JP2012517958A - イソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体 - Google Patents

イソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式Ｉ
Figure 2012517958

を有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩、それを含む医薬組成物、及び前記イソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体のＴＲＰＶ１媒介障害（例えば、急性及び慢性疼痛障害、急性及び慢性神経障害性疼痛、急性及び慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患及び下部尿路障害）を治療するための使用に関する。

Description

本発明は、イソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体、それを含む医薬組成物及び前記イソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体のＴＲＰＶ１関連障害の治療における使用に関する。
カチオンチャネルの一過性受容体チャネルファミリー（ＴＲＰファミリー）に属する非選択的リガンド依存性カチオンチャネルであるバニロイド受容体（ＶＲ１またはＴＲＰＶ１）は、皮膚、膀胱、気道及び胃腸管を含めた多くの組織を神経支配する小直径感覚ニューロンの末端で高度に発現する。より具体的には、ＴＲＰＶ１受容体は、一般的に侵害受容に関係している求心性神経のサブセットＡδ及びＣ線維上に位置している（Ｍｅｚｅｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７，３６５５−３６６０，２０００）。このチャネルを分子レベルで特性決定すると、このチャネルはホットチリペッパーの主たる刺激成分であるバニロイドカプサイシンの標的と同定された（Ｃａｔｅｒｉｎａら，Ｎａｔｕｒｅ，３８９，８１６−８２４，１９９７）。実際、カプサイシンに対する感受性が侵害受容器活性のマーカーとして長年使用されてきた。これらのポリモダール侵害受容器は化学、機械及び熱を含めた複数の有害な刺激により活性化される。ＴＲＰＶ１の機能特性の研究から、この受容体は熱刺激（＞４３℃）及び（カプサイシン及びエンドバニロイド（例えば、Ｎ−アラキドノイル−ドーパミン（ＮＡＤＡ）及びリポキシゲナーゼ代謝物質）を含めた）化学物質による活性化、並びに酸性化による感作及び活性化を含めて侵害受容器に共通する多くの特性を共有していることが立証された。更に、（ＡＴＰ及びブラジキニンを含めた）炎症メディエーターがインビトロでＴＲＰＶ１を機能的に感作することが判明した。この証拠から、ＴＲＰＶ１が有害な刺激のポリモダール検出において不可欠な役割を有し、炎症性疼痛応答及び潜在的に末梢組織損傷の伝達に寄与していることが示唆される（ＤｉＭａｒｚｏら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１２，３７２−３７９，２００２において精査されている）。
痛み刺激の検出におけるＴＲＰＶ１の役割は遺伝子ノックアウトマウスのデータからも推測される。ＴＲＰＶ１欠損マウスは炎症傷害後挙動的熱痛覚過敏の発現の減衰を示している（Ｃａｔｅｒｉｎａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８，３０６−３１３，２０００；Ｄａｖｉｓら，Ｎａｔｕｒｅ，４０５，１８３−１８７，２０００）。これらの動物由来の小直径感覚ニューロンは熱及び酸刺激に対して変化した応答も示す。更に、動物モデルにおいて炎症及び神経損傷後にＴＲＰＶ１の変化した発現及び／または機能活性が立証された（Ａｍａｙａら，Ｂｒｉａｎ Ｒｅｓ．，９６３，１９０−１９６，２００３；Ｒａｓｈｉｄら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，９４０−９４８，２００３；Ｈｏｎｇ ＆ Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０，６１８−６２７，２００５）。
痛覚伝達における役割に加えて、感覚神経の求心性及び遠心性機能及び非ニューロン細胞の機能の調節におけるＴＲＰＶ１の役割についての証拠も増えつつある。実際、ＴＲＰＶ１ ＫＯマウスにおいて低振幅のより高頻度、排尿に至らない膀胱収縮及び膀胱容量の増加を伴う変化した膀胱機能が観察された（Ｂｉｒｄｅｒら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，５，８５６−８６０，２００２）。これは、尿路上皮細胞で発現したニューロン性ＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ１を伴い得る。よって、ＴＲＰＶ１活性を調節する物質が疼痛状態及び炎症を伴う他の疾患だけでなく、一次感覚線維の機能亢進を伴う状態（例えば、過活動膀胱及び切迫尿失禁）でも有用であることを示唆する明らかな証拠がある。
イソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は国際特許出願ＷＯ ２００７／０６７７１０（Ａｍｐｈｏｒａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）においてＴＲＰＶ１受容体のモジュレーターとして、ＴＲＰＶ１媒介障害の治療において、例えば急性及び慢性疼痛障害、急性及び慢性神経障害性疼痛、急性及び慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患及び下部尿路障害の治療において有用であるとして開示されている。
国際公開第２００７／０６７７１０号
Ｍｅｚｅｙら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７，３６５５−３６６０，２０００ Ｃａｔｅｒｉｎａら，Ｎａｔｕｒｅ，３８９，８１６−８２４，１９９７ ＤｉＭａｒｚｏら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１２，３７２−３７９，２００２ Ｃａｔｅｒｉｎａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８，３０６−３１３，２０００ Ｄａｖｉｓら，Ｎａｔｕｒｅ，４０５，１８３−１８７，２０００ Ａｍａｙａら，Ｂｒｉａｎ Ｒｅｓ．，９６３，１９０−１９６，２００３ Ｒａｓｈｉｄら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，３０４，９４０−９４８，２００３ Ｈｏｎｇ ＆ Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０，６１８−６２７，２００５ Ｂｉｒｄｅｒら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，５，８５６−８６０，２００２
ＴＲＰＶ１媒介障害の治療において有用な別のより強力な化合物がまだ要望されている。
この目的を達するために、本発明は、一般式Ｉ
Figure 2012517958
 ［式中、
Ｒ１はフェニルまたはピリジルであり、任意にハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル及び（Ｃ１−４）アルキルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記したアルキル及びアルキルオキシ基は任意にハロゲンで置換されており；
ＸはＯまたはＮＲ７であり；
Ｒ２はＨまたは（Ｃ１−８）アルキルであり、任意にＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、（Ｃ１−３）アルキルＳＯ、（Ｃ１−３）アルキルＳＯ２、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０または１個以上のハロゲンで置換されており；或いは
Ｒ２は（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル基は任意に（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、オキソ、ＯＨ、＝ＮＯＨ、ＣＯＯＲ１０またはＣＮで置換されており；或いは
Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、その各々はＮＲ１１、Ｏ及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和ヘテロ環式環に縮合していてもよく、その各々はＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、ＯＨ、＝ＮＯＨ、オキソ、ＳＨ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよく、各アルキル基は任意に１個以上のハロゲンで置換されており；或いは
Ｒ２はＲ７及びこれらが結合しているＮと一緒に、任意にＯ及びＳから選択される追加ヘテロ原子を含有する飽和４〜８員環を形成し、前記環は任意にオキソ、ＯＨ、ＣＯＯＲ１０またはＣＯＮＨ２で置換されており；或いは
Ｒ２は（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
ＨｅｔはＮＲ１１、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する飽和４〜８員ヘテロ環式環であり、任意にＯＨまたはオキソで置換されており；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ３は（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニルであり、その各々は任意にハロゲン、ＯＨまたはフェニルで置換されており；或いは
Ｒ３は（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル基はベンゾ基に縮合していてもよく、各シクロアルキル基はオキソ、＝ＮＯＨ、ＯＨ、ＣＯＯＲ１２、ＣＮ、（Ｃ１−３）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよく；或いは
Ｒ３はＮ、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する飽和４〜８員ヘテロ環式環であり、任意にヒドロキシルまたはオキソで置換されており；或いは
Ｒ３はフェニルまたはピリジルであり、その各々はＮＲ５、Ｏ及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和ヘテロ環式環に縮合していてもよく、その各々はアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよく、各アルキル基は任意に１個以上のハロゲンで置換されており；或いは
Ｒ３はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する二環式ヘテロ芳香族環系であり、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−３）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；或いは
Ｒ４はＲ３及びこれらが結合しているＮと一緒に、任意にＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択される追加ヘテロ原子を含有する飽和４〜８員環を形成し、前記環は任意にオキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルキルオキシで置換されており；
存在する場合、Ｒ５はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
存在する場合、Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ７はＨ、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、ＣＯＲ１３またはＳＯ２Ｒ１３であり；
Ｒ８及びＲ９は独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；或いは
Ｒ８及びＲ９はこれらが結合しているＮと一緒に、４〜７員飽和ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ１０はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１２はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｒ１３は（Ｃ１−６）アルキルである。］
を有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
式Ｉの定義中に使用されている用語（Ｃ１−３）アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル基、例えばプロピル、エチル及びメチルを意味する。
用語ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルは、１〜３個の炭素原子を有し、１または２個のヒドロキシ基で置換されている分枝状または非分枝状アルキル基、例えば３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシエチルまたはヒドロキシメチルを意味する。
式Ｉの定義中で使用されている用語（Ｃ１−４）アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル基、例えばブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
用語ハロ（Ｃ１−４）アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、１〜３個のハロゲンで置換されている分枝状または非分枝状アルキル基を意味する。好ましいハロ（Ｃ１−４）アルキルはＣＦ３である。
用語（Ｃ１−４）アルキルオキシ中、（Ｃ１−４）アルキルは上に定義した通りの意味を有する。
用語ハロ（Ｃ１−４）アルキルオキシ中、ハロ（Ｃ１−４）アルキルは上に定義した通りの意味を有する。
式Ｉの定義中で使用されている用語（Ｃ１−８）アルキルは、１〜８個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル基、例えばオクチル、ヘキシル、ヘキシル、ペンチル、イソペンチル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
用語（Ｃ２−８）アルケニルは、２〜８個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルケニル基、例えばエテニル、プロペン−２−イル、２−メチル−プロペニル、ペンテン−４−イルを意味する。
用語（Ｃ２−８）アルキニルは、２〜８個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキニル基、例えばエチニル、プロピン−２−イル、ペンチン−４−イル等を意味する。
用語（Ｃ３−１０）シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル及びシクロプロピルを意味する。この用語には、二環式シクロアルキル基（例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−エニル、ビシクロ［２，２，２］オクタ−５−エニル）及び三環式アルキル基（例えば、アダマンチル等）も含まれる。
用語（Ｃ３−８）シクロアルケニルは、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニル基、例えばシクロオクタ−３−イル、シクロヘキサ−３−イル及びシクロペンタ−２−イルを意味する。
Ｒ３とＲ４及びこれらが結合しているＮと一緒の定義中で使用されている用語Ｏ、Ｓ及びＳＯ２から選択される追加ヘテロ原子を含有する飽和４〜８員ヘテロ環式環の例は、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−チオモルホリニル及びＮ−チアゾリジニルである。
式ＩのＲ３の定義中で使用されている用語Ｏ、Ｓ及びＳＯ２から選択されるヘテロ原子を含有する飽和４〜８員ヘテロ環式環の例は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル及びＮ−モルホリニルである。
用語ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。Ｆ及びＣｌが好ましい。
Ｒ１は任意にフルオロ、クロロ及びＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである式Ｉを有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体が好ましい。
ＸはＮＲ７である式Ｉを有する化合物がより好ましい。
本発明の１つの実施形態は、Ｒ２は任意にＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、（Ｃ１−３）アルキルＳＯ、（Ｃ１−３）アルキルＳＯ２、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０または１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ１−８）アルキルであり、或いはＲ２は（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル基は任意に（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、オキソ、ＯＨ、＝ＮＯＨ、ＣＯＯＲ１０またはＣＮで置換されている式Ｉを有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体に関する。
本発明の更なる実施形態は、Ｒ３はヒドロキシまたはヒドロキシメチルで置換されているテトラヒドロピラニルまたは（Ｃ５−６）シクロアルキルである式Ｉを有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体に関する。
本発明のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は有機化学の業界で通常公知の方法により製造され得る。
本発明の化合物は、容易に入手し得る出発物質から以下の一般的手順を用いて製造され得る。典型的なまたは好ましい方法条件（すなわち、反応温度、時間、溶媒等）が示されている場合特に明記されていない限り他の方法条件も使用できることは自明である。
最適反応条件は使用する特定の反応物質または溶媒により異なり得るが、前記条件はルーチンの最適化手順により当業者により決定され得る。標的化合物は以下のスキームに略述されている公知反応により合成される。生成物は公知の標準手順により単離、精製される。これらの手順には、非限定的に結晶化、カラムクロマトグラフィーまたはｈｐｌｃが含まれる。
以下のスキームは式Ｄを有する化合物の製造を説明する。
Figure 2012517958
 スキーム１において、式Ｃを有する化合物はスズキ反応（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７−２４８３，１９９５）またはその改変を用いて製造され得る。式Ｂを有する化合物はボロン酸またはボロン酸エステルであり得、式Ａを有する化合物はヘテロ芳香族ハライドであり得る。出発物質として役立つ式Ａ及び式Ｂを有する化合物は市販されているかまたは当業界で公知の各種方法により製造され得る。
Figure 2012517958
 スキーム２において、式Ｅを有する化合物は、式Ｄを有する化合物を試薬（例えば、水中トリフルオロ酢酸）を用いて加水分解することにより製造され得る。式Ｆを有する化合物を製造するための次ステップは、離脱基Ｌを導入するために式Ｅを有する化合物を塩化チオニルで処理することによりなされ得る。式Ｇを有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、Ｌはハライドである式Ｆを有する化合物から、当業界で周知の１つ以上の標準の（ペプチド）カップリング試薬（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ポリリン酸（ＰＰＡ）または（ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ））で処理し、更に適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理することにより製造され得る（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．２２，６９５０−６９６０，１９８６）。或いは、式Ｇを有する化合物は、式Ｅを有する化合物から、まず上に挙げた標準のカップリング条件で適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４を導入することにより式Ｈを有する化合物を得ることにより製造され得る。次いで、式Ｈを有する化合物中のヒドロキシを適切な塩基及び溶媒と一緒に試薬（例えば、メタンスルホニルクロリド）を用いて離脱基（例えば、メシレート）に変換することにより離脱基Ｌを導入し得る。次いで、式Ｇを有する化合物中の離脱基Ｌを適切なアミンＮＨＲ２Ｒ７で置換すると、式Ｉを有する化合物を得ることができる。適当な溶媒は非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル）であるが、他の溶媒を使用してもよい。ｔｅｒｔ−アミン（例えば、トリエチルアミン）及びヘテロ芳香族塩基（例えば、ピリジン）のような塩基を使用し得る。温度は通常加熱またはマイクロ波加熱を用いて０から１００℃であり得、反応時間は１から３０時間であり得る。式Ｉを有する標的化合物は塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩のような各種塩の形態で存在し得る。
Figure 2012517958
 或いは、式Ｉを有する化合物は、式Ｄを有する化合物を適切なアミンＮＨＲ２Ｒ７を用いて式Ｊを有する化合物に変換することにより製造され得る（スキーム３）。適当な溶媒は非プロトン性極性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル）であるが、他の溶媒を使用してもよい。ｔｅｒｔ−アミン（例えば、トリエチルアミン）及びヘテロ芳香族塩基（例えば、ピリジン）のような塩基を使用し得る。温度は通常加熱またはマイクロ波加熱を用いて０から１００℃であり得、反応時間は１から３０時間であり得る。式Ｋを有する化合物は式Ｊを有する化合物を試薬を用いて加水分解することにより製造され得、試薬は例えば水酸化リチウムであるが、他のアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム）も含まれ得る。式Ｉを有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、式Ｋを有する化合物から、当業界で周知の１つ以上の標準の（ペプチド）カップリング試薬（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ポリリン酸（ＰＰＡ）または（ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ））で処理し、更に適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理することにより製造され得る（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．２２，６９５０−６９６０，１９８６）。
Figure 2012517958
 式Ｉを有する化合物は更に、ｔｅｒｔ−アミン（例えば、トリエチルアミン）及びヘテロ芳香族塩基（例えば、ピリジン）のような塩基の存在下でそれぞれ適切な酸クロリドまたはスルホニルクロリドで処理することにより式Ｌ及びＭを有する化合物に誘導体化され得る（スキーム４）。温度は通常加熱またはマイクロ波加熱を用いて０から１００℃であり得、反応時間は１から３０時間であり得る。式Ｉを有する化合物は、適切なアルデヒドまたはケトン及び還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）のような還元アミノ化条件を用いて式Ｎを有する化合物にも誘導体化され得る。
Figure 2012517958
 スキーム５において、式Ｏを有する化合物は、式Ｄを有する化合物を試薬（例えば、水中トリフルオロ酢酸）を用いて加水分解することにより製造され得る。式Ｐを有する化合物を製造するための次ステップは、式Ｏを有する化合物をｔｅｒｔ−アミン（例えば、トリエチルアミン）及びヘテロ芳香族塩基（例えば、ピリジン）のような塩基の存在下で適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理することによりなされ得る。温度は通常加熱またはマイクロ波加熱を用いて０から２００℃であり得、反応時間は１から３０時間であり得る。
Figure 2012517958
 式Ｒを有する化合物は、式Ｑを有する化合物から、適当な塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下でシュウ酸ジエチルと縮合させることにより製造され得る。出発物質として役立つ式Ｑを有する化合物は市販されているかまたは当業界で公知の各種方法により製造され得る。式Ｓを有する化合物は、式Ｒを有する化合物から、適当な溶媒中でヒドロキシルアミンで処理することにより製造され得る。式Ｔを有する化合物は、式Ｓを有する化合物から、ヘテロ環式環をハロゲン化するための当業界で周知の方法を用いて製造され得る。この方法は一般参考文献Ｄａｖｉｅｓ，Ｄ．Ｔ．，Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ １９９５）に記載されている。式Ｕを有する化合物を製造するための次ステップは、式Ｔを有する化合物をｔｅｒｔ−アミン（例えば、トリエチルアミン）及びヘテロ芳香族塩基（例えば、ピリジン）のような塩基の存在下で適当なアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理することによりなされ得る。温度は通常加熱またはマイクロ波加熱を用いて０から２００℃であり得、反応時間は１から３０時間であり得る。式Ｖを有する化合物は、式Ｕを有する化合物から、リチウム化手順を用い、極性溶媒（例えば、ＤＭＦ）の存在下でアルデヒドでアニオンをトラップすることにより製造され得る。或いは、アニオンをケトンでトラップすると、式Ｗを有する化合物が生ずる。次いで、式Ｉを有する化合物は、式Ｖを有する化合物から、適切なアルデヒドまたはケトン及び還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウム）のような還元アミノ化条件を用いて誘導体化され得る。
Figure 2012517958
 式Ｙを有する化合物は、式Ｘを有する化合物をｔ−ブタノールと反応させることにより製造され得る。次いで、一般参考文献Ｄａｖｉｅｓ，Ｄ．Ｔ．，Ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ １９９５）に記載されているように式Ｙを有する化合物を適当な溶媒中でクロロオキシミド酢酸エチルと縮合させると、式Ｚを有する化合物を得ることができる。式ＡＡを有する化合物は、式Ｚを有する化合物を試薬（例えば、水中トリフルオロ酢酸）を用いて加水分解することにより製造され得る。式ＢＢを有する化合物を製造するための次ステップは、式ＡＡを有する化合物をｔｅｒｔ−アミン（例えば、トリエチルアミン）及びヘテロ芳香族塩基（例えば、ピリジン）のような塩基の存在下で適切なアミンＮＨＲ３Ｒ４で処理することによりなされ得る。温度は通常加熱またはマイクロ波加熱を用いて０から２００℃であり得、反応時間は１から３０時間であり得る。式Ｉを有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、式ＢＢを有する化合物から、当業界で周知の１つ以上の標準の（ペプチド）カップリング試薬（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ポリリン酸（ＰＰＡ）または（ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ））で処理し、更に適切なアミンＮＨＲ２Ｒ７で処理することにより製造され得る（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１０８，Ｎｏ．２２，６９５０−６９６０，１９８６）。
式Ｉを有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体及びその塩は少なくとも１つのキラル中心を含み得、従ってエナンチオマー及びジアステレオマーを含めた立体異性体として存在し得る。本発明はその範囲に上記した立体異性体を含み、実質的に他のエナンチオマーを含まない、すなわち５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満しか他のエナンチオマーを会合していない式Ｉを有する化合物及びその塩の個々のＲ及びＳエナンチオマーの各々、並びに実質的に等量の２つのエナンチオマーを含有するラセミ混合物を含めた任意の比率での前記エナンチオマーの混合物を含む。
純粋な立体異性体を得るための不斉合成またはキラル分離方法、例えばキラル誘導を伴うまたは市販されているキラル基質からの合成、或いは立体異性体の例えばキラル媒体でのクロマトグラフィーを用いるまたはキラル対イオンとの結晶化による分離は当業界で周知である。
本発明は、本明細書に記載されている誘導体と同一であるが、１個以上の原子が自然界に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されている本発明の同位体標識されているイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌ）が含まれる。
式（Ｉ）を有するある同位体標識されている化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されている化合物）は化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。作成の容易さ及び検出可能性のためにトリチウム化同位体（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４同位体（すなわち、１４Ｃ）が特に好ましい。更に、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））で置換すると、より高い代謝安定性により生ずるある治療上の利点（例えば、長いインビボ半減期及び少ない投与要件）が得られ得、よって幾つかの状況では好ましいことがある。式（Ｉ）を有する同位体標識されている化合物は、通常以下のスキーム及び／または実施例に開示されている手順と同様の手順に従って同位体標識されていない試薬を適切な同位体標識されている試薬に代えることにより製造され得る。
医薬的に許容され得る塩は、式Ｉを有する化合物の遊離塩基を無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸）または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸及びメタンスルホン酸）で処理することにより得られ得る。
本発明の化合物は、非溶媒和形態及び医薬的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノール等）との溶媒和形態で存在し得る。通常、溶媒和形態は本発明の目的で非溶媒和形態と均等であると見なされる。
更に、本発明は、本発明のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る助剤及び任意に他の治療薬と混合して含む医薬組成物を提供する。用語「許容され得る」は、組成物の他の成分と相容性であり、そのレシピエントにとって有害でないことを意味する。組成物にはいずれも投与のための単位投与形態の経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、鞘内、筋肉内、経皮、肺内、局所または直腸内投与等に適したものが含まれる。好ましい投与ルートは経口ルートである。
経口投与の場合、活性成分はばらばらの単位（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁液剤等）として提供され得る。
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は１回投与用または複数回投与用容器の形態で、例えば所定量の注射液を例えば密封バイアル及びアンプル中に収容した形態で提供しても、使用直前に滅菌液体担体（例えば、水）を添加するだけですむ凍結乾燥状態で保存してもよい。
例えば標準参考文献Ｇｅｎｎａｒｏ、Ａ．Ｒ．ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００）に記載されているように、特にＰａｒｔ ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照して、医薬的に許容され得る助剤と混合し、活性物質は固体投与単位（例えば、ピル剤、錠剤）に圧縮され、またはカプセル剤、座剤またはパッチ剤に加工され得る。医薬的に許容され得る液体を用いて、活性物質は流体組成物として、例えば溶液、懸濁液、エマルションの形態の注射製剤として、または鼻スプレーのようなスプレーとして適用され得る。
固体投与単位を作成するためには、慣用の添加剤（例えば、増量剤、着色剤、高分子結合剤等）の使用が考えられる。通常、活性化合物の機能を妨げない医薬的に許容され得る添加剤を使用し得る。本発明の活性物質を固体組成物として投与し得る適当な担体には適当な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース誘導体等またはその混合物が含まれる。非経口投与のためには、医薬的に許容され得る分散剤及び／または湿潤剤（例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコール）を含有する水性懸濁液、等張性塩類溶液及び滅菌注射可能な溶液を使用し得る。
更に、本発明は、先に記載した医薬組成物と該組成物に適した包装材料の組合せを含み、前記包装材料には組成物を先に記載した用途に使用するための使用説明書を含んでいる。
本発明のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体は、ヒト組換えＶＲ１受容体を安定的に発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞を用いる蛍光をベースとするカルシウムフラックスアッセイにより測定して、バニロイド受容体（ＴＲＰＶ１またはＶＲ１）で調節特性を有することが知見された。前記組換え細胞株の構築方法は当業界で周知である（Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，２０００）。
よって、本発明の化合物はＴＲＰＶ１媒介障害（例えば、急性及び慢性疼痛障害、急性及び慢性神経障害性疼痛、急性及び慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患及び下部尿路障害）の治療において有用である。
本発明の化合物はヒトに対して症状を軽減するのに十分な量及び十分な期間投与され得る。例えば、ヒトに対する用量レベルは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。
本発明を下記実施例により説明する。
一般的方法
フラッシュカラムクロマトグラフィーはシリカゲルを用いて実施した。半分取高速液体クロマトグラフィー（半分取ＨＰＬＣ）は以下に略述する方法を用いて実施した：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ（Ｃ１８，５μｍ）１９ｍｍ×５０ｍｍ；８．５分間かけて１０→１００％ アセトニトリル−水の勾配の後、１００％ アセトニトリルを１．５分間；０．１％ アンモニアバッファー；１７ｍＬ／分；２１５ｎｍでＵＶ検出。Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ。
１Ｈ ＮＭＲ結合定数はＨｚで示す。
実施例１
４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2012517958
 ５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（２８２ｍｍｏｌ，６６ｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３１０ｍｍｏｌ，５８．９ｇ）、炭酸カリウム（８４６ｍｍｏｌ，１１７ｇ）及びＤＭＥ（１７００ｍｌ）を攪拌し、窒素で１５分間パージした。ここに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．６４ｍｍｏｌ，４．１３ｇ）を添加し、混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物をダイカライトを介して濾過し、ＤＭＥで洗浄し、濾液を減圧下で乾固させると、暗色残渣が残った。残渣をシリカゲルカラムに通し、５０％ ＤＣＭ：ヘプタン、１００％ ＤＣＭで順次溶離させ、生成物を単離して、標記化合物（４６．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３００．１。
Ｂ：４−（ブロモメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エステル
Figure 2012517958
 四塩化炭素（３０ｍｌ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１２．０３ｍｍｏｌ，２．１４ｇ）及び４−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（実施例１Ａ：１０．０３ｍｍｏｌ，３ｇ）を還流下で攪拌しながら、ＵＶランプを照射した。２時間後、反応混合物の色が橙色に変わった。溶媒を真空中で除去し、ジクロロメタンに取った。生じた固体（スクシンイミド）を濾別し、濾液を蒸発乾固した。５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製を実施した。次ステップに移した（３．２９ｇ，８７％、生成物：出発物質の２：１混合物）。
Ｃ：４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
Figure 2012517958
 ２０ｍｌ容量のマイクロ波バイアルに４−（ブロモメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（実施例１Ｂ：３．９７ｍｍｏｌ，１．５ｇ）を装入し、水中トリフルオロ酢酸（２５％ｖ／ｖ ＴＦＡ：水＝１５ｍｌ）を添加した。懸濁液を１５０℃で１５分間マイクロ波加熱した後、水で希釈した。生じた沈殿を濾別し、真空下５０℃でオーブンを用いて一晩乾燥した。粗な生成物をシリカゲルカラムに装入し、５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離させた。１Ｈ ＮＭＲは生成物と前ステップからの加水分解された出発物質の２：１混合物を示した。次ステップ実施例１Ｄに移した（１．１９ｇ，８６％，生成物：出発物質の２：１混合物）。
Ｄ：４−（クロロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド
Figure 2012517958
 ４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（実施例１Ｃ：１．１８ｍｍｏｌ，０．３４ｇ）をトルエン（２ｍｌ）中に含む攪拌懸濁液に塩化チオニル（２．８６ｍｍｏｌ，０．２１ｍｌ，０．３４ｇ）及びＤＭＦ（１．１８０ｍｍｏｌ，０．０２ｍｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に４時間加熱した後、溶媒及び過剰の塩化チオニルを真空下で除去した。粗な物質を次ステップに移した。
Ｅ：（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（クロロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル酢酸塩
４−（クロロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（実施例１Ｄ：１．１８ｍｍｏｌ，０．３８ｇ）及びトリエチルアミン（１．１８ｍｍｏｌ，０．１６ｍｌ，０．１２ｇ）をトルエン中に含む攪拌溶液に（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル酢酸塩（１．４２ｍｍｏｌ，０．２２ｇ）をトルエン溶液として添加した。６時間後、反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機物を集め、真空中で濃縮して、粗な生成物を得た。次ステップに移した。
Ｆ：４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 （１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（クロロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）シクロヘキシル酢酸塩（実施例１Ｅ：０．２３ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）、シクロプロピルアミン（２．２５ｍｍｏｌ，１２８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．９０ｍｍｏｌ，１６ｍｇ）及びアセトニトリル（１ｍｌ）をバイアル中で合わせ、１６５℃で１５分間マイクロ波処理した。ＬｉＯＨ（１Ｍ、０．５ｍｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＬＣＭＳにより精製して、標記化合物（１０ｍｇ，１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２４．５。
更に、ステップ実施例１Ｅにおいて（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル酢酸塩の代わりに別のアミンを用いて実施例１の方法を使用して以下の化合物を製造した。
実施例２
２Ａ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８０．５。
２Ｂ：４−（（シクロブチルメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５２．５。
２Ｃ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（イソブチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．５。
２Ｄ：４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．５。
２Ｅ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６８．５。
２Ｆ：４−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．５。
２Ｇ：４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３８．５。
２Ｈ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９６．５。
２Ｉ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５６．５。
２Ｊ：４−（（エチル（イソプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５４．５。
２Ｋ：４−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．５。
２Ｌ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５４．５。
２Ｍ：４−（（シクロブチルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３８．５。
２Ｎ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．５。
２Ｏ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６８．５。
２Ｐ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９５．５。
２Ｑ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（メチル（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０４．５。
２Ｒ：４−（（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９５．５。
２Ｓ：４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２４．５。
２Ｔ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．５。
２Ｕ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４２．５。
実施例３
Ｎ−シクロペンチル−４−（メチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：Ｎ−シクロペンチル−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 シクロペンチルアミン（５．２２ｍｍｏｌ，０．５１６ｍｌ，０．４４５ｇ）、４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（実施例１Ｃ：５．２２ｍｍｏｌ，１．５ｇ）及びトリエチルアミン（１５．６７ｍｍｏｌ，２．２０ｍｌ，１．５９ｇ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に含む冷却（氷／水浴）溶液にシクロホス／ＰＰＡ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（７．８３ｍｍｏｌ，４．６６ｍｌ，４．９９ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、炭酸ナトリウムを添加することにより反応物をクエンチし、生じた溶液を１５分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、疎水性フリットを介して濾過した後、ＤＣＭ画分を減圧下で濃縮した。粗な生成物をシリカゲルカラムに装入し、５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５５．５。
Ｂ：（３−（シクロペンチルカルバモイル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−４−イル）メチルメタンスルホン酸塩
Figure 2012517958
 ジクロロメタン中のＮ−シクロペンチル−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（３Ａ：０．６４ｍｍｏｌ，０．２３ｇ）を氷浴を用いて冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．９５ｍｍｏｌ，０．０７ｍｌ，０．１１ｇ）及びトリエチルアミン（１．２７ｍｍｏｌ，０．１８ｍｌ，０．１３ｇ）を添加した。反応物を４時間かけて室温まで加温した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機物を疎水性フリットを介して濾過し、真空下で濃縮した。メシレート化合物とクロロ化合物の混合物（０．２７ｇ，１００％）として次段階に移した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３３．５。
Ｃ：Ｎ−シクロペンチル−４−（メチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 （３−（シクロペンチルカルバモイル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−４−イル）メチルメタンスルホン酸塩（実施例３Ｂ：０．１２ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍｍｏｌ，０．０８ｍｌ，５９．８ｍｇ）及びメチルアミン（１．１６ｍｍｏｌ，０．１０ｍｌ，９０ｍｇ）（４０％ 水）をアセトニトリル（１．０ｍｌ）中に含む溶液を１６５℃で９００秒間マイクロ波加熱した。反応混合物をＤＣＭと水に分配することにより反応混合物を後処理した。ＤＣＭを水で２回、次いでブラインで洗浄し、集めた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥した。粗な生成物をＳＣＸカラムに装入し、ジクロロメタン、メタノール、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で順次溶離させた。塩基性画分を濃縮し、蒸発乾固して、標記化合物（２４．４ｍｇ，５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６８．５。
更に、メチルアミンの代わりに別のアミンを用いて実施例３の方法を使用して以下の化合物を製造した。
実施例４
４Ａ：Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５０．５。
４Ｂ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３１．５。
４Ｃ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６２．５。
４Ｄ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３４．５。
４Ｅ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（イソブチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１０．５。
４Ｆ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５２．５。
４Ｇ：４−（（シクロブチルメチルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２２．５。
４Ｈ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３８．５。
４Ｉ：４−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４４．５。
４Ｊ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．５。
４Ｋ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０８．５。
４Ｌ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９５．５。
４Ｍ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５２．５。
４Ｎ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．５。
４Ｏ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６５．５。
４Ｐ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．５。
４Ｑ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９４．５。
４Ｒ：２−（（３−（シクロペンチルカルバモイル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−４−イル）メチルアミノ）プロパン酸メチル
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．５。
４Ｓ：Ｎ−シクロペンチル−４−（モルホリノメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２４．５。
４Ｔ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８２．５。
４Ｕ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６０．５。
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（実施例１Ｄ：５．２２ｍｍｏｌ，１．５ｇ）及びトリエチルアミン（１５．６７ｍｍｏｌ，２．２０ｍｌ，１．５９ｇ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）中に含む冷却（氷／水浴）溶液にシクロホス／ＰＰＡ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（７．８３ｍｍｏｌ，４．６６ｍｌ，４．９９ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。炭酸ナトリウムを添加することにより反応物をクエンチし、生じた溶液を１５分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、疎水性フリットを介して濾過した後、ＤＣＭ画分を濃縮した。粗な生成物をシリカゲルカラムに装入し、５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５７．５。
Ｂ：（Ｓ）−（３−（３−メチルブタン−２−イルカルバモイル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−４−イル）メチルメタンスルホン酸塩
Figure 2012517958
 ＤＣＭ中の（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例５Ａ：２．６０ｍｍｏｌ，０．９３ｇ）を氷浴を用いて冷却し、メタンスルホニルクロリド（３．９０ｍｍｏｌ，０．３０ｍｌ，０．４５ｇ）及びトリエチルアミン（５．２０ｍｍｏｌ，０．７３ｍｌ，０．５３ｇ）を添加した。反応物を１．５時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機物を疎水性フリットを介して乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物（１．１２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３５．５。
Ｃ：（Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 （Ｓ）−（３−（３−メチルブタン−２−イルカルバモイル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−４−イル）メチルメタンスルホン酸塩（実施例５Ｂ：０．０７ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｍｏｌ，０．０５ｍｌ，３５．７ｍｇ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．６９ｍｍｏｌ，１２０ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中に含む溶液を１６５℃で９００秒間マイクロ波加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した後、疎水性フリットを介して注いだ。粗な生成物をＳＣＸカラムに装入し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ及びＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で順次溶離させた。粗な生成物を分取ＬＣＭＳ（塩基性）カラムに装入し、アセトニトリル：水で溶離させた。生成物を含有する画分をＧｅｎｅ−ｖａｃ蒸発システムを用いて蒸発乾固して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１４．５。
更に、４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンの代わりに別のアミンを用いて実施例５の方法を使用して以下の化合物を製造した。
実施例６
６Ａ：（Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３３．５。
６Ｂ：（Ｓ）−４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．５。
６Ｃ：Ｎ−（（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５２．５。
６Ｄ：（Ｓ）−４−（（３−フルオロベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６４．５。
６Ｅ：３−（（３−（（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イルカルバモイル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−４−イル）メチルアミノ）ブタン酸エチル
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．５。
６Ｆ：（Ｓ）−４−（（ジエチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１２．５。
６Ｇ：４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４２．５。
６Ｈ：（Ｓ）−４−（（４−フルオロフェニルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５０．５。
６Ｉ：（Ｓ）−４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１０．５。
６Ｊ：（Ｓ）−４−（（２−シクロプロピルエチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２４．５。
６Ｋ：（Ｓ）−４−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４６．５。
６Ｌ：（Ｓ）−４−（（エチル（イソプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．５。
６Ｍ：（Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−（（フェニルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３２．５。
６Ｎ：Ｎ−（（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル）−４−（（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６８．５。
６Ｏ：（Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０１．５。
６Ｐ：（Ｓ）−４−（（（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７８．５。
６Ｑ：（Ｓ）−４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１２．５。
６Ｒ：（Ｓ）−４−（（シクロブチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１０．５。
６Ｓ：（Ｓ）−４−（（シアノメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９５．５。
６Ｔ：４−（（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４２．５。
６Ｕ：（Ｓ）−４−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４２．５。
６Ｖ：（Ｓ）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．５。
６Ｗ：（Ｓ）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８４．５。
６Ｘ：（Ｓ）−４−（（１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５５．５。
６Ｙ：（Ｓ）−４−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２８．５。
６Ｚ：（Ｓ）−４−（（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．５。
６ＡＡ：（Ｓ）−４−（（メチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７０．５。
６ＡＢ：（Ｓ）−４−（（２−イミノピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３３．５。
６ＡＣ：（Ｓ）−４−（（２−イミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０１．５。
６ＡＤ：４−（（３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５４．５。
実施例７
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（イソブチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−（クロロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（トリメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 ４−（クロロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（実施例１Ｄ：１．６０ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．６０ｍｍｏｌ，１６２ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に含む溶液をＤＣＭ（５ｍｌ）中の（１Ｓ、４Ｓ）−４−（トリメチルシリルオキシ）シクロヘキサンアミン（１．９３ｍｍｏｌ，３６０ｍｇ）に添加し、室温で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチした後、ＤＣＭを添加し、溶液を疎水性フリットを介して注いだ。有機層を集め、蒸発乾固した。次ステップに移した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７５．５。
Ｂ：Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（イソブチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 ４−（クロロメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−（トリメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例７Ａ：０．２１ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍｍｏｌ，０．１４ｍｌ，１０９ｍｇ）及びイソブチルアミン（２．１０ｍｍｏｌ，０．２１ｍｌ，１５４ｍｇ）をアセトニトリル（１ｍｌ）中に含む溶液を１６５℃で９００秒間マイクロ波加熱した。反応混合物をＤＣＭ：水で希釈し、疎水性フリットを介して注いだ。粗な生成物をＳＣＸカラムに装入し、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶離させた。生成物画分を集め、蒸発乾固した。生じた残渣を１ｍｌの溶媒（２：１：１ ＤＭＳＯ：水：アセトニトリル）中に溶解し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（塩基性）により精製した。生成物画分を蒸発乾固して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．５。
更に、イソブチルアミンの代わりに別のアミンを用いて実施例７の方法を使用して以下の化合物を製造した。
実施例８
８Ａ：Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
Figure 2012517958
 ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８０．５。
８Ｂ：Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４２．５。
８Ｃ：４−（（ベンジルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７４．５。
８Ｄ：Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８２．５。
８Ｅ：Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（２−メトキシ−２−メチルプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．５。
８Ｆ：４−（（エチル（イソプロピル）アミノ）メチル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５４．５。
８Ｇ：Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．５。
８Ｈ：Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．５。
８Ｉ：Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６８．５。
実施例９
５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2012517958
 ２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２１ｍｍｏｌ，３５０ｍｇ）、５−ブロモ−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（１．２１ｍｍｏｌ，２８２ｍｇ）及び炭酸カリウム（２．４１ｍｍｏｌ，３３４ｍｇ）をＤＭＥ及び水中に含む懸濁液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｍｍｏｌ，１３９ｍｇ）を添加した。反応混合物をマイクロ波バイアル中に密封し、１００℃で２時間加熱した（油浴）。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した後、２５Ｍカラム、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタンを用いるＳＰ４によるシリカゲルで精製して、所望生成物（５１．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１８．５。
Ｂ：４−（ブロモメチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2012517958
 Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．４３ｍｍｏｌ，１．１５ｇ）、ペルオキシ安息香酸無水物（０．５７ｍｍｏｌ，０．１３ｇ）及び５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（実施例９Ａ：５．３６ｍｍｏｌ，１．７ｇ）を丸底フラスコにおいてＣＣｌ４（５０ｍｌ）と一緒に合わせ、８８℃で４時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、新しいＣＣｌ４を添加し、更に０．５当量のＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。反応混合物を８８℃に４時間再加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＳＰ４（カラム）でシリカゲルカラムに通し、１００％ ＤＣＭ→３％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離させて、標記化合物（９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．５。
Ｃ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
Figure 2012517958
 ２×２５ｍｌマイクロ波バイアルに４−（ブロモメチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（実施例９Ｂ：１８．０５ｍｍｏｌ，７．１５ｇ）及び水中トリフルオロ酢酸（２５％）を添加した。バイアルを密封し、１５０℃で１５分間マイクロ波加熱した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。黄色結晶性固体を真空下オーブン中で２５時間乾燥した。次ステップに移した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３０６．５。
Ｄ：４−（クロロメチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド
Figure 2012517958
 ５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（実施例９Ｃ：０．３９ｍｍｏｌ，１２０ｍｇ）をトルエン（１ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）中に含む懸濁液に塩化チオニル（０．９４ｍｍｏｌ，１．１２ｍｇ）を添加した。懸濁液を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。これを次ステップに移した。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４３．５。
Ｅ：４−（クロロメチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 ４−（クロロメチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（実施例９Ｄ：０．３０ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解し、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサノール（０．３６ｍｍｏｌ，４２ｍｇ）を添加した。トリエチルアミン（０．６１ｍｍｏｌ，６１ｍｇ）を添加し、生じた溶液を２時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、ＤＣＭを疎水性フリットを用いて分離した。ＤＣＭ層を減圧下で濃縮し、粗な生成物をシリカゲルカラムに通し、ＤＣＭ中０〜１０％ ＭｅＯＨで溶離させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２１．５。
Ｆ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 マイクロ波バイアルにアセトニトリル中に溶解させた４−（クロロメチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例９Ｅ：０．２３ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｍｏｌ，２７ｍｇ）を添加し、次いで（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（０．４８ｍｍｏｌ，５３ｍｇ）を添加した。バイアルを密封した後、１６５℃で１５分間マイクロ波加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、ＤＣＭ中に再溶解し、水で洗浄し、疎水性フリットを用いて分離した。次いで、有機物を減圧下で蒸発させ、ＤＭＳＯ中に再溶解し、ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９８．５。
更に、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの代わりに別のアミンを用いて実施例９の方法を使用して以下の化合物を製造した。
実施例１０
１０Ａ：４−（（エチル（イソプロピル）アミノ）メチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７２．５。
１０Ｂ：４−（（２−シクロプロピルエチルアミノ）メチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．５。
１０Ｃ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（イソブチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５８．５。
１０Ｄ：４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５６．５。
１０Ｅ：４−（（シクロブチルメチルアミノ）メチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．５。
１０Ｆ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８８．５。
１０Ｇ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８８．５。
１０Ｈ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７３．５。
１０Ｉ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７３．５。
１０Ｊ：４−（（シクロブチルアミノ）メチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：５００．５。
１０Ｋ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６０．５。
１０Ｌ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１３．５。
１０Ｍ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１３．５。
１０Ｎ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（（２−ヒドロキシエチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８８．５。
実施例１１
Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2012517958
 ４−（ブロモメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（実施例１Ｂ：１．３３ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）をジクロロメタン中に溶解し、トリエチルアミン（２．６５ｍｍｏｌ，２６８ｍｇ）を添加した。０〜５℃に冷却し、イソプロピルアミン（１．３３ｍｍｏｌ，３８ｍｇ）を一滴ずつ添加した。一晩攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５７．５。
Ｂ：４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸
Figure 2012517958
 ４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（実施例１１Ａ：０．３３ｍｍｏｌ，１１８ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（１Ｍ，０．４９ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。２時間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、生じた固体を濾過した。次いで、固体を真空下で乾燥して、標記化合物（６４ｍｇ，５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３２９．５。
Ｃ：Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 ４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（実施例１１Ｂ：０．０８ｍｍｏｌ，２７ｍｇ）、（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキサノール（０．０８ｍｍｏｌ，９．５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（０．１１ｍｍｏｌ，４１ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍｍｏｌ，０．０８９ｍｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中で室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、０〜１００％ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１８ｍｇ，５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．５。
更に、（１Ｓ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキサノールの代わりに別のアミンを用いて実施例１１の方法を使用して以下の化合物を製造した。
実施例１２
１２Ａ：（Ｓ）−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９８．５。
１２Ｂ：（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−３−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１２．５。
１２Ｃ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．５。
１２Ｄ：（Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８４．５。
１２Ｅ：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２０．５。
１２Ｆ：Ｎ−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２４．５。
１２Ｇ：（Ｒ）−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９８．５。
１２Ｈ：Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３４．５。
１２Ｉ：４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−Ｎ−プロピル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７０．５。
１２Ｊ：（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１４．５。
１２Ｋ：（４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾル−３−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９６．５。
１２Ｌ：Ｎ−イソブチル−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８４．５。
１２Ｍ：Ｎ−（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２６．５。
１２Ｎ：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４０．５。
実施例１３
Ｎ−シクロペンチル−４−（（イソプロピル（メチル）アミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 Ｎ−シクロペンチル−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例１２Ｃ：０．１７ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）、ホルムアルデヒド（１．２６ｍｍｏｌ，０．０９５ｍｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３８ｍｍｏｌ，８０ｍｇ）、酢酸（２滴）及びアセトニトリル（３ｍｌ）をマイクロ波バイアル中に入れ、１７５℃で２１００秒間マイクロ波処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配し、有機層を集めた。有機物を真空中で濃縮し、残渣をＳＣＸカラムにより精製して、標記化合物（２６ｍｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４１０．５。
更に、ホルムアルデヒドの代わりに別のアルデヒドを用いて実施例１３の方法を使用して以下の化合物を製造した。
実施例１４
１４Ａ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（イソブチル（イソプロピル）アミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５２．５。
１４Ｂ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（イソプロピル（プロピル）アミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４３８．５。
１４Ｃ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（（シクロプロピルメチル）（イソプロピル）アミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５０．５。
１４Ｄ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（エチル（イソプロピル）アミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２４．５。
１４Ｅ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（イソプロピル（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９２．５。
実施例１５
Ｎ−シクロペンチル−４−（（Ｎ−イソプロピルメチルスルホンアミド）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 Ｎ−シクロペンチル−４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例１２Ｃ：０．１３ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）、メタンスルホニルクロリド（０．３８ｍｍｏｌ，０．０３ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．３８ｍｍｏｌ，０．０５ｍｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中で１時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２５ｍｇ，４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７４．５。
更に、メタンスルホニルクロリドの代わりに別のスルホニルクロリドまたは酸クロリドを用いて実施例１５の方法を使用して以下の化合物を製造した。
実施例１６
１６Ａ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（Ｎ−イソプロピルシクロプロパンスルホンアミド）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：５００．５。
１６Ｂ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４９２．５。
１６Ｃ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（Ｎ−イソプロピル−２−メチルブタンアミド）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８０．５。
１６Ｄ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（Ｎ−イソプロピルイソブチルアミド）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６６．５。
１６Ｅ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（Ｎ−イソプロピルシクロプロパンカルボキサミド）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６４．５。
１６Ｆ：Ｎ−シクロペンチル−４−（（Ｎ−イソプロピルプロピオンアミド）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５２．５。
実施例１７
４−（（２−シクロプロピルエチルアミノ）メチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−（クロロメチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 ４−（クロロメチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（実施例９Ｄ：１．４７ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノール（１．４７ｍｍｏｌ，１６９ｍｇ）を添加した。トリエチルアミン（２．９４ｍｍｏｌ，２９７ｍｇ）を添加し、生じた溶液を２時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、ＤＣＭ層を疎水性フリットを用いて分離した。有機物を減圧下で濃縮し、粗な生成物をシリカゲルカラムに通し、０〜１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２１．５。
Ｂ：４−（（２−シクロプロピルエチルアミノ）メチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 マイクロ波バイアルにアセトニトリル中に溶解させた４−（クロロメチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例１７Ａ：０．２３ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．４７ｍｍｏｌ，６１ｍｇ）を添加し、次いで２−シクロプロピルエタンアミン（０．２３ｍｍｏｌ，２０ｍｇ）を添加した。バイアルを密封した後、１６５℃で１５分間マイクロ波加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、ＤＣＭ中に再溶解し、水で洗浄し、疎水性フリットを用いて分離した。次いで、有機物を減圧下で蒸発させ、ＤＭＳＯ中に再溶解し、ＨＰＬＣ（酸性）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．５。
更に、２−シクロプロピルエタンアミンの代わりに別のアミンを用いて実施例１７の方法を使用して以下の化合物を製造した。
実施例１８
１８Ａ：４−（（エチル（イソプロピル）アミノ）メチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７２．５。
１８Ｂ：４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４４２．５。
１８Ｃ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（イソブチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５８．５。
１８Ｄ：４−（（シクロブチルメチルアミノ）メチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．５
１８Ｅ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８８．５。
１８Ｆ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：５００．５。
１８Ｇ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７４．５。
１８Ｈ：４−（（シクロブチルアミノ）メチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４５６．５。
１８Ｉ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７２．５。
１８Ｊ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６０．５。
１８Ｋ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（（メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１３．５。
実施例１９
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2012517958
 ２０ｍｌ容量のマイクロ波バイアルに４−（ブロモメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（実施例１Ｂ：３．９７ｍｍｏｌ，１．５ｇ）を添加し、水中トリフルオロ酢酸（２５％ｖ／ｖ ＴＦＡ：水＝１５ｍｌ）を添加した。懸濁液を１５０℃で１５分間マイクロ波加熱した後、水で希釈した。生じた沈殿を濾別し、真空下５０℃でオーブンを用いて一晩乾燥した。粗な生成物をシリカゲルカラムに装入し、５％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離させた。１Ｈ ＮＭＲは標記化合物と実施例１Ｃの２：１ 混合物を示した。次ステップに移した。
Ｂ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 アセトニトリルを収容しているマイクロ波バイアルに４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（実施例１９Ａ：１．５８ｍｍｏｌ，５００ｍｇ）を添加した。次いで、トリエチルアミン（３．１７ｍｍｏｌ，３２０ｍｇ）及び（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノール（１．５８ｍｍｏｌ，１８２ｍｇ）を順次添加し、生じた混合物を１５０℃で１０分間加熱した。アセトニトリルをすべてのサンプルから減圧下で除去し、粗な残渣をＤＣＭに取り、水で洗浄し、疎水性フリットを用いて分離した。ＤＣＭ層を蒸発乾固し、粗な残渣を０〜１０％ ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、ＳＰ４上１２Ｍシリカカートリッジを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８５．５。
更に、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサノールの代わりに別のアミンを用いて実施例１９の方法を使用して以下の化合物を製造した。
実施例２０
２０Ａ：（Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５７．５。
２０Ｂ：Ｎ−シクロペンチル−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５５．５。
２０Ｃ：４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９９．５。
２０Ｄ：（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５９．５。
２０Ｅ：Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８５．５。
２０Ｆ：４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７１．５。
実施例２１
（Ｓ）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 ＤＣＭを収容しているバイアルに５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボン酸（実施例９Ｃ：０．３３ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）、（Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミン（０．３３ｍｍｏｌ，２９ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．６６ｍｍｏｌ，６６．７ｍｇ）を添加した。溶液を５分間攪拌した後、シクロホス／ＰＰＡ（ＥｔＯＡｃ中５０％）を添加した。反応混合物を１．５時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムを添加してクエンチした。ＤＣＭ層を疎水性フリットを用いて分離し、ＤＣＭを減圧下で除去した。残渣を酸性ＨＰＬＣにより精製して、所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７５．５。
更に、（Ｓ）−３−メチルブタン−２−アミンの代わりに別のアミンを用いて実施例２１の方法を使用して以下の化合物を製造した。
実施例２２
２２Ａ：Ｎ−シクロペンチル−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７３．５。
２２Ｂ：（Ｒ）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７７．５。
２２Ｃ：５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０３．５。
２２Ｄ：（Ｒ）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３７５．５。
２２Ｅ：Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９５．５。
実施例２３
４−（（シクロブチルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Ａ：２，４−ジオキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸エチル
Figure 2012517958
 ナトリウムエタノラート（２６６ｍｍｏｌ，９９ｍｌ，８６ｇ）を（乾燥）トルエン（４１５ｍｌ）中に含む溶液に窒素下＜１０℃でシュウ酸ジエチル（２６６ｍｍｏｌ，３６．１ｍｌ，３８．８ｇ）をゆっくり添加した。添加したら、生じた橙色溶液を氷浴から外し、３０分間攪拌した。次いで、１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２６６ｍｍｏｌ，５０ｇ）を少しずつ添加した。非常に濃い橙色／褐色懸濁液が生じ、これを一晩攪拌した（機械的攪拌が必要）（注：攪拌を助けるために〜５０ｍｌのトルエンを添加した）。懸濁液を濾過し、生じた固体をトルエンで洗浄すると、黄色固体が生じた。これを２００ｍｌの２Ｎ ＨＣｌを含有する水（１０００ｍｌ）とジエチルエーテルに分配した。溶解したら、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固させると、黄色油状物が生じた。これを冷却して固化して、標記化合物を低融点の黄色／橙色固体（６６ｇ，８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８９．５。
Ｂ：５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2012517958
 ２，４−ジオキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン酸エチル（実施例２３Ａ：２２９ｍｍｏｌ，６６ｇ）をヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．１０ｇ）と共にエタノール中に含む溶液を３時間還流させた。混合物を冷却し、１時間攪拌し、生じた綿毛状白色固体を濾過し、エタノールで洗浄し、真空下４５℃でオーブンを用いて乾燥して、標記化合物を白色固体（５１．２ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８６．５。
Ｃ：４−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル
Figure 2012517958
 ５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（実施例２３Ｂ：１７．５ｍｍｏｌ，５．０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１．０ｍｍｏｌ，３．７４ｇ）、ＴＦＡ（１５ｍｌ）を合わせ、１５０℃で２０分間マイクロ波処理した。反応混合物を水に注ぎ、生じた白色沈殿を濾過により集めて、所望生成物（６．１ｇ，９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６５．５。
Ｄ：４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 ４−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（実施例２３Ｃ：２．７５ｍｍｏｌ，１．０ｇ）及びシクロペンチルアミン（３．３１ｍｍｏｌ，２８１ｍｇ）を合わせ、１８０℃で３０分間マイクロ波処理した。色が透明から褐色に変化した。反応混合物を水に注ぎ、生じた沈殿を濾過した。固体をシリカゲルカラムに通し、ヘプタン→４０％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０４．５。
Ｅ：Ｎ−シクロペンチル−４−ホルミル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２３Ｄ：０．２４８ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）をアセトン／ＣＯ２浴において冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５５ｍｍｏｌ，０．２２ｍｌ）をゆっくり添加した。１．５時間攪拌した後、ＤＭＦ（０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアセトン／ＣＯ２冷却しながら２時間攪拌した。水を添加し、反応物を室温に戻した。ジエチルエーテルを添加し、有機相を分離した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘプタン→３０％ ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、標記化合物（６２ｍｇ，７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５３．５。
Ｆ：４−（（シクロブチルアミノ）メチル）−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 Ｎ−シクロペンチル−４−ホルミル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２３Ｅ：０．０８５ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）、シクロブチルアミン（０．８５ｍｍｏｌ，６１ｍｇ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．２６ｍｍｏｌ，５４ｍｇ）、酢酸（２滴）及びアセトニトリル（０．５ｍｌ）をバイアル中で合わせ、１７５℃で２１００秒間マイクロ波処理した。反応混合物をＤＣＭと水に分配し、有機相を集め、蒸発乾固させた。残渣を５０％ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７ｍｇ，２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：４０８．５。
更に、シクロブチルアミンの代わりに別のアミンを用いて実施例２３の方法を使用して以下の化合物を製造した。
実施例２４
Ｎ−シクロペンチル−４−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９８．５。
実施例２５
Ｎ−シクロペンチル−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド（実施例２３Ｄ：０．６２ｍｍｏｌ，２５０ｍｇ）をアセトン／ＣＯ２浴を用いて冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３６ｍｍｏｌ，０．６２ｍｌ）をゆっくり添加した。０．５時間攪拌した後、アセトン（３．１０ｍｍｏｌ，０．２３ｍｌ，１８０ｍｇ）を添加し、反応物をアセトン／ＣＯ２冷却しながら２時間攪拌した。水を添加し、反応物を室温に戻した。ジエチルエーテルを添加し、有機相を分離した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに通し、５０％ ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃで溶離させて、標記化合物（１５ｍｇ，６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８３．５。
更に、アセトンの代わりに別のケトンを用いて実施例２５の方法を使用して以下の化合物を製造した。
実施例２６
Ｎ−シクロペンチル−４−（１−ヒドロキシエチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド
Figure 2012517958
 ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６９．５。
実施例２７
バニロイド受容体結合アッセイ
試験化合物をジメチスルホキシド中のストック溶液として調製し、幾つかのｌｏｇ単位（１００μＭ〜１００ｐＭの範囲）にわたって活性を検査した。ＩＣ５０測定のために所要により化合物を更にアッセイバッファーで希釈した。
ヒトＶＲ１を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を１０％ ＦｅｔａｌＣｌｏｎｅ ＩＩ（米国ユタ州ローガンに所在のＨｙｃｌｏｎｅ）、１％ ＧｌｕｔａＭａｘ（米国カリフォルニア州カールズバッドに所在のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）、１％ Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（米国バージニア州ハーンドンに所在のＭｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）及び０．４ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）を補充したＤＭＥＭ／Ｆ１２ ５０／５０ Ｍｉｘ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）において増殖させた。アッセイの前日に、細胞を透明な底を有する３８４ウェルの組織培養用黒色プレート（米国ニューヨーク州コーニングに所在のＣｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ．）を用いて５０μＬ／ウェルのＧ４１８非含有培地に１０，０００個の生細胞／ウェルで接種した。
米国カリフォルニア州サニーベールに所在のＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ．から市販されているＦＬＩＰＲ（登録商標）Ｃａｌｃｉｕｍ ３アッセイであるアッセイの当日に、平板培養培地を除去し、ＶＲ１バッファー（１６０ｍＭ ＮａＣｌ，４．５ｍＭ ＫＣｌ，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ グルコース，２ｍＭ ＣａＣｌ２，１ｍＭ ＭｇＣｌ２及び０．５ｍＭ プロベネシド）中で作成した２５μｌ／ウェルの１× Ｃａｌｃｉｕｍ ３アッセイキット染料と交換した。室温で１時間温置した後、プレートをＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｃｏｒｐ．）に装入し、４％ ジメチルスルホキシドを含有するＶＲ１バッファー中の試験化合物（１２．５μＬ）を添加し、アゴニスト活性をモニターするために細胞の蛍光のその後の変化を読み取る。化合物を添加してから１０分後、プレートを再びＦＬＩＰＲに再装入し、ＶＲ１バッファー中３０ｎＭ カプサイシン（１２．５μＬ）を添加し、アンタゴニスト活性をモニターするために細胞の蛍光のその後の変化を読み取る。このようにして、同一アッセイを使用して、試験化合物のアゴニスト活性及びアンタゴニスト活性の両方を評価した。
本発明の化合物について上記したインビトロアッセイで測定した典型的なＩＣ５０値は１０μＭ以下である。本発明の幾つかの実施形態の場合、ＩＣ５０は１００ｎＭより下であることが判明した。

Claims (10)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 2012517958
     ［式中、
    Ｒ１はフェニルまたはピリジルであり、任意にハロゲン、（Ｃ１−４）アルキル及び（Ｃ１−４）アルキルオキシから選択される１〜３個の置換基で置換されており、前記したアルキル及びアルキルオキシ基は任意にハロゲンで置換されており；
    ＸはＯまたはＮＲ７であり；
    Ｒ２はＨまたは（Ｃ１−８）アルキルであり、任意にＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、（Ｃ１−３）アルキルＳＯ、（Ｃ１−３）アルキルＳＯ２、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０または１個以上のハロゲンで置換されており；或いは
    Ｒ２は（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル基は任意に（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、オキソ、ＯＨ、＝ＮＯＨ、ＣＯＯＲ１０またはＣＮで置換されており；或いは
    Ｒ２はフェニルまたはピリジルであり、その各々はＮＲ１１、Ｏ及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和ヘテロ環式環に縮合していてもよく、ならびにその各々はＮＲ８Ｒ９、ハロゲン、ＯＨ、＝ＮＯＨ、オキソ、ＳＨ、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよく、各アルキル基は任意に１個以上のハロゲンで置換されており；或いは
    Ｒ２はＲ７及びこれらが結合しているＮと一緒に、任意にＯ及びＳから選択される追加ヘテロ原子を含有する飽和４〜８員環を形成し、前記環は任意にオキソ、ＯＨ、ＣＯＯＲ１０またはＣＯＮＨ２で置換されており；或いは
    Ｒ２は（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり；
    ＨｅｔはＮＲ１１、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する飽和４〜８員ヘテロ環式環であり、任意にＯＨまたはオキソで置換されており；
    ｎは０、１または２であり；
    Ｒ３は（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニルまたは（Ｃ２−８）アルキニルであり、その各々は任意にハロゲン、ＯＨまたはフェニルで置換されており；或いは
    Ｒ３は（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル基はベンゾ基に縮合していてもよく、ならびに各シクロアルキル基はオキソ、＝ＮＯＨ、ＯＨ、ＣＯＯＲ１２、ＣＮ、（Ｃ１−３）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよく；或いは
    Ｒ３はＮ、Ｏ、Ｓ及びＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する飽和４〜８員ヘテロ環式環であり、任意にヒドロキシルまたはオキソで置換されており；或いは
    Ｒ３はフェニルまたはピリジルであり、その各々はＮＲ５、Ｏ及びＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６員飽和ヘテロ環式環に縮合していてもよく、ならびにその各々はアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよく、各アルキル基は任意に１個以上のハロゲンで置換されており；或いは
    Ｒ３はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する二環式ヘテロ芳香族環系であり、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−３）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルで置換されていてもよく；
    Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；或いは
    Ｒ４はＲ３及びこれらが結合しているＮと一緒に、任意にＯ、Ｓ及びＳＯ２から選択される追加ヘテロ原子を含有する飽和４〜８員環を形成し、前記環は任意にオキソ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルキルオキシで置換されており；
    存在する場合、Ｒ５はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
    存在する場合、Ｒ６はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ７はＨ、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、ＣＯＲ１３またはＳＯ２Ｒ１３であり；
    Ｒ８及びＲ９は独立してＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；或いは
    Ｒ８及びＲ９はこれらが結合しているＮと一緒に、４〜７員飽和ヘテロ環式環を形成し；
    Ｒ１０はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ１１はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ１２はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｒ１３は（Ｃ１−６）アルキルである。］
    を有するイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体またはその医薬的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１はフェニルである請求項１のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体。
  3. フェニルはフルオロ、クロロ及びＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されている請求項２のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体。
  4. ＸはＮＲ７である請求項１から３のいずれか一項のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体。
  5. Ｒ２は任意にＯＨ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、（Ｃ１−３）アルキルＳＯ、（Ｃ１−３）アルキルＳＯ２、ＣＮ、ＮＲ８Ｒ９、ＣＯＯＲ１０または１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ１−８）アルキルであり；或いは
    Ｒ２は（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルケニルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル基は任意に（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル、オキソ、ＯＨ、＝ＮＯＨ、ＣＯＯＲ１０またはＣＮで置換されている請求項１から４のいずれか一項のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体。
  6. Ｒ３はヒドロキシまたはヒドロキシメチルで置換されているテトラヒドロピラニルまたは（Ｃ５−６）シクロアルキルである請求項１から５のいずれか一項のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体。
  7. 請求項１から６のいずれか一項のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体及び医薬的に適した助剤を含む医薬組成物。
  8. 治療に使用するための請求項１から６のいずれか一項のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体。
  9. 急性及び慢性疼痛障害、急性及び慢性神経障害性疼痛、急性及び慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患及び下部尿路障害の治療において使用するための請求項１から６のいずれか一項のイソオキサゾール−３−カルボキサミド誘導体。
  10. ＴＲＰＶ１媒介障害、例えば、急性及び慢性疼痛障害、急性及び慢性神経障害性疼痛、急性及び慢性炎症性疼痛、呼吸器疾患及び下部尿路障害、の治療用薬剤を製造するための請求項１から６のいずれか一項のイソオキサゾール−５−カルボキサミド誘導体の使用。
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