JP2008540598A - 鎮痛剤としての置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アミン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、置換された ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物、その製造方法、これらの化合物を含有する医薬及びこれらの化合物の医薬の製造への使用に関する。

Description

本発明は、置換された ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物、その製造方法、この化合物を含有する医薬及びこれらの化合物の医薬の製造への使用に関する。
痛み、特に神経障害性痛の治療は、医療において重要な意味を有する。有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
慢性痛の病態生理学的特徴は、神経細胞の過剰な興奮性にある。神経細胞の興奮性は、最終的にK+チャネルの活性によって左右される。というのはこれが、細胞の静止膜電位及び同時に興奮性閾値を決定的に確定するからである。分子サブタイプ KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3)のヘテロマーK+ チャネルは、中枢 (海馬、へんとう体) 及び 末梢(後歯根神経節)神経系の種々の領域の神経細胞中で発現し、そしてその興奮性を制御する。KCNQ2/3 K+ チャネルの活性化は、細胞膜の過分極を生じ、そして同時に徐々にこの神経細胞の電気的興奮性の減少を導く。後歯根神経節のKCNQ2/3発現神経細胞は、末梢の侵害受容興奮の脊髄への伝達に関与する (Passmore 等、2003)。したがって KCNQ2/3アゴニスト：レチガビン（Retigabine）に関して、鎮痛作用を実際の神経障害性痛モデル及び炎症性痛モデルで確認することができた (Blackburn-Munro and Jensen、2003; Passmore等、2003; Dost等、2004)。 したがって、KCNQ2/3 K+ チャネルは、痛み、特に慢性痛、神経障害痛、炎症性痛及び筋肉通より成る群から選ばれた痛み(Nielsen et al.、2004)、特に神経障害痛及び炎症性痛の治療に適するスタートポイントである。
更に、KCNQ2/3 K+ チャネルは、その他の多くの疾患、たとえば偏頭痛(米国特許2002/0128277)、認知障害 (Gribkoff、2003)、不安状態(Korsgaard等、2005)、癲癇 (Wickenden 等、2004) 及び尿失禁 (Streng 等、2004)の治療に対する適する対象である。
したがって、本発明の課題は、特に医薬中の薬理学的有効物質として、好ましくは少なくとも部分的にKCNQ2/3 K+ チャネルによって媒介される障害又は疾患の治療用医薬中の薬理学的有効物質として適する新規化合物を提供することにある。
驚くべきことに、本発明者は、下記一般式Iで表わされる置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物が痛みの治療に適し、そしてまたKCNQ2/3 K+ チャネルに対して優れた親和性を有し、したがって少なくとも部分的にKCNQ2/3 K+ チャネルによって媒介される障害又は疾患の治療に適することを見出した。
したがって、本発明の対象は、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマーの形にあるか、対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式 I
Figure 2008540598
 ｛式中、
R1、R2、R3 及び R4は相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、
-(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基;
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよい。）
示し、
R5 は-C(=S)NR21R22 、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、
又は
置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）
を示し、
R7 及び R8は相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R15 又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
あるいは
R7 及び R8 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を環メンバーとして有する、ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R9、R10、R11 及び R16 は相互に無関係にそれぞれ、
H、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）
を示し、
R12 及び R13は相互に無関係にそれぞれ、
H 又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
あるいは
R12 及び R13 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を環メンバーとして有する、ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R14 は、
-NR7R8 、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）
を示し、
R15 及び R17は相互に無関係にそれぞれ、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）、
又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）、
を示し、
R21 及び R22は相互に無関係にそれぞれ、
H、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）,
又は
置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）
を示す。｝
で表わされる、置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物である。
好ましくは、上記環状脂肪族基は場合によりそれぞれ、オキソ (=O)、チオキソ(=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、上記基 -O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、そして上記環状脂肪族基はそれぞれ場合により、酸素、窒素及びイオウより成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を環メンバーとしてを有することができる。
(ヘテロ)環状脂肪族基として、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル 及び ジチオラニルが挙げられる。
単環状環系又は多環状環系とは、本発明の範囲において単環状又は多環状炭化水素残基を意味し、この残基は飽和又は不飽和であり、そして場合により酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。 このような単環状又は多環状環系は、たとえばアリール基 又はヘテロアリール基と縮合 (融合)することができる。
多環状環系がたとえば二環状環系である場合、種々の環は、それぞれ相互に無関係に、異なる飽和度を有することができる。これらはすなわち飽和又は不飽和であることができる。二環状環系が好ましい。
単環状系又は多環状系と縮合するアリール基に対する例として、(1,3)-ベンゾジオキソリル 及び (1,4)-ベンゾジオキサニルが挙げられる。
上記単環状系又は多環状系の環はそれぞれ5-、6- 又は 7-員成であって、それぞれ場合により酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を環メンバーとして有するのが好ましい。
同様に好ましくは、上記単-又は多環状環系の環は場合によりそれぞれ、オキソ (=O)、チオキソ (=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O(C=O)-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって 置換されていてよく、そして上記基 -O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル及びベンジルの環状部分のそれぞれはF、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって 置換されていてよい。
同様に好ましくは、上記アリール-又はヘテロアリール-基は場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-NH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-H、-O(C=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N(C1-5-アルキル)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、基-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、-S(=O)2フェニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、相互に無関係にF、Cl、Br、-OH、-CF3、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び -O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。
同様に、上記ヘテロアリール基はそれぞれ、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を環メンバーとして有するのが好ましい。
アリール基として、たとえばフェニル 及び ナフチル (1-ナフチル 及び 2-ナフチルを含む) が挙げられる。
ヘテロアリール基として、たとえばチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラニル、トリアゾリル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル及びイソキノリニルが挙げられる。
上記脂肪族基、すなわちアルキル-、アルケニル- 及び アルキニル-基は、アルキル部分が好ましくは 1-10 又は 2-10個の炭素原子を有することができ、そしてこれらは好ましくは、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2, -OH、-NH2, -SH、-O(C1-5-アルキル)、-S(C1-5-アルキル)、-NH(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-OCF3 及び -SCF3 より成る群から相互に無関係に選ばれた、場合により1、2、3、4、5、6、7、8又は9個の置換基によって置換されていてよい。アルケニル基 は少なくとも１個、好ましくは 1、2、3 又は 4個の C-C-二重結合、そしてアルキニル基は少なくとも１個、好ましくは 1、2、3 又は 4個の C-C-三重結合を有する。
好ましくは、アルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、ネオ-ペンチル 及び n-ヘキシルより成る群から選ばれ、そしてこの基は場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-OCH3、-O-C2H5、-SCH3、-S-C2H5、-OCF3、-SCF3、-NH-CH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2 及び -N(CH3)(C2H5)より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4、5、6、7、8又は9個によって置換されていてよい。
同様に、好ましくは、アルケニル基は、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-ブテン-2-イル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル 及び 4-ペンテニルより成る群から選ばれ、そしてこの基は場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-OCH3、-O-C2H5、-SCH3、-S-C2H5、-OCF3、-SCF3、-NH-CH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2 及び -N(CH3)(C2H5) より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2 又は 3個によって置換されていてよい。
更に、好ましくは、アルキニル基は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル 及び 3-ブチニルより成る群から選ばれ、そしてこの基は場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-SH、-OCH3、-O-C2H5、-SCH3、-S-C2H5、-OCF3、-SCF3、-NH-CH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2 及び -N(CH3)(C2H5) より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2 又は 3個によって置換されていてよい。
好ましくは、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマーの形にあるか、対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式 I
｛式中、
R1、R2、R3 及び R4が相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、
-(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル又はC2-10-アルキニルを示し、
R5 が、-C(=S)NR21R22 又は (CHR6)n-R25（式中、n = 1、2又は3、R6 はH、C3-8-シクロアルキル 又は C1-6-アルキルを示し、そして R25 はアリール又はヘテロアリールを示す。）を示し、
R7 及び R8が相互に無関係にそれぞれ、H、-C(=O)R14 又は C1-10-アルキルを示すか、あるいは
R7 及び R8 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンから選ばれた基を形成し、
R9、R10、R11 及び R16 が相互に無関係にそれぞれ、
H、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R12 及び R13が相互に無関係にそれぞれ、H 又はC1-10-アルキル-基を示すか、
あるいは
R12 及び R13 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンから選ばれた基を形成し、
R14 が、-NR7R8、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R15 及び R17が相互に無関係にそれぞれ、
C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R21 及び R22が相互に無関係にそれぞれ、H、
C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
この際、
上記C1-10-アルキル-、C2-10-アルケニル- 及び C2-10-アルキニル-基はそれぞれ線状又は分枝状であり、そして場合により、F、Cl、Br、COOH、COOC1-4-アルキル、-CN、-OH、-SH、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記C3-8-シクロアルキル基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロシクロアルキル-基はそれぞれ、4-、5-、6- 又は 7-員成であり、環メンバーとして、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1又は 2個を有し、そして場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記アリール-基はそれぞれ、フェニル-、アントラセニル-又はナフチル-基を示し、この基は、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-SCF3、C(=O)C1-5-アルキル、
Figure 2008540598
 -NO2、シクロヘキシル;
-SF5、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-S-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-O(C=O)C1-2-アルキル、-C(=O)-OC1-5-アルキル、-NH2、-N(H)(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)(C1-5-アルキル)、-C(=O)N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
-S(=O)2-フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロアリール-基がそれぞれ、5-又は6-員成であり、環メンバーとして、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2 又は 3個を有し、そして場合により、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-S-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-OC1-5-アルキル、-NH2、-N(H)(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)(C1-5-アルキル)、-C(=O)N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
-S(=O)2-フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよい。｝
で表わされる、置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物である。
特に好ましくは、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマーの形にあるか、対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式I
｛式中、
R1 、R2、R3 及び R4が相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NR7R8、-OR9、-SR10、C1-4-アルキル,
C2-4-アルケニル又はC2-4-アルキニルを示し、
R5 が -C(=S)NR21R22 又は -(CHR6)n-R25
（式中、n = 1、2又は3、R6 はH又はC1-6-アルキルを示し、そして及び R25 はアリール又はヘテロアリールを示す。）
を示し、
R7 及び R8が相互に無関係にそれぞれ、H、-C(=O)R15又はC1-4-アルキルを示すか、
又は
R7 及び R8 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンから選ばれた基を形成し、
R9 、R10 が相互に無関係にそれぞれ、
H、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1, 2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1, 2 又は3-アルキレン)-アリール、-(C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R21 及び R22が相互に無関係にそれぞれ、
H、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1, 2 又は3--アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-( C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-( C1, 2 又は3-アルキレン)-アリール、-( C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
この際、
上記C1-10-アルキル-, C2-10-アルケニル- 及び C2-10-アルキニル-基はそれぞれ線状又は分枝状であり、そして場合により、F、Cl、Br、-CN、COOH、COOC1-4-アルキル、-OH、-SH、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記C1-4-アルキル-, C2-4-アルケニル- 及び C2-4-アルキニル-基はそれぞれ線状又は分枝状であり、そして場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記C3-8-シクロアルキル基はそれぞれ、場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、4-、5-、6- 又は 7-員成であり、環メンバーとして、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1又は 2個を有し、そしてそして場合によりF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記アリール基はそれぞれ、フェニル-、アントラセニル-又はナフチル-基を示し、この基は、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、
Figure 2008540598
 -NO2, -C(=O)C1-2-アルキル、シクロヘキシル、-O(C=O)C1-2-アルキル;
-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert.-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって 置換されていてよく、
上記ヘテロアリール基はそれぞれ、フラニル-, チエニル- (チオフェニル-) 又はピリジニル-基を示し、そして場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert.-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよい。｝
で表わされる、本発明の化合物である。
R5 が-C(=S)NR21R22 を示す化合物が好ましい。
R5 が-(CHR6)n-R25 を示す化合物が好ましい。
更に、nが 1を示す化合物が好ましい。
特に好ましくは、化合物
｛式中、
R21 がHを示し、そして
R22 が、ベンジル、フェニル、ピリジル、ナフチル又はフェネチル
（上記基は、置換されていないか 又はメチル、エチル、イソプロピル、Cl、F、Br、NO2、アセチル、CN、COOH、COOC1-4-アルキル、メトキシ、エトキシ、N(CH3)2、N(C2H5)2、
Figure 2008540598
 CF3又はSCH3によって１回以上置換されている。）、
C1-10-アルキル（この基は、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和であって、置換されていないか又は OCH3、COOCH3 又はCOOC2H5によって置換されている。）、
C3-6-シクロアルキル（このシクロアルキル基は、ＣＨ2-基を介して結合していてよい。）、又は
C5-6-ヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキル基はＣＨ2-基を介して結合していてよい。）
を示す。｝
である。
更に、特に好ましくは、化合物
｛式中、
R21 がH を示し、そして
R22 が、ベンジル、フェニル、2-メチルフェニル、フェネチル、2-イソプロピルフェニル、2-クロロフェニル、4-フルオロベンジル、1-(4-フルオロフェニル)エチル、4-クロロベンジル、4-クロロ-フェネチル、4-ニトロフェニル、4-アセチル-フェニル、3-カルボキシフェニル、3-メチルベンゾエート、4-エチルベンゾエート、2,6-ジエチルフェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-ピリジル、4-ジメチルアミノフェニル、4-ジエチルアミノフェニル、CH2COOCH3、CH(CH3)COOC2H5、CH(CH3)CH2COOC2H5、シクロヘキシルメチル、4-エトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、1-ナフチル、3,4,5-トリメトキシフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、ベンゾジオキソール、4-フルオロフェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert.-ブチル、アリル、2-メチルプロプ-2-エニル、2-ニトロフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、シクロプロピル、2-メチルスルファニルフェニル、3-メチルスルファニルフェニル、4-メチルスルファニルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、エチルモルホリン、((4-プロピル)-シクロヘキシル)フェニル、4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル、n-オクチル、n-ノナニル、テトラヒドロフリルメチル、2-エチルフェニル、4-シアノフェニル、3-シアノフェニル、2,6-ジイソプロピルフェニル、n-ペンチル、n-ヘキシル、sec-ブチル、プロピルモルホリン、5-クロロ-2-メトキシフェニル、4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル、3-クロロフェニル、1-フェニルエチル、CH(CH3)COOCH3、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、CH2CH2COOC2H5、2-メチルベンゾエート、4-メチルベンゾエート、2-エチルベンゾエート、2-フルオロフェニル、2-メトキシ-5-クロロフェニル 又は 2,4-ジメトキシフェニルを示す。｝
である。
更に、R6 がHを示す化合物が好ましい。
同様に、R6 がCH3 を示す化合物が好ましい。
特に好ましくは、化合物
（式中、
R25 が、フェニル、ピリジル、チエニル又はフリルを示し、これらはそれぞれ、置換されていないか又はCF3、SCF3、C1-4-アルキル、Cl、NO2、O-アセチル、OCH3、F、O-フェニル、OCF3、Br、O-ベンジル、O-アリル、フェニル、I、CN 又は OHによってモノ又はポリ置換され、好ましくはフェニルは置換されていないか又は上記基に置換されている。｝
である。
更に、特に好ましくは、化合物
（式中、R25 が、4-トリフルオロメチルフェニル, 4-SCF3-フェニル、2-メチルフェニル、フェニル、アントラセニル 、4-Cl-フェニル、4-OCF3-フェニル、4-n-ブチルフェニル、3(3-CF3-フェノキシ)-フェニル、4-OCHF2-フェニル、3,5-ジメチルフェニル, 3-ブロモ-4-メトキシフェニル、4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチルフェニル、3-ニトロフェニル、3-メトキシ-4-(アセチルメチル)-フェニル、2,4,5-トリメトキシフェニル、4-エチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、4-フェノキシフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-ベンジルオキシ-フェニル、3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル、3-フルオロ-2-メチルフェニル、2-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-(アリルオキシ)-フェニル、2-(ベンジルオキシ)-4,5-ジメトキシフェニル、2-フェニル-フェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2-フルオロ-5-トリフルオロフェニル、4-メトキシ-3-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3-ヨードフェニル、3-ヨード-4,5-ジメトキシフェニル、2-シアノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3,4-ジメチルフェニル 又は 3-OCF3-フェニルを示す。）
である。
本発明の化合物は、次の群：
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-[1-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-エチル]-アミン、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ベンジル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-フェニル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-o-トリル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-フェネチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-イソプロピル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-クロロ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-フルオロ-ベンジル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-クロロ-ベンジル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-ニトロ-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-アセチル-フェニル)-3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオ尿素、
3-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-安息香酸、
3-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-安息香酸メチルエステル、
4-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-安息香酸エチルエステル、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2,6-ジエチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-メトキシ-エチル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3-メトキシ-プロピル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロペンチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロヘキシル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ピリジン-3-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-酢酸メチルエステル
2-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-プロピオン酸エチルエステル、
3-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-酪酸エチルエステル、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロヘキシルメチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-エトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ペンタフルオロフェニル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ナフタリン-1-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-メチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-エチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-プロピル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-イソプロピル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-tert-ブチル-チオ尿素、
1-アリル-3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-メチル-アリル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-ニトロ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロプロピル-チオ尿素、
2-[3-(4-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸メチルエステル
1-(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-o-トリル-チオ尿素、
1-ベンジル-3-(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(1-フェニル-エチル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-イソブチル-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-p-トリル-チオ尿素、
1-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3,5-ジメチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンジル-3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メトキシ-プロピル)-チオ尿素、
3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸エチルエステル、
2-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸エチルエステル、
3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-酪酸エチルエステル、
3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-エトキシ-フェニル)-チオ尿素、
2-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸メチルエステル、
3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸メチルエステル、
4-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸メチルエステル、
2-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸エチルエステル、
1-(4-アセチル-フェニル)-3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-チオ尿素、
2-{3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオウレイド}-プロピオン酸メチルエステル、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-[4-(4-プロピル-シクロヘキシル)-フェニル]-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
3-{3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオウレイド}-プロピオン酸エチルエステル、
1-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-3-オクチル-チオ尿素、
1-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-3-ノニル-チオ尿素、
1-シクロプロピル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-シクロペンチル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-シクロヘキシル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-シクロヘキシルメチル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-アリル-3-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
[3-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-酢酸メチルエステル
1-(2-イソプロピル-フェニル)-3-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
2-[3-(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸メチルエステル、
1-(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-チオ尿素、
1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-エチル-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-シクロペンチル-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-チオ尿素、
3-[3-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ナフタリン-1-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル3-(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
1-(3-シアノ-フェニル)-3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)-3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-メチル-チオ尿素、
1-エチル-3-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-プロピル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ペンチル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ヘキシル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-オクチル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ノニル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-イソブチル-チオ尿素、
1-アリル-3-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-p-トリル-チオ尿素、
1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-チオ尿素、
1-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(1-フェニル-エチル)-チオ尿素、
1-(4-クロロ-ベンジル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(3-メチル-ブチル)-アミン
(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-メチル-ベンジル)-アミン
N4,N4-ジメチル-N3-(3-フェニル-プロピル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン
N3-ブチル-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン
アントラセン-9-イルメチル-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン
(4-クロロ-ベンジル)-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン
(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-ニトロ-ベンジル)-アミン
酢酸-4-[(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-2-メトキシフェニルエステル、
酢酸-4-[(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-2-メトキシフェニルエステル、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-エチル-ベンジル)-アミン、
(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2,3,5-トリフルオロ-ベンジル)-アミン、
(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-フェノキシ-ベンジル)-アミン、
(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-メチル-ペンチル)-アミン、
N4,N4-ジメチル-N3-(2,3,4-トリフルオロ-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
(4-ブチル-ベンジル)-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-[3-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジル]-アミン、
(4-ジフルオロメトキシ-ベンジル)-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(3,5-ジメチル-ベンジル)-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(3-ブロモ-4-メトキシ-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(3,5-ジメチル-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(4-ブチル-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
(3-ベンジルオキシ-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
N3-(3,5-ジメチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(4-ブチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
N3-(3-フルオロ-2-メチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
(4-アリルオキシ-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-アミン、
(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
N3-(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-ビフェニル-2-イルメチル-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-ヨード-ベンジル)-アミン、
(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(4-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-ヨード-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-アミン、
2-[(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-ベンゾニトリル
ブチル-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
4-[(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-フェノール
(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3,4-ジメチル-ベンジル)-アミン、
(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-アミン、
(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
並びにそれぞれ、それらの対応する塩、特に それらの塩酸塩-付加塩、及び 場合によりそれぞれ、それらの対応する溶媒和物より成る群から選ばれるのが最も好ましい。
本発明の別の対象は、本発明の置換された ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物の製造方法である。その方法によれば、一般式 II
Figure 2008540598
 （式中、基 R1, R2, R3 及び R4 は上述の意味を有する。）
で表わされる、場合により置換された 2-フルオロ-ベンゾニトリル-化合物を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド 及びジクロロメタンより成る群から選ばれた反応媒体中で、塩基の存在下に、好ましくは アルカリ金属アルコーラート塩の存在下に、特に 好ましくはカリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、カリウム-tert-ブチラート 及び ナトリウム-tert-ブチラートより成る群から選ばれたアルカリ金属アルコラート塩の存在下に、一般式III
Figure 2008540598
 で表わされるアセトヒドロキサム酸 と、好ましくは 20 ℃ 〜 100 ℃ の温度で反応させて、一般式 I
Figure 2008540598
 （式中、基 R1-R4 は上述の意味を有し、そして基 R5 は水素基を示す。）
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）場合により単離し、
これを場合により引き続き、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、一般式 S=C=N-R22（式中、R22 は上述の意味を有する。）で表わされるイソチオシアネート少なくとも１種と、場合により、少なくとも１種の塩基の存在下に, 好ましくは トリエチルアミン、4,4-ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた塩基少なくとも１種の存在下に反応させて、一般式 Iで表わされる化合物少なくとも1種 [式中、R1、R2、R3及びR4 は上述の意味を有し、そして R5 は-C(=S)-NR21R22 （式中、R22 は上述の意味を有し、そして R21 は水素基を示す。）を示す。]とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）場合により単離し、
ついで場合により、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種 [式中、R1、R2、R3及びR4 は上述の意味を有し、そしてR5 は -C(=S)-NR21R22 （式中、R22 は上述の意味を有し、そして 及び R21 は水素基を示す。）を示す。] を、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも1種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも1種の金属水素化物 又は 金属アルコラート塩の存在下に、特に 好ましくは水素化ナトリウム, 水素化カリウム, カリウム-tert-ブタノラート, ナトリウム-tert-ブタノラート, カリウムメタノラート, ナトリウムメタノラート, ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩又は 金属アルコラート塩の存在下に、一般式 LG-R21で表わされる化合物少なくとも1種 （式中、LG は離脱基, 好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子を示し、そしてR21 は水素以外の上述の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）場合により単離するか、
あるいは
場合により、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種（式中、R1、R2、R3及びR4 は上述の意味を有し、そして R5 はHを示す。）を、反応媒体中で、好ましくは アセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール、DCM、トリフルオロ酢酸及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは少なくとも1種の金属水素化物又は金属アルコラート塩 又は トリエチルシラン、特に好ましくはトリエチルシラン； 水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩 又は金属アルコラート塩の存在下に、一般式 R30C(=O)H 又は R6C(O)R25 で表わされる化合物少なくとも1種 [式中、R6 及び R25 は上述の意味を有し、そして R30 は、線状又は分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよく、そして線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合している。）を示す。]と反応させて、一般式 I で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）場合により単離する。
特定化合物中で、基 R30 が定義される場合には、一般式 Iの構造中で、R5 は CH2R30 を示すことを意味する。
上記反応で使用される化学物質及び反応成分は、それぞれ市場で入手することができ、そして当業者に周知の慣用方法で製造することもできる。
上記反応を、それぞれ通常の、当業者によく知られた条件、たとえば圧力又は成分の添加順序に関する条件下で実施することができる。場合によりその都度の条件下で最適な処理方法は当業者によって簡単な予備試験によって決定される。
上記反応にしたがって得られた中間体 及び最終生成物それぞれを、望む 及び（又は）必要とするならば、当業者に周知の慣用方法にしたがって精製するか及び（又は）単離することができる。適する精製方法は、たとえば抽出法及びクロマトグラフィー法、たとえばカラムクロマトグラフィー 又は分取クロマトグラフィーである。
上記処理工程のすべてならびに中間体 又は最終生成物の精製及び（又は）単離のそれぞれも、一部又は全部を不活性ガス雰囲気下で、好ましくは窒素雰囲気又はアルゴン雰囲気下で実施することができる。
上記一般式Iで表わされる、本発明の置換された ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物を、その遊離塩基、その遊離酸の形で、及びそれぞれ対応する塩の形で、特に生理学的に許容し得る塩の形で単離することができる。
上記一般式 Iで表わされる、それぞれの本発明の置換された ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物の遊離塩基を、たとえば 無機酸又は有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び(又は)アスパラギン酸との反応によってその対応する塩、好ましくは 生理学的な許容し得る塩に変えることができる。
同様に、上記一般式 Iで表わされる、それぞれの本発明の置換された ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物の遊離塩基は、遊離酸又は糖代替物の塩、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームの塩を用いて対応する生理学的許容し得る塩に変えることができる。
対応して、上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換された ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物の遊離酸を、適当な塩基との反応によって対応する生理学的に許容し得る塩に変えることができる。例として、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩又はアンモニウム塩 [NHxR4-x]+、（式中、x = 0、1、2、3 又は 4 、そしてRは線状又は分枝状 C1-4-アルキル基 を示す。）が挙げられる。
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換された ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物を、その対応する酸、その対応する塩基又はこれらの化合物の塩と同様に、当業者に周知の慣用方法にしたがって、その溶媒和物の形で、好ましくはその水和物の形でも、場合により得ることができる。
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換された ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物が、本発明の製造方法後、その立体異性体の混合物の形で、好ましくは そのラセミ化合物の形にあるか、又はその種々の対掌体及び（又は）ジアステレオマーの別の混合物の形で得られる場合、これらは当業者に周知の慣用方法で分離及び場合により単離することができる。例として、クロマトグラフィー分離法、特に常圧または高圧での液体クロマトグラフィー法、好ましくはMPLC- 及び HPLC法、並びに分別結晶法が挙げられる。この場合には特に個々の対掌体を例えばキラル相のHPLCによってまたはキラルな酸、例えば(+)-酒石酸、(-)-酒石酸または(+)-10-カンファースルホン酸を用いて生成されるジアステレオマー塩の結晶化によって相互に分離することができる。
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換された ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物及び対応する立体異性体ならびにそれぞれの対応する塩基、塩及び溶媒和化合物は有害でなく、したがって医薬中の医薬有効物質として適する。
したがって、本発明の別の対象は、少なくとも１種の、一般式Iで表わされる本発明の置換された ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を含有する医薬である。
この本発明の医薬は、KCNQ2/3-チャネルに影響を及ぼすのに適し、そしてアゴニスト作用を発揮する。
本発明の医薬は、少なくとも部分的にKCNQ2/3-チャネルによって媒介される障害又は疾患の治療に最適である。
本発明の医薬は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉痛及び炎症性痛より成る群から選ばれた痛み、偏頭痛、癲癇、不安状態及び尿失禁より成る群から選ばれた、１種以上の疾患の治療に最適である。特に好ましくは本発明の医薬は痛みの治療に、さらに特に好ましくは慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉痛の治療に適する。
本発明の更なる対象は、少なくとも１種の本発明の置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の、少なくとも部分的にKCNQ2/3-チャネル によって媒介される障害又は疾患の治療用医薬の製造への使用である。
好ましくは、少なくとも１種の本発明の置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉痛及び炎症性痛より成る群から選ばれた痛み、偏頭痛、癲癇、不安状態及び尿失禁の治療用医薬の製造への使用である。
特に 好ましくは、少なくとも１種の本発明の置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の、痛みの治療用医薬、さらに特に好ましくは慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び尿失禁の治療用医薬の製造への使用である。
本発明の医薬は、液状、半固形又は固形医薬形として、たとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形で又は多粒子形で、たとえばペレット又は顆粒の形で存在することができ、場合により 錠剤に圧縮するか、カプセル中に充填するか、又は液体中に懸濁することができ、そしてそのままでも投与することができる。少なくとも１種の、上記一般式Ｉで表わされる本発明の置換された ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物と共に、本発明の医薬は通常その他の生理学的に許容し得る医薬助剤、好ましくは担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び結合剤より成る群から選ばれた助剤を含むことができる。
生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。
本発明の医薬中に使用される置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物は、場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に、溶解された形でのデポ剤又は硬膏剤である場合、適する経皮投与剤である。経口で又は経皮に使用可能な製剤は、それぞれの本発明の置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物を徐放することもできる。
本発明の医薬の製造は当業者に周知の通常の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれはA.R. Gennaro (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)、特にセクション 8, 第 76 章〜第 93章 に記載されている。対応する文献記載を本願に引用して援用し、開示したものとしてみなす。
本発明の一般式Iで表わされる、本発明の置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物それぞれの、患者に投与すべき量は、変えることができ、たとえば患者の体重又は年齢ならびに投与の種類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、このような本発明の化合物少なくとも１種を患者の体重1ｋｇあたり0,005 〜 100 mg、好ましくは 0,05 〜 75 mg 投与する。
以下に、本発明を実施例を用いて説明する。これらの説明は単に例示するだけであって、全般的な発明の思想を限定するものではない。
例:
製造された化合物の収率は最適化されていない。
全ての温度は未修正である。
略号:
APCI 大気圧化学イオン化
Aequiv. 物質の当量
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
ges. 飽和
h 時間
NMR 核磁気共鳴スペクトル
RT 室温
使用される化学物質 及び 溶剤は、通常の製造業者(Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.)から市場で入手されるか又は 当業者に周知の方法を用いて合成される。
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
薄層クロマトグラフィー試験は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート、シリカゲル ６０ Ｆ ２５４，Ｅ．メルク社，ダルムシュタット）を用いて実施した。
クロマトグラフィー試験のための溶離剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
分析は、HPLC-MS又はNMRによって行った。ほとんどの場合、純度>80%が得られる。
ベンズイソオキサゾール骨格の一般的製造工程
Figure 2008540598
 本発明のベンズイソオキサゾール骨格を、Palermoによる文献 (M. G. Palermo, Tetrahedron Lett. 1996; 37; 17; 2885-2886)の処理にしたがって製造する。 対応する文献記載を本願に引用して援用し、開示の一部であるとみなす。上記文献と異なるのは、ベンズイソオキサゾール化合物の精製を一部対応するHCl-塩の沈殿によって行う。
実施:
三頸フラスコ中で、アセトヒドロキサム酸 (1,1 Aequiv.)を DMF (1,45 ml / mmol のアセトヒドロキサム酸) に懸濁させる。不活性ガス下で、カリウム-t-ブチラート (1,1 Aequiv.)を添加する。混合物を30 分、室温で攪拌し、ついで場合により置換された 2-フルオロ-ベンゾニトリル (1 Aequiv.)を添加する。反応バッチを50℃に加温し、1 h この温度で 攪拌する。冷却後、反応混合物を、同一容量割合の飽和NaCl溶液及び酢酸エチルエステルからなる混合物 (1,8 ml / mmol のアセトヒドロキサム酸)に添加し、ついで 30分十分に攪拌する。相を分離し、水性相を3回 酢酸エステル (それぞれ0,8 ml/mmolのアセトヒドロキサム酸) を用いて抽出する。有機相を一緒にしされた、3回飽和NaCl溶液(それぞれ0,8 ml / mmolのアセトヒドロキサム酸)を用いて洗浄し、ついで硫酸マグネシウムを介して乾燥させる。硫酸マグネシウムを濾過し、濾液をまず回転蒸発器で、ついで油圧ポンプで濃縮する。
次の精製のために、２〜３の場合、得られた塩酸塩を沈殿させるのが有利である。
更に、残留物 をメチルエチルケトン (8,7 ml/g の残留物)に溶解させる。水 (0,1 ml/gの残留物) の添加後、徐々の攪拌下及び 氷-水-冷却下に トリメチルクロロシラン (0,7 ml/gの 残留物)を滴下する。フラスコを一晩冷却棚中に放置し、生じた沈殿を濾過し、デシケータ（Exikkator）中で乾燥剤としての五酸化リンを用いて乾燥させる。
この処理後、次の中間体を製造する:
Figure 2008540598
 アミノ-置換されたベンズイソオキサゾール骨格の還元アミノ化して、α-アルキル-置換されたベンズイソオキサゾールアミンを製造する一般処理:
Figure 2008540598
実施
それぞれのベンズイソオキサゾール (4,55 mmol, 1 Aequiv.)をDCM (11 ml) に溶解させ、対応するアルキルフェニルケトン (4,55 mmol, 1 Aequiv.)を添加し、1 h 不活性ガス下に、室温で攪拌する。ついで不活性条件下で、トリエチルシラン (4,5 mmol, 1 Aequiv.) 及び トリフルオロ酢酸 (13,65 mmol, 3 Aequiv.)を滴下し、反応バッチを 4 - 12 h還流下に攪拌する。冷却後、バッチを飽和NaHCO3溶液で pH 8 - 9に調整し、水性相を4回DCM で抽出する。一緒にされた有機相をMgSO4を介して乾燥させて、濃縮する。得られた粗生成物を、フラシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/ヘキサン) によって精製する。
この処理の後、次のアルキルフェニルケトンを変換する:
Figure 2008540598
 次の例を上記処理にしたがって合成する。使用された出発化合物の番号は表中に示される。
Figure 2008540598
 アミノ-置換された ベンズイソオキサゾール骨格の還元アミノ化に対する一般処理:
Figure 2008540598
 ｛式中、
R30 は線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、
置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよく、そして線状又は分枝状アルキレン基を介して結合している。）
を示す。｝
実施
自動合成
乾燥ねじ込み管（Gewindeglas）中で、室温で、100 μmolの ベンズイソオキサゾール溶液 (溶液I、DCM中に0,05 M 、2 ml)を予め入れ、ついで 100 μmolの対応する アルデヒド (溶液II、0,15 M in DCM、0,66 ml)を添加する。反応溶液に、120μmolのトリエチルシラン及び300μmolのリフルオロ酢酸の混合物の溶液(溶液III, DCM 中に0,1 Mトリエチルシラン、DCM 中に0,25 M トリフルオロ酢酸、1,2ml)をピペットで添加する。ねじ込み管をスリンジ蓋で密閉し、反応溶液を16h還流下に60℃で攪拌する。ついで反応溶液をRTにさせ、1,5 mlの 7%NaCO3-溶液を用いてアルカリに調整し、30 分十分に混合する。攪拌炭（Ruerfisch） を濾過し、容器を1,5 mlのDCMで洗浄する。
有機相を取り出し、集める。水性相に2mlのDCMを添加し、ボルテックス化し、15 分間激しく混合する。遠心分離後、有機相を分離し、最初のフラクションと一緒にする。水性相を同様に２回DCMで抽出する。ついで一緒にされた、有機相をMgSO4-カートリッジを介して乾燥させ、GeneVac中で濃縮する。
後精製をHPLCを用いて行う。
この処理後、次のアルデヒドを反応させる。
Figure 2008540598
Figure 2008540598
以下の例を、前記処理にしたがって実施する。
使用される出発化合物の番号を、表中に記載する。
Figure 2008540598
 チオ尿素の合成
Figure 2008540598
 自動合成
乾燥ねじ込み管中で、室温で、100μmolの ベンズイソオキサゾール誘導体溶液 (溶液I、ピリジン中に0,1 M 、1 ml)を予め入れ、ついで 100 μmolの対応する イソチオシアンアート誘導体 (溶液II、ピリジン中に0,1 M、1 ml)を添加する。反応混合物を24h還流下に攪拌する。攪拌残渣（Ruerfisch） を濾過し、容器を2mlの CH2Cl2 で洗浄する。 懸濁液を短時間振とうし、直接 0,45 オmのGHP濾過漏斗を介して注ぐ。 試薬管を7,5 mlのDCMで洗浄し、ついで懸濁液を濾過漏斗中で圧縮空気によって濾過する。澄明な有機相をGene-Vac中で濃縮する。
後精製をHPLCによって行う。
次のイソシアネートを使用する:
Figure 2008540598
Figure 2008540598
Figure 2008540598
次の例を前記処理にしたがって実施する。
Figure 2008540598
Figure 2008540598
薬理学方法:
I. イオンチャネル KCNQ2/3で、アゴニスト性に作用する物質を同定するための蛍光アッセイ(FLIPRTM-インストルメント)
試験の前日に、20000個の細胞/100μｌのMEM アルファ、50mlのFCS、5,5mlのP/S/G溶液(100x)の濃度で、KCNQ2/3を発現するCHO-K1-細胞又はCHO-K1-付着系（Leerstamm）-細胞を、被覆されたポリ-D-リジン-プレートブラック/クリアー (Falcon/BD社; Bestell番号: 356640)上に植菌し、引き続き20 - 24 h、ふ化器中でインキュベートする(37℃、5% CO2)。
実験日に、まずHBSS/Hepes-培養液及びFMP/HBSS/Hepes-混合物 (Membranpotential Assay Kit Red (FMP), Bulk Format Cat 番号 R8123) を下記の概要にしたがって製造する:
1. HBSS/Hepes:
1000 ml 1xHBSS-緩衝液 (Hank's Balanced Salt Solution (1X)(Gibco; 番号14025)
+10 ml HEPES (1M 主溶液、pH 7.4; Hepes-Na- 塩 (Sigma社; 番号 H7006-500g; 冷却棚中で 4℃ で貯蔵)
2. 1x FMP/HBSS/Hepes-培養液: -20℃で貯蔵されたFMP-溶液5 ml (製造法は下記参照；室温で解凍処理)に、6 ml HBSS/Hepes-緩衝液を添加する。
その後、HBSS/Hepes-緩衝液の添加によって、薬物プレート (Costar 96 ウエル-プレート、Katnr. 3795) 中に存在する供試化合物(100% DMSO中に主溶液2mM)を30 μＭ (3x 濃縮)の濃度に希釈する。
細胞でおおわれたアッセイプレートを１回200 μｌの HBSS/Hepesで洗浄し (Cellwash Washer, Firma Labsystems, Katnr.5161550)、残存する量を、逆さにしたプレートを2回はたくことによって除去する。ついで細胞プレートそれぞれに100μｌのFMP/HBSS/Hepes 培養液を添加し、1h CO2-ふ化器中で37℃ 及び 5% CO2 でインキュベートする。
その後、測定はモレキュラーデバイス社のインストルメント FLIPR III (96 フォーマット; #2-ロカリザーションで540-590 nm バンドパス-フィルターの使用)で行われる。 FLIPR-ソウトウエアーの実験設定で、フィルター #2を選ぶ。細胞プレートを、インプットスタッカー中に物質プレートと交互に置く。細胞プレートから、それぞれ、物質添加前にシングルテストを実施する。その後、FLIPRs のピペッター容量によって、全容量150μｌ/ウエルに対して、細胞プレートの穴に供試化合物を添加 する(添加量50μｌ、3x濃縮、最終濃度 10μＭ)。
FLIPR プログラムのEckデータは次の通りである:
ピペッター容量: 50μｌ
ピペッターの高さ: 225μｌ
ピペッター速度: 50 μｌ/秒
カメラ配置: 露光 = 0.4； 増幅= 50。
ピペット先端を、それぞれのピペッター処理後、3回1% DMSO水溶液を用いて洗浄する。
供試化合物の添加後の測定間隔時間は以下の通りである:
シークエンス 1: 60 x 1 秒
シークエンス 2: 15 x 20秒
測定時間全体: 6 分/プレート
評価は、最大値と最小値間の減算によって行われる。
EC50/IC50 値を、Graph Pad Prism-ソフトウエアの使用下で算出する。
溶液:
製造者の指示書にしたがって、膜電位-Loading-緩衝液 (Membranpotential Assay Kit Red (FMP), Bulk Format Cat Nr. R8123)の製造:
10 ml の10x アッセイ-緩衝液 (成分 B)を、90 mlの滅菌水で希釈し、ついでpH 7.4 に 1.0N NaOH で調整する (1x アッセイ-緩衝液)。
FLIPR 膜電位アッセイ-成分 Aを有する1個のベッセルを、100 mlの 1x アッセイ緩衝液に完全に溶解させ、10 分間、マグネット攪拌器で混合する。
ついで5 ml-アリコートを-20℃で保存する(耐久性 約2 週間)。
-40 (及びそれ以下)の値から、アゴニスト作用が認められる。
Figure 2008540598
 II. 電圧固定（voltage-clamp）測定
物質のKCNQ2/3 アゴニスト作用を電気生理学的に確認するために、電圧固定法におけるパッチ-クランプ測定法 (Hamill等、1981)を、安定にトランスフェクトされたhKCNQ2/3 CHO-K1 細胞系で実施する。ギガシールの形成後、細胞をまず保持電位-60 mV で固定する。ついで 脱分極する電圧遷移（Spannungsspruenge）を、+20 mVの電圧まで適用し、(増加分: 20 mV、期間: 1 秒)、KCNQ2/3 典型的電流の機能的発現を確認する。 物質の試験は、-40 mVの電圧で行われる。 各細胞で、まず レチガビン (10μＭ)によって誘発された電流増加を -40 mVでポジティブコントロールとして記録する。レチガビン作用を完全に除去した後(期間: 80秒)、供試化合物 (10 μＭ)を適用する。 供試化合物によって誘発された電流増加をレチガビン作用に対して標準化し、相対的効力として記載する (s. u.)。
Hamill OP、Marty A、Neher E、Sakmann B、Sigworth FJ.: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pflugers Arch. 1981 Aug; 391(2):85-100.
Figure 2008540598

Claims (16)

  1. そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマーの形にあるか、対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式 I
    Figure 2008540598
     ｛式中、
    R1、R2、R3 及び R4は相互に無関係にそれぞれ、
    H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、
    -(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、
    線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基;
    飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよい。）、
    又は
    置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよい。）
    示し、
    R5 は-C(=S)NR21R22 、
    線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、
    又は
    置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）
    を示し、
    R7 及び R8は相互に無関係にそれぞれ、
    H、-C(=O)R15 又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
    あるいは
    R7 及び R8 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を環メンバーとして有する、ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
    R9、R10、R11 及び R16 は相互に無関係にそれぞれ、
    H、
    線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、
    飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）、
    又は
    置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）
    を示し、
    R12 及び R13は相互に無関係にそれぞれ、
    H 又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基を示すか、
    あるいは
    R12 及び R13 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個の別のヘテロ原子を環メンバーとして有する、ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
    R14 は、
    -NR7R8 、
    線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、
    飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）、
    又は
    置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）
    を示し、
    R15 及び R17は相互に無関係にそれぞれ、
    線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、
    飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）、
    又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）、
    を示し、
    R21 及び R22は相互に無関係にそれぞれ、
    H、
    線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、
    飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）,
    又は
    置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は） 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。）
    を示す。｝
    で表わされる、置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物。
  2. R1、R2、R3 及び R4が相互に無関係にそれぞれ、
    H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、
    -(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル又はC2-10-アルキニルを示し、
    R5 が、-C(=S)NR21R22 又は (CHR6)n-R25（式中、n = 1、2又は3、R6 はH、C3-8-シクロアルキル 又は C1-6-アルキルを示し、そして R25 はアリール又はヘテロアリールを示す。）を示し、
    R7 及び R8が相互に無関係にそれぞれ、H、-C(=O)R14 又は C1-10-アルキルを示すか、あるいは
    R7 及び R8 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンから選ばれた基を形成し、
    R9、R10、R11 及び R16 が相互に無関係にそれぞれ、
    H、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
    R12 及び R13が相互に無関係にそれぞれ、H 又はC1-10-アルキル-基を示すか、
    あるいは
    R12 及び R13 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンから選ばれた基を形成し、
    R14 が、-NR7R8、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
    R15 及び R17が相互に無関係にそれぞれ、
    C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
    R21 及び R22が相互に無関係にそれぞれ、
    H、
    C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
    この際、
    上記C1-10-アルキル-、C2-10-アルケニル- 及び C2-10-アルキニル-基はそれぞれ線状又は分枝状であり、そして場合により、F、Cl、Br、COOH、COOC1-4-アルキル、-CN、-OH、-SH、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
    上記C3-8-シクロアルキル基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
    上記ヘテロシクロアルキル-基はそれぞれ、4-、5-、6- 又は 7-員成であり、環メンバーとして、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1又は 2個を有し、そして場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
    上記アリール-基はそれぞれ、フェニル-、アントラセニル-又はナフチル-基を示し、この基は、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-SCF3、C(=O)C1-5-アルキル、
    Figure 2008540598
     -NO2、シクロヘキシル、-SF5、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-S-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-O(C=O)C1-2-アルキル、-C(=O)-OC1-5-アルキル、-NH2、-N(H)(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)(C1-5-アルキル)、-C(=O)N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2-フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
    上記ヘテロアリール-基はそれぞれ、5-又は6-員成であり、環メンバーとして、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2 又は 3個を有し、そして場合により、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-S-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-OC1-5-アルキル、-NH2、-N(H)(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
    -C(=O)NH2、-C(=O)N(H)(C1-5-アルキル)、-C(=O)N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
    -S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
    -S(=O)2-フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよい、
    そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマーの形にあるか、対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項１記載の化合物。
  3. R1 、R2、R3 及び R4が相互に無関係にそれぞれ、
    H、F、Cl、Br、I、-CN、-NR7R8、-OR9、-SR10、C1-4-アルキル,
    C2-4-アルケニル又はC2-4-アルキニルを示し、
    R5 が -C(=S)NR21R22 又は -(CHR6)n-R25
    （式中、n = 1、2又は3、R6 はH又はC1-6-アルキルを示し、そして及び R25 はアリール又はヘテロアリールを示す。）
    を示し、
    R7 及び R8が相互に無関係にそれぞれ、H、-C(=O)R15又はC1-4-アルキルを示すか、
    又は
    R7 及び R8 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンから選ばれた基を形成し、
    R9 、R10 は相互に無関係にそれぞれ、
    H、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1, 2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1, 2 又は3-アルキレン)-アリール 、-(C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
    R21 及び R22が相互に無関係にそれぞれ、
    H、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1, 2 又は3--アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-( C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-( C1, 2 又は3-アルキレン)-アリール、-( C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
    この際、
    上記C1-10-アルキル-、C2-10-アルケニル- 及び C2-10-アルキニル-基はそれぞれ線状又は分枝状であり、そして場合により、F、Cl、Br、-CN、COOH、COOC1-4-アルキル、-OH、-SH、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
    上記C1-4-アルキル-, C2-4-アルケニル- 及び C2-4-アルキニル-基はそれぞれ線状又は分枝状であり、そして場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
    上記C3-8-シクロアルキル基はそれぞれ、場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
    上記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、4-、5-、6- 又は 7-員成であり、環メンバーとして、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1又は 2個を有し、そしてそして場合によりF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
    上記アリール基はそれぞれ、フェニル-、アントラセニル-又はナフチル-基を示し、この基は、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、
    Figure 2008540598
     -NO2, -C(=O)C1-2-アルキル、シクロヘキシル、-O(C=O)C1-2-アルキル、
    -SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert.-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって 置換されていてよく、
    上記ヘテロアリール基はそれぞれ、フラニル-, チエニル- (チオフェニル-) 又はピリジニル-基を示し、そして場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert.-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよい、
    そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマーの形にあるか、対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項１記載の化合物。
  4. R5 が-C(=S)NR21R22 を示す、請求項 1-3のいずれか１つに記載の化合物。
  5. R5 が-(CHR6)n-R25 を示す、請求項 1-3のいずれか１つに記載の化合物。
  6. R21 がHを示し、そして
    R22 が、ベンジル、フェニル、ピリジル、ナフチル又はフェネチル
    （上記基は、置換されていないか 又はメチル、エチル、イソプロピル、Cl、F、Br、NO2、アセチル、CN、COOH、COOC1-4-アルキル、メトキシ、エトキシ、N(CH3)2、N(C2H5)2、
    Figure 2008540598
     CF3又はSCH3によって１回以上置換されている。）、
    C1-10-アルキル（この基は、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和であって、置換されていないか又は OCH3、COOCH3 又はCOOC2H5によって置換されている。）、
    C3-6-シクロアルキル（このシクロアルキル基は、ＣＨ2基を介して結合していてよい。）、又は
    C5-6-ヘテロシクロアルキル（このヘテロシクロアルキル基はＣＨ2基を介して結合していてよい。）
    を示す、請求項4記載の化合物。
  7. R21 がH を示し、そして
    R22 が、ベンジル、フェニル、2-メチルフェニル、フェネチル、2-イソプロピルフェニル、2-クロロフェニル、4-フルオロベンジル、1-(4-フルオロフェニル)エチル、4-クロロベンジル、4-クロロ-フェネチル、4-ニトロフェニル、4-アセチル-フェニル、3-カルボキシフェニル、3-メチルベンゾエート、4-エチルベンゾエート、2,6-ジエチルフェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-ピリジル、4-ジメチルアミノフェニル、4-ジエチルアミノフェニル、CH2COOCH3、CH(CH3)COOC2H5、CH(CH3)CH2COOC2H5、シクロヘキシルメチル、4-エトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、1-ナフチル、3,4,5-トリメトキシフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、ベンゾジオキソール、4-フルオロフェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert.-ブチル、アリル、2-メチルプロプ-2-エニル、2-ニトロフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、シクロプロピル、2-メチルスルファニルフェニル、3-メチルスルファニルフェニル、4-メチルスルファニルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、エチルモルホリン、((4-プロピル)-シクロヘキシル)フェニル、4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル、n-オクチル、n-ノナニル、テトラヒドロフリルメチル、2-エチルフェニル、4-シアノフェニル、3-シアノフェニル、2,6-ジイソプロピルフェニル、n-ペンチル、n-ヘキシル、sec-ブチル、プロピルモルホリン、5-クロロ-2-メトキシフェニル、4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル、3-クロロフェニル、1-フェニルエチル、CH(CH3)COOCH3、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、CH2CH2COOC2H5、2-メチルベンゾエート、4-メチルベンゾエート、2-エチルベンゾエート、2-フルオロフェニル、2-メトキシ-5-クロロフェニル 又は 2,4-ジメトキシフェニルを示す、請求項6記載の化合物。
  8. R6 がHを示す、請求項5記載の化合物。
  9. R6 がCH3 を示す、請求項5記載の化合物。
  10. R25 が、フェニル、ピリジル、チエニル又はフリルを示し、これらはそれぞれ、置換されていないか又はCF3、SCF3、C1-4-アルキル、Cl、NO2、O-アセチル、OCH3、F、O-フェニル、OCF3、Br、O-ベンジル、O-アリル、フェニル、I、CN 又は OHによって１回以上置換されている、請求項 5、8 又は 9記載の化合物。
  11. R25 が、4-トリフルオロメチルフェニル、4-SCF3-フェニル、2-メチルフェニル、フェニル、アントラセニル 、4-Cl-フェニル、4-OCF3-フェニル、4-n-ブチルフェニル、3(3-CF3-フェノキシ)-フェニル、4-OCHF2-フェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-ブロモ-4-メトキシフェニル、4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチルフェニル、3-ニトロフェニル、3-メトキシ-4-(アセチルメチル)-フェニル、2,4,5-トリメトキシフェニル、4-エチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、4-フェノキシフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-ベンジルオキシ-フェニル、3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル、3-フルオロ-2-メチルフェニル、2-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-(アリルオキシ)-フェニル、2-(ベンジルオキシ)-4,5-ジメトキシフェニル、2-フェニル-フェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2-フルオロ-5-トリフルオロフェニル、4-メトキシ-3-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3-ヨードフェニル、3-ヨード-4,5-ジメトキシフェニル、2-シアノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3,4-ジメチルフェニル 又は3-OCF3-フェニルを示す、請求項10記載の化合物。
  12. 次の群：
    ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミン、
    ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-[1-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-エチル]-アミン、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ベンジル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-フェニル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-o-トリル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-フェネチル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-イソプロピル-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-クロロ-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-フルオロ-ベンジル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-クロロ-ベンジル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-ニトロ-フェニル)-チオ尿素、
    1-(4-アセチル-フェニル)-3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオ尿素、
    3-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-安息香酸、
    3-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-安息香酸メチルエステル、
    4-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-安息香酸エチルエステル、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2,6-ジエチル-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-メトキシ-エチル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3-メトキシ-プロピル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロペンチル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロヘキシル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ピリジン-3-イル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
    (3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-酢酸メチルエステル、
    2-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-プロピオン酸エチルエステル、
    3-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-酪酸エチルエステル、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロヘキシルメチル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-エトキシ-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ペンタフルオロフェニル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ナフタリン-1-イル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-メチル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-エチル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-プロピル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-イソプロピル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-tert-ブチル-チオ尿素、
    1-アリル-3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-メチル-アリル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-ニトロ-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロプロピル-チオ尿素、
    2-[3-(4-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸メチルエステル
    1-(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-o-トリル-チオ尿素、
    1-ベンジル-3-(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(1-フェニル-エチル)-チオ尿素、
    1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-イソブチル-チオ尿素、
    1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-p-トリル-チオ尿素、
    1-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
    1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
    1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
    1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
    1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
    1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
    1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3,5-ジメチル-フェニル)-チオ尿素、
    1-ベンジル-3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メトキシ-プロピル)-チオ尿素、
    3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸エチルエステル、
    2-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸エチルエステル、
    3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-酪酸エチルエステル、
    3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸、
    1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-エトキシ-フェニル)-チオ尿素、
    2-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸メチルエステル、
    3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸メチルエステル、
    4-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸メチルエステル、
    2-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸エチルエステル、
    4-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸エチルエステル、
    1-(4-アセチル-フェニル)-3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-チオ尿素、
    2-{3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオウレイド}-プロピオン酸メチルエステル、
    1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
    1-[4-(4-プロピル-シクロヘキシル)-フェニル]-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
    1-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
    1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
    3-{3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオウレイド}-プロピオン酸エチルエステル、
    1-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-3-オクチル-チオ尿素、
    1-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-3-ノニル-チオ尿素、
    1-シクロプロピル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
    1-シクロペンチル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
    1-シクロヘキシル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
    1-シクロヘキシルメチル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
    1-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
    1-アリル-3-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    [3-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-酢酸メチルエステル、
    1-(2-イソプロピル-フェニル)-3-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
    2-[3-(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸メチルエステル、
    1-(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-チオ尿素、
    1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
    1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-エチル-フェニル)-チオ尿素、
    1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
    1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
    1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-シクロペンチル-チオ尿素、
    1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-チオ尿素、
    3-[3-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸、
    1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
    1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
    1-(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
    1-(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ナフタリン-1-イル-チオ尿素、
    1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル3-(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
    1-(3-シアノ-フェニル)-3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)-3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-メチル-チオ尿素、
    1-エチル-3-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-プロピル-チオ尿素、
    1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ペンチル-チオ尿素、
    1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ヘキシル-チオ尿素、
    1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-オクチル-チオ尿素、
    1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ノニル-チオ尿素、
    1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-イソブチル-チオ尿素、
    1-アリル-3-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-p-トリル-チオ尿素、
    1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
    1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-チオ尿素、
    1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-チオ尿素、
    1-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(1-フェニル-エチル)-チオ尿素、
    1-(4-クロロ-ベンジル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
    1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
    1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
    1-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
    ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(3-メチル-ブチル)-アミン、
    (5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-メチル-ベンジル)-アミン、
    N4,N4-ジメチル-N3-(3-フェニル-プロピル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
    N3-ブチル-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
    アントラセン-9-イルメチル-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    (4-クロロ-ベンジル)-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    (6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-ニトロ-ベンジル)-アミン、
    酢酸-4-[(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-2-メトキシフェニルエステル、
    酢酸-4-[(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-2-メトキシフェニルエステル、
    ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-アミン、
    ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-アミン、
    ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-エチル-ベンジル)-アミン、
    (6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-アミン、
    ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2,3,5-トリフルオロ-ベンジル)-アミン、
    (6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-フェノキシ-ベンジル)-アミン、
    (3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
    (7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-メチル-ペンチル)-アミン、
    N4,N4-ジメチル-N3-(2,3,4-トリフルオロ-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
    N3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
    N3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
    N3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
    ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
    (5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
    ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
    (4-ブチル-ベンジル)-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    (5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
    ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
    (7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
    (7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-[3-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジル]-アミン、
    (4-ジフルオロメトキシ-ベンジル)-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    (3,5-ジメチル-ベンジル)-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    (3-ブロモ-4-メトキシ-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    (3,5-ジメチル-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    (4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    (4-ブチル-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    (6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
    (3-ベンジルオキシ-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    N3-(3,5-ジメチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
    N3-(4-ブチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
    (5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
    (3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    (7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
    N3-(3-フルオロ-2-メチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
    N3-(2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
    N3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
    (6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
    (4-アリルオキシ-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-アミン、
    (2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    N3-(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
    N3-ビフェニル-2-イルメチル-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
    (6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-ヨード-ベンジル)-アミン、
    (2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    (4-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-ヨード-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-アミン、
    2-[(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-ベンゾニトリル
    ブチル-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
    (3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    4-[(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-フェノール
    (6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3,4-ジメチル-ベンジル)-アミン、
    (4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-アミン、
    (3,4-ジフルオロ-ベンジル)-(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
    (6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-アミン、
    (7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
    並びにそれぞれ、それらの対応する塩、特に それらの塩酸塩-付加塩、及び 場合によりそれぞれ、それらの対応する溶媒和物より成る群から選ばれた、請求項１記載の化合物。
  13. 一般式 II
    Figure 2008540598
     （式中、基 R1 、R2、R3 及び R4 は上述の意味を有する。）
    で表わされる、場合により置換された 2-フルオロ-ベンゾニトリル-化合物を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド 及びジクロロメタンより成る群から選ばれた反応媒体中で、塩基の存在下に、好ましくは アルカリ金属アルコーラート塩の存在下に、特に 好ましくはカリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、カリウム-tert-ブチラート 及び ナトリウム-tert-ブチラートより成る群から選ばれたアルカリ金属アルコラート塩の存在下に、一般式III
    Figure 2008540598
     で表わされるアセトヒドロキサム酸と、好ましくは 20 ℃ 〜 100℃の温度で反応させて、一般式 I
    Figure 2008540598
     （式中、基 R1-R4 は上述の意味を有し、そして基 R5 は水素基を示す。）
    で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）場合により単離し、
    これを場合により引き続き、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、一般式 S=C=N-R22（式中、R22 は上述の意味を有する。）で表わされるイソチオシアネート少なくとも１種と、場合により、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは トリエチルアミン、4,4-ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた塩基少なくとも１種の存在下に反応させて、一般式 Iで表わされる化合物少なくとも1種 [式中、R1、R2、R3及びR4 は上述の意味を有し、そして R5 は-C(=S)-NR21R22 （式中、R22 は上述の意味を有し、そして R21 は水素基を示す。）を示す。]とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）場合により単離し、
    ついで場合により、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種 [式中、R1、R2、R3及びR4 は上述の意味を有し、そしてR5 は -C(=S)-NR21R22 （式中、R22 は上述の意味を有し、そして 及び R21 は水素基を示す。）を示す。] を、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも1種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも1種の金属水素化物 又は金属アルコラート塩の存在下に、特に 好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩又は 金属アルコラート塩の存在下に、一般式 LG-R21で表わされる化合物少なくとも1種 （式中、LG は離脱基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子を示し、そしてR21 は水素以外の上述の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）場合により単離するか、
    あるいは
    場合により、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種（式中、R1、R2、R3及びR4 は上述の意味を有し、そして R5 はHを示す。）を、反応媒体中で、好ましくは アセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール、DCM、トリフルオロ酢酸及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは少なくとも1種の金属水素化物又は金属アルコラート塩 又は トリエチルシラン、特に好ましくはトリエチルシラン； 水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩 又は金属アルコラート塩の存在下に、一般式 R30C(=O)H 又はR6C(O)R25 で表わされる化合物少なくとも1種 [式中、R6 及び R25 は上述の意味を有し、そして R30 は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、又は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基（この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよく、そして線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合している。）を示す。]と反応させて、一般式 I で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）場合により単離する、
    請求項１記載の、一般式Iで表わされる置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物の製造方法。
  14. 請求項１記載の、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種及び場合により１種以上の生理学的に許容し得る助剤を含有する医薬。
  15. 請求項１記載の、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種の、痛み、偏頭痛、不安状態、尿失禁又は癲癇の治療用医薬の製造への使用。
  16. 請求項１記載の、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種の、急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉痛及び炎症性痛より成る群から選ばれた痛みの治療用医薬の製造への使用。
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