JP5376942B2 - 置換されたスピロ化合物及び医薬の製造へのその使用 - Google Patents

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Description

本発明は、置換されたスピロ化合物、その製造方法、この化合物を含有する医薬及びこれらの化合物の医薬の製造への使用に関する。
痛み、特に神経障害性痛の治療は、医療において重要な意味を有する。有効な痛みの治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
痛み、特に神経障害性痛の治療に適する出発点は、サブタイプ 1 (VR1/TRPV1)のバニロイド-受容体である。これはしばしばカプサイシン受容体としても言及されている。これらの受容体は、特に、バニロイド類、たとえばカプサイシン、熱及び プロトンによって刺激され、そして痛みの発生で中心的役割を果たす。更に、たとえば偏頭痛；うつ病；神経変性疾患；認知障害: 不安状態；癲癇；咳き；下痢；掻痒症；心臓血管系疾患；摂食障害；薬物依存；薬物乱用及び 特に尿失禁の治療の多数の更なる生理学的及び 病態生理学的過程に重要な役割を果たす。
したがって、本発明の課題は、特に 医薬中の、好ましくは、バニロイド受容体 1 (VR1/TRPV1受容体) によって少なくとも一部媒介される障害又は疾患の治療用医薬中の薬理学的有効物質として適する新規化合物を提供することにある。
驚くべきことに、本発明者は、下記一般式 Iで表わされる置換されたスピロ化合物がサブタイプ 1 (VR1/TRPV1-受容体)のバニロイド受容体に優れた親和性を有し、そして それゆえに特にバニロイド受容体1 (VR1/TRPV1)によって少なくとも一部媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療に適することを見出した。
したがって、本発明の対象は、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は） ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式 I
Figure 0005376942
｛式中、
n は0、1又は 2であり、
I.)
R1は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を鎖メンバーとして有する脂肪族基、
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、不飽和又は飽和の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する環状脂肪族基（この基は、線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を鎖メンバーとして有するアルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよいか 及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された、単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、アリール-又はヘテロアリール-基（これらの基は、線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を鎖メンバーとして有するアルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよいか 及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された、単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、
又は-C(=O)-NR11R12-基を示し、
そして
R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は相互に無関係にそれぞれ、
水素基、
又は
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を鎖メンバーとして有する 脂肪族基 を示し、
あるいは
II.)
R1 及び R3 は一緒になって-(CH2)p-基 （式中、p = 3、4、5又は 6）を示し、
そして
R2、R4、R5、R6、R7 及び R8 は相互に無関係にそれぞれ、
水素基、
又は
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を鎖メンバーとして有する 脂肪族基 を示し、
あるいは
III.)
R1、R2、R7及び R8 はそれぞれ水素基を示し、
そして
R3、R4、R5及び R6 は相互に無関係にそれぞれ、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を鎖メンバーとして有する 脂肪族基 を示し、
そしてそれぞれ
R9 は水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を鎖メンバーとして有する 脂肪族基、
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、不飽和又は飽和の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する環状脂肪族基（この基は、線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を鎖メンバーとして有するアルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよいか 及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された、単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、アリール-又はヘテロアリール-基（これらの基は、線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を鎖メンバーとして有するアルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよいか 及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された、単-又は多環状環系と縮合していてよい。）を示し、
R10は、線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を鎖メンバーとして有する 脂肪族基、
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、不飽和又は飽和の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基（この基は、線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を鎖メンバーとして有するアルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよいか 及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された、単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、フェニル基[ 但し、このフェニル基のメタ位及びパラ位のどちらも、酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれた同一の原子を介してそれぞれ結合する置換基によって置換されていない。]、
ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、[1,2,3,4]-テトラヒドロナフチル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキナゾリニル、2H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3(4H)-オニル、(3,4)-ジヒドロキノリン-2(1H)-オニル、[3,4]-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル 及び ベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた、置換されていないか又は少なくとも１回置換された基、
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、アリール-又はヘテロアリール-基（これらの基は、-(CH2)-、-(CH2)2-又は-(CH2)3-基を介して結合しており、場合により置換されていないか又は少なくとも１回置換された、単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、
又は
-C(=O)-NR13R14-基を示し、
R11 及び R13 は相互に無関係にそれぞれ、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基;
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、不飽和又は飽和の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基（この基は、線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を鎖メンバーとして有するアルキレン-、アルケニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよいか 及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された、単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、アリール-又はヘテロアリール-基（これらの基は、-(CH2)-、-(CH2)2- 又は-(CH2)3-を介して結合しているか及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された、単-又は多環状環系と縮合していてよい。） を示し、
R12 及び R14は相互に無関係にそれぞれ、
水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、
少なくとも１回置換された、不飽和又は飽和の、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を環メンバーとして有する 環状脂肪族基（この基は、線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１個のヘテロ原子を鎖メンバーとして有するアルキレン-、アルケ置換されていないかニレン- 又はアルキニレン-基を介して結合していてよいか 及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された、単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、
又は
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、アリール-又はヘテロアリール-基（これらの基は、-(CH2)-を介して結合しているか及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された、単-又は多環状環系と縮合していてよい。）
を示すか、
あるいは
R11 及び R12 又は R13及び R14 はそれぞれ環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、不飽和又は飽和の、場合により少なくとも１種の別のヘテロ原子を環メンバーとして有するヘテロ環状脂肪族基を形成し、このヘテロ環状脂肪族基は 置換されていないか又は少なくとも１回置換された、単-又は多環状環系と縮合していてよく、
この際、
上記の、R11 及び R12 又はR13 及び R14 によって形成されたヘテロ環状脂肪族基の置換基は、オキソ (=O)、チオオキソ (=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-O-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N-(C1-5-アルキル)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,2,5]-チアジアゾリル、チアゾリル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジル より成る群から相互に無関係に選ばれてよく、この場合、基 ピリミジニル、[1,2,5]-チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリダジニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基によって置換されていてよく、
そして
上記脂肪族基の置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれてよい。｝
で表わされる置換されたスピロ化合物である。
好ましくは、基 R10、R11、R12、R13 及び R14 は、アキレン-、アルケニレン- 又は アルキニレン-基を示し、これらの基はそれぞれF、Cl、Br、-OH、-SH、-NH2、-CN、-NO2 及び フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基によって置換されていてよく、この場合、そのフェニル基はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル 及び ネオペンチル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。
好ましくは、ここに記載された定義のいすれかにおいて、基R10は置換されていないか又は少なくとも１回置換されたフェニル基を示す。但し、このフェニル基のメタ位及びパラ位のどちらも、酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれた同一の原子を介してそれぞれ結合する置換基によって置換されていない。国際公開第2005/21515 A1パンフレット中に、対応する位置に記載された置換基は、この但し書きによって除外されている。
好ましくは、基 R10 は上記定義されたとおりのフェニル基を含むことができるか、又は置換されていないか又は少なくとも１回置換された フェニル基を含むことができ、このフェニル基は 置換されていないか又は少なくとも１回置換された、単-又は多環状環系と縮合しているか、又は置換されていないか又は少なくとも１回置換された、ナフチル- 又はヘテロアリール-基を示し、この基は 置換されていないか又は少なくとも１回置換された、単-又は多環状環系と縮合していてよく、その環系はナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、[1,2,3,4]-テトラヒドロナフチル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキナゾリニル; 2H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3(4H)-オニル、(3,4)-ジヒドロキノリン-2(1H)-オニル、[3,4]-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル 及び ベンゾチアゾリルより成る群から選ばれ、この場合これらの基はそれぞれ、置換されていないか又は少なくとも１回置換されていてよい。
脂肪族基は、本発明の範囲において、分枝状又は直鎖状であることができ、そして置換されていないか又は１回置換されているか又は多数回同一又は異なる置換基によって置換されていてよい非環式飽和又は不飽和炭化水素基を含む。この炭化水素基は、好ましくは 1 〜 20個 (すなわち 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19 又は 20個)、特に好ましくは1 〜 12個 (すなわち1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 又は 12個)、更に特に好ましくは1 〜 6個 (すなわち 1、2、3、4、5 又は 6個) の炭素原子を有し、すなわち C1-20-、C1-12-、C1-6-アルキル、C2-20-、C2-12-、C2-6-アルケニル及び C2-20-、C2-12-、C2-6-アルキニルを含む。この際、アルケニルは少なくとも１個のC-C-二重結合を、そしてアルキニルは少なくとも１個のC-C-三重結合を有する。脂肪族基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシル、n-トリデシル、n-テトラデシル、n-ペンタデシル、n-ヘキサデシル、n-ヘプタデシル、n-オクタデシル、n-ノナデシル、n-アイコサニル、エテニル (ビニル)、エチニル、プロペニル (-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、2-メチル-プロペニル、プロピニル (-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、オクテニル及び オクチニルを含む群から選ばれるのが有利である。
上記脂肪族基は、好ましくは、酸素、硫黄及び窒素を含む群から選ばれた1、2 又は 3個のヘテロ原子、すなわち-N(H)- 及び -N(C1-6-アルキル)を有することができる。
1、2 又は 3個のヘテロ原子を有する脂肪族基の例として、-(CH2)-(CH2)-O-CH3、-(CH2)-(CH2)-(CH2)-O-CH3、-(CH2)-(CH2)-(CH2)-N(C2H5)-(C2H5)、
-(CH2)-(CH2)-S-CH3、-(CH2)-(CH2)-(CH2)-S-CH3、-(CH2)-(CH2)-(CH2)-N(CH3)-(CH3) 及び -(CH2)-O-CH3が挙げられる。
脂肪族基に関連して、用語 "置換された" ---- その他に明記しない限り----とは、本発明の範囲において、１個以上の水素原子が、たとえば F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH 及び -NH2によって１回又は複数回置換、好ましくは1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8- 又は9-回 置換されていることを示す。この場合複数回置換は、異なる又は同一の原子で複数回、たとえば２- 又は３回行われる。たとえば、-CF3 又は -CH2CF3の場合のように３回同一原子で、又は-CH(OH)-CH=CCl-CH2Clの場合のように異なる部位で行われる。複数回置換を、同一又は異なる置換基を用いて行うことができる。好ましい置換された脂肪族基は、-CH2-Cl、-CH2-Br、-CH2-CH2-Cl、-CH2-CH2-Br、-CH2-CH2-CH2-Br 及び -CH2-CH2-CH2-Clである。
本発明の範囲における環状脂肪基は、好ましくは 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15 又は 16、特に好ましくは 3、4、5、6、7 又は 8 個の炭素原子を有する環状飽和又は不飽和炭化水素基であり、そしてそれぞれの基は置換されていないか又は１回置換されているか又は同一又は異なる置換基によって複数回置換されていてよい。環状脂肪族基は、酸素、窒素 (NH) 及び 硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を環メンバーとして有するのが好ましい。
環状脂肪族基、（この基は場合により、1 又は 2 線状又は分枝状 C1-5-アキレン-基によって架橋されていてよく、そして単-又は多環状環系と縮合していてよい。）の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、[6,6]-ジメチル-[3.1.1]-ビシクロヘプチル、アダマンチル、オキシラニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イソオキサゾリニル、いそチアゾリジニル、ビラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、(1,2,4)-オキサジアゾリジニル、(1,2,4)-チアジアゾリジニル、(1,2,4)-トリアゾリジン-3-イル、(1,3,4)-チアジアゾリジニル、(1,3,4)-トリアゾリジン-1-イル、(1,3,4)-トリアゾリジン-2-イル、(2,3)-ジヒドロフリル、(2,5)-ジヒドロフリル、(2,3)-ジヒドロチエニル、(2,5)-ジヒドロチエニル、(2,3)-ジヒドロピロリル、(2,5)-ジヒドロピロリル、(2,3)-ジヒドロイソオキサゾリル、(4,5)-ジヒドロイソオキサゾリル、(2,5)-ジヒドロイソチアゾリル、(2,3)-ジヒドロピラゾリル、(4,5)-ジヒドロピラゾリル、(2,5)-ジヒドロピラゾリル、(2,3)-ジヒドロオキサゾリル、(4,5)-ジヒドロオキサゾリル、(2,5)-ジヒドロオキサゾリル、(2,3)-ジヒドロチアゾリル、(4,5)-ジヒドロチアゾリル、(2,5)-ジヒドロチアゾリル、(2,3)-ジヒドロイミダゾリル、(4,5)-ジヒドロイミダゾリル、(2,5)-ジヒドロイミダゾリル、モルホリニル、ピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラジニル、(1,3,5)-テトラヒドロトリアジニル、(1,2,4)-テトラヒドロトリアジン-1-イル、(1,2,4)-テトラヒドロトリアジン-3-イル、(1,3)-ジヒドロオキサジニル、(1,3)-ジチアン-2-イル、テトラヒドロピラニル、(1,3)-ジオキソラン-2-イル、(3,4,5,6)-テトラヒドロピリジン-2-イル、(1,2,5,6)-テトラヒドロピリジン-1-イル、(1,2,3,4)-テトラヒドロピリジン-1-イル、(1,2)-ジヒドロピリジン-1-イル、(1,4)-ジヒドロピリジン-1-イル、4H-1,3-チアジニル、4H-1,3-ベンゾチアジン-2-イル、(1,1)-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロチエン-2-イル、2H-1,4-ベンソチアジニル、(1,3)-ジヒドロオキサジン-2-イル、ヘキサヒドロアゼピン-1-イル、(1,4)-ジアゼパニル、チオモルホリニル、ジチオラニル、インダニル、インデニル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル、(1,2,3,4)-テトラヒドロナフチル、(1,2,3,4)-テトラヒドロキノリニル、(1,2,3,4)-テトラヒドロキナゾリニル、(1,3,4,5)-テトラヒドロピリド[4,3-b]インドリル、(3,4)-ジヒドロ-1H-イソキノリニル、デカヒドロキノリン-1-イル、(1,2,3,4)-テトラヒドロイソキノリン-1-イル、デカテトラヒドロイソキノリン-1-イル及び(1,3,4,9)-テトラヒドロ-[b]-カルボリニルが挙げられる。
単-又は多環状環系とは本発明の範囲において、単-又は多環状炭化水素基を意味し、これは飽和又は不飽和であり、そして場合により、酸素、窒素(NH) 及び 硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。
このような単-又は多環状環系は、たとえばアリール-基又はヘテロアリール-基と縮合 (融合)されていてよい。
多環状環系が、たとえば二環状環系である場合、種々の環は、それぞれ相互に無関係に、異なる飽和度を有することができる。これらはすなわち飽和又は 不飽和であることができる。多環状環系は二環状環系であるのが好ましい。
単-又は多環状環系と縮合しているアリール基の例として、[1,3]-ベンゾジオキソリル、[1,4]-ベンンゾジオキサニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロナフチル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキナゾリニル、2H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3(4H)-オニル、(3,4)-ジヒドロキノリン-2(1H)-オニル 及び[3,4]-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニルが挙げれる。
環状脂肪族基及び 単-又は多環状環系に関連して、用語 "置換された" ---- その他に明記しない限り----とは、本発明の範囲において、１個以上の水素原子が、たとえばオキソ (=O)、チオオキソ (=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、C(=O)-N-(C1-5-アルキル)2、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-S(=O)2-NH-C1-5-アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ピリダジニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジル（基 ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。）によって１回又は複数回、好ましくは1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8- 又は9-回置換されることを意味する。この場合複数回置換は、異なる又は同一の原子で複数回、たとえば2- 又は3回行われる。同一又は異なる置換基によって複数回置換することができる。
“アリール基”なる表現は、本発明の目的に対して、好ましくはフェニル、ナフチル、フェナントレニル及びアントラセニルより成る群から選ばれ、そして置換されていないか、又は１回置換されているか又は複数回同一又は異なる置換基によって置換されている基を意味する。アリールは、置換されていないか、又は1回置換されているか又は複数回、すなわち2-、3-、4- 又は5-回、同一又は異なる置換基によってフェニル、1-ナフチル 又は 2-ナフチルであるのが特に好ましい。
ヘテロアリール基は、本発明の範囲において、ヘテロ芳香族であるようなヘテロ環である。ヘテロアリール基は、好ましくは 5- 〜 14-員環、すなわち5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13- 又は 14-員環であり、そして酸素、窒素 及び 硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を有する。それぞれのへテロアリール基は置換されていないか、又は 1回置換されているか又は複数回、すなわち2-、3-、4- 又は5-回、同一又は異なる置換基によって置換されていてよい。
本発明の範囲でヘテロアリール基の例として、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[2,1,3]チアジアゾリル、[1,2,3]-ベンゾチアジアゾリル、[2,1,3]-ベンゾオキサジアゾリル 及び[1,2,3]-ベンゾオキサジアゾリルが挙げられる。
アリール- 及び ヘテロアリール-基に関して、本発明の範囲において、用語 "置換された"とは、環系の１個以上の水素原子が、適当な置換基によって１回以上、たとえば、2-、3-、4- 又は 5回置換されていることを示す。アリール- 又は ヘテロアリール-基に関連する、これらの適当な置換基の意味が本文のその他箇所で又は請求項で明記しない限り、適当な置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-10-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、C(=O)-N-(C1-5-アルキル)2、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-N[S(=O2)-C1-5-アルキル]2、-NH-S(=O)2-C1-5-アキレン-フェニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アキレン-ナフチル、-NH-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-ナフチル、-S(=O)2-NH-C1-5-アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピぺリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル 及び ベンジルであり、そして基 ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アキレン-フェニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アキレン-ナフチル、-NH-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-ナフチル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。この場、複数回置換は、同一の置換基又は異なる置換基によって行われる。
ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、[1,2,3,4]-テトラヒドロナフチル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキナゾリニル、2H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3(4H)-オニル、(3,4)-ジヒドロキノリン-2(1H)-オニル、[3,4]-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル 及び ベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた基は、上記 アリール- 及び ヘテロアリール-基の様に置換されていてよい。
R10 が置換されたフェニル基を示す場合、これらは、特に好ましくはビフェニル、2-ペンタフルオロスルファニル-フェニル、2-メタンスルホンアミド-フェニル、2-エタンスルホンアミド-フェニル、2-トリフルオロメチル-フェニル、2-ブトキシ-フェニル、2-(1,1)-ジメチル-プロピル-フェニル、2-ニトロ-フェニル、2-エチル-ベンソエート、2-アセトアミド-フェニル、2-ジメチルアミノ-フェニル、2-ジエチルアミノ-フェニル、2-アミノ-フェニル、2-ベンゼン-スルホンアミド、2-トリフルオロメチル-スルファニル-フェニル、2-エチル-フェニル、2-tert-ブチル-フェニル、2-メチル-ベンソエート、2-メタンスルホニル-フェニル、2-エチルアミノ-スルホニル-フェニル、2-メチルアミノ-スルホニル-フェニル、2-ブロモ-フェニル、2-クロロ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、2-メチル-フェニル、2-トリフルオロメトキシ-フェニル、2-メトキシ-フェニル、2-エトキシ-フェニル、2-プロピル-フェニル、2-シアノ-フェニル、2-アセチルフェニル、2-イソプロピル-フェニル、2-ヨード-フェニル、3-ペンタフルオロスルファニル-フェニル、3-クロロ-フェニル、3-メチル-フェニル、3-ブトキシ-フェニル、3-ニトロ-フェニル、3-tert-ブチル-フェニル、3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、3-メタンスルホニル-フェニル、3-メタンスルホンアミド-フェニル、3-エタンスルホンアミド-フェニル、3-ベンゼン-スルホンアミド、3-エチル-ベンソエート、3-フルオロ-フェニル、3-プロピル-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-ジメチルアミノ-フェニル、3-(1,1)-ジメチル-プロピル-フェニル、3-アセトアミド-フェニル、3-ジエチルアミノ-フェニル、3-アミノ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、3-エチル-フェニル、3-エチルアミノ-スルホニル-フェニル、3-メチルアミノ-スルホニル-フェニル、3-エトキシ-フェニル、3-シアノ-フェニル、3-ヨード-フェニル、3-トリフルオロメトキシ-フェニル、3-アセチルフェニル、4-メタンスルホニル-フェニル、4-メチルアミノ-スルホニル-フェニル、4-エチルアミノ-スルホニル-フェニル、4-メタンスルホンアミド-フェニル、4-エタンスルホンアミド-フェニル、4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル、4-ブロモ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-ベンゼン-スルホンアミド、4-フルオロ-フェニル、4-tert-ブチル-フェニル、4-シアノ-フェニル、4-ブトキシ-フェニル、4-ニトロ-フェニル、4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル、4-メチル-フェニル、4-イソプロピル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、4-ジメチルアミノ-フェニル、4-プロピル-フェニル、4-ジエチルアミノ-フェニル、4-エチル-ベンソエート、4-アミノ-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-トリフルオロメトキシ-フェニル、4-(1,1)-ジメチル-プロピル-フェニル、4-(3,5-ジクロロ-フェニルスルファモイル)-フェニル、4-アセトアミド-フェニル、4-エチル-フェニル、4-エトキシ-フェニル、4-メチル-ベンソエート、4-アセチル-フェニル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、(2,3)-ジフルオロ-フェニル、(2,3)-ジメチル-フェニル、(2,3)-ジクロロフェニル、3-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル、(2,4)-ジクロロ-フェニル、(2,4)-ジフルオロフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル、(2,4)-ジメトキシフェニル、2-クロロ-4-フルオロ-フェニル、2-クロロ-4-ニトロ-フェニル、(2,4)-ジブロモ-フェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、(2,5)-ジフルオロ-フェニル、2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル、5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル、5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル、5-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル、(2,5)-ジメトキシ-フェニル、(2,5)-ビス-トリフルオロメチル-フェニル、(2,5)-ジクロロ-フェニル、(2,5)-ジブロモ-フェニル、2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル、2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル、(2,6)-ジメトキシ-フェニル、(2,6)-ジメチル-フェニル、(2,6)-ジクロロ-フェニル、2-クロロ-6-フルオロ-フェニル、2-ブロモ-6-クロロ-フェニル、2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル、(2,6)-ジフルオロ-フェニル、(2,6)-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、(2,6)-ジブロモ-フェニル、(2,6)-ジクロロフェニル、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル、(3,4)-ジクロロフェニル、4-クロロ-3-ニトロ-フェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、(3,4)-ジフルオロ-フェニル、4-クロロ-3-トリフルオロメチル、4-ブロモ-3-メチル-フェニル、4-ブロモ-5-メチル-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、4-フルオロ-3-ニトロ-フェニル、4-ブロモ-3-ニトロ-フェニル、(3,4)-ジブロモ-フェニル、4-クロロ-3-メチル-フェニル、4-ブロモ-3-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、4-メチル-3-ニトロ-フェニル、(3,5)-ジメトキシ-フェニル、(3,5)-ビス-トリフルオロメチル-フェニル、(3,5)-ジフルオロ-フェニル、(3,5)-Diニトロ-フェニル、(3,5)-ジクロロ-フェニル、3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル、5-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル、(3,5)-ジブロモ-フェニル、5-クロロ-4-フルオロ-フェニル、5-ブロモ-4-メチル-フェニル、(2,3,4)-トリフルオロフェニル、(2,3,4)-トリクロロフェニル、(2,3,6)-トリフルオロ-フェニル、5-クロロ-2-メトキシ-フェニル、(2,3)-ジフルオロ-4-メチル-フェニル、(2,4,5)-トリフルオロ-フェニル、(2,4,5)-トリクロロ-フェニル、(2,4)-ジクロロ-5-フルオロ-フェニル、(2,4,6)-トリクロロ-フェニル、(2,4,6)-トリメチルフェニル、(2,4,6)-トリフルオロ-フェニル、(2,4,6)-トリメトキシ-フェニル、(2,3,4,5)-テトラフルオロ-フェニル、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル、4-クロロ-2,5-ジメチル-フェニル、2-クロロ-6-フルオロ-3-メチル-フェニル、6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル 及び (2,3,4,5,6)-ペンタフルオロ-フェニルより成る群から選ばれる。
上記 線状又は分枝状アキレン-、アルケニレン- 又は アルキニレン-基は、好ましくは1 〜 5個の炭素原子を有し、すなわちC1-5-アキレン、C2-5-アルケニレン 又は C2-5-アルキニレン-基であり、この基はそれぞれ、置換されていないか又はF、Cl、Br、-OH、-SH、-NH2、-CN、-NO2 及び フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、そしてこのフェニル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル 及び ネオペンチル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。
上記 アキレン-、アルケニレン- 又は アルキニレン-基は、場合によりそれぞれ、酸素、窒素、d. h. -N(H)- 及び -N(C1-6-アルキル)-、及び 硫黄より成る群から選ばれたヘテロ原子1 又は 2 個を鎖メンバーとして有する。
好ましくは、アキレン基を、-(CH2)-、-(CH2)2-、-C(H)(CH3)-、-C(CH3)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-C(H)(CH3)-(CH2)-、-C(H)(C2H5)-(CH2)-、-C(フェニル)2-、-C(H)(フェニル)-、-(CH2)-O-、-(CH2)-N(CH3)-、-(CH2)-S-、-(CH2)-(CH2)-N(CH3)- 及び -(CH2)-(CH2)-N(C2H5)-より成る群から選ぶことができる。
好ましくは、アルケニレン基を、-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-C(C2H5)=CH-、-CH=C(CH3)-、-CH=C(C2H5)-、-CH=C(フェニル)-、-CH=C(p-トリル)、-C(フェニル)=CH- 及び -C(p-トリル)=CH-より成る群から選ぶことができる。
好ましくは、アルキニレン基は-CoC-を示す。
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、
上記一般式Iで表わされる置換されたスピロ化合物
｛式中、
n が 0、1 又は 2 であり、
I.)
R1が線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族基、
不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-、4-、5-、6-、7-、8- 又は 9-員の環状脂肪族基（この基は、飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、
場合により置換された 5-〜14-員のアリール-又はヘテロアリール-基（これらの基は、飽和又は不飽和の、場合により置換された単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、
-C(=O)-NR11R12-基、
又は
-(CHR15)-Xe-(CHR16)f-Yg-(CHR17)h-Zk-R18（式中、e = 0 又は 1、f = 0 又は 1、g = 0 又は 1、h = 0 又は 1 及び k = 0 又は 1、そして X、Y 及び Zは相互に無関係にそれぞれ、O、S、NH、N(CH3)、N(C2H5) 又は N[CH(CH3)2] を示す。）
を示し、
そして
R2、R3、R4、R5、R6、R7及び R8が相互に無関係にそれぞれ
水素基、
又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族基 を示し、
あるいは
II.)
R1及び R3 が一緒になって -(CH2)p-基（式中、p = 3、4、5又は 6） を示し、
そして
R2、R4、R5、R6、R7及び R8が相互に無関係にそれぞれ
水素基、
又は線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換されたC1-10 脂肪族基を示すか、
あるいは
III.)
R1、R2、R7及び R8 がそれぞれ水素基を示し、
そして
R3、R4、R5及び R6が相互に無関係にそれぞれ、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換されたC1-10 脂肪族基を示し、
そしてそれぞれ
R9が水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族基、
不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-、4-、5-、6-、7-、8- 又は 9-員の環状脂肪族基（この基は、飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、
場合により置換された 5-〜14-員の アリール-又はヘテロアリール-基（これらの基は、飽和又は不飽和の、場合により置換された単-又は多環状環系と縮合していてよい。）、
又は
-(CHR19)-Xq-(CHR20)r-Ys-(CHR21)t-Zu-R22（式中、q = 0 又は 1、r = 0 又は 1、s = 0 又は 1、t = 0 又は 1 及び u = 0 又は 1、そしてX、Y 及び Zは相互に無関係にそれぞれ O、S、NH、N(CH3)、N(C2H5) 又は N[CH(CH3)2] を示す。）
を示し、
R10が線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族基、
不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-、4-、5-、6-、7-、8- 又は 9-員の環状脂肪族基[この基は、飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された 単- 又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は）-(CH2)v-基 （式中、v = 1、2、3、4 又は 5 ）を介して結合していてよい。]、
フェニル基（この基は、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-10-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、C(=O)-N-(C1-5-アルキル)2、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-NH-S(=O)2-C1-5-アキレン-フェニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アキレン-ナフチル、-NH-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、基 ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アキレン-フェニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アキレン-ナフチル、-NH-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-ナフチル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよいが、
このフェニル基のメタ位及びパラ位のどちらも、酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれた同一の原子を介してそれぞれ結合する置換基によって置換されていない。）、
ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、[1,2,3,4]-テトラヒドロナフチル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキナゾリニル; 2H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3(4H)-オニル、(3,4)-ジヒドロキノリン-2(1H)-オニル、[3,4]-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル 及び ベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた、場合により置換された基、
場合により置換された 5-〜14-員の アリール-又はヘテロアリール-基（これらの基は、飽和又は不飽和の、場合により置換された単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は）-(CH2)-、-(CH2)2- 又は -(CH2)3-基を介して結合していてよい。）、
又は
-C(=O)-NR13R14-基
を示し、
R11 及び R13が相互に無関係にそれぞれ、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族基、
不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-、4-、5-、6-、7-、8- 又は 9-員の環状脂肪族基 [この基は、飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された 単- 又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は）-(CH2)w-基（式中、w = 1、2、3、4 又は 5）を介して結合していてよい。]、
又は
場合により置換された 5-〜14-員の アリール-又はヘテロアリール-基（これらの基は、飽和又は不飽和の、場合により置換された 単- 又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は）-(CH2)-、-(CH2)2- 又は -(CH2)3-基を介して結合していてよい。）
を示し、
R12 及び R14が相互に無関係にそれぞれ、
水素基、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族基より成る群から選ばれた基、
不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-、4-、5-、6-、7-、8- 又は 9-員の環状脂肪族基 [この基は、飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された 単- 又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は）-(CH2)w-基（式中、w = 1、2、3、4又は5）を介して結合していてよい。]、
又は
場合により置換された 5-〜14-員の アリール-又はヘテロアリール-基 [この基は、飽和又は不飽和の、場合により置換された単-又は多環状環系と縮合していてよいか及び（又は）-(CH2)基を介して結合していてよい。]。
を示すか、
あるいは
R11 及び R12 又は R13及び R14 はそれぞれ、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって飽和又は不飽和の、場合により置換された 4-、5-、6-、7-、8- 又は 9-員のヘテロ環状脂肪族基を形成し、このヘテロ環状脂肪族基は飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単-又は多環状環系と縮合していてよく、
R15、R16、R17、R19、R20 及び R21が相互に無関係にそれぞれ、
水素基
又は
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換されたC1-10 脂肪族基を示し、
そして
R18及び R22が相互に無関係にそれぞれ、
線状又は分枝状、飽和又は不飽和の、場合により置換された C1-10 脂肪族基、
不飽和又は飽和の、場合により置換された 3-、4-、5-、6-、7-、8- 又は 9-員の環状脂肪族基（この基は、飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単-又は多環状環系と縮合していてよい。）;
又は
場合により置換された 5-〜14-員の アリール-又はヘテロアリール-基（これらの基は、飽和又は不飽和の、場合により置換された単-又は多環状環系と縮合していてよい。） を示し、
この際、
上記 C1-10 脂肪族基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-SH 及び -NH2 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4、5、6、7、8 又は 9 個によって置換されていてよく、
上記 環状脂肪族基はそれぞれ場合により、オキソ (=O)、チオオキソ (=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、C(=O)-N-(C1-5-アルキル)2、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-S(=O)2-NH-C1-5-アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ピリダジニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個 によって置換されてよく、この場合、基ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
そして上記 環状脂肪族基はそれぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を環メンバーとして有することができ、
上記の、R11 及び R12 又はR13 及び R14 によって形成されたヘテロ環状脂肪族基はそれぞれ場合により、オキソ (=O)、チオオキソ (=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-O-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、-C(=O)-N-(C1-5-アルキル)2、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,2,5]-チアジアゾリル、チアゾリル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個 によって置換されてよく、この場合、基 ピリミジニル、[1,2,5]-チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリダジニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
この場合、上記の、R11 及び R12又はR13 及び R14 によって形成されたヘテロ環状脂肪族基はそれぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれた付加的なヘテロ原子1、2又は3個を環メンバーとして有することができ、
上記単-又は多環状環系の環はそれぞれ場合により、オキソ (=O)、チオオキソ (=S)、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-5-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、C(=O)-N-(C1-5-アルキル)2、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-S(=O)2-NH-C1-5-アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ピリダジニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個 によって置換されてよく、この場合、基 ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
更に、上記単-又は多環状環系の環は それぞれ、5-、6- 又は 7-員成であり、そしてそれぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5 個を環メンバーとして有することができ、
また、その他に定義しない限り、フェニル、ナフチル(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、[1,2,3,4]-テトラヒドロナフチル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキナゾリニル; 2H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3(4H)-オニル、(3,4)-ジヒドロキノリン-2(1H)-オニル、[3,4]-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル 及び ベンゾチアゾリル及び アリール- 又は ヘテロアリール-基より成る群から選ばれた上記基は、それぞれ場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-C1-5-アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-C1-5-アルキル、-C1-10-アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-O-C(=O)-C1-5-アルキル、-NH-C1-5-アルキル、-N(C1-5-アルキル)2、-NH-C(=O)-O-C1-5-アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-C1-5-アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-C1-5-アルキル、C(=O)-N-(C1-5-アルキル)2、-S(=O)2-C1-5-アルキル、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アルキル、-N[S(=O2)-C1-5-アルキル]2、-NH-S(=O)2-C1-5-アキレン-フェニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アキレン-ナフチル、-NH-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-ナフチル、-S(=O)2-NH-C1-5-アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピぺリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個 によって置換されてよく、この場合、基 ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アキレン-フェニル、-NH-S(=O)2-C1-5-アキレン-ナフチル、-NH-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-ナフチル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-C1-5-アルキル、-O-C1-5-アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
そして上記 ヘテロアリール-基はそれぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄より成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子1、2、3、4 又は 5個を環メンバーとして有することができる。｝
が好ましい。
当業者に、n が1である、下記の一般式が得られるは周知である:
Figure 0005376942
上記一般式Iで表わされる置換されたスピロ化合物
｛式中、
n が1 であり、
I.) R1 がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル 及び シクロヘプチルより成る群から選ばれた基、
フェニル 及び ナフチルより成る群から選ばれた基 （これらの基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-C2H5、-O-C(=O)-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(=O)-O-CH3、-NH-C(=O)-O-C2H5、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-N-(CH3)2及び -C(=O)-N-(C2H5)2より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。）、
-C(=O)-NR11R12-基、
あるいは
-(CHR15)-R18又は -(CHR15)-(CHR16)-R18 を示し、
そして
R2、R3、R4、R5、R6、R7及び R8が相互に無関係にそれぞれ、
水素基、
又はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
II.) R1及び R3 が一緒になって -(CH2)p-基（式中、p = 3 又は 4）を示し、
R2、R4、R5、R6、R7及び R8が相互に無関係にそれぞれ、
水素基、
又はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
あるいは
III.) R1、R2、R7 及び R8 がそれぞれ水素基を示し、
R3、R4、R5及びR6が相互に無関係にそれぞれ、
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基を示し、
そしてそれぞれ
R9 が水素基、
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基、
フェニル 及び ナフチルより成る群から選ばれた基（これらの基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-C2H5、-O-C(=O)-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(=O)-O-CH3、-NH-C(=O)-O-C2H5、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-N-(CH3)2及び -C(=O)-N-(C2H5)2より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。）、
あるいは
-(CHR19)-R22又は -(CHR19)-(CHR20)-R22 を示し、
R10 がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル 及び 3-ブチニルより成る群から選ばれた基、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニル、ピペラジニル 及び チオモルホリニルより成る群から選ばれた基 （この基は、-(CH2)- 又は -(CH2)2-基を介して結合していてよい。）、
フェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、[1,2,3,4]-テトラヒドロナフチル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキナゾリニル、[3,4]-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル 及び ベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた基（これらの基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-C2H5、-O-C(=O)-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(=O)-O-CH3、-NH-C(=O)-O-C2H5、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-N-(CH3)2、-C(=O)-N-(C2H5)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-NH-S(=O)2-フェニル、-S(=O)2-NH-CH3、-S(=O)2-NH-C2H5、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ピリダジニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、基ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよいが、これらのフェニル基のメタ位及びパラ位のどちらも、酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれた同一の原子を介してそれぞれ結合する置換基によって置換されていない。）
又は-C(=O)-NR13R14-基を示し、
R11 がフェニル、ナフチル、インドリル、ピリジニル、(1,3)-ベンゾジオキソリル 及び (1,4)-ベンンゾジオキサニルより成る群から選ばれた基（これらの基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-N-(CH3)2、-C(=O)-N-(C2H5)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-C2H5、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-NH-CH3、-S(=O)2-NH-C2H5、ピリジニル、4-メチル-ピリジニル 及び フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、この場合、これらのフェニル基はF、Cl 及び Br より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2 又は 3個によって置換されていてよいか及び（又は）-(CH2)-基又は -(CH2)2-基を介して結合していてよい。）、
R13 がフェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル、ピリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル 及び ベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた基（これらの基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-C2H5、-O-C(=O)-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(=O)-O-CH3、-NH-C(=O)-O-C2H5、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-N-(CH3)2、-C(=O)-N-(C2H5)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-C2H5、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-N[S(=O)2-CH3)]2、-N[S(=O)2-C2H5)]2、-S(=O)2-NH-CH3及び -S(=O)2-NH-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよいか及び（又は）-(CH2)-基又は -(CH2)2-基を介して結合していてよい。）を示し、
R12 及び R14が相互に無関係にそれぞれ、水素基を示し、
又はR11及び R12 又は R13 及び R14 はそれぞれ、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピリジニル、(1,3,4,5)-テトラヒドロピリド[4,3-b]インドリル、(3,4)-ジヒドロ-1H-イソキノリニル、(1,3,4,9)-テトラヒドロ-[b]-カルボリニル、イミダゾリジニル、(1,3)-チアゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル及びチオモルホリニルより成る群から選ばれた基を形成し、この場合、この基はそれぞれ場合により、オキソ(=O)、チオオキソ (=S)、F、Cl、Br、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,2,5]-チアジアゾリル、チアゾリル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、そして基 ピリミジニル、[1,2,5]-チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、フェニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CF3及び -S-CF3 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、
R15、R16、R19及び R20が相互に無関係にそれぞれ、水素基を示し、
そして
R18 及び R22が相互に無関係にそれぞれ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニル、ピペラジニル 及び チオモルホリニルより成る群から選ばれた基、
又は
フェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル 及び ベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた基を示す。｝
が特に好ましい。
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、
上記一般式Iで表わされる置換されたスピロ化合物、
｛式中、
n が1であり、
I.) R1 がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル 及び シクロヘプチルより成る群から選ばれた基、
フェニル基、
又は -C(=O)-NR11R12-基を示し、
R2、R7及び R8 がそれぞれ水素基を示し、
そしてR3、R4、R5、R6が相互に無関係にそれぞれ、
水素基
又はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
あるいは
II.)
R1 及び R3 が一緒になって-(CH2)4-Gruppe を示し、
R2、R4、R7 及び R8 がそれぞれ水素基を示し、
そして
R5 及び R6が相互に無関係にそれぞれ、
水素基、
又は
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
あるいは
III.)
R1、R2、R7 及び R8 がそれぞれ水素基を示し、
そして
R3、R4、R5及び R6が相互に無関係にそれぞれ、メチル- 又は エチル-基を示し、
そしてそれぞれ
R9が水素基、
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基、
又はフェニル基を示し、
R10 がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基、
一般式 XX
Figure 0005376942
｛式中、結合線は、このフェニル基が一般式Iで表わされるスピロ化合物に結合することを意味し、
そして
A、B 及び Cはそれぞれ、H、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-C2H5、-O-C(=O)-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(=O)-O-CH3、-NH-C(=O)-O-C2H5、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-N-(CH3)2、-C(=O)-N-(C2H5)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-NH-CH3、-S(=O)2-NH-C2H5及び -NH-S(=O)2-フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基を示すが、これらのフェニル基の位置A及び位置Bのどちらも、酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれた同一の原子を介してそれぞれ結合する置換基によって置換されていない。｝
で表わされるフェニル基、
ベンジル、フェネチル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、[1,2,3,4]-テトラヒドロナフチル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロイソキノリニル、[1,2,3,4]-テトラヒドロキナゾリニル、2H-ベンゾ[1.4]オキサジン-3(4H)-オニル、(3,4)-ジヒドロキノリン-2(1H)-オニル、[3,4]-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジニル 及び ベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた（上記基の環状部分のそれぞれはそれぞれ場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-C2H5、-O-C(=O)-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(=O)-O-CH3、-NH-C(=O)-O-C2H5、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-N-(CH3)2、-C(=O)-N-(C2H5)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-NH-CH3、-S(=O)2-NH-C2H5、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ピリダジニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよく、;この場合、基 ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ[b]フラニル 及び ベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CF3、-S-CF3、フェニル 及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。)、
又は -C(=O)-NR13R14-基を示し、
R11 がフェニル、インドリル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、ピリジニル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル 及び ナフチルより成る群から選ばれた基（これらの基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CF3、フェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-メチル-ピリジニル、ピリジニル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-NH-CH3及び -S(=O)2-NH-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよいか及び（又は）-(CH2)-基を介して結合していてよい。）を示し、
R13 がフェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル、ピリジニル、キノリニル 及びイソキノリニルより成る群から選ばれた基（これらの基はそれぞれ場合により、-SF5、F、Cl、Br、-CF3、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-N[S(=O)2-CH3)]2、-N[S(=O)2-C2H5)]2、-S(=O)2-NH-CH3及び -S(=O)2-NH-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよいか及び（又は）-(CH2)-基を介して結合していてよい。）を示し、
R12 及び R14、相互に無関係にそれぞれ、水素基を示すか、
又は
R11及び R12又は R13 及び R14はそれぞれ、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、-OH、-O-CH3及び -O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい(3,4)-ジヒドロ-1H-イソキノリニル-基を形成するか、
又はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、2-メチル-ピペラジニル、(2,6)-ジメチル-ピペラジニル 及び ジアゼパニルより成る群から選ばれた基を形成し、この場合、この基は窒素原子がそれぞれ、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,2,5]-チアジアゾリル、チアゾリル 及び フェニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基によって置換されていてよく、そして置換基ピリミジニル、[1,2,5]-チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル 及び フェニルの環状部分のそれぞれはF、Cl、Br、-OH、-CF3、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル 及びtert-ブチル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。｝
が、更に特に好ましい。
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、
上記一般式Iで表わされる置換されたスピロ化合物
｛式中、
n が1であり、
I.)
R1 がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル 及び シクロヘプチルより成る群から選ばれた基、
フェニル基、
又は-C(=O)-NR11R12-基を示し、
R2、R7 及び R8 がそれぞれ、水素基を示し、
そしてR3、R4、R5、R6が相互に無関係にそれぞれ、
水素基
又はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
あるいは
II.)
R1及び R3 は一緒になって-(CH2)4-基を示し、
R2、R4、R7 及び R8 がそれぞれ、水素基を示し、
そして
R5 及び R6が相互に無関係にそれぞれ、
水素基又は
又はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
あるいは
III.)
R1、R2、R7 及び R8 がそれぞれ、水素基を示し、
そして
R3、R4、R5及び R6が相互に無関係にそれぞれ、メチル- 又は エチル-基を示し、
そしてそれぞれ
R9が水素基、
又はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基、
又はフェニル基を示し、
R10 がメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、(1,1)-ジメチル-プロピル、n-ペンチル、sec-ペンチル、n-ヘキシル 及び n-ヘプチルより成る群から選ばれた基、
フェニル、2-メタンスルホンアミド-フェニル、2-エタンスルホンアミド-フェニル、2-トリフルオロメチル-フェニル、2-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル、2-エチル-フェニル、2-tert-ブチル-フェニル、2-エチルアミノ-スルホニル-フェニル、2-メチルアミノ-スルホニル-フェニル、2-ブロモ-フェニル、2-クロロ-フェニル、2-フルオロ-フェニル、2-メチル-フェニル、2-トリフルオロメトキシ-フェニル、2-メトキシ-フェニル、2-エトキシ-フェニル、2-プロピル-フェニル、2-ヨード-フェニル、3-クロロ-フェニル、3-メチル-フェニル、3-tert-ブチル-フェニル、3-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、3-メタンスルホンアミド-フェニル、3-エタンスルホンアミド-フェニル、3-フルオロ-フェニル、3-プロピル-フェニル、3-イソプロピル-フェニル、3-ブロモ-フェニル、3-メトキシ-フェニル、3-エチル-フェニル、3-エチルアミノ-スルホニル-フェニル、3-メチルアミノ-スルホニル-フェニル、3-エトキシ-フェニル、3-トリフルオロメトキシ-フェニル、3-ヨードフェニル、4-メチルアミノ-スルホニル-フェニル、4-エチルアミノ-スルホニル-フェニル、4-メタンスルホンアミド-フェニル、4-エタンスルホンアミド-フェニル、4-ブロモ-フェニル、4-メトキシ-フェニル、4-クロロ-フェニル、4-フルオロ-フェニル、4-tert-ブチル-フェニル、4-トリフルオロメチルスルファニル-フェニル、4-メチル-フェニル、4-イソプロピル-フェニル、4-トリフルオロメチル-フェニル、4-プロピル-フェニル、4-ヨード-フェニル、4-トリフルオロメトキシ-フェニル、4-エチル-フェニル、4-エトキシ-フェニル、
2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、(2,3)-ジフルオロフェニル、(2,3)-ジメチル-フェニル、(2,3)-ジクロロフェニル、3-フルオロ-2-トリフルオロメチルフェニル、(2,4)-ジクロロ-フェニル、(2,4)-ジフルオロフェニル、4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル、(2,4)-ジメトキシフェニル、2-クロロ-4-フルオロ-フェニル、(2,4)-ジブロモ-フェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、(2,5)-ジフルオロ-フェニル、2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル、5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル、5-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル、5-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル、(2,5)-ジメトキシ-フェニル、(2,5)-ビス-トリフルオロメチル-フェニル、(2,5)-ジクロロ-フェニル、(2,5)-ジブロモ-フェニル、2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル、(2,6)-ジメトキシ-フェニル、(2,6)-ジメチル-フェニル、(2,6)-ジクロロ-フェニル、2-クロロ-6-フルオロ-フェニル、2-ブロモ-6-クロロ-フェニル、2-ブロモ-6-フルオロ-フェニル、(2,6)-ジフルオロ-フェニル、(2,6)-ジフルオロ-3-メチル-フェニル、(2,6)-ジブロモ-フェニル、(2,6)-ジクロロフェニル、3-クロロ-2-フルオロ-フェニル、(3,4)-ジクロロフェニル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル、(3,4)-ジフルオロ-フェニル、4-クロロ-3-トリフルオロメチル、4-ブロモ-3-メチル-フェニル、4-ブロモ-5-メチル-フェニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、(3,4)-ジブロモ-フェニル、4-クロロ-3-メチル-フェニル、4-ブロモ-3-メチル-フェニル、4-フルオロ-3-メチル-フェニル、(3,5)-ジメトキシ-フェニル、(3,5)-ビス-トリフルオロメチル-フェニル、(3,5)-ジフルオロ-フェニル、(3,5)-ジクロロ-フェニル、3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル、5-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル、(3,5)-ジブロモ-フェニル、5-クロロ-4-フルオロ-フェニル、5-ブロモ-4-メチル-フェニル、(2,3,4)-トリフルオロフェニル、(2,3,4)-トリクロロフェニル、(2,3,6)-トリフルオロ-フェニル、5-クロロ-2-メトキシ-フェニル、(2,3)-ジフルオロ-4-メチル-フェニル、(2,4,5)-トリフルオロ-フェニル、(2,4,5)-トリクロロ-フェニル、(2,4)-ジクロロ-5-フルオロ-フェニル、(2,4,6)-トリクロロ-フェニル、(2,4,6)-トリメチルフェニル、(2,4,6)-トリフルオロ-フェニル、(2,4,6)-トリメトキシ-フェニル、(2,3,4,5)-テトラフルオロ-フェニル、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニル、4-クロロ-2,5-ジメチル-フェニル、2-クロロ-6-フルオロ-3-メチル-フェニル、6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル、(2,3,4,5,6)-ペンタフルオロ-フェニル、3-フルオロ-4-メチルスルホンアミド-フェニル、3-クロロ-4-メチルスルホンアミド-フェニル、3-ブロム-4-メチルスルホンアミド-フェニル、3-メトキシ-4-メチルスルホンアミド-フェニル、3-ヒドロキシ-4-メチルスルホンアミド-フェニル、3-トリフルオロメチル-4-メチルスルホンアミド-フェニル、3-トリフルオロメトキシ-4-メチルスルホンアミド-フェニル、3-メチル-4-メチルスルホンアミド-フェニル、3-エチル-4-メチルスルホンアミド-フェニル、3-イソプロピル-4-メチルスルホンアミド-フェニル、3-プロピル-4-メチルスルホンアミド-フェニル、3-tert-ブチル-4-メチルスルホンアミド-フェニル、3-フルオロ-4-フェニルスルホンアミド-フェニル、3-クロロ-4-フェニルスルホンアミド-フェニル、3-ブロム-4-フェニルスルホンアミド-フェニル、3-メトキシ-4-フェニルスルホンアミド-フェニル、3-ヒドロキシ-4-フェニルスルホンアミド-フェニル、3-トリフルオロメチル-4-フェニルスルホンアミド-フェニル、3-トリフルオロメトキシ-4-フェニルスルホンアミド-フェニル、3-メチル-4-フェニルスルホンアミド-フェニル、3-エチル-4-フェニルスルホンアミド-フェニル、3-イソプロピル-4-フェニルスルホンアミド-フェニル、3-プロピル-4-フェニルスルホンアミド-フェニル、3-tert-ブチル-4-フェニルスルホンアミド-フェニル、
4-フルオロ-3-メチルスルホンアミド-フェニル、4-クロロ-3-メチルスルホンアミド-フェニル、4-ブロム-3-メチルスルホンアミド-フェニル、4-メトキシ-3-メチルスルホンアミド-フェニル、4-ヒドロキシ-3-メチルスルホンアミド-フェニル、4-トリフルオロメチル-3-メチルスルホンアミド-フェニル、4-トリフルオロメトキシ-3-メチルスルホンアミド-フェニル、4-メチル-3-メチルスルホンアミド-フェニル、4-エチル-3-メチルスルホンアミド-フェニル、4-イソプロピル-3-メチルスルホンアミド-フェニル、4-プロピル-3-メチルスルホンアミド-フェニル、4-tert-ブチル-3-メチルスルホンアミド-フェニル、4-フルオロ-3-フェニルスルホンアミド-フェニル、4-クロロ-3-フェニルスルホンアミド-フェニル、4-ブロム-3-フェニルスルホンアミド-フェニル、4-メトキシ-3-フェニルスルホンアミド-フェニル、4-ヒドロキシ-3-フェニルスルホンアミド-フェニル、4-トリフルオロメチル-3-フェニルスルホンアミド-フェニル、4-トリフルオロメトキシ-3-フェニルスルホンアミド-フェニル、4-メチル-3-フェニルスルホンアミド-フェニル、4-エチル-3-フェニルスルホンアミド-フェニル、4-イソプロピル-3-フェニルスルホンアミド-フェニル、4-プロピル-3-フェニルスルホンアミド-フェニル 及び 4-tert-ブチル-3-フェニルスルホンアミド-フェニルより成る群から選ばれた基、
ベンジル、フェネチル、チアゾリル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル 及び ピリジニルより成る群から選ばれた基（上記基の環状部分のそれぞれはF、Cl、Br、I、-CF3、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル 及びtert-ブチル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。）、
又は-C(=O)-NR13R14-基を示し、
R11 がフェニル、インドリル、ピリジニル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル 及び ナフチルより成る群から選ばれた基（これらの基はそれぞれ場合により、F、Cl、Br、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CF3、ピリジニル、4-メチル-ピリジニル、3-クロロ-4-フルオロ-フェニル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-NH-CH3及び -S(=O)2-NH-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよいか及び（又は）-(CH2)-基を介して結合していてよい。）を示し、
R13 がフェニル、ナフチル、(1,3)-ベンゾジオキソリル、(1,4)-ベンンゾジオキサニル、ピリジニル、キノリニル 及びイソキノリニルより成る群から選ばれた基（これらの基はそれぞれ場合により、-SF5、F、Cl、Br、-CF3、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-N[S(=O)2-CH3)]2、-N[S(=O)2-C2H5)]2、-S(=O)2-NH-CH3及び -S(=O)2-NH-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよいか及び（又は）-(CH2)-基を介して結合していてよい。）を示し、
R12 及び R14が相互に無関係にそれぞれ、水素基を示すか、
あるいは
R11及び R12又は R13 及び R14がそれぞれ、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、-OH、-O-CH3及び -O-C2H5 より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい(3,4)-ジヒドロ-1H-イソキノリニル-基を形成するか、
又はこれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、2-メチル-ピペラジニル、(2,6)-ジメチル-ピペラジニル 及び ジアゼパニルより成る群から選ばれた基を形成し、この場合、この基は窒素原子がそれぞれ、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、[1,2,5]-チアジアゾリル、チアゾリル 及び フェニル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基によって置換されていてよく、そして置換基ピリミジニル、[1,2,5]-チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル 及び フェニルの環状部分のそれぞれはF、Cl、Br、-OH、-CF3、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル 及びtert-ブチル より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基 1、2、3、4 又は 5個によって置換されていてよい。｝
が、同様に特に好ましい。
また更に好ましくは、次の群：
[1] 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-4- アミノ-ベンジルアミド、
[2] トランス-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド、
[3] シス-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド、
[4] 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-イソキノリン-5-イルアミド、
[5] トランス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノン、
[6] シス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノン、
[7] シス-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド、
[8] トランス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
[9] シス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
[10] トランス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
[11] シス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(4-ヒドロキシ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
[12] (8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-(6,7-ジヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-メタノン、
[13] シス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
[14] トランス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(6-メチル-ピリダジン-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
[15] シス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノン、
[16] トランス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-(4-ピリミジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノン、
[17] シス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
[18] トランス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-メタノン、
[19] シス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-メタノン、
[20] トランス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(4-クロロ-[1,2,5]チアジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
[21] トランス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン、
[22] シス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-メタノン、
[23] トランス-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(ピリジン-4-イルメチル)-アミド、
[24] シス-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(ピリジン-4-イルメチル)-アミド、
[25] トランス-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド、
[26] トランス-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンジルアミド、
[27] シス-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンジルアミド、
[28] トランス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
[29] シス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
[30] 3',4',4a',5',6',7',8',8a'-オクタヒドロ-1'H,4H-スピロ[イソオキサゾール-5,2'-ナフタレン]-3-カルボン酸-(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド、
[31] 3',4',4a',5',6',7',8',8a'-オクタヒドロ-1'H,4H-スピロ[イソオキサゾール-5,2'-ナフタレン]-3-カルボン酸-(4-tert-ブチル-ベンジル)-アミド、
[32] 3',4',4a',5',6',7',8',8a'-オクタヒドロ-1'H,4H-スピロ[イソオキサゾール-5,2'-ナフタレン]-3-カルボン酸-3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド、
[33] 3-メチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸 (4-tert-ブチル-フェニル)-アミド、
[34] 3-フェニル-3´,4´,4a´,5´,6´,7´,8´,8a´-オクタヒドロ-1´H,4H-スピロ[イソオキサゾール-5,2´-ナフタレン]
[35] 3,8-ジフェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン
[36] 8-フェニル-3-p-トリル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン
[37] 8-フェニル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン
[38] 7,7,9,9-テトラメチル-3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン
[39] 3-(4-tert-ブチル-フェニル)-8-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン
[40] 4-tert-ブチル-3-フェニル-3´,4´,4a´,5´,6´,7´,8´,8a´-オクタヒドロ-1´H,4H-スピロ[イソオキサゾール-5,2´-ナフタレン]
[41] 3-(4-tert-ブチル-フェニル)-7,7,9,9-テトラメチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン
[42] 8-フェニル-3-ピリジン-2-イル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン
[43] 8-(1,1-ジメチル-プロピル)-3-ピリジン-2-イル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン
[44] 3-(4-tert-ブチル-フェニル)-8-(1,1-ジメチル-プロピル)-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン
[45] 3-(4-tert-ブチル-フェニル)-8-エチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン
[46] シス-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-イル]-[4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
[47] トランス-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-イル]-[4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン、
[48] シス-[4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-(3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-イル)-メタノン、
[49] トランス-[4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-(3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-イル)-メタノン、
[50] 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸-(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド、
[51] 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸-シス-(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド、
[52] 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸-シス-3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド、
[53] 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸-トランス-3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド、
[54] 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド、
[55] 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸-トランス-(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド、
[56] 8-tert-ブチル-N-(4-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミド
[57] N-(4-tert-ブチルフェニル)-3-メチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド 塩酸塩、
[58] ((5R,8R)-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)(4-(3-クロロピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)メタノン、
[59] ((5S,8S)-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)(4-(3-クロロピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)メタノン、
[60] ((5R,8R)-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)(4-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
[61] ((5S,8S)-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)(4-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジン-1-イル)メタノン、
[62] (4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(3-(3-メトキシフェニル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-イル)メタノン、
[63] 3-(3-メトキシフェニル)-N-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[64] N-(1H-インドール-5-イル)-3-(3-メトキシフェニル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[65] N-(3-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-3-(3-メトキシフェニル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[66] N-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(3-メトキシフェニル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[67] N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(3-メトキシフェニル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[68] N-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4-フルオロフェニル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[69] (5R,8R)-3-フェニル-N-((2-(ピペリジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[70] (5R,8R)-N-((2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-フェニル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[71] (5S,8S)-N-((2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-フェニル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[72] (5S,8S)-N-((2-(4-メチルピペリジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-3-フェニル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[73] (5S,8S)-3-フェニル-N-((2-(ピペリジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[74] (5R,8R)-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[75] (5S,8S)-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[79] 8-tert-ブチル-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミド
[80] N-(3-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-8-tert-ペンチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミド
[81] N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-8-tert-ペンチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミド
[82] 8-シクロヘキシル-N-(3-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミド
[83] 8-tert-ブチル-N-(7-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミド
[84] N-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[85] N-(4-tert-ブチルベンジル)-3-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
[86] 8-tert-ブチル-N-(5-ヒドロキシナフタレン-1-イル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミド
[87] 8-tert-ブチル-N-(2-フルオロ-5-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミド
[88] 8-tert-ブチル-N-(2-フルオロ-5-(N-(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)フェニル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミド
[89] 8-tert-ブチル-N-(4-フルオロ-3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミド
[90] 8-tert-ブチル-N-(3-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミド
[91] 8-tert-ブチル-N-(3-フルオロ-4-(N-(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)フェニル)-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミド
[92] 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-4-ペンタフルオロスルファニル-ベンジルアミド、
及び
[93] 3-(3-メトキシ-フェニル)-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸-(4-ペンタフルオロスルファニル-フェニル)-アミド
より成る群から選ばれる、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式Iで表わされるスピロ化合物である。
更に、同様に、FLIPR-アッセイにおいて、10 μM の濃度のカプサイシンによるCa2+-イオン-流入の最高レベルの阻害に比べて、10μM の濃度で、少なくとも 10 %、好ましくは 少なくとも 30 %、特に好ましくは 少なくとも 50 %、さらに特に好ましくは少なくとも 70 %、よりさらに好ましくは少なくとも 90 %の、ラットの後根神経節でのCa2+-イオン-流入阻害を示す、一般式 Iで表わされる本発明の 置換されたスピロ化合物が好ましい。
これは、Ca2+-流入のFLIPR-アッセイによって Ca2+-感受性染料(Typ Fluo-4、Molecular Probes Europe BV、ライデン オランダ)を用いて蛍光イメージングプレートリーダー (FLIPR、Molecular Devices、Sunnyvale、USA)で下記の様に定量 化される。
本発明の別の対象は、一般式II
Figure 0005376942
｛式中、n 及び R2 〜 R9 は上述の意味を有し、そしてR1 は-C(=O)-NR11R12-基以外の上述の意味を有するか又は -C(=O)-OR（式中、Rは 線状又は分枝状 C1-6-アルキル-基を示す。）を示す。｝
で表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基、好ましくは 少なくとも１種の有機塩基の存在下に、一般式 III
Figure 0005376942
｛式中、R10 は-C(=O)-NR13R14-基以外の上述の意味を有するか又は -C(=O)-OR（式中、R 線状又は分枝状 C1-6-アルキル-基を示す。）を示す。｝
で表わされる化合物少なくとも1種と反応させて、一般式 IV
Figure 0005376942
｛式中、n 及び R2 〜 R9 は上述の意味を有し、R1 は-C(=O)-NR11R12-基以外の上述の意味を有するか又は -C(=O)-ORを示し、そしてR10 は-C(=O)-NR13R14-基以外の上述の意味を有するか又は -C(=O)-OR（式中、Rは相互に無関係にそれぞれ、線状又は分枝状 C1-6-アルキル-基を示す。）を示す。｝
で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
ついで場合により、一般式 IVで表わされる化合物少なくとも1種｛式中、n 及び R2 〜 R9 は上述の意味を有し、R1 は -C(=O)-OR（式中、Rは上述の意味を有する。）を示し、そしてR10 は-C(=O)-NR13R14-基以外の上述の意味を有する。｝を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種のアルカリ金属水酸化物塩の存在下に、特に水酸化リチウムの存在下に反応させて、一般式 V
Figure 0005376942
｛式中、n 及び R2 〜 R9 は上述の意味を有し、R1 は-C(=O)-OH を示し、そしてR10 は-C(=O)-NR13R14-基以外の上述の意味を有する。｝
で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
ついで一般式V で表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR11R12で表わされる化合物（式中、R11 及び R12 は上述の意味を有する。）と反応させて、一般式 Iで表わされる化合物少なくとも1種｛式中、n 及び R2 〜 R9 は上述の意味を有し、R1 は -C(=O)-NR11R12-基（式中、R11 及び R12 は上述の意味を有する。）を示し、そして R10 は-C(=O)-NR13R14-基以外の上述の意味を有する。｝とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離するか、
あるいは
場合により、一般式 IVで表わされる化合物少なくとも1種｛式中、n 及び R2 〜 R9 は上述の意味を有し、R1 は-C(=O)-NR11R12-基以外の上述のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてR10 は-C(=O)-OR（式中、Rは線状又は分枝状 C1-6-アルキル-基を示す。）を示す。｝を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは 少なくとも１種のアルカリ金属水酸化物塩の存在下に、特に水酸化リチウムの存在下に反応させて、一般式VI
Figure 0005376942
｛式中、n 及び R2 〜 R9 は上述の意味を有し、R1 は-C(=O)-NR11R12-基以外の上述の意味を有し、そしてR10 は-C(=O)-OHを示す。｝
で表わされる化合物少なくとも1種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
ついで一般式 VIで表わされる化合物少なくとも1種を、反応媒体中で、少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 HNR13R14で表わされる化合物（式中、R13 及び R14 は上述の意味を有する。）と反応させて、一般式Iで表わされる化合物少なくとも1種｛式中、n 及び R2 〜 R9 は上述の意味を有し、R1 は-C(=O)-NR11R12-基以外の上述のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてR10 は-C(=O)-NR13R14-基（式中、R13 及び R14 は上述の意味を有する。）を示す。｝とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離する、一般式Iで表わされる置換されたスピロ化合物の製造方法である。
上記一般式Iで表わされる置換されたスピロ化合物の本発明の製造方法は、次の反応式1、2 及び 3に再度記載する。
反応式1
Figure 0005376942
工程 1 で、一般式 IIで表わされる上記化合物を、反応媒体、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン又は N-ジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式 III で表わされる化合物と反応させて 0℃〜100℃の温度で反応させて、一般式IVで表わされる化合物とする。
工程 2で、一般式IIIで表わされる上記化合物IV（式中、R1 又は R10は-C(=O)-R を示す。）を、反応媒体中、好ましくはメタノール、エタノール、水、イソプロパノール及び及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、好ましくは水酸化リチウム一水和物の存在下に、0 ℃〜50℃の温度で反応させて、一般式 IIで表わされる化合物とする。
工程3で、一般式V で表わされる上記化合物を、一般式HNR11R12 で表わされるアミンと、あるいは上記式VIで表わされる化合物を一般式HNR13R14で表わされるアミンと、反応媒体中、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノ−ル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中、場合により 少なくとも１種のカップリング試薬、好ましくは1-ベンゾトリアゾリルオキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート (BOP)、ジシクロヘキシルカルボンアミド (DCC)、N,N’-カルボニルジイミダゾール、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド、N’-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド (EDCI)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1, 2, 3-トリアゾロ[4, 5-b]ピリジノ-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシド (HATU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニオム ヘキサフルオロホスフェート (HBTU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニオム テトラフルオロボラート (TBTU)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) 及び 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール (HOAt)より成る群から選ばれた カップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の無機塩基、好ましくは 炭酸カリウム 及び 炭酸カルシウムより成る群から選ばれた無機塩基、又は 少なくとも１種の有機塩基、好ましくはトリエチルアミン、4-メチルモルホリン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノピリジン 及び ジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた有機塩基の存在下に、好ましくは -70℃ 〜 100℃の温度で反応させて、一般式Iで表わされる化合物（式中、R1は -C(=O)-NHR11R12を示すか又はR10 は -C(=O)-NHR13R14を示す。）とする。
一般式 IIで表わされる化合物を、反応式2に記載されているようして得ることができる。
反応式2
Figure 0005376942
一般式 VIIで表わされる化合物（式中、n 及び R1 〜 R8 は上述の意味を有する。）を反応媒体中、好ましくは 反応媒体中で、テトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中、カルボニル基の二重結合への変換試薬と、好ましくは一般式 R3P(CH2)R9X; （式中、R はアリール-基を示し、X はハロゲン原子を示し、そしてR9 は上述の意味を有する。）で表わされるWittig-試薬と、又は一般式 (RO)2-P(=O)-(CH2)-R9（式中、R はアリール-基を示し、そしてR9 は上述の意味を有する。）で表わされるWittig-Horner-試薬と、特に好ましくはメチルトリフェニルホスホニウム-ブロマイドと、0℃ 及び 30℃の温度で、塩基の存在下に、好ましくは アルカリ金属アルコラート塩の存在下に、特に好ましくはカリウム-tert-ブチラートの存在下に反応させて、一般式 II で表わされる化合物とする。
一般式 III で表わされる化合物を、反応式3に記載されているようにして得られることができる。
反応式3
Figure 0005376942
一般式VIIIで表わされる化合物（式中、R10 は上述の意味を有するか又は -C(=O)-ORを示す。）を 反応媒体中、好ましくは 反応媒体中で、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル 及び 対応する混合物より成る群から選ばれた反応媒体中、N-クロロスクシンイミドと、0 〜50℃の温度で反応させて、一般式IIIで表わされる化合物とする。
上記式 R3P(CH2)R9X、(RO)2-P(=O)-(CH2)-R9、HNR11R12、HNR13R14、VII 及び VIII で表わされる化合物は、それぞれ市場で入手することができ、そして当業者に周知の慣用方法で製造することもできる。
上記反応を、それぞれ通常の、当業者によく知られた条件、たとえば圧力又は成分の添加順序に関する条件下で実施することができる。場合によりその都度の条件下で最適な処理方法は当業者によって簡単な予備試験によって決定される。上記反応にしたがって得られた中間体 及び最終生成物それぞれを、望む 及び（又は）必要とするならば、当業者に周知の慣用方法にしたがって精製するか及び（又は）単離することができる。適する精製方法は、たとえば抽出法及びクロマトグラフィー法、たとえばカラムクロマトグラフィー 又は分取クロマトグラフィーである。上記処理工程のすべてならびに中間体 又は最終生成物の精製及び（又は）単離のそれぞれも、一部又は全部を不活性ガス雰囲気下で、好ましくは窒素雰囲気下で実施することができる。
上記一般式I及びIaで表わされる、本発明の置換されたスピロ化合物（以下、一般式Iで表わされるスピロ化合物としてのみ表示する。）及びその対応する立体異性体を、その遊離塩基、その遊離酸の形で、及びそれぞれ対応する塩の形で、特に生理学的に許容し得る塩の形で単離することができる。上記一般式 Iで表わされる、それぞれの本発明の置換されたスピロ化合物の遊離塩基及びその対応する立体異性体を、たとえば 無機酸又は有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び(又は)アスパラギン酸との反応によってその対応する塩、好ましくは 生理学的な許容し得る塩に変えることができる。同様に、上記一般式 Iで表わされる、それぞれの本発明の置換されたスピロ化合物及びその対応する立体異性体の遊離塩基は、遊離酸又は糖代替物の塩、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームの塩を用いて対応する生理学的許容し得る塩に変えることができる。対応して、上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換されたスピロ化合物及びその対応する立体異性体の遊離酸を、適当な塩基との反応によって対応する生理学的に許容し得る塩に変えることができる。例として、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩又はアンモニウム塩[NHxR4-x]+、（式中、x = 0、1、2、3 又は 4、そしてRは線状又は分枝状 C1-4-アルキル基 を示す。）が挙げられる。
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換されたスピロ化合物及びその対応する立体異性体を、その対応する酸、その対応する塩基又はこれらの化合物の塩と同様に、当業者に周知の慣用方法にしたがって、その溶媒和物の形で、好ましくはその水和物の形でも、場合により得ることができる。
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換されスピロ化合物が、本発明の製造方法後、その立体異性体の混合物の形で、好ましくは そのラセミ化合物の形にあるか、又はその種々の対掌体及び（又は）ジアステレオマーの別の混合物の形で得られる場合、これらは当業者に周知の慣用方法で分離及び場合により単離することができる。例として、クロマトグラフィー分離法、特に常圧または高圧での液体クロマトグラフィー法、好ましくはMPLC- 及び HPLC法、並びに分別結晶法が挙げられる。この場合には特に個々の対掌体を例えばキラル相のHPLCによってまたはキラルな酸、例えば(+)-酒石酸、(-)-酒石酸または(+)-10-カンファースルホン酸を用いて生成されるジアステレオマー塩の結晶化によって相互に分離することができる。
上記一般式 Iで表わされる、本発明の置換されたスピロ化合物及びその対応する立体異性体ならびにそれぞれの対応する酸、塩基、塩及び溶媒和化合物は有害でなく、したがって医薬中の医薬有効物質として適する。
したがって本発明の別の対象は、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの１つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の上記一般式Ｉで表わされる本発明の置換されスピロ化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を含む医薬である。
この本発明の医薬は、特にバニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-レギュレーション, 好ましくはバニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-阻害及び（又は）バニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1) -刺激に適する。
同様に、本発明の医薬は、少なくとも部分的に、バニロイド-受容体1によってによって媒介される障害 又は 疾患の予防及び（又は）治療に最適である。
本発明の医薬は痛み、好ましくは、急性痛、慢性痛、内臓痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛み、関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、癲癇、気道疾患、好ましくは喘息及び肺炎より成る群から選ばれた気道疾患、咳き、尿失禁、過活動膀胱 (OAB)、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、好ましくは腸の炎症、下痢、掻痒症、摂食障害、好ましくは過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、好ましくは 天然又は合成オピオイドに対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防に、
利尿に、抗ナトリウム利尿に、心臓血管系への影響のために、覚性の増加（Vigilanzsteigerung）に、やる気の増加（ Libidosteigerung）に、運動のモジュレーションに、抗不安に、局所麻酔及び（又は）所望されない副作用、好ましくは高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた副作用（これらはバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)-アゴニスト、好ましくは カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Olvanil）、アルヴァニル（Arvanil）、SDZ-249665、SDZ-249482、ヌヴァニル（Nuvanil） 及び カプサヴァニル（Capsavanil）より成る群から選ばれた上記アゴニストの投与によって生じる副作用）の阻害に最適である。
したがって、特に好ましくは本発明の医薬は、痛み、好ましくは、急性痛、慢性痛、内臓痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛み、偏頭痛、うつ病、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、尿失禁、過活動膀胱 (OAB)、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、好ましくは 天然又は合成オピオイドに対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防に特に最適である。
本発明の医薬は、痛み、好ましくは、急性痛、慢性痛、神経障害性痛、及び内臓痛より成る群から選ばれた痛み及び尿失禁の治療及び（又は）予防に特に最適である。
本発明の別の対象は、上記除外された化合物を含む、本発明の置換されたスピロ化合物少なくとも１種、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、ニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-レギュレーション、好ましくはバニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-阻害及び（又は） バニロイド-受容体 1-(VR1/TRPV1)-刺激用医薬の製造に使用することある。
上記除外された化合物を含む、本発明の置換されたスピロ化合物少なくとも１種、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、バニロイド-受容体 1によって少なくとも部分的に媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療する医薬の製造に使用するのが好ましい。
少なくとも１種の上記一般式Iで表わされる本発明の置換されたスピロ化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは、急性痛、慢性痛、内臓痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛み、関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、癲癇、気道疾患、好ましくは喘息及び肺炎より成る群から選ばれた気道疾患、咳き、尿失禁、過活動膀胱 (OAB)、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、好ましくは腸の炎症、下痢、掻痒症、摂食障害、好ましくは過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、好ましくは 天然又は合成オピオイドに対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防のための、
利尿のための、抗ナトリウム利尿のための、心臓血管系への影響のための、覚性の増加（Vigilanzsteigerung）に、やる気の増加（ Libidosteigerung）ための、運動のモジュレーションのための、抗不安のための、局所麻酔のための及び（又は）所望されない副作用、好ましくは高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた副作用（これらはバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)-アゴニスト、好ましくは カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Olvanil）、アルヴァニル（Arvanil）、SDZ-249665、SDZ-249482、ヌヴァニル（Nuvanil） 及び カプサヴァニル（Capsavanil）(DA-5018)より成る群から選ばれた上記アゴニストの投与によって生じる副作用）の阻害のための医薬の製造に使用するのが特に好ましい。
また更に好ましくは、上記除外された化合物を含む、少なくとも１種の本発明の置換されたスピロ化合物、及び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、及び内臓痛より成る群から選ばれた痛み及び（又は）尿失禁の治療及び（又は）予防用医薬の製造に使用するのが好ましい。
本発明の医薬は、大人 及び幼児及び乳児を含む子供への投与に適する。
本発明の医薬は、液状、半固形又は固形医薬形として、たとえば注射用溶液、滴剤、液剤、シロップ、スプレー、懸濁液、錠剤、パッチ、カプセル、硬膏剤、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エマルション又はエアゾールの形で又は多粒子形で、たとえばペレット又は顆粒の形で存在することができ、場合により 錠剤に圧縮するか、カプセル中に充填するか、又は液体中に懸濁することができ、そしてそのままでも投与することができる。
その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物の形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体の混合物、特にその対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれ対応する塩の形にある又それぞれ対応する溶媒和化合物の形にある、少なくとも１種の、上記一般式Ｉで表わされる本発明の置換されたスピロ化合物と共に、本発明の医薬は通常その他の生理学的に許容し得る医薬助剤、たとえば担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色料、保存剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、香料及び結合剤より成る群から相互に無関係に選ばれてよい助剤を含むことができる。
生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。
本発明の医薬中に使用される置換されたスピロ化合物は、場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下に、溶解された形でのデポ剤又は硬膏剤である場合、適する経皮投与剤である。経口で又は経皮に使用可能な製剤は、それぞれの本発明の置換されたスピロ化合物を徐放することもできる。
本発明の医薬の製造は当業者に周知の通常の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれはA.R. Gennaro (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)、特にセクション 8, 第 76 章〜第 93章 に記載されている。対応する文献記載を本願に引用して援用し、開示したものとしてみなす。上記一般式Iで表わされる、本発明の置換されたスピロ化合物それぞれの、患者に投与すべき量は変えることができ、たとえば患者の体重又は年齢ならびに投与の種類、症状及び疾患の重さの度合いに従う。通常、このような本発明の化合物少なくとも１種を患者の体重あたり0,001 〜 100 mg/kg、好ましくは 0,05 〜 75 mg/kg、特に好ましくは 0,05 〜 50 mg/kg投与する。
薬理学的方法:
I. バニロイド-受容体 1 (VRI/TRPV1-受容体)の機能試験
スピーシーズ ラットのバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1)に関する、供試化合物の作動性又は拮抗作用を、次のアッセイを用いて測定することができる。このアッセイによれば、受容体チャネルを貫通するCa2+-流入をCa2+-感受性染料(Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, ライデン オランダ)を用いて蛍光イメージングプレートリーダー (FLIPR, Molecular Devices、Sunnyvale、米国)で定量する。
方法:
完全培地: 50 mL HAMS F12栄養素混合物 (Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ) ；これは
10 容量% FCS (ウシ胎仔血清、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ、加熱不活性化された);
2mMのL-グルタミン (Sigma、ミュンヘン、ドイツ);
1 重量％ AA-溶液 (抗生物質/抗カビ剤-溶液、PAA、Pasching、オーストリア)
及び 25 ng/mlの 培地NGF (2.5 S、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ)を含む。
細胞培養-プレート: ポリ-D-リジンコーティングされた、クリアーベースを有する黒の96-穴-プレート(96 ウエルブラック/クリアープレート、BD バイオサイエンス、ハイデルベルグ、ドイツ) をさらにラミニン（Lアミンin）(Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ) でコーティングする。この際、ラミニンを濃度100 μg/mLに、PBS (Ca-Mg-不含PBS、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ)を用いて希釈する。100 μg/mLのラミニン濃度を有するアリコートを取り出し、-20℃で保存する。アリコートを PBSを用いて割合1:10で10 μg/mL ラミニンに希釈し、それぞれ 50 μＬの 溶液を細胞培養プレートの穴にピペットで入れる。細胞培養プレートを少なくとも２時間 37℃でインキュベートし、上澄み液を吸引濾取し、ついでくぼみをそれぞれ２回PBSで 洗浄する。コーティングされた細胞培養プレートを上澄みのPBS と共に保存し、これを細胞の添加直前に初めて除去する。
細胞の調製:
断頭されたラットから、脊柱を摘出し、ついでこれを直ちに 冷たい浴、すなわち氷浴中にある、1 容量% (容量パーセント)の AA-溶液 (抗生物質/抗真菌-溶液、PAA、Pasching、オーストリア) が添加されたHBSS緩衝液 (Hank’s buffered saline solution、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ)中に置く。脊柱を縦方向に切断し、筋膜と共に 脊柱管から外す。ついで 後根神経節 (DRGs; dorsal root ganglia) を摘出し、容量%のAA-溶液が添加された冷たいHBSS-緩衝液中でに再度保存する。残存血液及び 脊髄神経が完全に除かれたDRGs をそれぞれ 500 μＬの冷たい コラゲナーゼタイプ 2 (PAA、Pasching、オーストリア)中に移し、35 分37℃でインキュベートする。2.5 容量% トリプシン (PAA、Pasching、オーストリア)の添加後、更に10 分37℃ でインキュベートする。インキュベーションの終了後、酵素溶液を慎重にピペットを用いて取り出し、残存するDRGs にそれぞれ 500 μＬの 完全-培地を加える。
DRGsをそれぞれ数回懸濁し、スリンジを用いてカニューレNo. 1、No. 12 及び No. 16 に通し、ついで50 mLのファルコン管中に移し、これを完全培地で15 mLに満たす。それぞれのファルコン管の内容量を、それぞれ70 μmのファルコン-フィルターエレメントによって 濾過し、10 分1200回転数及び室温で遠心分離する。得られるペレットをそれぞれ 250μＬの完全培地中に取り、細胞数を調べる。
懸濁液中の細胞数を、mLあたり3× 105 に調整し、この懸濁液のそれぞれ150μＬを上述のようにコーティングされた細胞培養プレートの溝に入れる。インキュベーター中でプレートを37℃、5 容量% CO2 及び 95 % 相対湿度で ２ 〜 ３日間放置する。
ついでこの細胞を、HBSS-緩衝液 (Hank's buffered saline solution、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ) 中の2μM のFluo-4 及び 0,01 容量% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV、ライデン、オランダ)で、30分間 37℃で満たし、3回 HBSS-緩衝液で 洗浄し、15 分間 室温でさらにインキュベーションした後、FLIPR-アッセイでの Ca2+-測定のために使用する。この試験で、Ca2+-依存の蛍光を、物質の添加前及びその後で測定する(lex = 488 nm、lem = 540 nm)。定量化は、時間の経過による最高蛍光強度 (FC, Fluorescence Counts)の測定によって行われる。
FLIPR-アッセイ:
FLIPR-プリトコルは、2種の物質の添加からなる。まず、供試化合物(10 μM)を細胞にピペットで加え、Ca2+-流入をコントロール (カプサイシン 10μM)と比較する。これは、10μMの カプサイシン (CP)の添加後のCa2+-シグナルに対する% 活性の測定値をもたらす。5 分のインキュベーションの後、100 nM カプサイシンを投与し、同様に Ca2+ の流入を測定する。
脱感作性アゴニスト及びアンタゴニストは、Ca2+-流入の抑制を導く。抑制率%を、10 μM カプサイシンを用いて最大で得られる抑制と対比して算出する。
３回測定 (n=3)を行い、少なくとも 3つの独立した実験を繰り返す (N=4)。
II. バニロイド受容体 (VR1)の機能試験
バニロイド受容体 (VR1)に関する、供試化合物の作動性又は拮抗作用を、次のアッセイを用いて測定することができる。このアッセイによれば、受容体チャネルを貫通するCa2+-流入をCa2+-感受性染料(Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, ライデン オランダ)を用いて蛍光イメージングプレートリーダー (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, 米国)で定量化する。
方法:
チャイニーズハムスター卵巣細胞 (CHO K1-細胞、European Collection of Cell Cultures (ECACC) 英国) を、VR1-遺伝子で安定に遺伝子導入する。機能試験のために、これらの細胞をポリ-D-リジンコーティングされた、クリアーベースを有する黒の96-ウエル-プレート(BD バイオサイエンス、ハイデルベルグ、ドイツ) 上に25.000 細胞/ウエルの濃度で入れる。一晩、細胞を37℃ 及び 5 % CO2 で培地 (Nutrient Mixture Ham's F12, 10 Vol-% FCS (胎児仔牛血清)、18 μg/ml L-プロリン)中でインキュベートする。次の日に、細胞をFluo-4 (Fluo-4 2 μM, Pluronic F127 0,01 容量%、HBSS (Hank’s buffered saline solution)中のモレキュラープローブス、Gibco Invitrogen GmbH、Karlsruhe、ドイツ)を用いて 30 分間37℃でインキュベートする。ついでプレートを HBSS-緩衝液で洗浄し、ついでnach einer weiteren Inkubation von 15 分間室温で更にインキュベートした後、FLIPRでの Ca2+-測定のために使用する。Ca2+-依存の蛍光を、物質の添加前及びその後で測定する(lex = 488 nm、lem = 540 nm)。定量化は、時間の経過による最高蛍光強度 (FC, Fluorescence Counts)の測定によって行われる。
FLIPR-アッセイ:
FLIPR-プリトコルは、2種の物質の添加からなる。まず、供試化合物(10 μM)を細胞にピペットで加え、Ca2+-流入をコントロール (カプサイシン 10μM)と比較する。これは、10μMの カプサイシン (CP)の添加後のCa2+-シグナルに対する% 活性の測定値をもたらす。5 分のインキュベーションの後、100 nM カプサイシンを投与し、同様に Ca2+ の流入を測定する。
脱感作性アゴニスト及びアンタゴニストは、Ca2+-流入の抑制を導く。抑制率%を、10 μM カプサイシンを用いて最大で得られる抑制と対比して算出する。
III. マウスによるホルマリン-テスト
本発明の置換された環状尿素誘導体の抗侵害受容の測定試験を、雄性マウス (NMRI、体重20 〜 30 g、Iffa、Credo、ベルギー)でのホルマリン-テスト で実施する。
ホルマリン-テストにおいて、D. Dubuisson 等, Pain 1977, 4, 161-174にしたがって、第一 (初期)段階 (ホルマリン注射後0 〜 15 分) 及び 第二 (後期)段階 (ホルマリン注射後15 〜 60 分) を検査する。初期は、ホルマリン注射に対する直接反応として、急性痛のモデルであり、一方、後期は持続性(慢性)痛のモデルとしてみなされる (T. J. Coderre 等、Pain 1993、52、259-285)。対応する文献の記載はここに引用して援用し、一部を開示したとみなす。
本発明の化合物を、慢性/炎症痛への物質の作用についての情報を得るために、ホルマリン-テストの第二段階で調べる。
本発明の化合物の投与の種類に依存して、ホルマリン注射前に、本発明の化合物の投与時間ポイントを選ぶ。供試化合物10 mg/kg（体重あたり）の静脈内投与を、ホルマリン注射5 分前に行う。これは、自由に動き回る実験動物に侵害受容反応が誘発される（それは問題となる肢を、著しく舐める及び咬むことで明らである。）ように、右後肢の背面部位に１回のホルマリン皮下注射(20 μL, 1 %-水溶液)することによって行われる。
ついで、ホルマリン-テストの第二(後期) 段階 (ホルマリン注射後21 〜 24 分) において３分の検査間隔で、侵害受容挙動を動物の観察によって連続的に記録する。苦痛挙動の定量化は、動物が、検査時間中、問題となる肢を舐める及び咬むことを示す秒数の合計によって行われる。
比較は、それぞれ、本発明の化合物の代わりに賦形剤 (0.9%-塩化ナトリウム水溶液)をホルマリン投与の前に投与したコントロール動物を用いて行う。
侵害受容挙動の定量化に基き、ホルマリン-テストでの物質の作用を対応するコントロールに対するパーセント変化として測定する。
ホルマリン-テストで抗侵害受容作用する物質の注射後、動物の記載の挙動パターン、すなわち舐める及び咬むは減少するか又は停止する。
IV. ライシング(Writhing)テストに於ける鎮痛効果試験
一般式Iで表わされる本発明の化合物の鎮痛効果試験を、マウスでのフェニルキノン- 誘発されたライシング（これはI.C. Hendershot 及び J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240に従って変えられている）で行う。対応する文献の記載はここに引用して援用し、一部を開示したとみなす。
これに体重２５〜３０ｇを有する雄性NMRI- マウスを使用する。１つの物質投薬量につきマウス１０匹のグループに、マウス１匹につき試験物質0.3 mlの静脈内投与１０分後に０．０２％フエニルキノン- 水溶液（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセンホーフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。動物を個々に観察かご中に入れる。押しボタン計数器を用いてフエニルキノン投与後5 〜 20分して、苦痛誘発された伸展運動（いわゆるライスング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。コントロールとして生理食塩水しか与えられない動物も並行してテストする。すべての物質を、10 mg/kgの標準投与でテストする。
次に、本発明を例によって説明する。これらの説明は単に例示するだけであって、包括的発明思想を制限するものではない。
例:
製造された化合物の収率は最適化されていない。
全ての温度は未修正である。
略号:
CDI N,N-カルボニルジイミダゾール
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
MeOH メタノール
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
使用される化学物質 及び 溶剤は、通常の製造業者(Acros、Avocado、Aldrich、Bachem、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI、etc.)から市場で入手されるか又は 当業者に周知の方法を用いて合成される。
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
薄層クロマトグラフィー試験は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート、シリカゲル ６０ Ｆ ２５４，Ｅ．メルク社，ダルムシュタット）を用いて実施した。
クロマトグラフィー試験のための溶剤、展開剤の混合比は、常に容量／容量で表示した。
分析は、マススペクトル及びNMRを用いて行った。
1.a. 1-tert-ブチル-4-メチレン-シクロヘキサンの合成
Figure 0005376942
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(17.4 g、48.6 mmol)を 無水ジエチルエーテル (106 ml) 中に、窒素雰囲気下で予め入れる。0 ℃ で、徐々に カリウム-tert-ブチラート(5.0 g、45.4 mmol)をこれに加える。30分後、再度0 ℃で 4-tert-ブチルシクロヘキサノン(5.0 g、32.4 mmol) を、ジエチルエーテル (10 ml) 中の溶液として徐々に滴加する。反応混合物を一晩室温で攪拌する。後処理のために、反応混合物 を氷浴中で冷却し、ついで 飽和NH4Cl-水溶液を添加する。相を分離し、ついで 水性相を数回ジエチルエーテル を用いて振出する。一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。洗浄された化合物1-tert-ブチル-4-メチレン-シクロヘキサンを、カラムクロマトグラフィー分離 (シリカゲル、ヘキサン/ EtOAc 2:1)後、無色液体 (3.93 g、理論値の80 %)として得られる。
1.b. 1-(1,1-ジメチルプロピル )-4メチレン-シクロヘキサンの合成
無水THF (40 ml)中にメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド (15 g、42 mmol) を有する懸濁液に、0 ℃で アルゴン下に無水THF (40 ml)中にカリウム-tert-ブチラート (4.2 g、37.6 mmol)を有する溶液を30分以内に滴下する。その時黄色混合物が生じ、これを30 分0 ℃で攪拌する。ついで、20分以内に0 ℃で、無水THF (20 ml)中に溶解された ケトン 4-(1,1-ジメチル-プロピル)-シクロヘキサノン (5.04 g、30 mmol)を添加する。30分 氷冷下に攪拌し、氷浴を除き、ついで1.5 時間RTで攪拌する。反応混合物の後処理のために、溶剤を減圧で除去し、残存する黄色結晶塊を飽和NH4Cl-水溶液 (150 ml) 及び EtOAc (180 ml) からなる混合物中に取る。相を分離し、水性相を EtOAcで抽出する (2 × 150 ml)。一緒にされた有機相を乾燥させて濃縮する。残留物を シクロヘキサン (3 × 60 ml) で洗浄し、未溶解のトリフェニルホスフィンオキシドを 濾過によって分離する。濾液の濃縮後、粗生成物が無色油状物として 残存する。粗生成物のクロマトグラフィー精製 [シリカゲル 60 (100 g); シクロヘキサン (1l)] 後、オレフィン 1-(1,1-ジメチルプロピル )-4-メチレンシクロヘキサンを無色油状物として99 % (4,9 g)の収率で単離する。
1.c. 4-メチレンビシクロヘキシルの合成
無水THF (70 ml)中にメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド (12.0 g、34 mmol)を有する懸濁液に、0 ℃で アルゴン下に無水THF (40 ml)中に カリウム-tert-ブチラート (3.45 g、31 mmol)を有する溶液を30分以内に滴下する。そのとき黄色混合物が生じ、これを30分 0 ℃で攪拌する。ついで20分以内に0 ℃で、無水THF (30 ml)に溶解された4-シクロヘキシルシクロヘキサノン (4.32 g、24 mmol)を添加する。30 分 氷冷下で、そして 1.5時間 RTで攪拌する。反応混合物の後処理のために、溶剤を減圧で除去し、残存する黄色結晶塊を飽和NH4Cl-水溶液 (50 ml) 及び EtOAc (60 ml)から成る混合物中に取る。相の間に、生じたトリフェニルホスフィンオキシドの一部が溶解せずに残存し、これを濾過によって分離する。濾液から相を分離し、水性相をEtOAc で抽出する (2 × 60 ml)。一緒にされた有機相を乾燥させて、濃縮する。残留物をシクロヘキサン (3 × 80 ml) で洗浄し、未溶解のトリフェニルホスフィンオキシド を濾過によって分離する。濾液の濃縮後、オレフィン 4-メチレンビシクロヘキシルの粗生成物が無色油状物として 残存する。粗生成物のクロマトグラフィー精製 [シリカゲル 60 (70 g)；シクロヘキサン (400 ml)]後、オレフィン 4-メチレンビシクロヘキシルを 無色油状物として92 % (3.94 g)の収率で単離する。
2.a. 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 0005376942
DCM (20 ml)中に1-tert-ブチル-4-メチレン-シクロヘキサン (740 mg、4.86 mmol) を有する溶液に、0 ℃で 徐々に、DCM (20 ml)中に 2-クロロ-2-ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル (2.2 g、14.6 mmol)を有する溶液を滴下する。ついで 0 ℃で徐々に DCM (10 ml)中にトリエチルアミン (1.5 ml)を有する溶液を滴下し、得られた混合物を一晩室温で攪拌する。反応混合物を水で希釈する。水性相を数回 DMCで抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させて、溶剤を減圧で除去する。残留物のクロマトグラフィー精製 (シリカゲル、ヘキサン/エーテル 2:1)後、所望の生成物8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸エチルエステルが 淡黄色液体(1.21 g、理論値の93 %) として得られる。
2.b. 8-(1,1-ジメチルプロピル )-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-エチルエステル
無水DCM (140 ml)中にオレフィンs 1-(1,1-ジメチルプロピル )-4メチレン-シクロヘキサン (4.9 g、30 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に、及び 氷冷下に2-クロロ-2-ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル (22.74 g、150 mmol) を添加する。ついで 溶液を、- 5 ℃に冷却する。1時間以内に、無水DCM (70 ml)中にトリエチルアミン (20.9 ml、15.2 g、150 mmol)を有する溶液を、内部温度が0 ℃を超えないように滴下する。ついで3日RTで攪拌する。徐々にトリエチルアミン塩酸塩 が沈殿する。後処理のために、反応混合物を、10%クエン酸水溶液 (3 × 70 ml)で、ついで飽和NaHCO3水溶液 (70 ml)で洗浄する。有機相を乾燥させて、濃縮する。そのとき黄色油状物 (19.9 g)が得られ、これを カラムクロマトグラフィー[シリカゲル 60 (300 g); EtOAc/シクロヘキサン (1:7、2.5 l)] によって分離する。エステル8-(1,1-ジメチルプロピル )-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-エチルエステルを、融点82-87 ℃を有する無色固体として 36 % (3.0 g)の収率で単離する。
2c. 8-シクロヘキシル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-エチルエステルの合成
無水DCM (100 ml)中にオレフィン 4-メチレンビiシクロヘキシル (3.9 g、21.9 mmol)を有する溶液に、アルゴン下に 及び 氷冷下に、2-クロロ-2-ヒドロキシイミノ酢酸-エチルエステル (16.52 g、109 mmol) を添加する。ついで、- 5 ℃に冷却する。1時間以内に、無水DCM (45 ml) 中にトリエチルアミン (15.2 ml、109 mmol)を有する溶液を、内部温度が0 ℃を超えないように滴下する。ついで、20 時間 RTで攪拌する。徐々にトリエチルアミン塩酸塩が沈殿する。後処理のために、反応混合物を、10%クエン酸水溶液(3 × 100 ml)で、ついで飽和NaCl水溶液 (70 ml) で洗浄する。有機相を乾燥させて、濃縮する。そのとき黄色油状物 (17.8 g)が得られ、これをカラムクロマトグラフィー [シリカゲル 60 (200 g); シクロヘキサン/EtOAc/ 7:1 (1 l)]によって分離する。エステル 8-シクロヘキシル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-エチルエステルを、融点64-71 ℃を有する無色固体として、収率39 % (2.5 g)で単離する。
3.a. 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸の合成
Figure 0005376942
MeOH (50 ml)中の 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸エチルエステル (2.4 g、9 mmol)及びH2O (8 ml) 中の 水酸化リチウム一水和物 (1 g、13.5 mmol)の混合物を、一晩室温で攪拌する。溶剤の減圧での除去後、残留物を10%クエン酸水溶液 及びEtOAc に取り、ついで相を分離する。水性相を数回EtOAcで抽出し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 減圧で溶剤を除去する。2.17 g (理論値の100 %)の 遊離酸 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 が無色固体の形で得られる。
3.b. 8-(1,1-ジメチルプロピル )-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸の合成
エステル8-(1,1-ジメチルプロピル )-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-エチルエステル(2.8 g、10 mmol)をMeOH (50 ml)に溶解させ、水 (8 ml)中の水酸化リチウム (357 mg、15 mmol) を添加し、23 時間RTで攪拌する。反応混合物の後処理のために、MeOHを減圧で除去して、水(25 ml)を添加する。10%クエン酸水溶液(20 ml)の添加後、4のpH値で酸 8-(1,1-ジメチルプロピル )-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸が生じる。更に1時間RTで攪拌し、吸引濾取して、水 (3 × 25 ml)で洗浄する。酸を無色固体として 収率99 % (2.55 g)で単離する。
3.c. 8-シクロヘキシル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸の合成
エステル 8-シクロヘキシル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-エチルエステル (2.5 g、8.5 mmol)を MeOH (80 ml) に加温下に溶解させ、水 (8 ml)中の水酸化リチウム (306 mg、13 mmol)を添加して、60 時間RTで攪拌する。反応混合物の後処理のために、MeOHを減圧で除去して、水 (25 ml)を添加する。10%クエン酸水溶液(20 ml)の添加後、4のpH値で酸 8-シクロヘキシル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸を生じる。更に1時間RTで攪拌し、吸引濾取して、mit 水 (3 × 25 ml)で洗浄する。酸 8-シクロヘキシル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 を、融点139-142 ℃を有する 無色固体として 収率82 % (1.84 g)で単離する。
4. 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 又は 3',4',4a',5',6',7',8',8a'-オクタヒドロ-1'H,4H-スピロ[イソオキサゾール-5,2'-ナフタレン]-3-カルボン酸 と一般式HNR13R14 で表わされるアミンとの反応に関する一般処理
化合物8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 又は 3',4',4a',5',6',7',8',8a'-オクタヒドロ-1'H,4H-スピロ[イソオキサゾール-5,2'-ナフタレン]-3-カルボン酸 (それぞれ 1 当量)、一般式HNR13R14で表わされるアミン(1 当量)、4-メチルモルホリン (3 当量) 及び O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (3 当量) (HBTU)をDMFに溶解させて、一晩 窒素雰囲気下にRTで攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物を EtOAc 及び 飽和NaHCO3水溶液に取り、ついで相を分離する。水性相を数回EtOAcで抽出し、一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 溶剤を減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー精製後、所望の生成物が ジアステレオマー混合物として得られる。
4a. 例化合物 54の合成:
8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド
Figure 0005376942
化合物8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (220 mg、0.91 mmol)、4-tert-ブチルアニリン (137 mg、0.91 mmol)、4-メチルモルホリン (279 mg、2.76 mmol) 及び O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (528 mg、1.20 mmol) (HBTU) を DMF (10 ml)に溶解させて、一晩 窒素雰囲気下にRTで攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物を EtOAc 及び飽和NaHCO3-溶液 に取り、ついで相を分離する。水性相を数回EtOAcで抽出し、一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 溶剤を減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー精製(シリカゲル、エーテル/ヘキサン 2:1)後、所望の生成物 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(4-tert-ブチル-フェニル)-アミドがジアステレオマー混合物として 収率80 mg (理論値の24 %)で得られる。
4b. 例化合物 7 及び 25の合成:
シス-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド 及び トランス-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド
Figure 0005376942
化合物8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (120 mg、0.51 mmol)、N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド (110 mg、0.51 mmol)、4-メチルモルホリン (101 mg、1.02 mmol) 及び O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (288 mg、0.65 mmol) (HBTU) を DMF (10 ml)に溶解させて、一晩 窒素雰囲気下にRTで攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物を EtOAc 及び 飽和 NaHCO3-水溶液 に取り、ついで相を分離する。水性相を数回EtOAcで抽出し、一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 溶剤を減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc 2:1)後、所望の生成物 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(4-tert-ブチル-フェニル)-アミドが、トランス-異性体 (30 mg、理論値の13 %) 及び シス-異性体 (100 mg、理論値の45 %)として得られる。
4c. 例化合物 5 及び 6の合成:
トランス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノン 及び シス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノン
Figure 0005376942
化合物8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (120 mg、0.51 mmol)、1-チアゾール-2-イル-ピペラジン (110 mg、0.51 mmol)、4-メチルモルホリン (101 mg、1.02 mmol) 及び O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (288 mg、0.65 mmol) (HBTU) を DMF (10 ml)に溶解させて、一晩 窒素雰囲気下にRTで攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物を EtOAc 及び 飽和NaHCO3水溶液に取り、ついで相を分離する。水性相を数回EtOAcで抽出し、一緒にされた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 溶剤を減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc 3:1)後、所望の生成物 (8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-(4-チアゾール-2-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノンが、トランス-異性体 (50 mg、理論値の26 %) として及びシス-異性体 (100 mg、理論値の51 %) として得られる。
4d. 例化合物 28 及び 29の合成:
トランス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-za-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン 及び シス-(8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン
Figure 0005376942
化合物8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (150 mg、0.63 mmol)、1-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン (361 mg、0.82 mmol)、4-メチルモルホリン (190 mg、1.88 mmol) 及び O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (361 mg、0.81 mmol) (HBTU) を DMF (10 ml)に溶解させて、一晩 窒素雰囲気下にRTで攪拌する。溶剤を減圧で除去し、残留物を EtOAc 及び飽和NaHCO3-水溶液に取り、ついで相を分離する。水性相を数回EtOAcで抽出し、一緒にされた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 溶剤を減圧で除去する。カラムクロマトグラフィー精製(シリカゲル、エーテル/ヘキサン 2:1)後、所望の生成物 (8-tert-ブチル-1-オキサ-2-za-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)-[4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-メタノンが、シス-異性体 (100 mg、理論値の38 %) として及びトランス-異性体 (90 mg、理論値の34 %) として得られる。
4e.例化合物 90の合成:
8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノフェニル)アミド
酸 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (359 mg、1.5 mmol)を THF (15 ml)に溶解させる。攪拌下に、N,N’-カルボニルジイミダゾール (243.5 mg、1.5 mmol) を添加する。混合物を活性化のために1 時間RTで攪拌する。ついで、N-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド (326,8 mg、1,60 mmol)を固体として添加する。反応の経過をDCによって調節する。3日後、DC中に、ほんの僅かの量の出発化合物がまだみとめられる。後処理のために、THFを蒸留する。残留物を 0.5 N HCl水溶液 (10 ml) 及び EtOAc (40 ml)に溶解させる。相を分離する。有機相を、連続して 0.5 N HCl水溶液 (2 × 8 ml)、水 (1 × 10 ml)、1.1 M NaHCO3-水溶液(3 × 7 ml) 及び 水 (3 × 10 ml)で洗浄する。有機相を、Na2SO4を用いて乾燥させる。溶剤を蒸留する。淡褐色残留物をジエチルエーテル (3 × 2 ml) と共に攪拌する。溶剤を その都度吸引濾取する。淡ピンク色の残留物は、8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノフェニル)アミド (353 mg、融点104-107 ℃及び 228-232 ℃、55 %)のジアステレオマー混合物である。
4f. 例化合物 91の合成:
8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-[3-フルオロ-4-(ビスメタンスルホニル)アミノフェニル]アミド
酸8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸(292.8 mg、1.22 mmol)をTHF (12 ml)に溶解させる。攪拌下に、N,N’-カルボニルジイミダゾール (198 mg、1,22 mmol) を添加する。混合物を活性化のために、1 時間RTで攪拌する。ついで、アミン N-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ビスメタンスルホンアミド (380 mg、1.34 mmol)を固体として添加する。反応の経過をDCによって調節する。4日後、DC中に、出発化合物に加えて、より一層多くの生成物が認められる。後処理のために、THFを蒸留する。残留物を 0.5 N HCl水溶液 (7 ml) 及びEtOAc (30 ml)に溶解させる。相を分離する。有機相を、連続して 0.5 N HCl水溶液 (2 × 7 ml)、水 (1 × 10 ml)、1.1 M NaHCO3-水溶液(3 × 5 ml) 及び 水(1 × 5 ml)で洗浄する。有機相を、Na2SO4 を用いて乾燥させる。溶剤を蒸留する。ベージュ色の残留物(502 mg) はシクロヘキサン/EtOAc (2:1)に 極めて難溶性である。不溶性部分を吸引濾取する。澄明な濾液を著しく濃縮する。生成物混合物を フラッシュクロマトグラフィー [シリカゲル 60 (30 g); 溶離剤: シクロヘキサン/EtOAc (4:1；500 ml)、シクロヘキサン/EtOAc (3:1; 400 ml) 及び シクロヘキサン/EtOAc (1:1； 300 ml)]によって精製する。ジアステレオマー混合物 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-[3-フルオロ-4-(ビスメタンスルホニル)アミノフェニル]アミド
(89 mg、融点98-104 ℃ 及び 124-126 ℃、14 %)をベージュ色の固体として単離する。
4g. 例化合物 89の合成:
8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(4-フルオロ-3-メタンスルホニルアミノフェニル)アミド
酸 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (359 mg、1.5 mmol)を THF (15 ml)に溶解させる。攪拌下に、N,N´-カルボニルジイミダゾール (243,5 mg、1.5 mmol) を添加する。混合物を活性化のために1 時間RTで攪拌する。ついで、アミン N-(5-アミノ-2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド (337 mg、1.65 mmol)を固体として添加する。反応の経過をDCによって調節する。3日後、DC中に、ほんの僅かの量の出発化合物がまだみとめられる。後処理のために、THFを蒸留する。粘性残留物を 0.5 N HCl水溶液 (10 ml) 及び EtOAc (10 ml)に溶解させる。相を分離する。有機相を、連続して 0.5 N HCl水溶液 (2 × 5 ml)、1.1 M NaHCO3(3 × 5 ml) 及び 水 (2 × 5 ml)で洗浄する。有機相を、Na2SO4を用いて乾燥させる。溶剤を蒸留する。ベージュ色の残留物は、8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(4-フルオロ-3-メタンスルホニルアミノフェニル)アミドのジアステレオマー混合物(381.5 mg、融点180-183 ℃ 及び 200-204 ℃、73 %)である。
4h. 例化合物 87の合成:
8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(2-フルオロ-5-メタンスルホニルアミノフェニル)アミド
酸 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (240 mg、1 mmol)を THF (5 ml)に溶解させる。攪拌下に、N,N´-カルボニルジイミダゾール (163 mg、1 mmol) を添加する。混合物を活性化のために1 時間RTで攪拌する。ついで、THF (5 ml)に溶解されたアミン N-(3-アミノ-4-フルオロ-フェニル)メタンスルホンアミド (306 mg、1.5 mmol)を滴下する。反応の経過をDCによって調節する。更に 5日後、DC中に、まだ出発化合物が認められる。反応混合物は暗褐色に呈色し、少量の沈殿を含有する。後処理のために、THFを蒸留する。残留物を 0.5 N HCl水溶液 (7 ml)、水 (5 ml) 及び EtOAc (35 ml)に溶解させる。相を分離する。有機相を、連続して 0.5 N HCl水溶液 (2 × 7 ml)、1.1 M NaHCO3-水溶液(3 × 10 ml) 及び 水 (2 × 5 ml)で洗浄する。有機相を、Na2SO4を用いて乾燥させる。溶剤を蒸留する。残留物を フラッシュクロマトグラフィー [シリカゲル 60 (30 g); 溶離剤: シクロヘキサン/EtOAc (3:1; 300 ml)、シクロヘキサン/EtOAc (1:1; 700 ml)]によって精製する。8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(2-フルオロ-5-メタンスルホニルアミノフェニル)アミドのジアステレオマー混合物(46 mg、融点155-165 ℃、11 %)はベージュ色の固体である。
4i. 例化合物 88の合成:
8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-[2-フルオロ-5-(ビスメタンスルホニル)アミノフェニル]アミド
酸 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (240 mg、1 mmol)を THF (10 ml)に溶解させる。攪拌下に、N,N´-カルボニルジイミダゾール (163 mg、1 mmol) を添加する。混合物を活性化のために1 時間RTで攪拌する。ついで、アミン N-(3-アミノ-フルオロフェニル)ビスメタンスルホンアミド (310 mg、1.1 mmol)を固体として添加する。反応の経過をDCによって調節する。24時間後、DC中に、明らかに生成物スポット（Produktfleck）が認められる。反応混合物は懸濁液である。後処理のために、THFを蒸留する。残留物に、0.5 N HCl水溶液 (7 ml)、水 (15 ml) 及び EtOAc (40 ml)を添加する。有機相中に、固体がある。固体を 吸引濾取し、洗浄し、乾燥して、分析する (74 mg、淡黄色、生成物なし)。相を分離する。有機相を、1.1 M NaHCO3-溶液 (1 × 15 ml) 及び 水 (2 × 20 ml)で洗浄する。有機相を、Na2SO4を用いて乾燥させる。溶剤を蒸留する。残留物を フラッシュクロマトグラフィー [シリカゲル 60 (30 g); 溶離剤: シクロヘキサン/EtOAc (4:1; 200 ml)、シクロヘキサン/EtOAc (3:1; 300 ml)]によって精製する。8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-[2-フルオロ-5-(ビスメタンスルホニル)アミノフェニル]アミド のジアステレオマー混合物(54 mg、融点94-97 ℃、11 %)は淡ベージュ色の固体である。
4j. 例化合物 4の合成：
8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-イソキノリン-5-イルアミド
乾燥トルエン(40 ml) 中に酸 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸(300 mg、1,25 mmol) を有する溶液に、ピリジン (5 滴) 及び オキザリルクロライド (0.151 ml、1.75 mmol)を添加する。混合物を 45 分RTで攪拌する。ついで反応混合物を30 分30-40 ℃で、その後1 時間RTで攪拌する。溶剤及び過剰の オキザリルクロライド減圧で除去する。生じた酸クロライドを直ちに、そして精製せずに、次の反応に使用する。
5-アミノイソキノリン (0.36 g、2.5 mmol)を 無水トルエン (20 ml) 中に予め入れる。ついで 無水トルエン (20 ml)中に溶解された酸クロライドを 徐々にこの溶液に滴下する。反応混合物を 1 時間RTで攪拌する。反応混合物の後処理のために、トルエンを減圧で除去して、残留物に DCM (70 ml)を添加する。有機溶液を、水 (2 x 50 ml、2 N HCl水溶液 (30 ml)、飽和NaHCO3水溶液(50 ml) 及び飽和NaCl水溶液(50 ml)で洗浄し、NaSO4 乾燥して、濃縮する。得られた粗生成物(油状物、680 mg) カラムクロマトグラフィー[シリカゲル 60 (50 g); EtOAc/EtOH (15:1; 500 ml)]によって精製する。アミド 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-イソキノリン-5-イルアミド を融点99-119 ℃を有する淡固体として ジアステレオ異性体混合物として収率57 % (266 mg)で単離する。
4k.例化合物 83の合成:
8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(7-ヒドロキシナフタレン-1-イル)アミド
乾燥トルエン(20 ml)中に酸 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (239 mg、1 mmol)を有する溶液に、RTで オキザリルクロライド (0.13 ml、1.5 mmol)を添加する。混合物を 18時間、RTで攪拌する。過剰のオキザリルクロライドの除去のために、溶剤を減圧で 約 10 mlに 濃縮する。酸クロライドの生じた溶液を 直ちに、そして精製せずに、次の反応に使用する。8-アミノ-2-ナフトール (159 mg、1 mmol)を 無水メチレンクロライド (40 ml) 中に予め入れ、トリエチルアミン (0.4 ml、2.9 mmol) を添加して、10 分RTで攪拌する。ついで 酸クロライドの溶液を 10 分以内に滴下する。1 時間の攪拌後ほとんどアミンが認められないにもかかわらず (DC、シクロヘキサン/EtOAc 1:1)、反応混合物をもう20 時間RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に1 N HCl水溶液 (20 ml)を添加する。有機相を分離し、水性相をDCM (2 x 20 ml)で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2 x 10 ml)で洗浄し、Na2SO4乾燥して、ついで 濃縮する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製する [展開剤: シクロヘキサン/EtOAc (7:3)]。得られた残留物を、シクロヘキサン (30 ml)から再結晶する。淡帯赤色固体が得られる (60 mg、15 % 収率、融点: 168-191 ℃ )。これは8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(7-ヒドロキシナフタレン-1-イル)アミドのジアステレオマーからなる。
4l. 例化合物 79の合成:
8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)アミド
乾燥トルエン(40 ml)中に酸 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (300 mg、1.25 mmol)を有する溶液に、ピリジン (2 滴) 及び オキザリルクロライド (0.151 ml、1.75 mmol)を添加する。混合物を 45 分、RTで攪拌する。ついで 反応混合物を30 分 30-40 ℃で、その後1 時間RTで攪拌する。溶剤及び過剰のオキザリルクロライドを減圧で除去する。生じた酸クロライドを直ちに、そして精製せずに、次の反応に使用する。5-アミノ-1,4-ベンゾジオキサン (0.37 g、2.5 mmol)を 無水トルエン (20 ml) 中に予め入れる。ついで無水トルエン (20 ml)に溶解された酸クロライドを、20分以内にこの溶液に滴下する。反応混合物を 1 時間RTで攪拌する。反応混合物の後処理のために、トルエンを減圧で除去して、残留物を DCM (70 ml) に取る。ついで 有機相を 水 (2 x 50 ml)、2 N HCl水溶液 (30 ml)、飽和NaHCO3-水溶液(50 ml) 及び 飽和NaCl水溶液 (50 ml)で洗浄し、Na2SO4乾燥して、濃縮する。アミド 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)アミドを、ジアステレオ異性体混合物の形にある、融点120-126℃を有する淡黄色の固体として収率98 % (500 mg) で単離する。
4m. 例化合物 86の合成:
8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(5-ヒドロキシナフタレン-1-イル)アミド
無水THF (50 ml)中に酸 8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (1.03 g、4.29 mmol)を有する溶液に、N,N’-カルボニルジイミダゾール (765 mg、4.72 mmol)を添加する。混合物を 3 時間、RTで攪拌する。無水THF (20 ml)中にアミン 5-アミノ-ナフタレン-1-オール (683 mg、4.29 mmol)の添加後、この溶液を 3日間、RTで攪拌する。後処理のために、THFを蒸留する。褐色油状残留物に、水 (20 ml) 及び EtOAc (40 ml)を添加し、1 N HCl水溶液を用いてpH 3にする。相を分離する。有機相を飽和NaHCO3-水溶液(2 × 20 ml) 及び飽和NaCl水溶液(2 × 20 ml)で洗浄する。
乾燥後、溶剤を蒸留する。残留物 [シクロヘキサン (10 ml)]の再結晶によって、固体 (融点188℃から、収量245 mg、15 %)が得られ、これは8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(5-ヒドロキシナフタレン-1-イル)アミドのジアステレオ異性体混合物である。
4n. 例化合物 80の合成:
N-(3-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-8-tert-ペンチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミド
乾燥THF (15 ml)中に酸 8-(1,1-ジメチルプロピル )-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (253 mg、1 mmol)を有する溶液に、CDI (178 mg、1.1 mmol)を添加し、及び1.5 時間RTで攪拌する。その後、アミン N-(4-アミノメチル-2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド (240 mg、1.1 mmol) 及びTHF (10 ml) からなる溶液を添加する。20 時間、RTで攪拌する。無色の澄明な溶液を濃縮する。油状残留物をEtOAc (40 ml) 及び 10%クエン酸水溶液(20 ml)と共に 10 分攪拌する。ついで相を分離し、有機相を飽和NaHCO3-溶液 (2 ´ 15 ml)、ついで 飽和NaCl水溶液 (1 ´ 15 ml)で洗浄する。
有機相を乾燥させて、濃縮する。残留物を カラムクロマトグラフィー[シリカゲル 60 (70 g); シクロヘキサン/EtOAc (5:1; 500 ml)； EtOAc (500 ml)]によって精製する。化合物N-(3-フルオロ-4-(メチルスルホンアミド)ベンジル)-8-tert-ペンチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボキシアミドが、無色油状物として 収率25 % (112 mg)で得られる。
4.o.例化合物 82の合成:
8-シクロヘキシル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミド
乾燥THF (30 ml)中に酸 8-シクロヘキシル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (531 mg、2 mmol)を有する溶液にCDI (357 mg、2.2 mmol)を添加し、1.5 時間RTで攪拌する。その後、アミン N-(4-アミノメチル-2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド (480 mg、2.2 mmol) 及び THF (10 ml)からなる溶液を添加する。これを20 時間RTで攪拌する。無色澄明な 溶液を濃縮する。油状残留物 をEtOAc (50 ml) 及び 10%クエン酸水溶液(25 ml) と共に10 分攪拌する。ついで相を分離し、有機相を飽和NaHCO3-溶液 (2 ´ 20 ml)で、ついで飽和NaCl水溶液 (1 ´ 20 ml)で洗浄する。有機相を乾燥して、約5 mlになるまで濃縮し、そのとき無色 固体が生じる。反応混合物を 18時間冷却棚中に保存し、固体を吸引濾取する。化合物8-シクロヘキシル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノベンジルアミド が、融点225-228 ℃を有する無色固体として (99 mg、7 %)得られる。
4.p. 例化合物 81の合成:
8-(1,1-ジメチルプロピル )-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)アミド
乾燥トルエン(20 ml)中に酸 8-(1,1-ジメチルプロピル )-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸 (253 mg、1 mmol) を有する溶液に、RTで オキザリルクロライド (0.13 ml、1.5 mmol)を添加する。混合物を 18時間、RTで攪拌する。過剰のオキザリルクロライドの除去のために、溶剤を減圧で約 10 mlに濃縮する。酸クロライドの生じた溶液を直ちに、そして精製せずに、次の反応に使用する。2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イルアミン (151 mg、1 mmol)を 無水トルエン (20 ml) 中に予め入れ、トリエチルアミン (0,2 ml、1,45 mmol)を添加する。ついで 酸クロライドの溶液を 20分以内に RTで滴下する。1 時間の攪拌後にアミンがほとんど認められないのにかかわらず [DC、シクロヘキサン/EtOAc 3:1)]、反応混合物をもう14 時間、RTで攪拌する。反応混合物の後処理のために、反応混合物に1NNaOH水溶液(10 ml)を添加し、振出する。有機相を分離し、水性相をEtOAc (3 x 20 ml)で洗浄する。一緒にされた有機相を1 N HCl水溶液 (10 ml)で洗浄し、Na2SO4乾燥して、減圧で 濃縮する。得られた残留物をクロマトグラフィー [展開剤: シクロヘキサン/EtOAc (9:1)]によって精製する。所望のアミド 8-(1,1-ジメチルプロピル )-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-カルボン酸-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル)アミド が、収率223 mg (58 %、ガラス様固体、融点 45 ℃から )で異性体混合物として得られる。
例化合物 58 ((5R,8R)-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)(4-(3-クロロピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)メタノン 及び 59 ((5S,8S)-8-tert-ブチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-3-イル)(4-(3-クロロピリジン-2-イル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-イル)メタノンを、上述のように合成し、次の構造を有する：
Figure 0005376942
次の本発明の置換されたスピロ化合物を4 に記載したように製造する。
Figure 0005376942
5. 4-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
Figure 0005376942
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド (34.1 g、95.5 mmol)を 無水ジエチルエーテル (420 ml)中に 窒素雰囲気下に予め入れる。0 ℃で、徐々に カリウム-tert-ブチラート (13.1 g、113.1 mmol)を添加する。30分後、再度0 ℃で エチル-4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート (10.7 g、62.9 mmol)をジエチルエーテル (80 ml) 中の溶液として徐々に滴下する。反応混合物を一晩室温で攪拌する。後処理のために、反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和NH4Cl-水溶液(250 ml)を添加する。相を分離し、水性相を数回 EtOAc (3 x 200 ml) を用いて振出する。一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 溶剤を減圧で除去する。そのときに生じた沈殿を吸引濾取して、一晩 油圧ポンプを用いて乾燥させる。母液をシリカゲルで満たされたガラスフリット上に加え、エーテル/ヘキサン (400 ml)で洗浄する。濾液を濃縮し、残留物は更に乾燥させない。7.1 g (理論値の66 %)の 所望生成物 4-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルが得られる。
6.a. 1-クロロ-1-ヒドロキシイミノ-メチル-ベンゼン
Figure 0005376942
DMF (30 ml)中に ベンズアルデヒドオキシム (3.5 g、28.9 mmol)を有する溶液に、RTで N-クロロサクシンイミド (4.63 g、34. 7 mmol) を加え、そのとき温度が短時間50 ℃に上昇する。反応混合物を氷浴中で冷却し 3時間RTで攪拌し、水 (100 ml) 氷冷下でを添加し、エーテル (3 x 100 ml)で抽出する。一緒にされた有機相を水(150 ml) 及び飽和NaCl水溶液(150 ml)で洗浄し、乾燥して、溶剤を減圧で除去する。所望の生成物 1-クロロ-1-ヒドロキシイミノ-メチル-ベンゼンが淡黄色固体(4.28 g) として得られる。
6.b. 1-クロロ-1-ヒドロキシイミノ-メチル-3-メトキシ-ベンゼンの合成
Figure 0005376942
DMF (200 ml)中に 3-メトキシ-ベンズアルデヒドオキシム(30.4 g、201 mmol)を有する溶液に、RTで N-クロロサクシンイミド(32.2 g、241 mmol)を添加し、そのとき温度が短時間50 ℃に上昇する。反応混合物 を氷浴中で冷却し、一晩室温で攪拌し、水 (250 ml) を氷冷下で添加し、生じた沈殿を吸引濾取する。濾液を エーテル (3 x 400 ml)で抽出し、一緒にされた有機相を水(300 ml) 及び飽和NaCl水溶液(300 ml)で洗浄し、乾燥して、溶剤を減圧で除去する。所望の生成物 1-クロロ-1-ヒドロキシイミノ-メチル-3-メトキシ-ベンゼンが 淡黄色固体(32.86 g)として得られる。
6.c. 1-クロロ-1-ヒドロキシイミノ-エタンの合成
Figure 0005376942
DMF (100 ml)中にアセトアルデヒドオキシム (8 g、127 mmol)を有する溶液に、RTで N-クロロサクシンイミド (20.3 g、152 mmol)を添加し、そのとき温度が短時間50 ℃に上昇する。反応混合物を氷浴中で冷却し、一晩室温で攪拌し、水(250 ml)を氷冷下で添加する。混合物をエーテル(200 ml)で抽出し、一緒にされた有機相を水 (100 ml) 及び飽和NaCl水溶液(100 ml) で洗浄し、乾燥して、溶剤を減圧で除去する。所望の生成物 1-クロロ-1-ヒドロキシイミノ-エタン が無色油状物(10.84 g)として得られる。
7.a. 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 0005376942
DCM (15 ml)中に 4-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(454 mg、2.70 mmol) を有する溶液に、0 ℃ で 徐々に、DCM (20 ml) 中に 1-クロロ-1-ヒドロキシイミノ-メチル-ベンゼン(1.26 g、8.1 mmol)を有する溶液を滴下する。ついで0 ℃で徐々に、DCM (15 ml)を有するトリエチルアミン (656μＬ)を有する溶液を滴下し、生じる混合物を 一晩室温で攪拌する。
反応混合物をDCM 及び 水 を用いて希釈する。一緒にされた有機相を、10%クエン酸水溶液及び 飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、溶剤を減圧で除去する。残留物のカラムクロマトグラフィー精製(シリカゲル、ヘキサン/エーテル5:1) 及びエーテル 及び ヘキサンからの結晶化後、所望の生成物 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸エチルエステルが白色固体(190 mg、理論値の25 %)が得られる。
7.b. 3-(3-メトキシ-フェニル)-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 0005376942
DCM (950 ml)中に 4-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(28 g、167 mmol) を有する溶液を、0 ℃で 徐々に、DCM (50 ml)中に1-クロロ-1-ヒドロキシイミノ-メチル-3-メトキシ-ベンゼン(31 g、167 mmol) を有する溶液を滴下する。ついで0 ℃で 徐々に、DCM (50 ml)中にトリエチルアミン(50 ml)を有する溶液を滴下し、生じる混合物を一晩室温で攪拌する。
反応混合物を水 (500 ml)で希釈する。一緒にされた有機相を10%クエン酸水溶液(800 ml) 及び 飽和NaCl水溶液(500 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、溶剤を減圧で除去する。所望の生成物 3-(3-メトキシ-フェニル)-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸エチルエステル(51 g)を更に精製することなく反応させる。
7.c. 3-メチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸エチルエステルの合成
Figure 0005376942
DCM (10 ml)中に4-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(1.68 g、10 mmol)を有する溶液に、0 ℃で 徐々に、DCM (10 ml)中に1-クロロ-1-ヒドロキシイミノ-エタン (1.5 g、16 mmol)を有する溶液を滴下する。ついで0 ℃で 徐々に、DCM (10 ml)中にトリエチルアミン (3 ml)を有する溶液を滴下し、生じる混合物を 一晩室温で攪拌する。
反応混合物を水 (50 ml) 及びDCM で希釈する。一緒にされた有機相を10%クエン酸水溶液(80 ml) 及び 飽和NaCl水溶液(50 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、溶剤を減圧で除去する。所望の生成物 3-メチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸エチルエステル (2 g)が、カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2、ヘキサン/EtOAc 1:1) 後に得られる。
8.a. 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸の合成
Figure 0005376942
MeOH (5 ml) 中の 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸エチルエステル(190 mg、0.67 mmol)及びH2O (1 ml)中の 水酸化リチウム一水和物 (74 mg、1.0 mmol)の混合物を、一晩室温で攪拌する。溶剤の減圧での除去後、残留物を10%クエン酸水溶液 及びEtOAc に取り、ついで相を分離する。水性相を数回EtOAcで抽出し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 減圧で溶剤を除去する。150 g (理論値の87 %)の遊離酸 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸が無色固体の形で得られる。
8.b. 3-メトキシ-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸の合成
Figure 0005376942
MeOH (1000 ml)中の3-(3-メトキシ-フェニル)-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸エチルエステル(51 g、161 mmol)及びH2O (145 ml) 中の水酸化リチウム一水和物 (18 g、241 mmol)の混合物を、一晩室温で攪拌する。
沈殿を吸引濾取して、少量のエーテルで洗浄する。母液を濃縮して、水 (200 ml) に取り、混合物をEtOAc (3 x 300 ml)で抽出する。一緒にされた有機相をHCl水溶液(25 %) を用いて pH 1に中に調整し、新たにEtOAc (3 x 300 ml)で抽出する。一緒にされた有機相を新たに活性炭を用いて洗浄し、ついで硫酸マグネシウムを介して乾燥させる。
溶剤の減圧での除去後、24 gの遊離酸 3-メトキシ-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸が粘性油状物の形で得られる。
8.c. 3-メチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸の合成
Figure 0005376942
MeOH (15 ml) 中の3-メチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸エチルエステル(570 mg、2.5 mmol)及びH2O (3 ml)中の水酸化リチウム一水和物 (284 mg、3.8 mmol) の混合物を一晩室温で攪拌する。
溶剤の減圧での除去後、残留物を10%クエン酸水溶液 及びEtOAc に取り、ついで相を分離する。水性相を数回EtOAcで抽出し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 減圧で溶剤を除去する。溶剤の減圧での除去後、遊離酸 3-メチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸が得られる。
9. 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸と一般式HNR11R12 で表わされるアミンの一般的反応
無水THF 中にN-エチルジイソプロピル アミン (3 当量)、1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾールヒドラート (1 当量)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート (1 当量) 及び 一般式HNR11R12(1 当量) で表わされるアミンを有する溶液に、徐々に 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸 (1 当量)を添加する。反応混合物を一晩攪拌し、溶剤を減圧で除去する。残留物をEtOAc に取る。有機相を、連続して 飽和NaCl水溶液、飽和NaHCO3溶液、飽和硫酸アンモニウム水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 溶剤を減圧で除去する。所望の生成物がジアステレオマー混合物として得られる。
9a.例化合物 50の合成:
3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸-(4-tert-ブチル-フェニル)-アミド
Figure 0005376942
無水THF (11 ml) 中にN-エチルジイソプロピル アミン(662 mg、4.6 mmol)、1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾールヒドラート (206 mg、1.5 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(496 mg、1.5 mmol) 及び4-tert-ブチルアニリン (230 mg、1.5 mmol)を有する溶液に、徐々に 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸(400 mg、1.5 mmol)を添加する。反応混合物を一晩攪拌し、溶剤を減圧で除去する。残留物を EtOAc (75 ml) に取る。有機相を、連続して飽和NaCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和硫酸アンモニウム水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 溶剤を減圧で除去する。所望の生成物 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸-(4-tert-ブチル-フェニル)-アミドがジアステレオマー混合物として 収率220 mg (理論値の37 %)で得られる。
9b. 例化合物 48 及び 49の合成:
シス-[4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-(3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-イル)-メタノン 及び トランス-[4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-(3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-イル)-メタノン
Figure 0005376942
無水THF (17 ml)中にN-エチルジイソプロピル アミン(1.02 g、7.1 mmol)、1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾールヒドラート (320 mg、2.4 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(758 mg、2.4 mmol) 及び1-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン(467 mg、2.4 mmol)を有する溶液に、徐々に 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸(750 mg、2.9 mmol)を添加する。反応混合物を一晩攪拌し、溶剤を減圧で除去する。残留物をEtOAc (100 ml) に取る。生じた沈殿を吸引濾取する。有機相を、連続して飽和NaCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和硫酸アンモニウム水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 溶剤を減圧で除去する。沈殿 及び 残留物をカラムクロマトグラフィーにより (シリカゲル、ヘキサン/EtOAc 1:1)によって精製する。所望の生成物 [4-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-(3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-イル)-メタノンがシス-異性体 (294 mg、理論値の24 %) 及び トランス-異性体 (192 mg、理論値の15 %)として得られる。
9c. 例化合物 52 及び 53の合成:
3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸-シス-3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド 及び 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸-トランス-3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド
Figure 0005376942
無水THF (11 ml) 中にN-エチルジイソプロピル アミン(662 g、4.6 mmol)、1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾールヒドラート (206 mg、1.54 mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート (496 mg、1.54 mmol) 及び N-(4-アミノメチル-2-フルオロ-フェニル)-メタンスルホンアミド(336 mg、1.54 mmol)を有する溶液に、徐々に 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸(400 mg、1.54 mmol)を添加する。反応混合物を一晩攪拌し、溶剤を減圧で除去する。残留物を EtOAc (75 ml) に取る。生じた沈殿を 吸引濾取し、少量のエーテルで洗浄し、乾燥させる。所望の生成物 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸-3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミド がシス-異性体 (89 mg、理論値の13 %)として得られる。有機相を、連続して飽和NaCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和硫酸アンモニウム水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 溶剤を減圧で除去する。残留物を EtOAc (2.5 ml) 及びDCM (1 ml)中で煮沸する。生じた沈殿を吸引濾取して、少量のエーテルで洗浄する。所望の生成物 3-フェニル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸-3-フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ-ベンジルアミドがトランス-異性体 (138 mg、理論値の19 %)として得られる。
9d. 例化合物 57ｂの合成:
N-(4-tert-ブチルフェニル)-3-メチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミド
Figure 0005376942
DCM (40 ml)中に3-メチル-1-オキサ-2-アザ-スピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボン酸(150 mg、0.76 mmol)を有する溶液に、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(96 mg、0.76 mmol)を添加する。反応混合物に30分後、1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾールヒドラート (HOBt、101 mg、0.76 mmol) 及び tert-ブチルアニリン(113 mg、0.76 mmol)を添加し、一晩攪拌し、溶剤を減圧で除去する。残留物を EtOAc に取る。有機相を、連続して希クエン酸水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 溶剤を減圧で除去する。所望の生成物 N-(4-tert-ブチルフェニル)-3-メチル-1-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-エン-8-カルボキシアミドがカラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2、ヘキサン/EtOAc 1:1)後に、ジアステレオマー混合物として 収率66 mg で得られる。
次の本発明の置換されたスピロ化合物を、4 に記載した様に製造する。
Figure 0005376942
10. 2-メチレン-デカヒドロ-ナフタレンの合成
Figure 0005376942
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド (89.2 g、249 mmol)を、無水ジエチルエーテル (800 ml)中に窒素雰囲気下で予め入れる。0 ℃で 徐々に、カリウム-tert-ブチラート (34 g、295 mmol)を添加する。30分後、再度 0 ℃で、オクタヒドロ-ナフタレン-2-オン (25 g、164 mmol)をジエチルエーテル (500 ml)中の溶液として 徐々に滴下する。反応混合物を一晩室温で攪拌する。後処理のために、反応混合物 を氷浴中で冷却し、飽和NH4Cl水溶液を添加する。相を分離し、水性相を 数回EtOAc を用いて振出する。一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 溶剤を減圧で除去する。残留物をヘキサン/エーテル 1:1 に取り、吸引濾取して、残留物に ヘキサン/エーテル 1:1で洗浄する。濾液を濃縮し、残留物 を同様に吸引濾取する。洗浄された化合物 2-メチレン-デカヒドロ-ナフタレンが固体 (16.3 g、理論値の66 %)として得られる。
11. 4-tert-ブチルベンズアルデヒドオキシムの合成
Figure 0005376942
水 (34 ml) 及び EtOH (7 ml) 中に4-tert-ブチルベンズアルデヒド(10 g、61.6 mmol) を有する溶液に、徐々に ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.65 g、67.4 mmol)を添加する。水酸化ナトリウム水溶液(3. 6 g、153 mmol) を、反応混合物の温度が25 ℃を超えないように徐々に滴下する。反応混合物を一晩室温で攪拌して、ジエチルエーテルを添加する。水性相を0.5 M塩酸水溶液で中和し、数回エーテルで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、ついで 溶剤を減圧で除去する。所望の生成物4-tert-ブチルベンズアルデヒドオキシムが理論値の 84 % (9.1 g)の収率で得られる。

12. 1-クロロ-1-ヒドロキシイミノ-メチル-4-tert-ブチル-ベンゼンの合成
Figure 0005376942
DMF (50 ml)中に4-tert-ブチルベンズアルデヒドオキシム (9 g、50.1 mmol)を有する溶液に、RTで N-クロロサクシンイミド (8.1 g、61 mmol)を添加し、そのとき温度が短時間50 ℃に上昇する。反応混合物を氷浴中で冷却し、3時間 RTで攪拌し、水 (100 ml)を氷冷下に添加し、エーテル (3 x 100 ml)で抽出する。一緒にされた有機相を水 (150 ml) 及び飽和NaCl水溶液(150 ml)で洗浄し、乾燥して、溶剤を減圧で除去する。所望の生成物 1-クロロ-1-ヒドロキシイミノ-メチル-4-tert-ブチル-ベンゼンが淡黄色固体として(10.7 g)得られる。
13. 例化合物 40の合成:
4-tert-ブチル-3-フェニル-3´,4´,4a´,5´,6´,7´,8´,8a´-オクタヒドロ-1´H,4H-スピロ[イソオキサゾール-5,2´-ナフタレン]
Figure 0005376942
DCM (5ml) 中に2-メチレン-デカヒドロ-ナフタレン (150 mg、1 mmol)を有する溶液に 0 ℃で 徐々に、DCM (5 ml)中に1-クロロ-1-ヒドロキシイミノ-メチル-4-tert-ブチル-ベンゼン (272 mg、1.3 mmol)を有する溶液を滴下する。ついで0 ℃で 徐々に、DCM (5 ml)中にトリエチルアミン (312 mg)を有する溶液を滴下し、生じる混合物を 一晩室温で攪拌する。
反応混合物を DCM 及び水で希釈する。一緒にされた有機相を10%クエン酸水溶液水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、溶剤を減圧で除去する。所望の生成物 4-tert-ブチル-3-フェニル-3´,4´,4a´,5´,6´,7´,8´,8a´-オクタヒドロ-1´H,4H-スピロ[イソオキサゾール-5,2´-ナフタレン]が212 mg の量で得られる。
例34 〜 39 及び 41 〜 45の合成は、10 〜 13 に記載した様に例40の合成と同様に行われる。
Figure 0005376942
薬理学的データ：
バニロイド受容体 １ （ＶＲ１／ＴＲＰＶ１−受容体）に対する本発明のスピロ化合物の親和性を上述のように測定した。
Figure 0005376942
Figure 0005376942

Claims (35)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 0005376942
     ｛式中、
    ｎは１であり、
    Ｉ．）
    Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１，１）−ジメチル−プロピル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基、
    フェニル基（この基はそれぞれ場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（ＣＨ３）２及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよい。）、
    又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２−基を示し、
    そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が相互に無関係にそれぞれ、
    水素基
    又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１，１）−ジメチル−プロピル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
    あるいは
    ＩＩ．）
    Ｒ１及びＲ３は一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−基（式中、ｐ＝４）を示し、
    そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は相互に無関係にそれぞれ、
    水素基、
    又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１，１）−ジメチル−プロピル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
    あるいは
    ＩＩＩ．）
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ、水素基を示し、
    そして
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は相互に無関係にそれぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１，１）−ジメチル−プロピル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基を示し、
    そしてそれぞれ
    Ｒ９は水素基を示し、
    Ｒ１０はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１，１）−ジメチル−プロピル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び３−ブチニルより成る群から選ばれた基、
    フェニル基又はピリジニル基（これらの基のそれぞれ場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ピリダジニル、−（ＣＨ２）−ベンゾ［ｂ］フラニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいが、上記フェニル基のメタ位及びパラ位のどちらも、酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれた同一の原子を介してこのフェニル基に、それぞれ結合する置換基によって置換されていない。）
    又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４−基を示し、
    Ｒ１１はフェニル、ナフチル、インドリル、ピリジニル、（１，３）−ベンゾジオキソリル及び（１，４）−ベンンゾジオキサニルより成る群から選ばれた基（これらの基はそれぞれ場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、ピリジニル、４−メチル−ピリジニル及びフェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、この場合、このフェニル基はＦ、Ｃｌ及びＢｒより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２又は３個によって置換されていてよいか及び（又は）−（ＣＨ２）−基又は−（ＣＨ２）２−基を介して結合していてよい。）を示し、
    Ｒ１２は水素基を示すか、
    あるいは
    Ｒ１１及びＲ１２は環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペラジニル基を形成し、この基は場合により、オキソ（＝Ｏ）、チオオキソ（＝Ｓ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＨ３、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、［１，２，５］−チアジアゾリル、チアゾリル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、そして基ピリミジニル、［１，２，５］−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、フェニル及びベンジルの環状部分のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＦ３及び−Ｓ−ＣＦ３より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
    Ｒ１３はフェニル、ピリジニル、キノリニル及びイソキノリニルより成る群から選ばれた基を示し、これらの基はそれぞれ場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）］２、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５）］２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか及び（又は）−（ＣＨ２）−基又は−（ＣＨ２）２−基を介して結合していてよい。）を示し、
    Ｒ１４は水素基を示すか、
    又は
    Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピリジニル、（１，３，４，５）−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリル、（３，４）−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、（１，３，４，９）−テトラヒドロ−［ｂ］−カルボリニル、イミダゾリジニル、（１，３）−チアゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル及びチオモルホリニルより成る群から選ばれた基を形成し、この場合、この基はそれぞれ場合により、オキソ（＝Ｏ）、チオオキソ（＝Ｓ）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＨ３、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、［１，２，５］−チアジアゾリル、チアゾリル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、そして基ピリミジニル、［１，２，５］−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、フェニル及びベンジルの環状部分のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＦ３及び−Ｓ−ＣＦ３より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよい。｝
    で表わされる置換されたスピロ化合物、あるいはその純粋な立体異性体又はそのラセミ化合物のうちの１つ、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、又はその対応する塩、又はその対応する溶媒和物。
  2. ｎが１であり、
    Ｉ．）Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１，１）−ジメチル−プロピル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基、
    フェニル基、
    又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２−基を示し、
    Ｒ２、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ水素基を示し、
    そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が相互に無関係にそれぞれ、
    水素基
    又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１，１）−ジメチル−プロピル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
    あるいは
    ＩＩ．）
    Ｒ１及びＲ３が一緒になって−（ＣＨ２）４−基を示し、
    Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ水素基を示し、
    そして
    Ｒ５及びＲ６が相互に無関係にそれぞれ、
    水素基、
    又は
    メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１，１）−ジメチル−プロピル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
    あるいは
    ＩＩＩ．）
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ水素基を示し、
    そして
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が相互に無関係にそれぞれ、メチル基又はエチル基を示し、
    そしてそれぞれ
    Ｒ９が水素基を示し、
    Ｒ１０がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１，１）−ジメチル−プロピル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基、
    一般式ＸＸ
    Figure 0005376942
     ｛式中、結合線は、このフェニル基が請求項１記載の一般式Ｉで表わされるスピロ化合物に結合することを意味し、
    そして
    Ａ、Ｂ及びＣはそれぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５及び−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基を示すが、これらのフェニル基の位置Ａ及び位置Ｂのどちらも、酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれた同一の原子を介してそれぞれ結合する置換基によって置換されていない。｝
    で表わされるフェニル基、
    ピリジニル基（この基の環状部分はそれぞれ場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、−ＳＨ、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ピリダジニル、−（ＣＨ２）−ベンゾ［ｂ］フラニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよい、
    又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４−基を示し、
    Ｒ１１がフェニル、インドリル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、ピリジニル、（１，４）−ベンンゾジオキサニル及びナフチルより成る群から選ばれた基（これらの基はそれぞれ場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＦ３、フェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−メチル−ピリジニル、ピリジニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか及び（又は）−（ＣＨ２）−基を介して結合していてよい。）を示し、
    Ｒ１３がフェニル、ピリジニル、キノリニル及びイソキノリニルより成る群から選ばれた基（これらの基はそれぞれ場合により、−ＳＦ５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）］２、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５）］２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか及び（又は）−（ＣＨ２）−基を介して結合していてよい。）を示し、
    Ｒ１２及びＲ１４が相互に無関係にそれぞれ、水素基を示すか、
    又は
    Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３及び−Ｏ−Ｃ２Ｈ５より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいピペラジニルを形成するか、又は
    Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、（３，４）−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル−基、ピペラジニル、２−メチル−ピペラジニル、（２，６）−ジメチル−ピペラジニル及びジアゼパニルより成る群から選ばれた基を形成し、この場合、この基は窒素原子がそれぞれ、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、［１，２，５］−チアジアゾリル、チアゾリル及びフェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基によって置換されていてよく、そして置換基ピリミジニル、［１，２，５］−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル及びフェニルの環状部分のそれぞれはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよい、
    請求項１記載の化合物、あるいはその純粋な立体異性体又はそのラセミ化合物のうちの１つ、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、又はその対応する塩又はその対応する溶媒和物。
  3. ｎが１であり、
    Ｉ．）
    Ｒ１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１，１）−ジメチル−プロピル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基、
    フェニル基、
    又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２−基を示し、
    Ｒ２、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ、水素基を示し、
    そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が相互に無関係にそれぞれ、
    水素基、
    又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１，１）−ジメチル−プロピル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
    あるいは
    ＩＩ．）
    Ｒ１及びＲ３が一緒になって−（ＣＨ２）４−基を示し、
    Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ、水素基を示し、
    そして
    Ｒ５及びＲ６が相互に無関係にそれぞれ、
    水素基、
    又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１，１）−ジメチル−プロピル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
    あるいは
    ＩＩＩ．）
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ、水素基を示し、
    そして
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が相互に無関係にそれぞれ、メチル基又はエチル基を示し、
    そしてそれぞれ
    Ｒ９が水素基を示し、
    Ｒ１０がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１，１）−ジメチル−プロピル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基、
    フェニル、２−メタンスルホンアミド−フェニル、２−エタンスルホンアミド−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、２−エチルアミノ−スルホニル−フェニル、２−メチルアミノ−スルホニル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−プロピル−フェニル、２−ヨード−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メタンスルホンアミド−フェニル、３−エタンスルホンアミド−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−プロピル−フェニル、３−イソプロピル−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−エチル−フェニル、３−エチルアミノ−スルホニル−フェニル、３−メチルアミノ−スルホニル−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−ヨードフェニル、４−メチルアミノ−スルホニル−フェニル、４−エチルアミノ−スルホニル−フェニル、４−メタンスルホンアミド−フェニル、４−エタンスルホンアミド−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−プロピル−フェニル、４−ヨード−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−エチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、
    ２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、（２，３）−ジフルオロフェニル、（２，３）−ジメチル−フェニル、（２，３）−ジクロロフェニル、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、（２，４）−ジクロロ−フェニル、（２，４）−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、（２，４）−ジメトキシフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、（２，４）−ジブロモ−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、（２，５）−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル、（２，５）−ジメトキシ−フェニル、（２，５）−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、（２，５）−ジクロロ−フェニル、（２，５）−ジブロモ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、（２，６）−ジメトキシ−フェニル、（２，６）−ジメチル−フェニル、（２，６）−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、２−ブロモ−６−クロロ−フェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル、（２，６）−ジフルオロ−フェニル、（２，６）−ジフルオロ−３−メチル−フェニル、（２，６）−ジブロモ−フェニル、（２，６）−ジクロロフェニル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、（３，４）−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、（３，４）−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−５−メチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、（３，４）−ジブロモ−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、（３，５）−ジメトキシ−フェニル、（３，５）−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、（３，５）−ジフルオロ−フェニル、（３，５）−ジクロロ−フェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、（３，５）−ジブロモ−フェニル、５−クロロ−４−フルオロ−フェニル、５−ブロモ−４−メチル−フェニル、（２，３，４）−トリフルオロフェニル、（２，３，４）−トリクロロフェニル、（２，３，６）−トリフルオロ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、（２，３）−ジフルオロ−４−メチル−フェニル、（２，４，５）−トリフルオロ−フェニル、（２，４，５）−トリクロロ−フェニル、（２，４）−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル、（２，４，６）−トリクロロ−フェニル、（２，４，６）−トリメチルフェニル、（２，４，６）−トリフルオロ−フェニル、（２，４，６）−トリメトキシ−フェニル、（２，３，４，５）−テトラフルオロ−フェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル、４−クロロ−２，５−ジメチル−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル、６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル、（２，３，４，５，６）−ペンタフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−クロロ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−ブロム−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−メトキシ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−メチル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−エチル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−イソプロピル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−プロピル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−フルオロ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−クロロ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−ブロム−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−メトキシ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−ヒドロキシ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−メチル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−エチル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−イソプロピル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−プロピル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、
    ４−フルオロ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−クロロ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−ブロム−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−メトキシ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−トリフルオロメチル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−メチル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−エチル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−イソプロピル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−プロピル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−フルオロ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−クロロ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−ブロム−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−メトキシ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−ヒドロキシ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−トリフルオロメチル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−メチル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−エチル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−イソプロピル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−プロピル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル及び４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニルスルホンアミド−フェニルより成る群から選ばれた基、又は
    ピリジニル基（この基の環状部分のそれぞれはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよい。）、
    又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４−基を示し、
    Ｒ１１がフェニル、インドリル、ピリジニル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、（１，４）−ベンンゾジオキサニル及びナフチルより成る群から選ばれた基（これらの基はそれぞれ場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＦ３、ピリジニル、４−メチル−ピリジニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか及び（又は）−（ＣＨ２）−基を介して結合していてよい。）を示し、
    Ｒ１３がフェニル、ピリジニル、キノリニル及びイソキノリニルより成る群から選ばれた基（これらの基はそれぞれ場合により、−ＳＦ５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３）］２、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５）］２、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか及び（又は）−（ＣＨ２）−基を介して結合していてよい。）を示し、
    Ｒ１２及びＲ１４が相互に無関係にそれぞれ、水素基を示すか、
    あるいは
    Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれ、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３及び−Ｏ−Ｃ２Ｈ５より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいピペラジニルを形成するか、又は
    Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ、環メンバーとして、これらが結合する窒素原子と一緒になって、（３，４）−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル−基、ピペラジニル、２−メチル−ピペラジニル、（２，６）−ジメチル−ピペラジニル及びジアゼパニルより成る群から選ばれた基を形成し、この場合、この基は窒素原子がそれぞれ、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、［１，２，５］−チアジアゾリル、チアゾリル及びフェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基によって置換されていてよく、そして置換基ピリミジニル、［１，２，５］−チアジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル及びフェニルの環状部分のそれぞれはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよい、
    請求項１又は２記載の化合物、あるいはその純粋な立体異性体又はそのラセミ化合物のうちの１つ、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、又はその対応する塩の形にあるか、又はその対応する溶媒和物。
  4. 次の群：
    ［１］８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボン酸−４−アミノ−ベンジルアミド、
    ［２］トランス−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボン酸−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
    ［３］シス−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボン酸−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
    ［４］８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボン酸−イソキノリン−５−イルアミド、
    ［５］トランス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ［６］シス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ［７］シス−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボン酸−３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
    ［８］トランス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［９］シス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［１０］トランス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［１１］シス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［１２］（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−（６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
    ［１３］シス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［１４］トランス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−［４−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［１５］シス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ［１６］トランス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ［１７］シス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−［４−（４−クロロ−［１，２，５］チアジアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［１８］トランス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
    ［１９］シス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
    ［２０］トランス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−［４−（４−クロロ−［１，２，５］チアジアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［２１］トランス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン、
    ［２２］シス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−メタノン、
    ［２３］トランス−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボン酸−（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
    ［２４］シス−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボン酸−（ピリジン−４−イルメチル）−アミド、
    ［２５］トランス−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボン酸−３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
    ［２６］トランス−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボン酸−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジルアミド、
    ［２７］シス−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボン酸−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンジルアミド、
    ［２８］トランス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［２９］シス−（８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［３０］３’，４’，４ａ’，５’，６’，７’，８’，８ａ’−オクタヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［イソオキサゾール−５，２’−ナフタレン］−３−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
    ［３１］３’，４’，４ａ’，５’，６’，７’，８’，８ａ’−オクタヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［イソオキサゾール−５，２’−ナフタレン］−３−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−アミド、
    ［３２］３’，４’，４ａ’，５’，６’，７’，８’，８ａ’−オクタヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［イソオキサゾール−５，２’−ナフタレン］−３−カルボン酸−３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
    ［３３］３−メチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボン酸（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
    ［３４］３−フェニル−３’，４’，４ａ’，５’，６’，７’，８’，８ａ’−オクタヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［イソオキサゾール−５，２’−ナフタレン］
    ［３５］３，８−ジフェニル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン［３６］８−フェニル−３−ｐ−トリル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン
    ［３７］８−フェニル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン
    ［３８］７，７，９，９−テトラメチル−３−フェニル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン
    ［３９］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−８−フェニル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン
    ［４０］４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル−３’，４’，４ａ’，５’，６’，７’，８’，８ａ’−オクタヒドロ−１’Ｈ，４Ｈ−スピロ［イソオキサゾール−５，２’−ナフタレン］
    ［４１］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−７，７，９，９−テトラメチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン
    ［４２］８−フェニル−３−ピリジン−２−イル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン
    ［４３］８−（１，１−ジメチル−プロピル）−３−ピリジン−２−イル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン
    ［４４］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−８−（１，１−ジメチル−プロピル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン
    ［４５］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−８−エチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン
    ［４６］シス−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−８−イル］−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４７］トランス−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−８−イル］−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ［４８］シス−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（３−フェニル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−８−イル）−メタノン、
    ［４９］トランス−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−（３−フェニル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−８−イル）−メタノン、
    ［５０］３−フェニル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
    ［５１］３−フェニル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボン酸−シス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
    ［５２］３−フェニル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボン酸−シス−３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
    ［５３］３−フェニル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボン酸−トランス−３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、［５４］８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
    ［５５］３−フェニル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボン酸−トランス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド、
    ［５６］８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボキシアミド
    ［５７］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−メチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド塩酸塩、
    ［５８］（（５Ｒ，８Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン、
    ［５９］（（５Ｓ，８Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン、
    ［６０］（（５Ｒ，８Ｒ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
    ［６１］（（５Ｓ，８Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル）（４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、
    ［６２］（４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−イル）メタノン、
    ［６３］３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［６４］Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［６５］Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［６６］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［６７］Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［６８］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［６９］（５Ｒ，８Ｒ）−３−フェニル−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［７０］（５Ｒ，８Ｒ）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−フェニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［７１］（５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−フェニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［７２］（５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−３−フェニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［７３］（５Ｓ，８Ｓ）−３−フェニル−Ｎ−（（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［７４］（５Ｒ，８Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−フェニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［７５］（５Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−フェニル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［７９］８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボキシアミド
    ［８０］Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−８−ｔｅｒｔ−ペンチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボキシアミド
    ［８１］Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）−８−ｔｅｒｔ−ペンチル−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボキシアミド
    ［８３］８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（７−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボキシアミド
    ［８４］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［８５］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（４−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボキシアミド
    ［８６］８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（５−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボキシアミド
    ［８７］８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−５−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボキシアミド
    ［８８］８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−フルオロ−５−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボキシアミド
    ［８９］８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボキシアミド
    ［９０］８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボキシアミド
    ［９１］８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−フルオロ−４−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）フェニル）−１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボキシアミド
    ［９２］８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−３−カルボン酸−４−ペンタフルオロスルファニル−ベンジルアミド、
    及び
    ［９３］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−エン−８−カルボン酸−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−アミド
    より成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその純粋な立体異性体又はそのラセミ化合物のうちの１つ、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、又はその対応する塩の形にあるか、又はその溶媒和物。
  5. 一般式ＩＩ
    Figure 0005376942
     ｛式中、ｎ及びＲ２〜Ｒ９は請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＲ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２−基以外の請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するか又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは線状又は分枝状Ｃ１−６−アルキル−基を示す。）を示す。｝
    で表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式ＩＩＩ
    Figure 0005376942
     ｛式中、Ｒ１０は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４−基以外の請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するか又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒ線状又は分枝状Ｃ１−６−アルキル−基を示す。）を示す。｝
    で表わされる化合物少なくとも１種と反応させて、一般式ＩＶ
    Figure 0005376942
     ｛式中、ｎ及びＲ２〜Ｒ９は上述の意味を有し、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２−基以外の請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するか又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲを示し、そしてＲ１０は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４−基以外の請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有するか又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは相互に無関係にそれぞれ、線状又は分枝状Ｃ１−６−アルキル−基を示す。）を示す。｝
    で表わされる化合物少なくとも１種とし、ついで場合によりこれを精製するか、及び（又は）単離し、
    ついで場合により、一般式ＩＶで表わされる化合物少なくとも１種｛式中、ｎ及びＲ２〜Ｒ９は上述の意味を有し、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは上述の意味を有する。）を示し、そしてＲ１０は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４−基以外の請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有する。｝を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に反応させて、一般式Ｖ
    Figure 0005376942
     ｛式中、ｎ及びＲ２〜Ｒ９は上述の意味を有し、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを示し、そしてＲ１０は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４−基以外の請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有する。｝
    で表わされる化合物少なくとも１種とし、ついで場合によりこれを精製するか、及び（又は）単離し、
    ついで一般式Ｖで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式ＨＮＲ１１Ｒ１２で表わされる化合物（式中、Ｒ１１及びＲ１２は請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有する。）と反応させて、一般式Ｉで表わされる化合物少なくとも１種｛式中、ｎ及びＲ２〜Ｒ９は上述の意味を有し、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２−基（式中、Ｒ１１及びＲ１２は上述の意味を有する。）を示し、そしてＲ１０は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４−基以外の請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有する。｝とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離するか、
    あるいは
    場合により、一般式ＩＶで表わされる化合物少なくとも１種｛式中、ｎ及びＲ２〜Ｒ９は上述の意味を有し、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２−基以外の請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＲ１０は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは線状又は分枝状Ｃ１−６−アルキル−基を示す。）を示す。｝を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在下に反応させて、一般式ＶＩ
    Figure 0005376942
     ｛式中、ｎ及びＲ２〜Ｒ９は上述の意味を有し、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２−基以外の請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＲ１０は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを示す。｝
    で表わされる化合物少なくとも１種とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離し、
    ついで一般式ＶＩで表わされる化合物少なくとも１種を、反応媒体中で、少なくとも１種のカップリング試薬の存在下に、場合により少なくとも１種の塩基の存在下に、一般式ＨＮＲ１３Ｒ１４で表わされる化合物（式中、Ｒ１３及びＲ１４は請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有する。）と反応させて、一般式Ｉで表わされる化合物少なくとも１種｛式中、ｎ及びＲ２〜Ｒ９は上述の意味を有し、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１Ｒ１２−基以外の請求項１〜４のいずれか１つに記載の意味を有し、そしてＲ１０は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４−基（式中、Ｒ１３及びＲ１４は上述の意味を有する。）を示す。｝とし、ついでこれを場合により精製するか、及び（又は）単離する、請求項１〜４のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる置換されたスピロ化合物の製造方法。
  6. 請求項１〜４のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる化合物少なくとも１種及び場合により１種以上の生理学的に許容し得る助剤を含有する医薬。
  7. 痛みの予防及び（又は）治療用の、請求項６記載の医薬。
  8. 痛みが急性痛、慢性痛、内臓痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれる、請求項７記載の医薬。
  9. 関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、認知機能障害、癲癇、気道疾患、咳き、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、下痢、掻痒症、摂食障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患の１種以上の治療及び（又は）予防のための、利尿のための、抗ナトリウム利尿のための、心臓血管系への影響のための、覚性の増加（Ｖｉｇｉｌａｎｚｓｔｅｉｇｅｒｕｎｇ）に、やる気の増加（Ｌｉｂｉｄｏｓｔｅｉｇｅｒｕｎｇ）ための、運動のモジュレーションのための、抗不安のための、局所麻酔のための及び（又は）所望されない副作用の阻害のための、請求項６記載の医薬。
  10. 神経変性疾患が多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる、請求項９記載の医薬。
  11. 認知機能障害が認知欠如状態である、請求項９記載の医薬。
  12. 認知欠如状態が記憶障害である、請求項１１記載の医薬。
  13. 気道疾患が喘息及び肺炎より成る群から選ばれる、請求項９記載の医薬。
  14. 炎症性疾患が腸の炎症である、請求項９記載の医薬。
  15. 摂食障害が過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる、請求項９記載の医薬。
  16. 薬物に対する耐性発現が天然又は合成オピオイドに対する耐性発現である、請求項９記載の医薬。
  17. 所望されない副作用が、高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた副作用である、請求項９記載の医薬。
  18. 副作用が、バニロイド−受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１−受容体）−アゴニストの投与によって生じる、請求項１７記載の医薬。
  19. 上記アゴニストが、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Ｏｌｖａｎｉｌ）、アルヴァニル（Ａｒｖａｎｉｌ）、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌヴァニル（Ｎｕｖａｎｉｌ）及びカプサヴァニル（Ｃａｐｓａｖａｎｉｌ）より成る群から選ばれる、請求項１８記載の医薬。
  20. 痛みの予防及び（又は）治療用医薬の製造への、請求項１〜４のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる化合物の少なくとも１種の使用。
  21. 痛みが急性痛、慢性痛、内臓痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれる、請求項２０記載の使用。
  22. 関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、認知機能障害、癲癇、気道疾患、咳き、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、下痢、掻痒症、摂食障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、ラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防のための、
    利尿のための、抗ナトリウム利尿のための、心臓血管系への影響のための、覚醒の増加（Ｖｉｇｉｌａｎｚｓｔｅｉｇｅｒｕｎｇ）に、やる気の増加（Ｌｉｂｉｄｏｓｔｅｉｇｅｒｕｎｇ）ための、運動のモジュレーションのための、抗不安のための、局所麻酔のための及び（又は）所望されない副作用の阻害のための医薬の製造への、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物少なくとも１種の使用。
  23. 神経変性疾患がは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる、請求項２２記載の使用。
  24. 認知機能障害が認知欠如状態である、請求項２２記載の使用。
  25. 認知欠如状態が記憶障害である、請求項２４記載の使用。
  26. 気道疾患が喘息及び肺炎より成る群から選ばれる、請求項２２記載の使用。
  27. 炎症性疾患が腸の炎症である、請求項２２記載の使用。
  28. 摂食障害が過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる、請求項２２記載の使用。
  29. 薬物に対する耐性発現が天然又は合成オピオイドに対する耐性発現である、請求項２２記載の使用。
  30. 所望されない副作用が、高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた副作用である、請求項２２記載の使用。
  31. 副作用が、バニロイド−受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１−受容体）−アゴニストの投与によって生じる、請求項３０記載の使用。
  32. 上記アゴニストが、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Ｏｌｖａｎｉｌ）、アルヴァニル（Ａｒｖａｎｉｌ）、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌヴァニル（Ｎｕｖａｎｉｌ）及びカプサヴァニル（Ｃａｐｓａｖａｎｉｌ）より成る群から選ばれる、請求項３１記載の使用。
  33. 気道疾患、咳き、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患及び炎症性疾患より成る群から選ばれた疾患１種以上の予防及び（又は）治療用医薬の製造への、請求項１〜４のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる化合物少なくとも１種の使用。
  34. 気道疾患が喘息及び肺炎より成る群から選ばれる、請求項３３記載の使用。
  35. 炎症性疾患が腸の炎症である、請求項３３記載の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20110166124A1 (en) * 2008-07-23 2011-07-07 Mccormick Kevin D Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use
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PT3786160T (pt) * 2017-10-27 2022-08-19 Boehringer Ingelheim Int Derivados de piridina e suas utilizações terapêuticas como inibidores de trpc6

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2249733A1 (en) * 1996-03-15 1997-09-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Spirocycle integrin inhibitors
AU6780398A (en) * 1997-03-28 1998-10-22 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
EP1426375A3 (en) * 1999-07-21 2004-12-15 AstraZeneca AB Analgesic spiroindole derivatives
DE10130020A1 (de) * 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
AU2003241453A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
EP1542692B1 (en) * 2002-05-22 2011-01-05 Amgen Inc. Aminopyrimidine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
US7125870B2 (en) * 2002-11-06 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme
BRPI0413330A (pt) * 2003-08-29 2006-10-10 Ranbaxy Lab Ltd inibidores de fosfodiesterase do tipo iv, composição farmacêutica contendo os mesmos e processo para sua preparação
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME

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