JP2008540598A - 鎮痛剤としての置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル−アミン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
R1、R2、R3 及び R4は相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、
-(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基;
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよい。)、
又は
置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよい。)
示し、
R5 は-C(=S)NR21R22 、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基、
又は
置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)
を示し、
R7 及び R8は相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R15 又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基を示すか、
あるいは
R7 及び R8 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個の別のヘテロ原子を環メンバーとして有する、ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R9、R10、R11 及び R16 は相互に無関係にそれぞれ、
H、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)、
又は
置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)
を示し、
R12 及び R13は相互に無関係にそれぞれ、
H 又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基を示すか、
あるいは
R12 及び R13 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個の別のヘテロ原子を環メンバーとして有する、ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R14 は、
-NR7R8 、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)、
又は
置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)
を示し、
R15 及び R17は相互に無関係にそれぞれ、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)、
又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)、
を示し、
R21 及び R22は相互に無関係にそれぞれ、
H、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。),
又は
置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)
を示す。}
で表わされる、置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物である。
{式中、
R1、R2、R3 及び R4が相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、
-(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル又はC2-10-アルキニルを示し、
R5 が、-C(=S)NR21R22 又は (CHR6)n-R25(式中、n = 1、2又は3、R6 はH、C3-8-シクロアルキル 又は C1-6-アルキルを示し、そして R25 はアリール又はヘテロアリールを示す。)を示し、
R7 及び R8が相互に無関係にそれぞれ、H、-C(=O)R14 又は C1-10-アルキルを示すか、あるいは
R7 及び R8 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンから選ばれた基を形成し、
R9、R10、R11 及び R16 が相互に無関係にそれぞれ、
H、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R12 及び R13が相互に無関係にそれぞれ、H 又はC1-10-アルキル-基を示すか、
あるいは
R12 及び R13 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンから選ばれた基を形成し、
R14 が、-NR7R8、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R15 及び R17が相互に無関係にそれぞれ、
C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R21 及び R22が相互に無関係にそれぞれ、H、
C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
この際、
上記C1-10-アルキル-、C2-10-アルケニル- 及び C2-10-アルキニル-基はそれぞれ線状又は分枝状であり、そして場合により、F、Cl、Br、COOH、COOC1-4-アルキル、-CN、-OH、-SH、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記C3-8-シクロアルキル基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロシクロアルキル-基はそれぞれ、4-、5-、6- 又は 7-員成であり、環メンバーとして、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1又は 2個を有し、そして場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記アリール-基はそれぞれ、フェニル-、アントラセニル-又はナフチル-基を示し、この基は、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-SCF3、C(=O)C1-5-アルキル、
-SF5、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-S-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-O(C=O)C1-2-アルキル、-C(=O)-OC1-5-アルキル、-NH2、-N(H)(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)(C1-5-アルキル)、-C(=O)N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
-S(=O)2-フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロアリール-基がそれぞれ、5-又は6-員成であり、環メンバーとして、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2 又は 3個を有し、そして場合により、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-S-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-OC1-5-アルキル、-NH2、-N(H)(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)(C1-5-アルキル)、-C(=O)N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
-S(=O)2-フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよい。}
で表わされる、置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物である。
{式中、
R1 、R2、R3 及び R4が相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NR7R8、-OR9、-SR10、C1-4-アルキル,
C2-4-アルケニル又はC2-4-アルキニルを示し、
R5 が -C(=S)NR21R22 又は -(CHR6)n-R25
(式中、n = 1、2又は3、R6 はH又はC1-6-アルキルを示し、そして及び R25 はアリール又はヘテロアリールを示す。)
を示し、
R7 及び R8が相互に無関係にそれぞれ、H、-C(=O)R15又はC1-4-アルキルを示すか、
又は
R7 及び R8 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンから選ばれた基を形成し、
R9 、R10 が相互に無関係にそれぞれ、
H、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1, 2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1, 2 又は3-アルキレン)-アリール、-(C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R21 及び R22が相互に無関係にそれぞれ、
H、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1, 2 又は3--アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-( C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-( C1, 2 又は3-アルキレン)-アリール、-( C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
この際、
上記C1-10-アルキル-, C2-10-アルケニル- 及び C2-10-アルキニル-基はそれぞれ線状又は分枝状であり、そして場合により、F、Cl、Br、-CN、COOH、COOC1-4-アルキル、-OH、-SH、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記C1-4-アルキル-, C2-4-アルケニル- 及び C2-4-アルキニル-基はそれぞれ線状又は分枝状であり、そして場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記C3-8-シクロアルキル基はそれぞれ、場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、4-、5-、6- 又は 7-員成であり、環メンバーとして、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1又は 2個を有し、そしてそして場合によりF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記アリール基はそれぞれ、フェニル-、アントラセニル-又はナフチル-基を示し、この基は、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、
-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert.-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって 置換されていてよく、
上記ヘテロアリール基はそれぞれ、フラニル-, チエニル- (チオフェニル-) 又はピリジニル-基を示し、そして場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert.-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよい。}
で表わされる、本発明の化合物である。
{式中、
R21 がHを示し、そして
R22 が、ベンジル、フェニル、ピリジル、ナフチル又はフェネチル
(上記基は、置換されていないか 又はメチル、エチル、イソプロピル、Cl、F、Br、NO2、アセチル、CN、COOH、COOC1-4-アルキル、メトキシ、エトキシ、N(CH3)2、N(C2H5)2、
C1-10-アルキル(この基は、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和であって、置換されていないか又は OCH3、COOCH3 又はCOOC2H5によって置換されている。)、
C3-6-シクロアルキル(このシクロアルキル基は、CH2-基を介して結合していてよい。)、又は
C5-6-ヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキル基はCH2-基を介して結合していてよい。)
を示す。}
である。
{式中、
R21 がH を示し、そして
R22 が、ベンジル、フェニル、2-メチルフェニル、フェネチル、2-イソプロピルフェニル、2-クロロフェニル、4-フルオロベンジル、1-(4-フルオロフェニル)エチル、4-クロロベンジル、4-クロロ-フェネチル、4-ニトロフェニル、4-アセチル-フェニル、3-カルボキシフェニル、3-メチルベンゾエート、4-エチルベンゾエート、2,6-ジエチルフェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-ピリジル、4-ジメチルアミノフェニル、4-ジエチルアミノフェニル、CH2COOCH3、CH(CH3)COOC2H5、CH(CH3)CH2COOC2H5、シクロヘキシルメチル、4-エトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、1-ナフチル、3,4,5-トリメトキシフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、ベンゾジオキソール、4-フルオロフェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert.-ブチル、アリル、2-メチルプロプ-2-エニル、2-ニトロフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、シクロプロピル、2-メチルスルファニルフェニル、3-メチルスルファニルフェニル、4-メチルスルファニルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、エチルモルホリン、((4-プロピル)-シクロヘキシル)フェニル、4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル、n-オクチル、n-ノナニル、テトラヒドロフリルメチル、2-エチルフェニル、4-シアノフェニル、3-シアノフェニル、2,6-ジイソプロピルフェニル、n-ペンチル、n-ヘキシル、sec-ブチル、プロピルモルホリン、5-クロロ-2-メトキシフェニル、4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル、3-クロロフェニル、1-フェニルエチル、CH(CH3)COOCH3、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、CH2CH2COOC2H5、2-メチルベンゾエート、4-メチルベンゾエート、2-エチルベンゾエート、2-フルオロフェニル、2-メトキシ-5-クロロフェニル 又は 2,4-ジメトキシフェニルを示す。}
である。
(式中、
R25 が、フェニル、ピリジル、チエニル又はフリルを示し、これらはそれぞれ、置換されていないか又はCF3、SCF3、C1-4-アルキル、Cl、NO2、O-アセチル、OCH3、F、O-フェニル、OCF3、Br、O-ベンジル、O-アリル、フェニル、I、CN 又は OHによってモノ又はポリ置換され、好ましくはフェニルは置換されていないか又は上記基に置換されている。}
である。
(式中、R25 が、4-トリフルオロメチルフェニル, 4-SCF3-フェニル、2-メチルフェニル、フェニル、アントラセニル 、4-Cl-フェニル、4-OCF3-フェニル、4-n-ブチルフェニル、3(3-CF3-フェノキシ)-フェニル、4-OCHF2-フェニル、3,5-ジメチルフェニル, 3-ブロモ-4-メトキシフェニル、4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチルフェニル、3-ニトロフェニル、3-メトキシ-4-(アセチルメチル)-フェニル、2,4,5-トリメトキシフェニル、4-エチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、4-フェノキシフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-ベンジルオキシ-フェニル、3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル、3-フルオロ-2-メチルフェニル、2-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-(アリルオキシ)-フェニル、2-(ベンジルオキシ)-4,5-ジメトキシフェニル、2-フェニル-フェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2-フルオロ-5-トリフルオロフェニル、4-メトキシ-3-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3-ヨードフェニル、3-ヨード-4,5-ジメトキシフェニル、2-シアノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3,4-ジメチルフェニル 又は 3-OCF3-フェニルを示す。)
である。
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-[1-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-エチル]-アミン、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ベンジル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-フェニル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-o-トリル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-フェネチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-イソプロピル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-クロロ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-フルオロ-ベンジル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-クロロ-ベンジル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-ニトロ-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-アセチル-フェニル)-3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオ尿素、
3-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-安息香酸、
3-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-安息香酸メチルエステル、
4-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-安息香酸エチルエステル、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2,6-ジエチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-メトキシ-エチル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3-メトキシ-プロピル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロペンチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロヘキシル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ピリジン-3-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-酢酸メチルエステル
2-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-プロピオン酸エチルエステル、
3-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-酪酸エチルエステル、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロヘキシルメチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-エトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ペンタフルオロフェニル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ナフタリン-1-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-メチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-エチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-プロピル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-イソプロピル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-tert-ブチル-チオ尿素、
1-アリル-3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-メチル-アリル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-ニトロ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロプロピル-チオ尿素、
2-[3-(4-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸メチルエステル
1-(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-o-トリル-チオ尿素、
1-ベンジル-3-(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(1-フェニル-エチル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-イソブチル-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-p-トリル-チオ尿素、
1-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3,5-ジメチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンジル-3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メトキシ-プロピル)-チオ尿素、
3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸エチルエステル、
2-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸エチルエステル、
3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-酪酸エチルエステル、
3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-エトキシ-フェニル)-チオ尿素、
2-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸メチルエステル、
3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸メチルエステル、
4-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸メチルエステル、
2-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸エチルエステル、
1-(4-アセチル-フェニル)-3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-チオ尿素、
2-{3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオウレイド}-プロピオン酸メチルエステル、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-[4-(4-プロピル-シクロヘキシル)-フェニル]-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
3-{3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオウレイド}-プロピオン酸エチルエステル、
1-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-3-オクチル-チオ尿素、
1-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-3-ノニル-チオ尿素、
1-シクロプロピル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-シクロペンチル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-シクロヘキシル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-シクロヘキシルメチル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-アリル-3-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
[3-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-酢酸メチルエステル
1-(2-イソプロピル-フェニル)-3-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
2-[3-(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸メチルエステル、
1-(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-チオ尿素、
1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-エチル-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-シクロペンチル-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-チオ尿素、
3-[3-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ナフタリン-1-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル3-(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
1-(3-シアノ-フェニル)-3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)-3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-メチル-チオ尿素、
1-エチル-3-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-プロピル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ペンチル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ヘキシル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-オクチル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ノニル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-イソブチル-チオ尿素、
1-アリル-3-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-p-トリル-チオ尿素、
1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-チオ尿素、
1-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(1-フェニル-エチル)-チオ尿素、
1-(4-クロロ-ベンジル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(3-メチル-ブチル)-アミン
(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-メチル-ベンジル)-アミン
N4,N4-ジメチル-N3-(3-フェニル-プロピル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン
N3-ブチル-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン
アントラセン-9-イルメチル-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン
(4-クロロ-ベンジル)-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン
(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-ニトロ-ベンジル)-アミン
酢酸-4-[(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-2-メトキシフェニルエステル、
酢酸-4-[(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-2-メトキシフェニルエステル、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-エチル-ベンジル)-アミン、
(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2,3,5-トリフルオロ-ベンジル)-アミン、
(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-フェノキシ-ベンジル)-アミン、
(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-メチル-ペンチル)-アミン、
N4,N4-ジメチル-N3-(2,3,4-トリフルオロ-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
(4-ブチル-ベンジル)-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-[3-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジル]-アミン、
(4-ジフルオロメトキシ-ベンジル)-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(3,5-ジメチル-ベンジル)-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(3-ブロモ-4-メトキシ-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(3,5-ジメチル-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(4-ブチル-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
(3-ベンジルオキシ-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
N3-(3,5-ジメチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(4-ブチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
N3-(3-フルオロ-2-メチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
(4-アリルオキシ-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-アミン、
(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
N3-(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-ビフェニル-2-イルメチル-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-ヨード-ベンジル)-アミン、
(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(4-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-ヨード-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-アミン、
2-[(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-ベンゾニトリル
ブチル-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
4-[(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-フェノール
(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3,4-ジメチル-ベンジル)-アミン、
(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-アミン、
(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
並びにそれぞれ、それらの対応する塩、特に それらの塩酸塩-付加塩、及び 場合によりそれぞれ、それらの対応する溶媒和物より成る群から選ばれるのが最も好ましい。
で表わされる、場合により置換された 2-フルオロ-ベンゾニトリル-化合物を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド 及びジクロロメタンより成る群から選ばれた反応媒体中で、塩基の存在下に、好ましくは アルカリ金属アルコーラート塩の存在下に、特に 好ましくはカリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、カリウム-tert-ブチラート 及び ナトリウム-tert-ブチラートより成る群から選ばれたアルカリ金属アルコラート塩の存在下に、一般式III
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか、及び(又は)場合により単離し、
これを場合により引き続き、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、一般式 S=C=N-R22(式中、R22 は上述の意味を有する。)で表わされるイソチオシアネート少なくとも1種と、場合により、少なくとも1種の塩基の存在下に, 好ましくは トリエチルアミン、4,4-ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた塩基少なくとも1種の存在下に反応させて、一般式 Iで表わされる化合物少なくとも1種 [式中、R1、R2、R3及びR4 は上述の意味を有し、そして R5 は-C(=S)-NR21R22 (式中、R22 は上述の意味を有し、そして R21 は水素基を示す。)を示す。]とし、ついでこれを場合により精製するか、及び(又は)場合により単離し、
ついで場合により、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種 [式中、R1、R2、R3及びR4 は上述の意味を有し、そしてR5 は -C(=S)-NR21R22 (式中、R22 は上述の意味を有し、そして 及び R21 は水素基を示す。)を示す。] を、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも1種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも1種の金属水素化物 又は 金属アルコラート塩の存在下に、特に 好ましくは水素化ナトリウム, 水素化カリウム, カリウム-tert-ブタノラート, ナトリウム-tert-ブタノラート, カリウムメタノラート, ナトリウムメタノラート, ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩又は 金属アルコラート塩の存在下に、一般式 LG-R21で表わされる化合物少なくとも1種 (式中、LG は離脱基, 好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子を示し、そしてR21 は水素以外の上述の意味を有する。)と反応させて、一般式 Iで表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び(又は)場合により単離するか、
あるいは
場合により、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種(式中、R1、R2、R3及びR4 は上述の意味を有し、そして R5 はHを示す。)を、反応媒体中で、好ましくは アセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール、DCM、トリフルオロ酢酸及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも1種の塩基の存在下に、好ましくは少なくとも1種の金属水素化物又は金属アルコラート塩 又は トリエチルシラン、特に好ましくはトリエチルシラン; 水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩 又は金属アルコラート塩の存在下に、一般式 R30C(=O)H 又は R6C(O)R25 で表わされる化合物少なくとも1種 [式中、R6 及び R25 は上述の意味を有し、そして R30 は、線状又は分枝状, 飽和又は不飽和, 置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよい。)、又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよく、そして線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合している。)を示す。]と反応させて、一般式 I で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び(又は)場合により単離する。
本発明の更なる対象は、少なくとも1種の本発明の置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物及び場合により1種以上の薬学的に許容し得る助剤の、少なくとも部分的にKCNQ2/3-チャネル によって媒介される障害又は疾患の治療用医薬の製造への使用である。
製造された化合物の収率は最適化されていない。
略号:
APCI 大気圧化学イオン化
Aequiv. 物質の当量
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
ges. 飽和
h 時間
NMR 核磁気共鳴スペクトル
RT 室温
使用される化学物質 及び 溶剤は、通常の製造業者(Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.)から市場で入手されるか又は 当業者に周知の方法を用いて合成される。
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル(シリカゲル 60)(0.040〜0.063mm)(E.メルク社、ダルムシュタット)を使用した。
分析は、HPLC-MS又はNMRによって行った。ほとんどの場合、純度>80%が得られる。
ベンズイソオキサゾール骨格の一般的製造工程
三頸フラスコ中で、アセトヒドロキサム酸 (1,1 Aequiv.)を DMF (1,45 ml / mmol のアセトヒドロキサム酸) に懸濁させる。不活性ガス下で、カリウム-t-ブチラート (1,1 Aequiv.)を添加する。混合物を30 分、室温で攪拌し、ついで場合により置換された 2-フルオロ-ベンゾニトリル (1 Aequiv.)を添加する。反応バッチを50℃に加温し、1 h この温度で 攪拌する。冷却後、反応混合物を、同一容量割合の飽和NaCl溶液及び酢酸エチルエステルからなる混合物 (1,8 ml / mmol のアセトヒドロキサム酸)に添加し、ついで 30分十分に攪拌する。相を分離し、水性相を3回 酢酸エステル (それぞれ0,8 ml/mmolのアセトヒドロキサム酸) を用いて抽出する。有機相を一緒にしされた、3回飽和NaCl溶液(それぞれ0,8 ml / mmolのアセトヒドロキサム酸)を用いて洗浄し、ついで硫酸マグネシウムを介して乾燥させる。硫酸マグネシウムを濾過し、濾液をまず回転蒸発器で、ついで油圧ポンプで濃縮する。
更に、残留物 をメチルエチルケトン (8,7 ml/g の残留物)に溶解させる。水 (0,1 ml/gの残留物) の添加後、徐々の攪拌下及び 氷-水-冷却下に トリメチルクロロシラン (0,7 ml/gの 残留物)を滴下する。フラスコを一晩冷却棚中に放置し、生じた沈殿を濾過し、デシケータ(Exikkator)中で乾燥剤としての五酸化リンを用いて乾燥させる。
この処理後、次の中間体を製造する:
それぞれのベンズイソオキサゾール (4,55 mmol, 1 Aequiv.)をDCM (11 ml) に溶解させ、対応するアルキルフェニルケトン (4,55 mmol, 1 Aequiv.)を添加し、1 h 不活性ガス下に、室温で攪拌する。ついで不活性条件下で、トリエチルシラン (4,5 mmol, 1 Aequiv.) 及び トリフルオロ酢酸 (13,65 mmol, 3 Aequiv.)を滴下し、反応バッチを 4 - 12 h還流下に攪拌する。冷却後、バッチを飽和NaHCO3溶液で pH 8 - 9に調整し、水性相を4回DCM で抽出する。一緒にされた有機相をMgSO4を介して乾燥させて、濃縮する。得られた粗生成物を、フラシュクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/ヘキサン) によって精製する。
R30 は線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基、
置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよい。)、
又は
置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよく、そして線状又は分枝状アルキレン基を介して結合している。)
を示す。}
自動合成
乾燥ねじ込み管(Gewindeglas)中で、室温で、100 μmolの ベンズイソオキサゾール溶液 (溶液I、DCM中に0,05 M 、2 ml)を予め入れ、ついで 100 μmolの対応する アルデヒド (溶液II、0,15 M in DCM、0,66 ml)を添加する。反応溶液に、120μmolのトリエチルシラン及び300μmolのリフルオロ酢酸の混合物の溶液(溶液III, DCM 中に0,1 Mトリエチルシラン、DCM 中に0,25 M トリフルオロ酢酸、1,2ml)をピペットで添加する。ねじ込み管をスリンジ蓋で密閉し、反応溶液を16h還流下に60℃で攪拌する。ついで反応溶液をRTにさせ、1,5 mlの 7%NaCO3-溶液を用いてアルカリに調整し、30 分十分に混合する。攪拌炭(Ruerfisch) を濾過し、容器を1,5 mlのDCMで洗浄する。
後精製をHPLCを用いて行う。
乾燥ねじ込み管中で、室温で、100μmolの ベンズイソオキサゾール誘導体溶液 (溶液I、ピリジン中に0,1 M 、1 ml)を予め入れ、ついで 100 μmolの対応する イソチオシアンアート誘導体 (溶液II、ピリジン中に0,1 M、1 ml)を添加する。反応混合物を24h還流下に攪拌する。攪拌残渣(Ruerfisch) を濾過し、容器を2mlの CH2Cl2 で洗浄する。 懸濁液を短時間振とうし、直接 0,45 オmのGHP濾過漏斗を介して注ぐ。 試薬管を7,5 mlのDCMで洗浄し、ついで懸濁液を濾過漏斗中で圧縮空気によって濾過する。澄明な有機相をGene-Vac中で濃縮する。
I. イオンチャネル KCNQ2/3で、アゴニスト性に作用する物質を同定するための蛍光アッセイ(FLIPRTM-インストルメント)
試験の前日に、20000個の細胞/100μlのMEM アルファ、50mlのFCS、5,5mlのP/S/G溶液(100x)の濃度で、KCNQ2/3を発現するCHO-K1-細胞又はCHO-K1-付着系(Leerstamm)-細胞を、被覆されたポリ-D-リジン-プレートブラック/クリアー (Falcon/BD社; Bestell番号: 356640)上に植菌し、引き続き20 - 24 h、ふ化器中でインキュベートする(37℃、5% CO2)。
1. HBSS/Hepes:
1000 ml 1xHBSS-緩衝液 (Hank's Balanced Salt Solution (1X)(Gibco; 番号14025)
+10 ml HEPES (1M 主溶液、pH 7.4; Hepes-Na- 塩 (Sigma社; 番号 H7006-500g; 冷却棚中で 4℃ で貯蔵)
2. 1x FMP/HBSS/Hepes-培養液: -20℃で貯蔵されたFMP-溶液5 ml (製造法は下記参照;室温で解凍処理)に、6 ml HBSS/Hepes-緩衝液を添加する。
ピペッター容量: 50μl
ピペッターの高さ: 225μl
ピペッター速度: 50 μl/秒
カメラ配置: 露光 = 0.4; 増幅= 50。
シークエンス 1: 60 x 1 秒
シークエンス 2: 15 x 20秒
測定時間全体: 6 分/プレート
評価は、最大値と最小値間の減算によって行われる。
製造者の指示書にしたがって、膜電位-Loading-緩衝液 (Membranpotential Assay Kit Red (FMP), Bulk Format Cat Nr. R8123)の製造:
10 ml の10x アッセイ-緩衝液 (成分 B)を、90 mlの滅菌水で希釈し、ついでpH 7.4 に 1.0N NaOH で調整する (1x アッセイ-緩衝液)。
物質のKCNQ2/3 アゴニスト作用を電気生理学的に確認するために、電圧固定法におけるパッチ-クランプ測定法 (Hamill等、1981)を、安定にトランスフェクトされたhKCNQ2/3 CHO-K1 細胞系で実施する。ギガシールの形成後、細胞をまず保持電位-60 mV で固定する。ついで 脱分極する電圧遷移(Spannungsspruenge)を、+20 mVの電圧まで適用し、(増加分: 20 mV、期間: 1 秒)、KCNQ2/3 典型的電流の機能的発現を確認する。 物質の試験は、-40 mVの電圧で行われる。 各細胞で、まず レチガビン (10μM)によって誘発された電流増加を -40 mVでポジティブコントロールとして記録する。レチガビン作用を完全に除去した後(期間: 80秒)、供試化合物 (10 μM)を適用する。 供試化合物によって誘発された電流増加をレチガビン作用に対して標準化し、相対的効力として記載する (s. u.)。
Hamill OP、Marty A、Neher E、Sakmann B、Sigworth FJ.: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pflugers Arch. 1981 Aug; 391(2):85-100.
Claims (16)
- そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマーの形にあるか、対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式 I
R1、R2、R3 及び R4は相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、
-(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基;
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよい。)、
又は
置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよい。)
示し、
R5 は-C(=S)NR21R22 、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基、
又は
置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)
を示し、
R7 及び R8は相互に無関係にそれぞれ、
H、-C(=O)R15 又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基を示すか、
あるいは
R7 及び R8 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個の別のヘテロ原子を環メンバーとして有する、ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R9、R10、R11 及び R16 は相互に無関係にそれぞれ、
H、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)、
又は
置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)
を示し、
R12 及び R13は相互に無関係にそれぞれ、
H 又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基を示すか、
あるいは
R12 及び R13 は、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個の別のヘテロ原子を環メンバーとして有する、ヘテロ環状脂肪族基を形成し、
R14 は、
-NR7R8 、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)、
又は
置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)
を示し、
R15 及び R17は相互に無関係にそれぞれ、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)、
又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)、
を示し、
R21 及び R22は相互に無関係にそれぞれ、
H、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基、
飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された、場合により少なくとも1個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。),
又は
置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び(又は) 線状又は分枝状アルキレン基を介して結合していてよい。)
を示す。}
で表わされる、置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物。 - R1、R2、R3 及び R4が相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-SF5、-NR7R8、-OR9、-SR10、-C(=O)OR11、
-(C=O)NR12R13、-S(=O)2R14、-C(=O)R15、-NR16-S(=O)2R17、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル又はC2-10-アルキニルを示し、
R5 が、-C(=S)NR21R22 又は (CHR6)n-R25(式中、n = 1、2又は3、R6 はH、C3-8-シクロアルキル 又は C1-6-アルキルを示し、そして R25 はアリール又はヘテロアリールを示す。)を示し、
R7 及び R8が相互に無関係にそれぞれ、H、-C(=O)R14 又は C1-10-アルキルを示すか、あるいは
R7 及び R8 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンから選ばれた基を形成し、
R9、R10、R11 及び R16 が相互に無関係にそれぞれ、
H、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R12 及び R13が相互に無関係にそれぞれ、H 又はC1-10-アルキル-基を示すか、
あるいは
R12 及び R13 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンから選ばれた基を形成し、
R14 が、-NR7R8、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R15 及び R17が相互に無関係にそれぞれ、
C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R21 及び R22が相互に無関係にそれぞれ、
H、
C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1-5-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1-5-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1-5-アルキレン)-アリール又は-(C1-5-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
この際、
上記C1-10-アルキル-、C2-10-アルケニル- 及び C2-10-アルキニル-基はそれぞれ線状又は分枝状であり、そして場合により、F、Cl、Br、COOH、COOC1-4-アルキル、-CN、-OH、-SH、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記C3-8-シクロアルキル基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロシクロアルキル-基はそれぞれ、4-、5-、6- 又は 7-員成であり、環メンバーとして、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1又は 2個を有し、そして場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記アリール-基はそれぞれ、フェニル-、アントラセニル-又はナフチル-基を示し、この基は、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-SCF3、C(=O)C1-5-アルキル、
上記ヘテロアリール-基はそれぞれ、5-又は6-員成であり、環メンバーとして、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2 又は 3個を有し、そして場合により、F、Cl、Br、I、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、-SH、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-S-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-OC1-5-アルキル、-NH2、-N(H)(C1-5-アルキル)、-N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)(C1-5-アルキル)、-C(=O)N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2N(H)(C1-5-アルキル)、-S(=O)2N(C1-5-アルキル)(C1-5-アルキル)、
-S(=O)2-フェニル、-S(=O)2-C1-5-アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよい、
そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマーの形にあるか、対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項1記載の化合物。 - R1 、R2、R3 及び R4が相互に無関係にそれぞれ、
H、F、Cl、Br、I、-CN、-NR7R8、-OR9、-SR10、C1-4-アルキル,
C2-4-アルケニル又はC2-4-アルキニルを示し、
R5 が -C(=S)NR21R22 又は -(CHR6)n-R25
(式中、n = 1、2又は3、R6 はH又はC1-6-アルキルを示し、そして及び R25 はアリール又はヘテロアリールを示す。)
を示し、
R7 及び R8が相互に無関係にそれぞれ、H、-C(=O)R15又はC1-4-アルキルを示すか、
又は
R7 及び R8 が、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンから選ばれた基を形成し、
R9 、R10 は相互に無関係にそれぞれ、
H、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-8-シクロアルキル 、-(C1, 2 又は 3-アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-(C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-(C1, 2 又は3-アルキレン)-アリール 、-(C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
R21 及び R22が相互に無関係にそれぞれ、
H、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C2-10-アルキニル、C3-8-シクロアルキル、-(C1, 2 又は3--アルキレン)-C3-8-シクロアルキル 、ヘテロシクロアルキル、-( C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-( C1, 2 又は3-アルキレン)-アリール、-( C1, 2 又は3-アルキレン)-ヘテロアリールを示し、
この際、
上記C1-10-アルキル-、C2-10-アルケニル- 及び C2-10-アルキニル-基はそれぞれ線状又は分枝状であり、そして場合により、F、Cl、Br、-CN、COOH、COOC1-4-アルキル、-OH、-SH、-O-C1-2-アルキル、-S-C1-2-アルキル及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記C1-4-アルキル-, C2-4-アルケニル- 及び C2-4-アルキニル-基はそれぞれ線状又は分枝状であり、そして場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記C3-8-シクロアルキル基はそれぞれ、場合により、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、4-、5-、6- 又は 7-員成であり、環メンバーとして、酸素、硫黄及び窒素より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1又は 2個を有し、そしてそして場合によりF、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-C2H5、-OCH3、及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよく、
上記アリール基はそれぞれ、フェニル-、アントラセニル-又はナフチル-基を示し、この基は、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、
-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert.-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって 置換されていてよく、
上記ヘテロアリール基はそれぞれ、フラニル-, チエニル- (チオフェニル-) 又はピリジニル-基を示し、そして場合により、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-SCF3、-SF5、-CN、-OH、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert.-ブチル、メトキシ、エトキシ、-NH2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、フェニル、フェノキシ、ベンジル、チオフェニル (チエニル)、フラニル及び ピリジニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4又は5個によって置換されていてよい、
そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマーの形にあるか、対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物の形にあるか、あるいは塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項1記載の化合物。 - R5 が-C(=S)NR21R22 を示す、請求項 1-3のいずれか1つに記載の化合物。
- R5 が-(CHR6)n-R25 を示す、請求項 1-3のいずれか1つに記載の化合物。
- R21 がHを示し、そして
R22 が、ベンジル、フェニル、ピリジル、ナフチル又はフェネチル
(上記基は、置換されていないか 又はメチル、エチル、イソプロピル、Cl、F、Br、NO2、アセチル、CN、COOH、COOC1-4-アルキル、メトキシ、エトキシ、N(CH3)2、N(C2H5)2、
C1-10-アルキル(この基は、分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和であって、置換されていないか又は OCH3、COOCH3 又はCOOC2H5によって置換されている。)、
C3-6-シクロアルキル(このシクロアルキル基は、CH2基を介して結合していてよい。)、又は
C5-6-ヘテロシクロアルキル(このヘテロシクロアルキル基はCH2基を介して結合していてよい。)
を示す、請求項4記載の化合物。 - R21 がH を示し、そして
R22 が、ベンジル、フェニル、2-メチルフェニル、フェネチル、2-イソプロピルフェニル、2-クロロフェニル、4-フルオロベンジル、1-(4-フルオロフェニル)エチル、4-クロロベンジル、4-クロロ-フェネチル、4-ニトロフェニル、4-アセチル-フェニル、3-カルボキシフェニル、3-メチルベンゾエート、4-エチルベンゾエート、2,6-ジエチルフェニル、3-クロロ-4-メチル-フェニル、2-メトキシエチル、3-メトキシプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、3-ピリジル、4-ジメチルアミノフェニル、4-ジエチルアミノフェニル、CH2COOCH3、CH(CH3)COOC2H5、CH(CH3)CH2COOC2H5、シクロヘキシルメチル、4-エトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、1-ナフチル、3,4,5-トリメトキシフェニル、2,3,4,5,6-ペンタフルオロフェニル、ベンゾジオキソール、4-フルオロフェニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert.-ブチル、アリル、2-メチルプロプ-2-エニル、2-ニトロフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、シクロプロピル、2-メチルスルファニルフェニル、3-メチルスルファニルフェニル、4-メチルスルファニルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、エチルモルホリン、((4-プロピル)-シクロヘキシル)フェニル、4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル、n-オクチル、n-ノナニル、テトラヒドロフリルメチル、2-エチルフェニル、4-シアノフェニル、3-シアノフェニル、2,6-ジイソプロピルフェニル、n-ペンチル、n-ヘキシル、sec-ブチル、プロピルモルホリン、5-クロロ-2-メトキシフェニル、4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル、3-クロロフェニル、1-フェニルエチル、CH(CH3)COOCH3、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、CH2CH2COOC2H5、2-メチルベンゾエート、4-メチルベンゾエート、2-エチルベンゾエート、2-フルオロフェニル、2-メトキシ-5-クロロフェニル 又は 2,4-ジメトキシフェニルを示す、請求項6記載の化合物。 - R6 がHを示す、請求項5記載の化合物。
- R6 がCH3 を示す、請求項5記載の化合物。
- R25 が、フェニル、ピリジル、チエニル又はフリルを示し、これらはそれぞれ、置換されていないか又はCF3、SCF3、C1-4-アルキル、Cl、NO2、O-アセチル、OCH3、F、O-フェニル、OCF3、Br、O-ベンジル、O-アリル、フェニル、I、CN 又は OHによって1回以上置換されている、請求項 5、8 又は 9記載の化合物。
- R25 が、4-トリフルオロメチルフェニル、4-SCF3-フェニル、2-メチルフェニル、フェニル、アントラセニル 、4-Cl-フェニル、4-OCF3-フェニル、4-n-ブチルフェニル、3(3-CF3-フェノキシ)-フェニル、4-OCHF2-フェニル、3,5-ジメチルフェニル、3-ブロモ-4-メトキシフェニル、4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチルフェニル、3-ニトロフェニル、3-メトキシ-4-(アセチルメチル)-フェニル、2,4,5-トリメトキシフェニル、4-エチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、4-フェノキシフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、3-ベンジルオキシ-フェニル、3-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル、3-フルオロ-2-メチルフェニル、2-クロロ-3-トリフルオロメチルフェニル、3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、4-(アリルオキシ)-フェニル、2-(ベンジルオキシ)-4,5-ジメトキシフェニル、2-フェニル-フェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2-フルオロ-5-トリフルオロフェニル、4-メトキシ-3-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3-ヨードフェニル、3-ヨード-4,5-ジメトキシフェニル、2-シアノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3,4-ジメチルフェニル 又は3-OCF3-フェニルを示す、請求項10記載の化合物。
- 次の群:
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-[1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-[1-(4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル)-エチル]-アミン、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ベンジル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-フェニル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-o-トリル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-フェネチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-イソプロピル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-クロロ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-フルオロ-ベンジル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-クロロ-ベンジル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-ニトロ-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-アセチル-フェニル)-3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオ尿素、
3-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-安息香酸、
3-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-安息香酸メチルエステル、
4-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-安息香酸エチルエステル、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2,6-ジエチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-メトキシ-エチル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3-メトキシ-プロピル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロペンチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロヘキシル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ピリジン-3-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-酢酸メチルエステル、
2-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-プロピオン酸エチルエステル、
3-(3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオウレイド)-酪酸エチルエステル、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロヘキシルメチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-エトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ペンタフルオロフェニル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-ナフタリン-1-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-メチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-エチル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-プロピル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-イソプロピル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-tert-ブチル-チオ尿素、
1-アリル-3-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-メチル-アリル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-ニトロ-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-3-シクロプロピル-チオ尿素、
2-[3-(4-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸メチルエステル
1-(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-o-トリル-チオ尿素、
1-ベンジル-3-(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(1-フェニル-エチル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-イソブチル-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-p-トリル-チオ尿素、
1-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3,5-ジメチル-フェニル)-チオ尿素、
1-ベンジル-3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メトキシ-プロピル)-チオ尿素、
3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸エチルエステル、
2-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸エチルエステル、
3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-酪酸エチルエステル、
3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸、
1-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-エトキシ-フェニル)-チオ尿素、
2-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸メチルエステル、
3-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸メチルエステル、
4-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸メチルエステル、
2-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸エチルエステル、
4-[3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸エチルエステル、
1-(4-アセチル-フェニル)-3-(4-ジメチルアミノ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(2-クロロ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-ジエチルアミノ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-チオ尿素、
2-{3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオウレイド}-プロピオン酸メチルエステル、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-[4-(4-プロピル-シクロヘキシル)-フェニル]-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-(4-メトキシ-フェニル)-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
3-{3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオウレイド}-プロピオン酸エチルエステル、
1-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-3-オクチル-チオ尿素、
1-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-3-ノニル-チオ尿素、
1-シクロプロピル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-シクロペンチル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-シクロヘキシル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-シクロヘキシルメチル-3-[4-(4-メチル-ベンジルオキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-3-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-チオ尿素、
1-アリル-3-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
[3-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-酢酸メチルエステル、
1-(2-イソプロピル-フェニル)-3-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チオ尿素、
2-[3-(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-プロピオン酸メチルエステル、
1-(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-チオ尿素、
1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-エチル-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-フルオロ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-シクロペンチル-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-シアノ-フェニル)-チオ尿素、
3-[3-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオウレイド]-安息香酸、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ナフタリン-1-イル-チオ尿素、
1-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル3-(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メチルスルファニル-フェニル)-チオ尿素、
1-(3-シアノ-フェニル)-3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(2,6-ジイソプロピル-フェニル)-3-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-メチル-チオ尿素、
1-エチル-3-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-プロピル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ペンチル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ヘキシル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-オクチル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-ノニル-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-イソブチル-チオ尿素、
1-アリル-3-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-p-トリル-チオ尿素、
1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-チオ尿素、
1-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-チオ尿素、
1-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(1-フェニル-エチル)-チオ尿素、
1-(4-クロロ-ベンジル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(2-メトキシ-フェニル)-チオ尿素、
1-(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-チオ尿素、
1-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-チオ尿素、
1-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-3-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-チオ尿素、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(3-メチル-ブチル)-アミン、
(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-メチル-ベンジル)-アミン、
N4,N4-ジメチル-N3-(3-フェニル-プロピル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-ブチル-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
アントラセン-9-イルメチル-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(4-クロロ-ベンジル)-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-ニトロ-ベンジル)-アミン、
酢酸-4-[(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-2-メトキシフェニルエステル、
酢酸-4-[(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-2-メトキシフェニルエステル、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2,4,5-トリメトキシ-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-エチル-ベンジル)-アミン、
(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2,3,5-トリフルオロ-ベンジル)-アミン、
(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-フェノキシ-ベンジル)-アミン、
(3-クロロ-4-フルオロ-ベンジル)-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-メチル-ペンチル)-アミン、
N4,N4-ジメチル-N3-(2,3,4-トリフルオロ-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(4-メトキシ-3-メチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
(4-ブチル-ベンジル)-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-[3-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)-ベンジル]-アミン、
(4-ジフルオロメトキシ-ベンジル)-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(3,5-ジメチル-ベンジル)-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(3-ブロモ-4-メトキシ-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(3,5-ジメチル-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(4-ベンジルオキシ-3,5-ジメチル-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(4-ブチル-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
(3-ベンジルオキシ-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
N3-(3,5-ジメチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(4-ブチル-ベンジル)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
(5-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(4-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジル)-アミン、
(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
N3-(3-フルオロ-2-メチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(2-クロロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-(3-クロロ-2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミン、
(4-アリルオキシ-ベンジル)-(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-アミン、
(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
N3-(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
N3-ビフェニル-2-イルメチル-N4,N4-ジメチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3,4-ジアミン、
(6-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-ヨード-ベンジル)-アミン、
(2-ベンジルオキシ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(4-メトキシ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(4-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-ヨード-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-アミン、
2-[(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-ベンゾニトリル
ブチル-[4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル]-アミン、
(3-ブロモ-4,5-ジメトキシ-ベンジル)-(5-メチル-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
4-[(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イルアミノ)-メチル]-フェノール
(6-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3,4-ジメチル-ベンジル)-アミン、
(4-クロロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-アミン、
(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-(5-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-アミン、
(6-ブロモ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(2,6-ジクロロ-ベンジル)-アミン、
(7-フルオロ-ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-(3-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-アミン、
並びにそれぞれ、それらの対応する塩、特に それらの塩酸塩-付加塩、及び 場合によりそれぞれ、それらの対応する溶媒和物より成る群から選ばれた、請求項1記載の化合物。 - 一般式 II
で表わされる、場合により置換された 2-フルオロ-ベンゾニトリル-化合物を、反応媒体中で、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド 及びジクロロメタンより成る群から選ばれた反応媒体中で、塩基の存在下に、好ましくは アルカリ金属アルコーラート塩の存在下に、特に 好ましくはカリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、カリウム-tert-ブチラート 及び ナトリウム-tert-ブチラートより成る群から選ばれたアルカリ金属アルコラート塩の存在下に、一般式III
で表わされる化合物とし、ついでこれを場合により精製するか、及び(又は)場合により単離し、
これを場合により引き続き、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、一般式 S=C=N-R22(式中、R22 は上述の意味を有する。)で表わされるイソチオシアネート少なくとも1種と、場合により、少なくとも1種の塩基の存在下に、好ましくは トリエチルアミン、4,4-ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた塩基少なくとも1種の存在下に反応させて、一般式 Iで表わされる化合物少なくとも1種 [式中、R1、R2、R3及びR4 は上述の意味を有し、そして R5 は-C(=S)-NR21R22 (式中、R22 は上述の意味を有し、そして R21 は水素基を示す。)を示す。]とし、ついでこれを場合により精製するか、及び(又は)場合により単離し、
ついで場合により、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種 [式中、R1、R2、R3及びR4 は上述の意味を有し、そしてR5 は -C(=S)-NR21R22 (式中、R22 は上述の意味を有し、そして 及び R21 は水素基を示す。)を示す。] を、反応媒体中で、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも1種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも1種の金属水素化物 又は金属アルコラート塩の存在下に、特に 好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩又は 金属アルコラート塩の存在下に、一般式 LG-R21で表わされる化合物少なくとも1種 (式中、LG は離脱基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子を示し、そしてR21 は水素以外の上述の意味を有する。)と反応させて、一般式 Iで表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び(又は)場合により単離するか、
あるいは
場合により、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種(式中、R1、R2、R3及びR4 は上述の意味を有し、そして R5 はHを示す。)を、反応媒体中で、好ましくは アセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール、DCM、トリフルオロ酢酸及び対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも1種の塩基の存在下に、好ましくは少なくとも1種の金属水素化物又は金属アルコラート塩 又は トリエチルシラン、特に好ましくはトリエチルシラン; 水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム-tert-ブタノラート、ナトリウム-tert-ブタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート 及び カリウムエタノラートより成る群から選ばれた金属水素化物塩 又は金属アルコラート塩の存在下に、一般式 R30C(=O)H 又はR6C(O)R25 で表わされる化合物少なくとも1種 [式中、R6 及び R25 は上述の意味を有し、そして R30 は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和、置換されていないか又は少なくとも1回置換された脂肪族基、置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよい。)、又は置換されていないか又は少なくとも1回置換されたアリール-又はヘテロアリール-基(この基は、単-又は多環状環系と縮合していてよく、そして線状又は分枝状アルキレン-基を介して結合している。)を示す。]と反応させて、一般式 I で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び(又は)場合により単離する、
請求項1記載の、一般式Iで表わされる置換されたベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル-アミン化合物の製造方法。 - 請求項1記載の、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種及び場合により1種以上の生理学的に許容し得る助剤を含有する医薬。
- 請求項1記載の、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種の、痛み、偏頭痛、不安状態、尿失禁又は癲癇の治療用医薬の製造への使用。
- 請求項1記載の、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種の、急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉痛及び炎症性痛より成る群から選ばれた痛みの治療用医薬の製造への使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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