KR101727764B1 - 신규 옥사졸리디논 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 식 (I) 의 옥사졸리디논 유도체, 그 제조 방법, 그 약학적으로 허용되는 염, 및 의약으로서의 그 용도, 식 (I) 의 화합물을 하나 이상 포함하는 약학 조성물, 및 특히 오렉신 수용체 안타고니스트로서의 그 용도에 관한 것이다.
Figure 112011097578103-pct00032

(식 중, Y, R3 및 R4 는 명세서에 기재된 바와 같음)

Description

신규 옥사졸리디논 유도체 {NOVEL OXAZOLIDINONE DERIVATIVES}
본 발명은 식 (I) 의 신규 옥사졸리디논 유도체 및 의약으로서의 그 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 식 (I) 의 화합물을 하나 이상 포함하는 약학 조성물, 및 특히 오렉신 수용체 안타고니스트로서의 그 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
오렉신 (오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B) 은 두 연구 그룹에 의해 1998 년에 밝혀진 신규 뉴로펩티드로서, 오렉신 A 는 33 개의 아미노산 펩티드이고, 오렉신 B 는 28 개의 아미노산 펩티드이다 (Sakurai T. et al ., Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 외측 시상하부의 개별 뉴론에서 생성되어, G-단백질-커플링된 수용체 (OX1 및 OX2 수용체) 에 결합한다. 오렉신-1 수용체 (OX1) 는 OX-A 에 대해 선택적이고, 오렉신-2 수용체 (OX2) 는 OX-A 뿐만 아니라 OX-B 에 결합할 수 있다. 오렉신은 래트에서의 음식 섭취를 자극하는 것으로 밝혀져 있으며, 이는 섭식 행동을 조절하는 중앙 피드백 메커니즘의 매개체로서의 이들 펩티드에 대한 생리학적 역할을 시사하는 것이다 (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). 한편, 오렉신은 수면과 각성의 상태를 조절하는 것으로도 또한 알려져, 이는 기면증 뿐만 아니라 불면증 및 기타 수면 장애에 대해 유망한 신규의 치료적 접근을 열어주었다 (Chemelli R.M. et al ., Cell, 1999, 98, 437-451). 또한, 중독과 관련 있는 신경 가소성에 있어서 오렉신이 복부의 피개 부위에서 신호를 전달하는 결정적 역할에 대한 생체외 및 생체내 증거가 공개되었다 (S. L. Borgland et al . Neuron, 2006, 49, 589-601).
따라서, 오렉신 수용체는 문헌에서 공지된 바와 같은 병리, 예컨대 감정부전 장애, 기분 장애, 정신이상 장애 및 불안 장애; 당뇨병 및 식욕 장애, 미각 장애, 섭식 또는 드링킹 장애; 시상하부 질환; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 신경 장애, 신경성 통증 및 하지 불안 증후군 등의 질환에 수반되는 수면 장애; 정신 장애와 관련 있는 불면증; 수면성 무호흡; 기면증; 특발성 불면증; 사건수면; 양성 전립선 비대증; 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애를 앓는 집단에서의 모든 치매 및 인지 기능이상; 및 기타 일반적인 오렉신 시스템 기능이상과 관련된 질환에서 수많은 관련이 있을 수 있다. 화합물 (2R)-2-{(1S)-6,7-디메톡시-1-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 (WO2005/118548) 는 현재 일차성 불면증에 대해 임상 개발 중에 있다. 래트에서, 상기 화합물은, 예를 들면 기민성을 감소시켜 활발한 각성 및 운동성 둘 모두의 감소를 특징으로 하며, 또한 REM 및 NREM 수면 둘 모두에서 소비되는 시간을 투여량 의존적으로 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (F. Jenck et al ., Nature Medicine 2007, 13, 150-155). 상기 화합물은 또한 래트 모델에서 기억 기능을 향상시키는 것으로 나타났고 (WO2007/105177), 또한 외상 후 스트레스 장애 래트 모델에서는 활성을 가진다 (WO2009/047723).
본 발명은 인간 오렉신 수용체의 비-펩티드 안타고니스트인 신규 옥사졸리디논 유도체를 제공한다. 상기 화합물은 특히 모든 유형의 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 중독 (특히 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원), 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애를 앓는 집단에서의 인지 기능이상, 섭식 또는 드링킹 장애를 포함하는, 오렉신 시스템과 관련된 질환의 치료에 있어서의 사용 가능성이 있다.
1) 본 발명의 제 1 양태는 하기 식 (I) 의 화합물로 이루어진다:
Figure 112011097578103-pct00001
[식 중,
Y 는 CH2, CHR 1 , 또는 CR 1 R 2 를 나타내고; 여기서
· R 1 및 R 2 는 독립적으로 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R 3 은 Ar 1 또는 Ar 3 -Z- Ar 2 - * (여기서, 별표는 분자의 나머지에 부착되는 결합을 나타냄) 을 나타내고; 여기서
· Ar 1 은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, (C1 -3)플루오로알킬-티오-, 및 (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
· Ar 2 는 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고;
· Z 는 결합, O, 또는 -CH2-O-* (여기서, 별표는 Ar2 에 부착되는 결합을 나타냄) 을 나타내고;
· Ar 3 은 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고 (특히 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 및 (C1 -3)플루오로알킬로부터 선택됨);
R 4 는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, 히드록시-(C1 -4)알콕시, 및 (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 바이시클릭 고리인 특정의 경우, 아릴 또는 헤테로아릴은 또한 미치환될 수 있으며;
하기 화합물들은 제외됨:
2-(2-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥사졸리디논 (CAS 199939-14-5);
2-(2-브로모페닐)-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-옥사졸리디논 (CAS 199939-13-4);
2-(2-브로모페닐)-3-(페닐메틸)-4-옥사졸리디논 (CAS 199939-09-8); 및
2-(4-메톡시페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-4-옥사졸리디논 (CAS 84711-84-2)].
후자의 화합물들은 [L. Giraud, E. Lacote, P. Renaud; "Preparation of 2-arylbenzaldehyde derivatives via free-radical ipso-substitution of an amidomethyl group" Helv. Chim. Acta (1997), 80(7), 2148-2156]; 및 [H. Aoyama, M. Sakamoto, K. Kuwabara, K. Yoshida, Y. Omote; "Photochemical reactions of .alpha.-oxo amides. Norrish type II reactions via zwitterionic intermediates" J. Am. Chem. Soc. (1983), 105(7), 1958-64] 에서 공지되어 있다.
본 특허출원에서, 물결선으로 단절된 결합은 도시된 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 하기에 도시된 라디칼
Figure 112011097578103-pct00002
은 7-메톡시-퀴놀린-8-일 기이다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
용어 "알킬" 은 단독으로 또는 조합하여 사용되고, 탄소수 1 내지 4 의 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 상기 정의된 바와 같은 탄소수 x 내지 y 의 알킬기를 지칭한다. 예를 들면, (C1 -4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. (C1 -4)알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이 있다. 메틸 및 에틸이 바람직하다. 가장 바람직하게는 메틸이다. 치환기 R1 및 R2 의 경우 메틸이 바람직하다. (C1 -4)알킬기를 나타내는 치환기 R15 의 경우 에틸, n-프로필 및 특히 이소프로필이 바람직하다.
용어 "시클로알킬" 은 단독으로 또는 조합하여 사용되고, 탄소수 3 내지 6 의 포화 시클릭 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 상기 정의된 바와 같은 탄소수 x 내지 y 의 시클로알킬기를 지칭한다. 예를 들면, (C3 -6)시클로알킬기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. (C3 -6)알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 시클로프로필이 바람직하다.
용어 "알콕시" 는 단독으로 또는 조합하여 사용되고, 알킬기가 상기 정의된 바와 같은 알킬-O-기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 상기 정의된 바와 같은 탄소수 x 내지 y 의 알콕시기를 지칭한다. 예를 들면, (C1 -4)알콕시기는 식 (C1 -4)알킬-O- (이때, 용어 "(C1 -4)알킬" 은 앞서 주어진 의미임) 의 기를 의미한다. (C1 -4)알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시가 있다. 에톡시 및 특히 메톡시가 바람직하다. R4 의 치환기의 경우 바람직한 예는 에톡시 및 메톡시이다. 페닐기를 나타내는 Ar1 의 치환기의 경우 바람직한 예는 메톡시, 에톡시 및 특히 이소프로폭시이다.
용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 (또한 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 탄소수 1 내지 3 의 알킬기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 상기 정의된 바와 같은 탄소수 x 내지 y 의 플루오로알킬기를 지칭한다. 예를 들면, (C1 -3)플루오로알킬기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. 플루오로알킬기의 대표예로는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 트리플루오로메틸 등의 (C1)플루오로알킬기가 바람직하다. 치환기 R15 의 경우 바람직한 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 (특히, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸) 이다.
용어 "플루오로알콕시" 는 하나 이상의 (또한 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 탄소수 1 내지 3 의 알콕시기를 지칭한다. 용어 "(Cx -y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 상기 정의된 바와 같은 탄소수 x 내지 y 의 플루오로알콕시기를 지칭한다. 예를 들면, (C1 -3)플루오로알콕시기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. 플루오로알콕시기의 대표예로는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다. 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 등의 (C1)플루오로알콕시기가 바람직하다.
용어 "아릴" 은 단독으로 또는 조합하여 페닐 또는 나프틸기를 의미한다. 더욱이, 용어 아릴은 또한 1 내지 2 개의 산소 원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리에 축합된 페닐 고리를 포함한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 크로마닐, 및 크로메닐이 있다. 하위 구현예에서, 그 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐이 있다. 또다른 하위 구현예에서, 그 예로는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다. 상기 아릴기는 미치환되거나 또는 명확히 한정된 바와 같이 치환될 수 있다. 아릴기가 1 내지 2 개의 산소 원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리에 축합된 페닐 고리인 하위 기는 바람직하게는, 미치환되거나 또는 모노, 또는 디-치환되며, 그 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치환기 Ar1 의 경우, 아릴기의 특정 예는 페닐, 2-나프틸, 6-메톡시-나프탈렌-2-일, 1-나프틸, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-6-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 3,4,5-트리플루오로-페닐, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,4-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-에톡시페닐, 2-에톡시페닐, 4-(n-프로폭시)페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 4-tert.부틸-페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2-디플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸-술파닐-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-tert.-부톡시페닐, 4-(시클로프로필메톡시)-페닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일이다. 하위 구현예에서, 그 예는 2-나프틸, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 2-메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3-클로로-4-메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 4-에톡시페닐, 4-(n-프로폭시)페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-디플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸-술파닐-페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐, 2-메틸-3-트리플루오로메틸페닐, 2-메틸-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시페닐, 3-클로로-4-트리플루오로메톡시페닐, 4-(시클로프로필메톡시)-페닐, 및 벤조[1,3]디옥솔-5-일이다.
치환기 R4 의 경우, 아릴기의 특정 예는 2-메톡시-나프탈렌-1-일, 2,6-디플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 2-플루오로-6-메톡시페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐, 2-메톡시-6-메틸페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3-클로로-2,6-디메톡시페닐, 2-클로로-4,6-디메톡시페닐, 2-플루오로-4,6-디메톡시페닐, 4-플루오로-2,6-디메톡시페닐, 2-에톡시-6-메톡시페닐, 2,6-디에톡시페닐, 2-이소프로폭시-6-메톡시페닐, 3-플루오로-2,6-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시-3-메틸페닐, 2,6-디메톡시-4-메틸페닐, 2-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시페닐, 2-(2-히드록시프로폭시)-6-메톡시페닐, 2-(3-히드록시프로폭시)-6-메톡시페닐, 2-(2,3-디히드록시프로폭시)-6-메톡시페닐, 2-(2-메톡시에톡시)-6-메톡시페닐, 2,3,6-트리메톡시페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시-6-트리플루오로메틸페닐, 6-메톡시-인단-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-4-일, 5-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-4-일, 5-브로모-벤조[1,3]디옥솔-4-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일, 및 6-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일이다. 하위 구현예에서, 그 예는 2-에톡시페닐, 2-플루오로-6-메톡시페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐, 2-메톡시-6-메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-에톡시-6-메톡시페닐, 4-플루오로-2,6-디메톡시페닐, 2,6-디메톡시-4-메틸페닐, 2-(2-히드록시에톡시)-6-메톡시페닐, 2-메톡시-6-트리플루오로메틸페닐, 5-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-4-일, 및 6-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일이다. 또다른 하위 구현예에서, 그 예는 2-에톡시페닐, 2-플루오로-6-메톡시페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐, 2-메톡시-6-메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2-에톡시-6-메톡시페닐, 및 2-메톡시-6-트리플루오로메틸페닐이다.
치환기 Ar1 의 경우, "1 내지 2 개의 산소 원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리에 축합된 페닐 고리" 의 특정 하위 기의 예는 2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 2,3-디히드로벤조푸란-5-일, 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일 (특히, 벤조[1,3]디옥솔-5-일) 이다.
치환기 R4 의 경우, "1 내지 2 개의 산소 원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리에 축합된 페닐 고리" 의 특정 하위 기의 예는 6-메톡시-인단-5-일, 벤조[1,3]디옥솔-4-일, 5-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-4-일, 5-브로모-벤조[1,3]디옥솔-4-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-7-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일, 및 6-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일 (특히, 5-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-4-일, 및 6-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일) 이다.
치환기 R4 의 경우, "바이시클릭 아릴" 의 특정 하위 기의 예는 나프틸, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 크로마닐, 및 크로메닐 (특히, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴, 및 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐) 로서, 이는 미치환되거나 또는 명확히 한정된 바와 같이 치환될 수 있다. 특정 예로는 2-메톡시-나프탈렌-1-일, 5-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-4-일, 및 6-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일이 있다.
용어 "헤테로아릴" 은 단독으로 또는 조합하여 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 최대 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴, 벤조[2,1,3]티아디아졸릴, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 1H-피롤로[3,2-b]피리딜, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜, 4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 피롤로[2,1-b]티아졸릴 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴이다. 헤테로아릴기가 일반적인 기 Ar2 및 Ar3 에 사용되는 바와 같은 5- 내지 6-원 헤테로아릴인 경우, 특정 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 및 피라지닐; 특히 피롤릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 및 피라지닐이다. 상기 헤테로아릴기는 미치환되거나 또는 명확히 한정된 바와 같이 치환될 수 있다.
치환기 Ar1 의 경우, 헤테로아릴기의 특정 예는 티오페닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 퀴녹살리닐, 및 퀴놀리닐로서, 미치환되거나 또는 명확히 한정된 바와 같이 치환되는 것; 특히 티오펜-2-일, 1-메틸-피롤-2-일, 6-에톡시-피리다진-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-4-일, 2-에톡시-피리딘-5-일, 5-에톡시-피리딘-2-일, 벤조[b]티오펜-2-일, 벤조[b]티오펜-3-일, 벤조[b]티오펜-5-일, 벤조푸란-2-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 1H-인돌-2-일, 1-메틸-1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일, 퀴녹살린-2-일, 퀴녹살린-6-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-6-일, 및 퀴놀린-7-일 (특히, 벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸-2-일, 및 벤조티아졸-2-일) 이다.
치환기 R4 의 경우, 헤테로아릴기의 특정 예는 피리디닐, 벤조[d]이속사졸릴, 벤족사졸릴, 및 퀴놀리닐로서, 미치환되거나 또는 명확히 한정된 바와 같이 치환되는 것; 특히 2,4-디메톡시피리딘-3-일, 3,5-디메톡시피리딘-4-일, 6-메톡시-3-메틸-벤조[d]이속사졸-7-일, 6-메톡시-2-메틸-벤족사졸-7-일, 및 7-메톡시-퀴놀린-8-일이다.
치환기 R4 의 경우, "바이시클릭 헤테로아릴" 의 특정 하위 기의 예는 벤조[d]이속사졸릴, 벤족사졸릴, 및 퀴놀리닐로서, 이는 미치환되거나 또는 명확히 한정된 바와 같이 치환된다. 특정 예는 6-메톡시-3-메틸-벤조[d]이속사졸-7-일, 6-메톡시-2-메틸-벤족사졸-7-일, 및 7-메톡시-퀴놀린-8-일이다.
치환기 Ar3 의 경우, "5- 내지 6-원 헤테로아릴" 의 특정 하위 기의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라지닐로서, 미치환되거나 또는 명확히 한정된 바와 같이 치환되는 것; 특히 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 5-메톡시-피리딘-2-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-5-일, 6-메틸-피리다진-3-일, 및 피라진-2-일이다. (치환기 Ar3 의 경우, 및 필요한 부분만 수정하여 치환기 R15 의 경우도 또한) 티아졸릴, 피리딜 및 피라지닐로서, 미치환되거나 또는 명확히 한정된 바와 같이 치환되는 것; 특히 티아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 및 피라진-2-일; 특히 티아졸-2-일, 및 피리딘-2-일이 바람직하다.
치환기 Ar2 의 경우, 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 파라 (예컨대, 페닐-1,4-디일) 배치 (페닐 또는 6-원 헤테로아릴의 경우) 에서 또는 1,3-배치 (5-원 헤테로아릴의 경우) 에서 분자의 나머지 및 Z 로 바람직하게 치환된다. 5- 내지 6-원 헤테로아릴기를 나타내는 Ar2 의 특정 예는 피리딜, 특히 피리딘-2,5-디일 (여기서 Z 는 2 또는 5 위치 중 하나에 부착될 수 있음) 이다.
용어 "플루오로알킬-티오" 는 하나 이상의 (또한 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 탄소수 1 내지 3 의 알킬기로서, 상기 기가 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되어 있는 것을 지칭한다. 용어 "(Cx -y)플루오로알킬-티오" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 상기 정의된 바와 같은 탄소수 x 내지 y 의 플루오로알킬-티오기를 지칭한다. 예를 들어, (C1 -3)플루오로알킬-티오기는 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다. 플루오로알킬-티오기의 대표예는 트리플루오로메틸-술파닐 (F3C-S-) 이다.
용어 "(C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알콕시" 는 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와와 같은 (C3 -6)시클로알킬기로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 탄소수 1 내지 4 의 (C1 -4)알콕시기를 지칭한다. (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알콕시기의 대표예는 시클로프로필메톡시이다.
용어 "히드록시-(C1 -4)알콕시" 는 하나의 수소 원자가 히드록시로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기를 지칭한다. 히드록시-(C1 -4)알콕시기의 대표예는 2-히드록시-에톡시 및 2-히드록시-프로폭시 (특히 2-히드록시-에톡시) 이다.
용어 "디히드록시-(C1 -4)알콕시" 는 2 개의 수소 원자가 히드록시로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기를 지칭한다. 디히드록시-(C1 -4)알콕시기의 대표예는 2,3-디히드록시-프로폭시이다.
용어 "(C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시" 는 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 (C1 -4)알콕시기로 대체되어 있는 상기 정의된 바와 같은 탄소수 1 내지 4 의 알콕시기를 지칭한다. (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시기의 대표예는 2-메톡시-에톡시이다.
이하, 본 발명의 추가의 구현예를 제시한다:
2) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 에 따른 화합물로서, 이는 또한 옥사졸리디논 부분의 2 위치의 입체중심이 절대 (S)-배치인 식 (IE1) 의 화합물인 것에 관한 것이다:
Figure 112011097578103-pct00003
3) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 에 따른 화합물로서, 이는 또한 옥사졸리디논 부분의 2 위치의 입체중심이 절대 (R)-배치인 식 (IE2) 의 화합물인 것에 관한 것이다:
Figure 112011097578103-pct00004
4) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물로서, Y 가 CHR 1 , 또는 CR 1 R 2 (여기서, 각 기는 특정 하위 구현예를 형성함) 를 나타내는 것에 관한 것이다.
5) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 5) 중 어느 하나에 따른 화합물로서, Y 가 CH2 를 나타내는 것에 관한 것이다.
6) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물로서, 존재하는 경우, R1 이 메틸을 나타내고, 또한, 존재하는 경우, R2 가 메틸을 나타내는 것에 관한 것이다.
7) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R 3 이 Ar1 을 나타내는 것에 관한 것이다.
8) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R 3 이 Ar3-Z-Ar2-* (여기서, 별표는 분자의 나머지에 부착되는 결합을 나타냄) 을 나타내는 것에 관한 것이다.
9) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물로서,
Ar 1 이 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히, 모노-, 또는 디-치환된) 아릴을 나타내며, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, (C1 -3)플루오로알킬-티오-, 및 (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알콕시 (특히, (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Ar 1 이 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히, 모노-, 또는 디-치환된) 헤테로아릴을 나타내며, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 (C1 -3)플루오로알킬 (특히, (C1 -4)알킬) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
10) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물로서,
Ar 1 이 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히, 모노-, 또는 디-치환된) 아릴을 나타내며, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알콕시, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시 (특히, (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
11) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 7), 9) 또는 10) 중 어느 하나에 따른 화합물로서, Ar 1 이 아릴을 나타내는 경우, 상기 아릴이
미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히, 모노-, 또는 디-치환된) 페닐로서, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플푸오로알콕시, (C1 -3)플루오로알킬-티오, 및 (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알콕시 (특히, (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환된 (특히, 미치환 또는 모노-치환된) 나프틸 (특히, 2-나프틸) 로서, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시 (특히 (C1 -4)알콕시) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(바람직하게는) 미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환된, 1 내지 2 개의 산소 원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리에 축합된 페닐 고리 (특히, 인다닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 또는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐기) 로서, 이때 치환기가 독립적으로 메틸, 메톡시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
12) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물로서,
Ar 1 이 미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환된 헤테로아릴을 나타내고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시 및 (C1 -3)플루오로알킬 (특히, (C1 -4)알킬) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
13) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 6), 8) 또는 11) 중 어느 하나에 따른 화합물로서, Ar 2 가 페닐 (특히, 페닐-1,4-디일) 을 나타내는 것에 관한 것이다.
14) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 6), 8) 또는 11) 중 어느 하나에 따른 화합물로서, Ar 2 가 5- 내지 6-원 헤테로아릴 (특히, 6-원 헤테로아릴) 을 나타내는 것에 관한 것이다.
15) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 6), 8), 11), 13) 또는 14) 중 어느 하나에 따른 화합물로서, Z 가 O 를 나타내는 것에 관한 것이다.
16) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 6), 8), 11), 13) 또는 14) 중 어느 하나에 따른 화합물로서, Z 가 결합을 나타내는 것에 관한 것이다.
17) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 6), 8), 11), 또는 13) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 화합물로서,
Ar 3 이 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히, 미치환 또는 모노-치환된) 페닐을 나타내고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (특히, Ar 3 이 미치환된 페닐을 나타냄); 또는
Ar 3 이 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히, 미치환, 또는 모노-치환된) 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 (특히, 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 및 (C1 -3)플루오로알킬로부터 선택됨) 것에 관한 것이다.
18) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 6), 8), 11), 또는 13) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 화합물로서,
Ar 3 이 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히, 미치환, 또는 모노-치환된) 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 (특히, 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 및 (C1-3)플루오로알킬로부터 선택됨) 것에 관한 것이다.
19) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 6), 8), 11), 또는 13) 내지 16) 중 어느 하나에 따른 화합물로서,
Ar 3 이 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히, 미치환 또는 모노-치환된) 페닐을 나타내고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 (특히, Ar3 이 미치환된 페닐을 나타냄) 것에 관한 것이다.
20) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R 3 이
· 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, 이때 하나의 치환기가 상기 페닐의 4 위치에서의 (C1 -4)알콕시, 또는 (C1 -3)플루오로알콕시이고, 다른 것 (존재하는 경우) 이 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시 (특히, 할로겐) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
· Ar 3 -Z- Ar 2 - * (여기서, 별표는 분자의 나머지에 부착되는 결합을 나타냄) 을 나타내고; 여기서
o Ar 2 가 파라 배치에서 분자의 나머지 및 Z 로 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내고,
o Z 가 O 를 나타내고,
o Ar 3 이 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이 독립적으로 미치환 또는 모노-치환되고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 (특히, Ar3 이 미치환된 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타냄) 것에 관한 것이다.
21) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 20) 중 어느 하나에 따른 화합물로서,
R 4 가 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히, 모노-, 또는 디-치환된) 아릴을 나타내고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, 히드록시-(C1 -4)알콕시, 및 (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며 (특히, 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, 및 히드록시-(C1 -4)알콕시로부터 선택됨); 이때 상기 아릴이 바이시클릭 고리인 특정의 경우, 아릴이 또한 미치환될 수 있거나; 또는
R 4 가 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히, 모노-, 또는 디-치환된) 헤테로아릴을 나타내고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, 히드록시-(C1 -4)알콕시, 및 (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며 (특히, 치환기가 (C1 -4)알킬 및 (C1 -4)알콕시로부터 선택됨); 이때 상기 헤테로아릴이 바이시클릭 고리인 특정의 경우, 헤테로아릴이 또한 미치환될 수 있는 것에 관한 것이다.
22) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물로서,
R 4 가 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히, 모노-, 또는 디-치환된) 아릴을 나타내고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, 히드록시-(C1 -4)알콕시, 및 (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시고 이루어진 군으로부터 선택되며 (특히 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, 및 히드록시-(C1 -4)알콕시로부터 선택됨); 이때 상기 아릴이 바이시클릭 고리인 특정의 경우, 아릴이 또한 미치환될 수 있는 것에 관한 것이다.
23) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 21) 중 어느 하나에 따른 화합물로서,
R 4 가 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히, 모노-, 또는 디-치환된) 헤테로아릴을 나타내고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, 히드록시-(C1 -4)알콕시, 및 (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며 (특히 치환기가 (C1 -4)알킬, 및 (C1 -4)알콕시로부터 선택됨); 상기 헤테로아릴이 바이시클릭 고리인 특정의 경우, 헤테로아릴이 또한 미치환될 수 있는 것에 관한 것이다.
24) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 22) 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R 4 가 아릴을 나타내는 경우, 상기 아릴이
모노-, 디- 또는 트리-치환된 (특히, 모노-, 또는 디-치환된) 페닐로서, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, 히드록시-(C1 -4)알콕시, 및 (C1 -4)알콕시-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (특히, 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, 및 히드록시-(C1 -4)알콕시로부터 선택됨); 또는
미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환된 (특히, 모노-치환된) 나프틸 (특히, 1-나프틸) 로서, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시 (특히 (C1 -4)알콕시) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환된 (특히, 모노-치환된), 1 내지 2 개의 산소 원자를 임의로 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리에 축합된 페닐 고리 (특히, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐기) 로서, 이때 치환기가 독립적으로 메틸, 메톡시, 및 할로겐 (특히, 메톡시) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것에 관한 것이다.
25) 본 발명의 추가의 구현예는, 구현예 1) 내지 24) 중 어느 하나에 따른 화합물로서, R 4 가 적어도 모노-치환되고, 상기 치환기가 분자의 나머지에 대한 R 4 의 부착 지점에 대해 오르토 위치에 부착되어 있고; R 4 가 페닐기를 나타내는 경우, 상기 치환기가 바람직하게는 (C1 -4)알콕시, (C1 -3)플루오로알콕시, 및 히드록시-(C1 -4)알콕시 (특히 (C1 -4)알콕시) 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또한, R 4 가 페닐과 상이한 기를 나타내는 경우, 상기 치환기가 바람직하게는 메톡시인 것에 관한 것이다.
26) 또다른 구현예는 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물로서, 또한 식 (II) 의 화합물이기도 하고:
Figure 112011097578103-pct00005
[식 중,
Y 1 은 CH2, CH(CH3) 또는 CH(CH3)2 를 나타내고;
R 13 은 다음을 나타내고:
Figure 112011097578103-pct00006
(식 중,
· R 15 는 (C1 -4)알킬 또는 (C1 -3)플루오로알킬을 나타내고;
V 1 , V 2 및 V 4 는 CH 이고, V 3 은 CR 17 이고, 여기서 임의적으로 V 1 , V 2 , V 3 및 V 4 중 1 또는 2 개는 또한 N 일 수 있고;
R 17 은 수소 또는 할로겐이거나; 또는
· R 15 는 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-치환되고, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고 (특히, R 15 는 미치환된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타냄);
V 1 , V 2 , V 3 및 V 4 중 1 또는 2 개는 CH 또는 N 이고 나머지들은 CH 임);
R 14 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타냄:
Figure 112011097578103-pct00007
(식 중,
· W 1 은 CH 를 나타내고, W 2 는 CR 17 또는 N 을 나타내거나; 또는
W 1 은 N 을 나타내고, W 2 는 CH 를 나타내고;
· R 16 은 메틸, (C1 -3)알콕시, 할로겐, (C1 -2)플루오로알콕시, 또는 트리플루오로메틸 (특히, 메틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 또는 트리플루오로메틸) 을 나타내고;
· R 17 은 수소, 메틸 또는 플루오로 (특히, 수소) 를 나타내고;
· n 은 1 또는 2 의 정수를 나타냄)];
여기서, 식 (I) 의 화합물에 대해 기재된 특징들, 특히 구현예 2) 내지 5) 에 기재된 것들이 식 (II) 의 화합물에도 또한 필요한 부분은 수정하여 적용되는 것에 관한 것이다.
27) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 26) 에 따른 식 (II) 의 화합물로서;
· R 15 가 (C1 -4)알킬; (C1 -3)플루오로알킬을 나타내고;
· V 1 , V 2 및 V 4 가 CH 이고, V 3 이 CR 18 이고, 여기서 임의적으로 V 1 , V 2 , V 3 및 V 4 중 1 또는 2 개가 또한 N 일 수 있고;
· R 18 이 수소 또는 할로겐인 것에 관한 것이다.
28) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 26) 또는 27) 에 따른 식 (II) 의 화합물로서;
· R 15 가 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이 독립적으로 미치환, 또는 모노-치환되고, 이때 치환기가 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, 및 (C1 -3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고 (특히, R 15 가 미치환된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타냄);
· V 1 , V 2 , V 3 및 V 4 중 1 또는 2 개가 CH 또는 N 이고 나머지들이 CH 인 것에 관한 것이다.
29) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 26) 내지 28) 에 따른 식 (II) 의 화합물로서; R 14 가 다음을 나타내는 것에 관한 것이다:
Figure 112011097578103-pct00008
(식 중,
· W 1 은 CH 를 나타내고, W 2 는 CR 17 또는 N 를 나타내거나; 또는
W 1 은 N 을 나타내고, W 2 는 CH 를 나타내고;
· R 16 은 메틸, (C1 -3)알콕시, 할로겐, (C1 -2)플루오로알콕시, 또는 트리플루오로메틸 (특히, 메톡시 또는 에톡시) 를 나타내고;
· R 17 은 수소, 메틸 또는 플루오로 (특히, 수소) 를 나타내고;
여기서, W 1 , W 2 , R 16 및 R 17 의 각각의 조합은 특정 하위 구현예를 구성함).
30) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 29) 에 따른 식 (II) 의 화합물로서; W 1 이 CH 를 나타내고; W 2 가 CR 17 을 나타내고; R 16 이 메톡시를 나타내고; R 17 이 수소, 또는 플루오로 (특히, 수소) 를 나타내는 것에 관한 것이다.
31) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 26) 내지 30) 중 어느 하나에 따른 식 (II) 의 화합물로서; Y 1 이 CH2 를 나타내는 것에 관한 것이다.
32) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 26) 내지 30) 중 어느 하나에 따른 식 (II) 의 화합물로서; Y 1 이 CH(CH3) 를 나타내는 것에 관한 것이다.
33) 본 발명의 추가의 구현예는 구현예 26) 내지 30) 중 어느 하나에 따른 식 (II) 의 화합물로서; Y 1 이 CH(CH3)2 를 나타내는 것에 관한 것이다.
상기 식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 식 (I) 및 (II) 의 화합물은 따라서 입체이성질체의 혼합물로서, 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방법으로 분리할 수 있다.
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 복수형이 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로도 의도된다.
식 (I) 또는 식 (II) 의 화합물에 관련해서는 또한 적절하게 경우에 따라 상기 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용되는 염) 도 지칭하는 것으로 이해된다.
용어 "약학적으로 허용되는 염" 은 무독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다. "Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217 을 참조할 수 있다.
34) 또다른 구현예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구현예 1) 에 따른 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다:
3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(2-메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(3-메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
3-(3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(2-메틸-3-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
3-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
3-(4-클로로-2-플루오로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(2-플루오로-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(4-클로로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(2,6-디클로로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(3-메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(4-플루오로-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(3,4-디플루오로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-페닐)-3-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(3,4-디클로로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
3-(2,4-디클로로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
3-(3-클로로-4-메틸-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
3-(3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(2,4,6-트리메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(2,4-디클로로-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
3-(3-클로로-4-메틸-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(2,6-디메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(2-클로로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
3-(2,5-디클로로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-프로폭시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-옥사졸리딘-4-온;
3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-(S)-5-메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-이소프로폭시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-벤조티아졸-2-일메틸-2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-벤조티아졸-2-일메틸-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
3-(4-시클로프로필메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-(S)-5-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
3-벤족사졸-2-일메틸-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
3-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-옥사졸리딘-4-온;
3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
(R)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5-메틸-3-(4-프로폭시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-이소프로폭시-벤질)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
3-(4-시클로프로필메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-이소프로폭시-벤질)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-프로폭시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-(4-시클로프로필메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-에톡시-벤질)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-에톡시-벤질)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메틸-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디플루오로-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-클로로-6-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
3-바이페닐-4-일메틸-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸술파닐-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(6-페녹시-피리딘-3-일메틸)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(5-페녹시-피리딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[4-(피리딘-2-일옥시)-벤질]-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[4-(피라진-2-일옥시)-벤질]-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[4-(6-메틸-피리다진-3-일옥시)-벤질]-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[4-(티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥사졸리딘-4-온;
2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[4-(피리미딘-2-일옥시)-벤질]-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-이소프로폭시-6-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
2-[2-메톡시-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온; 및
2-[2-(3-히드록시-프로폭시)-6-메톡시-페닐]-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온.
식 (I) 및 (II) 의 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은, 예컨대 장용 또는 비경구적 투여용 약학 조성물의 형태의 약제로서 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은, 기재된 식 (I) 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을, 임의적으로 기타 치료적으로 가치있는 물질과 조합하여, 적절한 무독성 불활성인 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 바람직한 경우 통상의 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 함으로써 어떠한 당업자에게라도 친숙할 방식 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조) 으로 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 식 (I) 및 (II) 의 화합물을 약학적 활성량으로 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 본원에 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 화합물이 특정 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재되어 있는 경우, 상기 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기 적합하다.
식 (I) 및 (II) 에 따른 화합물은 오렉신 시스템과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
상기 오렉신 시스템과 관련된 질환은 모든 유형의 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 중독 (특히 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원), 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애를 앓는 집단에서의 인지 기능이상, 섭식 또는 드링킹 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
하위 구현예에서, 상기 오렉신 시스템과 관련된 질환은 모든 유형의 불면증, 기면증, 과다 수면, 수면-관련 긴장이상의 기타 장애, 하지 불안 증후군, 수면성 무호흡, 시차 증후군, 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신 장애와 관련된 불면증 (특히, 모든 유형의 불면증, 특히 일차성 불면증) 을 포함하는 수면 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 하위 구현예에서, 상기 오렉신 시스템과 관련된 질환은 정상적이고 건강한 청년, 성인 또는 노인 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는, 및 또한 정신적, 신경성, 심혈관 및 면역 장애를 앓는 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는, 모든 유형의 주의력, 학습 및 기억 기능의 결핍을 포함하는 인지 기능이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 하위 구현예에서, 상기 오렉신 시스템과 관련된 질환은 대사 기능이상; 통제되지 않는 식욕 조절; 강박성 비만; 과식증 또는 거식증을 포함하는 섭식 장애로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또다른 하위 구현예에서, 상기 오렉신 시스템과 관련 있는 질환은 모든 유형의 정신적 또는 육체적 중독 및 그와 관련된 내성 및 의존 요소를 포함하는 모든 유형의 중독 (특히 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원) 으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
섭식 장애는 대사 기능이상; 통제되지 않는 식욕 조절; 강박성 비만; 과식증 또는 거식증을 포함하는 것으로 정의될 수 있다. 병리학적으로 변경된 식품 섭취는 식욕 장애 (식품에 대한 선호 또는 혐오); 변경된 에너지 균형 (섭취 대 소비); 식품 품질에 대한 인식 장애 (고지방 또는 고탄수화물, 높은 기호성); 식품 이용능 장애 (비제한적인 식이 또는 결핍) 또는 수분 균형 장애로부터 기인할 수 있다. 드링킹 장애는 정신 장애에 있어서의 조갈증 및 기타 모든 유형의 과잉의 액체 섭취를 포함한다.
수면 장애는 모든 유형의 사건수면, 불면증, 기면증 및 과다 수면, 수면-관련 긴장이상의 기타 장애; 하지 불안 증후군; 수면성 무호흡; 시차 증후군; 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신 장애와 관련된 불면증을 포함한다.
불면증은 노화에 수반되는 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황에 따른 일시적 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단기 불면증; 비통함; 통증 또는 질병을 포함하는 것으로 정의된다. 불면증은 또한 외상후 스트레스 장애 뿐만 아니라 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작 및 모든 유형의 공포 불안 및 회피 등의 기타 유형 및 하위 유형의 불안 장애를 포함하는 스트레스-관련 증후군을 포함한다.
중독은 하나 이상의 보상 자극, 특히 하나의 보상 자극에 대한 중독으로 정의될 수 있다. 상기 보상 자극은 자연적 또는 인위적 유래일 수 있다. 정신활성 물질의 사용, 남용, 탐색 및 복원은 모든 유형의 정신적 또는 육체적 중독 및 그와 관련된 내성 및 의존 요소로 정의된다.
인지 기능이상은 정상적이고 건강한 청년, 성인 또는 노인 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는, 및 또한 정신적, 신경성, 심혈관 및 면역 장애를 앓는 집단에서 일시적 또는 만성적으로 발생하는, 모든 유형의 주의력, 학습 및 기억 기능의 결핍을 포함한다.
그 밖에, 식 (I) 의 화합물에 대해 (화합물 자체, 그 염, 상기 화합물 또는 그 염을 포함하는 조성물, 상기 화합물 또는 그 염의 용도 등에 대해서든) 본 발명에서 기재한 임의의 특징은 필요한 부분만 수정하여 식 (IE1), 식 (IE2) 및 식 (II) 의 화합물에 적용된다.
식 (I) 의 화합물의 제조:
본 발명의 추가의 양태는 식 (I) 의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 식 (I) 에 따른 화합물은 Y, R1, R2, R3, R4, R15, R16, R17, 및 R18 이 식 (I) 또는 식 (II) 에 대해 정의된 바와 같은 하기 반응식에 나타낸 일반적인 반응 순서에 따라 제조할 수 있다. 본원에 사용된 다른 약어는 명확히 한정되어 있거나 또는 실험 부분에서 한정되는 바와 같다. 일부 경우, 일반적인 기 Y, R1, R2, R3, R4, R15, R16, R17, 및 R18 은 하기 반응식에서 예시한 조합과 맞지 않을 수 있어, 보호기 (PG) 의 사용을 요할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 익히 공지되어 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 이 논의를 목적으로, 필요한 경우의 상기 보호기는 적절한 것으로 가정될 것이다. 수득한 화합물은 또한 자체 공지된 방법으로 그 약학적으로 허용되는 염으로 변환할 수 있다.
일반적으로, 모든 화학적 변형은 문헌에 기재된 바와 같이 또는 이하의 절차에 기재된 바와 같이 익히 공지된 표준 방법론에 따라 실시할 수 있다.
식 (I) 의 옥사졸리딘-4-온 유도체 (Y 는 CH2 또는 CHR1 임) 는 반응식 1 에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112011097578103-pct00009
반응식 1: Y 가 CH2 또는 CHR1 인 식 (I) 의 화합물의 제조
딘-스타크 (Dean-Stark) 장치에서 PTSA 등의 산의 존재 하에 및 톨루엔 등의 용매 중에서 알데히드 (2) 를 이용해 아미드 (1) 를 축합함으로써 옥사졸리딘-4-온 유도체 (3) 를 생성하였다. DMF 등의 비양성자성 용매 중에서 NaH 등의 강염기의 존재 하에 할로겐화물 (4) 을 이용해 알킬화함으로써 식 (I) 의 최종 화합물을 수득한다.
식 (I) 의 옥사졸리딘-4-온 유도체 (Y 는 CR1R2 임) 를 반응식 2 에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112011097578103-pct00010
반응식 2: Y 가 CR1R2 인 식 (I) 의 화합물의 제조
대안적으로, Ac2O 와 AcOH 의 혼합물 중에서 황산 등의 강산의 존재 하에 알데히드 (2) 를 이용해 시안히드린 (5) 을 축합함으로써 예컨대 5,5'-디메틸-옥사졸리딘-4-온 유도체 (6) 를 생성한다 (Stambach J.-P. et al, Heterocycles, 1997, 45, 9, 1825-1831). DMP 등의 비양성자성 용매 중에서 NaH 등의 강염기의 존재 하에 할로겐화물 (4) 을 이용해 알킬화함으로써 식 (I) 의 화합물을 수득한다.
식 R3-CH2-L1 의 할로겐화물 및 식 R4-CHO 의 알데히드는 시판되거나, 당업자에게 익히 공지되어 있거나, 또는 시판되는 전구물질로부터 용이하게 이용할 수 있다. 전구물질 관능기를 상기 원하는 할로겐화물 또는 알데히드로 변형하는 절차, 예컨대 카르복실산, 에스테르, 아미드, 니트릴의 환원; 알코올의 산화; 할로겐화물 또는 등가의 활성 알코올 (예. 메탄-/톨루엔-술포네이트) 로의 변형; 또는 방향족 할로겐화물의 순차적 금속화/포르밀화는 문헌에 익히 공지되어 있다 (헤테로아릴-함유기의 전구물질에 관한 문헌: 예컨대 T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications", 2nd Edition 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3; A. R. Katrizky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven (Eds.) "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II" 1996, Elsevier, ISBN 0-08-042072-9 참조).
일부 경우에서, 치환기가 최종 단계에서 적절한 (예컨대, 페놀성) 전구물질 분자 상에 도입될 수 있다. 상기 페놀 전구물질의 히드록시기는, NMP 등의 비양성자성 용매 중에서 CuCl, 2,2,6,6-테트라메틸-헵탄-3,5-디온 및 염기, 예컨대 Cs2CO3 의 존재 하에 식 Ar3-L1 의 할로겐화물 유도체를 이용하는 Ullmann 반응 등의 표준 절차를 이용하여 아릴화, 또는 표준 절차를 이용하여 알킬화할 수 있다 (WO2006/0173049).
식 R4-CHO 의 일부 특정 알데히드의 합성은 하기 반응식 3 내지 6 에 기재되어 있다.
디메틸 술페이트를 이용한 시판되는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-올 (7) 의 메틸화에 의해 6-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신 (8) 이 생성된다 (Guillaumet G. et al. Eur . J. Med . Chem. 1990, 25, 1, 45-51). THF 등의 비양성자성 용매 중에서 TMDA 의 존재 하에 n-BuLi/DMF 에 의한 포르밀화에 의해 알데히드 (9) 가 수득된다 (Guillaumet G. et al. J. Heterocyclic . Chem. 1989, 26, 1, 193-197).
아세톤 등의 비양성자성 용매 중에서 K2CO3 등의 염기의 존재 하에 요오드화메틸을 이용한 시판되는 벤조[1,3]디옥솔-5-올 (10) 의 메틸화에 의해 5-메톡시-벤조[1,3]디옥솔 (11) 이 수득된다 (Schuda P.F. et al, J. Org . Chem. 1987, 52, 10, 1972-1979). THF 등의 비양성자성 용매 중에서 TMDA 의 존재 하에 n-BuLi/DMF 에 의한 포르밀화에 의해 알데히드 (12) 가 수득된다 (Guillaumet G. et al. J. Heterocyclic . Chem. 1989, 26, 1, 193-197).
시판되는 7-히드록시퀴놀린 (13) 의 수성 NaOH 중에서의 CHCl3 을 이용한 Riemer-Tiemann 반응에 의해 알데히드 (14) 가 생성된다. 디메틸 술페이트를 이용한 메틸화에 의해 7-메톡시-퀴놀린-8-카르브알데히드 (15) 가 수득된다 (US 4,342,771).
Figure 112011097578103-pct00011
반응식 3: 6-메톡시-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르브알데히드 (9), 5-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-4-카르브알데히드 (12) 및 7-메톡시-퀴놀린-8-카르브알데히드 (15) 의 제조.
식 R4-CHO 의 벤조옥사졸 및 벤조[d]이속사졸 알데히드 유도체는 예컨대 반응식 4 에 따라 합성할 수 있다.
PTSA 의 존재 하에서의 시판되는 3-아미노-2,6-디히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (16) 와 트리에틸 오르토아세테이트의 반응에 의해 에스테르 (17) 가 생성된다 (WO2006/069155). 아세톤 등의 비양성자성 용매 중에서 K2CO3 등의 염기의 존재 하에 디메틸 술페이트를 이용한 메틸화에 의해 화합물 (18) 을 수득한다. THF 등의 비양성자성 용매 중에서 LAH 를 이용한 환원에 의해 알코올 (19) 이 생성되며, 이를 DCM 중에서 MnO2 로 산화시켜 6-메톡시-2-메틸-벤조옥사졸-7-카르브알데히드 (20) 를 수득할 수 있다.
AcOH 중에서 우로트로핀을 이용한 3-메틸-벤조[d]이속사졸-6-올 (21) 의 Duff 포르밀화 (Elkasaby M.A. et al Indian Journal of Chemistry 1980, 19B(7), 571-575) 에 의해 알데히드 (22) 가 수득된다 (Kumari S.S. et al Indian Journal of Chemistry 1986, 25B(8), 870-871). 디메틸 술페이트를 이용한 메틸화에 의해 6-메톡시-3-메틸-벤조[d]이속사졸-7-카르브알데히드 (23) 가 수득된다.
Figure 112011097578103-pct00012
반응식 4: 6-메톡시-2-메틸-벤조옥사졸-7-카르브알데히드 (20) 및 6-메톡시-3-메틸-벤조[d]이속사졸-7-카르브알데히드 (23) 의 제조.
알데히드 R4-CHO 의 제조에 관한 추가의 합성 방법을 반응식 5 및 6 에 제시된 특정 예에 관하여 이하에서 설명한다.
Figure 112011097578103-pct00013
반응식 5: 3,5-디메톡시-피리딘-4-카르브알데히드 (25) 및 2,4-디메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (27) 의 제조.
시판되는 3,5-디메톡시피리딘 (24) 의 THF 등의 비양성자성 용매 중에서의 n-BuLi/DMF 에 의한 포르밀화에 의해 3,5-디메톡시-피리딘-4-카르브알데히드 (25) 가 수득된다 (US 6,555,557).
시판되는 2-클로로-4-메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (26) 와 MeOH 중의 NaOMe 의 반응에 의해 2,4-디메톡시-피리딘-3-카르브알데히드 (27) 가 수득된다.
Figure 112011097578103-pct00014
반응식 6: 2-에톡시-6-메톡시-벤즈알데히드 (29) 및 4-플루오로-2,6-디메톡시-벤즈알데히드 (31) 의 제조
시판되는 2-플루오로-6-메톡시-벤즈알데히드 (28) 와 EtOH 중의 NaOH 의 반응에 의해 알데히드 (29) 가 수득된다 (US 4,367,234).
시판되는 1-플루오로-3,5-디메톡시-벤젠 (30) 의 건조 DMF 중에서의 POCl3 을 이용한 Vilsmeier-Haack 반응에 의해 약 1/9 의 비의 알데히드 (31) 와 알데히드 (32) 의 혼합물이 생성된다 (Stanjeck V. et al. Helvetica Chimica Acta 1998, 81, 9, 1596-1607).
식 (I) 또는 (II) 의 화합물이 거울상이성질체의 혼합물 형태로 수득되는 경우마다 상기 거울상이성질체를 당업자에게 공지된 방법을 사용하여: 예컨대, 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리에 의해 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 칼럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 칼럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 칼럼 등의 키랄 고정상에 대한 HPLC 에 의해 분리할 수 있다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 유량 0.8 내지 150 mL/분의 용리액 A (EtOH, 트리에틸아민, 디에틸아민 등의 아민의 존재 또는 부재하) 및 용리액 B (헥산) 의 등용매 혼합물이다.
실험 부분
약어 (본원 및 상기 명세서에 사용됨)
Ac 아세틸 (Ac2O = 아세트산 무수물; AcOH = 아세트산에서와 같이)
aq. 수성
Bn 벤질
BSA 소 혈청 알부민
CHO 중국 햄스터 난소
conc. 농축
d 일(들)
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
eq 당량(들)
ES 전자 분무
ether 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
FC 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피
FCS 소 태아 혈청
FLIPR 형광 이미징 플레이트 판독기
h 시간(들)
HBSS 행크의 평형 염 용액 (Hank's balanced salt solution)
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LAH 수소화알루미늄리튬
LC 액체 크로마토그래피
M 몰(몰농도)
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
분 분(들)
MS 질량 분석기
MW 마이크로파
n-BuLi n-부틸리튬
NMP N-메틸-2-피롤리디논
prep. 분취
PTSA (파라-) p-톨루엔술폰산
RT 실온
sat. 포화
tR 머무름 시간
TBS tert-부틸디메틸실릴
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMDA N,N, N' , N'-테트라메틸에틸렌디아민
I-화학
모든 온도는 ℃ 로 제시된다. 화합물의 특징은 LC-MS (HP 1100 Binary Pump 및 DAD 가 구비된 Finnigan Navigator, 칼럼: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μm, 120 Å, 2 가지 조건 이용: 염기성: 용리액 A: MeCN, 용리액 B: 수중의 농축 NH3 (1.0 mL/L), 5% 에서 95% CH3CN; 산성: 용리액 A: MeCN, 용리액 B: 수중의 TFA (0.4 mL/L), 5% 에서 95% CH3CN) 에 의해 (tR 은 분으로 주어짐); TLC (Merck 사제 TLC-플레이트, Silica gel 60 F254) 에 의해; 또는 융점에 의해 측정된다. 화합물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 또는 분취 HPLC (칼럼: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 μm, 구배: 0.5% 의 포름산을 포함하는 10-95% 수중 MeCN) 에 의해 정제한다.
이하의 실시예는 본 발명의 약리학적 활성 화합물의 제조 방법을 예시하는 것이나, 그 범위는 전혀 제한하지 않는다. 모든 실시예 화합물은 옥사졸리디논 부분의 2 위치에 입체 중심의 제어 없이 에피머로서 또는 라세미체로 합성되었다.
A.1 옥사졸리딘 -4-온 유도체의 합성
A.1.1 2-아릴- 옥사졸리딘 -4-온 유도체의 합성
(Y = CH 2 또는 CHR 1 ) (일반적인 절차)
Figure 112011097578103-pct00015
건조 톨루엔 (60 mL/ 20 mmol) 중의 각각의 알데히드 유도체 R4-CHO (1.1 당량), 각각의 아미드 (1.0 당량), 및 PTSA (0.01 당량) 의 혼합물을 딘-스타크 장치에서 12 시간 환류하에 교반한다. 톨루엔을 제거 후, 잔사를 DCM 에 용해하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 진공 농축하여 미정제 오일을 수득한다. FC (EtOAc) 에 의해 4-아릴-옥사졸리딘-4-온 유도체를 수득한다.
2-(2,6- 디메톡시 -페닐)- 옥사졸리딘 -4-온
2,6-디메톡시벤즈알데히드와 글리콜아미드의 반응에 의해 제조; LC-MS: tR = 0.41 분; [M+H]+ = 224.31.
2-(2- 에톡시 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -4-온
2-에톡시벤즈알데히드와 글리콜아미드의 반응에 의해 제조; LC-MS: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 207.97.
2-(2,6- 디메톡시 - 페닐 )-(S)-5- 메틸 - 옥사졸리딘 -4-온
2,6-디메톡시벤즈알데히드와 (S)-(-)-2-히드록시프로피온아미드의 반응에 의해 제조; LC-MS: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 238.28.
2-(2,6- 디메톡시 - 페닐 )-(R)-5- 메틸 - 옥사졸리딘 -4-온
2,6-디메톡시벤즈알데히드와 (R)-(+)-락타미드의 반응에 의해 제조; LC-MS: tR = 0.45 분; [M+H]+ = 238.21.
A.1.2 2-아릴- 옥사졸리딘 -4-온 유도체 (Y = CR 1 R 2 ) 의 합성
Figure 112011097578103-pct00016
2-(2,6- 디메톡시 -페닐)-5,5- 디메틸 - 옥사졸리딘 -4-온
AcOH (10 mL) 중의 아세톤 시안히드린 (851 mg), 2,6-디메톡시벤즈알데히드 (1.58 g) 의 혼합물에 H2SO4 (1 mL) 및 Ac2O (0.5 mL) 를 10 ℃ 에서 적가한다. 반응 혼합물을 10 ℃ 에서 40 분간 및 이어서 실온에서 10 분간 교반한다. 반응 혼합물을 분쇄한 얼음에 붓고, 에테르로 3 회 추출한다. 수합한 유기 추출물을 10% 수성 NaHCO3 로 세정하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 미정제 오일을 수득한다. FC (EtOAc) 에 의해 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득한다 (1.3 g, 52%). LC-MS: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 252.25.
A.2 실시예의 제조 (방법 A)
Figure 112011097578103-pct00017
DMF (1 mL/ 0.1 mmol) 중의 각각의 2-치환된 옥사졸리딘-4-온 유도체 (1.0 당량) 의 저온 (0 ℃) 용액에 NaH (광유 중 50%) (2 당량) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 30 분간 실온에서 교반한다. 그 후, 각각의 할로겐화물 (1 당량) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 1.5 시간 및 이어서 실온에서 12 시간 교반한다. 생성물을 분취 HPLC 로 바로 정제하여 최종 화합물을 생성한다.
표 1 에 제시된 실시예를 상기 방법 A 에 따라 합성하였다:
Figure 112011097578103-pct00018
Figure 112011097578103-pct00019
Figure 112011097578103-pct00020
Figure 112011097578103-pct00021
Figure 112011097578103-pct00022
Figure 112011097578103-pct00023
실시예 90
2-(2,6- 디메톡시 - 페닐 )-5,5-디메틸-3-(5- 페녹시 -피리딘-2- 일메틸 )- 옥사졸리딘 -4-온
할로겐화물로서 2-클로로메틸-5-페녹시-피리딘 히드로클로라이드 (Kawasuji T. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006, 14, 8430-8445 및 WO2007/ 099317 에 제시된 방법을 이용해 제조함) 를 이용하여 상기 방법 A 에 따라 본 화합물을 제조하였다. LC-MS: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 435.16.
A.3 실시예의 제조 (방법 B)
A.3.1 2-(2,6- 디메톡시 - 페닐 )-3-(4-히드록시-벤질)-5,5-디메틸- 옥사졸리딘 -4-온의 제조
할로겐화물로서 (4-브로모메틸-페녹시)-tert-부틸-디페닐-실란 (Petit G.R. et al, Journal of Medicinal Chemistry 2002, 45, 12, 2534-2542 에 제시된 방법을 이용해 제조함) 을 이용하여 상기 방법 A 에 따라 본 화합물을 제조하였다. LC-MS: tR = 0.58 분; [M+H]+ = 358.20.
A.3.2 실시예의 제조 (방법 B)
NMP 등의 비양성자성 용매 중에서 CuCl, 2,2,6,6-테트라메틸-헵탄-3,5-디온 및 Cs2CO3 등의 염기의 존재 하에 식 R15-L1 의 적절한 헤테로아릴 할로겐화물 유도체를 이용한 Ullmann 반응을 통해 2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-벤질)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온으로부터 표 2 에 제시된 실시예를 제조하였다 (WO2006/0173049).
Figure 112011097578103-pct00024
A.4 실시예의 제조 (방법 C)
A.4.1 2-(2-히드록시-6- 메톡시 - 페닐 )-5,5-디메틸-3-(4- 페녹시 -벤질)- 옥사졸리딘 -4-온의 제조
A.4.1.1. 2-(2- 벤질옥시 -6- 메톡시 - 페닐 )-5,5-디메틸- 옥사졸리딘 -4-온의 제조
시판되는 2-히드록시이소부티르아미드 (638.5 mg, 3 당량), 2-벤질옥시-6-메톡시-벤즈알데히드 (500 mg) (Katritzky A.R. et al ARKIVOC 2001, 2, 3, 3-12) 의 혼합물을 240 ℃ 에서 5 분간 마이크로파 조사를 이용해 가열한다 (Lecolier S. et al Chimica Therapeutica 1969, 4,6, 437-445). 미정제 오일을 물에 붓고, DCM 으로 추출한다. 수합한 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 미정제 오일을 수득한다. FC (EA/n-헵탄: 1/1 에서 1/0) 에 의해 황색 고체로서 표제 화합물을 수득한다 (0.41 g, 61%); LC-MS: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 328.22.
A.4.1.2. 2-(2-히드록시-6- 메톡시 - 페닐 )-5,5-디메틸- 옥사졸리딘 -4-온의 제조
건조 DMF (5 mL) 중의 2-(2-벤질옥시-6-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온 (410 mg) 의 저온 (0 ℃) 용액에 NaH 90% (45 mg, 1.5 당량) 를 분할 첨가한다. 반응 혼합물을 15 분간 0 ℃ 에서 교반한 후, 시판되는 1-(브로모메틸)-4-페녹시벤젠 (395 mg, 1.2 당량) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM 으로 추출한다. 수합한 유기 추출물을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 미정제 오일을 수득한다. FC (EA/n-헵탄: 0/1 에서 4/6) 에 의해 무색 오일로서 2-(2-벤질옥시-6-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온을 수득한다 (0.495 g, 77%); LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 510.33.
EtOH 중의 통상 압력에서의 Pd(OH)2 상에서 상기 중간체를 수소화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다 (388 mg, 93%); LC-MS: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 420.17.
A.4.2. 실시예의 제조 (방법 C)
건조 DMF (0.1 mL) 중의 2-(2-히드록시-6-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온 (0.05 mmol), Cs2CO3 (0.065 mmol) 의 혼합물을 건조 DMF (0.1 mL) 중의 적절한 할로겐화물 알킬화제 (0.1 mmol) (예, 1-브로모-3-히드록시-프로판, 2-메톡시-에틸브로마이드, 2-브로모프로판, 에틸브로마이드) 를 적가한다. 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 30 분간 교반한다. 생성물을 분취 HPLC 에 의해 바로 정제하여 최종 화합물을 생성한다.
표 3 에 제시된 실시예를 상기 방법 C 에 따라 합성하였다:
Figure 112011097578103-pct00025
II - 생물학적 검정
생체외 검정
식 (I) 의 화합물의 오렉신 수용체 길항 활성을 이하의 실험 방법에 따라 측정한다.
인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체를 각각 발현하는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포들을, 300 μg/ml G418, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 10 % 가열 비활성화 소 태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 배양 배지 (L-글루타민이 있는 Ham F-12) 에서 성장시킨다. 세포를 20,000 세포/웰로 384-웰 블랙 클리어 보텀 (black clear bottom) 멸균 플레이트 (Greiner) 에 파종한다. 파종한 플레이트를 5% CO2 중에서 37 ℃ 에서 밤새 인큐베이션한다.
아고니스트로서의 인간 오렉신-A 를 MeOH:물 (1:1) 중의 1 mM 원액으로서 제조하여, 최종 농도 3 nM 로 검정에 이용하기 위한 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375 g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 에 희석한다.
안타고니스트들을 DMSO 중의 10 mM 원액으로서 제조한 후, DMSO 를 이용하여 384-웰 플레이트에서 희석한 다음, 상기 희석물을 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375 g/l 및 20 mM HEPES 를 함유하는 HBSS 로 옮긴다. 검정 당일, 50 μl 의 염색 완충액 (1% FCS, 20 mM HEPES, NaHCO3: 0.375 g/l, 5 mM 프로베네시드 (Sigma) 및 3 μM 의 형광 칼슘 지시약 fluo-4 AM (DMSO 중의 1 mM 원액, 10% 플루로닉 함유) 을 함유하는 HBSS) 을 각각의 웰에 첨가한다. 상기 384-웰 셀-플레이트를 5% CO2 중에서 37 ℃ 에서 50 분 동안 인큐베이션한 후, 측정 전 30 내지 120 분 동안 실온에서 평형화한다.
형광 이미징 플레이트 판독기 (FLIPR Tetra, Molecular Devices) 내에서, 안타고니스트를 10 μl/웰의 체적으로 플레이트에 첨가하고, 10 분 동안 인큐베이션하고, 최종적으로 10 μl/웰의 아고니스트를 첨가한다. 각 웰에 대해 1 초 간격으로 형광을 측정하고, 각 형광 피크의 높이를 안타고니스트 대신 비히클을 포함하는 3 nM 오렉신-A 에 의해 유도된 형광 피크의 높이와 비교한다. 각 안타고니스트에 대해, IC50 값 (아고니스트 응답의 50% 를 저해하는데 요구되는 화합물의 농도) 을 측정하여 플레이트상의 기준 화합물의 수득된 IC50 값을 이용하여 표준화한다. 피펫팅 (pipetting) 속도 및 세포 스플리팅 (splitting) 법을 조절하여 최적의 조건을 달성하였다. 산출한 화합물의 IC50 값은 매일의 세포 검정 수행에 따라 변동할 수 있다. 이러한 종류의 변동은 당업자에게 공지되어 있다.
예시 화합물의 길항 활성을 표 4 에 나타낸다.
Figure 112011097578103-pct00026
Figure 112011097578103-pct00027

Claims (15)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물 또는 그 염:
    Figure 112016100580241-pct00033

    [식 중,
    Y 는 CH2, CHR1 , 또는 CR1R2 를 나타내고; 여기서
    · R1 및 R2 는 독립적으로 (C1-4)알킬을 나타내고;
    R3 은 Ar1 또는 Ar3-Z-Ar2- * (여기서, 별표는 분자의 나머지에 부착되는 결합을 나타냄) 을 나타내고; 여기서
    · Ar1 은 아릴, 여기에서 아릴은 페닐, 나프틸기, 또는 0, 1, 또는 2 개의 산소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리에 축합된 페닐 고리를 나타내고; 또는 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 최대 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, (C1-3)플루오로알킬-티오-, 및 (C3-6)시클로알킬-(C1-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    · Ar2 는 페닐렌 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴렌, 여기에서 헤테로아릴렌은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 최대 3 개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 고리를 나타내고;
    · Z 는 결합, O, 또는 -CH2-O-* (여기서, 별표는 Ar2 에 부착되는 결합을 나타냄) 을 나타내고;
    · Ar3 은 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 최대 3 개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 방향족 고리를 나타내고, 여기서 상기 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 는 아릴, 여기에서 아릴은 페닐, 나프틸기, 또는 0, 1, 또는 2 개의 산소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리에 축합된 페닐 고리를 나타내고; 또는 헤테로아릴, 여기에서 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 최대 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 나타내고; 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 히드록시-(C1-4)알콕시, 및 (C1-4)알콕시-(C1-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 바이시클릭 고리인 특정의 경우, 아릴 또는 헤테로아릴은 또한 미치환될 수 있으며;
    하기 화합물들은 제외됨:
    2-(2-브로모페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-옥사졸리디논;
    2-(2-브로모페닐)-3-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-4-옥사졸리디논;
    2-(2-브로모페닐)-3-(페닐메틸)-4-옥사졸리디논; 및
    2-(4-메톡시페닐)-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸-4-옥사졸리디논].
  2. 제 1 항에 있어서, Y 가 CHR1, 또는 CR1R2 를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ar 1 이 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 아릴을 나타내고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, (C1 -3)플루오로알킬, (C1 -3)플루오로알콕시, (C1 -3)플루오로알킬-티오-, 및 (C3 -6)시클로알킬-(C1 -4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Ar 1 이 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴을 나타내고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 및 (C1 -3)플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar1 이 아릴을 나타내는 경우, 상기 아릴이
    미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐로서, 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, (C1-3)플루오로알킬-티오-, 및 (C3-6)시클로알킬-(C1-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환된 나프틸로서, 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환된, 0, 1 또는 2 개의 산소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리에 축합된 페닐 고리로서, 이때 치환기가 독립적으로 메틸, 메톡시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Z 가 O 를 나타내는 화합물 또는 그 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Ar3 이 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐을 나타내며, 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Ar3 이 미치환, 또는 모노-, 디, 또는 트리-치환된 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내며, 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 염.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3 이
    · 모노- 또는 디-치환된 페닐을 나타내며, 이때 하나의 치환기가 상기 페닐의 4 위치에서의 (C1-4)알콕시, 또는 (C1-3)플루오로알콕시이고, 다른 것 (존재하는 경우) 이 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    · Ar3-Z-Ar2- * (여기서, 별표는 분자의 나머지에 부착되는 결합을 나타냄) 을 나타내고; 여기서
    o Ar2 가 파라 배치에서 분자의 나머지 및 Z 로 치환된 페닐렌 또는 6-원 헤테로아릴렌을 나타내고,
    o Z 가 O 를 나타내고,
    o Ar3 이 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이 독립적으로 미치환 또는 모노-치환되고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 염.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4 가 모노-, 디- 또는 트리-치환된 아릴을 나타내고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 히드록시-(C1-4)알콕시, 및 (C1-4)알콕시-(C1-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴이 바이시클릭 고리인 특정의 경우, 아릴이 또한 미치환될 수 있거나; 또는
    R4 가 모노-, 디- 또는 트리-치환된 헤테로아릴을 나타내고, 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 히드록시-(C1-4)알콕시, 및 (C1-4)알콕시-(C1-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로아릴이 바이시클릭 고리인 특정의 경우, 헤테로아릴이 또한 미치환될 수 있는 화합물 또는 그 염.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R4 가 아릴을 나타내는 경우, 상기 아릴이
    모노-, 디- 또는 트리-치환된 페닐로서, 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 히드록시-(C1-4)알콕시, 및 (C1-4)알콕시-(C1-4)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환된 나프틸로서, 이때 치환기가 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    미치환, 또는 모노-, 또는 디-치환된, 0, 1 또는 2 개의 산소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 또는 부분 불포화 비방향족 고리에 축합된 페닐 고리로서, 이때 치환기가 독립적으로 메틸, 메톡시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기 식 (II) 의 화합물이기도 한 식 (I) 의 화합물 또는 그 염:
    Figure 112016100580241-pct00034

    [식 중,
    Y1 은 CH2, CH(CH3) 또는 C(CH3)2 를 나타내고;
    R13 은 다음을 나타내고:
    Figure 112016100580241-pct00035

    (식 중,
    · R15 는 (C1-4)알킬 또는 (C1-3)플루오로알킬을 나타내고;
    V1 , V2 및 V4 는 CH 이고, V3 은 CR17 이고; 또는
    V1 , V2 , V3 및 V4 중 1 또는 2 개는 N 이고, V1 , V2 , V3 및 V4 중 나머지는 CH 이거나, 또는, V3 의 경우 CR17 이고;
    R17 은 수소 또는 할로겐이거나; 또는
    · R15 는 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내고, 상기 페닐 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    V1 , V2 , V3 및 V4 중 1 또는 2 개는 CH 또는 N 이고 나머지들은 CH 임);
    R14 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타냄:
    Figure 112016100580241-pct00036

    (식 중,
    · W1 은 CH 를 나타내고, W2 는 CR17 또는 N 을 나타내거나; 또는
    W1 은 N 을 나타내고, W2 는 CH 를 나타내고;
    · R16 은 메틸, (C1-3)알콕시, 할로겐, (C1-2)플루오로알콕시, 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    · R17 은 수소, 메틸 또는 플루오로를 나타내고;
    · n 은 1 또는 2 의 정수를 나타냄)].
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그 염:
    3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(2-메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(3-메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(3-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(2-메틸-3-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(2-클로로-3,6-디플루오로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(4-클로로-2-플루오로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(2-플루오로-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(4-클로로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(2,6-디클로로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(3-메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(4-플루오로-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3,4-디플루오로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-페닐)-3-(2-메틸-5-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3,4-디클로로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(2,4-디클로로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3-클로로-4-메틸-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(2-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(3-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(2,4,6-트리메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(2,4-디클로로-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3-클로로-4-메틸-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(2,6-디메틸-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(2-클로로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(2,5-디클로로-벤질)-2-(2-에톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-프로폭시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-(S)-5-메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-이소프로폭시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-벤조티아졸-2-일메틸-2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-3-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-벤조티아졸-2-일메틸-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    3-(4-시클로프로필메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-(S)-5-메틸-3-나프탈렌-2-일메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    3-벤족사졸-2-일메틸-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    3-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-옥사졸리딘-4-온;
    3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-메톡시-벤질)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    (R)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5-메틸-3-(4-프로폭시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-이소프로폭시-벤질)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
    3-(4-시클로프로필메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-이소프로폭시-벤질)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-프로폭시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-(4-시클로프로필메톡시-벤질)-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-에톡시-벤질)-(R)-5-메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-3-(4-에톡시-벤질)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디메틸-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2,6-디플루오로-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    3-(3-클로로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2-(2-메톡시-6-메틸-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-플루오로-6-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-클로로-6-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-메톡시-6-트리플루오로메틸-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    3-바이페닐-4-일메틸-2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸술파닐-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(6-페녹시-피리딘-3-일메틸)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(5-페녹시-피리딘-2-일메틸)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[4-(피리딘-2-일옥시)-벤질]-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[4-(피라진-2-일옥시)-벤질]-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[4-(6-메틸-피리다진-3-일옥시)-벤질]-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[4-(티아졸-2-일옥시)-벤질]-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2,6-디메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-[4-(피리미딘-2-일옥시)-벤질]-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-이소프로폭시-6-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-(2-에톡시-6-메톡시-페닐)-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온;
    2-[2-메톡시-6-(2-메톡시-에톡시)-페닐]-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온; 및
    2-[2-(3-히드록시-프로폭시)-6-메톡시-페닐]-5,5-디메틸-3-(4-페녹시-벤질)-옥사졸리딘-4-온.
  12. 활성 성분으로서 하나 이상의 제 1 항, 제 2 항, 제 10 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 부형제를 포함하는, 수면 장애, 건강한 집단과 정신 및 신경성 장애를 앓는 집단에서의 인지 기능이상, 섭식 또는 드링킹 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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