EP1888542A1 - Substituierte spiro-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Substituierte spiro-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Info

Publication number
EP1888542A1
EP1888542A1 EP06753674A EP06753674A EP1888542A1 EP 1888542 A1 EP1888542 A1 EP 1888542A1 EP 06753674 A EP06753674 A EP 06753674A EP 06753674 A EP06753674 A EP 06753674A EP 1888542 A1 EP1888542 A1 EP 1888542A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
butyl
group
tert
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06753674A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Robert Frank
Ruth Jostock
Melanie Reich
Gregor Bahrenberg
Hans Schick
Helmut Sonnenschein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of EP1888542A1 publication Critical patent/EP1888542A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • a suitable starting point for the treatment of pain, in particular of neuropathic pain is the vanilloid receptor of subtype 1 (VR1 / TRPV1), which is often referred to as the capsaicin receptor.
  • This receptor is u.a. by vanilloids such as e.g. Capsaicin, heat and protons stimulates and plays a central role in the onset of pain.
  • vanilloids such as e.g. Capsaicin, heat and protons stimulates and plays a central role in the onset of pain.
  • it is important for a variety of other physiological and pathophysiological processes such as migraine; Depressions; neurodegenerative diseases; cognitive disorders; Anxiety; Epilepsy; To cough; diarrhea; pruritus; Disorders of the cardiovascular system; Disorders of food intake; Drug addiction; Drug abuse and especially urinary incontinence.
  • alkylene, alkenylene or alkynylene groups have optionally in each case 1 or 2 heteroatom (s) selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, that -N (H) -. And -N (C 1 6 alkyl ) -, and sulfur as a chain link (er) on.
  • R 15 , R 16 , R 19 and R 20 are each a hydrogen radical
  • step 1 compounds of general formula II in a reaction medium, preferably in a reaction medium selected from the group consisting of methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane and corresponding mixtures, in the presence of at least one base, preferably in the presence of at least one base selected from the group consisting of Sodium bicarbonate, lithium hydroxide, triethylamine or N-diisopropylethylamine, reacted with compounds of general formula III at temperatures between 0 C C and 100 0 C to compounds of general formula IV.
  • a reaction medium selected from the group consisting of methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane and corresponding mixtures
  • at least one base preferably in the presence of at least one base selected from the group consisting of Sodium bicarbonate, lithium hydroxide, triethylamine or N-diisopropylethylamine
  • inorganic base preferably selected from the group consisting of potassium carbonate and cesium carbonate
  • an organic base preferably selected from the group consisting of triethylamine, 4-methylmorpholine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and diisopropylethylamine, preferably at temperatures from -70 0 C to 100 0 C to give
  • substituted spiro compounds of the abovementioned general formulas I and Ia 1 according to the invention referred to below only as spiro compounds of the general formula I, and corresponding stereoisomers can be used both in the form of their free bases, their free acids and in the form of corresponding salts, in particular physiologically acceptable salts.
  • At least one substituted spiro compound according to the invention including the compounds excluded above and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Joint pain; Migraine; Depressions; Neuropathy; Nerve injuries; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive dysfunctions, preferably cognitive deficits, particularly preferred memory disorders; Epilepsy; urinary incontinence; an overactive bladder (overactive bladder, OAB); Stomach ulcers; Irritable bowel syndrome; Stroke; diarrhea; pruritus; Food ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Drug addiction; Drug abuse; Withdrawal symptoms in drug dependence
  • the pharmaceutical composition of the invention is suitable for administration to adults and children, including infants and babies.
  • ester 8- (1,1-dimethylpropyl) -1-oxa-2-azaspiro [4.5] dec-2-ene-3-carboxylic acid ethyl ester (2.8 g, 10 mmol) was dissolved in MeOH (50 ml), washed with Lithium hydroxide (357 mg, 15 mmol) in water (8 ml) and stirred for 23 h at RT. To work up the reaction, MeOH was removed in vacuo and water (25 ml) added. After the addition of 10% aq. Citric acid sol.
  • ester 8-cyclohexyl-1-oxa-2-azaspiro [4.5] dec-2-ene-3-carboxylic acid ethyl ester (2.5g, 8.5mmol) was dissolved in MeOH (80ml) with heating, with lithium hydroxide (306mg , 13 mmol) in water (8 ml) and stirred at RT for 60 h. To work up the reaction, MeOH was removed in vacuo and water (25 ml) added. After the addition of 10% aq. Citric acid sol. (20 ml) precipitated at pH 4 the acid 8-cyclohexyl-1-oxa-2-azaspiro [4.5] dec-2-ene-3-carboxylic acid.
  • the viscous residue was dissolved in 0.5 N aq. HCl (10 ml) and EtOAc (10 ml). The phases were separated. The organic phase was washed successively with 0.5 N aq. HCl (2 * 5 ml), with 1.1 M aq. NaHCO 3 (3 ⁇ 5 ml) and water (2 * 5 ml). The organic phase was dried with NaaSO 4 . The solvent was distilled off. The beige residue was the mixture of diastereoisomers of 8-th /?

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Spiro-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von
Arzneimitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Spiro-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neurόpathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufrieden stellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, stellt der Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1) dar, der häufig auch als Capsaicin-Rezeptor bezeichnet wird. Dieser Rezeptor wird u.a. durch Vanilloide wie z.B. Capsaicin, Hitze und Protonen stimuliert und spielt eine zentrale Rolle bei der Schmerzentstehung. Darüber hinaus ist er für eine Vielzahl weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse von Bedeutung wie beispielsweise Migräne; Depressionen; neurodegenerative Erkrankungen; kognitiven Erkrankungen; Angstzuständen; Epilepsie; Husten; Diarrhöe; Pruritus; Störungen des kardiovaskulären Systems; Störungen der Nahrungsaufnahme; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch und insbesondere Harninkontinenz.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptoren) vermittelt werden. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich substituierte Spiro- Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel I zur Bekämpfung von Schmerzen eignen und eine ausgezeichnete Affinität zum Vanilloid-Rezeptor vom Subtyp 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) aufweisen und sich daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 (VR1/TRPV1 ) vermittelt werden.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher substituierte Spiro- Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
n gleich 0, 1 oder 2 ist,
I.)
R1 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
oder für eine -C(=O)-NR11R12-Gruppe steht;
und
R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest oder
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest stehen;
oder
II.)
R1 und R3 zusammen für eine -(CH2)P-Gruppe mit p = 3, 4, 5 oder 6 stehen;
und
R2, R4, R5, R6, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest stehen;
oder
III.)
R1, R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen
und
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest stehen;
und jeweils
R9 für einen Wasserstoff-Rest;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann; oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenyϊen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aiiphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Phenyl-Rest,
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Phenyl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert ist,
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Naphthyl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gmppe gebunden ist und ggf. mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
oder für eine -C(=O)-NR13R14-Gruρpe steht;
R11 und R13, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen;
R12 und R14, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest; für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine -(CH2)-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen;
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden
Stickstoffatom als Ringglied einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
wobei
die Substituenten des vorstehend genannten durch R11 und R12 bzw. R13 und R14 gebildeten heterocycloaliphatischen Restes unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br1 11 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1.5- Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-d-s-Alkyl, -Ci-5-Alkyl, -O-C(=O)-Ci-5-Alkyl, -NH-C1-5-Alkyl, -N(C1.5-Alkyl)2, -NH-C^OJ-O-d-s-Alkyl, -C(=O)-NH2) -C(=O)-NH-C1.5- Alkyl, -C(=O)-N-(Ci-5-Alkyl)2l Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt werden können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyrimidinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN1 -NO2, -Ci.5-Alkyl, -O-d-g-Alkyl, -O- CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und
die Substituenten der vorstehend genannten aliphatischen Reste unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH und - NH2 ausgewählt werden können;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Bevorzugt weisen die Reste R10, R11, R12, R13 und R14 Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppen auf, die jeweils mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2 und Phenyl substituiert sein können; wobei der Phenyl-Rest mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und Neopentyl substituiert sein kann.
Bevorzugt kann der Rest R10 in jeder der hierin angegebenen Definitionen für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Phenyl-Rest stehen, mit der Maßgabe, dass nicht eine der meta-Positionen und die para-Position dieses Phenyl- Restes mit Substituenten substituiert sind, die jeweils über ein gleiches Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gebunden sind. Durch diese Maßgabe werden die in der Druckschrift WO 2005/21515 A1 in entsprechender Position genannten Substituenten ausgeschlossen. Bevorzugt kann der Rest R10 einen wie vorstehend definierten Phenyl-Rest umfassen bzw. für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Phenyl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert ist, oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Naphthyl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht, der ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl, (1,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, [1 ,2,3,4]- Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydroisochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinazolinyl; 2H-Benzo[1.4]oxazin-3(4H)-onyl, (3,4)- Dihydrochinolin-2(1H)-onyl, [3,4]-Dihydro-2H-1 ,4-benzoxazinyl und Benzothiazolyl, wobei die Reste jeweils unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert sein können.
Aliphatische Reste umfassen im Sinne dieser Erfindung azyklische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder geradkettig sowie unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein können, mit vorzugsweise 1 bis 20 (d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20), besonders bevorzugt 1 bis 12 (d.h. 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12), ganz besonders bevorzugt 1 bis 6 (d.h. 1, 2, 3, 4, 5 oder 6) Kohlenstoffatomen, d.h. C1.20-, C1-12-, Ci-6-Alkyle, C2-20-. C2-12-, C2-6-Alkenyle und C2-20-, C2-12-. C2-6-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C- Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Vorteilhafterweise können aliphatische Reste ausgewählt werden aus der Gruppe, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n- Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n- Heptadecyl, n-Octadecyl, n-Nonadecyl, n-Eicosanyl, Ethenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), 2-Methyl-propenyl, Propinyl (-CH2-C≡CH, -C≡C-CHs), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl, Hexinyl, Octenyl und Octinyl umfaßt.
Die vorstehend genannten aliphatischen Reste können bevorzugt 1 , 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe umfassend Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, d. h. -N(H)- und -N(Ci.6-Alkyl), aufweisen.
Beispielhaft für aliphatische Reste, die 1 , 2 oder 3 Heteroatome aufweisen, seien
^CH2HCH2K)-CH3, -(CH2HCH2HCH2J-O-CH3, -(CH2HCH2HCH2)-N(C2H5HC2Hβ), -(CH2HCH2J-S-CH3, -(CH2HCH2HCH2J-S-CH3, -(CH2HCH2HCH2)-N(CH3HCH3) und -(CH2J-O-CH3 genannt.
Im Zusammenhang mit aliphatischen Resten versteht man unter dem Begriff "substituiert" - soweit nicht anders definiert - im Sinne dieser Erfindung die einfache oder mehrfache Substitution, bevorzugt die ein-, zwei-, drei-, vier-, fünf-, sechs-, sieben-, acht- oder neunfache Substitution, von einem oder mehreren Wasserstoffatomen durch beispielsweise F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH und -NH2, wobei die mehrfache Substitution entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von -CF3 oder -CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CCI-CH2CI. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen. Bevorzugte substituierte aliphatische Reste sind -CH2-CI, -CH2-Br, -CH2-CH2-CI, -CH2-CH2-Br, -CH2-CH2-CH2- Br und -CH2-CH2-CH2-CI.
Cycloaliphatische Reste im Sinne dieser Erfindung sind zyklische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15 oder 16, besonders bevorzugt 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, wobei jeder Rest unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein kann. Cycloaliphatische Reste weisen bevorzugt 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff (NH) und Schwefel auf. Beispielhaft für cycloaliphatische Rest, die ggf. mit 1 oder 2 linearen oder verzweigten C-ι-5-Alkylen-Gruppen überbrückt und mit einen mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein können, seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, [6,6]- Dimethyl-[3.1.1]-bicycloheptyl, Adamantyl, Oxiranyl, Aziridinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyrrolidinyl, Isoxazolidinyl, Isothioazolidinyl, Pyrazolidinyl, Oxazolidinyl, Thiazolidinyl, Imidazolidinyl, (1 ,2,4)-Oxadiazolidinyl, (1,2,4)- Thiadiazolidinyl, (1 ,2,4)-Triazolidin-3-yl, (1 ,3,4)-Thiadiazolidinyl, (1 ,3,4)-Triazolidin-1- yl, (1,3,4)-Triazolidin-2-yl, (2,3)-Dihydrofuryl, (2,5)-Dihydrofuryl, (2,3)-Dihydrothienyl, (2,5)-Dihydrothienyl, (2,3)-Dihydropyrrolyl, (2,5)-Dihydropyrrolyl, (2,3)- Dihydroisoxazolyl, (4,5)-Dihydroisoxazolyl, (2,5)-Dihydroisothiazolyl, (2,3)- Dihydropyrazolyl, (4,5)-Dihydropyrazolyl, (2,5)-Dihydropyrazolyl, (2,3)- Dihydrooxazolyl, (4,5)-Dihydrooxazolyl, (2,5)-DihydrooxazolyI, (2,3)-Dihydrothiazolyl, (4,5)-Dihydrothiazolyl, (2,5)-Dihydrothiazolyl, (2,3)-Dihydroimidazolyl, (4,5)- Dihydroimidazolyl, (2,5)-Dihydroimidazolyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyridazinyl, Tetrahydropyrimidinyl, Tetrahydropyrazinyl, (1 ,3,5)- Tetrahydrotriazinyl, (1 ,2,4)-Tetrahydrotriazin-1-yl, (1 ,2,4)-Tetrahydrotriazin-3-yl, (1 ,3)- Dihydrooxazinyl, (1,3)-Dithian-2-yl, Tetrahydropyranyl, (1 ,3)-Dioxolan-2-yl, (3,4,5,6)- Tetrahydropyridin-2-yl, (1 ,2,5,6)-Tetrahydropyridin-1-yl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydropyridin-1- yl, (1,2)-Dihydropyridin-1-yl, (1,4)-Dihydropyridin-1-yl, 4H-1 ,3-Thiazinyl, 4H-1.3- Benzothiazin-2-yl, (1 ,1)-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydrothien-2-yl, 2H-1 ,4-Benzothiazinyl, (1 ,3)-Dihydrooxazin-2-yl, Hexahydroazepin-1-yl, (1,4)-Diazepanyl, Thiomorpholinyl, Dithiolanyl, Indanyl, Indenyl, (1 ,4)-BenzodioxanyI, (1 ,2,3,4)-Tetrahydronaphthyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydrochinolinyl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydrochinazolinyl, (1 ,3,4,5)- Tetrahydropyrido[4,3-b]indolyl, (3,4)-Dihydro-1 H-isochinolinyl, Decahydrochinolin-1- yl, (1 ,2,3,4)-Tetrahydroisochinolin-1-yl, Decahydroisochinolin-1-yl und (1 ,3,4,9)- Tetrahydro-[b]-carbolinyl, genannt.
Unter einem mono- oder polyzyklischen Ringsystem werden im Sinne der vorliegenden Erfindung mono- oder polyzyklische Kohlenwasserstoffreste verstanden, die gesättigt oder ungesättigt sein und ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind. Ein solches mono- bzw. polyzyklisches Ringsystem kann beispielsweise mit einem Aryl-Rest oder einem Heteroaryl-Rest kondensiert (anneliert) sein.
Sofern ein polyzyklisches Ringsystem wie beispielsweise ein bizyklisches Ringsystem vorliegt, können die verschiedenen Ringe, jeweils unabhängig voneinander, einen unterschiedlichen Sättigungsgrad aufweisen, d.h. gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt ist ein polyzyklisches Ringsystem ein bizyklisches Ringsystem.
Beispielhaft für Aryl-Reste, die mit einem mono- bzw. polyzyklischen Ringsystem kondensiert sind, seien [1 ,3]-Benzodioxolyl, [1 ,4]-Benzodioxanyl, [1,2,3,4]- Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydroisochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinazolinyl, 2H-Benzo[1.4]oxazin-3(4H)-onyl, (3,4)- Dihydrochinolin-2(1H)-onyl und [3,4]-Dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl genannt.
Im Zusammenhang mit cycloaliphatischen Resten und mono- oder polyzyklischen Ringsystemen versteht man unter dem Begriff „substituiert" - soweit nicht anders definiert - im Sinne dieser Erfindung die einfache oder mehrfache Substitution, bevorzugt die ein-, zwei-, drei-, vier-, fünf-, sechs-, sieben-, acht- oder neunfache Substitution, von einem oder mehreren Wasserstoffatomen durch beispielsweise Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-Ci-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -O- CF3, -S-CF3, -SH, -S-Ci-5-Alkyl, -d-s-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1.5-Alkyl, -O- C(=O)-C1-5-Alkyl, -NH-Cvs-Alkyl, ^(d-s-Alkyl^, -NH-C(=O)-O-Ci_5-Alkyl, -C(=O)-H, - C(=O)-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ci.5-Alkyl, C(=O)-N-(C1.5-Alkyl)2l -S(=0)2- C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-NH-C1.5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)- Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SFs, - CN, -NO2, -C^s-Alkyl, -O-Ci_5-Alkyl, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann. Die mehrfache Substitution kann entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, erfolgen. Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen.
Unter dem Ausdruck Aryl-Rest ist für die Zwecke der vorliegenden Erfindung vorzugsweise ein Rest zu verstehen, der aus der Gruppe, die Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl umfaßt, ausgewählt ist und unsubstituiert oder einfach oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert ist. Besonders bevorzugt ist Aryl ein unsubstituiertes oder einfach substituiertes oder mehrfach, d. h. zwei-, drei- vier oder fünffach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl.
Heteroaryl-Reste im Sinne der vorliegenden Erfindung sind solche Heterozyklen, die heteroaromatisch sind. Heteroaryl-Reste sind bevorzugt 5- bis 14-gliedrig, d. h. 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- oder 14-gliedrig und weisen bevorzugt 1, 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe umfassend Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel auf. Jeder Heteroaryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach substituiert oder mehrfach, d. h. zwei-, drei-, vier- oder fünffach, gleich oder verschieden substituiert vorliegen.
Beispielhaft für Heteroaryl-Rest im Sinne der vorliegenden Erfindung seien Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazollinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzo[2,1,3]thiadiazolyl, [1 ,2,3]-Benzothiadiazolyl, [2,1,3]- Benzoxadiazolyl und [1,2,3]-Benzoxadiazolyl genannt.
In Bezug auf Aryl- und Heteroaryl-Reste versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "substituiert" die ein- oder mehrfache, z.B. zwei-, drei-, vier- oder fünffache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ringsystems durch geeignete Substituenten. Soweit die Bedeutung dieser geeigneten Substituenten im Zusammenhang mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten nicht an anderer Stelle der Beschreibung oder in den Ansprüchen definiert ist, sind geeignete Substituenten F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-10-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S- Ci-5-Alkyl, -Ci-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -CC=O)-O-CL5-AIKyI, -O-C(=O)-Ci.5-Alkyl, -NH-C1-5- Alkyl, -N(Ci_5-Alkyl)2, -NH-C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C^O^d-s-Alkyl, -C(=0)- NH2, -C(=O)-NH-Ci_5-Alkyl, C(=O)-N-(Ci.5-Alkyl)2, -S(=O)2-C1.5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-C,.s-Alkyl, -N[S(=O2)-C1.5-Alkyl]2, -NH-S(=O)2-C1.5-Alkylen-Phenyl, -NH- S(=O)2-Ci.5-Alkylen-Naphthyl, -NH-S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-Naphthyl, -S(=0)2- NH-Ci.5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyi, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyt, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyi, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyi, Cyclohexyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -NH-S(=O)2-C1.5-Alkylen-Phenyl, -NH- S(=O)2-Ci-5-Alkylen-Naphthyl, -NH-S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-Naphthyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Cvδ-Alkyl, -0-Ci-5- Alkyl, -O-CF3| -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann. Die Mehrfachsubstitution erfolgt dabei mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten.
Die Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1,2,3,4]- Tetrahydroisochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinazolinyl, 2H-Benzo[1.4]oxazin-3(4H)- onyl, (3,4)-Dihydrochinolin-2(1H)-onyl, [3,4]-Dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl und Benzothiazolyl können wie die vorstehend genannten Aryl- und Heteroaryl-Reste substituiert sein.
Sofern R10 für einen substituierten Phenyl-Rest steht, kann dieser besonders bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Biphenyl, 2- Pentafluor-sulfanyl-phenyl, 2-Methansulfonamid-phenyl, 2-Ethansulfonamid-phenyl, 2-Trifluoromethyl-phenyl, 2-Butoxy-phenyl, 2-(1,1)-Dimethyl-propyl-phenyl, 2-Nitro- phenyl, 2-Ethyl-benzoat, 2-Acetamid-phenyl, 2-Dimethylamino-phenyl, 2- Diethylamino-phenyl, 2-Amino-phenyl, 2-Benzol-sulfonamid, 2-Trifluoromethyl- sulfanyl-phenyl, 2-Ethyl-phenyl, 2-tert-Butyl-phenyi, 2-Methyl-benzoat, 2- Methansulfonyl-phenyl, 2-Ethylamino-sulfonyl-phenyl, 2-Methylamino-sulfonyl-phenyl, 2-Bromo-phenyl, 2-Chloro-phenyl, 2-Fluoro-phenyl, 2-Methyl-phenyl, 2- Trifluoromethoxy-phenyl, 2-Methoxy-phenyl, 2-Ethoxy-phenyl, 2-Propyl-phenyl, 2- Cyano-phenyl, 2-Acetyiphenyl, 2-lsopropyl-phenyl, 2-lodo-phenyl, 3-Penta- fluorsulfanyl-phenyl, 3-Chloro-phenyl, 3-Methyl-phenyl, 3-Butoxy-phenyl, 3-Nitro- phenyl, 3-tert-Butyl-phenyl, 3-Trifluoromethylsulfanyl-phenyl, 3-Triflυoromethyl- phenyl, 3-Methansulfonyl-phenyl, 3-Methansulfonamid-phenyl, 3-Ethansulfonamid- phenyl, 3-Benzol-sulfonamid, 3-Ethyl-benzoat, 3-Fluoro-phenyl, 3-PropyI-phenyl, 3- Isopropyl-phenyl, 3-Bromo-phenyl, 3-Dimethyiamino-phenyl, 3-(1,1)-Dimethyl-propyl- phenyl, 3-Acetamid-phenyl, 3-Diethylamino-phenyl, 3-Amino-phenyl, 3-Methoxy- phenyl, 3-Ethyl-phenyl, 3-Ethylamino-sulfonyl-phenyl, 3-MethyIamino-sulfonyl-phenyl, 3-Ethoxy-phenyl, 3-Cyano-phenyl, 3-lodo-phenyl, 3-Trifluoromethoxy-phenyl, 3- Acetylphenyl, 4-Methansulfonyl-phenyl, 4-Methylamino-sulfonyl-phenyl, A- Ethylamino-sulfonyl-phenyl, 4-Methansulfonamid-phenyl, 4-Ethansulfonamid-phenyl, 4-Pentafluorsulfanyl-phenyl, 4-Bromo-phenyl, 4-Methoxy-phenyl, 4-Chloro-phenyl, 4- Benzol-sulfonamid, 4-Fluoro-phenyl, 4-tert-Butyl-phenyl, 4-Cyano-phenyl, 4-Butoxy- phenyl, 4-Nitro-phenyl, 4-Trifluoromethylsulfanyl-phenyl, 4-Methyl-phenyl, A- Isopropyl-phenyl, 4-Trifluoromethyl-phenyl, 4-Dimethylamino-phenyl, 4-Propyl- phenyl, 4-Diethylamino-phenyl, 4-Ethyl-benzoat, 4-Amino-phenyl, 4-lodo-phenyl, A- Trifluoromethoxy-phenyl, 4-(1 ,1 )-Dimethyl-propyl-phenyI, 4-(3,5-Dichloro- phenylsulfamoyl)-phenyl, 4-Acetamid-phenyl, 4-Ethyl-phenyl, 4-Ethoxy-phenyl, A- Methyl-benzoat, 4-Acetyl-phenyl, 2-Fluoro-3-trifluoromethylphenyI, (2,3)-Difluoro- phenyl, (2,3)-Dimethyl-phenyl, (2,3)-Dichlorophenyl, 3-Fluoro-2-trifluoromethylphenyl, (2,4)-Dichloro-phenyl, (2,4)-Difluorophenyl, 4-Fluoro-2-trifluoromethyl-phenyI, (2,4)- Dimethoxyphenyl, 2-Chloro-4-fluoro-phenyl, 2-Chloro-4-nitro-phenyl, (2,4)-Dibromo- phenyl, 2-Fluoro-4-trifiuoromethy!-phenyl, (2,5)-Difluoro-phenyl, 2-Fluoro-5- trifluoromethyl-phenyl, 5-Fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl, 5-Chloro-2-trifluoromethyl- phenyl, 5-Bromo-2-trifluoromethyl-phenyl, (2,5)-Dimethoxy-phenyl, (2,5)-Bis- trifluoromethyl-phenyl, (2,5)-Dichloro-phenyl, (2,5)-Dibromo-phenyl, 2-Methoxy-5- nitro-phenyl, 2-Fluor-6-trifluoromethyl-phenyl, (2,6)-Dimethoxy-phenyI, (2,6)- Dimethyl-phenyl, (2,6)-Dichloro-phenyl, 2-Chloro-6-fluoro-phenyl, 2-Bromo-6-chloro- phenyl, 2-Bromo-6-fluoro-phenyl, (2,6)-Difluoro-phenyl, (2,6)-Difluoro-3-methyl- phenyl, (2,6)-Dibromo-phenyl, (2,6)-Dichlorophenyl, 3-Chloro-2-fluoro-phenyl, (3,4)- Dichlorophenyl, 4-Chloro-3-nitro-phenyl, 4-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl, 3-Fluoro-4- trifluoromethyl-phenyl, (3i4)-Difluoro-phenyl, 4-Chloro-3-trifluoromethyl, 4-Bromo-3- methyl-phenyl, 4-Bromo-5-methyl-phenyl, 3-Chloro-4-fluoro-phenyl, 4-Fluoro-3-nitro- phenyl, 4-Bromo-3-nitro-phenyl, (3,4)-Dibromo-phenyl, 4-Chlor-3-methyl-phenyl, 4- Bromo-3-methyl-phenyl, 4-Fluoro-3-methy!-phenyl, 4-Methyl-3-nitro-phenyl, (3,5)- Dimethoxy-phenyl, (3,5)-Bis-trifluoromethyl-ρhenyl, (3,5)-Difluoro-phenyl, (3,5)- Dinitro-phenyl, (3,5)-Dichloro-phenyl, 3-Flυoro-5-trifluoromethyl-phenyl, 5-Fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl, (3,5)-Dibromo-phenyl, 5-Chloro-4-fluoro-phenyl, 5-Bromo-4- methyl-phenyl, (2,3,4)-Trifluorophenyl, (2,3,4)-Trichlorophenyl, (2,3,6)-Trifluoro- phenyl, 5-Chloro-2-methoxy-phenyl, (2,3)-Difluoro-4-methyI-phenyl, (2,4,5)-Trifluoro- phenyl, (2,4,5)-Trichloro-phenyl, (2,4)-Dichloro-5-fluoro-phenyl, (2,4,6)-Trichloro- phenyl, (2,4,6)-Trimethylphenyl, (2,4,6)-Trifluoro-phenyl, (2,4,6)-Trimethoxy-phenyl, (2,3,4,5)-Tetrafluoro-phenyl, 4-Methoxy-2I3,6-trimethyl-phenyl, 4-Methoxy-2,3,6- trimethyl-phenyl, 4-Chloro-2,5-dimethyl-phenyl, 2-Chioro-6-fluoro-3-methyl-phenyl, 6- Chloro-2-fluoro-3-methyl und (2,3,4,5,6)-Pentafluoro-phenyl.
Die vorstehend genannten linearen oder verzweigten Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppen weisen bevorzugt 1 bis 5 Kohlenstoffatome auf, d.h. es handelt sich um C-ι-5-Alkylen, C2-5-Alkenylen oder C2-5-Alkinylen-Gruppen, die jeweils unsubstituiert oder mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2 und Phenyl substituiert sein können, wobei der Phenyl-Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und Neopentyl substituiert sein kann.
Die vorstehend genannten Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppen weisen ggf. jeweils 1 oder 2 Heteroatom(e) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff, d. h. -N(H)- und -N(C1.6-Alkyl)-, und Schwefel als Kettenglied(er) auf.
Bevorzugt können Alkylen-Gruppen ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -(CH2)-, -(CH2)2-, -C(H)(CH3)-, -C(CH3J2-, -(CH2)3-, -(CH2J4-, -(CHz)5-, -C(H)(CH3)- (CH2)-, -C(H)(C2Hs)-(CH2)-, -C(Phenyl)2-, -C(H)(Phenyl)-, -(CH2)-O-, -(CH2J-N(CH3)-, -(CHz)-S-, -(CH2HCHs)-N(CH3)- und -(CH2)-(CH2)-N(C2H5)-.
Bevorzugt können Alkenylen-Gruppen ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -C(C2Hs)=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=C(C2H5)- , -CH=C(Phenyl)-, -CH=C(p-Tolyl), -C(Phenyl)=CH- und -C(p-Tolyl)=CH-.
Bevorzugt kann eine Alkinylen-Gruppe für -C≡C- stehen.
Bevorzugt sind substituierte Spiro-Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
n gleich 0, 1 oder 2 ist,
I.)
R1 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C<MO aliphatischen Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, A-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann,
für eine -C(=O)-NR11R12-Gruppe,
oder für -(CHR15)-Xe-(CHR16)rYg-(CHR17)h-Zk-R18 mit e = 0 oder 1 , f = 0 oder 1 , g = 0 oder 1 , h = 0 oder 1 und k *= 0 oder 1 , worin X, Y und Z, unabhängig voneinander, jeweils für O, S, NH, N(CH3), N(C2H5) oder N[CH(CH3)2] stehen, steht; und
R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest oder
oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C-MO aliphatischen Rest stehen;
oder
II.)
R1 und R3 zusammen für eine -(CH2)P-Gruppe mit p = 3, 4, 5 oder 6 stehen;
und
R2, R4, R5, R6, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C-MO aliphatischen Rest stehen;
oder
III.)
R1 , R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen
und R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C-|.iOaliphatischen Rest stehen;
und jeweils
R9 für einen Wasserstoff-Rest steht;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C-MO aliphatischen Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
oder für -(CHR1VV(CHR2VYS-(CHR2VZU-R22 mit q = 0 oder 1 , r = 0 oder 1 , s = 0 oder 1 , t = 0 oder 1 und u = 0 oder 1 , worin X, Y und Z, unabhängig voneinander, jeweils für O, S1 NH, N(CH3), N(C2H5) oder N[CH(CH3)2] stehen, steht;
R10 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C-MO aliphatischen Rest steht;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine -(CH2)v-Gruppe mit v = 1 , 2, 3, 4 oder 5 gebunden sein kann;
für einen Phenyl-Rest, der mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, I, -CN1 - CF3, -SF5, -OH, -O-Ci-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-d-s-Alkyl, - Cvio-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1.5-Alkyl, -O-C(=O)-C1.5-Alkyl, -NH-Ci-5- Alkyl, -N(Ci-5-Alkyl)2, -NH-C(=O)-O-C1.5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-Ci.5-Alkyl, - C(=O)-NH2, -S(=O)2-C1.5-Alkyl, - S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-Ci-5-Alkyl, -NH-S(=O)2-C1.5-Alkylen-Phenyl, -NH- S(=O)2-C1-5-Alkylen-Naphthyl, -NH-S(=O)2-Phenyl, -NH-S{=O)2-Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, - (CH2)-Benzo[b]furanyl, -NH-S(=O)2-Ci-5-Alkylen-Phenyl1 -NH-S(=O)2-Ci-5- Alkylen-Naphthyl, -NH-S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-Naphthyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Ci.5-Alkyl, -O- Ci-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, dass nicht eine der meta-Positionen und die para-Position dieses Phenyl-Restes mit Substituenten substituiert sind, die jeweils über ein gleiches Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff an den Phenyl-Rest gebunden sind;
für einen ggf. substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl, (1,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, [1 ,2,3,4j-Tetrahydronaphthyl, [1 ^.S^-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydroisochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinazolinyl; 2H- Benzo[1.4]oxazin-3(4H)-onyl, (3,4)-Dihydrochinolin-2(1 H)-onyl, [3,4]-Dihydro- 2H-1 ,4-benzoxazinyl und Benzothiazolyl steht;
für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann und/oder über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden ist;
oder für eine -C(=O)-NR13R14-Gruppe steht;
R11 und R13, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten Ci.iOaliphatischen Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, A-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine -(CH2)W-Gruppe mit w = 1 , 2, 3, 4 oder 5 gebunden sein kann;
oder für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl- Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine -(CH2)-, - (CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
R12 und R14, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C-Moaliphatischen Rest steht;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine -(CH2)c-Gruppe mit w = 1 , 2, 3, 4 oder 5 gebunden sein kann;
für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine -(CH2)-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann,
R15, R16, R17, R19, R20 und R21, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten Ci-io aliphatischen Rest stehen;
und
R1ß und R22, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten Ci_10 aliphatischen Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
oder für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl- Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen;
wobei
die vorstehend genannten C1-10 aliphatischen Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH1 -SH und -NH2 substituiert sein können;
die vorstehend genannten cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=O), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, - O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-d-s-Alkyl, -C-^-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-Ci.5-Alkyl, -O- C(=O)-C1.5-Alkyl, -NH-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-H, - C(=O)-C1.5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1.5-Alkyl, C(=O)-N-(C1.5-Alkyl)2, -S(=O)2- C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-C1.5-Alkyl> -S(=O)2-NH-C1-5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br1 -OH, - CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O- Benzyl substituiert sein kann,
und die vorstehend genannten cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen können; die vorstehend genannten durch R11 und R12 bzw. R13 und R14 gebildeten heterocycloaliphatischen Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F1 Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-C^-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S- CF3, -SH, -S-Ci.5-Alkyl, -Ci.5-Alkyl, -O-C(=O)-C1.5-Alkyl, -NH-d-s-Alkyl, -N(C1-5- AIKyI)2, -NH-C(=O)-O-d-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-N-(d-5- Alkyl)2, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, [1 ,2,5]- Thiadiazolyl, Thiazolyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyrimidinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH1 -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Ci-5-Alkyl, -0-Ci-5-Al kyl, -O- CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und die vorstehend genannten durch R11 und R12 bzw. R13 und R14 gebildeten heterocycloaliphatischen Reste jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 zusätzliche(s) Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen können;
die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-d.5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -d.5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -O-C(=O)-Ci.s-Alkyl, -NH-d.5-Alkyl, -N(C1-5-Alkyl)2, -NH-C(=O)- O-d-s-Alkyl, -C(O)-H, -C(=O)-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-d.5-Alkyl, C(=O)- N-(Ci-5-Alkyl)2> -S(=O)2-d-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-d.5-Alkyl, -S(=O)2- NH-d-s-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2- Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -O- CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann, und die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme jeweils 5-, 6- oder 7-gliedrig sind und jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind;
und, sofern nicht anders definiert, die vorstehend genannten Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl (1,3)-Benzodioxolyl, (1,4)- Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]- Tetrahydroisochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinazolinyl; 2H-Benzo[1.4]oxazin-3(4H)- onyl, (3,4)-Dihydrochinolin-2(1H)-onyl, [3,4]-Dihydro-2H-1 ,4-benzoxazinyl und Benzothiazolyl und Aryl- oder Heteroaryl-Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-Ci,5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S- Ci-s-Alkyl, -d.io-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=0)-0-C.,.5-Alkyl, -O-C^OJ-d-s-Alkyl, -NH-Ci- s-Alkyl, -N(Ci-5-Alkyl)2, -NH-C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1.5-Alkyl, -C(=0)- NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, C(=O)-N-(Ci.5-Alkyl)2l -S(=O)2-C1-5-AIkyl, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -N[S(=O2)-C1-5-Alkyl]2, -S(=O)2-NH-C1.5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Piperidinyl, Pyrollidinyl, Morpholinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)- Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Piperidinyl, Pyrollidinyl, Morpholinyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, - CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Ci-5-Alkyl, ~O-Ci.5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O- Benzyl substituiert sein kann,
und die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen können; jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Der Fachmann versteht, dass sich für n gleich 1 die folgende allgemeine Formel Ia ergibt:
Ia
Besonders bevorzugt sind substituierte Spiro-Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
n gleich 1 ist;
I )
R1 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, - S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3l -C(=O)-O-C2H5) -C(=O)-O-C(CH3)3, -O- C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2Hg)2, -NH- CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O- C(CHs)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5> -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2 und -C(=O)-N-(C2H5)2 substituiert sein kann;
für eine -C(=O)-NR11R12-Gruppe steht;
oder für -(CHR15J-R18 oder -(CHR15)-(CHR16)-R18 steht;
und
R2, R3, R4, R5, Rβ, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest oder
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1 )-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder
II.)
R1 und R3 zusammen für eine -(CH2)P-Gruppe mit p = 3 oder 4 stehen;
und
R2, R4, R5, R6, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder
III.)
R1, R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen
und
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl,, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
und jeweils
R9 für einen Wasserstoff-Rest steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1 )-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH1 - S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=0)-0-CH3, -0(-O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O- C(O)-CH3, -0-C(O)-C2H5, -0-C(O)-C(CH3)S, -N(CH3)2l -N(C2Hs)2, -NH- CH3, -NH-C2H5, -NH-C(O)-O-CH3, -NH-C(O)-O-C2H5, -NH-C(O)-O- C(CHs)3, -C(O)-H, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C(CHs)3, -C(O)-NH2, - C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-C2H5, -C(OJ-N-(CH3J2 und -C(O)-N-(C2H5)2 substituiert sein kann;
oder für -(CHR19)-R22 oder -(CHR19)-(CHR20)-R22 steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (I.IJ-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1- Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht, der über eine -(CH2)- oder -(CH2)2-Gruppe gebunden sein kann;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenethyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydroisochinolinyl, [1 ^S^J-Tetrahydrochinazolinyl, [3,4]- Dihydro-2H-1 ,4-benzoxazinyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, - O-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH1 -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(O)-OH, - C(S=O)-O-CH3, -C(O)-O-C2H5, -C(O)-O-C(CHs)3, -O-C(=O)-CH3l -O-C(O)- C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3l -N(CHa)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH- C(=O)-O-CH3, -NH-C(=0)-O-C2H5, -NH-C(O)-0-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(O)- CH3, -C(=O)-C2H5l -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2l -C(=O)-NH-CH3, -C(O)-NH- C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(O)2-C2H5, - S(=O)2-Phenyl, -NH-S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-C2H5, -NH-S(O)2-Pheπyl, - S(O)2-NH-CH3, -S(O)2-NH-C2H5, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(O)2-Phenyl, -NH-S(O)2-Phenyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 -OH, -CF3, -SF5, -CN1 -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5. -0-CF3, -S- CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
mit der Maßgabe, dass nicht eine der meta-Positionen und die para-Position dieses Phenyl-Restes mit Substituenten substituiert sind, die jeweils über ein gleiches Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff an den Phenyl-Rest gebunden sind;
oder für eine -C(O)-NR13R14-Gruppe steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Pyridinyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, - 0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH1 -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH3)2, - N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -C(O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(O)-C(CH3)3> - C(O)-NH2, -C(O)-NH-CH3, -C(O)-NH-C2H5, -C(O)-N-(CH3)2> -C(O)-N- (C2Hs)2, -S(O)2-CH3, -S(O)2-C2H5, -NH-S(O)2-CH3, -NH-S(O)2-C2H5, - S(O)2-NH-CH3, -S(O)2-NH-C2H5, Piperidinyl, 4-Methyl-piρeridinyl und Phenyl; wobei der Phenyl-Rest mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl und Br substituiert sein kann; substituiert und/oder über eine -(CH2)-Gruppe oder -(CH2)2-Gruppe gebunden sein kann;
R13 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Pyridinyl, Chinazollinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH1 - 0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH1 -S-CH3, -S-C2H5, Methyl. Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)- C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CHs)2, -N(C2H5J2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH- C(=O)-O-CH3, -NH-C(O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)- CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3> -C(=O)-NH- C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2l -C(O)-N-(C2H5);,, -S(O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -NH- . S(O)2-CH3, -NH-S(=O)2-C2H5l -N[S(=O)2-CH3)]2, -N[S(=O)2-C2H5)]2, -S(O)2- NH-CH3 und -S(=O)2-NH-C2H5 substituiert und/oder über eine -(CH2)- oder - (CH2)2-Gruppe gebunden sein kann;
R12 und R14, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest bilden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, (1 ,3,4,5)-Tetrahydropyrido[4,3-b]indolyl, (3,4)- Dihydro-IH-isochinolinyl, (1,3,4,9)-Tetrahydro-[b]-carbolinyl, Imidazolidinyl, (1,3)- Thiazolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl, wobei der Rest jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH1 -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH3J2, - N(C2Hs)2. -NH-CH3, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, [1,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyrimidinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3 und -S-CF3 substituiert sein kann;
R15, R16, R19 und R20, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
und
R18 und R22, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl stehen,
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Ben£όdioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazollinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl stehen.
Ganz besonders bevorzugt sind substituierte Spiro-Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I1 worin
n gleich 1 ist,
I.)
R1 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-
Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl steht;
für einen Phenyl-Rest steht
oder für eine -C(=O)-NR11R12-Gruppe steht;
R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
und
R3, R4, R5, R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest oder
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
II.)
R1 und R3 zusammen für eine -(CH2)4-Gruppe stehen;
R2, R4, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
und
R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder
III.)
R1, R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen
und
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für einen Methyl- oder Ethyl-Rest stehen;
und jeweils
R9 für einen Wasserstoff-Rest steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
oder für einen Phenyl-Rest steht;
R10 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Phenyl-Rest der allgemeinen Formel XX
XX, steht,
worin die Linie die Bindung dieses Phenyl-Restes zur Spiro-Verbindung der allgemeinen Formel I darstellt;
und A, B und C jeweils für einen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, - OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH1 -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, -C(O)-OH, -C(=O)-O-CH3) -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)- 0-C(CHs)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3J2, - N(C2Hg)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5l -NH- C(=O)-O-C(CH3)3) -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, - C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N- (C2Hg)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-CH3) -NH- S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3l -S(=O)2-NH-C2H5 und -NH-S(=O)2-Phenyl stehen;
mit der Maßgabe, dass nicht eine der Positionen A und die Position B dieses Phenyl-Restes mit Substituenten substituiert sind, die jeweils über ein gleiches Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff an den Phenyl-Rest gebunden sind;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, Phenethyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3.4]-Tetrahydroisochinolinyl, [1,2,3,4]-Tetrahydrochinazolinyl, 2H- Benzo[1.4]oxazin-3(4H)-onyl, (3,4)-Dihydrochinolin-2(1 H)-onyl, [3,4]-Dihydro- 2H-1 ,4-benzoxazinyl und Benzothiazolyl steht, wobei jeweils der zyklische Teil der vorstehend genannten Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, - NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3l -C(=O)-O- C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, - N(CHs)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O- C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)- C(CHs)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, - C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2- CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3, -S(=O)2-NH-C2H5, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -S- CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
oder für eine -C(=O)-NR13R14-Gruppe steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Indolyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, Pyridinyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl und Naphthyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, Phenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Methyl- piperidinyl, Piperidinyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, isobutyl, tert-Butyl, -NH-S(=O)2-CH3l -NH-S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3 und - S(=O)2-NH-C2H5 substituiert und/oder über eine -(CH2)-Gruppe gebunden sein kann;
R13 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1,3)-Benzodioxoiyl, (1,4)-Benzodioxanyl, Pyridinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -SF5, F, Cl, Br, -CF3, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH3)2, - N[S(=O)2-CH3)]2, -N[SC=O)2-C2H5)I2, N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH- S(=O)2-CH3) -NH-S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-N H-CH3 und -S(O)2-N H-C2H5 substituiert und/oder über eine -(CH2)-Gruppe gebunden sein kann;
R12 und R14, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied
einen (3,4)-Dihydro-1H-isochinolinyl-Rest bilden, mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, -0-CH3 und -0-C2H5 substituiert sein kann;
oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Rest bilden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperazinyl, 2-Methyl-piperazinyl, (2,6)-Dimethyl-piperazinyl, und Diazepanyl, wobei der Rest an einem Stickstoffatom jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl und Phenyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Substituenten Pyrimidinyl, [1,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl und Phenyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, -OH, -CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind substituierte Spiro-Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, worin
n gleich 1 ist,
I.)
R1 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)-Dimethy[-propyl, n- Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl steht;
für einen Phenyl-Rest steht
oder für eine -C(=O)-NR11R12-Gruppe steht;
R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
und
R3, R4, R5, R6, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest oder
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)-Dimethyl-proρyl, n- Pentyi, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder
II.)
R1 und R3 zusammen für eine -(CH2)4-Gruppe stehen;
R2, R4, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
und
R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)-Dimethyl-propyl, n- Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder
III.)
R1, R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen
und R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für einen Methyl- oder Ethyl-Rest stehen;
und jeweils
R9 für einen Wasserstoff-Rest steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec- Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
oder für einen Phenyl-Rest steht;
R10 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)-Dimethyl-propyl, n- Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2- Methansulfonamid-phenyl, 2-Ethansulfonamid-phenyl, 2-Trifluoromethyl-phenyl, 2- Trifluoromethylsulfanyl-phenyl, 2-Ethyl-phenyl, 2-tert-Butyl-phenyl, 2-Ethylamino- sulfonyl-phenyl, 2-Methylamino-sulfonyl-phenyl, 2-Bromo-phenyl, 2-Chloro-phenyl, 2- Fluoro-phenyl, 2-Methyl-phenyl, 2-Trifluoromethoxy-phenyl, 2-Methoxy-phenyl, 2- Ethoxy-phenyl, 2-Propyl-phenyl, 2-lodo-phenyl, 3-Chloro-phenyl, 3-Methyl-phenyl, 3- tert-Butyl-phenyl, 3-Trifluoromethylsulfanyl-phenyl, 3-Trifluoromethyl-phenyl, 3- Methansulfonamid-phenyl, 3-Ethansulfonamid-phenyl, 3-Fluoro-phenyl, 3-Propyl- phenyl, 3-lsopropyl-phenyl, 3-Bromo-phenyl, 3-Methoxy-phenyl, 3-Ethyl-phenyl, 3- Ethylamino-sulfonyl-phenyl, 3-Methylamino-sulfonyl-phenyl, 3-Ethoxy-phenyl, 3- Trifluoromethoxy-phenyl, 3-lodophenyl, 4-Methylamino-sulfonyl-phenyl, 4- Ethylamino-sulfonyl-phenyl, 4-Methansulfonamid-phenyl, 4-Ethansulfonamid-phenyl, 4-Bromo-phenyl, 4-Methoxy-phenyl, 4-Chloro-phenyl, 4-Fluoro-phenyl, 4-tert-Butyl- phenyl, 4-Trifluoromethylsulfanyl-phenyl, 4-Methyl-phenyl, 4-lsopropyl-phenyl, 4- Trifluoromethyl-phenyl, 4-Propyl-phenyl, 4-lodo-phenyl, 4-Trifluoromethoxy-phenyl, 4- Ethyl-phenyl, 4-Ethoxy-phenyl, 2-Fluoro-3-trifluoromethylphenyI, (2,3)-Difluorophenyl, (2,3)-Dimethyl-phenyl, (2,3)-Dichlorophenyl, 3-Fluoro-2-trifluoromethylphenyl, (2,4)- Dichloro-phenyl, (2,4)-Difluorophenyl, 4-Fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl, (2,4)- Dimethoxyphenyl, 2-Chloro-4-fluoro-pheπyl, (2,4)-Dibromo-phenyl, 2-Fluoro-4- trifluoromethyl-phenyl, (2,5)-Difluoro-phenyl, 2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl, 5- Fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl, 5-Chloro-2-trifluoromethyl-phenyl, 5-Bromo-2- trifluoromethyl-phenyl, (2,5)-Dimethoxy-phenyl, (2,5)-Bis-trifluoromethyl-phenyl, (2,5)- Dichloro-phenyl, (2,5)-Dibromo-phenyl, 2-Fluor-6-trifluoromethyl-phenyl, (2,6)- Dimethoxy-phenyl, (2,6)-Dimethyl-phenyl, (2,6)-Dichloro-phenyl, 2-Chloro-6-fluoro- phenyl, 2-Bromo-6-chloro-phenyl, 2-Bromo-6-fluoro-phenyl, (2,6)-Difluoro-phenyl, (2,6)-Difluoro-3-methyl-phenyl, (2,6)-Dibromo-phenyl, (2,6)-Dichlorophenyl, 3-Chloro- 2-fluoro-phenyl, (3,4)-Dichlorophenyl, 4-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl, 3-Fluoro-4- trifiuorbmethyl-phenyl, (3,4)-Difluoro-phenyl, 4-Chloro-3-trifluoromethyl, 4-Bromo-3- methyl-phenyl, 4-Bromo-5-methyl-phenyl, 3-Chloro-4-fluoro-phenyl, (3,4)-Dibromo- phenyl, 4-Chlor-3-methyl-phenyl, 4-Bromo-3-methyl-phenyl, 4-Fluoro-3-methyl- phenyl, (3,5)-Dimethoxy-phenyl, (3,5)-Bis-trifluoromethyl-phenyl, (3,5)-Difluoro- phenyl, (3,5)-Dichloro-phenyl, 3-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl, 5-Fluoro-3- trifluoromethyl-phenyl, (3,5)-Dibromo-phenyl, 5-Chloro-4-fluoro-phenyl, 5-Bromo-4- methyl-phenyl, (2,3,4)-Trifluorophenyl, (2,3,4)-Trichlorophenyl, (2,3,6)-Trifluoro- phenyl, 5-Chloro-2-methoxy-phenyl, (2,3)-Difluoro-4-methyl-phenyl, (2,4,5)-Triflυoro- phenyl, (2,4,5)-Trichloro-phenyl, (2,4)-Dichloro-5-fluoro-phenyl, (2,4,6)-Trichloro- phenyl, (2,4,6)-Trimethylphenyl, (2,4,6)-Trifluoro-phenyl, (2I4,6)-Trimethoxy-phenyl, (2,3,4, 5)-Tetrafluoro-phenyl, 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl, 4-Methoxy-2,3,6- trimethyl-phenyl, 4-Chloro-2,5-dimethyl-phenyl, 2-Chloro-6-fluoro-3-methyl-phenyl, 6- Chloro-2-fluoro-3-methyl, (2,3,4,5,6)-Pentafluoro-phenyl, 3-Fluoro-4- methylsulfonamido-phenyl, 3-Chlor-4-methylsulfonamido-phenyl, 3-Brom-4- methylsulfonamido-phenyl, 3-Methoxy-4-methylsulfonamido-phenyl, 3-Hydroxy-4- methylsulfonamido-phenyl, 3-Trifluoromethyl-4-methylsulfonamido-phenyl, 3- Trifluoromethoxy-4-methylsu!fonamido-phenyl, 3-Methyl-4-methylsulfonamido-phenyl, 3-Ethyl-4-methylsulfonamido-phenyl, 3-lsopropyl-4-methylsulfonamido-phenyl, 3- Propyl-4-methylsulfonamido-phenyl, 3-tert-ButyI-4-methylsulfonamido-phenyl, 3- Fluoro-4-phenylsulfonamido-phenyl, 3-Chlor-4-phenylsulfonamido-pheπyl, 3-Brom-4- phenylsulfonamido-phenyl, 3-Methoxy-4-phenylsulfonamido-phenyl, 3-Hydroxy-4- phenylsulfonamido-phenyl, 3-Trifluoromethyl-4-phenylsulfonamido-phenyI, 3- Trifluoromethoxy-4-phenylsulfonamido-phenyl, 3-Methyl-4-phenylsulfonamido-phenyl, 3-Ethyl-4-phenylsulfonamido-pheπyl, 3-lsopropyl-4-phenylsulfonamido-phenyl, 3- Propyl-4-phenylsulfonamido-phenyl, 3-tert-Butyl-4-phenylsulfonamido-phenyl, 4-Fluoro-3-rnethylsulfonarnido-phenyl, 4-Chlor-3-methylsulfonamido-phenyl, 4-Brom- 3-methylsulfonamido-phenyl, 4-Methoxy-3-methylsulfonamido-phenyl, 4-Hydroxy-3- methylsulfonamido-phenyl, 4-Trifluoromethyl-3-methylsulfonamido-phenyl, 4- Trifluoromethoxy-S-methylsulfonamido-phenyl^-Methyl-S-methylsulfonamido-phenyl, 4-Ethyl-3-methylsulfonamido-phenyl, 4-lsopropyl-3-methylsulfonamido-phenyl, 4- Propyl-3-methylsulfonamido-phenyl, 4-tert-Butyl-3-methylsulfonamido-phenyl, 4- Fluoro-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4-Chlor-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4-Brom-3- phenylsulfonamido-phenyl, 4-Methoxy-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4-Hydroxy-3- phenylsulfonamido-phenyl, 4-Trifluoromethyl-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4- Trifluoromethoxy-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4-Methyl-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4-Ethyl-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4-lsopropyl-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4- Propyl-3-phenylsulfonamido-phenyl und 4-tert-Butyl-3-phenylsulfonamido-phenyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, Phenethyl, Thiazolyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl und Pyridinyl steht, wobei der zyklische Teil der vorstehend genannten Reste ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, I, -CF3, -OH1 -0-CH3, -0-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
oder für eine -C(=O)-NR13R14-Gruppe steht;
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Indolyl, Pyridinyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl und Naphthyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -O- C2H5, -0-CF3, Piperidinyl, 4-Methyl-piperidinyl, 3-Chlor-4-fluor-phenyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -NH-S(=O)2-CH3, -NH- S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3 und -S(=O)2-NH-C2H5 substituiert und/oder über eine - (CHs)-Gruppe gebunden sein kann; R13 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Pyridinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -SF5, F, Cl, Br1 - CF3, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CHa)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -N[S(=O)2-CH3)]2, -N[S(=O)2-C2H5)]2, -S(=O)2-NH-CH3 und - S(=O)2-NH-C2H5 substituiert und/oder über eine -(CH2)-Gruppe gebunden sein kann;
R12 und R14, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied
einen (3,4)-Dihydro-1H-isochinolinyl-Rest bilden, mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, -0-CH3 und -0-C2H5 substituiert sein kann;
oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Rest bilden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperazinyl, 2-Methyl-piperazinyl, (2,6)- Dimethyl-piperazinyl, und Diazepanyl, wobei der Rest an einem Stickstoffatom jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, [1,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl und Phenyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Substituenten Pyrimidinyl, [1 ,2,5]- Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl und Phenyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Noch weiter bevorzugt sind Spiro-Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
[1 ] 8-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-4-amino- benzylamid [2] trans-8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-4- methansulfonylamino-benzylamid [3] cis-8-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-4- methansulfonylamino-benzylamid [4] δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δldec^-en-S-carbonsäure-isochinolin-δ- ylamid [5] trans-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(4-thiazol-2-yl- piperazin-1 -yl)-methanon [6] cis-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(4-thiazol-2-yl-piperazin-
1-yl)-methanon [7] cis-δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δjdec^-en-S-carbonsäure-S-fluoro^- methansulfonylamino-benzylamid [8] trans^δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δjdec^-en-S-yO-^-CS-trifluoromethyl- pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon [9] cis-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-trifluoromethyl- pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon [10] trans-(8-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(4-hydroxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanon [11 ] cis-(8-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza~spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(4-hydroxy-phenyl)- piperazin-1 -yl]-methanon [12] (8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(6,7-dihydroxy-3,4-dihydro-
1 H-isochinolin-2-yl)-methanon [13] cis-(8-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(6-methyl-pyridazin-3- yl)-piperazin-1-yl]-methanon [14] trans-(8-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(6-methyl-pyridazin-
3-yl)-piperazin-1 -yl]-methanon [15] cis-(8-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5)dec-2-en-3-yl)-(4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1 -yl)-methanon [16] trans-(8-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1 -yl)-methanon [17] cis-(8-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(4-chlor-
[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-methanon [18] trans-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(6,7-dimethoxy-3,4- dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-methanon [19] cis-(8-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(6,7-dimethoxy-3,4- dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-methanon [20] trans-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(4-chlor-
[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon [21] trans-Cδ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.SJdec^-en-S-yO-K^S-chlor-pyridin^- yl)-[1 ,4]diazepan-1 -yl]-methanon [22] cis-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-
[1 ,4]diazepan-1-yl]-methanon [23] trans-δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiroK.δldec^-en-S-carbonsäure^pyridin^- ylmethyl)-amid [24] cis-8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-(pyridin-4- ylmethyl)-amid [25] trans-δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δldec^-en-S-carbonsäure-S-fluoro^- methansulfonylamino-benzylamid [26] trans-δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiroK.δJdec^-en-S-carbonsäure^-hydroxy-S- methoxy-benzylamid [27] cis-δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δJdec^-en-S-carbonsäure^-hydroxy-S- methoxy-benzylamid [28] trans^δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.Sldec^-en-S-yO-^S-chlor-pyridin^- yl)-piperazin-1 -yl]-methanon [29] cis-(δ-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-chlor-ρyridin-2-yl)- piperazin-1 -yl]-methanon [30] S'^'^a'.S'.e'J'.δ'.δa'-Octahydro-IΗ^H-spirotisoxazol-δ^'-naphthalenϊ-S- carbonsäure-(4-tert-butyl-phenyl)-amid [31] S'^'^a'.δ'.β'./'.δ'.δa'-Octahydro-IΗ^H-spirofisoxazol-δ^'-naphthalen]^- carbonsäure-(4-tert-butyl-benzyl)-amid [32] S'^'Λa'.δ'.β'J'.δ'.δa'-Octahydro-IΗ^H-spiroπsoxazol-δ^'-naphthalenl-S- carbonsäure-3-fluoro-4-methansulfonylamino-benzylamid [33] 3-Methyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-δ-carbonsäure (4-tert-butyl-phenyl)- amid [34] 3-Phenyl-3',4',4a',5',6',7',δ',8a'-octahydro-1 Η,4H-spiro[isoxazol-5,2'- naphthalen]
[35] 3,8-Diphenyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en [36] 8-Phenyl-3-p-tolyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en [37] 8-Phenyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en [38] 7,7,9,9-Tetramethyl-3-phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en [39] 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-8-phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en [40] 4-tert-Butyl-3-phenyl-3',4',4a',5',6',7',8',8a'-octahydro-1 'HI4H-spiro[isoxazol-
5,2'-naphthalen]
[41 ] 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-7,7,9,9-tetramethyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en [42] 8-Phenyl-3-pyridin-2-yl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en [43] 8-(1,1-Dimethyl-propyl)-3-pyridin-2-yl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en [44] 3-(4-tert-ButyI-phenyl)-δ-(1 , 1 -dimethyl-propyl)-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en [45] 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-8-ethyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en [46] cis-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-δ-yl]-[4-(3-chloro- pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon [47] trans-fS^-tert-Butyl-phenylJ-i-oxa^-aza-spiro^.δldec^-en-δ-yll-H^S-chloro- pyridin-2-yl)-piperazin-1 -ylj-methanon [48] cis-^S-Chloro-pyridin^-yO-piperazin-i-ylHS-phenyl-i-oxa^-aza- spiro[4.5]dec-2-en-8-yl)-methanon [49] trans-[4-(3-Chloro-pyridin-2-y!)-piperazin-1 -yl]-(3-phenyl-1 -oxa-2-aza- spiro[4.5]dec-2-en-δ-yl)-methanon [50] S-Phenyl-i-oxa^-aza-spiro^.δldec^-en-δ-carbonsäure^-tert-butyl-phenyl)- amid [51 ] 3-Phenyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure-cis-(4-tert-butyl- phenyl)-amid [52] S-Phenyl-i-oxa^-aza-spiro^.δjdec^-en-δ-carbonsäure-cis-S-fluor-^ methansulfonylamino-benzylamid [53] 3-Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure-trans-3-fluor-4- methansulfonylamino-benzylamid [54] 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-(4-tert-butyl- phenyl)-amid [55] 3-Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure-trans-(4-tert-butyl- phenyl)-amid [56] 8-tert-Butyl-N-(4-(methylsulfonamido)benzyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3- carboxamid [57] N-(4-tert-Butylphenyl)-3-methyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid
Hydrochlorid [58] ((5R,8R)-8-tert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-yl)(4-(3-chlθφyridin-2- yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-yl)methanon [59] ((5S,8S)-8-tert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-yl)(4-(3-chlorpyridin-2- yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-yl)methanon [60] ((5R,8R)-8-tert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-yl)(4-(3-chlorpyridin-2- yl)-2-methylpiperazin-1-yl)methanon [61] ((5S,8S)-8-tert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-yl)(4-(3-chlorpyridin-2- yl)-2-methylpiperazin-1-yl)methanon [62] (4-(3-Chlorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl)(3-(3-methoxyphenyl)-1 -oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl)methanon [63] 3-(3-Methoxyphenyl)-N-(4-(trifluormethoxy)benzyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2- en-8-carboxamid [64] N-(1 H-lndol-5-yl)-3-(3-methoxyphenyl)-1 -oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8- carboxamid [65] N-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [66] N-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8- carboxamid [67] N-(2,3-Dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-yl)-3-(3-methoxyphenyl)-1 -oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [68] N-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-fluorph8nyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8- carboxamid [69] (5R,8R)-3-Pheny!-N-((2-(piperidin-1 -yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-1 - oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [70] (5R,8R)-N-((2-(4-Methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethy!)pyridin-3-yl)methyl)-3- phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [71] (5S,8S)-N-((2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3- phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [72] (5S,8S)-N-((2-(4-Methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-3- phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [73] (5S,8S)-3-Phenyl-N-((2-(piperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl)methyl)-1- oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [74] (5R,8R)-N-(2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-3-phenyl-1-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [75] (5S,8S)-N-(2,3-Dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-yl)-3-phenyl-1 -oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [79] 8-tert-Butyl-N-(2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-5-yl)-1 -oxa-2-azaspiro[4.5]dec-
2-en-3-carboxamid [80] N-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)benzyl)-8-tert-pentyl-1-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-3~carboxamid [81] N-(2,3-Dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-5-yl)-8-tert-pentyl-1 -oxa-2-azaspiro[4.5]dec-
2-en-3-carboxamid [82] 8-Cyclohexyl-N-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)benzyl)-1-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carboxamid [83] 8-tert-Butyl-N-(7-hydroxynaphthalen-1 -yl)-1 -oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3- carboxamid [84] N-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-(3-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1 -carbonyl)-1 -oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [85] N-(4-tert-Butylbenzyl)-3-(4-(3-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1 -carbonyl)-1 -oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [86] 8-tert-Butyl-N-(5-hydroxynaphthalen-1 -yl)-1 -oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2~en-3- carboxamid [87] 8-tert-Butyl-N-(2-fluor-5-(methylsulfonamido)phenyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-
2-en-3-carboxamid [88] 8-tert-Butyl-N-(2-fluor-5-(N-(methylsulfonyl)methylsulfonamido)phenyl)-1-oxa-
2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carboxamid [89] 8-tert-Butyl-N-(4-fluor-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-
2-en-3-carboxamid [90] 8-tert-Butyl-N-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-
2-en-3-carboxamid [91] 8-tert-Butyl-N-(3-fluor-4-(N-(methylsulfonyl)methylsulfonamido)phenyl)-1-oxa-
2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carboxamid [92] 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spirό[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-4- pentafluorsulfanyl-benzylamid und
[93] 3-(3-Methoxy-phenyl)-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure-(4- pentafluorsulfanyl-phenyl)-amid;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
Ferner können erfindungsgemäße substituierte Spiro-Verbindungen bevorzugt sein, die im FLIPR-Assay in einer Konzentration von 10 μM eine Hemmung des Ca2+- lonen-Einstroms in Dorsalwurzelganglien von Ratten von wenigstens 10 %, bevorzugt von wenigstens 30 %, besonders bevorzugt von wenigstens 50 %, ganz besonders bevorzugt von wenigstens 70 %, noch weiter bevorzugt von wenigstens 90 %, im Vergleich zur maximal erreichbaren Hemmung des Ca2+-lonen-Einstroms mit Capsaicin in einer Konzentration von 10 μM aufweisen. Dabei wird Im FLIPR-Assay der Ca2+-Einstrom mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR1 Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert, wie untenstehend beschrieben.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I gemäß dem wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R1 die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer -C(=O)-NR11R12-Gruppe hat oder für -C(=O)-OR steht; worin R für einen linearen oder verzweigten Ci-6-Alkyl-Rest steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
worin R10 die vorstehende Bedeutung mit Ausnahme einer -C(=O)-NR13R14-Gruppe hat oder für -C(=O)-OR steht; worin R für einen linearen oder verzweigten Ci.6-Alkyl- Rest steht; zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
IV worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer -C(=O)-NR11R12-Gruppe hat oder für - C(=O)-OR steht, und R10 die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer - C(=O)-NR13R14-Gruppe hat oder für -C(=O)-OR steht; worin R unabhängig voneinander jeweils für einen linearen oder verzweigten C-t-6-Alkyl-Rest steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 für -C(=O)-OR steht; worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat und R10 die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer -C(=O)-NR13R14-Gruppe hat; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Alkalimetallhydroxidsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Lithiumhydroxid, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
V worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 für -C(=O)-OH steht und R10 die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer -C(=O)- NR13R14-Gruppe hat; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel V in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HNR11R12, worin R11 und R12 die vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I1 worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 für eine -C(=O)-NR11R12-Gruppe steht; worin R11 und R12 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R10 die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer -C(=O)-NR13R14-Gruppe hat; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer -C(=O)-NR11R12-Gruppe hat und R10 für eine -C(=O)-OR-Gruppe steht; wobei R für einen linearen oder verzweigten Ci.6-Alkyl-Rest steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Alkalimetallhydroxidsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Lithiumhydroxid, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl1
VI worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer -C(=O)-NR11R12-Gruppe hat und R10 für - C(=O)-OH steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HNR13R14, worin R13 und R14 die vorstehend genannte Bedeutung haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme einer -C(=O)-NR11R12-Gruppe hat und R1 für eine -C(=O)-NR13R14- Gruppe steht; worin R13 und R14 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
Die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung substituierter Spiro-Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I sind auch in den nachfolgenden Schemata 1, 2 und 3 wiedergegeben.
Schema 1. In Stufe 1 werden Verbindungen der allgemeinen Formel Il in einem Reaktionsmedium, bevorzugt in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens einer Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumhydrogencarbonat, Lithiumhydroxid, Triethylamin oder N- Diisopropylethylamin, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III bei Temperaturen zwischen 0 CC und 100 0C zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umgesetzt.
In Stufe 2 werden Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R1 oder R10 für - C(=O)-R steht, in einem Reaktionsmedium, bevorzugt in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Wasser, Isopropanol und entsprechenden Mischungen, in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart von Lithiumhydroxidmonohydrat, bei Temperaturen zwischen 0 CC und 50 0C zu Verbindungen der allgemeinen Formel Il umgesetzt.
In Stufe 3 werden Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel V mit Aminen der allgemeinen Formel HNR11R12 oder Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel VI mit Aminen der allgemeinen Formel HNR13R14 in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dichlormethan und entsprechenden Mischungen, ggf. in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1 -Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphat (BOP), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N.N'-Carbonyldiimidazol, N1N'- Diisopropylcarbodiimid, N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDCI), N- [(Dimethyamino)-I H-1 , 2, 3-triazolo[4, 5-b]pyridino-1 -ylmethylen]-N- methylmethanaminium hexafluorophosphat N-oxid (HATU), O-(BenzotriazoM-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluroniom hexafluorophosphat (HBTU), O-(BenzotriazoM-yl)- N.N.N'.N'-tetramethyluroniom tetrafluoroborat (TBTU), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und 1-Hydroxy-7-azabenzotriazo! (HOAt)1 ggf. in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat und Cäsiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, 4-Methylmorpholin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin und Diisopropylethylamin vorzugsweise bei Temperaturen von -700C bis 1000C zu Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin R1 für -C(=O)- NHR11R12 oder R10 für -C(O)-NHR13R14 steht, umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il lassen sich wie in Schema 2. beschrieben erhalten.
VII Schema 2.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin n und R1 bis R8 die vorstehend genannte Bedeutung haben, werden in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Toluol, Diethylether und entsprechenden Mischungen, mit einem Reagenz zur Umwandlung von Carbonylgruppen in Doppelbindungen, bevorzugt mit einem Wittig-Reagenz der allgemeinen Formel R3P(CHa)R9X; worin R für einen Aryl- Rest steht, X für ein Halogenatom steht und R9 die vorstehend genannte Bedeutung hat; oder einem Wittig-Horner-Reagenz der allgemeinen Formel (RO)2-P(=O)-(CH2)- R9, worin R für einen Aryl-Rest steht und R9 die vorstehend genannte Bedeutung hat, besonders bevorzugt mit Methyltriphenylphosphoniumbromid, bei Temperaturen zwischen O0C und 30 0C in Gegenwart einer Base, bevorzugt in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholatsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium-tert- butylat zu Verbindungen der allgemeinen Formel Il umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich wie in Schema 3. beschrieben erhalten.
VIII III
Schema 3.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII1 worin R10 die vorstehend genannte Bedeutung hat oder für -C(=O)-OR steht, werden in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise in einem Reaktionsmedium ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dichlormethan, Toluol, Diethylether und entsprechenden Mischungen, mit N-Chlorsuccinimid bei Temperaturen zwischen 0 und 50 0C zu Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formeln RsP(C^)R9X, (RO )? ■ P(=O)-(CH2)-R9, HNR11R12, HNR13R14, VII und VIlI sind jeweils am Markt käuflich erhältlich und können auch nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die vorstehend beschriebenen Umsetzungen können jeweils unter den üblichen dem Fachmann geläufigen Bedingungen, beispielsweise in Hinblick auf Druck oder Reihenfolge der Zugabe der Komponenten durchgeführt werden. Ggf. kann die unter den jeweiligen Bedingungen optimale Verfahrensführung vom Fachmann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Die nach den vorstehend beschriebenen Umsetzungen erhaltenen Zwischen- und Endprodukte können jeweils, falls gewünscht und/oder erforderlich, nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gereinigt und/oder isoliert werden. Geeignete Reinigungsverfahren sind beispielsweise Extraktionsverfahren und chromatographische Verfahren wie Säulenchromatographie oder präparative Chromatographie. Sämtliche der vorstehend genannten Verfahrensschritte sowie jeweils auch die Reinigung und/oder Isolierung von Zwischen- oder Endprodukten können teilweise oder vollständig unter einer Inertgasatmossphäre, vorzugsweise unter Stickstoffatmossphäre, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formeln I und Ia1 im Folgenden nur als Spiro-Verbindungen der allgemeinen Formel I bezeichnet, sowie entsprechende Stereoisomere können sowohl in Form ihrer freien Basen, ihrer freien Säuren wie auch in Form entsprechender Salze, insbesondere physiologisch verträglicher Salze, isoliert werden. Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Spiro- Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomere können beispielsweise durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze, überführt werden. Die freien Basen der jeweiligen substituierten Spiro-Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ebenfalls mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z.B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Entsprechend können die freien Säuren der substituierten Spiro-Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere durch Umsetzung mit einer geeigneten Base in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NHxR4-X]+, worin x = 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten d-4-Alkyl-Rest steht, genannt.
Die erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, nach üblichem, dem Fachmann bekannten Methoden auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise in Form ihrer Hydrate, erhalten werden. Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I nach ihrer Herstellung in Form einer Mischung ihrer Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MFlC- und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z.B. mittels HPLC an chiraler stationärer Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-)-Weinsäure oder (+)-10- Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.
Die erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Spiro-Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Diese erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich insbesondere zur Vanilloid- Rezeptor 1-(VR1/TRPV1)-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1- (VR1/TRPV1)-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1)- Stimulation. Ebenfalls bevorzugt eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1 vermittelt werden.
Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SD2-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil.
Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.
Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Harninkontinenz.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindung einschließlich den vorstehend ausgenommenen Verbindungen sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1)-Regulation, vorzugsweise zur Vanilloid-Rezeptor 1-(VR1/TRPV1 )-Hemmung und/oder zur Vanilloid-Rezeptor 1(VR1/TRPV1 )- Stimulation.
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindung einschließlich den vorstehend ausgenommenen Verbindungen sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch Vanilloid-Rezeptoren 1. vermittelt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindung einschließlich den vorstehend ausgenommenen Verbindungen sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil. Ebenfalls besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindung einschließlich den vorstehend ausgenommenen Verbindungen sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; und Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindung einschließlich den vorstehend ausgenommenen Verbindungen sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise Toleranzentwicklung gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit.
Noch weiter bevorzugt ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindung einschließlich den vorstehend ausgenommenen Verbindungen sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, und/oder Haminkontinenz.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel eignet sich zur Verabreichung an Erwachsene und Kinder einschließlich Kleinkindern und Säuglingen.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.
Neben wenigstens einer substituierten Spiro-Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihres Racemates oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder . Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder ggf. in Form eines entsprechenden Salzes oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die beispielsweise ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.
Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel zum Einsatz kommenden erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindungen in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweilige erfindungsgemäße substituierte Spiro-Verbindung auch verzögert freisetzen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, aus dem Stande der Technik bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A. R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 75 mg/kg, besonders bevorzugt 0,05 bis 50 mg/kg, Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen erfindungsgemäßen Verbindung appliziert.
Pharmakologische Methoden:
I. Funktionelle Untersuchung am Vanilloid-Rezeptor 1 (VRI/TRPV1 -Rezeptor)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen am Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1) der Spezies Ratte kann mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Rezeptorkanal mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
Methode:
Komplett-Medium: 50 mL HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH,
Karlsruhe, Deutschland) mit
10 Vol-% FCS (fetal calf serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland, hitzeinaktiviert);
2mM L-Glutamin (Sigma, München, Deutschland);
1 Gew-% AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) und 25 ng/ml Medium NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)
Zellkultur-Platte: Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) werden zusätzlich mit Laminin (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) beschichtet, indem Laminin auf eine Konzentration 100 μg/mL mit PBS (Ca-Mg-free PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) verdünnt wird. Es werden Aliquots mit einer Konzentration von 100 μg/mL an Laminin entnommen und bei -20 0C gelagert. Die Aliquots werden mit PBS im Verhältnis 1:10 auf 10 μg/mL Laminin verdünnt und jeweils 50 μL der Lösung in eine Vertiefung der Zellkultur-Platte pipettiert. Die Zellkultur-Platten werden mindestens zwei Stunden bei 37 0C inkubiert, die überstehende Lösung abgesaugt und die Vertiefungen werden jeweils zweimal mit PBS gewaschen. Die beschichteten Zellkultur-Platten werden mit überstehendem PBS aufbewahrt und dieses erst direkt vor der Aufgabe der Zellen entfernt. Präparation der Zellen:
Enthaupteten Ratten wird die Wirbeisäule entnommen und diese direkt in kalten, d. h. in einem Eisbad befindlichen, HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) versetzt mit 1 Vol-% (Volumenprozent) einer AA-Lösung (Antibiotika/Antimykotika-Lösung, PAA, Pasching, Österreich) gelegt. Die Wirbelsäule wird längs durchtrennt und zusammen mit Fascien dem Wirbelkanal entnommen. Anschließend werden die Dorsalwurzelganglien (DRGs; dorsal root ganglia) entnommen und wiederum in kaltem HBSS-Puffer versetzt mit 1 Vol-% einer AA-Lösung aufbewahrt. Die vollständig von Blutresten und Spinalnerven befreiten DRGs werden jeweils in 500 μL kalte Collagenase Typ 2 (PAA, Pasching, Österreich) überführt und 35 Minuten bei 37 0C inkubiert. Nach Zugabe von 2.5 VoI- % Trypsin (PAA, Pasching, Österreich) wird weitere 10 Minuten bei 37 0C inkubiert. Nach der vollständigen Inkubation wird die Enzymlösung vorsichtig ab pipettiert und die zurückgebliebenen DRGs werden jeweils mit 500 μL Komplett-Medium versetzt. Die DRGs werden jeweils mehrfach suspendiert, mittels einer Spritze durch Kanülen Nr. 1 , Nr. 12 und Nr. 16 gezogen und in 50 mL Falcon-Röhrchen überführt und dieses mit Komplett-Medium auf 15 mL aufgefüllt. Der Inhalt jedes Falcon-Röhrchen wird jeweils durch einen 70 μm Falcon-Filtereinsatz filtriert und 10 Minuten bei 1200 Umdrehungen und Raumtemperatur zentrifugiert. Das resultierende Pellet wird jeweils in 250 μL Komplett-Medium aufgenommen und die Zellzahl ermittelt.
Die Anzahl der Zellen in der Suspension wird auf 3 mal 105 pro mL eingestellt und jeweils 150 μL dieser Suspension in eine Vertiefung der wie vorstehend beschrieben beschichteten Zellkultur-Platten gegeben. Im Brutschrank werden die Platten bei 37 0C, 5 Vol-% CO2 und 95 % relativer Luftfeuchtigkeit zwei bis drei Tage stehen gelassen.
Anschließend werden die Zellen mit 2 μM Fluo-4 und 0,01 Vol-% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 min bei 37 0C beladen, 3 x mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca2+-Messung im FLIPR-Assay eingesetzt. Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λex = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC1 Fluorescence Counts) über die Zeit.
FLIPR-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Verbindungen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin (CP). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt.
Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet.
Es werden Dreifach-Bestimmungen (n=3) durchgeführt und diese in mindestens 3 unabhängigen Experimenten wiederholt (N=4).
II. Funktionelle Untersuchungen am Vanilloid Rezeptor (VR1)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen auf Vanilloid Rezeptor (VR1 ) kann auch mit dem folgenden Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca2+- sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
,
Methode:
Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 -Zellen, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Großbritannien) werden stabil mit dem VR1-Gen transfiziert. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf Poly-D-Lysin-beschichtete, schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland) in einer Dichte von 25.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden die Zellen bei 370C und 5 % CO2 in einem Kulturmedium (Nutrient Mixture Ham's F12, 10 Vol-% FCS (Fetal calf serum), 18 μg/ml L-Prolin) inkubiert. Am folgenden Tag werden die Zellen mit Fluo-4 (Fluo-42 μM, Pluronic F1270,01 Vol-%, Molecular Probes in HBSS (Hank's buffered saline Solution), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) für 30 Minuten bei 370C inkubiert. Anschließend werden die Platten dreimal mit HBSS-Puffer gewaschen und nach einer weiteren Inkubation von 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Ca2+'Messung im FLIPR eingesetzt. Die Ca2+- abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe der zu untersuchenden Substanzen gemessen (Wellenlänge λex=488 nm, λem= 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
FLIPR-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden die zu testenden Substanzen (10μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der Kontrolle (Capsaicin 10 μM) verglichen (% Aktivierung bezogen auf das Ca2+'Signal nach Zugabe von 10 μM Capsaicin). Nach 5 Minuten Inkubation werden 100 nM Capsaicin appliziert und ebenfalls der Einstrom von Ca2+ ermittelt.
Desensitisierende Agonisten und Antagonisten führten zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden % Inhibierung im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibierung mit 10 μM Capsaicin berechnet. III. Formalin-Test an der Maus
Die Untersuchung zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im Formalin-Test an männlichen Mäusen (NMRI1 20 bis 30 g Körpergewicht, Iffa, Credo, Belgien) durchgeführt.
Im Formalin-Test werden gemäß D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174 die erste (frühe) Phase (0 bis 15 Minuten nach der Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 bis 60 Minuten nach der Formalin-Injektion) unterschieden. Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T. J. Coderre et al., Pain 1993, 52, 259- 285). Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der zweiten Phase des Formarm- Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen auf chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.
In Abhängigkeit von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Applikationszeitpunkt der erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Formalin- Injektion gewählt. Die intravenöse Applikation von 10 mg/kg Körpergewicht der Testsubstanzen erfolgt 5 Minuten vor der Formalin-Injektion. Diese erfolgt durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (20 μL, 1 %-ige wässrige Lösung) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote, so dass bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert wird, die sich in deutlichem Lecken und Beißen der betreffenden Pfote äußert.
Anschließend wird für einen Untersuchungszeitraum von drei Minuten in der zweiten (späten) Phase des Formalin-Tests (21 bis 24 Minuten nach der Formalin-Injektion) das nociceptive Verhalten durch Beobachtung der Tiere kontinuierlich erfasst. Die Quantifizierung des Schmerzverhaltens erfolgt durch Summation der Sekunden, in denen die Tiere in dem Untersuchungszeitraum ein Lecken und Beißen der betroffenen Pfote zeigen. Der Vergleich erfolgt jeweils mit Kontrolltieren, die anstelle der erfindungsgemäßen Verbindungen Vehikel (0.9%-ige wässrige Natriumchlorid-Lösung) vor Formalinapplikation erhalten. Basierend auf der Quantifizierung des Schmerzverhaltens wird die Substanzwirkung im Formalin-Test als Änderung gegen die entsprechende Kontrolle in Prozent ermittelt.
Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinociceptiv wirksam sind, werden die beschriebenen Verhaltensweisen der Tiere, d. h. Lecken und Beißen, reduziert bzw. aufgehoben.
IV. Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit im Writhing-Test
Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus, modifiziert nach I. C. Hendershot und J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.
Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Verbindungsdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der zu untersuchenden Verbindungen 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wässrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen, Deutschland; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 Gew.-% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5 bis 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mit geführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhalten hatten. Alle Verbindungen wurden in der Standarddosierung von 10 mg/kg getestet. Im Folgenden wird die Erfindung mit Hilfe einiger Beispiele erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Beispiele:
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Temperaturen sind unkorrigiert.
Abkürzungen:
abs. absolutiert aq. WässrigWässrig abs. absolutiert
Äq. Stoffmengenäquivalent
CDI N,N-Carbonyldiimidazol
DCM Dichlormethan
DMF Dimethylformamid
EtOAc Ethylacetat
EtOH Ethanol ges. gesättigt
MeOH Methanol
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) bezogen oder nach den für den Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.
Als stationäre Phase für die Säulenchromathographie wurde Kieselgel 60 (0.040 - 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt. Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt. Die Mischungsverhältnisse von Lösungsmitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben. Die Analytik erfolgte durch Massenspektroskopie und NMR.
1.a. Synthese von i-tert-Butyl-4-methylen-cyclohexan
Methyltriphenylphosphoniumbromid (17.4 g, 48.6 mmol) wurde in abs. Diethylether (106 ml) unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Bei 0 0C wurde langsam Kalium-tert- butylat (5.0 g, 45.4 mmol) hinzu gegeben. Nach 30 min wurde wiederum bei 0 0C 4- tert-Butylcyclohexanon (5.0 g, 32.4 mmol) als Lösung in Diethylether (10 rril) langsam hinzu getropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Eisbad gekühlt und mit ges. aq. NHUCI-Lösung versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mehrfach mit Diethylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die gewünschte Verbindung 1-tert-Butyl-4-methylen-cyclohexan wurde nach Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/ EtOAc 2:1) als farblose Flüssigkeit (3.93 g, 80 % der Theorie) erhalten.
1.b. Synthese von 1-(1,1-Dimethylpropyl)-4«methylencyclohexan
Zu einer Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (15 g, 42 mmol) in abs. THF (40 ml) wurde bei 0 0C unter Argon eine Lösung von Kalium-terf-butylat (4.2 g, 37.6 mmol) in abs. THF (40 ml) innerhalb von 30 min getropft. Dabei bildete sich eine gelbe Mischung, die 30 min bei 0 0C gerührt wurde. Innerhalb von 20 min erfolgte anschließend bei 0 0C die Zugabe des Ketons 4-(1 ,1-Dimethyl-propyl)-cyclohexanon (5.04 g, 30 mmol), gelöst in abs. THF (20 ml). Es wurde 30 min unter Eiskühlung gerührt, das Eisbad entfernt und 1.5 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Ansatzes wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der zurückgebliebene gelbe Kristallbrei in einem Gemisch aus ges. aq. NH-jCI-Lsg. (150 ml) und EtOAc (180 ml) aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit EtOAc extrahiert (2 * 150 ml). Die vereinigten organischen Phasen. wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan (3 * 60 ml) gewaschen und das ungelöste Triphenylphosphinoxid durch Filtration abgetrennt. Nach dem Einengen des Filtrats blieb das Rohprodukt als farbloses Öl zurück. Nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes [Kieselgel 60 (100 g); Cyclohexan (1I)] wurde das Olefin 1-(1,1-Dimethylpropyl)-4-methylencyclohexan als farbloses Öl in einer Ausbeute von 99 % (4,9 g) isoliert.
1.c. Synthese von 4-Methylenbicyclohexyl
Zu einer Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (12.0 g, 34 mmol) in abs. THF (70 ml) wurde bei 0 0C unter Argon eine Lösung von Kalium-fe/t-butylat (3.45 g, 31 mmol) in abs. THF (40 ml) innerhalb von 30 min getropft. Dabei bildete sich eine gelbe Mischung, die 30 min bei 0 °C gerührt wurde. Innerhalb von 20 min erfolgte anschließend bei 0 0C die Zugabe von 4-Cyclohexylcyclohexanon (4.32 g, 24 mmol), gelöst in abs. THF (30 ml). Es wurde 30 min unter Eiskühlung und 1.5 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Ansatzes wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der zurückbleibende gelbe Kristallbrei in einem Gemisch aus ges. aq. NH4CI-LSg. (50 ml) und EtOAc (60 ml) aufgenommen. Zwischen den Phasen blieb ein Teil des gebildeten Triphenylphosphinoxids ungelöst zurück, das durch Filtration abgetrennt wurde. Vom Filtrat wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit EtOAc extrahiert (2 * 60 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan (3 * 80 ml) gewaschen und das ungelöste Triphenylphosphinoxid durch Filtration abgetrennt. Nach dem Einengen des Filtrats blieb das Rohprodukt des Olefins A- Methylenbicyclohexyl als farbloses Öl zurück. Nach chromatographischer Reinigung des Rohproduktes [Kieselgel 60 (70 g); Cyclohexan (400 ml)] wurde das Olefin A- Methylenbicyclohexyl als farbloses Öl in einer Ausbeute von 92 % (3.94 g) isoliert. 2.a. Synthese von 8-tert-Butyl-1-oxa-2-azarspiro[4.5]dec-2-en-3- carbonsäureethylester
Zu eiper Lösung von i-tert-Butyl-4-methylen-cyclohexan (740 mg, 4.86 mmol) in DCM (20 ml) wurde bei 0 0C langsam eine Lösung von 2-Chlor-2- hydroxyiminoessigsäureethylester (2.2 g, 14.6 mmol) in DCM (20 ml) getropft. Anschließend wurde bei 0 0C langsam eine Lösung von Triethylamin (1.5 ml) in DCM (10 ml) hinzu getropft und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit DMC extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ether 2:1) wurde das gewünschte Produkt 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3- carbonsäureethylester als leicht gelbe Flüssigkeit (1.21 g, 93 % der Theorie) erhalten.
2.b. δ-fi.i-DimethylpropylJ-i-oxa^-azaspiro^.SJdec^-en-S-carbonsäure- ethylester
Eine Lösung des Olefins 1-(1 ,1-Dimethylpropyl)-4-methylencyclohexan (4.9 g, 30 mmol) in abs. DCM (140 ml) wurde unter Argon und Eiskühlung mit 2-Chlor-2- hydroxyiminoessigsäureethylester (22.74 g, 150 mmol) versetzt. Die Lösung wurde anschließend auf - 5 0C abgekühlt. Innerhalb von 1 h wurde eine Lösung von Triethylamin (20.9 ml, 15.2 g, 150 mmol) in abs. DCM (70 ml) so zugetropft, daß die Innentemperatur 0 0C nicht überstieg. Anschließend wurde 3 d bei RT gerührt. Nach und nach setzte eine Fällung von Triethylamin-hydrochlorid ein. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 10%-iger aq. Zitronensäure-Lösung (3 * 70 ml) und mit ges. aq. NaHCO3-Lösung (70 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Dabei wurde ein gelbes 01.(19.9 g) erhalten, das durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (300 g); EtOAc/Cyclohexan (1 :7, 2.5 I)] aufgetrennt wurde. Der Ester 8-(1 ,1-Dimethylpropyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en- 3-carbonsäure-ethylester wurde als farbloser Feststoff in einer Ausbeute von 36 % (3.0 g) mit einem Schmelzpunkt von 82-87 0C isoliert.
2c. Synthese von 8-Cyclohexyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure- ethylester
Eine Lösung des Olefins 4-Methylenbicyclohexyl (3.9 g, 21.9 mmol) in abs. DCM (100 ml) wurde unter Argon und Eiskühlung mit 2-Chlor-2-hydroxyiminoessigsäure- ethylester (16.52 g, 109 mmol) versetzt. Die Lösung wurde anschließend auf - 5 0C abgekühlt. Innerhalb 1 h wurde eine Lösung von Triethylamin (15.2 ml, 109 mmol) in abs. DCM (45 ml) so zugetropft, dass die Innentemperatur 0 0C nicht überstieg. Anschließend wurde 20 h bei RT gerührt. Nach und nach setzte eine Fällung von Triethylamin-hydrochlorid ein. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit 10%-iger aq. Zitronensäure-Lsg. (3 x 100 ml) und mit ges. aq. NaCI-Lösung (70 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Dabei wurde ein gelbes Öl (17.8 g) erhalten, das durch Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (200 g); Cyclohexan/EtOAc/ 7:1 (1 1)] aufgetrennt wurde. Der Ester 8-Cyclohexyl-1 -oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-ethylester wurde als farbloser Feststoff in einer Ausbeute von 39 % (2.5 g) mit einem Schmelzpunkt von 64-71 0C isoliert.
3.a. Synthese von 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure
Eine Mischung von 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3- carbonsäureethylester (2.4 g, 9 mmol) in MeOH (50 ml) und Lithiumhydroxid- monohydrat (1 g, 13.5 mmol) in HfeO (8 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in 10%-iger aq. Zitronensäure-Lösung und EtOAc aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit EtOAc extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 2.17 g (100 % der Theorie) der freien Säure 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure in Form eines farblosen Feststoffes.
3.b. Synthese von 8-(1,1-Dimethylpropyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3- carbonsäure
Der Ester 8-(1 ,1-Dimethylpropyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure- ethylester (2.8 g, 10 mmol) wurde in MeOH (50 ml) gelöst, mit Lithiumhydroxid (357 mg, 15 mmol) in Wasser (8 ml) versetzt und 23 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Ansatzes wurde MeOH im Vakuum entfernt und Wasser (25 ml) hinzugefügt. Nach der Zugabe von 10%-iger aq. Zitronensäure-Lsg. (20 ml) fiel bei einem pH-Wert von 4 die Säure 8-(1,1-Dimethylpropyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure aus. Es wurde noch 1 h bei RT gerührt, abgesaugt und mit Wasser (3 * 25 ml) gewaschen. Die Säure wurde als farbloser Feststoff in einer Ausbeute von 99 % (2.55 g) isoliert.
3.c. Synthese von 8-Cyclohexyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure
Der Ester 8-Cyclohexyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-ethylester (2.5 g, 8.5 mmol) wurde in MeOH (80 ml) unter Erwärmen gelöst, mit Lithiumhydroxid (306 mg, 13 mmol) in Wasser (8 ml) versetzt und 60 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Ansatzes wurde MeOH im Vakuum entfernt und Wasser (25 ml) hinzugefügt. Nach der Zugabe von 10%-iger aq. Zitronensäure-Lsg. (20 ml) fiel bei einem pH-Wert von 4 die Säure 8-Cyclohexyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5}dec-2-en-3- carbonsäure aus. Es wurde noch 1 h bei RT gerührt, abgesaugt und mit Wasser (3 * 25 ml) gewaschen. Die Säure 8-Cyclohexyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3- carbonsäure wurde als farbloser Feststoff in einer Ausbeute von 82 % (1.84 g) mit einem Schmelzpunkt von 139-142 0C isoliert. 4. Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung von 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza- spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure oder S'^'^a'.δ'^'J'^'.βa'-Octahydro-i Η,4H- spiro[isoxazol-5,2'-naphthalen]-3-carbonsäure mit Aminen der allgemeinen Formel HNR13R14
Die Verbindung 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure oder 3\4l,4al,5l I β',7l l8l,8al-Octahydro-1Η,4H-βpiropsoxa2ol-5l2l-naphthalen]-3- carbonsäure (jeweils 1 Äq.), das Amin der allgemeinen Formel HNR13R14 (1 Äq.), 4- Methylmorpholin (3 Äq.) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniom hexafluorophosphat (3 Äq.) (HBTU) wurden in DMF gelöst und über Nacht unter Stickstoffatmosphäre bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in EtOAc und ges. aq. NaHCCVLösung aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung wurde das gewünschte Produkt als Diastereomerengemisch erhalten.
4a. Synthese von Beispielverbindung 54:
8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-(4-tert-butyl-phenyl)- amid
Die Verbindung 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure (220 mg, 0.91 mmol), 4-tert-Butylanilin (137 mg, 0.91 mmol), 4-Methylmorpholin (279 mg, 2.76 mmol) und 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniom hexafluorophosphat (528 mg, 1.20 mmol) (HBTU) wurden in DMF (10 ml) gelöst und über Nacht unter Stickstoffatmosphäre bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in EtOAc und ges. aq. NaHCO3-Lösung aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ether/Hexan 2:1) wurde das gewünschte Produkt 8-tert-Butyl-1-oxa-2- aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-(4-tert-butyl-phenyl)-amid als Diastereomerengemisch in einer Ausbeute von 80 mg (24 % der Theorie) erhalten.
4b. Synthese von Beispieiverbindungen 7 und 25: cis-8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-3-fluoro-4<- methansulfonylamino-benzylamid und trans-8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza- spiro^.Sldec^-en-S-carbonsäure-S-fluoro^-methansulfonylamino-benzylamid
Die Verbindung 8-tert~Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure (120 mg, 0.51 mmol), N-(4-Aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-methansulfonamid (110 mg, 0.51 mmol), 4-Methylmorpholin (101 mg, 1.02 mmol) und O-(Benzotriazol-1-yI)-N,N,N\N'- tetramethyluroniom hexafluorophosphat (288 mg, 0.65 mmol) (HBTU) wurden in DMF (10 ml) gelöst und über Nacht unter Stickstoffatmosphäre bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in EtOAc und ges. aq. NaHCO3-Lösung aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/EtOAc 2:1) wurde das gewünschte Produkt 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-(4- tert-butyl-phenyl)-amid als trans-lsomer (30 mg, 13 % der Theorie) und cis-lsomer (100 mg, 45 % der Theorie) erhalten. 4c. Synthese von Beispielverbindungen 5 und 6: trans-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(4-thiazol-2-yl-piperazin- 1-yl)-methanon und cis-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(4- thiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon
Die Verbindung 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure (120 mg, 0.51 mmol), 1-Thiazol-2-yl-piperazin (110 mg, 0.51 mmol), 4-Methylmorpholin (101 mg, 1.02 mmol) und 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniom hexafluorophosphat (288 mg, 0.65 mmol) (HBTU) wurden in DMF (10 ml) gelöst und über Nacht unter Stickstoffatmosphäre bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in EtOAc und ges. aq. NaHCθ3-Lsg. aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Hexan/EtOAc 3:1) wurde das gewünschte Produkt (8-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(4-thiazol-2-yl- piperazin-1-yl)-methanon als trans-lsomer (50 mg, 26 % der Theorie) und als cis- lsomer (100 mg, 51 % der Theorie) erhalten.
4d. Synthese von Beispielverbindungen 28 und 29: trans-fδ-tert-Butyl-i-oxa^-za-spiro^.δldec^-en-S-yO-^^S-chlor-pyridin^-yl)- piperazin-1-yl]-methanon und cis-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3- yl)-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon
Die Verbindung 8-tert-Buty!-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure (150 mg, 0.63 mmol), 1-(3-Chloro-pyridin-2-yl)-piperazin (361 mg, 0.82 mmol), 4- Methylmorpholin (190 mg, 1.88 mmol) und O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniom hexafluorophosphat (361 mg, 0.81 mmol) (HBTU) wurden in DMF (10 ml) gelöst und über Nacht unter Stickstoffatmosphäre bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in EtOAc und ges. aq. NaHCO3-Lsg. aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel, Ether/Hexan 2:1 ) wurde das gewünschte Produkt (8-tert-Butyl-1-oxa-2-za- spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-methanon als cis- Isomer (100 mg, 38 % der Theorie) und als trans-lsomer (90 mg, 34 % der Theorie) erhalten.
4e. Synthese von Beispielverbindung 90: δ-fe/t-Butyl-i-oxa^-azaspiro^.δldec^-en-S-carbonsäure-JS-fluoM- methansulfonylaminophenyl)amid
Die Säure 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure (359 mg, 1.5 mmol) wurde in THF (15 ml) gelöst. Unter Rühren wurde Λ/,ΛT-Carbonyldiimidazol (243.5 mg, 1.5 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde zur Aktivierung 1 h bei RT gerührt. Dann wurde das N-(4-Amino-2-fluorphenyl)methansulfonamid (326,8 mg, 1 ,60 mmol) als Feststoff zugegeben. Der Verlauf der Reaktion wurde durch DC kontrolliert. Nach 3 d waren im DC nur noch geringe Mengen Ausgangsprodukte sichtbar. Zur Aufarbeitung wurde THF abdestilliert. Der Rückstand wurde in 0.5 N aq. HCl (10 ml) und EtOAc (40 ml) gelöst. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0.5 N aq. HCl (2 x 8 ml), mit Wasser (1 * 10 ml), mit 1.1 M aq. NaHCO3-L-Sg. (3 χ 7 ml) und Wasser (3 * 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der hellbraune Rückstand wurde mit Diethylether (3 x 2 ml) ausgerührt. Das Lösungsmittel wurde jeweils abgesaugt. Der hellrosa Rückstand war das Gemisch der Diastereoisomeren von 8-tert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3- carbonsäure-(3-fluor-4-methansulfonylaminophenyl)amid (353 mg, Fp. 104-107 0C und 228-232 0C, 55 %).
4f. Synthese von Beispielverbindung 91:
8-fert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-[3-fluor-4-
(bismethansulfonyl)aminophenyl]amid
Die Säure 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure (292.8 mg, 1.22 mmol) wurde in THF (12 ml) gelöst. Unter Rühren wurde Λ/,/V-Carbonyldiimidazol (198 mg, 1 ,22 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde zur Aktivierung 1 h bei RT gerührt. Dann wurde das Amin N-(4-Amino-2-fluorphenyl)bismethansulfonamid (380 mg, 1.34 mmol) als Feststoff zugegeben. Der Verlauf der Reaktion wurde durch DC kontrolliert. Nach 4 d waren im DC neben den Ausgangsprodukten mehrere neue Produkte sichtbar. Zur Aufarbeitung wurde THF abdestilliert. Der Rückstand wurde in 0.5 N aq. HCl (7 ml) und EtOAc (30 ml) gelöst. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0.5 N aq. HCl (2 x 7 ml), mit Wasser (1 x 10 ml), mit 1.1 M aq. NaHCO3-Lsg. (3 x 5 ml) und Wasser (1 x 5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der beige Rückstand (502 mg) war in Cyclohexan/EtOAc (2:1) sehr schwer löslich. Der unlösliche Anteil wurde abgesaugt. Das klare Filtrat wurde stark eingeengt. Das Produktgemisch wurde durch Flash-Chromatographie [Kieselgel 60 (30 g); Eluent: Cyclohexan/EtOAc (4:1 ; 500 ml), Cyclohexan/EtOAc (3:1 ; 400 ml) und Cyclohexan/EtOAc (1 :1; 300 ml)] gereinigt. Das Gemisch der Diastereoisomeren 8- ferf-Butyl-i-oxa^-azaspiro^.δJdec^-en-S-carbonsäure-p-fluoM- (bismethansulfonyl)aminophenyl]amid (89 mg, Fp. 98-104 °C und 124-126 0C, 14 %) wurde so als beiger Feststoff isoliert. 4g. Synthese von Beispielverbindung 89: δ-fert-Butyl-i-oxa-Z-azaspiro^.δldec-a-en-S-carbonsäure^^flυor-S- methaπsulfonylaminophenyl)amid
Die Säure 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure (359 mg, 1.5 mmol) wurde in THF (15 ml) gelöst. Unter Rühren wurde W,/V'-Carbonyldiimidazol (243,5 mg, 1.5 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde zur Aktivierung 1 h bei RT gerührt. Dann wurde das Amin N-(5-Amino-2-fluorphenyl)methansulfonarnid (337 mg, 1.65 mmol) als Feststoff zugegeben. Der Verlauf der Reaktion wurde durch DC kontrolliert. Nach 3 d waren im DC nur noch geringe Mengen Ausgangsprodukte sichtbar. Zur Aufarbeitung wurde THF abdestilliert. Der viskose Rückstand wurde in 0.5 N aq. HCl (10 ml) und EtOAc (10 ml) gelöst Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0.5 N aq. HCl (2 * 5 ml), mit 1.1 M aq. NaHCO3 (3 χ 5 ml) und Wasser (2 * 5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit NaaSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der beige Rückstand war das Gemisch der Diastereoisomeren von 8-te/?-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2- en-3-carbonsäure-(4-fluor-3-methansulfonylaminophenyl)amid (381.5 mg, Fp. 180- 183 °C und 200-204 0C, 73 %).
4h. Synthese von Beispielverbindung 87:
8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-(2-fluor-5- methansulfonylaminophenyl)amid
Die Säure 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure (240 mg, 1 mmol) wurde in THF (5 ml) gelöst. Unter Rühren wurde Λ/,ΛT-Carbonyldiimidazol (163 mg, 1 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde zur Aktivierung 1 h bei RT gerührt. Dann wurde das Amin N-(3-Amino-4-fiuor-phenyl)methansulfonamid (306 mg, 1.5 mmol) in THF (5 ml) gelöst zugetropft. Der Verlauf der Reaktion wurde durch DC kontrolliert. Auch nach 5 d waren im DC noch Ausgangsprodukte sichtbar. Das Reaktionsgemisch war dunkelbraun gefärbt und enthielt wenig Niederschlag. Zur Aufarbeitung wurde THF abdestilliert. Der Rückstand wurde in 0.5 N aq. HCl (7 ml), Wasser (5 ml) und EtOAc (35 ml) gelöst. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 0.5 N aq. HCl (2 x 7 ml), mit 1.1 M aq. NaHCO3-Lsg. (3 x 10 ml) und Wasser (2 * 5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie [Kieselgel 60 (30 g); Eluent: Cyclohexan/EtOAc (3:1 ; 300 ml), Cyclohexan/EtOAc (1 :1 ; 700 ml)] gereinigt. Das Gemisch der Diastereoisomeren von 8-te/f-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure- (2-fluor-5-methansulfonylaminophenyl)amid (46 mg, Fp. 155-165 0C, 11 %) war ein beiger Feststoff.
4i. Synthese von Beispielverbindung 88:
8-ter^Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-[2-fluor-5-(bis- methansulfonyl)aminophenyl]amid
Die Säure 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure (240 mg, 1 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst. Unter Rühren wurde Λ/,/v"-Carbonyldiimidazol (163 mg, 1 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde zur Aktivierung 1 h bei RT gerührt. Dann wurde das Amin N-(3-Amino-fluorphenyl)bisrnethansulfonamid (310 mg, 1.1 mmol) als Feststoff zugesetzt. Der Verlauf der Reaktion wurde durch DC kontrolliert. Nach 24 h war im DC deutlich ein Produktfleck sichtbar. Das Reaktionsgemisch war eine Suspension. Zur Aufarbeitung wurde THF abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 0.5 N aq. HCl (7 ml), Wasser (15 ml) und EtOAc (40 ml) versetzt. In der organischen Phase befand sich ein Feststoff. Der Feststoff wurde abgesaugt, gewaschen, getrocknet und analysiert (74 mg, hellgelb, kein Produkt). Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 1.1 M aq. NaHCO3- Lösung (1 x 15 ml) und Wasser (2 * 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie [Kieselgel 60 (30 g); Eluent: Cyclohexan/EtOAc (4:1 ; 200 ml), Cyclohexan/EtOAc (3:1; 300 ml)] gereinigt. Das Gemisch der Diastereoisomeren 8-tert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-[2- fluor-5-(bismethansulfonyl)aminophenyl]amid (54 mg, Fp. 94-97 0C, 11 %) war ein hellbeiger Feststoff.
4j. Synthese von Beispielverbindung 4: δ-fert-Butyl-i-oxa^-azaspiro^.SJdec-Z-en-S-carbonsäure-isochinolin-δ-ylamid Zu einer Lösung der Säure 8~tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3- carbonsäure (300 mg, 1,25 mmol) in trockenem Toluol (40 ml) wurde Pyridin (5 Tropfen) und Oxalylchlorid (0.151 ml, 1 ,75 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 45 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei 30-40 0C und danach 1 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel sowie überschüssiges Oxalylchlorid wurden im Vakuum entfernt. Das entstandene Säurechlorid wurde sofort und ohne Reinigung zur weiteren Umsetzung benutzt. 5-Aminoisochinolin (0.36 g, 2.5 mmol) wurde in abs. Toluol (20 ml) vorgelegt. Anschließend wurde das Säurechlorid, gelöst in abs. Toluol (20 ml), langsam zu dieser Lösung getropft. Der Ansatz wurde 1 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Ansatzes wurde das Toluol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit DCM (70 ml) versetzt. Die organische Lösung wurde mit Wasser (2 x 50 ml), 2 N aq. HCl (30 ml), ges. aq. NaHCO3-Lsg. (50 ml) und ges. aq. NaCI-Lsg. (50 ml) gewaschen, über NaSO4 getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (Öl, 680 mg) wurde mittels Säulenchromatographie [Kieselgel 60 (50 g); EtOAc/EtOH (15:1 ; 500 ml)] gereinigt. Das Amid 8-terf-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure- isochinolin-5-ylamid wurde als hellgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 99- 119 0C als Diastereoisomerengemisch in einer Ausbeute von 57 % (266 mg) isoliert.
4k. Synthese von Beispielverbindung 83:
8-fe/t-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-(7-hydroxy- naphthalen-1-yl)amid
Zu einer Lösung der Säure 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3- carbonsäure (239 mg, 1 mmol) in trockenem Toluol (20 ml) wurde bei RT Oxalylchlorid (0.13 ml, 1.5 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 18 bei RT gerührt. Zur Entfernung des überschüssigen Oxalylchlorids wurde das Lösungsmittel im Vakuum auf ca. 10 ml eingeengt. Die entstandene Lösung des Säurechlorids wurde sofort und ohne Reinigung zur weiteren Umsetzung benutzt. 8-Amino-2-naphthol (159 mg, 1 mmol) wurde in abs. Methylenchlorid (40 ml) vorgelegt, mit Triethylamin (0.4 ml, 2.9 mmol) versetzt und 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurde die Lösung des Säurechlorids innerhalb von 10 min. zugetropft. Obwohl nach 1 h Rühren kaum noch Amin nachzuweisen war (DC, Cyclohexan/EtOAc 1:1) wurde der Ansatz weitere 20 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz mit 1 N aq. HCl (20 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase wurde mit DCM (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen, über Na2SC^ getrocknet und anschließend eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt [Lauf mittel: Cyclohexan/EtOAc (7:3)]. Der erhaltene Rückstand wurde aus Cyclohexan (30 ml) umkristallisiert. Es wurde ein leicht rötlicher Feststoff erhalten (60 mg, 15 % Ausbeute, Schmp.: 168-191 0C), der aus den Diastereomeren von 8-terf-Butyl-1-oxa- 2-azaspiro[4.5]dec-2-eπ-3-carbonsäure-(7-hydroxynaphthalen-1-yl)amid bestand.
41. Synthese von Beispielverbindung 79:
8-fert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-(2,3-dihydro- benzo[1 ,4]dioxin-5-yl)amid
Zu einer Lösung der Säure 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3- carbonsäure (300 mg, 1.25 mmol) in trockenem Toluol (40 ml) wurde Pyridin (2 Tropfen) und Oxalylchlorid (0.151 ml, 1.75 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 45 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei 30-40 0C und danach 1 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel sowie überschüssiges Oxalylchlorid wurden im Vakuum abgezogen. Das entstandene Säurechlorid wurde sofort und ohne Reinigung zur weiteren Umsetzung benutzt. 5-Amino-1 ,4- benzodioxan (0.37 g, 2.5 mmol) wurde in abs. Toiuol (20 ml) vorgelegt. Anschließend wurde das Säurechlorid, gelöst in abs. Toluol (20 ml), innerhalb von 20 min zu dieser Lösung getropft. Der Ansatz wurde 1 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Ansatzes wurde das Toluol im Vakuum entfernt und der Rückstand in DCM (70 ml) aufgenommen. Anschließend wurde die organische Phase mit Wasser (2 x 50 ml), 2 N aq. HCl (30 ml), ges. aq. NaHCO3-LSg. (50 ml) und ges. aq. NaCI-Lösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Amid 8-tert-Butyl-1-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-(2,3-dihydro-benzo[1 ,4]dioxin-5-yl)amid wurde so als hellgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 120-126 0C als Diastereoisomerengemisch in einer Ausbeute von 98 % (500 mg) isoliert. 4m. Synthese von Beispielverbindung 86: β-tert-Butyl-i-oxa^-azaspiro^.SJdec^-en-S-carbonsäure-tδ-hydroxy- naphthalen-1-yl)amid
Zu einer Lösung der Säure 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3- carbonsäure (1.03 g, 4.29 mmol) in abs. THF (50 ml) wurde Λ/./V-Carbonyldiimidazol (765 mg, 4.72 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei RT gerührt. Nach der Zugabe des Amin 5-Amino-naphthalen-1-ol (683 mg, 4.29 mmol) in abs. THF (20 ml) wurde die Lösung 3 Tage bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde THF abdestilliert. Der braune ölige Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) und EtOAc (40 ml) versetzt und mit 1 N aq. HCl auf pH 3 gebracht. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit ges. aq. NaHCO3-Lsg. (2 * 20 ml) und ges. aq. NaCI-Lsg. (2 x 20 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Durch Umkristallisation des Rückstandes [Cyclohexan (10 ml)] wurde ein Feststoff (Schmelzpunkt ab 1880C, Ausbeute 245 mg, 15 %) erhalten, bei dem es sich um das Diastereoisomerengemisch von 8-terf-Butyl-1 -oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3- carbonsäure-(5-hydroxynaphthalen-1 -yl)amid handelt.
4n. Synthese von Beispielverbindung 80:
N-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)benzyl)-8-tert-pentyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-
2-en-3-carboxamid
Eine Lösung der Säure 8-(1 ,1-Dimethylpropyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3- carbonsäure (253 mg, 1 mmol) in trockenem THF (15 ml) wurde mit CDI (178 mg, 1.1 mmol) versetzt und 1.5 h bei RT gerührt. Danach wurde eine Lösung aus dem Amin N-(4-Aminomethyl-2-fluorphenyl)methansulfonamid (240 mg, 1.1 mmol) und THF (10 ml) zugegeben. Es wurde 20 h bei RT gerührt. Die farblose, klare Lösung wurde eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit EtOAc (40 ml) und 10%-iger aq. Zitronensäure-Lsg. (20 ml) 10 min gerührt. Dann wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde mit ges. aq. NaHCO3-Lösung (2 x 15 ml) und mit ges. aq. NaCI-Lösung (1 x 15 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt [Kieselgel 60 (70 g); Cyclohexan/EtOAc (5:1; 500 ml); EtOAc (500 ml)]. Die Verbindung N-(3- Fluor-4-(methylsulfonamido)benzyl)-8-tert-pentyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3- carboxamid wurde als farbloses Öl in einer Ausbeute von 25 % (112 mg) gewonnen.
4.o. Synthese von Beispielverbindung 82:
8-Cyclohexyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-3-fluor-4- methansulfonylaminobenzylamid
Eine Lösung der Säure 8-Cyclohexyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure (531 mg, 2 mmol) in trockenem THF (30 ml) wurde mit CDI (357 mg, 2.2 mmol) versetzt und 1.5 h bei RT gerührt. Danach wurde eine Lösung aus dem Amin N-(4- Aminomethyl-2-fluorphenyl)methansulfonamid (480 mg, 2.2 mmol) und THF (10 ml) zugegeben. Es wurde 20 h bei RT gerührt. Die farblose klare Lösung wurde eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit EtOAc (50 ml) und 10%-iger aq. Zitronensäure-Lsg. (25 ml) 10 min gerührt. Dann wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde mit ges. aq. NaHCO3-Lösung (2 x 20 ml) und mit ges. aq. NaCI-Lösung (1 x 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und bis auf ca. 5 ml eingeengt, wobei ein farbloser Feststoff ausfiel. Der Ansatz wurde 18 h im Kühlschrank aufbewahrt und der Feststoff abgesaugt. Die Verbindung 8- Cyclohexyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-3-fluor-4- methansulfonylaminobenzylamid wurde als farbloser Feststoff (99 mg, 7 %) mit einem Schmelzpunkt von 225-228 0C erhalten. 4.p. Synthese von Beispielverbindung 81: δ-O.I-DimethylpropyO-i-oxa^-azaspiroμ.δldec^-en-S-carbonsäure-^.S- dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)amid
Zu einer Lösung der Säure 8-(1 ,1-Dimethylpropyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3- carbonsäure (253 mg, 1 mmol) in trockenem Toluol (20 ml) wurde bei RT Oxalylchlorid (0.13 ml, 1.5 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 18 bei RT gerührt. Zur Entfernung des überschüssigen Oxalylchlorids wurde das Lösungsmittel im Vakuum auf ca. 10 ml eingeengt. Die entstandene Lösung des Säurechlorids wurde sofort und ohne Reinigung zur weiteren Umsetzung benutzt. 2,3- Dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-5-ylamin (151 mg, 1 mmol) wurde in abs. Toluol (20 ml) vorgelegt und mit Triethylamin (0,2 ml, 1 ,45 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Lösung des Säurechlorids innerhalb von 20 min bei RT zugetropft. Obwohl nach 1 h Rühren kaum noch Amin nachzuweisen war [DC, Cyclohexan/EtOAc 3:1)] wurde der Ansatz weitere 14 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung des Ansatzes wurde der Ansatz mit 1N aq. NaOH-Lsg. (10 ml) versetzt und ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 x 20 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 N aq. HCl (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch gereinigt [Laufmittel: Cyclohexan/EtOAc (9:1)]. Das gewünschte Amid 8-(1 ,1 -Dimethylpropyl)-1 -oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-(2,3- dihydrobenzo[1 ,4]dioxin-5-yl)amid wurde so in einer Ausbeute von 223 mg (58 %, glasiger Feststoff, Schmp. ab 45 0C) als Isomerengemisch erhalten.
Die Beispielverbindungen 58 {(5R,8R)-8-tert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3- yl)(4-(3-chlorpyridin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-yl)methanon und 59 ((5S,8S)-8-tert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-yl)(4-(3-chlorpyridin-2-yl)-2,6- dimethylpiperazin-1 -yl)methanon wurden wie vorstehend beschrieben synthetisiert und haben die folgende Strukturen: Beispielverbindung 58: Beispielverbindung 59:
Die folgenden erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindungen wurden wie unter 4. beschrieben hergestellt.
Name IM+H]
S-tert-Butyl-i-oxa-Z-aza-spiro^.δldec-Z-en-S-carbonsäure-^amino-benzylamid 344,5 trans-S-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δldec-Σ-en-S-carbonsäure^-methansulfonylamino-ben; 422,6 cis-S-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δjdec^-en-S-carbonsäure^-methansulTonylamino-benzylamid 422,6 trans-Cδ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiroK.δldec^-en-S-yO^-thiazol^-yl-piperazin-i-yQ-methanon 391.5 cis-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(4-thiazol-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon 391.5 cis-δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δldec^-en-S-carbonsäure-S-fluoro^-methansulfonylamino-benzylamid 440,5
8 trans-CS-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiroK.δldec^-en-S-yO-K-tS-trifluoromethyl-pyridin-Σ-ylVpiperazin-i-yll-methanon 453,5 cis-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 453,5
10 trans-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(4-hydroxy-phenyl)-piperazin-1-yl]-methaπon 400,5
11 cis-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(4-hydroxy--phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 400,5
12 (δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δldec^-en-S-yQ-Ce.T-dihydroxy-S^-dihydro-IH-isochinolin^-yO-methanon 387,5
13 cis-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 400,5
14 trans-tδ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δldec^-en-S-yQ-^-te-methyl-pyridazin-S-yO-piperazin-i-yll-methanon 400,5
1δ cis-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(4-pyrimidin-2-yl-piperazin-1-yl)-methanon 3δ6,δ OO 90
16 trans-(δ-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en-3-ylH4-pyrimidin-2-yl-piperazln-1-yl)-methanon 386,5
17 cis-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(4-chlor-[1 ,2,δ3thiadiazol-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 427,0
18 trans-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en-3-yl)-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinoliπ-2-yl)-methanon 415,5
19 cis-(δ-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-ylH6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-methanon 415,5
20 trans-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en-3-yl)-[4-(4-chlor-[1 ,2,δ]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 427,0
21 trans-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiror4.5]dec-2-en-3-yl)-f4-(3-chlor-pyridin-2-yπ-f1 ,41diazepan-1-yll-methaπon 434,0
22 cis-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en-3-ylH4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-[1 ,4ldiazepan-1-yl1-methanon 434,0
23 trans-δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiroK.δldec-Σ-en-S-carbonsäure-Cpyridin^-ylmethyQ-amid 330,4
24 cis-8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiror4.δ]dec-2-en-3-carbonsäure-(pyridin-4-ylmethyl)-amid 330,4
25 trans-S-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiroH.δldec^-en-S-carbonsäure-S-fluoro^-methansulfonylamino-benzylamid 440,5
26 traπs-δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δldec^-en-S-carbonsäure^-hydroxy-S-methoxy-benzylamid 375,5
27 cis-δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δldec^-en-S-carbonsäυre^-hydroxy-S-methoxy-benzylamid 375,5
28 trans-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 420,0
29 cis-(6-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-chlor-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon 420,0
30 3',4',4a',5',6',7',8',δa'-Octahydro-1'H,4H-spiro[isoxazol-5,2'-naphthalen]-3-carbonsäure-(4-tert-butyl-pheny))-amid 369,5
31 3\4\4a\5\6\7\8\8aI-Octahydro-1ΗI4H-spiro[isoxazol-5,2I-naphthalen]-3-carbonsäure-(4-tert-butyl-benzyl]^rnid 383,5
32 3^4^4a^5^6^7^8^8a'-Octahydro-1^,4H-spiro[isoxazol-5,2'-naphthalenI-3-carbonsäure- 3-fluoro-4-n^ethaπsulfoπylamiπo- 438,5 benzylamid
92 l8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5Jdec-2-en-3-carbonsäure-4-pentafluorsulfanyi-benzylamid
55 3-Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure-trans-(4-tert-butyl-phenyl)-amid
56 8-tert-Butyl-N-(4-(methylsulfonamido)benzyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carboxamid
60 ((5R,8R)-8-tert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5Idβc-2-en-3-y0(4-(3-ch[orpyridin-2-y0-2-methy(p(perazin-1-y0methanon
61 ((5S,8S)-8-tert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5Idec-2-en-3-yl)(4-(3-chlorpyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)methanon
84 N-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-(3-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-carbonyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid
85 N-(4-tert-Butylbenzyl)-3-(4-(3-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-carbonyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid
OO
5. Synthese von ^Methylen-cyclohexancarbonsäureethylester
Methyltriphenylphosphoniumbromid (34.1 g, 95.5 mmol) wurde in abs. Diethylether (420 ml) unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Bei O CC wurde langsam Kalium-tert- butylat (13.1 g, 113.1 mmol) hinzu gegeben. Nach 30 min wurde wiederum bei O 0C EthyM-oxocyclohexancarboxyiat (10.7 g, 62.9 mmol) als Lösung in Diethylether (80 ml) langsam hinzu getropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Eisbad gekühlt und mit ges. aq. NH4CI-Lsg. (250 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mehrfach mit EtOAc (3 x 200 ml) ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der dabei entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und über Nacht an der Ölpumpe getrocknet. Die Mutterlauge wurde auf eine mit Kieselgel gefüllte Glasfritte gegeben und mit Ether/Hexan (400 ml) gespült. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand nicht weiter getrocknet. Es wurden 7.1 g (66 % der Theorie) des gewünschten Produkts 4-Methyien-cyclohexancarbon- säureethylester erhalten.
6.a. Synthese von 1-Chlor-i-hydroxyimino-methyl-benzoI
Zu einer Lösung von Benzaldehydoxim (3.5 g, 28.9 mmol) in DMF (30 ml) wurde bei RT N-Chlorsuccinimid (4.63 g, 34. 7 mmol) gegeben, dabei stieg die Temperatur kurzfristig auf 50 0C an. Die Reaktionsmischung wurde im Eisbad gekühlt, 3 h bei RT gerührt, mit Wasser (100 ml) unter Eiskühlung versetzt und mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (150 ml) und ges. aq. NaCI-Lsg. (150 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt 1-Chlor-1-hydroxyimino-methyl-benzol wurde als leicht gelber Feststoff (4.28 g) erhalten.
6.b. Synthese von i-Chlor-i-hydroxyimino-methyl-3-methoxy-benzol
Zu einer Lösung von 3-Methoxy-benzaldehydoxim (30.4 g, 201 mmol) in DMF (200 ml) wurde bei RT N-Chlorsuccinimid (32.2 g, 241 mmol) gegeben, dabei stieg die Temperatur kurzfristig auf 50 0C an. Die Reaktionsmischung wurde im Eisbad gekühlt, über Nacht bei RT gerührt, mit Wasser (250 ml) unter Eiskühlung versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wurde mit Ether (3 x 400 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (300 ml) und ges. aq. NaCI-Lsg. (300 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt 1-Chlor-1-hydroxyimino-methyl-3- methoxy-benzol wurde als leicht gelber Feststoff (32.86 g) erhalten.
6.c. Synthese von 1-Chlor-1-hydroxyimino-ethan
Zu einer Lösung von Acetaldehydoxim (8 g, 127 mmol) in DMF (100 ml) wurde bei RT N-Chlorsuccinimid (20.3 g, 152 mmol) gegeben, dabei stieg die Temperatur kurzfristig auf 50 0C an. Die Reaktionsmischung wurde im Eisbad gekühlt, über Nacht bei RT gerührt und mit Wasser (250 ml) unter Eiskühlung versetzt. Das Mischung wurde mit Ether (200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und ges. aq. NaCI-Lsg. (100 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt 1- Chlor-1-hydroxyimino-ethan wurde als farbloses Öl (10.84 g) erhalten.
7.a. Synthese von 3-Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro|4.5]dec-2-en-8- carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von 4-Methylen-cyclohexancarbonsäureethylester (454 mg, 2.70 mmol) in DCM (15 ml) wurde bei 0 0C langsam eine Lösung von 1-Chlor-1- hydroxyimino-methyl-benzol (1.26 g, 8.1 mmol) in DCM (20 ml) getropft. Anschließend wurde bei 0 0C langsam eine Lösung von Triethylamin (656 μl) in DCM (15 ml) hinzu getropft und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit DCM und mit Wasser verdünnt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%-iger. aq. Zitronensäure-Lsg. und ges. aq. NaCI- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rückstandes (Kieselgel, Hexan/Ether 5:1) und Kristallisation aus Ether und Hexan wurde das gewünschte Produkt 3-Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8- carbonsäureethylester als weißer Feststoff (190 mg, 25 % der Theorie) erhalten.
7.b. Synthese von 3-(3-Methoxy-phenyl)-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8- carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von 4-Methylen-cyc!ohexancarbonsäureethylester (28 g, 167 mmol) in DCM (950 ml) wurde bei 0 0C langsam eine Lösung von 1 -ChIoM -hydroxyimino- methyl-3-methoxy-benzol (31 g, 167 mmol) in DCM (50 ml) getropft. Anschließend wurde bei 0 0C langsam eine Lösung von Triethylamin (50 ml) in DCM (50 ml) hinzu getropft und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (500 ml) verdünnt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%-iger aq. Zitronensäure-Lsg. (800 ml) und ges. aq. NaCl-Lösung (500 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt 3-(3-Methoxy-phenyl)-1- oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäureethylester (51 g) wurde ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.
7.c. Synthese von 3-Methyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8- carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von 4-Methylen-cyclohexancarbonsäureethylester (1.68 g, 10 mmol) in DCM (10 ml) wurde bei 0 0C langsam eine Lösung von 1-Chlor-1-hydroxyimino- ethan (1.5 g, 16 mmol) in DCM (10 ml) getropft. Anschließend wurde bei 0 0C langsam eine Lösung von Triethylamin (3 ml) in DCM (10 ml) hinzu getropft und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) und DCM verdünnt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%-iger aq. Zitronensäure-Lsg. (80 ml) und ges. aq. NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt 3-Methyl-1 -oxa-2- aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäureethylester (2 g) wurde nach säulenchromatographischer Reinigung (SiOa, Hexan/EtOAc 1:1) erhalten. 8.a. Synthese von 3-Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure
Eine Mischung von 3-Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8- carbonsäureethylester (190 mg, 0.67 mmol) in MeOH (5 ml) und Lithiumhydroxid- monohydrat (74 mg, 1.0 mmol) in hfeO (1 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in 10%-iger aq. Zitronensäure-Lösung und EtOAc aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit EtOAc extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 150 g (87 % der Theorie) der freien Säure 3-Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure in Form eines farblosen Feststoffes.
8.b. Synthese von 3-Methoxy-phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8- carbonsäure
Eine Mischung von 3-(3-Methoxy-phenyl)-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8- carbonsäureethylester (51 g, 161 mmol) in MeOH (1000 ml) und Lithiumhydroxid- monohydrat (18 g, 241 mmol) in H2O (145 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit wenig Ether gewaschen. Die Mutterlauge wurde eingeengt, in Wasser (200 ml) aufgenommen und die Mischung wurde mit EtOAc (3 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit aq. HCl (25 %) auf pH 1 eingestellt und erneut mit EtOAc (3 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Aktivkohle gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden 24 g der freien Säure 3- Methoxy-phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure in Form eines zähen Öls erhalten.
8.c. Synthese von 3-Methyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure
Eine Mischung von 3-Methyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäureethylester (570 mg, 2.5 mmol) in MeOH (15 ml) und Lithiumhydroxid-monohydrat (284 mg, 3.8 mmol) in H2O (3 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt.
Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in 10%-iger aq. Zitronensäure-Lösung und EtOAc aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mehrfach mit EtOAc extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurden die freie Säure 3-Methyl-1-oxa-2-aza- spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure erhalten.
9. Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung von 3-PhenyJ-1-oxa-2-aza- spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure mit Aminen der allgemeinen Formel HNR11R12
Zu einer Lösung von N-Ethyldiisopropylamin (3 Äq.), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1 Äq.), 0-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniomtetrafluoroborat (1 Äq.) und Amin der allgemeinen Formel HNR11R12 (1 Äq.) in abs. THF wurde langsam 3- Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure (1 Äq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wurde nacheinander mit ges. aq. NaCI-Lösung, ges. aq. NaH(XVLSg., ges. aq. Ammoniumsulfat-Lsg. und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt wurde als Diastereomerengemisch erhalten.
9a. Synthese von Beispielverbindung 50:
3-Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure-(4-tert-butyl-phenyl)- amid
Zu einer Lösung von N-Ethyldiisopropylamin (662 mg, 4.6 mmol), 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (206 mg, 1.5 mmol), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniomtetrafluoroborat (496 mg, 1.5 mmol) und 4-tert-Butylanilin (230 mg, 1.5 mmol) in abs. THF (11 ml) wurde langsam 3-Phenyl-1-oxa-2-aza- spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure (400 mg, 1.5 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (75 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde nacheinander mit ges. aq. NaCI-Lsg., ges. aq. NaHCO3-Lsg., ges. aq. Ammoniumsulfat-Lsg. und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt 3- Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure-(4-tert-butyl-phenyl)-amid wurde als Diastereomerengemisch in einer Ausbeute von 220 mg (37 % der Theorie) erhalten.
9b. Synthese von Beispielverbindungen 48 und 49: cis-[4-(3-Chloro-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-(3-phenyl-1-oxa-2-aza- spiro[4.5Jdec-2-en-8-yl)-methaπon und trans-[4-(3-Chloro-pyridin-2-yl)- piperazin-1-ylJ-(3-phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-yl)-methanon
Zu einer Lösung von N-Ethyldiisopropylamin (1.02 g, 7.1 mmol), 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (320 mg, 2.4 mmol), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',Nl- tetramethyluroniomtetrafluoroborat (758 mg, 2.4 mmol) und 1-(3-Chloro-pyridin-2-yl)- piperazin (467 mg, 2.4 mmol) in abs. THF (17 ml) wurde langsam 3-Phenyl-1-oxa-2- a∑a-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure (750 mg, 2.9 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (100 ml) aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Die organische Phase wurde nacheinander mit ges. aq. NaCI-Lsg., ges. aq. NaHCO3-Lsg., ges. aq. Ammoniumsulfat-Lsg. und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Niederschlag und der Rückstand wurden säulenchromatographisch (Kieselgel, Hexan/EtOAc 1:1) gereinigt. Das gewünschte Produkt [4-(3-Chloro-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -y!]-(3-phenyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec- 2-en-8-yl)-methanon wurde als cis-lsomer (294 mg, 24 % der Theorie) und transisomer (192 mg, 15 % der Theorie) erhalten. 9c. Synthese von Beispielverbindungen 52 und 53: S-Phenyl-i-oxa^-aza-spiroμ.δJdec^-en-δ-carbonsäure-cis-S-fluoM- methansulfonylamino-benzylamid und 3-Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en- δ-carbonsäure-trans-S-fluoM-rnethansulfonylamino-benzylamid
Zu einer Lösung von N-Ethyldiisopropylamin (662 g, 4.6 mmol), 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (206 mg, 1.54 mmol), O-(Benzotriazol-1 -Vl)-N1N1N', N'- tetramethyluroniomtetrafluoroborat (496 mg, 1.54 mmol) und N-(4-Aminomethyl-2- fluoro-phenyl)-methansulfonamid (336 mg, 1.54 mmol) in abs. THF (11 ml) wurde langsam 3-Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure (400 mg, 1.54 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (75 ml) aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Ether gewaschen und getrocknet. Das gewünschte Produkt 3-Phenyl-i-oxa-2-aza- spiro[4.5]dec-2-en-8H3arbonsäure-3-fluor-4-methansulfonylamino-benzylamid wurde als cis-lsomer (89 mg, 13 % der Theorie) erhalten. Die organische Phase wurde nacheinander mit ges. aq. NaCI-Lsg., ges. aq. NaHCO3-Lsg., ges. aq. Ammoniumsulfat-Lsg. und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (2.5 ml) und DCM (1 ml) aufgekocht. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit wenig Ether gewaschen. Das gewünschte Produkt 3-Phenyl-1- oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure-3-fluor-4-methansulfonylamino- benzylamid wurde als trans-lsomer (138 mg, 19 % der Theorie) erhalten.
9d. Synthese von Beispielverbindung 57: N-(4-tert-Butylphenyl)-3-methyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid
Zu einer Lösung von 3-Methyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure (150 mg, 0.76 mmol) in DCM (40 ml) wurden N.N'-Diisopropylcarbodiimid (96 mg, 0.76 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach 30 Minuten mit 1-Hydroxy- benzotriazolhydrat (HOBt, 101 mg, 0.76 mmol) und tert-Butylanilin (113 mg, 0.76 mmol) versetzt, über Nacht gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wurde nacheinander mit verdünnter aq. Zitronensäure-Lsg. und ges. aq. NaCI-Lsg. gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt N-(4-tert-Butylphenyl)-3-methyl-1-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid wurde nach säulenchromatographischer Reinigung (SiO2, Hexan/EtOAc 1:1) als Diastereomerengemisch in einer Ausbeute von 66 mg erhalten.
Die folgenden erfindungsgemäßen substituierten Spiro-Verbindungen wurden wie unter 4. beschrieben hergestellt.
10. Synthese von 2-Methylen-decahydro-napthalen
Methyltriphenylphosphoniumbromid (89.2 g, 249 mmol) wurde in abs. Diethylether (800 ml) unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Bei 0 0C wurde langsam Kalium-tert- butylat (34 g, 295 mmol) hinzu gegeben. Nach 30 min wurde wiederum bei 0 0C Octahydro-naphthalen-2-on (25 g, 164 mmol) als Lösung in Diethylether (500 ml) langsam hinzu getropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im Eisbad gekühlt und mit ges. aq. NH4CI-LSg. versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mehrfach mit EtOAc ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Hexan/Ether 1:1 aufgenommen, abgesaugt und der Rückstand mit Hexan/Ether 1:1 gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand ebenfalls abgesaugt. Die gewünschte Verbindung 2-Methylen-decahydro-napthalen wurde als Feststoff (16.3 g, 66 % der Theorie) erhalten.
11. Synthese von 4-tert-Butylbenzaldehydoxim
Zu einer Lösung von 4-tert-Butylbenzaldehyd (10 g, 61.6 mmol) in Wasser (34 ml) und EtOH (7 ml) wurde langsam Hydroxylaminhydrochlorid (4.65 g, 67.4 mmol) gegeben. Eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid (3. 6 g, 153 mmol) wurde langsam hinzu getropft, so dass die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über 25 0C stieg. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und mit Diethylether versetzt. Die wässrige Phase wurde mit 0.5 M aq. Salzsäure-Lsg. neutralisiert und mehrfach mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt 4-tert-Butylbenzaldehydoxim wurde in einer Ausbeute von 84 % der Theorie (9.1 g) erhalten.
12. Synthese von 1-Chlor-1-hydroxyimino-methyl-4-tert-butyl-benzol
Zu einer Lösung von 4-tert-Butylbenzaldehydoxim (9 g, 50.1 mmol) in DMF (50 ml) wurde bei RT N-Chlorsuccinimid (8.1 g, 61 mmol) gegeben, dabei stieg die Temperatur kurzfristig auf 50 0C an. Die Reaktionsmischung wurde im Eisbad gekühlt, 3 h bei RT gerührt, mit Wasser (100 ml) unter Eiskühlung versetzt und mit Ether (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (150 ml) und ges. aq. NaCI-Lsg. (150 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt 1-Chlor-1-hydroxyimino- methyl-4-tert-butyl-benzol wurde als leicht gelber Feststoff (10.7 g) erhalten.
13. Synthese von Beispielverbindung 40:
4-tert-ButyI-3-phenyl-3',4',4a',5',6',7',8',8a'-octahydro-1Η,4H-spiro[isoxazol-
5,2 -naphthalen]
Zu einer Lösung von 2-Methylen-decahydro-napthalen (150 mg, 1 mmol) in DCM (5ml) wurde bei 0 0C langsam eine Lösung von 1-Chlor-1-hydroxyimino-methyl-4-tert- butyl-benzol (272 mg, 1.3 mmol) in DCM (5 ml) getropft. Anschließend wurde bei 0 0C langsam eine Lösung von Triethylamin (312 mg) in DCM (5 ml) hinzu getropft und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit DCM und mit Wasser verdünnt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10%-iger aq. Zitronensäure-Lsg. und ges. aq. NaCI- Lsg. gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewünschte Produkt 4-tert-Butyl-3-phenyl-3',4',4a',5\6',7',8',8a'- octahydro-1 Η,4H-spiro[isoxazol-5,2'-naphthalen] wurde in einer Menge von 212 mg erhalten.
Die Synthese der Beispiele 34 bis 39 und 41 bis 45 erfolgte analog zur Synthese von Beispiel 40 wie unter 10. bis 13. beschrieben ist.
Pharmakologische Daten
Die Affinität der erfindungsgemälien Spiro-Verbindungen für den Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1 -Rezeptor) wurde wie vorstehend beschrieben bestimmt.

Claims

Patentansprüche:
1. Substituierte Spiro-Verbindungen der allgemeinen Formel I1
worin
n gleich 0, 1 oder 2 ist,
I.)
R1 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
oder für eine -C(O)-NR11R12-Gruppe steht;
und
R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest oder
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest stehen;
oder
II.)
R1 und R3 zusammen für eine -(CH2)P-Gruppe mit p = 3, 4, 5 oder 6 stehen;
und
R2, R4, R5, R6, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest oder
oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest stehen; oder
III.)
R1, R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen
und
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest stehen;
und jeweils
R9 für einen Wasserstoff-Rest;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, steht;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisenden aliphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Phenyl-Rest,
mit der Maßgabe, dass nicht eine der meta-Positionen und die paraPosition dieses Phenyl-Restes mit Substituenten substituiert sind, die jeweils über ein gleiches Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff an den Phenyl-Rest gebunden sind;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl, (1 ,3)- Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thioρhenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]- Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydroisochinolinyl, [1 ,2,3,4]- Tetrahydrochinazolinyl; 2H-Benzo[1.4]oxazin-3(4H)-onyl, (3,4)- Dihydrochinolin-2(1H)-onyl, [3,4]-Dihydro-2H-1 ,4-benzoxazinyl und Benzothiazolyl steht;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine -(CH2)-, -(CΗ2)2- oder -(CH2)S- Gruppe gebunden ist und ggf. mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
oder für eine -C(=O)-NR13R14-Gruppe steht;
d R13, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aliphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2J3- Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen;
R12 und R14, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten aiiphatischen Rest;
für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten oder gesättigten, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Ringglied aufweisenden cycloaliphatischen Rest, der über eine lineare oder verzweigte, unsubstituierte oder wenigstens einfach substituierte, ggf. wenigstens ein Heteroatom als Kettenglied aufweisende Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
oder für einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der über eine -(CH2)-Gruppe gebunden und/oder mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen;
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten, ungesättigten, oder gesättigten, ggf. wenigstens ein weiteres Heteroatom als Ringglied aufweisenden heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem unsubstituierten oder wenigstens einfach substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann; wobei
die Substituenten des vorstehend genannten, durch R11 und R12 bzw. R13 und R14 gebildeten heterocycloaliphatischen Restes unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, - SF5, -OH, -O-Ci.5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-Ci.5-Alkyl, -CL5- Alkyl, -O-C(=O)-Ci-5-Alkyl, -NH-Ci.5-Alkyl, -N(C1.5-Alkyl)2, -NH-C(=O)-O-Ci.5- Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-N-(C1.5-Alkyl)2, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, - (CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl ausgewählt werden können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyrimidinyl, [1 ,2,5]- Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Ci-5-Alkyl, -O-Ci-s-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und
die Substituenten der vorstehend genannten aliphatischen Reste unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH und -NH2 ausgewählt werden können;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
n gleich 0, 1 oder 2 ist, l.)
R1 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C-M0 aliphatischen Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl- Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann,
für eine -C(=O)-NR11R12-Gruppe,
oder für -(CHR15)-Xe-(CHR16)rYg-(CHR17)h-Zk-R18 mit e = 0 oder 1 , f = 0 oder 1 , g = 0 oder 1 , h = 0 oder 1 und k = 0 oder 1 , worin X, Y und Z, unabhängig voneinander, jeweils für O, S, NH1 N(CHs), N(CaHs) oder N[CH(CHs)2] stehen, steht;
und
R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest oder
oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten Cv10 aliphatischen Rest stehen;
oder
II.) R1 und R3 zusammen für eine -(CH2)P-Gruppe mit p = 3, 4, 5 oder 6 stehen;
und
R2, R4, R5, R6, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten Ci.i0 aliphatischen Rest stehen;
oder
III.)
R1, R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen
und
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C-MO aliphatischen Rest stehen;
und jeweils
R9 für einen Wasserstoff-Rest steht;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C1-10 aliphatischen Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl- Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
oder für -(CHR19)-Xc,-(CHR20)rYs-(CHR21)rZu-R22 mit q = 0 oder 1 , r = 0 oder 1 , s = 0 oder 1 , t = 0 oder 1 und u = 0 oder 1 , worin X, Y und Z, unabhängig voneinander, jeweils für O1 S, NH, N(CHa), N(CaH5) oder N[CH(CHa)2] stehen, steht;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten Ci-ioaliphatischen Rest steht;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine - (CH2)v-Gruppe mit v = 1 , 2, 3, 4 oder 5 gebunden sein kann;
für einen Phenyl-Rest, der mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, I, -CN1 -CF3, -SF5, -OH, -O-Ci-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S- CF3, -SH, -S-C1-5-Alkyl, -C1-10-Alkyl, -C(O)-OH, -C(=O)-O-Ci-5-Alkyl, - -NH-d-s-Alkyl, -Ntd-s-Alkylk, -NH-C(=O)-O-Ci-5- Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-Ci.5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C^OJ-NH-d-s-Alkyl, C(=O)-N-(C1.5-Alkyl)2, -S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2- C1-5-Alkyl, -NH-S(=O)2-Ci.5-Alkylen-Phenyl, -NH-S(=O)2-C1.5-Alkylen- Naphthyl, -NH-S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-Naphthyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -NH^^Ja-C^s-Alkylen-Phenyl, -NH-S(=O)2- Ci-5-Alkylen-Naphthyl, -NH-S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-Naphthyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, - CN, -NO2, -Ci-s-Alkyl, -O-d-s-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O- Benzyl substituiert sein kann,
mit der Maßgabe, dass nicht eine der meta-Positionen und die paraPosition dieses Phenyl-Restes mit Substituenten substituiert sind, die jeweils über ein gleiches Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff an den Phenyl-Rest gebunden sind;
für einen ggf. substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Naphthyl, (1,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyi, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]- Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydroisochinolinyl, [1 ,2,3,4]- Tetrahydrochinazolinyl; 2H-Benzo[1.4]oxazin-3(4H)-onyl, (3,4)- Dihydrochinolin-2(1 H)-onyl, [3,4]-Dihydro-2H-1 ,4-benzoxazinyl und Benzothiazolyl steht;
für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl- Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann und/oder über eine -(CH2)-, -(CH2)2- oder -(CH2)3-Gruppe gebunden ist;
oder für eine -C(=O)-NR13R14-Gruppe steht;
d R13, unabhängig voneinander, jeweils für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten Ci-ioaliphatischen Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine - (CH2)W-Gruppe mit w = 1 , 2, 3, 4 oder 5 gebunden sein kann;
oder für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine -(CH2)-, -(CH2^- oder ~(CH2)3-Gruppe gebunden sein kann, stehen;
d R14, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest;
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten CMO aliphatischen Rest steht;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, A-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine - (CH2)wGruppe mit w = 1 , 2, 3, 4 oder 5 gebunden sein kann;
für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl- Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert und/oder über eine -(CH2)-Gruppe gebunden sein kann, stehen; oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten A-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen heterocycloaliphatischen Rest bilden, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann,
R15, R16, R17, R19, R20 und R21, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten C-MO aliphatischen Rest stehen;
und
R18 und R22, unabhängig voneinander, jeweils
für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten CMO aliphatischen Rest;
für einen ungesättigten oder gesättigten, ggf. substituierten 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen cycloaliphatischen Rest, der mit einem gesättigten, ungesättigten oder aromatischen, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann;
oder für einen ggf. substituierten 5- bis 14-gliedrigen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, der mit einem gesättigten oder ungesättigten, ggf. substituierten mono- oder polyzyklischen Ringsystem kondensiert sein kann, stehen; wobei
die vorstehend genannten C1-I0 aliphatischen Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 11 -CN, -NO2, -OH, -SH und -NH2 substituiert sein können;
die vorstehend genannten cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br1 11 -CN1 -CF3, -SF5, -OH, -O- Ci-s-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C1-5-AIkVl, -Ci-5-Alkyl, -C(=O)- OH1 -O-C(=O)-C1.5-Alkyl, -NH-C1-5-AIkVl, -N(C1-5-Alkyl)2> - NH-C(=O)-O-C1.5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH- d-s-Alkyl, C^OJ-N-CCvs-Alkyl);,. -S(=O)2-C1.5-Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -NH- S(=O)2-C1.s-Alkyl, -S(=O)2-NH-C1-5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH1 -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C^-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und die vorstehend genannten cycloaliphatischen Reste jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen können;
die vorstehend genannten durch R11 und R12 bzw. R13 und R14 gebildeten heterocycloaliphatischen Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br1 I1 -CN1 -CF3, -SF5, -OH1 -O-C^-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH1 -S-Cvs-Alkyl, -C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1.5-Alkyl, -NH-Ci-5- Alkyl. -N(C1-5-Alkyl)2l -NH-C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5- Alkyl, -C(=O)-N-(Ci-5-Alkyl)2) Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidiny!, [1,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyrimidinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)- Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br1 -OH, -CF3, - SF5, -CN1 -NO2, -d-s-Alkyl, -O-d.5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O- Benzyl substituiert sein kann,
und die vorstehend genannten durch R11 und R12 bzw. R13 und R14 gebildeten heterocycloaliphatischen Reste jeweils ggf. 1 , 2 oder 3 zusätzliche(s) Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen können;
die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH1 -O-C1-5-Alkyl, -NH2, -NO2, -O-CF3l -S-CF3, -SH, -S-C1-S- Alkyl, -C1-5-Alkyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -NH- d-s-Alkyl, -N(d.5-Alkyl)2, -NH-C(=O)-O-C1.5-Alkyl, -C(=O)-H, -C(=0)-d-5- Alkyl, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-C1-5-Alkyl, C(=O)-N-(C1-5-Alkyl)2, -S(=O)2-d-s- Alkyl, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -S(=O)2-NH-d.5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, - S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, -OH1 -CF3, -SF5, -CN, - NO2, -d-5-Alkyl, -O-C1-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann, und die Ringe der vorstehend genannten mono- oder polyzyklischen Ringsysteme jeweils 5-, 6- oder 7-gliedrig sind und jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) als Ringglied(er) aufweisen können, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind;
und, sofern nicht anders definiert, die vorstehend genannten Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl (1,3)- Benzodioxolyl, (1,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, [1 ,2,3,4]- Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1,2,3,4]- Tetrahydroisochinolinyl, [1,2,3,4]-Tetrahydrochinazolinyl; 2H- Benzo[1.4]oxazin-3(4H)-ony!, (3,4)-Dihydrochinolin-2(1 H)-onyl, [3,4]-Dihydro- 2H-1 ,4-benzoxazinyl und Benzothiazolyl und Aryl- oder Heteroaryl-Reste jeweils ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, ■ O-d-s-Alkyl, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-C^-Alkyl, -Ci.1{pAlkyl, - C(=O)-OH, -C(=O)-O-C-,.5-Alkyl, -O-C(=O)-Ci-5-Alkyl, -NH-d-s-Alkyl, -N(Ci-5- Alkyl)2, -NH-C^O)-O-C1-S-AIkVl, -C(=O)-H, -C(=O)-Ci-5-Alkyl, -C(=O)-NH2l - C(=O)-NH-C1.5-Alkyl, C(=O)-N-(Ci.5-Alkyl)2, -S(=O)2-C^5-A\k)/\, -S(=O)2- Phenyl, -NH-S(=O)2-C1-5-Alkyl, -N[S(=O2)-C1.5-Alkyl]2, -NH-S(=O)2-Ci-5- Alkylen-Phenyl, -NH-S(=O)2-d-5-Alkylen-Naphthyl, -NH-S(=O)2-Phenyl, -NH- S(=O)2-Naphthyl, -S(=O)2-NH-Ci.5-Alkyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein können, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -NH-S(=O)2-d.5-Alkylen-Phenyl, -NH-S(=O)2- Ci-5-Alkylen-Naphthyl, -NH-S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-Naphthyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Ci-5-Alkyl, - O-Ci-5-Alkyl, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann,
und die vorstehend genannten Heteroaryl-Reste jeweils ggf. 1 , 2, 3, 4 oder 5 Heteroatom(e) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen können;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1- Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH1 -SH und -NH2 substituiert sein kann;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F1 Cl, Br, I, -CN1 -CF3, -SF5, -OH, -O- CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, - CO=O)-OCH3, -C(=O)-O-C2H5l -C(aO)-OC(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -0-C(=0)- C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CHs)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH- . C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=0)- CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3> -C(=O)-NH- C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, - S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3, -S(=0)2- NH-C2H5, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)- Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, - (CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O- Benzyl substituiert sein kann;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazollinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, - NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=0)-0- C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, - N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O- C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3l -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)- C(CHs)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2( - C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2- CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3, -S(=O)2-NH-C2H5, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -S- CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
für eine -C(=O)-NR11R12-Gruppe;
oder für -(CHR15)-R18; -(CHR15)-(CHR16)-R18; -(CHR15)-(CHR16)-O-R18; (CHR15)-(CHR16)-(CHR17)-R18; -(CHR15)-(CHR16)-S-(CHR17)-R18 oder - (CHR15)-(CHR16)-(CHR17)-N(CH3)-R18 steht;
und
R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl stehen.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 und R3 zusammen für eine -(CH2)P-Gruppe mit p = 3, 4, 5 oder 6 stehen;
und R2, R4, R5, R6, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl stehen.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass
R1, R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen
und
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1- Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl stehen.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass
R9 für einen Wasserstoff-Rest steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrroiidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazollinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br1 1, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, - NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=0)-0- C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5l -O-C(=O)-C(CH3)3, - N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O- C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(O)- C(CHs)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CHs, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, - C(=O)-N-(C2H5)2 substituiert sein kann;
oder für -(CHR19)-R22; -(CHR19)-(CHR20)-R22; -(CHR19)-(CHR20)-O-R22; (CHR19)-(CHR20)-(CHR21)-R22; -(CHR19)-(CHR20)-S-(CHR21)-R22 oder - (CHR19HCHR20)-(CHR21)-N(CH3)-R22 steht.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass
R10 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, Ethinyl, 1- Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht, der über eine -(CH2)- oder -(CH2)2-Gruppe gebunden sein kann;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenethyl, (1,3)-BenzodioxolyI, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydroisochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinazolinyl, [3,4]- Dihydro-2H-1 ,4-benzoxazinyl und Benzothiazolyl steht, wobei jeweils der zyklische Teil der vorstehend genannten Reste ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, - NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=0)-0- C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, - N(CHs)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O- C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3l -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5l -C(=0)- C(CH3J3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5) -C(=O)-N-(CH3)2, - C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2- CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -NH-S(=O)2-Phenyl, -S(=O)2-NH-CH3) -S(=O)2-NH- C2H5, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, - O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, - S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)- Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI, Br, -OH, -CF3, - SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
mit der Maßgabe, dass nicht eine der meta-Positionen und die para-Position dieses Phenyl-Restes mit Substituenten substituiert sind, die jeweils über ein gleiches Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff an den Phenyl-Rest gebunden sind;
oder für eine -C(=O)-NR13R14-Gruppe steht.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass
R10 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, Ethinyl, 1- Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht, der über eine -(CH2)- oder -(CH2)2-Gruppe gebunden sein kann;
für einen Phenyl-Rest der allgemeinen Formel XX
XX1 steht,
Worin die Linie die Bindung dieses Phenyl-Restes zur Spiro-Verbindung der allgemeinen Formel I darstellt;
und A, B und C jeweils für einen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, - OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH1 -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=0)- 0-C(CHs)3, -O-C(=O)-CH3l -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, - N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH- C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, - C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N- (C2Hs)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-CH3, -NH- S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3) -S(=O)2-NH-C2H5 und -NH-S(=O)2-Phenyl stehen;
mit der Maßgabe, dass nicht eine der Positionen A und die Position B dieses Phenyl-Restes mit Substituenten substituiert sind, die jeweils über ein gleiches Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff an den Phenyl-Rest gebunden sind;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, Phenethyl, Naphthyl, (1,3)-Benzodioxolyl, (1,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydroisochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinazoiinyl, 2H- Benzo[1.4]oxazin-3(4H)-onyl, (3,4)-Dihydrochinolin-2(1 H)-onyl, [3,4]-Dihydro- 2H-1 ,4-benzoxazinyl und Ben∑othiazolyl steht, wobei jeweils der zyklische Teil der vorstehend genannten Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN1 -CF3, -SF5, -OH1 -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, - NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=0)-0- C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -0-C(O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5l -O-C(=O)-C(CH3)3, - N(CHs)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O- C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3l -C(=O)-H. -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=0)- C(CHs)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2l - C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(O)2- CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3, -S(=0 J2-NH-C2H5, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -S- CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
oder für eine -C(=O)-NR13R14-Gruppe steht.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass
R11 und R13, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1- Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1 -propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl stehen;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl stehen, der über eine -(CH2)- oder -(CH2)2-Gruppe gebunden sein kann;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1,3)-Benzodioxolyl, (1,4)-BenzodioxanyI, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, lndazolyl, Chinazollinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl stehen, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I1 -CN1 -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -0-C2H5, - NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, - C(=O)-O-C2H5l -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -0-C(=O)-C2H5, -0-C(=0)- C(CHa)3, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH- C(=O)-O-C2H5) -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=0)-CH3, -C(=O)-C2H5, - C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N- (CHa)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-Phenyl, -NH- S(=O)2-CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -N[S(=O)2-CH3)]2, -NtS(=O)2-C2H5)]2, -S(=0)2- NH-CH3, -S(=O)2-NH-C2H5, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, - (CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br1 -OH1 -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec- Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH3, -0-C2H5, -O-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O- Benzyl substituiert sein kann und/oder über eine -(CH2)- oder -(CH2)2-Gruppe gebunden sein kann.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass
R12 und R14, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest bilden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, (1 ,3,4,5)-Tetrahydropyrido[4,3- bjindolyl, (3,4)-Dihydro-1 H-isochinolinyl, (1 ,3 ,4,9)-Tetrahydro-[b]-carbolinyl, Imidazolidinyl, (1 ,3)-Thiazolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl, wobei der Rest jeweils ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl1 Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O- CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyi, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH3)2) - N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, - C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3l -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N- (C2Hs)2, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, [1 ,2,5]- Thiadiazolyl, Thiazolyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyrimidinyl, [1,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, - Methyl, Ethyl, n-Proρyl, Isopropyi, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -O- C2H5, -0-CF3, -S-CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann.
12. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass
R15, R16, R17, R19, R20 und R21, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen.
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass
R18 und R22, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl stehen;
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1,3)-Benzodioxolyl, (1,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazoiyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazollinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl stehen.
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass
n gleich 0 oder 1 ist.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass
n gleich 1 ist;
R1 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyi, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, I1 -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, - S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=0)-0-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O- C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2Hs)2, -NH- CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5l -NH-C(=O)-O- C(CHa)3, -C(=0)-H, -C(=0)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3> -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2 und -C(=O)-N-(C2H5)2 substituiert sein kann;
für eine -C(=O)-NR11R12-Gruppe steht;
oder für -(CHR15)-R18 oder -(CHR15)-(CHR16)-R18 steht;
und
R2, R3, R4, R5, R6, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest oder
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
II.)
R1 und R3 zusammen für eine -(CH2)P-Gruppe mit p = 3 oder 4 stehen;
und
R2, R4, R5, R6, R7 und R8, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1 )-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder
III.)
R1, R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen
und
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyt, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen; und jeweils
R9 für einen Wasserstoff-Rest steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl und Naphthyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, - S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O- C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3) -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH- CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O- C(CHa)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, - C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2 und -C(=O)-N-(C2H5)2 substituiert sein kann;
oder für -(CHR19J-R22 oder -(CHR19)-(CHR20)-R22 steht;
R10 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, Ethinyl, 1- Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl und 3-Butinyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morphoiinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl steht, der über eine -(CH2)- oder -(CH2)2-Gruppe gebunden sein kann;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Phenethyi, (1,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydroisochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinazolinyl, [3,4]- Dihydro-2H-1 ,4-benzoxazinyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, - 0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH1 -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3l -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)- C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3J2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH- C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5l -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)- CH3, -C(=O)-C2H5l -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(O)-NH- C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5l - S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-CH3l -NH-S(=O)2-C2H5, -NH-S(=O)2-Phenyl, - S(=O)2-NH-CH3, -S(=O)2-NH-C2H5, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-Phenyl, -O- Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F1 Cl, Br, -OH1 -CF3, -SF5, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, -S- CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
mit der Maßgabe, dass nicht eine der meta-Positionen und die para-Position dieses Phenyl-Restes mit Substituenten substituiert sind, die jeweils über ein gleiches Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff an den Phenyl-Rest gebunden sind;
oder für eine -C(=O)-NR13R14-Gruppe steht.
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Pyridinyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl und (1 ,4)-Benzodioxanyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, - CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, - S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert- Butyl, -N(CHs)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -C(=0)-CH3, -C(=O)-C2H5, - C(=O)-C(CH3)3) -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3l -C(=O)-NH-C2H5) -C(=O)-N- (CHs)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3l -S(=O)2-C2H5, -NH-S(=O)2-CH3, -NH- S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3, -S(=O)2-NH-C2H5, Piperidinyl, 4-Methyl- piperidinyl und Phenyl; wobei der Phenyl-Rest mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl und Br substituiert sein kann; substituiert und/oder über eine -(CH2)-Gruppe oder -(CH2)2-Gruppe gebunden sein kann;
R13 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Pyridinyl, Chinazollinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, - 0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2. -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, - C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3l -0-C(=0)- C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3l -N(CHs)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH- C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=0)-H, -C(=0)- CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH- C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, -C(=O)-N-(C2H5)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5, -NH- S(=O)2-CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -N[S(=O)2-CH3)]2, -N[S(=O)2-C2H5)]2, -S(=0)2- NH-CH3 und -S(=O)2-N H-C2H0 substituiert und/oder über eine -(CH2)-Gruppe oder -(CH2)2-Gruppe gebunden sein kann;
R12 und R14, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen Rest bilden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, (1 ,3,4,5)-Tetrahydropyrido[4,3- bjindolyl, (3,4)-Dihydro-1 H-isochinolinyl, (1 ,3,4,9)-Tetrahydro-[b]-carbolinyl, Imidazolidinyl, (1,3)-Thiazolidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepanyl, Diazepanyl und Thiomorpholinyl, wobei der Rest jeweils ggf. mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo (=0), Thioxo (=S), F, Cl, Br1 -OH1 -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH3)2l -N(C2H5)2, -NH- CH3, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyrimidinyl, [1,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Phenyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -0-CH3, -0-C2H5, - 0-CF3 und -S-CF3 substituiert sein kann;
R15, R16, R19 und R20, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff- Rest stehen;
und
R18 und R22, unabhängig voneinander, jeweils für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Imidazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl stehen,
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazollinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl und Benzothiazolyl stehen.
16. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass
n gleich 1 ist,
I.)
R1 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl steht;
für einen Phenyl-Rest steht
oder für eine -C(=O)-NR11R12-Grupρe steht;
R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
und R3, R4, R5, R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest oder
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder
II.)
R1 und R3 zusammen für eine -(CH2)4-Gruppe stehen;
R2, R4, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
und
R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder
III.)
R1, R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen
und R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für einen Methyl- oder Ethyl-Rest stehen;
und jeweils
R9 für einen Wasserstoff-Rest steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
oder für einen Phenyl-Rest steht;
R10 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Phenyl-Rest der allgemeinen Formel XX
XX, steht,
worin die Linie die Bindung dieses Phenyl-Restes zur Spiro-Verbindung der allgemeinen Formel I darstellt;
und A, B und C jeweils für einen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, - OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3. -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3> -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)- O-C(CH3)3, -0-C(O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, - N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH- C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3) -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, - C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N H-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2l -C(=O)-N- (C2Hs)2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5l -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2-CH3l -NH- S(=O)2-C2H5) -S(=O)2-NH-CH3, -S(=O)2-N H-C2H5 und -NH-S(=O)2-Phenyl stehen;
mit der Maßgabe, dass nicht eine der Positionen A und die Position B dieses Phenyl-Restes mit Substituenten substituiert sind, die jeweils über ein gleiches Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff an den Phenyl-Rest gebunden sind;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, Phenethyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyranyi, Pyridinyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzo[b]furanyl, Benzo[b]thiophenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydronaphthyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydrochinolinyl, [1 ,2,3,4]-Tetrahydroisochinolinyl, [1 ^.S^-Tetrahydrochinazolinyl, 2H- Benzo[1.4]oxazin-3(4H)-onyl, (3,4)-Dihydrochinolin-2(1 H)-onyl, [3,4]-Dihydro- 2H-1 ,4-benzoxazinyl und Benzothiazolyl steht, wobei jeweils der zyklische Teil der vorstehend genannten Reste ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3| -0-C2H5, -NH2, - NO2, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=0)-0- C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3> -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, - N(CH3J2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O- C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3) -C(=O)-C2H5> -C(=0)- C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N-(CH3)2, - C(=O)-N-(C2H5)2l -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-C2H5l -S(=O)2-Phenyl, -NH-S(=O)2- CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3, -SC=O)2-NH-C2H5, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl, -O-Phenyl, -O- Benzyl, Phenyl und Benzyl substituiert sein kann; wobei jeweils der zyklische Teil der Reste Pyridinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridazinyl, -S(=O)2-Phenyl, -O-Phenyl, -O-Benzyl, Phenyl, -(CH2)-Benzo[b]furanyl und Benzyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN1 -NO2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -O-CH3l -0-C2H5, -0-CF3, -S- CF3, Phenyl und -O-Benzyl substituiert sein kann;
oder für eine -C(=O)-NR13R14-Gruppe steht;
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Indolyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, Pyridinyl, (1,4)-Benzodioxanyl und Naphthyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br1 -CF3, -SF5, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -O-CF3l Phenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Methyl- piperidinyl, Piperidinyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O)2-C2H5, -S(=O)2-NH-CH3 und - SC=O)2-NH-C2H5 substituiert und/oder über eine -CCH2)-Gruppe gebunden sein kann;
R13 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1,4)-Benzodioxanyl, Pyridinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -SF5, F1 Cl1 Br1 -CF3, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH3)2, - N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-SC=O)2-CH3, -NH-SC=O)2-C2H5, -N[S(=O)2- CH3)J2, -N[SC=O)2-C2H5)]2l -SC=O)2-NH-CH3 und -SC=O)2-NH-C2H5 substituiert und/oder über eine -(CH2)-Gruppe gebunden sein kann;
R12 und R14, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen; oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied
einen (3,4)-Dihydro-1 H-isochinolinyl-Rest bilden, mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, -0-CH3 und -O-C2H5 substituiert sein kann;
oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Rest bilden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperazinyl, 2-Methyl-piperazinyl, (2,6)-Dimethyl-piperazinyl und Diazepanyl, wobei der Rest an einem Stickstoffatom jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, [1,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl und Phenyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Substituenten Pyrimidinyl, [1,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl und Phenyl mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -OH, -CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
17. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass
n gleich 1 ist,
I.) R1 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl steht;
für einen Phenyl-Rest steht
oder für eine -C(=O)-NR11R12-Gruppe steht;
R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
und
R3, R4, R5, R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest oder
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder
II.)
R1 und R3 zusammen für eine -(CH2)-rGruppe stehen;
R2, R4, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen;
und R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils
für einen Wasserstoff-Rest
oder für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)-Dimethyl- propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl stehen;
oder
III.)
R1, R2, R7 und R8 jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen
und
R3, R4, R5 und R6, unabhängig voneinander, jeweils für einen Methyl- oder Ethyl-Rest stehen;
und jeweils
R9 für einen Wasserstoff-Rest steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1 ,1)-Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
oder für einen Phenyl-Rest steht;
R10 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, (1,1)- Dimethyl-propyl, n-Pentyl, sec-Pentyl, n-Hexyl und n-Heptyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2- Methansulfonamid-phenyl, 2-Ethansulfonamid-phenyl, 2-Trifluoromethyl- phenyl, 2-Trifluoromethylsulfanyl-phenyl, 2-Ethyl-phenyl, 2-tert-Butyl-phenyl, 2- Ethylamino-sulfonyl-phenyl, 2-Methylamino-sulfonyl-phenyl, 2-Bromo-phenyl, 2-Chloro-phenyl, 2-Fluoro-phenyl, 2-Methyl-phenyl, 2-Trifluoromethoxy-phenyl, 2-Methoxy-phenyl, 2-Ethoxy-phenyl, 2-Propyl-phenyl, 2-lodo-phenyl, 3-Chloro- phenyl, 3-Methyl-phenyl, 3-tert-Butyl-phenyl, 3-Trifluoromethylsulfanyl-phenyl, 3-Trifluoromethyl-phenyl, 3-Mθthansulfonamid-phenyl, 3-Ethansulfonamid- phenyl, 3-Fluoro-phenyI, 3-Propyl-phenyl, 3-lsopropyl-phenyl, 3-Bromo-phenyl, 3-Methoxy-phenyl, 3-Ethyl-phenyl, 3-Ethylamino-sulfonyl-phenyI, 3- Methylamino-sulfonyl-phenyl, 3-Ethoxy-phenyl, 3-Trifluoromethoxy-phenyl, 3- lodophenyl, 4-Methylamino-sulfonyl-phenyl, 4-Ethylamino-sulfonyl-phenyl, A- Methansulfonamid-phenyl, 4-Ethansulfonamid-phenyl, 4-Bromo-phenyl, A- Methoxy-phenyl, 4-Chloro-phenyl, 4-Fluoro-phenyl, 4-tert-Butyl-phenyl, 4- Trifluoromethylsulfanyl-phenyl, 4-Methyl-phenyl, 4-lsopropyl-phenyl, 4- Trifluoromethyl-phenyl, 4-Propy!-phenyl, 4-lodo-phenyl, 4-Trifluoromethoxy- phenyl, 4-Ethyl-phenyl, 4-Ethoxy-phenyl,
2-Fluoro-3-trifluoromethylphenyl, (2,3)-Difluorophenyl, (2,3)-Dimethyl-phenyl, (2,3)-Dichlorophenyl, 3-Fluoro-2-trifluoromethylphenyl, (2,4)-Dichloro-phenyl, (2,4)-Difluorophenyl, 4-Fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl, (2,4)-Dimethoxyphenyl, 2-Chloro-4-fluoro-phenyl, (2,4)-Dibromo-phenyl, 2-Fluoro-4-trifluoromethyl- phenyl, (2,5)-Difluoro-phenyl, 2-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl, 5-Fluoro-2- trifluoromethyl-phenyl, 5-Chloro-2-trifluoromethyl-phenyl, 5-Bromo-2- trifluoromethyl-phenyi, (2,5)-Dimethoxy-phenyI, (2,5)-Bis-trifluoromethyl- phenyl, (2,5)-Dichlorophenyl, (2,5)-Dibromo-phenyl, 2-Fluor-6-trifluoromethyl- phenyl, (2,6)-Dimethoxy-phenyl, (2,6)-Dimethyl-phenyl, (2,6)-Dichloro-phenyl, 2-Chloro-6-fluoro-phenyl, 2-Bromo-6-chloro-phenyl, 2-Bromo-6-fluoro-phenyl, (2,6)-Difluoro-phenyl, (2,6)-Difluoro-3-methyl-phenyl, (2,6)-Dibromo-phenyl, (2,6)-DichlorophenyI, 3-Chloro-2-fluoro-phenyl, {3,4)-Dichlorophenyl, 4-Fluoro- 3-trifluoromethylphenyl, 3-Fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl, (3,4)-Difluoro- phenyl, 4-Chloro-3-trifluoromethyl, 4-Bromo-3-methyl-phenyl, 4-Bromo-5- methyl-phenyl, 3-Chloro-4-fluoro-phenyl, (3,4)-Dibromo-phenyl, 4-Chlor-3- methyl-phenyl, 4-Bromo-3-methyl-phenyI, 4-Fluoro-3-methyl-phenyl, (3,5)- Dimethoxy-phenyl, (3,5)-Bis-trifluoromethyl-phenyl, (3,5)-Difluoro-phenyl, (3,5)- Dichloro-phenyl, 3-Fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl, 5-Fluoro-3-trifluoromethyl- phenyl, (3,5)-Dibromo-phenyl, 5-Chloro-4-fluoro-phenyl, 5-Bromo-4-methyl- phenyl, (2,3,4)-Trifluorophenyl, (2,3,4)-Trichlorophenyl, (2,3,6)-Trifluoro- phenyl, 5-Chloro-2-methoxy-phenyl, (2,3)-Difluoro-4-methyl-phenyl, (2,4,5)- Trifluoro-phenyl, (2,4,5)-Trichloro-phenyI, (2,4)-Dichloro-5-fluoro-phenyl, (2,4,6)-Trichloro-phenyl, (2,4,6)-Trimethylphenyl, (2,4,6)-Trifluoro-phenyl, (2,4,6)-Trimethoxy-phenyl, (2,3,4,5)-Tetrafluoro-phenyl, 4-Methoxy-2,3,6- trimethyl-phenyl, 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl, 4-Chloro-2,5-dimethyl- phenyl, 2-Chloro-6-fluoro-3-methyl-phenyl, 6-Chloro-2-fluoro-3-methyl, (2,3,4,5,6)-Pentafluoro-phenyl, 3-Fluoro-4-methylsulfonamido-phenyl, 3-Chlor- 4-methylsulfonamido-phenyI, 3-Brom-4-methylsulfonamido-phenyl, 3-Methoxy- 4-methylsulfonamido-phenyl, 3-Hydroxy-4-methylsulfonamido-phenyI, 3- Trifluoromethyl-4-methylsulfonamido-phenyl, 3-Trifluoromethoxy-4- methylsulfonamido-phenyl, 3-Methyl-4-methylsulfonamido-phenyl, 3-Ethyl-4- methylsulfonamido-phenyl, 3-lsopropyl-4-methylsulfonamido-phenyl, 3-Propyl- 4-methylsulfonamido-phenyl, 3-tert-Butyl-4-methylsulfoπamido-phenyl, 3- Fluoro-4-phenylsulfonamido-phenyl, 3-Chlor-4-phenylsulfonamido-phenyl, 3- Brom-4-phenylsulfonamido-phenyl, 3-Methoxy-4-phenyisulfonamido-phenyl, 3- Hydroxy-4-phenylsulfonamido-phenyl, 3-Trifluoromethyl-4-phenylsulfonamido- phenyl, 3-Trifluoromethoxy-4-phenylsulfonamido-phenyl, 3-Methyl-4- phenylsulfonamido-phenyl, 3-Ethyl-4-phenylsulfonamido-phenyl, 3-lsopropyl- 4-phenylsulfonamido-phenyl, 3-Propyl-4-phenylsulfonamido-phenyl, 3-tert- Butyl-4-phenylsulfonamido-phenyl,
4-Fluoro-3-methylsulfonamido-phenyl, 4-Chlor-3-methylsulfonamido-phenyl, 4- Brom-3-methylsulfonamido-phenyl, 4-Methoxy-3-methylsulfonamido-phenyl, 4- Hydroxy-3-methylsulfoπamido-phenyl, 4-Trifluoromethyl-3-methylsulfonamido- phenyl, 4-Trifluoromethoxy-3-methylsulfonamido-phenyl, 4-Methyl-3- methylsulfonamido-phenyl, 4-Ethyl-3-methylsulfonamido-phenyI, 4-lsopropyl-3- methylsulfonamido-phenyl, 4-Propyl-3-methylsulfonamido-phenyl, 4-tert-Butyl- 3-methylsulfonamido-phenyl, 4-Fluoro-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4-Chlor-3- phenylsulfonamido-phenyl, 4-Brom-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4-Methoxy-3- phenylsuifonamido-phenyl, 4-Hydroxy-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4- Trifluoromethyl-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4-Trifluoromethoxy-3- phenylsulfonamido-phenyl, 4-Methyl-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4-Ethyl-3- phenylsulfonamido-phenyl, 4-lsopropyl-3-phenylsulfonamido-phenyl, 4-PropyI- 3-phenylsulfonamido-phenyl und 4-tert-Butyl-3-phenylsulfonamido-phenyl steht;
für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzyl, Phenethyl, Thiazolyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl und Pyridinyl steht, wobei der zyklische Teil der vorstehend genannten Reste ggf. mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br1 11 -CF3, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
oder für eine -C(=O)-NR13R14-Gruppe steht;
R11 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Indolyl, Pyridinyl, (1,3)-Benzodioxolyl, (1 ,4)-Benzodioxanyl und Naphthyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, -CF3, -SFs, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -0-CF3, Piperidinyl, 4-Methyl-piperidinyl, 3-Chlor-4- fluor-phenyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -NH-S(=O)2-CH3( -NH-S(=O)2-C2H5l -S(=O)2-NH-CH3 und -S(=0)2- NH-C2H5 substituiert und/oder über eine -(CH2)-Gruppe gebunden sein kann;
R13 für einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, (1 ,3)-Benzodioxolyl, (1,4)-Benzodioxanyl, Pyridinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl steht, wobei der Rest ggf. jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -SF5, F, Cl, Br, -CF3, -OH, -0-CH3, -0-C2H5, -NH2, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, -N(CH3)2, - N(C2Hs)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O)2-C2H5l -N[S(=O)2- CH3)]2) -N[S(=O)2-C2H5)]2, -S(=O)2-NH-CH3 und -S(O)2-NH-C2H5 substituiert und/oder über eine -(CH2)-Gruppe gebunden sein kann;
R12 und R14, unabhängig voneinander, jeweils für einen Wasserstoff-Rest stehen; oder
R11 und R12 oder R13 und R14 jeweils zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied
einen (3,4)-Dihydro-1H-isochinolinyl-Rest bilden, mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -OH, -0-CH3 und -O-C2H5 substituiert sein kann;
oder zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen Rest bilden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Piperazinyl, 2-Methyl-piperazinyl, (2,6)-Dimethyl-piperazinyl und Diazepanyl, wobei der Rest an einem Stickstoffatom jeweils mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl und Phenyl substituiert sein kann, wobei jeweils der zyklische Teil der Substituenten Pyrimidinyl, [1 ,2,5]-Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl und Phenyl mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl1 Br, -OH, -CF3, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, ή-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl und tert-Butyl substituiert sein kann;
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
18. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
[1] δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δjdec^-en-S-carbonsäure^-amino- benzylamid [2] trans-8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-4- methansulfonylamino-benzylamid [3] cis-δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.Sldec^-en-S-carbonsäure-^ methansulfonylamino-benzylamid [4] δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δldec^-en-S-carbonsäure-isochinolin-δ- ylamid [5] trans^δ-tert-Butyl-i-oxa-a-aza-spiro^.δldec-a-en-S-yO-C^thiazol-a-yl- piperazin-1 -yl)-methanon [6] cis^δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiroK.δldec^-en-S-yO-C^thiazol^-yl- piperazin-1 -yl)-methanon [7] cis-δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.SJdec^-en-S-carbonsäure-S-fluoro-^ methansulfonylamino-benzylamid [δ] trans-(δ-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3- trifluoromethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon [9] cis^δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiroμ.δjdec^-en-S-yO-^S-trifluoromethyl- pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon [10] trans-(δ-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(4-hydroxy- phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon [11 ] cis-(δ-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(4-hydroxy- phenyl)-piperazin-1-yl]-methanon 112] (δ-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(6,7-dihydroxy-3,4- dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-methanon [13] cis-(δ-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(6-methyl- pyridazin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon [14] trans-(δ-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(6-methyl- pyridazin-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon [15] cis-(δ-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1 -yl)-methanon [16] trans-(δ-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.53dec-2-en-3-yl)-(4-pyrimidin-2-yl- piperazin-1 -yl)-methanon [17] cis-(δ-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(4-chlor-
[1 ,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1 -yl]-methanon [1 δ] trans-(δ-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(6,7-dimethoxy-
3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-methanon
[19] cis-(δ-tert-Butyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(6,7-dimethoxy-3,4- dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-methanon [20] trans-(δ-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(4-chlor-
[1,2,5]thiadiazol-3-yl)-piperazin-1-yl]-methanon [21] trans-(δ-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-chlor- pyridin-2-yl)-[1 ,4]diazepan-1 -yl]-methanon [22] cis-(δ-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-chlor-pyridin-
2-yl)-[1 ,4]diazepan-1 -yl]-methanon [23] trans-δ-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-(pyridin-
4-ylmethyl)-amid [24] cis-δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δjdec^-en-S-carbonsäure^pyridin^- ylmethyl)-amid [25] trans-δ-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.δldec^-en-S-carbonsäure-S-fluoro-
4-methansulfonylamino-benzylamid [26] trans-δ-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-θn-3-carbonsäure-4- hydroxy-3-methoxy-benzylamid [27] cis-e-tert-Butyl-i-oxa^-aza-spiro^.öldec^-en-S-carbonsäure^-hydroxy-
3-methoxy-benzylamid [28] trans^δ-tert-Butyl-i-oxa-a-aza-spiroμ.δldec-a-en-S-yO-^-CS-chlor- pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon [29] cis-(8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-chlor-pyridin-
2-yl)-piperazin-1 -yl]-methanon [30] S'^'^a'.δ'.e'J'.δ'.δa'-Octahydro-i'H^H-spirolisoxazol-δ^'-naphthalenl-S- carbonsäure-(4-tert-butyl-phenyl)-amid [31] 3\4\4a\δ\6\7\δ\δaMDctahydro-1ΗΛH-spiro[isoxazol-δ,2'-naphthalen]-3- carbonsäure-(4-tert-butyl-benzyl)-amid [32] S'Λ'^a'.δ'.δ'.T'.δ'.δa'-Octahydro-IΗΛH-spirotisoxazol-S^'-naphthalen]^- carbonsäure-3-fluoro-4-methansulfonylamino-benzylamid [33] 3-Methyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-δ-carbonsäure (4-tert-butyl- phenyl)-amid [34] S-Phenyl-S'^'^a'.δ'.β'./'.δ'.δa'-octahydro-I Η^H-spiropsoxazol-δ^'- naphthalen]
[3δ] 3,8-Diphenyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en [36] 8-Phenyl-3-p-tolyl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en [37] 8-Phenyl-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en [38] 7,7,9,9-TetramethyI-3-phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en [39] 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-8-phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en [40] 4-tert-Butyl-3-phenyl-3',4',4a',δ',6' l7',8',8a'-octahydro-1 Η,4H- spiro[isoxazol-δ,2'-naphthalen]
[41] 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-7,7,9,9-tetramethyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en [42] 8-Phenyl-3-pyridin-2-yl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en [43] 8-(1 ,1 -Dimethyl-propyl)-3-pyridin-2-yl-1 -oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en [44] S-^-tert-Butyl-phenyO-δ-CI.I-dimethyl-piOpyO-i-oxa^-aza-spiro^.δldec-
2-en
[4δ] 3-(4-tert-Butyl-phenyl)-8-ethyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en [46] cis-[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en-8-yl]-[4-(3- chloro-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon [47] trans-[3-(4-tert-Butyl-phenyI)-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en-8-yl]-[4-(3- chloro-pyridin-2-yl)-piperazin-1-yl]-methanon [4δ] cis-[4-(3-Chloro-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-(3-phenyl-1 -oxa-2-aza- spiro[4.δ]dec-2-en-δ-yl)-methanon [49] trans-[4-(3-Chloro-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-(3-phenyl-1 -oxa-2-aza- spiro[4.δ]dec-2-en-8-yl)-methanon [60] 3-Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en-8-carbonsäure-(4-tert-butyl- phenyl)-amid [61 ] 3-Phenyl-1 -oxa^-aza-spiro^.δjdec^-en-δ-carbonsäure-cis^-tert-butyl- phenyl)-amid [δ2] S-Phenyl-i-oxa^-aza-spiroH.δjdec^-en-δ-carbonsäure-cis-S-fluoM- methansulfonylamino-benzylamid [δ3] 3-Phenyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.δ]dec-2-en-8-carbonsäure-trans-3-fluor-4- methansulfonylamino-benzylamid [54] 8-tert-Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-(4-tert-buty!- phenyl)-amid [δδ] 3-Phenyl-1 -oxa^-aza-spiro^.δldec^-en-δ-carbonsäure-trans^-tert- butyl-phenyl)-amid [66] 8-tert-Butyl-N-(4-(methylsulfonamido)benzyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.δ]dec-
2-en-3-carboxamid
[67] N-(4-tert-Butylphenyl)-3-methyl-1-oxa-2-azaspiro[4.δ]dec-2-en-δ- carboxamid Hydrochlorid
162 [58] ((5R,8R)-8-tert-Butyi-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-yl)(4-(3- chlorpyridin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-yl)methanon [59] ((δS.δS^S-tert-Butyl-i-oxa^-azaspiroμ.δjdec^-en-S-yOC^S- chlorpyridin-2-yl)-2,6-dimethylpiperazin-1-yl)methanon [60] ((5R,8R)-8-tert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-yl)(4-(3- chlorpyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)methanon [61] ((5S,8S)-8-tert-Butyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-yl)(4-(3- chlorpyridin-2-yl)-2-methylpiperazin-1-yl)methanon [62] (4-(3-Chlorpyridin-2-yl)piperazin-1 -yl)(3-(3-methoxyphenyl)-1 -oxa-2- a∑aspiro[4.5]dec-2-en-8-yl)methanon [63] 3-(3-Methoxyphenyl)-N-(4-(trifluormethoxy)benzyl)-1-oκa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [64] N-(1 H-lndol-5-yl)-3-(3-methoxyρhenyl)-1 -oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8- carboxamid [65] N-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)benzyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [66] N-(4-tert-Butylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2- en-8-carboxamid [67] N-(2,3-Dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-yl)-3-(3-methoxyphenyl)-1 -oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [68] N-(4-tert-ButylphenyI)-3-(4-fluorphenyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-
8-carboxamid [69] (5R,8R)-3-Phenyl-N-((2-(piperidin-1 -yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methy!)-1 -oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [70] (5R,8R)-N-((2-(4-Methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)-3-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [71] (5S,8S)-N-((2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)-3-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [72] (5S,8S)-N-((2-(4-Methylpiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)-3-phenyl-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [73] (5S,8S)-3-Phenyl-N-((2-(piperidin-1-yI)-6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl)methyl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [74] (5R,8R)-N-(2,3-Dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-yl)-3-phenyl-1 -oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [75] (5S,8S)-N-(2,3-Dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-yl)-3-phenyl-1 -oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [79] 8-tert-Butyl-N-(2,3-dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-5-yl)-1 -oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carboxamid [80] N-(3-Fluor-4-(methylsulfonamido)benzyl)-8-tert-pentyl-1-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carboxamid [81 ] N-(2,3-Dihydrobenzo[b][1 ,4]dioxin-5-yI)-8-tert-pentyl-1 -oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carboxamid [82] δ-Cyclohexyl-N-CS-fluoM^methylsulfonamidoJbenzyO-i-oxa^- azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carboxamid [83] 8-tert-Butyl-N-(7-hydroxynaphthalen-1 -yl)-1 -oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2- en-3-carboxamid [84] N-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4-(3-chlorpyridin-2-yl)piperazin-1-carbonyl)-1- oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [85] N-(4-tert-Butylbenzyl)-3-(4-(3-chlorpyridiπ-2-yl)piperazin-1-carbonyl)-1- oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-carboxamid [86] 8-tert-Butyl-N-(5-hydroxynaρhthalen-1-yl)-1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2- en-3-carboxamid [87] 8-tert-Butyl-N-(2-fluor-5-(methylsulfonamido)phenyl)-1-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carboxamid [88] 8-tert-Butyl-N-(2-fluor-5-(N-(methylsulfonyl)methylsulfonamido)phenyl)-
1-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carboxamid [89] 8-tert-Butyl-N-(4-fluor-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carboxamid [90] 8-tert-Butyl-N-(3-fluor-4-(methylsulfonamido)phenyl)-1-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-3-carboxamid [91] 8-tert-Butyl-N-(3-fluor-4-(N-(methylsulfonyl)methylsulfonamido)phenyl)-
1-oxa-2-azaspiro[4.5Jdec-2-en-3-carboxamid [92] 8-tert~Butyl-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-3-carbonsäure-4- pentafluorsulfanyl-benzylamid und
[93] 3-(3-Methoxy-phenyl)-1-oxa-2-aza-spiro[4.5]dec-2-en-8-carbonsäure-(4- pentafluorsulfanyl-phenyl)-amid
jeweils ggf. in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate.
19. Verfahren zur Herstellung von substituierten Spiro-Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
II,
worin n und R2 bis R9 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 haben und R1 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 mit Ausnahme einer -C(=O)-N R11R12- Gruppe hat oder für -C(=O)-OR steht; worin R für einen linearen oder verzweigten C-i-β-Alkyl-Rest steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt wenigstens einer organischen Base, mit wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
worin R10 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 mit Ausnahme einer -C(=O)-NR13R14-Gruppe hat oder für -C(=O)-OR steht; worin R für einen linearen oder verzweigten C1-6-AIkVl-ReSt steht; zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
IV worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 mit Ausnahme einer -C(=O)-NR11R12-Gruppe hat oder für -C(=O)-OR steht, und R10 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 mit Ausnahme einer -C(=O)-NR13R14-Gruppe hat oder für -C(=O)-OR steht; worin R unabhängig voneinander jeweils für einen linearen oder verzweigten C-ι-6- Alkyl-Rest steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; und ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 für -C(=O)-OR steht; worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat und R10 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 mit Ausnahme einer - C(=O)-NR13R14-Gruppe hat; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Alkalimetallhydroxidsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Lithiumhydroxid, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
V worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 für - C(=O)-OH steht und R10 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 16 mit Ausnahme einer -C(=O)-NR13R14-Gruppe hat; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel V in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HNR11R12, worin R11 und R12 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 für eine -C(=O)-NR11R12-Gruppe steht; worin R11 und R12 die vorstehend genannte Bedeutung haben und R10 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 mit Ausnahme einer -C(=O)- NR13R14-Gruppe hat; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird; oder
ggf. wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 mit Ausnahme einer -C(=O)- NR11R12-Gruppe hat und R10 für eine -C(=O)-OR-Gruppe steht; wobei R für einen linearen oder verzweigten Ci-6-Alkyl-Rest steht; in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens einer Base, bevorzugt in Gegenwart wenigstens eines Alkalimetallhydroxidsalzes, besonders bevorzugt in Gegenwart von Lithiumhydroxid, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
VI worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 mit Ausnahme einer -C(=O)-NR'l1R12-Gruppe hat und R10 für -C(=O)-OH steht; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird;
und wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem Reaktionsmedium in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes ggf. in Gegenwart wenigstens einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HNR13R14, worin R13 und R14 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 haben, zu wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin n und R2 bis R9 die vorstehend genannte Bedeutung haben, R1 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 mit Ausnahme einer -C(=O)-NR11R12-Gruppe hat und R1 für eine -C(=O)-NR13R14-Gruppe steht; worin R13 und R14 die vorstehend genannte Bedeutung haben; umgesetzt wird und diese ggf. gereinigt und/oder isoliert wird.
20. Arzneimittel enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 und ggf. einen oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.
21. Arzneimittel gemäß Anspruch 20 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, visceralem Schmerz und neuropathischem Schmerz.
22. Arzneimittel gemäß Anspruch 20 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen; Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ- 249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil (DA-5018).
23. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 einschließlich den in den Ansprüchen 1 bis 13 ausgenommenen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, visceralem Schmerz und neuropathischem Schmerz.
24. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 einschließlich den in den Ansprüchen 1 bis 13 ausgenommenen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gelenkschmerz; Migräne; Depressionen; Nervenleiden; Nervenverletzungen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Dysfunktionen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt Gedächtnisstörungen; Epilepsie; Harninkontinenz; einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB); Magengeschwüren; Reizdarmsyndrom; Schlaganfällen; Diarrhöe; Pruritus; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Medikamentenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Medikamentenabhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Drogenabhängigkeit; Drogenmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Drogenabhängigkeit; Alkoholabhängigkeit; Alkoholmissbrauch und Entzugserscheinungen bei Alkoholabhängigkeit; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität; zur Anxiolyse; zur Lokalanästhesie und/oder zur Hemmung unerwünschter Nebenwirkungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hyperthermie, Bluthochdruck und Verengung der Bronchien, ausgelöst durch die Verabreichung von Vanilloid-Rezeptor 1 (VR1/TRPV1-Rezeptoren)-Agonisten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Capsaicin, Resiniferatoxin, Olvanil, Arvanil, SDZ- 249665, SDZ-249482, Nuvanil und Capsavanil (DA-5018).
25. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemwegserkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asthma und Lungenentzündung; Husten; Augenreizungen; Hautreizungen; neurotischen Hauterkrankungen ; und Entzündungskrankheiten, vorzugsweise Entzündungen des Darmes.
EP06753674A 2005-05-19 2006-05-17 Substituierte spiro-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln Withdrawn EP1888542A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005023779 2005-05-19
DE102005044814A DE102005044814A1 (de) 2005-05-19 2005-09-20 Substituierte Sprio-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
PCT/EP2006/004653 WO2006136245A1 (de) 2005-05-19 2006-05-17 Substituierte spiro-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1888542A1 true EP1888542A1 (de) 2008-02-20

Family

ID=36917274

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP06753674A Withdrawn EP1888542A1 (de) 2005-05-19 2006-05-17 Substituierte spiro-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7981883B2 (de)
EP (1) EP1888542A1 (de)
JP (1) JP5376942B2 (de)
CA (1) CA2608319C (de)
DE (1) DE102005044814A1 (de)
WO (1) WO2006136245A1 (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2318388A2 (de) * 2008-07-23 2011-05-11 Schering Corporation Tricyclische spirocyclusderivate und verfahren zu deren verwendung
US8232409B2 (en) 2008-10-15 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic benzimidazoles as TRPM8 modulators
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
JP2012517958A (ja) * 2009-02-04 2012-08-09 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー イソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体
EP2531510B1 (de) 2010-02-01 2014-07-23 Novartis AG Pyrazolo-[5,1b-]oxazol-derivate als crf-1-rezeptor-antagonisten
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
US8835444B2 (en) 2010-02-02 2014-09-16 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists
PT3700902T (pt) * 2017-10-27 2023-05-30 Boehringer Ingelheim Int Inibidores de trpc6

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0888344A1 (de) * 1996-03-15 1999-01-07 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Spirocycle als integrin inhibitoren
AU6780398A (en) * 1997-03-28 1998-10-22 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
AU775426B2 (en) * 1999-07-21 2004-07-29 Astrazeneca Ab New compounds
DE10130020A1 (de) * 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
WO2003097586A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
ES2355472T3 (es) * 2002-05-22 2011-03-28 Amgen Inc. Derivados de aminopirimidina para su uso como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor.
US7125870B2 (en) * 2002-11-06 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme
NZ545748A (en) * 2003-08-29 2010-03-26 Ranbaxy Lab Ltd Isoxazoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase type-IV
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
US20070208001A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006136245A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE102005044814A1 (de) 2006-11-23
US20090275628A1 (en) 2009-11-05
CA2608319C (en) 2014-04-15
JP5376942B2 (ja) 2013-12-25
CA2608319A1 (en) 2006-12-28
WO2006136245A1 (de) 2006-12-28
JP2008540594A (ja) 2008-11-20
US7981883B2 (en) 2011-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1888596B1 (de) Substituierte spiro-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln gegen schmerz
EP1888541B1 (de) Benzo (d) isoxazol-3-yl-amin- verbindungen und deren verwendung als vanilloid-rezeptor liganden
EP1910381B1 (de) Substituierte 1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]-decan-2-on-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP2292625B1 (de) Substituierte spiro-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln gegen schmerz
EP1888542A1 (de) Substituierte spiro-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2006122773A1 (de) Pentafluorsulfanyl-substituierte verbindung und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP2606033A1 (de) Substituierte cyclische carboxamid- und harnstoff-derivate als liganden des vanilloid-rezeptors
EP1890695B1 (de) Verwendung von 2,5-disubstituierten thiazol-4-on-derivaten in arzneimitteln
EP1869038A1 (de) Substituierte 5,6,7,8-tetrahydro-imidazoý1 ,2-a¨pyridin-2-ylamin-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP1893589A1 (de) Substituierte n-benzo [d] isoxazol-3-yl-amin-derivative als inhibitoren von mglur5, serotonin- (5-ht) und noradrenalin rezeptoren und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE102005039145A1 (de) Substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2006122776A1 (de) Substituierte benzokondensierte cycloheptanon-derivate und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE102005050408A1 (de) Neue Vanilloidrezeptor-Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20071219

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20141009

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20150220