JP5274247B2 - 置換されたスピロ化合物及び鎮痛薬の製造へのその使用 - Google Patents

置換されたスピロ化合物及び鎮痛薬の製造へのその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP5274247B2
JP5274247B2 JP2008511620A JP2008511620A JP5274247B2 JP 5274247 B2 JP5274247 B2 JP 5274247B2 JP 2008511620 A JP2008511620 A JP 2008511620A JP 2008511620 A JP2008511620 A JP 2008511620A JP 5274247 B2 JP5274247 B2 JP 5274247B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
oxa
dec
ene
spiro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008511620A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008540593A (ja
Inventor
フランク・ローベルト
ライヒ・メラーニエ
ヨストック・ルート
バーレンベルク・グレーゴル
シック・ハンス
ヘンケル・ビルギッタ
ゾンネンシャイン・ヘルムート
Original Assignee
グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2008540593A publication Critical patent/JP2008540593A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5274247B2 publication Critical patent/JP5274247B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

本発明は、置換されたスピロ化合物、その製造方法、上記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための上記化合物の使用に関する。
痛み、特に神経障害性痛の治療は、医療において重要な意味を有する。有効な苦痛治療が世界的に要求されている。慢性及び非慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。
痛み、 特に神経障害性痛の治療に適する出発点は、サブタイプ 1 (VR1/TRPV1)のバニロイド-受容体である。これはしばしばカプサイシン受容体としても言及されている。これらの受容体は、特に、バニロイド類、たとえばカプサイシン、 熱及び プロトンによって刺激され、そして痛みの発生で中心的役割を果たす。更に、たとえば偏頭痛、うつ病、神経変性疾患、認知障害、 不安状態、癲癇、咳き、下痢、掻痒症、心臓血管系疾患、摂食障害、薬物依存、薬物乱用及び 特に尿失禁の治療の多数の更なる生理学的及び 病態生理学的過程に重要な役割を果たす。
従って、本発明の課題は、特に、医薬において、好ましくは、少なくとも部分的にバニロイドレセプター１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１レセプター）により媒介される障害又は疾患の治療のための医薬において医薬有効物質として適した新規化合物を提供することでる。
驚くべきことに、本発明者は、次に記載する一般式Ｉで表わされる置換されたスピロ化合物が、痛みを克服するために適し、そしてサブタイプ１のバニロイドレセプター（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１レセプター）に対して優れた親和性を有し、それ故に少なくとも部分的にバニロイドレセプター１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）により媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療のために最適であることを見出した。
したがって、本発明の対象は、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、 特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式Ｉ
Figure 0005274247
［式中、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ1は、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、不飽和又は飽和の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環メンバーとして有する環状脂肪族基（この基は線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を介して結合しているか及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい。）、
置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール基又はヘテロアリール基（これらの基は線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を介して結合しているか及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい。）、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6基、
−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ7Ｒ8基、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9基、
又は、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ10基を示し、
Ｒ2は、線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を鎖メンバーとして有する脂肪族基、
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、不飽和又は飽和の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環メンバーとして有する環状脂肪族基（この基は線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を鎖メンバーとして有するアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を介して結合しているか及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい。）、
置換されていないか又は少なくとも１回置換されたフェニル基、
置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合されている置換されていないか又は少なくとも１回置換されたフェニル基、
置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい置換されていないか又は少なくとも１回置換されたナフチル基又はヘテロアリール基、
又は、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール基又はヘテロアリール基（これらの基は線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を鎖メンバーとして有するアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を介して結合しているか及び（又は）場合により、置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい。）を示し、
Ｒ3は、ハロゲン基、ニトロ基、ヒドロキシ基、チオール基、−Ｏ−Ｒ11基、−Ｓ−Ｒ12基、又は線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基を示し、
Ｒ4は、水素基、ハロゲン基、ニトロ基、ヒドロキシ基、チオール基、オキソ基（＝Ｏ）、−Ｏ−Ｒ11基、−Ｓ−Ｒ12基、又は線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基を示し、
Ｒ5及びＲ7は、相互に無関係に、それぞれ
線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を鎖メンバーとして有する脂肪族基、
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、不飽和又は飽和の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環メンバーとして有する環状脂肪族基（この基は線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を鎖メンバーとして有するアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を介して結合しているか及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよいか及び（又は）少なくとも１つの線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアルキレン基で架橋されていてもよい）、
置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール基又はヘテロアリール基（これらの基は線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を鎖メンバーとして有するアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を介して結合しているか及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい。）を示し、
Ｒ6及びＲ8は、相互に無関係に、それぞれ
水素基、
線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を鎖メンバーとして有する脂肪族基、
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、不飽和又は飽和の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環メンバーとして有する環状脂肪族基（この基は線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を鎖メンバーとして有するアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を介して結合しているか及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよいか及び（又は）少なくとも１つの線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアルキレン基で架橋されていてよい。）、
置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール基又はヘテロアリール基（これらの基は線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を鎖メンバーとして有するアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を介して結合しているか及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい。）を示し、
Ｒ9及びＲ10は、相互に無関係に、それぞれ
線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は少なくとも１回置換された脂肪族基、
置換されていないか又は少なくとも１回置換された、不飽和又は飽和の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環メンバーとして有する環状脂肪族基（この基は線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を介して結合しているか及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい。）、
又は、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアリール基又はヘテロアリール基（これらの基は線状又は分枝状の、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を介して結合しているか及び（又は）置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい。）を示し、
そして
Ｒ11及びＲ12は、相互に無関係に、それぞれ
線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、置換されていない脂肪族基、
置換されていない、不飽和又は飽和の、場合により少なくとも１つのヘテロ原子を環メンバーとして有する環状脂肪族基（この基は線状又は分枝状の、置換されていないアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を介して結合しているか及び（又は）置換されていない単環状又は多環状の環系と縮合していてよい。）、
又は、置換されていないアリール基又はヘテロアリール基（これらの基は線状又は分枝状の、置換されていないアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を介して結合しているか及び（又は）置換されていない単環状又は多環状の環系と縮合していてよい。）を示し、
その際、上記脂肪族基の置換基は、相互に無関係に、F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH及び-NH2からなるグループから選択することがでる。]
で表わされる、置換されたスピロ化合物である。
好ましくは、基Ｒ1、Ｒ4及びＲ2は、アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を有し、この基はそれぞれF, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -CN, -NO2及びフェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基で置換されていてよく、その際、このフェニル基は、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -NO2, -O-CF3, -S-CH3, -S-C2H5、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、-C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-C(CH3)3, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3、シクロヘキシル、シクロペンチル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル及びフェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよい。
好ましくは、基Ｒ2は、それぞれその回に記載された定義において、置換されていないか又は少なくとも１回置換されたフェニル基を表すことができ、ただし、このフェニル基のメタ位の一方及びパラ位は、それぞれ酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれた、同じ原子を介して結合された置換基で置換されていないものとする。上記条件によって、刊行物の国際公開（ＷＯ−Ａ１）第２００５／２１５１５号パンフレットで相応する位置に挙げられた置換基は除外される。
好ましくは、基Ｒ2は、前記に定義されたようなフェニル基を有することができ、置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合されている置換されていないか又は少なくとも１回置換されたフェニル基、又は置換されていないか又は少なくとも１回置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい置換されていないか又は少なくとも１回置換されたナフチル基又はヘテロアリール基を示し、上記環系は、ナフチル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、［１，２，３，４］−テトラヒドロナフチル、［１，２，３，４］−テトラヒドロキノリニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロキナゾリニル、２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、（３，４）−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、［３，４］−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル及びベンゾチアゾリルからなるグループから選択され、その際、この基はそれぞれ非置換であるか又は少なくとも１回置換されていてよい。
脂肪族基は、本発明の意味範囲において、非環式の飽和又は不飽和の炭化水素基を有し、この基は分枝鎖又は直鎖で並びに非置換であるか又は１回置換されているか又は数回同じ又は異なる置換基で置換されていてよく、好ましくは１〜２０個（つまり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０）の、特に好ましくは１〜１２個（つまり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２）の、さらに特に好ましくは１〜６個の（つまり、１、２、３、４、５又は６）の炭素原子を有し、つまりＣ1〜Ｃ20−、Ｃ1〜Ｃ12−、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ20−、Ｃ2〜Ｃ12−、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル及びＣ2〜Ｃ20−、Ｃ2〜Ｃ12−、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルである。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。好ましくは、脂肪族基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコサニル、-(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3)、エテニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3）、２−メチル−プロペニル、プロピニル（−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、オクテニル及びオクチニルを有するグループから選択することができる。
上記脂肪族基は、好ましくは、酸素、硫黄及び窒素、すなわち−Ｎ（Ｈ）−及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）を有するグループから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を環メンバーとして有することができる。
１、２又は３個のヘテロ原子を有する脂肪族基の例は、-(CH2)-(CH2)-O-CH3, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-O-CH3, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-N(C2H5)-(C2H5), -(CH2)-(CH2)-S-CH3, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-S-CH3, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-N(CH3)-(CH3)及び-(CH2)-O-CH3が挙げられる。
脂肪族基との関連で、「置換された」の概念は、他に定義されていない限り、本願発明の意味範囲において、１回以上の水素原子の、例えばF, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -SH及び-NH2による１回以上の置換、好ましくは１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回又は９回の置換であると解釈され、その際、複数の置換は異なる原子又は同じ原子に数回、例えば２回又は３回行われ、例えば-CF3又は-CH2CF3の場合のように同じＣ原子に３回行われるか又は-CH(OH)-CH=CCl-CH2Clの場合のように異なる回に行われる。この複数回置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。置換された脂肪族基は、-CH2-Cl, -CH2-Br, -CH2-CH2-Cl, -CH2-CH2-Br, -CH2-CH2-CH2-Br及び-CH2-CH2-CH2-Clであるのが好ましい。
本発明の意味範囲において環状脂肪族基は、好ましくは３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６個の、特に好ましくは３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する環状の飽和又は不飽和の炭化水素基であり、その際、それぞれの基は非置換であるか又は１回置換されているか又は数回同じ又は異なる置換基で置換されていてよい。環状脂肪族基は、好ましくは相互に無関係に酸素、窒素（ＮＨ）及び硫黄より成る群から選ばれた、１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を環メンバーとして有することができる。
場合により１又は２つの線状又は分枝状Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン基で架橋されていて、かつ単環状又は多環状の環系と縮合していてよい環状脂肪族基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、［６，６］−ジメチル−［３．１．１］−ビシクロヘプチル、アダマンチル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジチオラニル、インダニル、インデニル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、（１，２，３，４）−テトラヒドロキノリニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロキナゾリニル、（１，３，４，５）−テトラヒドロピリド［４，３−ｂ］インドリル、（３，４）−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、（１，３，４，９）−テトラヒドロ−［ｂ］−カルボリニル、イミダゾリジニル、（１，３）−チアゾリジニル、９Ｈ−フルオレニル及び９Ｈ−キサンテニルが挙げられる。
単環状又は多環状の環系とは、本発明の意味範囲において、飽和又は不飽和でありかつ場合により、酸素、窒素及び硫黄からより成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子１、２、３、４又は５個を環メンバーとして有することができる単環状又は多環状の炭化水素基であると解釈される。このような単環状又は多環状の環系は、例えばアリール基又はヘテロアリール基と縮合（縮合環の形成）することができる。
多環式の環系、例えば二環式の環系が存在する場合に限り、上記異なる環は、相互に無関係にそれぞれ異なる飽和度を有することができ、つまり飽和又は不飽和であることができる。好ましくは、多環式の環系は、二環式の環系である。
単環状又は多環状の環系と縮合されているアリール基の例は、［１，３］−ベンゾジオキソリニル、［１，４］−ベンゾジオキサニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロナフチル、［１，２，３，４］−テトラヒドロキノリニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロキナゾリニル、［３，４］−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、及び（３，４）−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニルが挙げられる。
環状脂肪族基と単環状又は多環状の環系との関連で、「置換された」との概念は、他に明記しない限り、本発明の意味範囲において、１個以上の水素原子の、例えばオキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, -Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, -O-C(=O)-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, -NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, -N(Ｃ1〜Ｃ5−アルキル)2, -NH-C(=O)-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, -C(=O)-H, -C(=O)-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, C(=O)-N-(Ｃ1〜Ｃ5−アルキル)2, -S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, -S(=O)2-フェニル, -NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, -S(=O)2-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、−（ＣＨ2）−ベンゾ［ｂ］フラニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジルによる１回又は数回の置換、好ましくは１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回又は９回の置換であると解釈され、その際、上記の基ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ［ｂ］フラニル及びベンジルのそれぞれの環状部分は、F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, -O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル, -O-CF3, -S-CF3、フェニル及び−Ｏ−ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよい。この複数置換は同じ又は異なる原子に、複数回、例えば２回又は３回行われていてもよい。この複数置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。
アリール基の表現とは、本発明の目的のために、好ましくは、フェニル、ナフチル、フェナントレニル及びアントラセニルを有するグループから選択されかつ非置換であるか又は１回又は数回同じ置換基で置換されている基であると解釈される。好ましくは、アリールは非置換であるか又は１回置換されているか又は数回、例えば２回、３回、４回又は５回同じ又は異なる置換基で置換されたフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルである。
ヘテロアリール基は本発明の意味範囲において、ヘテロ芳香族である複素環式基である。ヘテロアリール基は、好ましくは５〜１４員の、つまり５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員又は１４員であり、かつ、好ましくは酸素、窒素及び硫黄を有するグループから相互に無関係に選択される１、２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する。全てのヘテロアリール基は、非置換であるか又は１回置換されているか又は数回、例えば２回、３回、４回又は５回同じ又は異なる置換基で置換されて存在することができる。
ヘテロアリール基の例は本発明の意味範囲において、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［２，１，３］チアジアゾリル、［１，２，３］−ベンゾチアジアゾリル、［２，１，３］−ベンゾオキサジアゾリル及び［１，２，３］−ベンゾオキサジアゾリルが挙げられる。
アリール基及びヘテロアリール基に関して、本発明の意味範囲において、「置換された」とは、環系の１つ又は複数の水素原子の適当な置換基による１回又は数回、例えば１回、２回、３回、４回又は５回の置換であると解釈される。アリール基又はヘテロアリール基との関連でこの適切な置換の意味は、明細書の他の箇所に又は請求項中に明記しない限り、適当な置換基は、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-C(=O)-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-N(Ｃ1〜Ｃ5−アルキル)2、-NH-C(=O)-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、C(=O)-N-(Ｃ1〜Ｃ5−アルキル)2、-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン−フェニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン−ナフチル、-NH-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-ナフチル、-S(=O)2-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、−（ＣＨ2）−ベンゾ［ｂ］フラニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジルであり、その際、上記の基ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ［ｂ］フラニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン−フェニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン−ナフチル、-NH-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-ナフチル及びベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル及び−Ｏ−ベンジルからなるグループから互いに無関係に選択される１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてよい。この複数置換は、この場合同じ置換基又は異なる置換基で行われる。
ナフチル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、［１，２，３，４］−テトラヒドロナフチル、［１，２，３，４］−テトラヒドロキノリニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロキナゾリニル、２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、（３，４）−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、［３，４］−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル及びベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた、基は、前記したアリール基及びヘテロアリール基のように置換されていてよい。
Ｒ2は置換されたフェニル基を表す場合に限り、この基は、特に好ましくは、ビフェニル、２−ペンタフルオロ−スルファニル−フェニル、２−メタンスルホンアミド−フェニル、２−エタンスルホンアミド−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−ブトキシ−フェニル、２−（１，１）−ジメチル−プロピル−フェニル、２−ニトロ−フェニル、２−エチル−ベンゾアート、２−アセタミド−フェニル、２−ジメチルアミノ−フェニル、２−ジエチルアミノ−フェニル、２−アミノ−フェニル、２−ベンゼン−スルホンアミド、２−トリフルオロメチル−スルファニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、２−メチル−ベンゾアート、２−メタンスルホニル−フェニル、２−エチルアミノ−スルホニル−フェニル、２−メチルアミノ−スルホニル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−プロピル−フェニル、２−シアノ−フェニル、２−アセチル−フェニル、２−イソプロピル−フェニル、２−インド−フェニル、３−ペンタ−フルオロスルファニル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−ブトキシ−フェニル、３−ニトロ−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メタンスルホニル−フェニル、３−メタンスルホンアミド−フェニル、３−エタンスルホンアミド−フェニル、３−ベンゼン−スルホンアミド、３−エチル−ベンゾアート、３−フルオロ−フェニル、３−プロピル−フェニル、３−イソプロピル−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、３−（１，１）−ジメチル−プロピル−フェニル、３−アセタミド−フェニル、３−ジエチルアミノ−フェニル、３−アミノ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−エチル−フェニル、３−エチルアミノ−スルホニル−フェニル、３−メチルアミノ−スルホニル−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−インド−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−アセチルフェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−メチルアミノ−スルホニル−フェニル、４−エチルアミノ−スルホニル−フェニル、４−メタンスルホンアミド−フェニル、４−エタンスルホンアミド−フェニル、４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ベンゼン−スルホンアミド、４−フルオロ−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ブトキシ−フェニル、４−ニトロ−フェニル、４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−プロピル−フェニル、４−ジエチルアミノ−フェニル、４−エチル−ベンゾアート、４−アミノ−フェニル、４−インド−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−（１，１）−ジメチル−プロピル−フェニル、４−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファモイル）−フェニル、４−アセタミド−フェニル、４−エチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−メチル−ベンゾアート、４−アセチル−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、（２，３）−ジフルオロ−フェニル、（２，３）−ジメチル−フェニル、（２，３）−ジクロロフェニル、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、（２，４）−ジクロロ−フェニル、（２，４）−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、（２，４）−ジメトキシフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−４−ニトロ−フェニル、（２，４）−ジブロモ−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、（２，５）−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル、（２，５）−ジメトキシ−フェニル、（２，５）−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、（２，５）−ジクロロ−フェニル、（２，５）−ジブロモ−フェニル、２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、（２，６）−ジメトキシ−フェニル、（２，６）−ジメチル−フェニル、（２，６）−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、２−ブロモ−６−クロロ−フェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル、（２，６）−ジフルオロ−フェニル、（２，６）−ジフルオロ−３−メチル−フェニル、（２，６）−ジブロモ−フェニル、（２，６）−ジクロロフェニル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、（３，４）−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−ニトロ−フェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、（３，４）−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−５−メチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル、４−ブロモ−３−ニトロ−フェニル、（３，４）−ジブロモ−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、４−メチル−３−ニトロ−フェニル、（３，５）−ジメトキシ−フェニル、（３，５）−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、（３，５）−ジフルオロ−フェニル、（３，５）−ジニトロ−フェニル、（３，５）−ジクロロ−フェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、（３，５）−ジブロモ−フェニル、５−クロロ−４−フルオロ−フェニル、５−ブロモ−４−メチル−フェニル、（２，３，４）−トリフルオロフェニル、（２，３，４）−トリクロロフェニル、（２，３，６）−トリフルオロ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、（２，３）−ジフルオロ−４−メチル−フェニル、（２，４，５）−トリフルオロ−フェニル、（２，４，５）−トリクロロ−フェニル、（２，４）−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル、（２，４，６）−トリクロロ−フェニル、（２，４，６）−トリメチルフェニル、（２，４，６）−トリフルオロ−フェニル、（２，４，６）−トリメトキシ−フェニル、（２，３，４，５）−テトラフルオロ−フェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチル−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル、６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル、（２，３，４，５，６）−ペンタフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−クロロ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−ブロモ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−メトキシ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−メチル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−エチル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−イソプロピル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−プロピル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−フルオロ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−クロロ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−ブロモ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−メトキシ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−ヒドロキシ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−メチル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−エチル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−イソプロピル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−プロピル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−フルオロ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−クロロ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−ブロモ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−メトキシ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−トリフルオロメチル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−メチル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−エチル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−イソプロピル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−プロピル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−フルオロ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−クロロ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−ブロモ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−メトキシ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−ヒドロキシ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−トリフルオロメチル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−メチル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−エチル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−イソプロピル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−プロピル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、２−シクロヘキシル−フェニル、３−シクロヘキシル−フェニル及び４−シクロヘキシル−フェニルからなるグループから選択することができる。
上記線状又は分枝状のアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基は、好ましくは１〜５個の炭素原子を有する、つまりＣ1〜Ｃ5−アルキレン、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニレン又はＣ2〜Ｃ5−アルキニレン基であり、この基はそれぞれ非置換であるか又はF、Cl、Br、-OH、-SH、-NH2、-CN、-NO2及びフェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、その際、このフェニル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよい。
上記アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基は、場合によりそれぞれ、酸素、窒素、つまり−Ｎ（Ｈ）−及び−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6−アルキル）−、及び硫黄より成る群から選ばれた、１又は２個のヘテロ原子を環メンバーとして有する。
好ましくはアルキレン基は、-(CH2)-、-(CH2)2-、-C(H)(CH3)-、-C(CH3)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-C(H)(CH3)-(CH2)-、-C(H)(C2H5)-(CH2)-、-C(フェニル)2-、-C(H)(フェニル)-、-(CH2)-O-、-(CH2)-N(CH3)-、-(CH2)-S-、-(CH2)-(CH2)-N(CH3)-及び-(CH2)-(CH2)-N(C2H5)-からなるグループから選択することができる。
好ましくは、アルケニレン基は、-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-C(C2H5)=CH-、-CH=C(CH3)-、-CH=C(C2H5)-、-CH=C(フェニル)-、-CH=C(p-トルイル)、-C(フェニル)=CH-及び-C(p-Tolyl)=CH-からなるグループから選択することができる。
アルキニレン基として有利なのは−Ｃ≡Ｃ−基である。
前記された一般式Ｉで表わされる置換されたスピロ化合物が有利であり、その際、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ1は、飽和又は、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい不飽和又は飽和の、場合により置換された３員、４員、５員、６員、７員、８員又は９員の環状脂肪族基を示し、
飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい、場合により置換された５員〜１４員のアリール基又はヘテロアリール基、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6基、
−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ7Ｒ8基、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9基、
−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ10基、
又は−（ＣＨＲ13）−（ＣＨＲ14）f−（ＣＨＲ15）h−Ｒ16（式中、ｆ＝０又は１及びｈ＝０又は１）を示し、
Ｒ2は線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、場合により置換されたＣ1〜Ｃ10−脂肪族基、
飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい不飽和又は飽和の、場合により置換された３員、４員、５員、６員、７員、８員又は９員の環状脂肪族基、
F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-C(=O)-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-N(Ｃ1〜Ｃ5−アルキル)2、-NH-C(=O)-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、C(=O)-N-(Ｃ1〜Ｃ5−アルキル)2、-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン−フェニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン-ナフチル、-NH-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、-(CH2)-ベンゾ［ｂ］フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいフェニル基（上記基ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、−Ｓ（＝Ｏ）2−フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ［ｂ］フラニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン−フェニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン−ナフチル、-NH-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-ナフチル及びベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、−Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
ただし、このフェニル基のメタ位の一方及びパラ位は、それぞれ酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれた、同じ原子を介してこのフェニル基に結合している置換基で置換されていないものとし、
ナフチル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、［１，２，３，４］−テトラヒドロナフチル、［１，２，３，４］−テトラヒドロキノリニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロキナゾリニル、２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、（３，４）−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、［３，４］−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル及びベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた、場合により置換された基、
又は-(CHR17)-Xq-(CHR18)r-Ys-(CHR19)t-Zu-R20（式中、ｑ＝０又は１、ｒ＝０又は１、ｓ＝０又は１、ｔ＝０又は１、ｕ＝０又は１、その際、Ｘ、Ｙ及びＺは相互に無関係に、それぞれO、S、NH、N(CH3)、N(C2H5)又はN[CH(CH3)2]を示す。）を示し、
Ｒ3は、ハロゲン基、ニトロ基、ヒドロキシ基、チオール基、−Ｏ−Ｒ11基、−Ｓ−Ｒ12基、又は線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、場合により置換されたＣ1〜Ｃ10脂肪族基を示し、
Ｒ4は、水素基、ハロゲン基、ニトロ基、ヒドロキシ基、チオール基、オキソ基（＝Ｏ）、−Ｏ−Ｒ11基、−Ｓ−Ｒ12基、又は線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、場合により置換されたＣ1〜Ｃ10脂肪族基を示し、
Ｒ5及びＲ7は、相互に無関係に、それぞれ
線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、場合により置換されたＣ1〜Ｃ20−脂肪族基、
飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよいか及び（又は）１つ又は２つの線状又は分枝状の、場合により置換されたＣ1〜Ｃ5−アルキル基で架橋されていてもよい不飽和又は飽和の、場合により置換された３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員又は１２員の環状脂肪族基、
飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい、場合により置換された５員〜１４員のアリール基又はヘテロアリール基、
又は-(CR21R22)-Xv-(CHR23)w-Yx-(CHR24)y-Zz-R25（式中、ｖ＝０又は１、ｗ＝０又は１、ｘ＝０又は１、ｙ＝０又は１、ｚ＝０又は１、その際、Ｘ、Ｙ及びＺは相互に無関係に、それぞれO、S、NH、N(CH3)、N(C2H5)又はN[CH(CH3)2]を示す。）を示し、
Ｒ6及びＲ8は、相互に無関係に、それぞれ
水素基、
線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、場合により置換されたＣ1〜Ｃ20−脂肪族基、
飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよいか及び（又は）１つ又は２つの線状又は分枝状の、場合により置換されたＣ1〜Ｃ5−アルキル基で架橋されていてもよい不飽和又は飽和の、場合により置換された３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員又は１２員の環状脂肪族基、
飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい、場合により置換された５員〜１４員のアリール基又はヘテロアリール基、
又は-(CR21R22)-Xv-(CHR23)w-Yx-(CHR24)y-Zz-R25（式中、ｖ＝０又は１、ｗ＝０又は１、ｘ＝０又は１、ｙ＝０又は１、ｚ＝０又は１、その際、Ｘ、Ｙ及びＺは相互に無関係に、それぞれO、S、NH、N(CH3)、N(C2H5)又はN[CH(CH3)2]を示す。）を示し、
Ｒ9及びＲ10は、相互に無関係に、それぞれ
線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、場合により置換されたＣ1〜Ｃ10−脂肪族基、
飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい不飽和又は飽和の、場合により置換された３員、４員、５員、６員、７員、８員又は９員の環状脂肪族基、
飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい、場合により置換された５員〜１４員のアリール基又はヘテロアリール基、
-(CR26R27)-(CHR28)aa-(CHR29)bb-R30、式中、ａａ＝０又は１及びｂｂ＝０又は１、
−ＣＲ31＝ＣＲ32−Ｒ33
又は−Ｃ≡ＣＲ34を示し、
Ｒ11及びＲ12は、相互に無関係に、それぞれ
線状又は分枝状の、飽和又は不飽和のＣ1〜Ｃ10脂肪族基、
飽和、不飽和又は芳香族の、単環状又は多環状の環系と縮合していてよい不飽和又は飽和の３員、４員、５員、６員、７員、８員又は９員の環状脂肪族基、
又は、飽和又は不飽和の、単環状又は多環状の環系と縮合していてよい、５員〜１４員のアリール基又はヘテロアリール基を示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ28、Ｒ29及びＲ31は、相互に無関係に、それぞれ
水素基、
線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、場合により置換されたＣ1〜Ｃ10−脂肪族基、
又は、飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい、場合により置換された５員〜１４員のアリール基又はヘテロアリール基、
Ｒ26及びＲ27は、相互に無関係に、それぞれ
水素基、
線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、場合により置換されたＣ1〜Ｃ10−脂肪族基、
飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい、場合により置換された５員〜１４員のアリール基又はヘテロアリール基、
又は−ＯＨを示し、
Ｒ32は、水素基、
線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、場合により置換されたＣ1〜Ｃ10−脂肪族基、
飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい、場合により置換された５員〜１４員のアリール基又はヘテロアリール基を示すか、
又は−（ＣＨ2）cc−Ｒ35（式中、ｃｃ＝１、２、３又は４）を示すか又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ36を示し、
Ｒ16、Ｒ20、Ｒ25、Ｒ30、Ｒ33及びＲ34は、相互に無関係に、それぞれ
線状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、場合により置換されたＣ1〜Ｃ10−脂肪族基、
１、２、３、４又は５個の線状又は分枝状の、場合により置換されたＣ1〜Ｃ5−アルキル基で]架橋されていてよいか及び（又は）飽和、不飽和又は芳香族の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい、不飽和又は飽和の、場合により置換された３員、４員、５員、６員、７員、８員又は９員の環状脂肪族基、
又は、飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい、場合により置換された５員〜１４員のアリール基又はヘテロアリール基、
及び
Ｒ35及びＲ36は、相互に無関係に、それぞれ
飽和又は不飽和の、場合により置換された単環状又は多環状の環系と縮合していてよい、場合により置換された６員〜１０員のアリール基を示し、
その際、
上記Ｃ1〜Ｃ10脂肪族基及びＣ1〜Ｃ20脂肪族基は、それぞれ場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＳＨ及び−ＮＨ2より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４、５、６、７、８又は９個によって置換されていてよく、
上記環状脂肪族基は、それぞれ場合により、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-C(=O)-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-N(Ｃ1〜Ｃ5−アルキル)2、-NH-C(=O)-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、C(=O)-N-(Ｃ1〜Ｃ5−アルキル)2、-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-S(=O)2-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ピリダジニル、-(CH2)-ベンゾ［ｂ］フラニル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、その際、上記の基ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ［ｂ］フラニル及びベンジルのそれぞれの環状部分は、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
及び、上記環状脂肪族基は、それぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄からより成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子１、２、３、４又は５個を環メンバーとして有していてよく、
上記単環状又は多環状の環系の環は、場合によりそれぞれ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-C(=O)-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-N(Ｃ1〜Ｃ5−アルキル)2、-NH-C(=O)-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、C(=O)-N-(Ｃ1〜Ｃ5−アルキル)2、-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-S(=O)2-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリダジニル、-(CH2)-ベンゾ［ｂ］フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、その際、上記の基ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ［ｂ］フラニル及びベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
かつ、上記単環状又は多環状の環系の環は、それぞれ５員環、６員環又は７員環であり、そしてそれぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄からより成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子１、２、３、４又は５個を環メンバーとして有することができ、
及び、その他に明記しない限り、フェニル、ナフチル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、［１，２，３，４］−テトラヒドロナフチル、［１，２，３，４］−テトラヒドロキノリニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロキナゾリニル、２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、（３，４）−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、［３，４］−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル及びベンゾチアゾリル並びにアリール基又はヘテロアリール基より成る群から選ばれた上記基は、それぞれ場合により、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-C(=O)-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-N(Ｃ1〜Ｃ5−アルキル)2、-NH-C(=O)-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-C(=O)-H、-C(=O)-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、C(=O)-N-(Ｃ1〜Ｃ5−アルキル)2、-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン−フェニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン−ナフチル、-NH-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-ナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、-(CH2)-ベンゾ［ｂ］フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、その際、上記の基ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジイル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ［ｂ］フラニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン−フェニル、-NH-S(=O)2-Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン−ナフチル、-NH-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-ナフチル及びベンジルの環状部分のそれぞれは、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-Ｃ1〜Ｃ5−アルキル、-O-CF3、-S-CF3、フェニル及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
上記ヘテロアリール基は、それぞれ場合により、酸素、窒素及び硫黄からより成る群から相互に無関係に選ばれたヘテロ原子１、２、３、４又は５個を環メンバーとして有していてよく、
及び
上記Ｃ1〜Ｃ5−アルキレン基は、それぞれ場合により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＣＮ及びＮＯ2より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
それぞれ、場合により、前記スピロ化合物の純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形で、又は立体異性体、特にエナンチオマー及び（又は）ジアステレオマーのそれぞれ任意の混合比での混合物の形で、又はそれぞれ相応する塩の形で、又はそれぞれ相応する溶媒和物の形で存在する。
当業者は、ｍが０である際に次の一般式Ｉａが生じることがわかる：
Figure 0005274247
同様に、上記一般式Ｉで表わされる置換されたスピロ化合物が有利であり、その際、
ｎは、０、１又は２であり、
及び、それぞれｍ及びＲ1〜Ｒ36は前記した意味を有し、それぞれ、場合により、前記スピロ化合物の純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形で、又は立体異性体、特にエナンチオマー及び（又は）ジアステレオマーのそれぞれ任意の混合比での混合物の形で、又はそれぞれ相応する塩の形で、又はそれぞれ相応する溶媒和物の形で存在する。
当業者は、ｎが１である際に次の一般式Ｉｂが生じることがわかる：
Figure 0005274247
特に、上記一般式Ｉで表わされる置換されたスピロ化合物が有利であり、その際、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルより成る群から選ばれた（複素）環状脂肪族基を示すか、
インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル及びベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-C2H5、-O-C(=O)-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(=O)-O-CH3、-NH-C(=O)-O-C2H5、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-N-(CH3)2、-C(=O)-N-(C2H5)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-C2H5、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-NH-CH3、-S(=O)2-NH-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6基を示すか、
−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ7Ｒ8基を示すか、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9基、
−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ10基、
又は(CHR13)-R16; -(CHR13)-(CHR14)-R16又は-(CHR13)-(CHR14)-(CHR15)-R16を示し、
Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルより成る群から選ばれた基を示すか、
F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-C2H5、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-NH-S(=O)2-フェニル、S(=O)2-NH-CH3及び-S(=O)2-NH-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいフェニル基を示すか、
ただし、このフェニル基のメタ位の一方及びパラ位は、それぞれ酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれた、同じ原子を介してこのフェニル基に結合している置換基で置換されていないものとし、
ナフチル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、［１，２，３，４］−テトラヒドロナフチル、［１，２，３，４］−テトラヒドロキノリニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロイソキノリニル、２Ｈ−ベンゾ［１．４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、（３，４）−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、［１，２，３，４］−テトラヒドロキナゾリニル、［３，４］−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル及びベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-C2H5、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-NH-CH3及び-S(=O)2-NH-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
又は-(CHR17)-R20、-(CHR17)-(CHR18)-R20又は-(CHR17)-(CHR18)-(CHR19)-R20を示し、
Ｒ3は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
Ｒ４は、水素基を示すか、
又は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基を示し、
Ｒ5及びＲ7は、相互に無関係に、それぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコサニル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル及び３−ブチニルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれＦ、Ｃｌ及びＢｒより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、アダマンチル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジチオラニル、インダニル及びインデニルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２又は３個によって置換されていてよく、
フェニル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、ナフチル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル及びピリミジニルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-C2H5、-O-C(=O)-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(=O)-O-CH3、-NH-C(=O)-O-C2H5、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-C(CH3)3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NH-C2H5、-C(=O)-N-(CH3)2、-C(=O)-N-(C2H5)2、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-フェニル、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-NH-CH3、-S(=O)2-NH-C2H5,シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、ピリダジニル、-(CH2)-ベンゾ［ｂ］フラニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル及びベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、その際、上記の基ピリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリダジニル、-S(=O)2-フェニル、-O-フェニル、-O-ベンジル、フェニル、-(CH2)-ベンゾ［ｂ］フラニル及びベンジルの環状部分はそれぞれ、F、Cl、Br、-OH、-CF3、-SF5、-CN、-NO2、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CF3、-S-CF3、フェニル及び-O-ベンジルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいく、
又は-(CR21R22)-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-O-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-(CHR24)-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-(CHR24)-O-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-(CHR24)-N(CH3)-R25又は-(CR21R22)-(CHR23)-(CHR24)-N(C2H5)-R25を示し、
Ｒ6及びＲ8は、それぞれ水素基を示すか、
又は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示し、
Ｒ9及びＲ10は、相互に無関係に、それぞれ
９Ｈ−フルオレニル、９Ｈ−キサンテニル、フェニル、ナフチル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル及びベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれF、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH-S(=O)2-CH3,モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジイル、ピペラジニル、フェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか、
-(CR26R27)-R30、-(CR26R27)-(CHR28)-R30、-(CR26R27)-(CHR28)-(CHR29)-R30、-CR31=CR32-R33又は-C≡C-R34を示し、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ28、Ｒ29及びＲ31は、相互に無関係に、それぞれ
水素基を示すか、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
又は、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-O-CH3、-O-C2H5、-NO2、-O-CF3,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいフェニル基を示し、
Ｒ16は、フェニル、ナフチル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル及びピリジニルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-C2H5、-O-C(=O)-C(CH3)3、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-C2H5、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-NH-CH3及び-S(=O)2-NH-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
Ｒ20は、フェニル及びナフチルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
Ｒ25は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ジアゼパニル及びジチオラニルより成る群から選ばれた基を示すか、
又は、フェニル、ナフチル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、チオフェニル及びフラニルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH2、-NO2、-O-CF3、-S-CF3、-SH、-S-CH3、-S-C2H5,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-C2H5、-O-C(=O)-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-NH-C(=O)-O-CH3、-NH-C(=O)-O-C2H5、-NH-C(=O)-O-C(CH3)3、-C(=O)-H、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5及び-C(=O)-C(CH3)3より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
Ｒ26及びＲ27は、相互に無関係に、それぞれ
水素基を示すか、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-O-CH3、-O-C2H5、-NO2、-O-CF3,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいフェニル基を示し、
又は−ＯＨを示し、
Ｒ32は、水素基を示すか、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
フェニル、ナフチル、フラニル及びチオフェニルより成る群から選ばれた基を示し、、この基は、場合により、-SF5、F、Cl、Br、I、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH3、-O-C2H5,フェニル、-S-CH3、-S-C2H5、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
-(CH2)cc-R35（式中、ｃｃ＝１、２又は３）を示すか又は-CH=CH-R36を示し、
Ｒ30、Ｒ33及びＲ27は、相互に無関係に、それぞれ
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
フェニル、ピリジニル及びナフチルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、-SF5、F、Cl、Br、-CF3、-O-CF3、-S-CF3,フェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-OH、-O-CH3、-O-C2H5,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
及び
Ｒ35及びＲ36は、相互に無関係に、それぞれ
F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-O-CH3、-O-C2H5、-NO2、-O-CF3,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいフェニル基を示し、
それぞれ、場合により、前記スピロ化合物の純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形で、又は立体異性体、特にエナンチオマー及び（又は）ジアステレオマーのそれぞれ任意の混合比での混合物の形で、又はそれぞれ相応する塩の形で、又はそれぞれ相応する溶媒和物の形で存在する。
さらに特に、上記一般式Ｉで表わされる置換されたスピロ化合物が有利であり、その際、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ1は、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた基を示し、その際、この基は、それぞれF、Cl、Br、-CF3、-O-CF3、-S-CF3,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6基を示すか、
−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ7Ｒ8基を示すか、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9基を示すか、
又は、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ10基を示し、
Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル及びｎ−ヘプチルより成る群から選ばれた基を示すか、
一般式ＸＸ
Figure 0005274247
のフェニル基を示し、
その際、遊離する線は、このフェニル基の一般式Ｉのスピロ化合物に対する結合を示し、
Ａ及びＢは、それぞれ、H、F、Cl、Br、I、-CF3、-SF5、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-O-CF3、-S-CF3,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-NH-S(=O)2-CH3及び-NH-S(=O)2-フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基を示し、
ただし、このフェニル基の位置Ａの一方及び位置Ｂは、それぞれ酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれた、同じ原子を介してこのフェニル基に結合している置換基で置換されていないものとし、
Ｃは、それぞれＨを示すか、
ナフチル、キノリニル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、ピリジニル、チアゾリル及びオキサゾリルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-O-CH3、-O-C2H5,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-C2H5、-NH-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-C2H5、-S(=O)2-NH-CH3及びS(=O)2-NH-C2H5より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか、
又は-(CHR17)-R20、-(CHR17)-(CHR18)-R20又は-(CHR17)-(CHR18)-(CHR19)-R20を示し、
Ｒ3は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｎ−ペンチルより成る群から選ばれた基を示し、
Ｒ4は、水素基を示し、
Ｒ5及びＲ7は、相互に無関係に、それぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコサニル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及び２−メチル−１−プロペニルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれＦ、Ｃｌ及びＢｒより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びアダマンチルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２又は３個によって置換されていてよく、
フェニル、ナフチル、（１，４）−ベンゾジオキサニル及びピリジルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、-SF5、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-O-CH3、-O-C2H5、-NO2、-O-CF3、-S-CH3、-S-C2H5、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-C2H5、-O-C(=O)-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-C(CH3)3,シクロヘキシル、シクロペンチル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル及びフェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、その際、上記基のシクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル及びフェニルの環状部分のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか、
又は-(CR21R22)-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-O-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-(CHR24)-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-(CHR24)-O-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-(CHR24)-N(CH3)-R25又は-(CR21R22)-(CHR23)-(CHR24)-N(C2H5)-R25を示し、
Ｒ6及びＲ8は、それぞれ水素基を示すか、
又はメチル基又はエチル基を示し、
Ｒ9は、９Ｈ−フルオレニル、９Ｈ−キサンテニル、フェニル、ピリジニル及びナフチルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-OH、-O-CH3、-O-C2H5、-NH-S(=O)2-CH3,モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか、
-(CR26R27)-R30、-(CR26R27)-(CHR28)-R30、-(CR26R27)-(CHR28)-(CHR29)-R30、-CR31=CR32-R33又は-C≡C-R34を示し、
Ｒ10は、フェニル及びナフチルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CF3、-OH、-O-CH3、-O-C2H5,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか、
-(CR26R27)-R30、-(CR26R27)-(CHR28)-R30、-(CR26R27)-(CHR28)-(CHR29)-R30、-CR31=CR32-R33又は-C≡C-R34を示し、、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ28及びＲ29は、相互に無関係に、それぞれ
水素基を示すか、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
又は、フェニル基を示し、
Ｒ20は、フェニル基を示し、
Ｒ21及びＲ22は、相互に無関係に、それぞれ
水素基を示すか、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
又は、フェニル基を示し、
Ｒ25は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルより成る群から選ばれた基を示すか、
又は、フェニル、ナフチル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、チオフェニル及びフラニルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、-OH、-O-CH3、-O-C2H5,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
Ｒ26及びＲ27は、相互に無関係に、それぞれ
水素基を示すか、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
フェニル基又は−ＯＨを示し、
Ｒ30は、F、Cl、Br、-NH-S(=O)2-CH3,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいフェニル基を示し、
Ｒ31は、水素基を示すか
又は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示し、
Ｒ32は、水素基を示すか、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
フェニル、ナフチル、フラニル及びチオフェニルより成る群から選ばれた基を示し、その際、この基は、場合により、-SF5、F、Cl、Br、I、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH3、-O-C2H5,フェニル、-S-CH3、-S-C2H5,シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
-CH2-R35又は-CH=CH-R36を示し、
Ｒ33及びＲ34は、相互に無関係に、それぞれ
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
又は、フェニル、ピリジニル及びナフチルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、-SF5、F、Cl、Br、-CF3、-O-CF3、-S-CF3,フェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-OH、-O-CH3、-O-C2H5,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
及び
Ｒ35及びＲ36は、それぞれフェニル基を示し、
それぞれ、場合により、前記スピロ化合物の純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形で、又は立体異性体、特にエナンチオマー及び（又は）ジアステレオマーのそれぞれ任意の混合比での混合物の形で、又はそれぞれ相応する塩の形で、又はそれぞれ相応する溶媒和物の形で存在する。
同様にさらに特に、上記一般式Ｉで表わされる置換されたスピロ化合物が有利であり、その際、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ1は、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びベンゾチアゾリルより成る群から選ばれた基を示し、その際、この基は、それぞれ、 F、Cl、Br、-CF3、-O-CF3、-S-CF3,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6基を示すか、
−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ7Ｒ8基を示すか、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9基を示すか、
又は、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ10基を示し、
Ｒ2は、ｔｅｒｔ−ブチル基を示し、
フェニル、２−メタンスルホンアミド−フェニル、２−エタンスルホンアミド−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、２−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、２−エチル−フェニル、２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、２−エチルアミノ−スルホニル−フェニル、２−メチルアミノ−スルホニル−フェニル、２−ブロモ−フェニル、２−クロロ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、２−メチル−フェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−エトキシ−フェニル、２−プロピル−フェニル、２−ヨード−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−メチル−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、３−メタンスルホンアミド−フェニル、３−エタンスルホンアミド−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−プロピル−フェニル、３−イソプロピル−フェニル、３−ブロモ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、３−エチル−フェニル、３−エチルアミノ−スルホニル−フェニル、３−メチルアミノ−スルホニル−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−フェニル、３−ヨードフェニル、４−メチルアミノ−スルホニル−フェニル、４−エチルアミノ−スルホニル−フェニル、４−メタンスルホンアミド−フェニル、４−エタンスルホンアミド−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−プロピル−フェニル、４−ヨード−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−エチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、（２，３）−ジフルオロフェニル、（２，３）−ジメチル−フェニル、（２，３）−ジクロロフェニル、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル、（２，４）−ジクロロ−フェニル、（２，４）−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、（２，４）−ジメトキシフェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、（２，４）−ジブロモ−フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、（２，５）−ジフルオロ−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル、５−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル、（２，５）−ジメトキシ−フェニル、（２，５）−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、（２，５）−ジクロロ−フェニル、（２，５）−ジブロモ−フェニル、２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル、（２，６）−ジメトキシ−フェニル、（２，６）−ジメチル−フェニル、（２，６）−ジクロロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、２−ブロモ−６−クロロ−フェニル、２−ブロモ−６−フルオロ−フェニル、（２，６）−ジフルオロ−フェニル、（２，６）−ジフルオロ−３−メチル−フェニル、（２，６）−ジブロモ−フェニル、（２，６）−ジクロロフェニル、３−クロロ−２−フルオロ−フェニル、（３，４）−ジクロロフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、（３，４）−ジフルオロ−フェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−５−メチル−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、（３，４）−ジブロモ−フェニル、４−クロロ−３−メチル−フェニル、４−ブロモ−３−メチル−フェニル、４−フルオロ−３−メチル−フェニル、（３，５）−ジメトキシ−フェニル、（３，５）−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、（３，５）−ジフルオロ−フェニル、（３，５）−ジクロロ−フェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、５−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、（３，５）−ジブロモ−フェニル、５−クロロ−４−フルオロ−フェニル、５−ブロモ−４−メチル−フェニル、（２，３，４）−トリフルオロフェニル、（２，３，４）−トリクロロフェニル、（２，３，６）−トリフルオロ−フェニル、５−クロロ−２−メトキシ−フェニル、（２，３）−ジフルオロ−４−メチル−フェニル、（２，４，５）−トリフルオロ−フェニル、（２，４，５）−トリクロロ−フェニル、（２，４）−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル、（２，４，６）−トリクロロ−フェニル、（２，４，６）−トリメチルフェニル、（２，４，６）−トリフルオロ−フェニル、（２，４，６）−トリメトキシ−フェニル、（２，３，４，５）−テトラフルオロ−フェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチル−フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチル−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル、６−クロロ−２−フルオロ−３−メチル、（２，３，４，５，６）−ペンタフルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−クロロ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−ブロモ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−メトキシ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−メチル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−エチル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−イソプロピル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−プロピル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルスルホンアミド−フェニル、３−フルオロ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−クロロ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−ブロモ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−メトキシ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−ヒドロキシ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−トリフルオロメチル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−トリフルオロメトキシ−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−メチル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−エチル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−イソプロピル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−プロピル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−フルオロ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−クロロ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−ブロモ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−メトキシ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−トリフルオロメチル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−メチル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−エチル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−イソプロピル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−プロピル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルスルホンアミド−フェニル、４−フルオロ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−クロロ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−ブロモ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−メトキシ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−ヒドロキシ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−トリフルオロメチル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−メチル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−エチル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−イソプロピル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−プロピル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニルスルホンアミド−フェニル、２−シクロヘキシル−フェニル、３−シクロヘキシル−フェニル及び４−シクロヘキシル−フェニルより成る群から選ばれた基を示すか、
キノリニル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、ナフチル及びチアゾリルより成る群から選ばれた基を示すか、
ピリジニル基（この基はＦ、Ｃｌ及びＢｒからなるグループから相互に無関係に選択される１又は２個の置換基で置換されていてよいか、
-(CHR17)-R20又は-(CHR17)-(CHR18)-R20を示し、
Ｒ3は、メチル基又はエチル基を示し、
Ｒ4は、水素基を示し、
Ｒ5及びＲ7は、相互に無関係に、それぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコサニル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及び２−メチル−１−プロペニルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれＦ、Ｃｌ及びＢｒより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びアダマンチルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２又は３個によって置換されていてよく、
フェニル、ナフチル、（１，４）−ベンゾジオキサニル及びピリジルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、-SF5、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-O-CH3、-O-C2H5、-NO2、-O-CF3、-S-CH3、-S-C2H5、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、-C(=O)-OH、-C(=O)-O-CH3、-C(=O)-O-C2H5、-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-C(=O)-CH3、-O-C(=O)-C2H5、-O-C(=O)-C(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH-CH3、-NH-C2H5、-C(=O)-CH3、-C(=O)-C2H5、-C(=O)-C(CH3)3,シクロヘキシル、シクロペンチル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル及びフェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、その際、上記基のシクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル及びフェニルの環状部分のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか、
又は-(CR21R22)-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-O-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-(CHR24)-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-(CHR24)-O-R25、-(CR21R22)-(CHR23)-(CHR24)-N(CH3)-R25又は-(CR21R22)-(CHR23)-(CHR24)-N(C2H5)-R25を示し、
Ｒ6及びＲ8は、それぞれ水素基を示すか、
又はメチル基又はエチル基を示し、
Ｒ9は、９Ｈ−フルオレニル、９Ｈ−キサンテニル、フェニル、ピリジニル及びナフチルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I, -CF3, -O-CF3, -S-CF3, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH-S(=O)2-CH3,モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか、
-(CR26R27)-R30、-(CR26R27)-(CHR28)-R30、-(CR26R27)-(CHR28)-(CHR29)-R30、-CR31=CR32-R33又は-C≡C-R34を示し、
Ｒ10は、フェニル及びナフチルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、I、-CF3、-OH、-O-CH3、-O-C2H5,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいか、
-(CR26R27)-R30、-(CR26R27)-(CHR28)-R30、-(CR26R27)-(CHR28)-(CHR29)-R30、-CR31=CR32-R33又は-C≡C-R34を示し、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ28及びＲ29は、相互に無関係に、それぞれ
水素基を示すか、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
又は、フェニル基を示し、
Ｒ20は、フェニル基を示し、
Ｒ21及びＲ22は、相互に無関係に、それぞれ
水素基を示すか、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
又は、フェニル基を示し、
Ｒ25は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルより成る群から選ばれた基を示すか、
又は、フェニル、ナフチル、（１，３）−ベンゾジオキソリル、（１，４）−ベンゾジオキサニル、チオフェニル及びフラニルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、F、Cl、Br、-OH、-O-CH3、-O-C2H5,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
Ｒ26及びＲ27は、相互に無関係に、それぞれ
水素基を示すか、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
フェニル基を示すか、
又は−ＯＨを示し、
Ｒ30は、F、Cl、Br、-NH-S(=O)2-CH3,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいフェニル基を示し、
Ｒ31は、水素基を示すか
又は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示し、、
Ｒ32は、水素基を示すか、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
フェニル、ナフチル、フラニル及びチオフェニルより成る群から選ばれた基を示し、、この基は、場合によりそれぞれ、-SF5、F、Cl、Br、I、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH3、-O-C2H5,フェニル、-S-CH3、-S-C2H5,シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
-CH2-R35又は-CH=CH-R36を示し、
Ｒ33及びＲ34は、相互に無関係に、それぞれ
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示すか、
又はフェニル、ピリジニル及びナフチルより成る群から選ばれた基を示し、その際、これらの基は、場合によりそれぞれ、-SF5、F、Cl、Br、-CF3、-O-CF3、-S-CF3,フェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-OH、-O-CH3、-O-C2H5,メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
及び
Ｒ35及びＲ36は、それぞれフェニル基を示し、
それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、 特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある。
さらに、一般式Ｉの本発明による置換されたスピロ化合物は、ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、１０μＭの濃度でのカプサイシンを用いたCa2+イオン流入の達成可能な最大阻害値と比較して、１０μＭの濃度で少なくとも３０％の、好ましくは少なくとも４０％の、特に好ましくは少なくとも５０％の、さらに特に好ましくは少なくとも７０％の、なおさらに好ましくは少なくとも９０％のラットの背根神経節中へのCa2+イオン流入の阻害を示すことが有利である。
この場合、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてCa2+流入は、Ca2+敏感性染料（Typ Fluo-4、Molecular Probes Europe BV,ライデン、オランダ国）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR、Molecular Devices、Sunnyvale、USA）で下記するように定量化される。
本発明の別の対象は、上記一般式Ｉで表わされる、本発明による化合物の製造方法であり、
一般式ＩＩ
Figure 0005274247
［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは上記意味を表す］の少なくとも１種の化合物を、反応媒体中で、一般式R5-N=C=O（式中、Ｒ5は上記意味を表す）で表わされる、少なくとも１種のイソシアナートと、場合により少なくとも１種の塩基の存在で、好ましくはトリエチルアミン、４，４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及びＮ−メチルモルホリンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基の存在で反応させ、一般式Ｉ（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは上述の意味を有し、そしてＲ1は-C(=O)-NR5R6を示し、その際、Ｒ5は上述の意味を有し、そしてＲ6は水素基を示す。）で表わされる、少なくとも１種の化合物とし、ついで上記化合物を、場合により精製するか及び（又は）単離するか、
又は
一般式ＩＩで表わされる、少なくとも１種の化合物を、反応媒体中で、一般式S=C=N-R7（式中、Ｒ7は上記意味を表す）で表わされる、少なくとも１種のイソチオシアナートと、場合により少なくとも１種の塩基の存在で、好ましくはトリエチルアミン、４，４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及びＮ−メチルモルホリンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基の存在で反応させ、一般式Ｉ（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは上述の意味を有し、そしてＲ1は-C(=S)-N-R7R8を示し、その際、Ｒ7は上述の意味を有し、そしてＲ8は水素基を示す。）で表わされる、少なくとも１種の化合物とし、ついで上記化合物を、場合により精製するか及び（又は）単離し、
及び、場合により、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｍ及びｎは上記意味を有し、Ｒ1は-C(=O)-NR5R6又は-C(=S)-N-R7R8を示し、その際、Ｒ6及びＲ8はそれぞれ水素基を表す一般式Ｉで表わされる、少なくとも１種の化合物を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在で、好ましくは少なくとも１種の金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在で、特に好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート、カリウムメタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムメタノラートとカリウムメタノラートより成る群から選ばれた、金属水素化物塩又は金属アルコラート塩の存在で、一般式LG-R6又は一般式LG-R8の少なくとも１種の化合物（式中、ＬＧは脱離基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子を示し、かつＲ6及びＲ8は、水素を除いた上述の意味を有する。）と反応させて、Ｒ2〜Ｒ4、ｍ及びｎは上記意味を有し、Ｒ1は-C(=O)-NR5R6又は-C(=S)-NR7R8を表す一般式Ｉで表わされる、少なくとも１種の化合物とし、前記化合物を場合により精製するか及び（又は）単離するか、
又は
一般式ＩＩで表わされる、少なくとも１種の化合物を、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在で、好ましくは少なくとも１種の金属水素化物塩の存在で、特に好ましくは水素化ナトリウム及び（又は）水素かカリウムの存在で、一般式LG-R1の少なくとも１種の化合物（式中、Ｒ1は-C(=O)-NR5R6、-C(=S)-NR7R8、-C(=O)-R9及び-S(=O)-R10を除いた上記意味を示し、かつＬＧは脱離基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子を示す。）と反応させて、一般式ＩＩで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ4、ｍ及びｎは上述の意味をを有する。）とし、ついで上記化合物を、場合により精製するか及び（又は）単離するか、
又は
一般式ＩＩで表わされる、少なくとも１種の化合物を、反応媒体中で、少なくとも１種の還元剤の存在で、一般式R1-C(=O)-Hの少なくとも１種の化合物（式中、Ｒ1は、-C(=O)-NR5R6、-C(=S)-NR7R8、-C(=O)-R9及び-S(=O)-R10を除いた上記意味を示す。）と反応させて、一般式Ｉで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ4、ｍ及びｎは上述の意味をを有する。）とし、ついで上記化合物を、場合により精製するか及び（又は）単離するか、
又は
一般式ＩＩで表わされる、少なくとも１種の化合物を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在で、一般式R9-C(=O)-LGの化合物（式中、Ｒ9は、上記意味を示し、ＬＧは脱離基、好ましくはハロゲン基を示す。）と反応させるか、又は反応媒体中で、少なくとも１種のカップリング試薬の存在で、場合により塩基の存在で、一般式R9-C(=O)-OHの化合物（式中、Ｒ9は、上記意味を示す。）と反応させて、一般式Ｉで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、Ｒ2〜Ｒ4、ｍ及びｎは上述の意味を有し、Ｒ1は-C(=O)-R9を示す。）とし、ついで上記化合物を、場合により精製するか及び（又は）単離するか、
又は
一般式ＩＩで表わされる、少なくとも１種の化合物を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在で、一般式R10-S(=O)2-LGの少なくとも１種の化合物（式中、Ｒ10は、上記意味を示し、ＬＧは脱離基、好ましくはハロゲン基を示す。）と反応させて、一般式Ｉで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、Ｒ2〜Ｒ4、ｍ及びｎは上述の意味を有し、Ｒ1は-S(=O)2-R10を示す。）とし、及び前記化合物を場合により精製するか及び（又は）単離する。
好ましくは、一般式ＩＩの化合物を一般式R5-N=C=O（式中、Ｒ5は上記意味を表す）のイソシアナートと、又は一般式R7-N=C=S（式中、Ｒ7は上記意味を表す）のイソチオシアナートと、好ましくはアセトニトリル、トルエン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、エタノール、メタノール、水及び相応する混合物より成る群から選ばれた、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在で、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４，４−ジメチルアミノピリジン及びジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の塩基の存在で反応させて、一般式Ｉ（式中、Ｒ1は-C(=O)-NR5R6又は-C(=S)-NR7R8を示し、、Ｒ6及びＲ8はそれぞれ水素基を示す。）の化合物にする。
同様に好ましくは、一般式ＩＩで表わされる化合物を、一般式LG-R1（式中、Ｒ1は、-C(=O)-NR5R6、-C(=S)-NR7R8、-C(=O)-R9及び-S(=O)-R10を除いた上記意味を示し、ＬＧは脱離基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくは塩素原子を表す）の化合物と、好ましくはジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジオキサン及び相応する混合物より成る群から選ばれた、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在で、好ましくは少なくとも１種の金属水素化物塩の存在で、特に好ましくは水素化ナトリウム及び（又は）水素化カリウムの存在で反応させて、一般式Ｉ（式中、Ｒ1は-C(=O)-NR5R6、-C(=S)-NR7R8、-C(=O)-R9及び-S(=O)-R10を除いた上記意味を表す）の化合物にする。
さらに好ましくは、一般式ＩＩで表わされる化合物を、一般式R1-C(=O)-H（式中、Ｒ1は-C(=O)-NR5R6、-C(=S)-NR7R8、-C(=O)-R9及び-S(=O)-R10を除いた上記意味を表す）で表わされる化合物と、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、トルエン及び相応する混合物より成る群から選ばれた、反応媒体中で、少なくとも１種の還元剤を添加しながら、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びボラン−ピリジン錯体（ピリジン−ボラン、BH3×C5H5N）より成る群から選ばれた、少なくとも１種の還元剤を添加しながら、特に好ましくはボラン−ピリジン錯体の存在で反応させて、一般式Ｉ（式中Ｒ1は-C(=O)-NR5R6、-C(=S)-NR7R8、-C(=O)-R9及び-S(=O)-R10を除いた上記意味を表す）の化合物にする。
同様に好ましくは、上記一般式ＩＩで表わされる化合物を、一般式R9-C(=O)-OH（式中、Ｒ9は上記意味を表す）のカルボン酸と、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及び相応する混合物より成る群から選ばれた、反応媒体中で、場合により、好ましくはＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジノ−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスファート Ｎ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）より成る群から選ばれた、少なくとも１種のカップリング試薬の存在で、場合により、好ましくは炭酸カリウム及び炭酸セシウムより成る群から選ばれた、少なくとも１種の無機塩基の存在で、又は好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン及びジイソプロピルエチルアミンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の有機塩基の存在で、好ましくは７０℃〜１００℃の温度で反応させて、一般式Ｉ（Ｒ1は-C(=O)-R9を表す）の化合物にする。
同様に好ましくは、一般式ＩＩで表わされる化合物を、一般式R9-C(=O)-LG（式中Ｒ4は上記意味を示し、ＬＧはハロゲン基、好ましくはクロロ又はブロモを表す）のカルボン酸誘導体もしくは炭酸誘導体と、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及び相応する混合物より成る群から選ばれた、反応媒体中で、場合により、好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン及びジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた、有機塩基の存在で、又は無機塩基の存在で、好ましくは７０℃〜１００℃の温度で反応させて、一般式Ｉの化合物にする。
同様に好ましくは、一般式ＩＩの化合物を、一般式LG-S(=O)2-R10（式中Ｒ10は上記意味を示し、ＬＧは脱離基、好ましくはハロゲン原子、特に好ましくはクロロ原子を表す）のスルホン酸誘導体と、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及び相応する混合物より成る群から選ばれた、反応媒体中で、場合により、好ましくはトリエチルアミン、４，４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン及びジイソプロピルアミンより成る群から選ばれた、少なくとも１種の有機塩基の存在で、又は少なくとも１種の無機塩基の存在で、好ましくは７０℃〜１００℃の温度で反応させて、一般式Ｉ（式中、Ｒ1は-S(=O)2-R10を表す）の化合物にする。
一般式ＩＩの化合物は反応式１に記載されたように得ることができる。
反応式１：
Figure 0005274247
段階１で、一般式ＩＩＩ（式中、ｍ、ｎ及びＲ3は上記意味を示し、、ＰＧは保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を示す。）の化合物を、反応媒体中で、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、ジエチルエーテル及び相応する混合物より成る群から選ばれた、反応媒体中で、カルボニル基を二重結合に変換する試薬と、好ましくは一般式R3P(CH2)R4X（式中、Ｒはアリール基を示し、、Ｘはハロゲン原子を示し、、Ｒ4は上記意味を表す）のウィッティヒ試薬又は一般式(RO)2-P(=O)-(CH2)-R4（式中、Ｒはアリール基を示し、、Ｒ4は上記意味を表す）のウィッチッヒ−ホーマー試薬と、特に好ましくはメチルトリフェニルホスホニウムブロミドと、０℃〜３０℃の温度で、塩基の存在で、好ましくはアルカリ金属アルコキシラート塩の存在で、特に好ましくはカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラートの存在で、一般式ＩＶ（式中、ｍ、ｎ、Ｒ3、Ｒ4及びＰＧは上記意味を表す）の化合物に変換する。
段階２で、一般式ＩＶの化合物を、反応媒体中で、好ましくはメタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン及び相応する混合物より成る群から選ばれた、反応媒体中で、少なくとも１種の塩基の存在で、好ましくは炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン又はＮ−ジイソプロピルエチルアミンの存在で、一般式Ｖ（式中、Ｒ2は上記意味を表す）の化合物と、０℃〜１００℃の温度で反応させて、一般式ＶＩ（ｍ、ｎ、ＰＧ、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記意味を表す）の化合物にする。
段階３で、一般式ＶＩ（式中、ＰＧはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を示す。）の化合物を、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、水、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン並びに相応する化合物より成る群から選ばれた、反応媒体中で、好ましくは塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸及び酢酸より成る群から選ばれた、少なくとも１種の酸の存在で、好ましくは２０〜３０℃の温度で反応させて、一般式ＩＩの化合物にする。特に好ましくは、一般式ＶＩの化合物の反応は、イソプロパノール中の５Ｍ塩酸溶液中で、好ましくは２０〜３０℃の温度で行って、相応する塩酸塩の形の一般式ＩＩの化合物にする。
上記式R3P(CH2)R4X、(RO)2-P(=O)-(CH2)-R4、R1-C(=O)-H、LG-R1、LG-R6、LG-R8、R5-N=C=O、R7-N=C=S、III、V、R10-S(=O)2-LG、R9-C(=O)-LG及びR9-C(=O)-OHの化合物は、それぞれ市場で入手することができるか、当業者に公知の通常の方法によっても製造することができる。
上記反応は、例えば圧力又は成分の添加順序に関してそれぞれ当業者に通常に公知の条件下で実施することができる。場合により、それぞれの条件下で当業者により簡単な予備試験により最適な方法実施を決定することができる。上記反応により得られた中間生成物及び最終生成物はそれぞれ、所望の場合及び（又は）必要な場合に、当業者により通常公知の方法により精製するか及び（又は）単離することができる。適当な精製方法は、例えば抽出法及びクロマトグラフィーによる、例えばカラムクロマトグラフィー又は分取クロマトグラフィによる方法である。前記した全ての方法並びにそれぞれの中間生成物又は最終生成物の精製するか及び（又は）単離も、部分的に又は完全に不活性雰囲気下で、好ましくは窒素雰囲気下で実施することができる。
上記一般式Ｉ、Ｉａ及びＩｂで表わされる、本発明による置換されたスピロ化合物は、以下、一般式Ｉで表わされるスピロ化合物として表すだけであり、並びに相応する立体異性体はその遊離塩基の形、遊離酸の形並びに相応する塩の形、特に生理学的に許容できる塩で単離することができる。上記一般式Ｉで表わされる、それぞれの本発明による置換されたスピロ化合物並びに相応する立体異性体の遊離塩基は、例えば無機又は有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸との反応により、相応する塩、好ましくは生理学的に許容できる塩に変換することができる。上記一般式Ｉで表わされる、それぞれの置換されたスピロ化合物及び相応する立体異性体の遊離塩基は、同様に遊離酸又は糖代用物、例えばサッカリン、シクラマート又はアセスルファムの塩を用いて、相応する生理学的に許容できる塩に変換することができる。相応して、上記一般式Ｉで表わされる置換されたスピロ化合物及び相応する立体異性体の遊離酸は、適当な塩基との反応により、相応する生理学的に許容できる塩に変換することができる。例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩[NHxR4-x]+（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４、Ｒは線状又は分枝状のＣ1〜Ｃ4−アルキル基を示す。）が挙げられる。
上記一般式Ｉで表わされる、本発明による置換されたスピロ化合物及び相応する立体異性体は、場合により、相応する酸、相応する塩基又は前記化合物の塩と同様に、当業者に公知の通常の方法により、溶媒和物の形で、好ましくは水和物の形で得ることができる。
上記一般式Ｉの本発明による置換されたスピロ化合物は、その製造によりその立体異性体の混合物の形で、好ましくはそのラセミ体又はその多様なエナンチオマー及び（又は）ジアステレオマーの他の混合物の形で得られる場合に限り、これらは当業者に公知の通常の方法により分離及び場合により単離することができる。例えば、クロマトグラフィーによる分離法、特に常圧下又は高圧下での液体クロマトグラフィー法、好ましくはＭＰＬＣ法及びＨＰＬＣ法、並びに分別晶出の方法を挙げることができる。この場合、特に個々のエナンチオマーは、例えばキラル固定相でのＨＰＬＣを用いるか又はキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸又は（＋）−１０−ショウノウスルホン酸を用いる晶出を用いて形成されたジアステレオマーの塩を相互に分離することができる。
前記一般式Ｉで表わされる、本発明による置換されたスピロ化合物及び相応する立体異性体並びにそれぞれの相応する酸、塩基、塩及び溶媒和物は、毒物学的に問題はなくかつ従って医薬品中の製剤学的作用物質として適している。
本発明の別の対象は、従って、それぞれ場合により、その純粋な立体異性体、特に対掌体又はジアステレオマー、そのラセミ化合物のうちの1つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物、 特に対掌体及び（又は）ジアステレオマーの混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、上記一般式Ｉで表わされる、本発明による少なくとも１種のスピロ化合物を含有し、並びに場合による１種以上の薬学的に許容し得る助剤を含有する医薬である。
この本発明による医薬品は、特にバニロイドレセプター１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）調節のために、好ましくはバニロイドレセプター１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）阻害及び（又は）バニロイドレセプター１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）刺激のために適している。
同様に好ましくは、本発明による医薬品は、少なくとも部分的にバニロイドレセプター１により媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療のために適している。
本発明の医薬は痛み、好ましくは、急性痛、慢性痛、内臓痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれた痛み、関節痛、偏頭痛、うつ病、 神経障害、神経外傷、 神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、 癲癇、気道疾患、好ましくは喘息及び肺炎より成る群から選ばれた気道疾患、 咳き、 尿失禁、過活動膀胱 (OAB)、胃潰瘍、 大腸炎症候群、 卒中、 目への刺激、 皮膚刺激、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、好ましくは腸の炎症、 下痢、 掻痒症、摂食障害、好ましくは過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる障害、 薬物依存、薬物乱用、 薬物依存後の禁断症状、 薬物に対する耐性発現、好ましくは 天然又は合成オピオイドに対する耐性発現、 ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、 アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防に、
利尿に、抗ナトリウム利尿に、 心臓血管系への影響のために、覚性の増加（Vigilanzsteigerung）に、 やる気の増加（ Libidosteigerung）に、運動のモジュレーションに、抗不安に、 局所麻酔及び（又は）所望されない副作用、好ましくは高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた副作用（これらはバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)-アゴニスト、好ましくは カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Olvanil）、アルヴァニル（Arvanil）、SDZ-249665、SDZ-249482、ヌヴァニル（Nuvanil） 及び カプサヴァニル（Capsavanil）より成る群から選ばれた上記アゴニストの投与によって生じる副作用）の阻害に最適である。
特に好ましくは、本発明による医薬は、痛み、好ましくは急性痛み、慢性痛、神経障害性痛及び内臓性痛みからなるグーループから選択される痛み；偏頭痛；鬱病；神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病より成る群から選ばれた神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害；尿失禁；過敏性膀胱（OAB）；薬物依存；薬物乱用；薬物依存における禁断症状；薬物に対する耐性の発生；好ましくは天然又は合成のオピオイドに対する耐性の発生；ドラッグ依存；ドラッグ乱用；ドラッグ依存における禁断症状；アルコール依存症；アルコール乱用及びアルコール依存症における禁断症状より成る群から選ばれた１種以上の疾患の治療及び（又は）予防に適している。
さらに特に好ましくは、本発明による医薬は、痛み、好ましくは急性痛み、慢性痛、神経障害性痛及び内臓性痛みより成る群から選ばれた痛み、及び（又は）尿失禁の治療及び予防に適している。
本発明の他の対象は、バニロイドレセプター１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）調節、好ましくはバニロイドレセプター１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）阻害及び（又は）バニロイドレセプター１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）刺激のための医薬を製造するための、上記除外された化合物を含めた少なくとも１種の本発明によるスピロ化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用である。
少なくとも部分的にバニロイドレセプター１により媒介される障害又は疾患の予防及び（又は）治療のための医薬品を製造するための、上記除外された化合物を含めた少なくとも１種の本発明による置換されたスピロ化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用が好ましい。
痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛及び内臓性痛より成る群から選ばれた痛み及び関節痛より成る群から選ばれた、１種以上の疾患の治療及び（又は）予防のための医薬を製造するための、上記除外された化合物を含めた少なくとも１種の本発明による置換されたスピロ化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用が好ましい。
特に、上記除外された化合物を含めた少なくとも１種の本発明によるスピロ化合物並びに場合により薬学的に許容し得る助剤を、偏頭痛、鬱病、神経痛、神経損傷、神経変性性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれた、神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害、てんかん、尿失禁、過敏性膀胱（OAB）、胃潰瘍、過敏性腸症候群、脳卒中、下痢、掻痒；摂食障害、好ましくは過食症、悪液質、拒食症及び肥満症より成る群から選ばれた、摂食障害；薬物依存、薬物乱用、薬物依存における禁断症状、薬物に対する、好ましくは天然又は合成のオピオイドに対する耐性の発生、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患の治療及び（又は）予防のため、利尿のため、抗ナトリウム利尿のため、心臓血管系への影響のための、覚性の増加（Vigilanzsteigerung）に、 やる気の増加（Libidosteigerung）ための、運動のモジュレーションのための、抗不安のための、局所麻酔のための及び（又は）所望されない副作用、好ましくは高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた副作用（これらはバニロイド-受容体 1 (VR1/TRPV1-受容体)-アゴニスト、好ましくは カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Olvanil）、アルヴァニル（Arvanil）、SDZ-249665、SDZ-249482、ヌヴァニル（Nuvanil） 及び カプサヴァニル（Capsavanil）(DA-5018)より成る群から選ばれた上記アゴニストの投与によって生じる副作用）の阻害のための医薬の製造に使用するのが特に好ましい。
特に、少なくとも１種の本発明によるスピロ化合物並びに場合による１種以上の薬学的に許容し得る助剤の、呼吸器疾患、好ましくは喘息及び肺炎より成る群から選ばれた、呼吸器疾患、咳、目の刺激、皮膚刺激、神経症性の皮膚疾患及び炎症疾患、好ましくは腸の炎症より成る群から選ばれた、１種以上の疾患の予防及び（又は）治療のための医薬を製造するため使用が好ましい。
さらに特に、上記除外された化合物を含めた少なくとも１種の本発明による置換されたスピロ化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤を、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛及び内臓性痛より成る群から選ばれた痛み；偏頭痛；鬱病；神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病より成る群から選ばれた神経変性疾患、認知機能障害、好ましくは認知欠如状態、特に好ましくは記憶障害；尿失禁；過敏性膀胱（OAB）；薬物依存、薬物乱用、薬物依存における禁断症状；薬物に対する、好ましくは天然又は合成のオピオイドに対する耐性の発生、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた、１種以上の疾患の治療及び（又は）予防のための医薬の製造に使用するのが好ましい。
上記除外された化合物を含めた少なくとも１種の本発明による置換されたスピロ化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛及び内臓性痛より成る群から選ばれた痛み及び（又は）尿失禁の治療及び（又は）予防のための医薬を製造するための使用がさらに好ましい。
本発明による医薬品は、大人並びに小児及び乳児を含めた子供に投与するのに適している。
本発明による医薬品は、液状、半固体又は固体の医薬剤形として、例えば注射溶液、滴剤、液剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター、坐剤、軟膏、クリーム、ローション剤、ゲル、エマルション、エアロゾルの形で又は多粒子の形で、例えばペレット又は顆粒剤の形、場合によりタブレットに成形され、カプセルに充填され又は液体中に懸濁されて存在しかつそれ自体も投与される形であることができる。
本発明による医薬品は、上記一般式Ｉの少なくとも１種の置換されたスピロ化合物（場合によりその純粋な立体異性体、特にエナンチオマー又はジアステレオマー、そのラセミ体の形で、又は前記立体異性体の混合物、特にエナンチオマー又はジアステレオマーの任意の混合比での混合物の形で、又は場合により相応する塩の形で、又はそれぞれの相応する溶媒和物の形で）の他に、例えば、担持材料、充填剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、着色剤、保存剤、崩壊剤、滑剤、離型剤、香料及び結合剤からなるグループから選択することができる通常の他の生理学的に許容できる製剤学的助剤を含有する。
生理学的に許容される助剤の選択並びにその使用されるべき量は、前記医薬品が、経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜及び目の感染に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、好ましくは錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤を添加されている溶解した形のデポー剤の形又はプラスターの形での本発明による医薬品中に使用される本発明による置換されたスピロ化合物は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製物は、それぞれ本発明による置換されたスピロ化合物を遅延放出することもできる。
本発明による医薬品の製造は、従来の技術から公知の通常の手段、装置、手法及び方法を用いて、例えば"Remington’s Pharmaceutical Sciences"、編者A.R. Gennaro、第１７版、Mack Publishing Company、Easton、Pa、1985、特に第８部、第７６章〜第９３章に記載されているように行われる。相応する記載は本願明細書に援用され、この開示の一部と見なされる。上記一般式Ｉのそれぞれの本発明によるスピロ化合物の患者に投与すべき量は可変であることができ、例えば患者の体重又は年齢並びに適用種類、適応症及び疾患の重度に依存する。通常では、少なくとも１種のこのような本発明による化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者の体重、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇが適用される。
薬理学的方法：
Ｉ． バニロイドレセプター１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１レセプター）に関する官能性の試験
試験すべき物質のラットの種類のバニロイドレセプター１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）に対するアゴニスト作用もしくはアンタゴニスト作用を、次のアッセイを用いて測定することができる。このアッセイによりこのレセプターチャンネルを通過するCa2+流入を、Ca2+敏感性染料（Typ Fluo-4、Molecular Probes Europe BV,ライデン、オランダ国）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR、Molecular Devices、Sunnyvale、USA）で定量化する。
方法：
完全な方法：ＨＡＭＳ Ｆ１２栄養素混合物（HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH、カールスルーエ、ドイツ国)）５０ｍＬ、
ＦＣＳ（fetal calf serum、Gibco Invitrogen GmbH、カールスルーエ、ドイツ国、加熱不活性化）１０体積％；
Ｌ−グルタミン（Sigma、ミュンヘン、ドイツ国）２ｍＭ；
ＡＡ溶液（抗生物質／抗カビ抗生物質溶液、PAA、パッシング、オーストリア国）１質量％；
及び培地ＮＧＦ（2.5 S、Gibco Invitrogen GmbH、カールスルーエ、ドイツ国）２５ｎｇ／ｍｌ
セルカルチャープレート：ポリ−Ｄ−リシン被覆された、透明な底部を備えた黒色の９６ウェルプレート（96 well black/clear plate、BD Biosciences、ハイデルベルク、ドイツ国）を、さらに、ラミニンをＰＢＳ（Ca-Mg-free PBS、Gibco Invitrogen GmbH,カールスルーエ、ドイツ国）で１００μｇ／ｍＬの濃度に希釈することによりラミニン（Gibco Invitrogen GmbH、カールスルーエ、ドイツ国）で被覆する。ラミニン１００μｇ／ｍＬの濃度を有するアリコートを取り出し、−２０℃で貯蔵する。このアリコートをＰＢＳで１：１０の比でラミニン１０μｇ／ｍｌに希釈し、それぞれ前記溶液５０μＬをセルカルチャープレートのウェル内へピペットで移す。このセルカルチャープレートを、少なくとも２時間３７℃でインキュベーションし、上澄み溶液を吸引し、このウェルをＰＢＳでそれぞれ２回洗浄する。この被覆されたセルカルチャープレートを上澄みのＰＢＳと一緒に貯蔵し、これをセルの供給の直前に初めて除去する。
セルの調製：
除頭したラットから脊柱を取り出し、この脊柱を直接、冷却した、つまり氷浴中に存在する、ＡＡ溶液（抗生物質／抗カビ抗生物質溶液、PAA、パッシング、オーストリア国）１体積％（体積パーセント）を添加したＨＢＳＳ緩衝液（Hank’s buffered saline solution、Gibco Invitrogen GmbH、カールスルーエ、ドイツ国）中で貯蔵した。この脊柱を縦方向に切断し、筋膜と一緒に髄管を取り出す。引き続き背根神経節（DRGs; dorsal root ganglia）を取り出し、再び１体積％のＡＡ溶液を添加した冷たいＨＢＳＳ緩衝液中で貯蔵する。血液の残り及び脊髄神経を完全に取り除いたＤＲＧをそれぞれ冷たいコラゲナーゼタイプ２（PAA、パッシング、オーストリア国）５００μＬ中に移し、３７℃で３５分間インキュベーションする。２．５体積％のトリプシン（PAA、パッシング、オーストリア国）を添加した後、さらに３７℃で１０分間インキュベーションする。完全にインキュベーションした後、酵素溶液を注意深くピペットで取り、残留するＤＲＧにそれぞれ完全培地５００μＬを添加する。ＤＲＧをそれぞれ数回懸濁させ、カニューレ番号１、番号１２及び番号１６によるシリンジで採取し、５０ｍＬのファルコン試験管中に移し、これに完全培地で１５ｍＬまで充填する。それぞれのファルコン試験管の内容物を、それぞれ７０μｍのファルコンフィルターインサートにより濾過し、１０分間１２００の回転数で室温で遠心分離する。生じたペレットをそれぞれ完全培地２５０μＬに収容し、セル数を測定する。
懸濁液中のセルの数を３×１０５／ｍＬに調節し、このそれぞれの懸濁液１５０μＬを上記ように被覆されたセルカルチャープレートのウェル中に入れる。培養器中で、前記プレートを３７℃で、５体積％のＣＯ２及び９５％の相対湿度で２〜３日間放置する。
引き続き、このセルを２μＭのFluo-4及び０．０１体積％のPluronic F127（Molecular Probes Europe BV、ライデン、オランダ国）と共にＨＢＳＳ緩衝液（Hank's buffered saline solution、Gibco Invitrogen GmbH,カールスルーエ、ドイツ国）中で３０分間３７℃で放置し、ＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、さらに室温で１５分間インキュベーションした後にＦＬＩＰＲアッセイでのＣａ２＋測定のために使用する。この場合、Ｃａ２＋依存性の蛍光を物質の添加の前及び後で測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。この定量化は、時間当たりの最大の蛍光強度（ＦＣ、Fluorescence Counts）の測定により行う。
ＦＬＩＰＲアッセイ：
このＦＬＩＰＲプロトコルは２つの物質添加からなる。まず、試験すべき化合物（１０μＭ）を前記セルにピペットで添加し、このＣａ２＋流入を対照（カプライシン１０μＭ）と比較する。それから、前記データをカプサイシン（ＣＰ）１０μＭの添加によるＣａ２＋信号に関する活性率％で表す。５分間のインキュベーションの後に、カプサイシン１００ｎＭを適用し、同様にＣａ２＋の流入を測定する。
減感作するアゴニスト及びアンタゴニストによりこのＣａ２＋流入の抑制が引き起こされる。カプサイシン１０μＭによる最大に達成可能な阻害と比較した阻害率％を計算する。
３回の測定（ｎ＝３）を実施し、これを少なくとも３回の独立した実験で繰り返す（Ｎ＝４）。
ＩＩ． バニロイドレセプター（ＶＲ１）に関する官能性の試験
試験すべき物質のバニロイドレセプター（ＶＲ１）に対するアゴニスト作用並びにアンタゴニスト作用を、次のアッセイを用いて測定することもできる。このアッセイによりこのチャンネルを通過するCa2+流入を、Ca2+敏感性染料（Typ Fluo-4、Molecular Probes Europe BV,ライデン、オランダ国）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorescent Imaging Plate Reader）（FLIPR、Molecular Devices、Sunnyvale、USA）で定量化する。
方法：
チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ Ｋ１−セル、European Collection of Cell Cultures (ECACC)英国）を、安定にＶＲ１遺伝子で形質転換する。官能性の試験のために、この細胞をポリ−Ｄ−リシン−被覆した、透明な底部を備えた黒色９６ウェルプレート（BD Biosciences,ハイデルベルク、ドイツ国）上に２５０００細胞／ウェルの密度で採取する。一晩中、この細胞を３７℃で５％のＣＯ２で培養基（Nutrient Mixture Ham's F12、10 Vol-% FCS (Fetal calf serum)、Ｌ−プロリン １８μｇ／ｍｌ）中でインキュベーションする。次の日に、この細胞をFluo-4（Fluo-4 ２μＭ、Pluronic F127 ０．０１体積％、ＨＢＳＳ中の分子プローブ（Hank’s緩衝生理食塩溶液））、Gibco（Invitrogen GmbH、カールスルーエ、ドイツ国）と共に３０分間３７℃でインキュベーションする。引き続き、前記プレートをＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、さらに室温で１５分間インキュベーションした後にＣａ２＋測定のためにＦＬＩＰＲ中で使用する。この場合、Ｃａ２＋依存性の蛍光を、試験すべき物質の添加の前及び後で測定する（波長λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。この定量化は、時間当たりの最大の蛍光強度（ＦＣ、Fluorescence Counts）の測定により行う。
ＦＬＩＰＲアッセイ：
このＦＬＩＰＲプロトコルは２つの物質添加からなる。まず、試験すべき物質（１０μＭ）を前記セルにピペットで添加し、Ｃａ２＋流入を対照（カプサイシン１０μＭ）と比較する（カプサイシン１０μＭの添加後のＣａ２＋シグナルに関する活性率％）。５分間のインキュベーションの後に、カプサイシン１００ｎＭを適用し、同様にＣａ２＋の流入を測定する。
減感作するアゴニスト及びアンタゴニストによりこのＣａ２＋流入の抑制が引き起こされる。カプサイシン１０μＭによる最大に達成可能な阻害と比較した阻害率％を計算する。
ＩＩＩ． マウスに関するホルマリン試験
本発明による化合物の抗侵害受容作用の測定のための試験は、オスのマウスに関するホルマリン試験（ＮＭＲＩ、体重２０〜３０ｇ、Iffa、クレド、ベルギー国）で実施される。
ホルマリン試験において、D. Dubuisson et al.著、Pain 1977、4、161-174に従って、第１（早期）相（ホルマリン注射後の０〜１５分）及び第２（後期）相（ホルマリン注射後の１５〜６０分）を試験する。この早期相は、ホルマリン注射に関する直接的な反応としての急性痛みのモデルを示し、一方で後期相は持続する（慢性）痛みに対するモデルと見なす（T. J. Coderre et al.著、Pain 1993、52、259-285）。相応する文献記載は本願明細書に援用され、この開示の一部と見なす。
本発明による化合物をホルマリン試験の第２相で試験し、慢性／炎症性痛みについての物質作用に関する判断が得られる。
本発明による化合物の適用方法に依存して、ホルマリン注射の前の本発明による化合物の適用時点を選択する。試験物質１０ｍｇ／ｋｇ体重の静脈内適用を、ホルマリン注射の５分前に行う。この注射は、右後ろ脚の背側への１回のホルマリン皮下注射（２０μＬ、１％の水溶液）により行って、自由に運動可能な試験動物で、該当する脚を明らかに舐める及び噛む行動により現れる侵害受容反応を誘導する。
引き続き、このホルマリン試験の第２（後期）相中で３分の試験期間（ホルマリン注射の２１〜２４分後）で、前記動物の観察による侵害受容反応を連続的にとえらえる。痛み挙動の数量化を、前記動物が試験期間内で該当する脚を舐めている及び噛んでいる秒数の合計により行う。
この比較を、それぞれ、本発明による化合物の代わりに付形剤（０．９％の塩化ナトリウム水溶液）をホルマリン適用の前に適用された対照を用いて行う。痛み挙動の数値化に基づき、ホルマリン試験における物質作用を相応する対照に対する変化率として測定する。
ホルマリン試験における抗侵害受容作用を示す物質の注射の後に、動物の上記挙動、つまり舐める及び噛む行為は減少するか又はなくなる。
ＩＶ． ライジング試験における鎮痛作用の試験
一般式Ｉの本発明による化合物の鎮痛作用に関する試験を、マウスに関するフェニルキノンにより誘導されるライジング（I.C. Hendershot及びJ. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125、237-240により変更）で実施した。相応する文献記載は本願明細書に援用され、この開示の一部と見なされる。
このために、体重２５〜３０ｇのオスのＮＭＲＩマウスを使用した。化合物投与当たり１０匹の動物グループは、試験すべき化合物の静脈内投与後の１０分後に、フェニルキノン（フェニルベンゾキノン、Fa. Sigma,ダイセンホーフェン、ドイツ国；５質量％のエタノールを添加しながら溶液を製造、及び４５℃の水浴中で貯蔵）の０．０２％の水溶液０．３ｍｌ／マウスを腹腔内に適用した。これらの動物を個々に観察ケージ中に入れた。プッシュボタンカウンターを用いて、痛み誘導された伸長運動（いわゆる、ライジング反応＝後脚を伸ばすと共に身体を伸ばす）の回数を、フェニルキノン投与後の５〜２０分間でカウントした。対照として、生理食塩水だけを投与された動物で行った。全ての化合物を１０ｍｇ／ｋｇの標準用量で試験した。
次に、実施例を用いて本発明を説明する。この説明は単なる例示にすぎず、全般的な発明思想を制限するものではない。
実施例：
製造された化合物の収量は最適化されていない。
全ての温度は修正されていない。
省略記号：
ａｂｓ． 無水化
ａｑ． 水性
Ａｑ 物質量当量
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｄ 日
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ エチルアセタート
ＥｔＯＨ エタノール
ｇｅｓ． 飽和
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＲ 核磁気共鳴スペクトル分析
ＲＴ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
使用された化学薬品及び溶剤は、市場で慣用の供給元（Acros、Avocado、Aldrich、Bachem、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI等）から入手したか又は当業者に公知の方法により合成した。
カラムクロマトグラフィーの固定相として、E. Merck (Darmstadt)社のシリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
薄層クロマトグラフィーによる試験は、E. Merck (Darmstadt)社のＨＰＴＬＣ用製品プレート、シリカゲル６０ Ｆ ２５４を用いて実施した。
溶剤、展開剤又はクロマトグラフィー試験のための混合比は、常に体積／体積で記載されている。
この分析は、質量分析及びＮＭＲにより行った。
本発明による置換された１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−誘導体の製造
１． ３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エンの合成
３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン(E)の合成は、反応式２に示されている。
反応式２：
Figure 0005274247
４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ）の合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド５．３４ｇ（１５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル５０ｍｌ中の懸濁液に、撹拌しながら０℃（氷浴）でカリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート１．６ｇ（１４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後に、１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（Ａ）２．００ｇ（１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル１５ｍｌの溶液をゆっくりと添加した。この懸濁液を０℃でさらに３０分間撹拌した。１０％のNH4Cl水溶液６０ｍｌを添加した後に有機相を分離し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、真空中で溶剤を除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：EtOAc＝５：１）の後に、４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ）１．７１ｇ（８９％）が無色の液体として得られた。
1H-NMR-スペクトル(d6-DMSO):δ＝1,47 ppm (s、9H、C(CH3)3); 2.16-2.19 ppm (m、4H、CH2); 3.40-3.44 ppm (m、4H、CH2); 4,74 (s、2H、C=CH2)。
１−クロロ−１−ヒドロキシイミノ−メチル−ベンゼン（Ｃ）の合成
ベンズアルデヒドキシム（３．５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の溶液に、室温でＮ−クロロスクシンイミド（４．６３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加し、その際に温度が短期間に５０℃に上昇した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、室温で３時間撹拌し、水（１００ｍｌ）を氷冷下で添加し、エーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水（１５０ｍｌ）及び飽和NaCl水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、溶剤を真空中で除去した。所望の生成物の１−クロロ−１−ヒドロキシイミノ−メチル−ベンゼン（Ｃ）が、わずかに黄色の固体（４．２８ｇ）として得られた。
３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ）の合成
４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ）（３９．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中の溶液に、１−クロロ−１−ヒドロキシイミノ−メチル−ベンゼン（Ｃ）（９３．６ｇ、６０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中の溶液を０℃でゆっくり滴加した。引き続き、トリエチルアミン（６．７ｍｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中の溶液をゆっくりと滴加し、生じた混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、１０％のクエン酸水溶液及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。この有機相を乾燥し、溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル（４０ｍｌ）中に収容し、その際、所望の生成物が白色の沈殿物として生じ、この沈殿物を吸引し、引き続き乾燥した。所望の生成物３６．４ｇ（理論値の５７％）が得られた。
３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン（Ｅ）の塩酸塩としての合成
３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ）（３．０８ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍｌ）中の溶液に、０℃で濃ＨＣｌ（１６．５ｍｌ）を添加した。この反応生成物を一晩中撹拌し、溶剤を真空中で除去し、残留物をゆっくりと冷却したエーテル（５００ｍｌ）に添加した。４８時間後に微細な沈殿物が生じ、これを吸引し、乾燥した。所望の生成物（１．８７ｇ、理論値の７６％）が白色の固体として得られた。
２． ３−（３−クロロピリジン−２−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン（Ｋ）の合成
３−（３−クロロピリジン−２−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン（Ｋ）の合成は反応式３に示されている。
反応式３：
Figure 0005274247
３−クロロピリジン−２−カルバルデヒド（Ｆ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（１０．６５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の溶液に、−５℃でアルゴン下で２５分間にｎ−ブチルリチウム（９６ｍｌ、２４０ｍｌ）のヘキサン中の２．５Ｍの溶液を添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、−７０℃に冷却した。−７０〜−６５℃の温度で、３−クロロピリジン（３．８ｍｌ、４．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の溶液を１０分間に添加し、さらに１時間この温度で撹拌した。引き続き、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の無水ＤＭＦ（１２．３ｍｌ、１１．７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の添加を１５分間に−６５〜−６０℃で行った。この暗褐色の溶液を１時間に１０℃に温めた。−２０〜−１０℃の温度で、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解した（１２０ｍｌ）。引き続き、このバッチを０℃で３０分間撹拌した。この相は分離しなかった。有機溶剤を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（１２０ｍｌ）で抽出した。この相を分離した。水相をＤＣＭ（３×１２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥せずに濃縮した。この残留物は褐色油状物であり、これに水（４×５０ｍｌ）を添加しかつデカントすることによりさらに精製した。ＤＣＭ（２５０ｍｌ）及び硫酸ナトリウムの添加の後に、この混合物を一晩中乾燥し、引き続き濃縮した。この場合、３−クロロピリジン−２−カルバルデヒド（Ｆ）の粗製生成物が水和物として得られた（褐色油状物８．７３ｇ、理論収量６．３ｇ）。この粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製することはできなかった。これをさらに精製することなしに使用した。
クロロピリジン−２−カルバルデヒドオキシム（Ｇ）の合成
アルデヒド水和物Ｆ（６．３ｇ、４０ｍｌ）をＥｔＯＨ（１７０ｍｌ）中に溶かし、ヒドロキシルアミン−塩酸塩（４．１６ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びアンバーリスト（Amberlyst A 21）（２５．５ｇ、塩基性イオン交換体）を順番に添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌し、前記イオン交換体を引き続き濾過により分離した。濾液を濃縮し、固体の褐色残留物を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、濾過により分離した。この粗製生成物をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に収容し、３０分間撹拌した。固体を、引き続き濾過により分離し、ＤＣＭ（２×８ｍｌ）で洗浄した。ベージュ色の固体が収率４５％（２．７９ｇ）で得られた。
４−（３−クロロピリジン−２−イル）ヒドロキシモイルクロリド（Ｈ）の合成
化合物Ｇ（８．６１ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（８．９４ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液を３０〜４０℃の温度で２０分間に添加した。必要な場合に、氷浴で冷却した。透明な反応混合物を室温で３時間撹拌し、引き続きジエチルエーテル（６００ｍｌ）及び水（４００ｍｌ）を添加した。この相を分離した。この水相を、ジメチルエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（３００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍｌ）で順番に洗浄した。この有機相を乾燥し、濃縮した。化合物Ｈの粗製生成物が褐色固体（８．１ｇ、７７％）として得られ、これを直ぐにさらに反応させた。
３−（３−クロロピリジン−２−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｊ）の合成
無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中に溶かした化合物Ｈ（８．１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分間に化合物Ｂ（５．９７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の溶液に添加した。この混合物に、０℃で、トリエチルアミン（２３．７ｍｌ、１７．１ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の溶液を１５分間に添加した。反応が極めて発熱性であったので、氷／食塩混合物中で冷却した。添加の間に固体が沈殿した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。このバッチの後処理のために、水（１２０ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。この残留した水相を、ＤＣＭ（１３０ｍｌ）で抽出した。この有機相を、１０％のクエン酸溶液（２×１５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍｌ）で順番に洗浄した。この有機相を乾燥し、濃縮した（１１．４ｇ、褐色油状物）。この残留物をクロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（４００ｇ）；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：３（１．７Ｌ）、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：２（２．４Ｌ）、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１（０．６Ｌ）］。化合物Ｊが融点９７〜１０２℃の無色の固体として収率２０％（２．１ｇ）で得られた。
３−（３−クロロピリジン−２−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン（Ｋ）の塩酸塩としての合成
前記化合物Ｊ（２．１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍｌ）中に溶かし、プロパン−２−オール（２３．８ｍｌ、１１９ｍｍｏｌ）中の５Ｎの塩酸溶液を添加した。２時間の反応時間の後に、化合物Ｋの塩酸塩が無色の固体として沈殿し、融点２４１〜２４５℃で収率９９％（１．７ｇ）で単離した。
３． ３−（チアゾール−２−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン（Ｏ）の合成
３−（チアゾール−２−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エンの合成は反応式４に示されている。
反応式４：
Figure 0005274247
チアゾール−２−カルバルデヒドオキシム（Ｌ）の合成
チアゾール−２−カルバルデヒド（１４．０ｇ、１２４ｍｌ）をＥｔＯＨ（４５０ｍｌ）中に溶かし、ヒドロキシルアミン−塩酸塩（１２．９ｇ、１８６ｍｍｏｌ）及びアンバーリスト（Amberlyst A 21）（７９ｇ、塩基性イオン交換体）を順番に添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、前記イオン交換体を引き続き濾過により分離した。濾液を濃縮し、固体の残留物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）中に収容し、水（３×９０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を乾燥し、濃縮した。化合物Ｌは、この場合、黄色の固体として収率９４％（１４．９２ｇ）で得られた。
チアゾール−２−イルヒドロキシモイルクロリド（Ｍ）の合成
化合物Ｌ（１４．９ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１８．９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６５ｍｌ）中の溶液を３０〜４０℃の温度で２０分間に添加した。必要な場合に、氷浴で冷却した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、引き続きジエチルエーテル（６５０ｍｌ）及び水（４４０ｍｌ）を添加した。相間に固体が沈殿しているため、この混合物を相分離の前に濾過した。水相をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（３００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍｌ）で順番に洗浄した。この有機相を乾燥し、濃縮した。化合物Ｍの粗製生成物が黄色固体（１３．６ｇ）として得られ、これを直ぐにさらに反応させた。
３−（チアゾール−２−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｎ）の合成
無水ＴＨＦ（１８０ｍｌ）及び無水ジエチルエーテル（８０ｍｌ）中に溶かした化合物Ｍ（１３．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分間に化合物Ｂ（１３．２ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液に添加した。この混合物に、０℃で、トリエチルアミン（６５．１ｍｌ、２３．３ｇ、４６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の溶液を３０分間に添加した。反応が極めて発熱性であったので、氷／食塩混合物中で冷却した。添加の間に固体が沈殿した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この固体を吸引濾過し、濾液を濃縮し、暗褐色の油状の残留物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）と水（１２０ｍｌ）と共に１０分間撹拌した。相分離した後にこの水相をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機抽出物を、１０％のクエン酸溶液（２×１５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で順番に洗浄した。この有機相を乾燥し、約５０ｍｌにまで濃縮した。この溶液に白濁するまでｎ−ヘキサンを添加し、次いで−１８℃で２４時間保存した。所望の生成物Ｎは、副生成物で汚染されて明褐色の固体（３．８１ｇ）として沈殿し、これを吸引した。この濾液を濃縮し、暗褐色の油状の残留物をクロマトグラフィー［シリカゲル６０（２００ｇ）；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１（１９００ｍｌ）；３：１（１１００ｍｌ）］により分離した。所望の生成物Ｎ１．０ｇが得られ、この生成物はなお不純物を含有していた。
３−（チアゾール−２−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン（Ｏ）の合成
前記化合物Ｎ（３．８ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５５ｍｌ）中に溶かし、プロパン−２−オール（４３ｍｌ、２３５ｍｍｏｌ）中の５．５Ｎの塩酸溶液を添加した。直ぐに固体が沈殿した。１時間の反応時間の後に固体を吸引濾過し、このバッチを濃縮した。得られた明褐色の油状物に、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍｌ）を添加し、室温で７時間撹拌した。得られた固体（１．０ｇ）を吸引濾過し、この濾液を１６時間撹拌した。さらに固体（６１８ｍｇ）を得ることができた。両方の濾液を合わせた。所望の生成物Ｏが、この場合に、融点２４４〜２５１℃の黄色の化合物として収率５３％で単離された。
４． ３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン（Ｒ）の合成
３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エンの合成は反応式５に示されている。
Figure 0005274247
１−ベンジル−３−メチルピロリジン（Ｐ）の合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（２．１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解）をアルゴン下で０℃で３０分間に添加した。黄色の反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後で１−ベンジル−ピロリジン−３−オン（２．５６ｇ、１５ｍｍｏｌ、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解）を０℃で３０分間に滴加した。得られた混合物を、０℃で３０分間放置し、１時間で室温にし、さらに１５時間撹拌した。後処理のために、このバッチを飽和NH4Cl溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、引き続きＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。所望の生成物Ｐを、２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で抽出することにより相応する塩酸塩に変換した。この有機相を水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた水相をK2CO3で塩基性にした。所望の生成物Ｐが油層の形で生じ、これをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で新たに抽出することにより分離した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥しかつ溶剤を除去した後に、所望の沈殿物Ｐが十分に純粋な形で生じた（２．１７ｇ、８３％）。
７−ベンジル−３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン（Ｑ）の合成
１−ベンジル−３−メチレンピロリジン（Ｐ）（２．１８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液に、１０分間に０℃で化合物Ｃ（３．９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解）を滴加した。この混合物に、０℃で、トリエチルアミン（１４ｍｌ、１０．２ｇ、１００．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液を１０分間に添加した。反応が極めて発熱性であったので、氷／食塩混合物中で冷却した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。このバッチの後処理のために、ＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（７０ｍｌ）を添加した。この相を分離した。水相をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で順番に洗浄し、引き続き乾燥し、濃縮した（５．３ｇ、黄色の油状物）。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０（５００ｇ）；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：２（３Ｌ）］。所望の化合物Ｑが融点３１〜４０℃の固体として収量（２．４ｇ、６５％）で得られた。
３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン（Ｒ）の合成
化合物Ｑ（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）からなる混合物中に溶かし、パラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ、５％、５５５ｍｇ）を添加し、室温で合計で２．５時間、３ｂａｒの水素圧にさらした。前記触媒を、フリットを用いて除去した。溶剤の除去後に、油状の残留物４２０ｍｇ（理論収量４２４ｍｇ）が得られ、これは十分に所望の生成物Ｒからなり、さらに精製することなしに使用した。
５． ６−メチル−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン（Ｕ）の 合成
６−メチル−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エンの合成は反応式６に示されている。
反応式６：
Figure 0005274247
１−ベンジル−３−メチル−４−メチレンピペリジン（Ｓ）の合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（２．１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、無水ＴＨＦ２０ｍｌ中に溶解）をアルゴン下で０℃で３０分間に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後で１−ベンジル−３−メチル−ピペリジン−４−オン（３．０５ｇ、１５ｍｍｏｌ、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解）を０℃で３０分間に滴加した。この混合物を、０℃で３０分間撹拌し、１時間で室温にし、さらに１５時間撹拌した。後処理のために、このバッチを飽和NH4Cl溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、引き続きＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。所望の生成物Ｓを、２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍｌ）で抽出することにより相応する塩酸塩に変換した。この有機相を水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、合わせた水相をK2CO3で塩基性にした。生成物Ｓが油層の形で生じ、これをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で新たに抽出することにより分離した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥しかつ溶剤を除去した後に、所望の沈殿物Ｓが十分に純粋な形で生じた（２．５０ｇ、８３％）。
８−ベンジル−６−メチル−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン（Ｔ）の合成
化合物Ｓ（２．５ｇ、１４．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液に、化合物Ｃ（４．４９ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解）を０℃で１０分間に滴加した。この混合物に、０℃で、トリエチルアミン（１６ｍｌ、１１．７ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液を１０分間に添加した。反応が極めて発熱性であったので、氷／食塩からなる混合物中で冷却した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。このバッチの後処理のために、ＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（７０ｍｌ）を添加した。この相を分離した。この水溶液をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を水（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で順番に洗浄し、引き続き乾燥し、濃縮した（４．９ｇ、黄色の油状物）。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した［シリカゲル６０（５００ｇ）；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：２（３Ｌ）］。所望の生成物が、融点１０１〜１０８℃のジアステレオマー混合物として収量（２．２８ｇ、５０％）で得られた。
６−メチル−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン（Ｕ）の合成
化合物Ｔ（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中でパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ、５％、５００ｍｇ）を添加し、室温で３０分間に水素圧３ｂａｒにさらした。この触媒を、フリットを用いて除去した。溶剤を除去した後に、油状の残留物３４０ｍｇ（約９０％の収率）が得られ、これは十分に所望の生成物Ｕからなっていて、さらに精製することなしに使用した。
６． ３−ベンジル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン（Ｙ）の合成
３−ベンジル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エンの合成は、次の反応式７に記載されている。
反応式７：
Figure 0005274247
フェニルアセトアルデヒド−オキシム（Ｖ）の合成
フェニルアセトアルデヒド（１２．０ｇ、７．８ｍｌ、０．１ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３６０ｍｌ）中に溶かし、撹拌しながら順番にヒドロキシルアミン−塩酸塩（１０．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）及び無水ピリジン（９．７ｍｌ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮し、残留物をトルエン（１×１００ｍｌ）中に収容し、溶剤を新たに真空中で除去した。油状の残留物を、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍｌ）及び水（９０ｍｌ）と共に１５分間撹拌した。引き続き相を分離した。この有機相を、水（２×８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた油状物は短時間後に晶析した。これをｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）から再結晶させた。化合物Ｖが収率３１％（４．１３ｇ）で融点９０〜９４℃の白色固体として得られた。
フェニルアセトヒドロキシモイルクロリド（Ｗ）の合成
化合物Ｖ（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．２５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１８ｍｌ）中の溶液を３０〜４０℃の温度で２０分間に添加した。必要な場合に、氷浴で冷却した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、引き続きジエチルエーテル（１７５ｍｌ）及び水（１１５ｍｌ）を添加した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で順番に洗浄した。この有機相を乾燥し、濃縮した。化合物Ｗが黄緑色の油状物（３．３３ｇ）として得られ、直ぐにさらに反応させた。
３−ベンジル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｘ）の合成
無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶かした化合物Ｗ（３．３３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分間に化合物Ｂ（２．８１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍｌ）中の溶液に添加した。この混合物に、０℃で、トリエチルアミン（１１．２ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液を１０分間に添加した。反応が極めて発熱性であったので、氷と食塩とからなる混合物で冷却した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。このバッチの後処理のために、ＤＣＭ（１５ｍｌ）及び水（４５ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌した。相分離した後にこの水相をＤＣＭ（２×４５ｍｌ）で抽出した。この相を分離した。この有機相を、１０％のクエン酸溶液（２×３０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍｌ）で順番に洗浄した。この有機相を乾燥し、濃縮した（５．３ｇ、褐色油状物）。この残留物を、クロマトグラフィーにより分離した［シリカゲル６０（１８０ｇ）；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：１（１２００ｍｌ）；５：１（９００ｍｌ）］。所望の生成物Ｘが収量６８１ｍｇ（１１％）で得られた。
３−ベンジル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン（Ｙ）の合成
化合物Ｘ（６７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶かし、プロパン−２−オール（７．３ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）中の５．５Ｎの塩酸溶液を添加した。４時間の反応時間の後にこのバッチを約１０ｍｌに濃縮し、引き続き氷浴中で撹拌した。生じた固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。３−ベンジル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エンの塩酸塩３９５ｍｇ（７４％、融点１９８〜２０４℃）が得られた。
この塩酸塩（３４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍｌ）及び飽和NaHCO3溶液（１０ｍｌ）を１時間撹拌した。相分離した後にこの水相をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を乾燥し、濃縮した。３−ベンジル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エンが、融点５１〜５４℃で収率９８％（２８６．５ｍｇ）で得られた。
７． ３−フェネチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン（ＣＣ）の合成
３−フェネチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エンの合成は、次の反応式８に示されている。
反応式８：
Figure 0005274247
３−フェニルプロピオンアルデヒド−オキシム（Ｚ）の合成
フェニルプロピオンアルデヒド（３．３５ｇ、３．３ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９０ｍｌ）中に溶かし、撹拌しながら、ヒドロキシルアミン−塩酸塩（２．６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（２．４２ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を順番に添加した。４時間撹拌した後、この溶剤を真空中で除去し、残留物をトルエン（１×５０ｍｌ）中に収容し、この溶剤を新たに真空中で除去した。油状の残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）と共に１５分間撹拌した。引き続き相を分離した。この有機相を水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この得られた油状物（４．７１ｇ）は著しく汚染されていて、部分的にしか晶析しなかった。これをｎ−ヘキサン（２０ｍｌ）中に溶かし、５℃で１８時間保存した。生じた板状結晶を吸引濾過した。化合物Ｚは収率２４％（８９２ｍｇ）で融点８５〜９３℃を有する白色固体として得られた。
３−フェニルプロパンヒドロキシモイルクロリド（ＡＡ）の合成
化合物Ｚ（２．０６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．２４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１１ｍｌ）中の溶液を３０〜４０℃の温度で２０分間に添加した。必要な場合に、氷浴で冷却した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、引き続きジエチルエーテル（１２０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）を添加した。この相を分離した。水相をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（８０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍｌ）で順番に洗浄した。この有機相を乾燥し、濃縮した。３−フェニルプロパンヒドロキシモイルクロリドが明緑色の油状物（２．４７ｇ）として得られ、これを直ぐにさらに反応させた。
３−フェネチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＢＢ）の合成
無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶かした化合物ＢＢ（２．４７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分間に化合物Ｂ（１．９４ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液に添加した。この混合物に、０℃で、トリエチルアミン（７．７５ｍｌ、５５．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液を１０分間に添加した。反応が極めて発熱性であったので、氷／食塩混合物中で冷却した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。このバッチの後処理のために、ＤＣＭ（１０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）を添加し、１５分間撹拌した。相分離した後にこの水相をＤＣＭ（２×４５ｍｌ）で抽出した。この相を分離した。この有機相を、１０％のクエン酸溶液（２×２０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で順番に洗浄した。この有機相を乾燥し、濃縮した。明褐色の油状物３．８８ｇが得られ、これをゆっくりと晶析させた。この粗製生成物をシクロヘキサン（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）と共に完全な溶液になるまで加熱し、引き続き氷浴中で冷却した。生じた固体を吸引濾過し、シクロヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄した。所望の生成物ＢＢが収率２６％（１．２２ｇ）で融点１２１〜１２４℃で白色固体として得られた。
３−フェネチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン（ＣＣ）の合成
化合物ＢＢ（１．１ｇ、３．２）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶かし、プロパン−２−オール（１１．６ｍｌ、６４ｍｍｏｌ）中の５．５Ｎの塩化水素溶液を添加した。２時間の反応時間の後にこのバッチを約１０ｍｌに濃縮し、引き続き氷浴中で撹拌した。生じた固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。３−フェネチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エンの塩酸塩７９９ｍｇ（８９％、融点２５２〜２５４℃）が得られた。
この塩酸塩（７３３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍｌ）及び飽和NaHCO3溶液（１０ｍｌ）を１．５時間撹拌した。相分離した後にこの水相をＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮した。３−フェネチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エンが、融点１０６〜１０９℃で収率９７％（６１７ｍｇ）で得られた。
３−（４−クロロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
無水ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中に溶かした塩化物の４−クロロフェニルヒドロキシモイルクロリド（１４．７ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にオレフィンのｔｅｒｔ−ブチル ４−メチレンピペリジン−１−カルボキシラート（１１．５ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の溶液に滴加した。この混合物に、０℃で、トリエチルアミン（４７ｍｌ、３３．８ｇ、３３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液を１５分間に添加した。反応が極めて発熱性であったので、氷／食塩中で冷却した。添加の間にトリエチルアミン塩酸塩が沈殿した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。このバッチの後処理のために、ＤＣＭ（３０ｍｌ）及び水（１３０ｍｌ）を添加した。この相を分離した。この有機相を、１０％のクエン酸溶液（２×１５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で順番に抽出した。この有機相を乾燥し、濃縮した（２２．８ｇ、黄色の固体）。この残留物にジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。固体が残留し、これを濾過により分離し、ジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）で洗浄した（１０．４９ｇ）。濾液を２５ｍｌに濃縮し、この場合生じる固体を分離した（１．９６ｇ）。両方の濾液を合わせた。スピロ化合物の３−（４−クロロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが、６１％の収率で融点１３８〜１４１℃の無色の固体として得られた。
３−（４−クロロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−塩酸塩の合成
スピロ化合物の３−（４−クロロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．４８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶かし、プロパン−２−オール（１３０ｍｌ、６５１ｍｍｏｌ）中の５Ｎの塩酸水溶液を添加した。１．５時間の反応時間の後に、このバッチを濃縮した。固体の残留物にＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌し、吸引濾過し、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。塩酸塩の３−（４−クロロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−塩酸塩が、９５％の収率（７．３３ｇ）で融点２８４〜２８７℃の無色の固体として得られた。
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
無水ＤＣＭ（６０ｍｌ）中に溶かした塩化物の（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ヒドロキシモイルクロリド（１６．９ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にオレフィンのｔｅｒｔ−ブチル ４−メチレンピペリジン−カルボキシラート（１１．５ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の溶液に滴加した。この混合物に、０℃で、トリエチルアミン（４７ｍｌ、３３．８ｇ、３３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液を１５分間に添加した。反応が極めて発熱性であったので、氷／食塩中で冷却した。添加の間にトリエチルアミン−塩酸塩が沈殿した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。このバッチの後処理のために、ＤＣＭ（３０ｍｌ）及び水（１３０ｍｌ）を添加した。この相を分離した。この有機相を、１０％のクエン酸溶液（２×１５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍｌ）で順番に抽出した。この有機相を乾燥し、濃縮した（２４．０ｇ、明褐色の油状物）。この残留物にｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。固体が残留し、これを濾過により分離し、ｎ−ヘキサン（３×３０ｍｌ）で洗浄した。スピロ化合物の３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが、６１％の収率で融点１７２〜１７３℃の無色の固体として得られた。
３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノメチルフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶かした塩化物の３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノフェニル−ヒドロキシモイルクロリド（６．１６ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間にオレフィンのｔｅｒｔ−ブチル ４−メチレンピペリジン−カルボキシラート（３．２４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の溶液に滴加した。この混合物に、０℃で、トリエチルアミン（１３ｍｌ、９．４ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の溶液を１０分間に添加した。反応が極めて発熱性であったので、氷／食塩中で冷却した。添加の間にトリエチルアミン−塩酸塩が沈殿した。この反応混合物を室温で３日間撹拌した。このバッチの後処理のために、水（６０ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。ＤＣＭ（１００ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の添加の後に褐色の固体が生じ、これを相分離の前に除去した。有機相に１０％のクエン酸溶液（１００ｍｌ）を添加し、その際、もう一回褐色の固体が生じ、これを４時間撹拌した後に初めて濾過により分離した。この濾液の相を分離した。この有機相を、１０％のクエン酸溶液（１００ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で順番に抽出した。この有機相を乾燥し、濃縮した（６．１ｇ、明褐色の油状物）。この残留物をクロマトグラフィーにより分離した。［シリカゲル６０（３００ｇ）；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：２（３．２Ｌ）、１：１（２Ｌ）］。スピロ化合物の３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノメチルフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが、収量１．４ｇ（２０％）で融点１７８〜１８２℃のベージュ色の固体として得られた。
Ｎ−［２−フルオロ−４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）フェニル］メタン］メタン−スルホンアミド 塩酸塩の合成
スピロ化合物の３−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノメチルフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶かし、プロパン−２−オール（１２．９ｍｌ、６４．７ｍｍｏｌ）中の５Ｎの塩酸水溶液を添加した。２時間の反応時間の後に、塩酸塩のＮ−［２−フルオロ−４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）フェニル］メタン−スルホンアミド 塩酸塩を濾過により除去し、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で洗浄した（０．８７８ｇ）。この濾液にジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加し、３０分間撹拌した。この場合、さらに他の塩酸塩が生じた。塩酸塩のＮ−［２−フルオロ−４−（１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）フェニル］メタン−スルホンアミド 塩酸塩が、全体の収率８７％（１．０２ｇ）で融点２６９〜２７４℃の無色の化合物として得られた（ＡＳ４４９２）。
８−ベンジル−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデセ−２−エンの合成
１−ベンジル−４−メチレンアゼパン（０．９４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液に、０℃で１０分間に、無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶かした塩化物の１−クロロ−１−ヒドロキシイミノ−メチル−ベンゼン（１．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物に、０℃で、トリエチルアミン（５．２ｍｌ、３．８ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液を１０分間に添加した。反応が極めて発熱性であったので、氷／食塩中で冷却した。添加の間にトリエチルアミン−塩酸塩が沈殿した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。このバッチの後処理のために、ＤＣＭ（３０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）を添加した。この相を分離した。この水溶液をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を水（５０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で順番に洗浄し、引き続き乾燥し、濃縮した（２．１ｇ、黄色の油状物）。この残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。［シリカゲル６０（１２０ｇ）；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン１：１（１．５Ｌ）］。スピロ化合物の８−ベンジル−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデセ−２−エンが収量０．９ｇ（６０％）で融点４２〜５７℃のベージュ色の固体として得られた。
３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデセ−２−エン−８−カルボン酸−ベンジルエステルの合成
湿分の遮断下で、ベンジル化合物の８−ベンジル−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデセ−２−エン（８３０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３０ｍｌ）中の溶液に、室温で撹拌しながら、クロロギ酸−ベンジルエステル（０．７ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を１０分間に添加した。ＤＣ中で既に２時間後にほとんど出発物質は検出されなかったが、このバッチをさらに室温で１５時間放置した。後処理のために、この反応混合物にまずEt3N（２ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍｌ）を添加した。この有機相を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、H2O（１０ｍｌ）並びに飽和NaHCO3水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、引き続き濃縮した。この粗製生成物のクロマトグラフィーによる精製（展開剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）により、３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデセ−２−エン−８−カルボン酸−ベンジルエステルが収量８２３ｍｇ（９７％）で無色の油状物として得られた。
３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデセ−２−エンの合成
アミンの３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデセ−２−エン−８−カルボン酸ベンジルエステル（７７０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中でパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ、５％、５００ｍｇ）を添加し、室温で４５分間水素化した（水素圧：２ｂａｒ）。この触媒を、１ｃｍの高さの層のセライトを備えたフリットを用いて除去した。この溶剤を真空中で留去した。アミンの３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデセ−２−エンが収量４３４ｍｇ（８９％）で明黄色の油状物として得られた。
８． 一般式ＩＩのアミンと、一般式R5-N=C=O若しくはR7-N=C=Sのイソシアナート若しくはチオイソシアナートとの反応のための一般的な手法
ａ． マニュアルによる合成
一般的な手法：
アミン（２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、アルゴン下で室温でイソシアナート（２ｍｍｏｌ）を１０分間に添加した。このバッチを３時間撹拌し、引き続き２Ｎ水性ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加した。この酸性の反応混合物を１０分間撹拌し、引き続きＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和NaHCO3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。この残留物を適当な溶剤（１５ｍＬ、ヘキサン、トルエン又はＤＣＭ）から再結晶させるか、又はカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、多様な混合物でのヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。
化合物３９０の合成：
３−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
化合物Ｋ（０．１３０ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）中に溶かし、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６７ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアナート（０．０８ｍｌ、０．４５１ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を沸騰温度に加熱し、還流で３時間沸騰させた。この反応混合物を室温に冷却後に３６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和Na2HCO3溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）の後に、生成物が収率８３％（０．１６０ｇ）で得られた。
実施例化合物４３８の合成：
３−チアゾール−２−イル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
化合物Ｏ（０．１５０ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）中に溶かし、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６７ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアナート（０．１０２ｍｌ、０．５７８ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を沸騰温度に加熱し、還流で３時間沸騰させた。この反応混合物を室温に冷却後に３６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和Na2HCO3溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）の後に、生成物が収率５２％（０．１２０ｇ）で得られた。
実施例化合物３７０の合成：
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロパン−１−オン
アミンの塩酸塩の３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）中に溶かし、飽和NaHCO3水溶液（２０ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この場合アミンの３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エンが生じた。これを濾過により分離し、９２％（１．１７ｇ）の収率で１１５℃の融点を有する無色の固体として得られた。酸の２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２３５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。引き続きアミンの３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン（３４６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の添加を行った。室温で４日の反応時間の後に、透明な反応混合物を濃縮した。この残留物を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）及び０．５Ｎ塩酸溶液（２０ｍｌ）中に収容た。この相を分離した。この有機相を、順番に０．５Ｎの水性塩酸（２０ｍｌ）、飽和NaHCO3水溶液（２×１５ｍｌ）及び飽和NaCl水溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。この有機相を乾燥し、濃縮した。固体の無色の残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）及びｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）からなる混合物中に収容し、室温で１５分間撹拌した。アミドの２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロパン−１−オンが、収率６２％（３６４ｍｇ）で１４３〜１４５℃の融点を有する無色の固体として得られた。
実施例化合物３７１の合成：
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノネ−２−エン−８−カルボキサミド
化合物Ｒ（粗製生成物４２０ｍｇ、約２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、アルゴン下で室温で４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアナート（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１０分間に添加した。１時間後に、この曇った溶液にトリエチルアミン（０．３ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をさらに２時間撹拌し、引き続き２ＮＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を添加した。この酸性の反応混合物を１０分間撹拌し、引き続きＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和Na2HCO3溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。この残留物をトルエン（１５ｍｌ）から再結晶させた。所望の生成物のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノン−２−エン−７−カルボキサミドが、融点２０７〜２０８℃（ＥｔＯＨから、１８３〜１８８℃の間で結晶変換）で収量４１５ｍｇ（５５％）で得られた。
実施例化合物３７３の合成：
３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミド
アミンの３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデセ−２−エン（４３０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、アルゴン下で室温で、イソシアナートの４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル−イソシアナート［３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解］を１０分間に添加した。このバッチを室温で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きさらに２時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物に１Ｎの水性ＨＣｌ（３０ｍｌ）を添加した。この酸性の反応混合物を１０分間撹拌し、引き続きＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和NaCl溶液及び飽和NaHCO3溶液（それぞれ１０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（展開剤：ａ：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１；ｂ：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製した。化合物の３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アミド（２７０ｍｇ、融点１３７〜１４２℃）が、収率３４％で得られた。
実施例化合物３７９の合成：
８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン
クロロ化合物の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１０４．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びアミンの３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン（１０８．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中に溶かした。この反応体の安定性が不明なために、始めに２日間室温で撹拌し、次いで温度を６時間で８０℃に高め、その後１４０℃で１５時間撹拌しながら加熱した。高めた温度で初めて、ＤＣで反応が観察された。後処理のために、透明な暗褐色の反応混合物に水（３０ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加した。この相を分離した。この水相を、ジエチルエーテル（３×１５ｍｌ）で抽出した。この抽出物を合わせ、飽和NaCl水溶液（５ｍｌ）で洗浄し、次いで無水のNa2SO4で乾燥した。この溶剤を留去した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル６０（２０ｇ）；溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１（４００ｍｌ）、１：３（４００ｍｌ）］により精製した。この場合、２つの新たな生成物の無極性生成物の８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン（６０．０ｍｇ、融点２３０〜２３６℃、３１％）及び極性生成物の８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン（５７．８ｍｇ、融点１１２℃、３０％）が単離された。所望の構造は、分析により無色性成分の８−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エンだけであった。
実施例化合物３６９の合成：
６−メチル−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
化合物Ｕ（粗製生成物３２０ｍｇ、約１．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、アルゴン下で室温で４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアナート［２６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中に溶解］を１０分間に添加した。このバッチを２時間撹拌し、引き続き２Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）を添加した。この酸性の反応混合物を１０分間撹拌し、引き続きＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和NaHCO3溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（展開剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３）で精製した。６−メチル−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミドが、収量１７０ｍｇ（３０％）でジアステレオ異性体混合物（融点６５℃から）として得られた。
実施例化合物３８６の合成：
３−ベンジル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
化合物Ｙ（２８６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶かした４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアナート（０．２１８ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で２０分間滴加した。室温で３．５時間撹拌した後に、この溶液を１０％のクエン酸溶液（１×１０ｍｌ）及び水（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた無色の油状物（７４２ｍｇ）はわずかな不純物を含有していた。これにジエチルエーテル（１０ｍｌ）を添加し、５℃で貯蔵した。生じた固体を吸引濾過し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄した。所望の生成物の３−ベンジル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミドが、収率７３％（３６９ｍｇ）で融点１３７〜１３９℃で得られた。
実施例化合物３８７の合成：
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−フェネチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
化合物ＣＣ（６１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液に、無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶かした４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアナート（０．４４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で２０分間滴加した。室温で３時間撹拌した後に、この溶液を１０％のクエン酸溶液（１×１０ｍｌ）及び水（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。この残留物（６８３ｍｇ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で１８時間撹拌した。生じた固体を吸引濾過し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）で洗浄した。目的生成物のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−フェネチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミドが、収率５５％（５７５ｍｇ）で融点１５３〜１５４℃で得られた。
ｂ． 自動化された合成
まず次の基本溶液を製造した：
溶液Ｉ： 一般式ＩＩのアミンのトルエン中の０．０５Ｍの溶液
溶液ＩＩ： 一般式R5-N=C=Oのイソシアアートもしくは一般式R7-N=C=Sのイソチオシアナートのトルエン中の０．１Ｍの溶液
溶液Ｉ（２ｍＬ）を、セプタムキャップを備えた乾燥したねじ付きガラス中に室温で装入し、溶液ＩＩ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、還流しながら反応器（Trefferreaktor）中で６時間撹拌した。この反応混合物をバイアル中に移し、溶剤をＧｅｎｅＶａｃ中で除去した。
一般式R5-N=C=Oの次のイソシアナートが合成のために使用された：フェニルイソシアナート、２−メチルフェニルイソシアナート、ｍ−トリルイソシアナート、ｐ−トリルイソシアナート、２−エチルフェニルイソシアナート、３−エチルフェニルイソシアナート、４−エチルフェニルイソシアナート、２−プロピルフェニルイソシアナート、２−フルオロフェニルイソシアナート、３−フルオロフェニルイソシアナート、４−フルオロフェニルイソシアナート、２−クロロフェニルイソシアナート、３−クロロフェニルイソシアナート、４−クロロフェニルイソシアナート、２−ブロモフェニルイソシアナート、３−ブロモフェニルイソシアナート、４−ブロモフェニルイソシアナート、３−ヨードフェニルイソシアナート、４−ヨードフェニルイソシアナート、２−メトキシ−フェニルイソシアナート、３−メトキシフェニルイソシアナート、４−メトキシフェニルイソシアナート、２−エトキシフェニルイソシアナート、４−エトキシフェニルイソシアナート、２−（メチルチオ）−フェニルイソシアナート、３−（メチルチオ）−フェニルイソシアナート、４−（メチルチオ）−フェニルイソシアナート、２−イソプロピル−フェニルイソシアナート、４−イソプロピルフェニルイソシアナート、４−ブチルフェニルイソシアナート、３−シアンフェニルイソシアナート、２−メトキシカルボニルフェニルイソシアナート、３−メトキシカルボニル−フェニルイソシアナート、エチル−２−イソシアナトベンゾアート、３−エトキシカルボニルフェニルイソシアナート、４−エトキシカルボニルフェニルイソシアナート、２−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアナート、３−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアナート、４−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアナート、１−ナフチル−イソシアナート、２−ビフェニルイソシアナート、４−ビフェニルイソシアナート、４−ペンタフルオロスルファニル−イソシアナート、２−フェノキシフェニルイソシアナート、４−フェノキシフェニルイソシアナート、４−ベンジルオキシフェニルイソシアナート、４−（ジメチルアミノ）−フェニルイソシアナート、２，６−ジフルオロフェニルイソシアナート、２，５−ジフルオロフェニルイソシアナート、２，４−ジフルオロフェニルイソシアナート、３，４−ジフルオロフェニルイソシアナート、２，６−ジクロロフェニルイソシアナート、２，３−ジクロロフェニルイソシアナート、２，５−ジクロロフェニルイソシアナート、３，５−ジクロロフェニルイソシアナート、２，４−ジクロロフェニルイソシアナート、３，４−ジクロロフェニルイソシアナート、２，４−ジブロモフェニルイソシアナート、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアナート、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアナート、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアナート、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアナート、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアナート、２−（トリフルオロメトキシ）−フェニルイソシアナート、２，４−ジメトキシフェニルイソシアナート、２，５−ジメトキシフェニルイソシアナート、３，５−ジメトキシフェニルイソシアナート、２−フルオロ−５−メチルフェニルイソシアナート、３−フルオロ−４−メチルフェニルイソシアナート、３−クロロ−２−メチルフェニルイソシアナート、４−クロロ−２−メチルフェニルイソシアナート、５−クロロ−２−メチルフェニルイソシアナート、３−クロロ−４−メチルフェニルイソシアナート、４−ブロモ−２−メチルフェニルイソシアナート、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアナート、４−ブロモ−２−フルオロフェニルイソシアナート、３，５−ジメチルフェニルイソシアナート、２，６−ジメチルフェニルイソシアナート、３，４−ジメチルフェニルイソシアナート、２，５−ジメチルフェニルイソシアナート、２，４−ジメチルフェニルイソシアナート、２−エチル−６−メチルフェニルイソシアナート、２−イソプロピル−６−メチルフェニルイソシアナート、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルフェニルイソシアナート、２，６−ジエチルフェニルイソシアナート、２−エチル−６−イソプロピルフェニルイソシアナート、２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナート、４−メトキシ−２−メチルフェニルイソシアナート、２−メトキシ−５−メチルフェニルイソシアナート、５−クロロ−２−メトキシフェニルイソシアナート、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルイソシアナート、２，４，５−トリクロロフェニルイソシアナート、２，４−ジブロモ−６−フルオロフェニルイソシアナート、２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェニルイソシアナート、５−クロロ−２，４−ジメトキシフェニルイソシアナート、３，４，５−トリメトキシフェニルイソシアナート、２，４，５−トリメチルフェニルイソシアナート、２，４，６−トリメチルフェニルイソシアナート、４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアナート、ｎ−プロピルイソシアナート、ｎ−ブチルイソシアナート、シクロヘキシルイソシアナート、２−クロロエチルイソシアナート、３−クロロプロピルイソシアナート、２−ブロモエチルイソシアナート、ベンジルイソシアナート、フェニルエチルイソシアナート、３−メチルベンジルイソシアナート、４−メチルベンジルイソシアナート、２−エチルベンジルイソシアナート、３−エチルベンジルイソシアナート、４−エチルベンジルイソシアナート、４−フルオロベンジルイソシアナート、２−クロロベンジルイソシアナート、１−（４−ブロモフェニル）エチルイソシアナート、２，４−ジクロロベンジルイソシアナート、３，４−ジクロロベンジルイソシアナート、４−メトキシベンジルイソシアナート、１−（１−ナフチル）エチルイソシアナート、２−メチルベンジルイソシアナート、ｎ−ペンチルイソシアナート、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソシアナート。
一般式R7-N=C=Sの次のイソチオシアナートが合成のために使用された：メチルイソチオシアナート、エチルイソチオシアナート、ｎ−プロピルイソチオシアナート、ｎ−ブチルイソチオシアナート、ｎ−ペンチルイソチオシアナート、ｎ−ヘキシルイソチオシアナート、ｎ−ヘプチルイソチオシアナート、ｎ−オクチルイソチオシアナート、ｎ−ノニルイソチオシアナート、ｎ−デシルイソチオシアナート、ｎ−ドデシルイソチオシアナート、ｎ−テトラデシルイソチオシアナート、ｎ−オクタデシルイソチオシアナート、イソプロピルイソチオシアナート、イソブチルイソチオシアナート、ｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアナート、ｔｅｒｔ−アミルイソチオシアナート、アリルイソチオシアナート、メタリルイソチオシアナート、クロロメチルチオシアナート、２−クロロエチルイソチオシアナート、２−メトキシエチルイソチオシアナート、３−エトキシプロピルイソチオシアナート、３−（ジエチルアミノ）プロピル−イソチオシアナート、シクロプロピルイソチオシアナート、シクロペンチルイソチオシアナート、シクロヘキシルイソチオシアナート、シクロヘキシルメチルｌイソチオシアナート、シクロオクチルイソチオシアナート、シクロドデシルイソチオシアナート、１−アダマンチルイソチオシアナート、２−（イソチオシアナトメチル）−テトラヒドロフラン、２−（４−モルホリノ）エチルイソチオシアナート、３−（４−モルホリノ）−プロピルイソチオシアナート、２−フリルメチルイソチオシアナート、フェニルイソチオシアナート、２−メチルフェニルイソチオシアナート、３−メチルフェニルイソチオシアナート、ｐ−トリルイソチオシアナート、２−エチルフェニルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、２−フェニルエチルイソチオシアナート、アルファ−メチルベンジルイソチオシアナート、３−フェニルプロピルイソチオシアナート、２−イソプロピルフェニル−イソチオシアナート、４−イソプロピルフェニルイソチオシアナート、４−ブチルフェニルイソチオシアナート、２−フルオロフェニルイソチオシアナート、３−フルオロフェニルイソチオシアナート、４−フルオロフェニルイソチオシアナート、２−クロロフェニルイソチオシアナート、３−クロロフェニルイソチオシアナート、４−クロロフェニルイソチオシアナート、２−ブロモフェニルイソチオシアナート、３−ブロモフェニルイソチオシアナート、４−ブロモフェニルイソチオシアナート、２−ヨードフェニルイソチオシアナート、４−ヨードフェニルイソチオシアナート、４−フルオロベンジルイソチオシアナート、１−（４−フルオロフェニル）エチルイソチオシアナート、２−クロロベンジルイソチオシアナート、４−クロロベンジル−イソチオシアナート、２−（４−クロロフェニル）エチルイソチオシアナート、２−（トリフルオロメチル）−フェニルイソチオシアナート、３−（トリフルオロメチル）−フェニルイソチオシアナート、４−（トリフルオロメチル）−フェニルイソチオシアナート、２−（メチルチオ）フェニルイソチオシアナート、３−（メチルチオ）フェニル−イソチオシアナート、４−（メチルチオ）フェニルイソチオシアナート、２−メトキシフェニルイソチオシアナート、３−メトキシフェニルイソチオシアナート、４−メトキシフェニルイソチオシアナート、４−メトキシベンジル−イソチオシアナート、２−ニトロフェニルイソチオシアナート、３−ニトロフェニルイソチオシアナート、４−ニトロフェニルイソチオシアナート、３−ピリジルイソチオシアナート、４−シアノフェニルイソチオシアナート、３−シアノフェニルイソチオシアナート、（４−イソチオシアナト−フェニル）−ジメチルアミン、４−ジエチルアミノフェニルイソチオシアナート、４−アセチルフェニルイソチオシアナート、３−カルボニルフェニル−イソチオシアナート、４−エトキシフェニルイソチオシアナート、４−イソチオシアナトフェニルアセタート、４−ベンジルオキシフェニルイソチオシアナート、２−メトキシカルボニルフェニルイソチオシアナート、３−メトキシカルボニルフェニルイソチオシアナート、４−メトキシカルボニルフェニルイソチオシアナート、エチル−２−イソチオシアナトベンゾアート、４−エトキシカルボニルフェニルイソチオシアナート、２，４−ジメチルフェニル−イソチオシアナート、２，６−ジメチルフェニルイソチオシアナート、３，５−ジメチルフェニルイソチオシアナート、２−エチル−６−メチルフェニルイソチオシアナート、４−ペンタフルオロスルファニル−イソチオシアナート、２−エチル−６−イソプロピルフェニルイソチオシアナート、２，６−ジエチルフェニルイソチオシアナート、２，６−ジイソプロピルフェニルイソチオシアナート、２−クロロ−６−メチルフェニルイソチオシアナート、５−クロロ−２−メチルフェニルイソチオシアナート、３−クロロ−４−メチルフェニルイソチオシアナート、４−クロロ−２−メチルフェニルイソチオシアナート、４−ブロモ−２−メチルフェニルイソチオシアナート、２−ブロモ−４−メチルフェニルイソチオシアナート、２，４−ジフルオロフェニル−イソチオシアナート、２，６−ジフルオロフェニルイソチオシアナート、２，５−ジフルオロフェニルイソチオシアナート、２，３−ジクロロフェニルイソチオシアナート、２，６−ジクロロフェニルイソチオシアナート、２，５−ジクロロフェニル−イソチオシアナート、３，４−ジクロロフェニルイソチオシアナート、２，４−ジクロロフェニルイソチオシアナート、３，５−ジクロロフェニルイソチオシアナート、３，４−ジクロロベンジルイソチオシアナート、４−ブロモ−２−クロロフェニル−イソチオシアナート、４−クロロ−３−ニトロフェニルイソチオシアナート、２−クロロ−４−ニトロフェニルイソチオシアナート、５−クロロ−２−メトキシフェニルイソチオシアナート、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル−イソチオシアナート、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアナート、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）イソチオシアナート、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−フェニルイソチオシアナート、２−メトキシ−５−メチルフェニルイソチオシアナート、２，５−ジメトキシフェニルイソチオシアナート、２，４−ジメトキシ−フェニルイソチオシアナート、３，５−ジメトキシフェニルイソチオシアナート、３，４−ジメトキシ−フェニルイソチオシアナート、４−メトキシ−２−ニトロフェニルイソチオシアナート、２−メトキシ−４−ニトロフェニルイソチオシアナート、４−メチル−２−ニトロフェニルイソチオシアナート、（２−メトキシ−５−フェニル）フェニルイソチオシアナート、２，４，６−トリフルオロフェニルイソチオシアナート、２，４，５−トリクロロフェニル−イソチオシアナート、２，４，６−トリクロロフェニルイソチオシアナート、２，３，４−トリクロロフェニルイソチオシアナート、２，４，６−トリブロモフェニルイソチオシアナート、２，４，６−トリメチルフェニルイソチオシアナート、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルイソチオシアナート、３，４，５−トリメトキシフェニルイソチオシアナート、２，３，５，６−テトラフルオロフェニルイソチオシアナート、２，３，４，５−テトラクロロフェニルイソチオシアナート、ペンタフルオロ−フェニルイソチオシアナート、１−ナフチルイソチオシアナート、３，４−メチレンジオキソベンジルイソチオシアナート、トリフェニルメチルイソチオシアナート、４−（ｔｒａｎｓ−４−プロピルシクロヘキシル）フェニルイソチオシアナート、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルイソチオシアナート。
次の本発明による置換されたスピロ化合物を、１ａに記載したように製造した。
Figure 0005274247
Figure 0005274247
Figure 0005274247
Figure 0005274247
Figure 0005274247
Figure 0005274247
Figure 0005274247
９． 一般式ＩＩのアミンと一般式R9-C(=O)-OHのカルボン酸との反応
ａ． マニュアルによる合成
実施例化合物３０７の合成：
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−メタノン
Figure 0005274247
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５６０μｌ、３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニオムテトラフルオロボラート（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中の溶液に、ゆっくりと３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン（Ｅ）を塩酸塩（２５０ｍｇ）として添加した。この反応混合物を一晩中撹拌し、EtOAcで希釈した。この有機相を、順番に飽和NaCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液及び飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、この溶剤を真空中で除去した。所望の生成物の（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−メタノンが、０．４２ｇの収量で得られた。
実施例化合物３２５の合成：
３−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン
Figure 0005274247
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５６０μｌ、３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドラート（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニオムテトラフルオロボラート（３１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルケイ皮酸（１８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中の溶液に、ゆっくりと３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン（Ｅ）を塩酸塩（２５０ｍｇ）として添加した。この反応混合物を一晩中撹拌し、EtOAcで希釈した。この有機相を、順番に飽和NaCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液及び飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、この溶剤を真空中で除去した。所望の生成物の３−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノンが、０．４５ｇの収量で得られた。
実施例化合物３７０の合成：
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロパン−１−オン
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸−メチルエステルの合成
Figure 0005274247
メチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アセタート（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の溶液に、−７０℃の温度で１５分間にＴＨＦ（５．３３ｍｌ、５．３３ｍｍｏｌ）中のビス−（トリメチルシリル）リチウムアミドの１Ｍ溶液を添加した。この反応は極めて発熱性であった。この混合物を−７０℃で２０分間保持し、この温度でヨウ化メチル（０．４５２ｍｌ、１．０３ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を５分間に添加した。１６時間にこのバッチを室温にまで温めた。後処理のために、この反応混合物に飽和NH4Cl溶液（３０ｍｌ）を添加した。二相並びに固体として塩化アンモニウムが生じ、これを濾過及びＴＨＦ（２×８ｍｌ）を用いた洗浄により分離した。この濾液にＤＣＭ（７０ｍｌ）を添加し、この相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮した。無色の油状物（１．０８ｇ）が残留し、これをクロマトグラフィーによって精製した［シリカゲル６０（５０ｇ）、シクロヘキサン（８００ｍｌ）、EtOAc／シクロヘキサン１：３０（６００ｍｌ）］。２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−プロピオン酸−メチルエステルが無色の油状物として８９％の収率（９４６ｍｇ）で得られた。
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸の合成
Figure 0005274247
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−プロピオン酸−メチルエステル（９４６ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶かし、水酸化リチウム（１５４ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。前記溶剤を真空中で除去し、水性の残留物にジエチルエーテル（３０ｍｌ）を添加した。この相を分離した。この水相を、もう一回ジメチルエーテル（２０ｍｌ）で抽出した。この水相を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ値３に調節した。この場合、混濁物もしくは沈殿物が生じ、これらをEtOAc（２×２０ｍｌ）の添加により水相から抽出した。この有機相を、飽和NaCl溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸が無色の油状物として８３％の収率（７３５ｍｇ）で得られた。
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロパン−１−オンの合成
Figure 0005274247
化合物Ｅの塩酸塩（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）中に溶かし、飽和NaHCO3溶液（２０ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この場合、化合物Ｅが沈殿し、これを濾過により分離した。化合物Ｅが、９２％（１．１７ｇ）の収率で１１５℃の融点を有する無色の固体として得られた。
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）プロピオン酸（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２３５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。引き続き、化合物Ｅ（３４６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の添加を行った。室温で４日の反応時間の後に、透明な反応混合物を濃縮した。この残留物を、ＤＣＭ（３０ｍｌ）及び０．５Ｎ塩酸溶液（２０ｍｌ）中に収容した。この相を分離した。この有機相を、順番に０．５Ｎの塩酸溶液（２０ｍｌ）、飽和NaHCO3溶液（２×１５ｍｌ）及び飽和NaCl溶液（１５ｍｌ）で洗浄した。この有機相を乾燥し、濃縮した。固体の無色の残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）及びｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）からなる混合物中に収容し、室温で１５分間撹拌した。２２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロパン−１−オンが、収率６２％（３６４ｍｇ）で１４３〜１４５℃の融点を有する無色の固体として得られた。
一般式HO-C(=O)-R9の次のカルボン酸は好ましくは使用することができる：
Figure 0005274247
Figure 0005274247
Figure 0005274247
Figure 0005274247
次の本発明による置換されたスピロ化合物を、２ａに記載したように製造した。
Figure 0005274247
Figure 0005274247
１０． 一般式ＩＩのアミンと一般式R1-C(=O)-Hのアルデヒドとの反応のための一般的手順
一般式ＩＩの化合物（ＭｅＯＨ ０．５ｍＬ中で１２０μｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら室温で、一般式R1-C(=O)-Hのそれぞれのアルデヒド（ＭｅＯＨ ０．５ｍＬ中で１２０μｍｏｌ）を添加し、引き続きボラン−ピリジン錯体（BH3・C5H5N、ＭｅＯＨ ０．５ｍＬ中で１００μｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６４℃で少なくとも１６時間撹拌し、引き続き撹拌しながら水（０．５ｍＬ）中の５％（質量パーセント）の塩酸溶液を添加した。この反応混合物に、水（１ｍＬ）中の１０％（質量パーセント）の水酸化ナトリウム溶液を添加し、この混合物をＤＣＭで３回（それぞれ２ｍＬ）抽出した。この合わせた有機相を、MgSO4カートリッジを介して乾燥させ、溶剤を真空中で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、一般式Ｉの所望の化合物が得られた。
１１． 一般式ＩＩのアミンと、一般式R9-C(=O)-LGのカルボン酸ハロゲン化物又は一般式R10-S(=O)2-LGのスルホン酸ハロゲン化物と反応させるための一般的手順
それぞれの酸ハロゲン化物（１．５当量）、トリエチルアミン（２．０当量）及び触媒量のＤＭＡＰのＤＣＭ中の溶液に、０℃で一般式ＩＩの化合物（１．０当量）を添加した。この反応溶液を室温に加熱し、一晩中撹拌した。１０％（質量パーセント）のNH4Cl水溶液を添加した後に、有機相を分離し、MgSO4を介して乾燥した。この溶剤を真空中で除去し、残留物を、溶離剤としてEtOAc／ヘキサン混合物を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、一般式Ｉの所望の生成物が得られた。
薬理学的データ
バニロイドレセプター１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１レセプター）に対する本発明によるスピロ化合物群の親和性を前記されたように決定された。
Figure 0005274247
Figure 0005274247
Figure 0005274247

Claims (21)

  1. それぞれ場合により、その純粋な立体異性体又はそのラセミ化合物のうちの１つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、一般式Ｉ
    Figure 0005274247
     ［式中、
    ｍは、０又は１であり、
    ｎは、０又は１であり、
    Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６基、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ７Ｒ８基又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９基を示し、
    Ｒ２は、一般式ＸＸ
    Figure 0005274247
     （式中、線は、このフェニル基の一般式Ｉで表わされるスピロ化合物に対する結合を示し、
    Ａ及びＢは、それぞれ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＳＦ５、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３，メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３及び−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−フェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基を示し、
    ただし、このフェニル基の位置Ａの一方及び位置Ｂは、それぞれ酸素、硫黄及び窒素より成る群から選ばれた、同じ原子を介してこのフェニル基に結合している置換基で置換されていないものとし、
    Ｃは、それぞれＨを示す。）
    で表わされるフェニル基を示し、
    あるいは
    Ｒ２は、ピリジニルを示し、この基は、場合によりそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ３及び−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５より成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
    Ｒ３は、メチルを示し、
    Ｒ４は、水素を示し、
    Ｒ５及びＲ７は、相互に無関係に、それぞれシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルより成る群から選ばれるか、又は
    フェニル（この基は、場合によりそれぞれ、−ＳＦ５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−ＮＯ２、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＮＨ−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３，シクロヘキシル、シクロペンチル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル及びフェニルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、その際、上記基のシクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ベンジル及びフェニルの環状部分のそれぞれは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよい。）を示すか、又は−（ＣＲ２１Ｒ２２）−Ｒ２５又は−（ＣＲ２１Ｒ２２）−（ＣＨＲ２３）−Ｒ２５を示し、
    Ｒ６及びＲ８は、それぞれ水素を示し、
    Ｒ９は、−（ＣＲ２６Ｒ２７）−Ｒ３０、−（ＣＲ２６Ｒ２７）−（ＣＨＲ２８）−Ｒ３０、−（ＣＲ２６Ｒ２７）−（ＣＨＲ２８）−（ＣＨＲ２９）−Ｒ３０、−ＣＲ３１＝ＣＲ３２−Ｒ３３又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３４を示し、
    そして
    Ｒ２３、Ｒ２８及びＲ２９は、相互に無関係に、それぞれメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれ、
    Ｒ２１及びＲ２２は、相互に無関係に、それぞれ水素を示すか、又は
    メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれる基を示し、
    Ｒ２５は、フェニルを示し、この基は、場合によりそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよく、
    Ｒ２６及びＲ２７が、相互に無関係に、それぞれ水素を示すか、又は
    メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示し、
    Ｒ３０が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３，メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよいフェニル基を示し、
    Ｒ３１が、水素基を示すか、又は
    メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基を示し、
    Ｒ３２が、水素基；
    メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基；
    フェニル（この基は、場合によりそれぞれ、−ＳＦ５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，フェニル、−Ｓ−ＣＨ３、−Ｓ−Ｃ２Ｈ５，シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよい。）；又は
    −ＣＨ２−Ｒ３５又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３６を示し、
    Ｒ３３及びＲ３４が、相互に無関係に、それぞれ
    メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルより成る群から選ばれた基、
    又は
    フェニル又はピリジニル（この基は、場合によりそれぞれ、−ＳＦ５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｓ−ＣＦ３，フェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５，メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルより成る群から相互に無関係に選ばれた置換基１、２、３、４又は５個によって置換されていてよい。）を示し、
    そして
    Ｒ３５及びＲ３６が、それぞれフェニル基を示し、このフェニル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及び−ＣＦ３より成る群から選ばれた置換基１又は２個によって置換されていてよい。］
    で表わされるスピロ化合物。
  2. 次の群：
    ［１］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸フェニルアミド
    ［２］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸フェニルアミド
    ［３］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸フェニルアミド
    ［４］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸フェニルアミド
    ［５］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸フェニルアミド
    ［６］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸フェニルアミド
    ［７］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｍ−トリルアミド
    ［８］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｍ−トリルアミド
    ［９］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｍ−トリルアミド
    ［１０］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｍ−トリルアミド
    ［１１］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｍ−トリルアミド
    ［１２］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｍ−トリルアミド
    ［１３］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｍ−トリルアミド
    ［１４］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−エチル−フェニル）−アミド
    ［１５］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−エチル−フェニル）−アミド
    ［１６］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−エチル−フェニル）−アミド
    ［１７］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−エチル−フェニル）−アミド
    ［１８］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−エチル−フェニル）−アミド
    ［１９］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−エチル−フェニル）−アミド
    ［２０］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−エチル−フェニル）−アミド
    ［２１］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−プロピル−フェニル）−アミド
    ［２２］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−プロピル−フェニル）−アミド
    ［２３］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−プロピル−フェニル）−アミド
    ［２４］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−プロピル−フェニル）−アミド
    ［２５］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−プロピル−フェニル）−アミド
    ［２６］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−プロピル−フェニル）−アミド［２７］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［２８］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［２９］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［３０］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［３１］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［３２］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−フルオロ−フェニル）−アミド［３３］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−クロロ−フェニル）−アミド
    ［３４］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−クロロ−フェニル）−アミド
    ［３５］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−クロロ−フェニル）−アミド
    ［３６］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−クロロ−フェニル）−アミド
    ［３７］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−クロロ−フェニル）−アミド
    ［３８］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−クロロ−フェニル）−アミド
    ［３９］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−フェニル）−アミド
    ［４０］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−フェニル）−アミド
    ［４１］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−フェニル）−アミド
    ［４２］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−フェニル）−アミド
    ［４３］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−フェニル）−アミド
    ［４４］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ヨード−フェニル）−アミド
    ［４５］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ヨード−フェニル）−アミド
    ［４６］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ヨード−フェニル）−アミド
    ［４７］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［４８］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［４９］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［５０］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［５１］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［５２］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−メトキシ−フェニル）−アミド［５３］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−メチルスルファニル−フェニル）−アミド［５４］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［５５］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［５６］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［５７］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［５８］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［５９］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド［６０］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［６１］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［６２］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［６３］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［６４］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［６５］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド［６６］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［６７］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［６８］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［６９］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［７０］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−メチルスルファニル−フェニル）−アミド
    ［７１］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−イソプロピル−フェニル）−アミド
    ［７２］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−イソプロピル−フェニル）−アミド
    ［７３］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−イソプロピル−フェニル）−アミド
    ［７４］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−イソプロピル−フェニル）−アミド
    ［７５］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−イソプロピル−フェニル）−アミド
    ［７６］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−イソプロピル−フェニル）−アミド
    ［７７］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
    ［７８］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
    ［７９］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
    ［８０］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
    ［８１］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
    ［８２］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
    ［８３］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［８４］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［８５］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［８６］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［８７］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［８８］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［８９］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［９０］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［９１］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［９２］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［９３］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［９４］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［９５］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド
    ［９６］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド
    ［９７］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸ビフェニル−４−イルアミド
    ［９８］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−フェノキシ−フェニル）−アミド
    ［９９］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−フェノキシ−フェニル）−アミド
    ［１００］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−フェノキシ−フェニル）−アミド
    ［１０１］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−フェノキシ−フェニル）−アミド
    ［１０２］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−フェノキシ−フェニル）−アミド
    ［１０３］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−フェノキシ−フェニル）−アミド
    ［１０４］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド
    ［１０５］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド
    ［１０６］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド
    ［１０７］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド
    ［１０８］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド
    ［１０９］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アミド
    ［１１０］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸シクロヘキシルアミド
    ［１１１］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸シクロヘキシルアミド
    ［１１２］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸シクロヘキシルアミド
    ［１１３］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸シクロヘキシルアミド
    ［１１４］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸シクロヘキシルアミド
    ［１１５］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸シクロヘキシルアミド
    ［１１６］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸ベンジルアミド
    ［１１７］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸ベンジルアミド
    ［１１８］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸ベンジルアミド
    ［１１９］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸ベンジルアミド
    ［１２０］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸ベンジルアミド
    ［１２１］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸ベンジルアミド
    ［１２２］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸フェネチル−アミド
    ［１２３］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸フェネチル−アミド
    ［１２４］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸フェネチル−アミド
    ［１２５］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸フェネチル−アミド
    ［１２６］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸フェネチル−アミド
    ［１２７］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸フェネチル−アミド
    ［１２８］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−４−メチル−ベンジルアミド
    ［１２９］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−４−メチル−ベンジルアミド
    ［１３０］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−４−メチル−ベンジルアミド
    ［１３１］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−４−メチル−ベンジルアミド
    ［１３２］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−４−メチル−ベンジルアミド
    ［１３３］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−４−メチル−ベンジルアミド
    ［１３４］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−４−メトキシ−ベンジルアミド
    ［１３５］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−４−メトキシ−ベンジルアミド
    ［１３６］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−４−メトキシ−ベンジルアミド
    ［１３７］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−４−メトキシ−ベンジルアミド
    ［１３８］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−４−メトキシ−ベンジルアミド
    ［１３９］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−４−メトキシ−ベンジルアミド
    ［１４０］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド［１４１］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［１４２］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［１４３］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［１４４］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［１４５］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［１４６］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｐ−トリルアミド
    ［１４７］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｐ−トリルアミド
    ［１４８］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｐ−トリルアミド
    ［１４９］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｐ−トリルアミド
    ［１５０］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｏ−トリルアミド
    ［１５１］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｏ−トリルアミド
    ［１５２］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｏ−トリルアミド
    ［１５３］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｏ−トリルアミド
    ［１５４］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｏ−トリルアミド
    ［１５５］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｏ−トリルアミド
    ［１５６］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−エチル−フェニル）−アミド
    ［１５７］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−エチル−フェニル）−アミド
    ［１５８］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−エチル−フェニル）−アミド
    ［１５９］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−エチル−フェニル）−アミド
    ［１６０］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−エチル−フェニル）−アミド
    ［１６１］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−エチル−フェニル）−アミド［１６２］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−エチル−フェニル）−アミド
    ［１６３］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−エチル−フェニル）−アミド
    ［１６４］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−エチル−フェニル）−アミド
    ［１６５］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−エチル−フェニル）−アミド
    ［１６６］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−エチル−フェニル）−アミド
    ［１６７］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−エチル−フェニル）−アミド［１６８］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［１６９］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［１７０］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［１７１］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−フルオロ−フェニル）−アミド［１７２］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［１７３］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［１７４］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［１７５］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［１７６］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［１７７］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−フルオロ−フェニル）−アミド［１７８］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［１７９］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−フルオロ−フェニル）−アミド
    ［１８０］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−クロロ−フェニル）−アミド
    ［１８１］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−クロロ−フェニル）−アミド
    ［１８２］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−クロロ−フェニル）−アミド
    ［１８３］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−クロロ−フェニル）−アミド
    ［１８４］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−クロロ−フェニル）−アミド
    ［１８５］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−クロロ−フェニル）−アミド［１８６］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−ブロモ−フェニル）−アミド
    ［１８７］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−ブロモ−フェニル）−アミド
    ［１８８］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−ブロモ−フェニル）−アミド
    ［１８９］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−ブロモ−フェニル）−アミド
    ［１９０］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−ブロモ−フェニル）−アミド
    ［１９１］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−ブロモ−フェニル）−アミド［１９２］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−ブロモ−フェニル）−アミド
    ［１９３］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−ブロモ−フェニル）−アミド
    ［１９４］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−ブロモ−フェニル）−アミド
    ［１９５］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−ブロモ−フェニル）−アミド［１９６］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ブロモ−フェニル）−アミド
    ［１９７］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ブロモ−フェニル）−アミド
    ［１９８］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［１９９］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２００］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２０１］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−メトキシ−フェニル）−アミド［２０２］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２０３］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２０４］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２０５］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２０６］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２０７］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−メトキシ−フェニル）−アミド［２０８］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２０９］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（３−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２１０］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２１１］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２１２］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［２１３］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２１４］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２１５］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２１６］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−フェノキシ−フェニル）−アミド
    ［２１７］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−フェノキシ−フェニル）−アミド
    ［２１８］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−フェノキシ−フェニル）−アミド
    ［２１９］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−フェノキシ−フェニル）−アミド
    ［２２０］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−フェノキシ−フェニル）−アミド
    ［２２１］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２２２］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２２３］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２２４］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２２５］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［２２６］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２２７］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２２８］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２２９］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２３０］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２３１］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［２３２］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２３３］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２３４］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２３５］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２３６］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［２３７］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２３８］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−フェニル）−アミド
    ［２３９］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−フェニル）−アミド
    ［２４０］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−フェニル）−アミド
    ［２４１］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−フェニル）−アミド
    ［２４２］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−フェニル）−アミド
    ［２４３］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−フェニル）−アミド
    ［２４４］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
    ［２４５］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
    ［２４６］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
    ［２４７］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
    ［２４８］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
    ［２４９］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロヘキシルアミド
    ［２５０］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロヘキシルアミド
    ［２５１］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロヘキシルアミド
    ［２５２］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロヘキシルアミド
    ［２５３］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロヘキシルアミド
    ［２５４］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロヘキシルアミド
    ［２５５］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸ベンジルアミド
    ［２５６］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸フェニルアミド
    ［２５７］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸フェニルアミド
    ［２５８］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸フェニルアミド
    ［２５９］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸フェニルアミド
    ［２６０］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸フェニルアミド
    ［２６１］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２６２］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２６３］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２６４］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２６５］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２６６］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［２６７］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２６８］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２６９］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２７０］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２７１］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２７２］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（２−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２７３］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（３−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２７４］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（３−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２７５］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（３−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２７６］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（３−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２７７］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（３−メトキシ−フェニル）−アミド
    ［２７８］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［２７９］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［２８０］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［２８１］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［２８２］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［２８３］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［２８４］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−２−メチル−ベンジルアミド
    ［２８５］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−２−メチル−ベンジルアミド
    ［２８６］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−２−メチル−ベンジルアミド
    ［２８７］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−２−メチル−ベンジルアミド
    ［２８８］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロペンチルアミド
    ［２８９］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロペンチルアミド
    ［２９０］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロペンチルアミド
    ［２９１］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロペンチルアミド
    ［２９７］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロオクチルアミド
    ［２９８］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロオクチルアミド
    ［２９９］３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロオクチルアミド
    ［３００］３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロオクチルアミド
    ［３０１］３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸シクロオクチルアミド
    ［３０４］３−フェニル−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロピノン
    ［３１１］３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−ｐ−トリルアミド
    ［３１２］３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド［３１３］２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−エタノン
    ［３１４］１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン
    ［３１５］３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン［３１７］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−プロペノン
    ［３１８］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−プロペノン
    ［３２０］１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−３，３−ジ−ｐ−トルイル−プロペノン
    ［３２１］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン
    ［３２３］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン
    ［３２４］２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジリデン）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−ブテン−１−オン
    ［３２５］３−（４−イソプロピル−フェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン
    ［３２６］３−（４−オクチル−フェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン
    ［３２７］３−（４−ブチル−フェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン
    ［３２８］３−（４−ペンチル−フェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン
    ［３２９］３−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［３３０］３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボンチオ酸−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−アミド
    ［３３３］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３３４］（Ｅ）−３−（４−シクロヘキシルフェニル）−１−（３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３３５］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−シクロヘキシルフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド［３３６］（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−フェニル−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３３７］（２Ｅ，４Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−フェニル１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）ペンタ−２，４−ジエン−１−オン
    ［３３９］（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３４０］（Ｅ）−Ｎ−（５−（８−（３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）アクリロイル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−３−イル）−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
    ［３４１］（Ｅ）−３−（４−ペンタフルオロスルファニル）−１−（３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３４２］（Ｅ）−１−（３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−３−（２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３４３］Ｎ−（２−（フルオロ−４−（１−オキソ−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロパン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
    ［３４４］Ｎ−（２−（フルオロ−４−（１−（３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
    ［３４６］（Ｅ）−３−（３−ブロモフェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オン［３４７］（Ｅ）−３−（２−ブロモフェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オン［３４８］３−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド［３４９］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３５０］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロパン−１−オン
    ［３５１］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３５２］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３５３］（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３５４］（Ｚ）−１−（３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−４，４−ジメチル−３−フェニルペント−２−エン−１−オン
    ［３５５］（Ｅ）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３５６］（Ｅ）−１−（３−（３−クロロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３５７］（２Ｅ，４Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−５−フェニルペンタ−２，４−ジエン−１−オン
    ［３５８］（２Ｅ，４Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−５−フェニルペンタ−２，４−ジエン−１−オン
    ［３５９］（Ｚ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３６０］（Ｚ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３６１］１−（３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−イン−１−オン
    ［３６２］（Ｅ）−１−（３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３６３］１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−イン−１−オン
    ［３６４］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３６５］（Ｅ）−１−（３−（３−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３６６］Ｎ−（２−（フルオロ−４−（１−（３−（３−フルオロフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
    ［３６７］（Ｅ）−１−（６−メチル−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３６８］（Ｅ）−３−（２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロプ−２−エン−１−オン
    ［３６９］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−メチル−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３７０］２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロパン−１−オン
    ［３７１］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−フェニル−１−オキサ−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノネ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３７２］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３７４］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３７５］Ｎ−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３７６］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３７７］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェネチル）−３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３７８］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３８１］（Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−オキソ−３−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）プロプ−１−エニル）フェニル）メタンスルホンアミド
    ［３８２］（Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニル）メタンスルホンアミド
    ［３８３］５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール
    ［３８４］５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（３−メトキシフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール［３８５］６−メチル−３−フェニル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３８６］３−ベンジル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３８７］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−フェネチル−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボキサミド
    ［３８８］３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセン−８−イル）−プロペノン
    ［３８９］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセン−８−イル）−プロペノン
    ［３９０］３−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［３９１］３，３−ジ−ｐ−トルイル−１−（３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン
    ［３９２］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−プロペノン
    ［３９３］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−エチル−１−（３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン
    ［３９４］（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−（３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−メタノン
    ［３９５］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン
    ［３９６］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−メチル−１−（３−ｐ−トルイル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン
    ［３９７］２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−ブテ−２−エン−１−オン
    ［３９８］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−プロピノン
    ［３９９］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−プロペノン
    ［４０７］３−（４−イソプロピル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−アミド
    ［４０９］Ｎ−［２−フルオロ−４−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］［デセ−２−エン−８−カルボニル］−フェニル］メタンスルホンアミド
    ［４１０］Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］［デセ−２−エン−８−カルボニル］−フェニル］メタンスルホンアミド［４１１］３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン
    ［４１７］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−プロペノン
    ［４１９］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−プロペノン
    ［４２０］Ｎ−［４−［３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボニル］−２−フルオロ−フェニル］メタンスルホンアミド
    ［４２５］３−（３−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド［４２７］３−（４−シクロヘキシル−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−カルボン酸−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
    ［４２８］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−プロペノン
    ［４２９］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−プロペノン
    ［４３０］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン
    ［４３１］３−（４−ペンタフルオロスルファニル−フェニル）−１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−プロペノン
    ［４３２］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−プロペノン
    ［４３３］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［３−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−プロピノン
    ［４３４］３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−［３−（３−メトキシ−フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル］−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン及び
    ［４３７］３，３−ビス−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１−（３−フェニル−１−オキサ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エン−８−イル）−プロペノン
    より成る群から選ばれた、
    それぞれ場合により、その純粋な立体異性体又はそのラセミ化合物のうちの１つの形にあるか、又は任意の混合物割合でのその立体異性体混合物の形にあるか、又はそれぞれ対応する塩の形にあるか、又はそれぞれ対応する溶媒和物の形にある、請求項１記載の化合物。
  3. ＦＬＩＰＲアッセイにおいて、１０μＭの濃度でのカプサイシンを用いたＣａ２＋イオン流入の達成可能な最大阻害値と比較して、１０μＭの濃度で少なくとも３０％のラットの背根神経節中へのＣａ２＋イオン流入の阻害を示す、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 一般式ＩＩ
    Figure 0005274247
     ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは請求項１〜３のいずれか１つに記載の意味を有する。］
    で表わされる、少なくとも１種の化合物を、反応媒体中で、一般式Ｒ５−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ５は請求項１〜３のいずれか１つに記載の意味を有する。）で表わされる、少なくとも１種のイソシアナートと、場合により少なくとも１種の塩基の存在で反応させ、一般式Ｉ（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは上述の意味を有し、そしてＲ１は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６を示し、その際、Ｒ５は上述の意味を有し、そしてＲ６は水素基を示す。）で表わされる、少なくとも１種の化合物とし、ついで上記化合物を、場合により精製するか及び（又は）単離するか、
    又は
    一般式ＩＩで表わされる、少なくとも１種の化合物を、反応媒体中で、一般式Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ７（式中、Ｒ７は請求項１〜３のいずれか１つに記載の意味を有する。）で表わされる、少なくとも１種のイソチオシアナートと、場合により少なくとも１種の塩基の存在で反応させ、一般式Ｉ（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは上述の意味を有し、そしてＲ１は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｎ−Ｒ７Ｒ８を示し、その際Ｒ７は上述の意味を有し、そしてＲ８は水素基を示す。）で表わされる、少なくとも１種の化合物とし、ついで上記化合物を、場合により精製するか及び（又は）単離するか、
    又は
    一般式ＩＩで表わされる、少なくとも１種の化合物を、反応媒体中で、場合により少なくとも１種の塩基の存在で、一般式Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧの化合物（式中、Ｒ９は、請求項１〜３のいずれか１つに記載の意味を有し、ＬＧは脱離基を示す。）と反応させるか、又は反応媒体中で、少なくとも１種のカップリング試薬の存在で、場合により塩基の存在で、一般式Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨの化合物（式中、Ｒ９は、請求項１〜３のいずれか１つに記載の意味を有する。）と反応させて、一般式Ｉで表わされる、少なくとも１種の化合物（式中、Ｒ２からＲ４、ｍ及びｎは上述の意味を有し、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９を示す。）とし、ついで上記化合物を、場合により精製するか及び（又は）単離する、
    請求項１−３のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる、置換されたスピロ化合物の製造方法。
  5. 請求項１−３のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる、少なくとも１種の化合物及び場合により１種以上の生理学的に許容できる助剤を含有する、医薬。
  6. 痛みの予防及び（又は）治療のための、請求項５記載の医薬。
  7. 関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、認知機能障害、癲癇、呼吸器疾患、咳き、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、下痢、掻痒症、摂食障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防のための、
    利尿のための、抗ナトリウム利尿のための、心臓血管系への影響のための、覚性の増加（Ｖｉｇｉｌａｎｚｓｔｅｉｇｅｒｕｎｇ）に、やる気の増加（Ｌｉｂｉｄｏｓｔｅｉｇｅｒｕｎｇ）ための、運動のモジュレーションのための、抗不安のための、局所麻酔のための及び（又は）所望されない副作用の阻害のための、請求項５記載の医薬。
  8. 痛みの予防及び（又は）治療用医薬の製造への、請求項１−３のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる化合物少なくとも１種の使用。
  9. 痛みが急性痛、慢性痛及び神経障害性痛より成る群から選ばれる、請求項８記載の使用。
  10. 関節痛、偏頭痛、うつ病、神経障害、神経外傷、神経変性疾患、認知機能障害、癲癇、呼吸器疾患、咳き、尿失禁、過活動膀胱（ＯＡＢ）、胃潰瘍、大腸炎症候群、卒中、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患、下痢、掻痒症、摂食障害、薬物依存、薬物乱用、薬物依存後の禁断症状、薬物に対する耐性発現、ドラッグ依存、ドラッグ乱用、ドラッグ依存における禁断症状、アルコール依存、アルコール乱用及びアルコール依存における禁断症状より成る群から選ばれた疾患１種以上の治療及び（又は）予防のための、
    利尿のための、抗ナトリウム利尿のための、心臓血管系への影響のための、覚性の増加（Ｖｉｇｉｌａｎｚｓｔｅｉｇｅｒｕｎｇ）に、やる気の増加（Ｌｉｂｉｄｏｓｔｅｉｇｅｒｕｎｇ）ための、運動のモジュレーションのための、抗不安のための、局所麻酔のための及び（又は）所望されない副作用の阻害のための医薬の製造への、請求項１−３のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる化合物少なくとも１種の使用。
  11. 神経変性疾患が多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンチントン病より成る群から選ばれる、請求項１０記載の使用。
  12. 認知機能障害が認知欠如状態である、請求項１０記載の使用。
  13. 認知欠如状態が記憶障害である、請求項１２記載の使用。
  14. 吸器疾患が喘息及び肺炎より成る群から選ばれる、請求項１０記載の使用。
  15. 炎症性疾患が腸の炎症である、請求項１０記載の使用。
  16. 摂食障害が過食、悪液質、食欲不振及び肥満より成る群から選ばれる、請求項１０記載の使用。
  17. 薬物に対する耐性発現が天然又は合成オピオイドに対する耐性発現である、請求項１０記載の使用。
  18. 所望されない副作用が、高熱、高血圧及び気管支狭窄より成る群から選ばれた副作用である、請求項１０記載の使用。
  19. 副作用が、バニロイド−受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１−受容体）−アゴニストの投与によって生じる、請求項１８記載の使用。
  20. 上記アゴニストが、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルヴァニル（Ｏｌｖａｎｉｌ）、アルヴァニル（Ａｒｖａｎｉｌ）、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌヴァニル（Ｎｕｖａｎｉｌ）及びカプサヴァニル（Ｃａｐｓａｖａｎｉｌ）より成る群から選ばれる、請求項１９記載の使用。
  21. 呼吸器疾患、咳き、目への刺激、皮膚刺激、神経性皮膚疾患、炎症性疾患の予防及び（又は）治療用医薬の製造への、請求項１−３のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる化合物少なくとも１種の使用。
JP2008511620A 2005-05-19 2006-05-17 置換されたスピロ化合物及び鎮痛薬の製造へのその使用 Expired - Fee Related JP5274247B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005023783.5 2005-05-19
DE102005023783 2005-05-19
DE102005044813.5 2005-09-20
DE102005044813A DE102005044813A1 (de) 2005-05-19 2005-09-20 Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
PCT/EP2006/004652 WO2006122770A1 (de) 2005-05-19 2006-05-17 Substituierte spiro-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln gegen schmerz

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008540593A JP2008540593A (ja) 2008-11-20
JP5274247B2 true JP5274247B2 (ja) 2013-08-28

Family

ID=36746654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008511620A Expired - Fee Related JP5274247B2 (ja) 2005-05-19 2006-05-17 置換されたスピロ化合物及び鎮痛薬の製造へのその使用

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8772307B2 (ja)
EP (1) EP1888596B1 (ja)
JP (1) JP5274247B2 (ja)
CA (1) CA2608309A1 (ja)
DE (1) DE102005044813A1 (ja)
WO (1) WO2006122770A1 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080009535A1 (en) * 2004-08-30 2008-01-10 Sarala Balachandran Inhibitors of phosphodiesterase type-IV
CA2664247A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
WO2010027567A2 (en) 2008-07-23 2010-03-11 Schering Corporation Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
EP2531490B1 (en) 2010-02-02 2014-10-15 Novartis AG Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
AU2011256444B2 (en) * 2010-05-18 2014-07-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiro isoxazoline compounds as SSTR5 antagonists
MX2013000300A (es) 2010-07-09 2013-02-27 Recordati Ireland Ltd Nuevos compuestos espiroheterociclicos como antagonistas de mglu5.
WO2012024183A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
FR3000064A1 (fr) * 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes de type spiroisoxazoline ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
CN104945416B (zh) * 2014-03-24 2017-11-17 中国科学院上海药物研究所 一类螺异噁唑啉衍生物、其制备方法及医药用途
EA034904B1 (ru) 2016-01-13 2020-04-03 Грюненталь Гмбх Производные 3-(карбоксиметил)-8-амино-2-оксо-1,3-диазаспиро-[4.5]-декана
WO2017121647A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Grünenthal GmbH 3-((hetero-)aryl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
CA3011182A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Grunenthal Gmbh 8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
US11084807B2 (en) 2016-08-18 2021-08-10 Vidac Pharama Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
CN106748969B (zh) * 2017-01-23 2019-06-18 南阳师范学院 一种n-(4-苄基哌啶基)-阿魏酰胺化合物、制备方法及其用途
KR102657360B1 (ko) * 2017-08-16 2024-04-16 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 신규 화합물
TW202328148A (zh) * 2021-09-22 2023-07-16 日商塩野義製藥股份有限公司 具有血清素受體結合活性之螺雜環衍生物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US6291469B1 (en) 1995-09-29 2001-09-18 Eli Lilly And Company Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
JP2001527513A (ja) * 1996-03-15 2001-12-25 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー スピロ環インテグリン阻害剤
WO1998043962A1 (en) * 1997-03-28 1998-10-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
EP1202994B1 (en) 1999-07-21 2004-04-14 AstraZeneca AB New compounds
DE10130020A1 (de) * 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
EP1506166B1 (en) * 2002-05-17 2011-11-16 Janssen Pharmaceutica NV Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor
ES2355472T3 (es) * 2002-05-22 2011-03-28 Amgen Inc. Derivados de aminopirimidina para su uso como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor.
US7125870B2 (en) 2002-11-06 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme
AR045536A1 (es) 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
DE102005023784A1 (de) 2005-05-19 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008540593A (ja) 2008-11-20
CA2608309A1 (en) 2006-11-23
US20080269271A1 (en) 2008-10-30
EP1888596A1 (de) 2008-02-20
DE102005044813A1 (de) 2007-10-04
WO2006122770A1 (de) 2006-11-23
US8772307B2 (en) 2014-07-08
EP1888596B1 (de) 2014-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5274247B2 (ja) 置換されたスピロ化合物及び鎮痛薬の製造へのその使用
JP5376941B2 (ja) 置換されたスピロ化合物及び鎮痛剤の製造へのその使用
EP1910381B1 (de) Substituierte 1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]-decan-2-on-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2008540597A (ja) 置換されたべンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アミン−化合物及バニロイド受容体リガンドとしてのその使用
EP1745010B1 (de) Substituierte cyclohexyl-1,4-diamin-derivate
EP1963289A1 (de) Substituierte oxadiazol-derivate und ihre verwendung als opioid-rezeptor liganden
JP5376942B2 (ja) 置換されたスピロ化合物及び医薬の製造へのその使用
JP5421589B2 (ja) 医薬への２，５−ジ置換されたチアゾール−４−オン誘導体の使用
JP2010527329A (ja) 置換されたアミド誘導体
EP1869038A1 (de) Substituierte 5,6,7,8-tetrahydro-imidazoý1 ,2-a¨pyridin-2-ylamin-verbindungen und deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
DE102007018149A1 (de) Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102004023635A1 (de) Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
JP2014526547A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換メタンスルホンアミド誘導体
DE102005016170A1 (de) 4,5,6,7- Tetrahydro-isoxazolo(4,5c)pyridin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005039145A1 (de) Substituierte benzokondensierte Cyclohexanon-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090413

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20100518

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20111122

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111213

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120312

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120319

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120412

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120419

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120511

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120518

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120606

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20120606

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121127

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130226

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20130227

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130423

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130514

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees