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metoxifenil)-tioureia • 1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-dimetilaminofenil)-tioureia • 1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia • 1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3-(4-metoxibenzo [d]isoxazol-3-il)-tioureia • 1-(2,4-dimetoxifenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-tioureia • 1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-(3,4,5-trimetoxifenil)tioureia • benzo[d]isoxazol-3-il-(3-metilbutil)amina • (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-metilbenzil)amina • N4,N4-dimetil-N3-(3-fenilpropil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina • N3-butil-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina • antracen-9-ilmetil-(4-metoxibenzo[d)isoxazol-3-il)amina • (4-clorobenzil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)amina • (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-nitrobenzil)amina • acetato de 4-[ (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]-2-metoxifenilo • acetato de 4-[(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]-2-metoxifenilo • benzo[d]isoxazol-3-il-(3,4-diclorobenzil)amina • benzo[d]isoxazol-3-il-(2,4,5-trimetoxibenzil)amina 1 881 967/ΡΤ 14/19 benzo[d]isoxazol-3-il-(4-etilbenzil)amina (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3,4-diclorobenzil)amina benzo[d]isoxazol-3-il-(2,3,5-trifluorobenzil)amina (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-fenoxibenzil)amina (3-cloro-4-fluorobenzil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)- amina benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometilbenzil)amina (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-metilpentil)amina N4, N4-dimet H-N3- (2,3,4-trif luorobenzil) benzo [d] isoxazol-3,4-diamina N3-(2-fluoro-5-trifluorometilbenzil)-N4,N4-dimetil-benzo[d]isoxazol-3,4-diamina N3-(4-metoxi-3-metilbenzil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina N3-(4-metoxi-3-metilbenzil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometoxibenzil)amina (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometoxibenzil) amina benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometilsulfanilbenzil)-amina (4-butilbenzil)-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina (5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanil benzil)amina benzo[d]isoxazol-3-il-(2-fluoro-4-trifluorometilbenzil)-amina (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometoxibenzil) amina (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-[3-(3-trifluorometil-fenoxi)benzil]amina (4-difluorometoxibenzil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina (3,5-dimetilbenzil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina (3-bromo-4-metoxibenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina (3,5-dimetilbenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina (4-benziloxi-3,5-dimetilbenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol 3-il)amina (4-butilbenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanil benzil)amina (3-benziloxibenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina N3-(3,5-dimetilbenzil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina N3-(4-butilbenzil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 15/19 • (5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanil-benzil)-amina • (3-bromo-4,5-dimetoxibenzil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina • (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-fluoro-4-trifluoro-metilbenzil)amina • N3-(3-fluoro-2-metilbenzil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina • N3-(2-cloro-3-trifluorometilbenzil)-N4,N4-dimetilbenzo [d]isoxazol-3,4-diamina • N3-(3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilbenzil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina • (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-fluoro-4-trifluoro-metilbenzil)amina • (4-aliloxibenzil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina • benzo[d]isoxazol-3-il-(2-benziloxi-4,5-dimetoxibenzil)-amina • (2-benziloxi-4,5-dimetoxibenzil)-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina • N3-(2-benziloxi-4,5-dimetoxibenzil)-N4,N4-dimetilbenzo [d]isoxazol-3,4-diamina • N3-bifenil-2-ilmetil-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina • (6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-iodobenzil)amina • (2-benziloxi-4,5-dimetoxibenzil)-(4-metoxi-benzo[d]isoxazol-3-il)-amina • (4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-iodo-4,5-dimetoxi-benzil)amina • 2-[(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]benzonitrilo • butil-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]amina • (3-bromo-4,5-dimetoxibenzil)-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)amina • 4-[(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]fenol • (6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3,4-dimetilbenzil)amina • (4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-cloro-2-fluorobenzil)-amina • (3,4-difluorobenzil)-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)amina • (6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2,6-diclorobenzil)amina • (7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-trifluorometoxibenzil)amina ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 16/19 assim como, em cada caso, os seus respectivos sais, em especial os seus sais de adição de cloridrato e, opcionalmente, os seus respectivos solvatos.
  10. 12. Processo para a produção dos compostos substituídos de benzo[d]isoxazol-3-ilamina de acordo com o invento, de acordo com o qual é transformado um composto de 2-fluorobenzonitrilo, opcionalmente substituído, de fórmula geral II,
    II na qual os radicais R1, R2, R3 e R4 têm o significado anteriormente indicado, num meio reaccional, de preferência seleccionado do grupo que consiste em éter dietílico, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida e diclorometano, na presença de uma base, de preferência na presença de pelo menos um sal de alcoolato de um metal alcalino, de particular preferência na presença de um sal de alcoolato de um metal alcalino escolhido do grupo que consiste em metanolato de potássio, metanolato de sódio, terc-butilato de potássio e terc-butilato de sódio, com ácido aceto-hidroxâmico de fórmula III HO.
    III de preferência a temperaturas de 20°C a 100°C, num composto de fórmula geral I, R1
    I ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 17/19 na qual os radicais R1-R4 têm o significado anteriormente indicado assim como o radical R5 representa um radical de hidrogénio, sendo este composto opcionalmente purificado e/ou opcionalmente isolado, este é, opcionalmente, transformado em seguida num meio reaccional, de preferência seleccionado do grupo que consiste em acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benzeno, etanol, metanol e respectivas misturas, com pelo menos um isotiocianato de formula geral S=C=N-R , na qual R tem o significado anteriormente indicado, opcionalmente na presença de pelo menos uma base, de preferência na presença de pelo menos uma base seleccionada do grupo que consiste em trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina e diisopropiletil-amina, em pelo menos um composto de fórmula geral I, na qual R1, R2, R3, R4 têm o significado anteriormente indicado e R5 representa -C (=S) -NR21R22, onde R22 tem o significado anteriormente indicado e R21 representa um radical de hidrogénio, sendo este composto opcionalmente purificado e/ou opcionalmente isolado, e opcionalmente pelo menos um composto de fórmula geral I, na qual R1, R2, R3, R4 têm o significado anteriormente indicado, R5 representa -C (=S)-NR21R22, onde R22 tem o significado anteriormente indicado e R21 representa um radical de hidrogénio, é transformado num meio reaccional, de preferência seleccionado do grupo que consiste em acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benzeno, etanol, metanol e respectivas misturas, na presença de pelo menos uma base, de preferência na presença de pelo menos um sal de hidreto metálico ou de um sal de alcoolato metálico, de particular preferência na presença de um sal de hidreto metálico ou de um sal de um alcoolato metálico, seleccionado do grupo que consiste em hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butilato de potássio, terc-butilato de sódio, metanolato de potássio, metanolato de sódio, etanolato de sódio e etanolato de potássio, com pelo menos um composto de fórmula geral LG-R21, na qual LG representa um grupo de saída, de preferência um átomo de halogéneo, de particular preferência um átomo de cloro, e R21 tem o significado anteriormente indicado, com excepção de hidrogénio, em pelo ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 18/19 menos um composto de fórmula geral I, sendo este composto opcionalmente purificado e/ou opcionalmente isolado, ou opcionalmente, pelo menos um composto de fórmula geral I, na qual R1, R2, R3, R4 têm o significado anteriormente indicado e R5 representa H, é transformado num meio reaccional, de preferência seleccionado do grupo que consiste em acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benzeno, etanol, metanol, DCM, ácido trifluoroacético e respectivas misturas, na presença de pelo menos uma base, de preferência na presença de pelo menos um sal de hidreto metálico ou de um sal de alcoolato metálico ou trietilsilano, de particular preferência na presença do trietilsilano, de um sal de hidreto metálico ou de um sal de um alcoolato metálico, seleccionado do grupo que consiste em hidreto de sódio, hidreto de potássio, terc-butilato de potássio, terc-butilato de sódio, metanolato de potássio, metanolato de sódio, etanolato de sódio e etanolato de potássio, com pelo menos um composto de fórmula geral R30C(=O)H ou R6C(0)R25, onde R6 e R25 têm o significado anteriormente indicado e R representa um radical alifático linear ou ramificado, saturado ou insaturado, não substituído ou pelo menos monossubstituido; um radical arilo ou heteroarilo não substituído ou pelo menos monossubstituído, o qual pode estar fundido com um sistema anelar mono- ou poli-cíclico; ou um radical arilo ou heteroarilo não substituído ou pelo menos monossubstituído, o qual pode estar fundido com um sistema anelar mono- ou poli-cíclico e está ligado através de um grupo alquileno linear ou ramificado, em pelo menos um composto de fórmula geral I, sendo este composto opcionalmente purificado e/ou opcionalmente isolado.
  11. 13. Medicamento que contém pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, e opcionalmente um ou vários adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
  12. 14. Utilização de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de dor, enxaqueca, estados de ansiedade, incontinência urinária ou epilepsia. ΕΡ 1 881 967/ΡΤ 19/19
  13. 15. Utilização de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1, para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dor, seleccionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular e dor inflamatória. Lisboa, 2010-06-23
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