CN102414184A

CN102414184A - 新型的噁唑烷酮衍生物及其作为食欲素受体拮抗剂的用途

Info

Publication number: CN102414184A
Application number: CN2010800186797A
Authority: CN
Inventors: 汗默德·艾萨维; 克里斯托弗·博斯; 克莉丝汀·普罗奇; 马库斯·古德; 罗曼·西格里斯特; 蒂埃里·西弗朗; 约迪·T·威廉姆斯
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2009-05-12
Filing date: 2010-05-11
Publication date: 2012-04-11
Also published as: US8329706B2; CA2758675A1; WO2010131192A2; KR20120027321A; EP2430004A2; EP2430004B1; ES2428288T3; JP5612080B2; WO2010131192A3; KR101727764B1; JP2012526797A; US20120101111A1

Abstract

本发明涉及式(I)的噁唑烷酮衍生物，其中Y、R³和R₄如说明书中所述，涉及它们的制备，涉及它们的药学可接受的盐，涉及它们作为药物的用途，涉及包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别涉及它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。

Description

新型的噁唑烷酮衍生物及其作为食欲素受体拮抗剂的用途

技术领域

本发明涉及式(I)的新型噁唑烷酮衍生物及其作为药物的用途。本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。

背景技术

食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种28氨基酸肽(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋白-偶联的受体(OX₁和OX₂受体)。食欲素-1受体(OX₁)对OX-A具有选择性，而食欲素-2受体(OX₂)能够结合OX-A和OX-B。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示了这些肽作为调节摄食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有观察发现饮食素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。此外，食欲素信号转导在与成瘾相关的神经可塑性的腹侧被盖区中的关键作用的体外和体内证据已被发表(S.L.Borgland等人Neuron，2006，49，589-601)。

因此，从文献已知食欲素受体可能对例如心境恶劣障碍，情绪，精神和焦虑性障碍；糖尿病和食欲，味觉，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；与如神经系统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病有关的睡眠障碍；与精神紊乱有关的失眠；睡眠呼吸暂停；发作性睡病；特发性失眠；异睡症；良性前列腺增生症；健康人群及精神和神经紊乱中的所有痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲素系统功能障碍的疾病有众多的病理学影响。化合物(2R)-2-{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(WO2005/118548)目前处于针对原发性失眠的临床开发中。在大鼠中，该化合物已显示可以例如降低警觉，其特征是主动醒觉和运动两者的减少；还可以以剂量依赖性的方式增加在REM和NREM睡眠两者中的时间(F.Jenck等人，Nature Medicine 2007，13，150-155)。该化合物还被显示可以在大鼠模型中增强记忆功能(WO2007/105177)，并在创伤后应激障碍的大鼠模型具有活性(WO2009/047723)。

发明内容

本发明提供了新型的噁唑烷酮衍生物，它是人食欲素受体的非肽拮抗剂。这些化合物特别对于治疗与食欲素系统相关的疾病具有潜在的用途，该种疾病特别地包括各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾(特别是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。

1)本发明的第一方面由式(I)的化合物组成

其中

Y代表CH₂、CHR¹或CR¹R²；其中

●R¹和R²独立地代表(C_1-4)烷基；

R³代表Ar¹或Ar³-Z-Ar²-*，其中星号表示与分子剩余部分相连的键；其中

●Ar¹代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、(C_1-3)氟烷基-硫-和(C_3-6)环烷基-(C_1-4)烷氧基；

●Ar²代表苯基或5-至6-元杂芳基；

●Z代表键、O或-CH₂-O-*，其中星号表示与Ar²相连的键；

●Ar³代表苯基或5-至6-元杂芳基，其中该苯基或5-至6-元杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基(特别地，取代基选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基和(C_1-3)氟烷基)；且

R⁴代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基独立地被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、羟基-(C_1-4)烷氧基和(C_1-4)烷氧基-(C_1-4)烷氧基；其中，在特定的情况下其中所述的芳基或杂芳基是二环，该芳基或杂芳基也可未被取代；

其中排除如下化合物：

2-(2-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-噁唑烷酮(CAS199939-14-5)；

2-(2-溴苯基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-噁唑烷酮(CAS199939-13-4)；

2-(2-溴苯基)-3-(苯基甲基)-4-噁唑烷酮(CAS 199939-09-8)；和

2-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4-噁唑烷酮(CAS 84711-84-2)。

后面列举的化合物公开于L.Giraud，E.Lacote，P.Renaud；″Preparation of 2-arylbenzaldehyde derivatives via free-radicalipso-substitution of an amidomethyl group″Helv.Chim.Acta(1997)，80(7)，2148-2156；和H.Aoyama，M.Sakamoto，K.Kuwabara，K.Yoshida，Y.Omote；″Photochemical reactions of.alpha.-oxo amides.Norrish type II reactions via zwitterionic intermediates″J.Am.Chem.Soc.(1983)，105(7)，1958-64。

本发明申请中，由波浪线隔断的键显示所示基团的连接点。例如，下方所示的基团为

即7-甲氧基-喹啉-8-基基团。

术语“卤素”指氟、氯或溴，优选为氟或氯。

单独或结合使用的术语“烷基”指含有一至四个碳原子的饱和的直链或带支链烷基基团。术语“(C_x-y)烷基”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的烷基基团。例如，(C_1-4)烷基基团包含一至四个碳原子。(C_1-4)烷基基团的范例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选甲基和乙基。最优选甲基。取代基R¹和R²优选为甲基。对于代表(C_1-4)烷基基团的R¹⁵，优选乙基、正丙基，特别优选异丙基。

单独或结合使用的术语“环烷基”指含有三至六个碳原子的饱和环状烷基基团。术语“(C_x-y)环烷基”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的环烷基基团。例如，(C_3-6)烷基基团包含三至六个碳原子。(C_3-6)环烷基基团的范例为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选环丙基。

单独或结合使用的术语“烷氧基”指烷基-O-基团，其中该烷基如前文定义。术语“(C_x-y)烷氧基”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的烷氧基基团。例如，(C_1-4)烷氧基基团指式(C_1-4)烷基-O-的基团，其中术语“(C_1-4)烷基”具有上文所给的含义。(C_1-4)烷氧基基团的范例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选乙氧基，特别是甲氧基。对于取代基R⁴，优选的范例为乙氧基和甲氧基。对于代表苯基基团的Ar¹的取代基，优选的范例为甲氧基、乙氧基，特别是异丙氧基。

术语“氟烷基”指含有一至三个碳原子的前文定义的烷基基团，其中一个或多个(且有可能是全部的)氢原子被氟取代。术语“(C_x-y)氟烷基”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的氟烷基基团。例如，(C_1-3)氟烷基基团包含一至三个碳原子，其中一至七个氢原子被氟取代。氟烷基基团的代表性范例包括三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基。优选(C₁)氟烷基基团，例如三氟甲基。对于取代基R¹⁵，优选的范例为三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基和2，2，2-三氟乙基(特别是三氟甲基、二氟甲基和2，2，2-三氟乙基)。

术语“氟烷氧基”指含有一至三个碳原子的如前文定义的烷氧基基团，其中一个或多个(且有可能是全部的)氢原子被氟取代。术语“(C_x-y)氟烷氧基”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的氟烷氧基基团。例如，(C_1-3)氟烷氧基基团包含一至三个碳原子，其中一至七个氢原子被氟取代。氟烷氧基基团的代表性范例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基。优选(C₁)氟烷氧基基团，例如三氟甲氧基和二氟甲氧基。

单独或结合使用的术语“芳基”指苯基或萘基基团。此外，术语芳基还包括稠合至任选含有1至2个氧原子的5-或6-元饱和或部分不饱和非芳香族环的苯基环。芳基基团的范例为苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二二氧杂环己二烯基、色满基和色烯基。在子实施方式中，范例为苯基、萘基、茚满基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯基。在另一子实施方式中，范例为苯基或萘基，特别是苯基。根据明确的定义，芳基基团可未被取代或被取代。其中芳基基团为稠合至任选含有1或2个氧原子的5-或6-元饱和或部分不饱和非芳香族环的苯基环的子基团优选未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自甲基、甲氧基和卤素。

对于取代基Ar¹，芳基基团的特定范例为苯基、2-萘基、6-甲氧基-萘-2-基、1-萘基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-6-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、3，4，5-三氟-苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-乙氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-(正丙氧基)苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、4-叔丁基-苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-二氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲基-硫烷基-苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-三氟甲氧基苯基、4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、4-叔丁氧基苯基、4-(环丙基甲氧基)-苯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基。在一个子实施方式中，范例为2-萘基、4-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3，4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-乙氧基苯基、4-(正丙氧基)苯基、4-异丙氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲基-硫烷基-苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-甲基-3-三氟甲基苯基、2-甲基-5-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-4-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、2-氟-3-氯-5-三氟甲基苯基、3-氟-4-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-三氟甲氧基苯基、4-(环丙基甲氧基)-苯基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基。

对于取代基R⁴，芳基基团的特定范例为2-甲氧基-萘-1-基、2，6-二氟苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-6-甲基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-2，6-二甲氧基苯基、2-氯-4，6-二甲氧基苯基、2-氟-4，6-二甲氧基苯基、4-氟-2，6-二甲氧基苯基、2-乙氧基-6-甲氧基苯基、2，6-二乙氧基苯基、2-异丙氧基-6-甲氧基苯基、3-氟-2，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基-3-甲基苯基、2，6-二甲氧基-4-甲基苯基、2-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基苯基、2-(2-羟基丙氧基)-6-甲氧基苯基、2-(3-羟基丙氧基)-6-甲氧基苯基、2-(2，3-二羟基丙氧基)-6-甲氧基苯基、2-(2-甲氧基乙氧基)-6-甲氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基-6-三氟甲基苯基、6-甲氧基-茚满-5-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、5-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、5-溴-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-5-基和6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-5-基。在一个子实施方式中，范例为2-乙氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-乙氧基-6-甲氧基苯基、4-氟-2，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基-4-甲基苯基、2-(2-羟基乙氧基)-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-6-三氟甲基苯基、5-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基和6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-5-基。在另一子实施方式中，范例为2-乙氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-甲氧基-6-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2-乙氧基-6-甲氧基苯基和2-甲氧基-6-三氟甲基苯基。

对于取代基Ar¹，“稠合至任选含有1至2个氧原子的5-或6-元饱和或部分不饱和非芳香族环的苯基环”的具体子基团的范例为2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基(特别是苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)。

对于取代基R⁴，“稠合至任选含有1至2个氧原子的5-或6-元饱和或部分不饱和非芳香族环的苯基环”的具体子基团的范例为6-甲氧基-茚满-5-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、5-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、5-溴-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-5-基和6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-5-基(特别是5-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基和6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-5-基)。

对于取代基R⁴，“双环芳基”的具体子基团的范例为萘基、茚满基、四氢萘基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯基、色满基和色烯基(特别是萘基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基和2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯基)，其根据明确定义为未被取代或被取代。特定的范例为2-甲氧基-萘-1-基、5-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基和6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-5-基。

单独或结合使用的术语“杂芳基”指含有1至最多3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-至10-元单环或二环的芳香环。该种杂芳基基团的范例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[2，1，3]噻二唑基、苯并[1，2，3]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、4H-氟[3，2-b]吡咯基、吡咯并[2，1-b]噻唑基和咪唑并[2，1-b]噻唑基。当该杂芳基基团是通用基团Ar²和Ar³所用的5-至6-元杂芳基时，特定的范例为呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；特别是吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。根据明确的定义，杂芳基基团可未被取代或被取代。

对于取代基Ar¹，杂芳基基团的具体范例为噻吩基、吡咯基、哒嗪基、吡啶基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并三唑基、喹喔啉基和喹啉基，其按照明确定义为未被取代或被取代；特别是噻吩-2-基、1-甲基-吡咯-2-基、6-乙氧基-哒嗪-3-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、2-乙氧基-吡啶-5-基、5-乙氧基-吡啶-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、苯并呋喃-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基-1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-2-基、1-甲基-1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-苯并三唑-5-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、喹啉-2-基、喹啉-6-基和喹啉-7-基(特别是苯并咪唑-2-基、苯并噁唑-2-基和苯并噻唑-2-基)。

对于取代基R⁴，杂芳基基团的具体范例为吡啶基、苯并[d]异噁唑基、苯并噁唑基和喹啉基，其根据明确定义为未被取代或被取代；特别是2，4-二甲氧基吡啶-3-基、3，5-二甲氧基吡啶-4-基、6-甲氧基-3-甲基-苯并[d]异噁唑-7-基、6-甲氧基-2-甲基-苯并噁唑-7-基和7-甲氧基-喹啉-8-基。

对于取代基R⁴，“双环杂芳基”具体子基团的范例为苯并[d]异噁唑基、苯并噁唑基和喹啉基，其根据明确定义为未被取代或被取代。特定的范例为6-甲氧基-3-甲基-苯并[d]异噁唑-7-基、6-甲氧基-2-甲基-苯并噁唑-7-基和7-甲氧基-喹啉-8-基。

对于取代基Ar³，“5-至6-元杂芳基”的具体子基团的范例为吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其根据明确定义为未被取代或被取代；特别是吡咯-1-基、吡唑-1-基、噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、6-甲基-哒嗪-3-基和吡嗪-2-基。优选(对于取代基Ar³，经过必要变更也针对取代基R¹⁵)噻唑基、吡啶基和吡嗪基，其根据明确定义为未被取代或被取代；特别是噻唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-2-基和吡嗪-2-基；尤其是噻唑-2-基和吡啶-2-基。

对于取代基Ar²，苯基或5-至6-元杂芳基优选由Z取代，且分子的剩余部分处于对位排列(例如苯基-1，4-二基)(对于苯基或6-元杂芳基)或呈1，3-排列(对于5-元杂芳基)。Ar²代表5-至6-元杂芳基基团的特定范例为吡啶基，特别是吡啶-2，5-二基(其中Z可连接在2位或5位上)。

术语“氟烷基-硫”指含有一至三个碳原子的如前文定义的烷基基团，其中一个或多个(且有可能是全部的)氢原子被氟取代，所述基团通过硫原子连接至分子的剩余部分。术语“(C_x-y)氟烷基-硫”(x和y为整数)指含有x至y个碳原子的如前文定义的氟烷基-硫基团。例如，(C_1-3)氟烷基-硫基团包含一至三个碳原子，其中一至七个氢原子被氟取代。氟烷基-硫基团的代表性范例是三氟甲基-硫烷基(F₃C-S-)。

术语羟基“(C_3-6)环烷基-(C_1-4)烷氧基”指包含一至四个碳原子且一个氢原子被如前述定义的(C_3-6)环烷基取代的前述(C_1-4)烷氧基基团。(C_3-6)环烷基-(C_1-4)烷氧基基团的代表性范例是环丙基甲氧基。

术语“羟基-(C_1-4)烷氧基”指包含一至四个碳原子且一个氢原子被羟基取代的前述烷氧基基团。羟基-(C_1-4)烷氧基基团的代表性范例为2-羟基-乙氧基和2-羟基-丙氧基(特别是2-羟基-乙氧基)。

术语羟基“二羟基-(C_1-4)烷氧基”指包含一至四个碳原子且两个氢原子被羟基取代的前述烷氧基基团。二羟基-(C_1-4)烷氧基基团的代表性范例是2，3-二羟基-丙氧基。

术语羟基“(C_1-4)烷氧基-(C_1-4)烷氧基”指包含一至四个碳原子且一个氢原子被前述定义的(C_1-4)烷氧基替代的前述烷氧基基团。(C_1-4)烷氧基-(C_1-4)烷氧基基团的代表性范例为2-甲氧基-乙氧基。

下文给出了本发明进一步的实施方式：

2)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)的化合物，其也是式(I_E1)的化合物，其中该噁唑烷酮部分的2位的立构中心呈绝对(S)-构型：

3)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)的化合物，其也是式(I_E2)的化合物，其中该噁唑烷酮部分的2号位的立构中心呈绝对(R)-构型：

4)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-5)中任意一个的化合物，其中Y代表CHR¹或CR¹R²；其中每个基团形成一个特定的子实施方式。

5)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-5)中任意一个的化合物，其中Y代表CH₂。

6)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-4)中任意一个的化合物，其中，如果存在，R¹代表甲基，且如果存在，R²代表甲基。

7)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-6)中任意一个的化合物，其中R³代表Ar¹。

8)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-6)中任意一个的化合物，其中R³代表Ar³-Z-Ar²-*，其中星号表示与分子剩余部分相连的键。

9)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-7)中任意一个的化合物，其中

Ar¹代表芳基，其未被取代或被单、双或三取代(特别是单或双取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素，(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、(C_1-3)氟烷基-硫-和(C_3-6)环烷基-(C_1-4)烷氧基(特别是(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基)；或

Ar¹代表杂芳基，其未被取代或被单、双或三取代(特别是单或双取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基和(C_1-3)氟烷基(特别是(C_1-4)烷基)。

10)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-7)中任意一个的化合物，其中

Ar¹代表芳基，其未被取代或被单、双或三取代(特别是单或双取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_3-6)环烷基-(C_1-4)烷氧基、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基(特别是(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基)。

11)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-7)、9)或10)中任意一个的化合物，其中当Ar¹代表芳基时，所述芳基是

苯基，其未被取代或被单、双或三取代(特别是单或双取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、(C_1-3)氟烷基-硫-和(C_3-6)环烷基-(C_1-4)烷氧基(特别是(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基)；或

萘基(特别是2-萘基)，其未被取代或被单或双取代的萘基(特别是未被取代或被单取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基(特别是(C_1-4)烷氧基)；或

稠合至任选含有1至2个氧原子的5-或6-元饱和或部分不饱和非芳香族环的苯环(特别是茚满基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯基基团)，其(优选)未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自甲基、甲氧基和卤素。

12)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-7)中任意一个的化合物，其中

Ar¹代表杂芳基，其未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基和(C_1-3)氟烷基(特别是(C_1-4)烷基)。

13)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-6)或8)或11)中任意一个的化合物；其中Ar²代表苯基(特别是苯基-1，4-二基)。

14)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-6)或8)或11)中任意一个的化合物；其中Ar²代表5-至6-元杂芳基(特别是6-元杂芳基)。

15)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-6)、8)、11)、13)或14)中任意一个的化合物；其中Z代表O。

16)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-6)、8)、11)、13)或14)中任意一个的化合物；其中Z代表键。

17)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-6)、8)、11)或13)-16)中任意一个的化合物；其中

Ar³代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代(特别是未被取代或被单取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基(特别地，Ar³代表未取代的苯基)；或

Ar³代表5-至6-元杂芳基，其未被取代或被单、双或三取代(特别是未被取代或被单取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基(特别地，取代基选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基和(C_1-3)氟烷基)。

18)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-6)、8)、11)或13)-16)中任意一个的化合物；其中

19)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-6)、8)、11)或13)-16)中任意一个的化合物；其中

Ar³代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代(特别是未被取代或被单取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基(特别地，Ar³代表未取代的苯基)。

20)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-6)中任意一个的化合物，其中R³代表

●苯基，其被单或双取代，其中一个取代基是在所述苯基4位的(C_1-4)烷氧基或(C_1-3)氟烷氧基，另一个取代基(如存在)选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基(特别是卤素)；或者

●Ar¹或Ar³-Z-Ar²-*，其中星号表示与分子剩余部分相连的键；其中

○Ar²代表苯基或6-元杂芳基，其被Z取代，且该分子的剩余部分处于对位排列，

○Z代表O；且

○Ar³代表苯基或5-至6-元杂芳基，其中该苯基或5-至6-元杂芳基独立地未被取代或被单取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基(特别地，Ar³代表未被取代的苯基或5-至6-元杂芳基)。

21)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-20)中任意一个的化合物，其中

R⁴代表芳基，其被单、双或三取代(特别是被单或双取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、羟基-(C_1-4)烷氧基和(C_1-4)烷氧基-(C_1-4)烷氧基(特别地，取代基选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基和羟基-(C_1-4)烷氧基)；其中，在特定的情况下其中所述的芳基是二环，该芳基也可未被取代；或者

R⁴代表杂芳基，其被单、双或三取代(特别是被单或双取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、羟基-(C_1-4)烷氧基和(C_1-4)烷氧基-(C_1-4)烷氧基；(特别地，取代基选自(C_1-4)烷基和(C_1-4)烷氧基)；其中，在特定的情况下其中所述的杂芳基是二环，该杂芳基也可未被取代。

22)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-21)中任意一个的化合物，其中

R⁴代表芳基，其被单、双或三取代(特别是被单或双取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、羟基-(C_1-4)烷氧基和(C_1-4)烷氧基-(C_1-4)烷氧基(特别地，取代基选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基和羟基-(C_1-4)烷氧基)；其中，在特定的情况下其中所述的芳基是二环，该芳基也可未被取代。

23)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-21)中任意一个的化合物，其中

24)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-22)中任意一个的化合物，其中当R⁴代表芳基时，所述芳基是

苯基，其被单、双或三取代(特别是被单或双取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、羟基-(C_1-4)烷氧基和(C_1-4)烷氧基-(C_1-4)烷氧基(特别地，取代基选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基和羟基-(C_1-4)烷氧基)；或者

萘基(特别是1-萘基)，其未被取代或被单或双取代的萘基(特别是被单取代)，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基(特别是(C_1-4)烷氧基)；或

稠合至任选含有1至2个氧原子的5-或6-元饱和或部分不饱和非芳香族环的苯基环(特别是2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯基基团)，其未被取代或被单或双取代(特别是单取代)，其中该取代基独立地选自甲基、甲氧基和卤素(特别是甲氧基)。

25)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-24)中任意一个的化合物，其中R⁴至少被单取代，其中所述取代基被连接至R⁴与该分子剩余部分的连接点的邻位；其中，当R⁴代表苯基基团时，所述取代基优选选自(C_1-4)烷氧基、(C_1-3)氟烷氧基和羟基-(C_1-4)烷氧基(特别是(C_1-4)烷氧基)；且当R⁴代表不同于苯基的基团时，所述取代基优选甲氧基。

26)另一实施方式涉及根据实施方式1)的式(I)的化合物，其也是式(II)的化合物：

其中

Y¹代表CH₂、CH(CH₃)或CH(CH₃)₂；

R¹³代表

其中

●R¹⁵代表(C_1-4)烷基或(C_1-3)氟烷基；

V¹、V²和V⁴为CH，V³为CR¹⁷，其中任选地V¹、V²、V³和V⁴中的一个或两个也可是N；且

R¹⁷是氢或卤素；或者

●R¹⁵代表苯基或5-至6-元杂芳基，其中该苯基或5-至6-元杂芳基独立地未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基(特别地，R¹⁵代表未被取代的苯基或5-至6-元杂芳基)；且

V¹、V²、V³和V⁴中的一个或两个是CH或N，剩余的为CH；且

R¹⁴代表选自如下的基团：

其中

●W¹代表CH，且W²代表CR¹⁷或N，

或者W¹代表N，且W²代表CH；

●R¹⁶代表甲基、(C_1-3)烷氧基、卤素、(C_1-2)氟烷氧基或三氟甲基(特别是甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯或三氟甲基)；

●R¹⁷代表氢、甲基或氟(特别是氢)；且

●n代表整数1或2；

其中针对式(I)的化合物所描述的特征，特别是在实施方式2)-5)中所描述的特征，经过适当调整也适用于式(II)的化合物。

27)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式26)的式(II)的化合物；其中

●R¹⁵代表(C_1-4)烷基、(C_1-3)氟烷基；

●V¹、V²和V⁴为CH，且V³为CR¹⁸，其中任选地V¹、V²、V³和V⁴中的一个或两个也可是N；且

●R¹⁸为氢或卤素。

28)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式26)或27)的式(II)的化合物；其中

●V¹、V²、V³和V⁴中的一个或两个是CH或N，且剩余的为CH。

29)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式26)-28)中任意一个的式(II)的化合物；其中R¹⁴代表

其中

●W¹代表CH且W²代表CR¹⁷或者N；或者

W¹代表N且W²代表CH；

●R¹⁶代表甲基、(C_1-3)烷氧基、卤素、(C_1-2)氟烷氧基或三氟甲基(特别是甲氧基或乙氧基)；

●R¹⁷代表氢、甲基或氟(特别是氢)；

其中W¹、W²、R¹⁶和R¹⁷的每个组合构成一个特定的子实施方式。

30)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式29)的式(II)的化合物；其中W¹代表CH；W²代表CR¹⁷；R¹⁶代表甲氧基；且R¹⁷代表氢或氟(特别是氢)；

31)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式26)-30)中任意一个的式(II)的化合物；其中Y¹代表CH₂。

32)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式26)-30)中任意一个的式(II)的化合物；其中Y¹代表CH(CH₃)。

33)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式26)-30)中任意一个的式(II)的化合物；其中Y¹代表CH(CH₃)₂。

式(I)的化合物可包含一个或多个立体中心或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此式(I)和(II)的化合物可作为立体异构体的混合物存在，或者优选地作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。

在对化合物、盐、药物组合物、疾病等采用复数形式时，其同样表示了单个的化合物、盐等。

在提及式(I)或(II)的化合物时，在适当且便利的情况下还表示了该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。

术语“药学可接受的盐”指无毒性、无机的或有机的酸和/或碱加成盐。参见″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。

34)另一实施方式涉及根据实施方式1)的式(I)的化合物，其选自：

3-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(2-甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(3-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(4-氟-3-甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(2-甲基-3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2-氯-3，6-二氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(4-氯-3-氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(4-氯-2-氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(2-氟-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(4-氯-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2，6-二氯-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(3-甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(4-氟-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3，4-二氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(2-甲基-5-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3，4-二氯-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2，4-二氯-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-甲基-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(2-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(3-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-氟-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(4-氯-3-氟-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(2，4，6-三甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2，4-二氯-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-甲基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2-氯-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2，5-二氯-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(4-二氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(4-二氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-3-萘-2-基甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯甲基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-萘-2-基甲基-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(S)-5-甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-异丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-苯并噻唑-2-基甲基-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-苯并噻唑-2-基甲基-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

3-(4-环丙基甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(S)-5-甲基-3-萘-2-基甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯甲基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

3-苯并噁唑-2-基甲基-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

3-(4-二氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

(R)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5-甲基-3-(4-丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-异丙氧基-苯甲基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；

3-(4-环丙基甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-异丙氧基-苯甲基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(4-环丙基甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙氧基-苯甲基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙氧基-苯甲基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二甲基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2，6-二氟-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-甲氧基-6-三氟甲基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-联苯基-4-基甲基-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-三氟甲基硫烷基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(5-苯氧基-吡啶-2-基甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲基]-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯甲基]-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[4-(6-甲基-哒嗪-3-基氧基)-苯甲基]-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[4-(噻唑-2-基氧基)-苯甲基]-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-[4-(嘧啶-2-基氧基)-苯甲基]-噁唑烷-4-酮；

2-(2-异丙氧基-6-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-[2-甲氧基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5，5-二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；和

2-[2-(3-羟基-丙氧基)-6-甲氧基-苯基]-5，5-二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮。

式(I)和(II)的化合物及其药学可接受的盐可用作药剂，例如，作为可进行肠内或肠胃外给药的药物组合物的形式。

该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition(2005)，Part 5，“Pharmaceutical Manufacturing”[published by Lippincott Williams&Wilkins])进行制备，其包括将所述的式(I)的化合物及其药学可接受的盐，任选地联合其它有治疗价值的物质，连同适用的，无毒的，惰性的，治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药用辅料制成盖仑制剂形式。

本发明还涉及预防或治疗本文所述的疾病或紊乱的方法，其包括向对象施用药学活性量的式(I)和(II)的化合物。

为避免任何疑虑，如果化合物被描述为可用于预防或治疗特定疾病，该种化合物同样地适于制备用于预防或治疗所述疾病的药剂。

式(I)和(II)的化合物可用于预防或治疗与食欲素系统相关的疾病。

该种与食欲素系统相关的该种疾病可选自各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾(特别是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。

在一个子实施方式中，与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组：睡眠障碍，包括各类失眠症，发作性睡病以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力障碍；不宁腿综合症；睡眠呼吸暂停；时差综合征；倒班工作综合征，睡眠时相后移或提前综合征或者与精神疾病相关的失眠症(特别是各类失眠，尤其是原发性失眠)。

在另一子实施方式中，与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组：认知功能障碍，包括正常、健康、青年、成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神疾病、神经病学障碍、心血管疾病和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力、学习和记忆功能的缺陷。

在另一子实施方式中，与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组合：进食失调，包括代谢障碍；失调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症(emeto-bulimia)或神经性厌食症。

在另一子实施方式中，与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组：各类成瘾(特别是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)，包括各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。

进食失调可定义为包括代谢障碍；失调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症或神经性厌食症。病理改变食物摄入量可能由以下造成：受到干扰的食欲(对食物的吸引或厌恶)；改变的能量平衡(摄入与消耗)；对食物品质的扰乱的感知(高脂肪或碳水化合物，高适口性)；扰乱的食物可利用性(无限制的饮食或缺失)或破坏水平衡。饮水失调包括精神疾病中的烦渴以及所有其他类型的液体摄入量过多。

睡眠障碍包括各类异态睡眠，失眠症，发作性睡病以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力障碍；不宁腿综合征；睡眠呼吸暂停；时差综合征；倒班工作综合征，睡眠时相后移或提前综合征或者与精神疾病相关的失眠症。

失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；环境短暂失眠(新的环境，噪音)或因压力，悲伤，疼痛或疾病而短期失眠。失眠还包括压力有关的综合症，包括创伤后应激障碍以及其他类型和亚型的焦虑症，如广泛性焦虑症，强制性障碍，恐慌症和各类恐惧性焦虑症和回避。

成瘾可定义为对一种或多种奖赏性刺激(特别是一种奖赏性刺激物)的成瘾。该种奖赏性刺激可以是天然来源的或是人工来源的。精神活性物质使用、滥用、寻求和恢复被定义为各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。

认知功能障碍包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神疾病，神经病学障碍，心血管疾病和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。

此外，本发明所述的式(I)的化合物(不管是所述化合物自身，其盐，包含所述化合物或其盐的组合物，还是所述化合物或其盐的用途等)的任意特征经过必要变化后适用于式(I_E1)、式(I_E2)和式(II)的化合物。

具体实施方式

式(I)的化合物的制备：

本发明另一方面是制备式(I)的化合物的方法。本发明的式(I)的化合物可根据下文的方案所概述的通用反应顺序进行制备，其中Y、R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸如式(I)或(II)的描述所定义。本文所用的其它缩写被明确定义，或者如实验部分所定义。在部分示例中，一般基团Y、R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸可能不适用于下文方案所示的装配，因而需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用已为本领域公知(例如，参见“Protective Groups inOrganic Synthesis″，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。为了进行该讨论，我们假定在需要时存在该种保护基团。所得的化合物也可通过已知的方式被转化为其药学可接受的盐。

总体而言，所有的化学转化均可参照文献或下文描述的步骤以公知的标准方法进行。

式(I)的噁唑烷-4-酮衍生物(Y是CH₂或CHR¹)可参照方案1制备得到。

方案1：式(I)的化合物的制备，其中Y是CH₂或CHR¹

在酸(例如PTSA)存在下于Dean-Stark装置中和溶剂(例如甲苯)中缩合酰胺(1)和醛(2)得到噁唑烷-4-酮衍生物(3)。用卤化物(4)在强碱(例如NaH)存在下于非质子溶剂(例如DMF)中进行烷基化得到式(I)的最终化合物。

式(I)的噁唑烷-4-酮衍生物(Y是CR¹R²)可参照方案2制备得到。

方案2：式(I)的化合物的制备，其中Y是CR¹R²

替代性地，在强酸(例如硫酸)存在下于Ac₂O和AcOH的混合物中缩合氰醇(5)和醛(2)得到例如5，5’-二甲基-噁唑烷-4-酮衍生物(6)(Stambach J.-P.等人，Heterocycles，1997，45，9，1825-1831)。用卤化物(4)在强碱(例如NaH)存在下于非质子溶剂(例如DMF)中进行烷基化得到式(I)的化合物。

式R³-CH₂-L¹的卤化物和式R⁴-CHO的醛已有市售、在本领域已知或者可从已有市售的前体容易地获得。将前体官能团转化为所需卤化物或醛的步骤，例如羧酸、酯、酰胺、腈的还原；醇的氧化；转化成为卤化物或同等活化的醇(例如，甲烷-/甲苯-磺酸酯)；或者芳香族卤化物的顺序金属化/甲酰化已在本领域公知(针对含杂芳基基团的前体的文献：参见，例如，T.Eicher，S.Hauptmann″Thechemistry of Heterocycles：Structure，Reactions，Syntheses andApplications″，2nd Edition 2003，Wiley，ISBN 978-3-527-30720-3；A.R.Katrizky，C.W.Rees，E.F.V.Scriven(Eds.)″ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II″1996，Elsevier，ISBN 0-08-042072-9)。

在部分实例中，取代基还可在最后步骤被引入合适的(例如，酚类)前体分子。该种酚类前体的该羟基基团可采用标准步骤被烷基化，或者采用式Ar³-L¹的卤化衍生物在CuCl、2，2，6，6-四甲基-庚烷-3，5-二酮和碱(例如Cs₂CO₃)存在下于非质子溶剂(例如NMP)中通过如Ullmann反应的标准步骤被芳基化(WO2006/0173049)。

式R⁴-CHO的部分特定的醛的合成描述于下文的方案3-6中。

用硫酸二甲酯将已有市售的2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-醇(7)甲基化得到6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯(8)(Guillaumet G.等人Eur.J.Med.Chem.1990，25，1，45-51)。用n-BuLi/DMF在TMDA存在下于非质子溶剂(例如THF)中甲酰化得到醛(9)(Guillaumet G.等人J.Heterocyclic.Chem.1989，26，1，193-197)。

用碘甲烷在碱(例如K₂CO₃)存在下于非质子溶剂(例如丙酮)中将已有市售的苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-醇(10)甲基化得到5-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯(11)(Schuda P.F.等人，J.Org.Chem.1987，52，10，1972-1979)。用n-BuLi/DMF在TMDA存在下于非质子溶剂(例如THF)中甲酰化得到醛(12)(Guillaumet G.等人J.Heterocyclic.Chem.1989，26，1，193-197)。

通过含于NaOH水溶液的CHCl₃与已有市售的7-羟基喹啉(13)进行的Riemer-Tiemann反应得到醛(14)。用硫酸二甲酯甲基化得到7-甲氧基-喹啉-8-甲醛(15)(US 4,342,771)。

方案3：6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-5-甲醛(9)、5-甲氧基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(12)和7-甲氧基-喹啉-8-甲醛(15)的制备

式R⁴-CHO的苯并噁唑醛衍生物和苯并[d]异噁唑醛衍生物可根据例如方案4合成得到。

已有市售的3-氨基-2，6-二羟基-苯甲酸甲酯(16)与原乙酸三乙酯在PTSA存在下反应得到酯(17)(WO2006/069155)。用硫酸二甲酯在碱(例如K₂CO₃)于非质子溶剂(例如丙酮)中甲基化得到化合物(18)。用LAH在非质子溶剂(例如THF)中还原得到醇(19)，其可用MnO₂在DCM中氧化得到6-甲氧基-2-甲基-苯并噁唑-7-甲醛(20)。

用六亚甲基四胺在AcOH中对3-甲基-苯并[d]异噁唑-6-醇(21)进行Duff甲酰化(Elkasaby M.A.等人Indian Journal of Chemistry 1980，19B(7)，571-575)得到醛(22)(Kumari S.S.等人Indian Journal of Chemistry 1986，25B(8)，870-871)。用硫酸二甲酯甲基化得到6-甲氧基-3-甲基-苯并[d]异噁唑-7-甲醛(23)。

方案4：6-甲氧基-2-甲基-苯并噁唑-7-甲醛(20)和6-甲氧基-3-甲基-苯并[d]异噁唑-7-甲醛(23)的制备

制备醛R⁴-CHO的其他合成方法描述于下文方案5和6的特定实施例中。

方案5：3，5-二甲氧基-吡啶-4-甲醛(25)和2，4-二甲氧基-吡啶-3-醛(27)的制备

用n-BuLi/DMF在非质子溶剂(例如THF)对已有市售的3，5-二甲氧基吡啶(21)进行甲酰化得到3，5-二甲氧基-吡啶-4-甲醛(22)(US6,555,557)。

将已有市售的2-氯-4-甲氧基-吡啶-3-甲醛(23)与含于MeOH的NaOMe反应得到2，4-二甲氧基-吡啶-3-甲醛(24)。

方案6：2-乙氧基-6-甲氧基-苯甲醛(29)和4-氟-2，6-二甲氧基-苯甲醛(31)的制备

将已有市售的2-氟-6-甲氧基-苯甲醛(28)与含于EtOH的NaOH反应得到醛(29)(US 4,367,234)。

用POCl₃在干DMF中与已有市售的1-氟-3，5-二甲氧基-苯(30)进行Vilsmeier-Haack反应得到比例为约1/9的醛(31)和醛(32)的混合物(Stanjeck V.等人Helvetica Chimica Acta 1998，81，9，1596-1607)。

当式(I)或(II)的化合物以对映体混合物的形式获得时，该对映体可通过本领域技术人员已知的方法分离：例如，通过形成并分离非对映的盐，或者通过采用Regis Whelk-01(R，R)(10μm)柱、DaicelChiralCel OD-H(5-10μm)柱、Daicel ChiralPak IA(10μm)柱或AD-H(5μm)柱等手性固定相以HPLC分离。典型的手性HPLC条件为洗脱液A(EtOH，存在有或不存在有例如三乙胺、二乙胺等的胺)以及洗脱液B(己烷)的等度混合物，流速为0.8至150mL/min。

实验部分

缩写(如此处所用)：

I-化学

所有的温度均以℃表示。化合物通过LC-MS表征(FinniganNavigator联合HP 1100二元泵和DAD，柱：4.4.6×50mm，ZorbaxSB-AQ，5μm，使用两种条件：

碱性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水的浓NH₃(1.0mL/L)，5％至95％CH₃CN；酸性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水的TFA(0.4mL/L)，5％至95％CH₃CN)，t_R以分钟表示；通过TLC表征(来自Merck的TLC平板，硅胶60F₂₅₄)；或通过熔点表征。化合物通过在硅胶上柱层析或通过制备级HPLC(柱：X-terra RP18，50×19mm，5μm，梯度：10-95％的MeCN水溶液，含0.5％甲酸)纯化。

以下实施例阐述了本发明的药理活性化合物的制备，但不限制本发明的范围。所有的范例化合物被合成为消旋形式，或者合成为差向异构体而不控制噁唑烷酮部分2位的立构中心。

A.1噁唑烷-4-酮衍生物的合成

A.1.12-芳基-噁唑烷-4-酮衍生物(Y＝CH₂或CHR¹)的合成(通用步骤)

将相应醛衍生物R⁴-CHO(1.1eq)、相应酰胺(1.0eq)和PTSA(0.01eq)在干甲苯(60mL/20mmol)中的混合物在Dean-Stark装置中回流搅拌12小时。去除甲苯后，将残留物溶解于DCM，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，并真空浓缩得到粗制的油。FC(EtOAc)得到所需的4-芳基-噁唑烷-4-酮衍生物。

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮

通过2，6-二甲氧基苯甲醛与2-羟基乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.41min；[M+H]⁺＝224.31。

2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮

通过2-乙氧基苯甲醛与2-羟基乙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.75min；[M+H]⁺＝207.97。

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(S)-5-甲基-噁唑烷-4-酮

通过2，6-二甲氧基苯甲醛与(S)-(-)-2-羟基丙酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.45min；[M+H]⁺＝238.28。

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-噁唑烷-4-酮

通过2，6-二甲氧基苯甲醛与(R)-(+)-乳酰胺的反应制备。LC-MS：t_R＝0.45min；[M+H]⁺＝238.21。

A.1.22-芳基-噁唑烷-4-酮衍生物(Y＝CR¹R²)的合成

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮

向丙酮氰醇(851mg)、2，6-二甲氧基苯甲醛(1.58g)在AcOH(10mL)中的混合物在10℃下逐滴添加H₂SO₄(1mL)和Ac₂O(0.5mL)。将反应混合物在10℃搅拌40min，然后在RT搅拌10分钟。将反应混合物倾倒在碎冰上，并用乙醚萃取三次。用10％NaHCO₃水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩得到粗制的油。FC(EtOAc)得到棕色油状的标题化合物(1.3g，52％)。LC-MS：t_R＝0.47min；[M+H]⁺＝252.25。

A.2实例的制备(方法A)

向冰冷(0℃)的相应的2-取代的噁唑烷-4-酮衍生物(1.0eq)的DMF(1mL/0.1mmol)溶液添加NaH(50％在矿物油中)(2eq)。将反应混合物在室温和惰性气氛下搅拌30分钟。然后添加相应的卤化物(1eq)，将反应混合物在70℃下搅拌1.5小时，然后在RT下搅拌12小时。该产物直接通过制备级HPLC纯化以得到最终的化合物。

表1中所给的实例可参照上文的方法A合成得到：

表1：

实例90

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(5-苯氧基-吡啶-2-基甲基)-噁唑烷-4-酮

本化合物可参照上文的方法A采用2-氯甲基-5-苯氧基-吡啶盐酸盐(采用Kawasuji T.等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry 2006，14，8430-8445和WO2007/099317所给的方法制备得到)作为卤化物制备得到。LC-MS：t_R＝0.72min；[M+H]⁺＝435.16。

A.3实例的制备(方法B)

A.3.1 2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯甲基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮的制备

本化合物可参照上文的方法A采用(4-溴甲基-苯氧基)-叔丁基-联苯基-硅烷(采用Petit G.R.等人，Journal of Medicinal Chemistry 2002，45，12，2534-2542所给的方法制备得到)作为卤化物制备得到。LC-MS：t_R＝0.58min；[M+H]⁺＝358.20。

A.3.2实例的制备(方法B)

表2中所给的实例可通过2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯甲基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮与合适的式R¹⁵-L¹的杂芳基卤化物衍生物在CuCl、2，2，6，6-四甲基-庚烷-3，5-二酮和碱(例如Cs₂CO₃)存在下于非质子溶剂(例如NMP)中进行的Ullmann反应制备得到(WO2006/0173049)。

表2：

A.4实例的制备(方法C)

A.4.1 2-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮的制备

A.4.1.1.2-(2-苯甲氧基-6-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮的制备

将已有市售的2-羟基异丁基酰胺(638.5mg，3eq)、2-苯甲氧基-6-甲氧基-苯甲醛(500mg)(Katritzky A.R.等人ARKIVOC 2001，2，3，3-12)的混合物采用微波照射在240℃加热5分钟(Lecolier S.等人Chimica Therapeutica1969，4，6，437-445)。将粗制的油倒入水中，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩得到粗制的油。FC(EA/正庚烷：1/1至1/0)得到黄色固体的标题化合物(0.41g，61％)；LC-MS：t_R＝0.65min；[M+H]⁺＝328.22。

A.4.1.2.2-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮的制备

向冰冷(0℃)的2-(2-苯甲氧基-6-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮(410mg)的干DMF(5mL)溶液分批添加NaH 90％(45mg，1.5eq)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加已有市售的1-(溴甲基)-4-苯氧基苯(395mg，1.2eq)，将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，并用DCM萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO₄)、过滤并浓缩得到粗制的油。FC(EA/正庚烷：0/1至4/6)得到无色油状的2-(2-苯甲氧基-6-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮(0.495g，77％)；LC-MS：t_R＝0.88min；[M+H]⁺＝510.33。

用Pd(OH)₂在常压下在EtOH中将该中间体进行氢化得到成为白色固体的标题化合物(388mg，93％)；LC-MS：t_R＝0.75min；[M+H]⁺＝420.17。

A.4.2.实例的制备(方法C)

向2-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-噁唑烷-4-酮(0.05mmol)、Cs₂CO₃(0.065mmol)在干DMF(0.1mL)中的混合物逐滴添加含于干DMF(0.1mL)的合适的卤化物烷基化剂的(0.1mmol)(例如，1-溴-3-羟基-丙烷、2-甲氧基-乙基溴、2-溴丙烷、乙基溴)。将反应混合物在90℃下搅拌30分钟。通过制备级HPLC直接纯化该产物提供最终化合物。

表3中所给的实例可参照上文的方法C合成得到：

表3：

II-生物实验

体外实验

式(I)的化合物的食欲素受体拮抗剂活性可通过如下的实验方法进行测定。

分别将表达人食欲素-1受体和人食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞分别于含300μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％热灭活的胎牛血清(FCS)的培养基(具有的L-谷氨酰胺的Ham F-12)中生长。将细胞以20,000细胞/微孔接种至384-孔黑色底部透明的无菌平板(Greiner)上。接种的平板在37℃、5％CO₂中孵育过夜。

将作为激动剂的人食欲素-A在MeOH∶水(1∶1)中配制为1mM的储备溶液，在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO₃：0.375g/l和2mM HEPES的HBSS中稀释为终浓度3nM以供实验使用。

拮抗剂配制为10mM的DMSO储备溶液，然后在384-孔板中用DMSO稀释，然后将该稀释液转移进入含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO₃：0.375g/l和20mM HEPES的HBSS中。在实验当日，向各个微孔添加50μl染色缓冲液(含1％FCS、20mM HEPES、NaHCO₃：0.375g/l、5mM丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙离子指示剂fluo-4AM(1mM储备溶液含于具有10％普朗尼克(pluronic)的DMSO)的HBSS)。将384孔细胞板在37℃、5％CO₂中孵育50分钟，然后在测量前在室温下平衡30-120分钟。

在荧光成像平板读取器(FLIPR Tetra，Molecular Devices)中，向该平板添加体积为10μl/孔的拮抗剂，孵育10分钟并最终添加10μl/孔激动剂。以1秒的间隔检测各孔的荧光，并将各荧光峰的高度与用溶媒替代拮抗剂时由3nM食欲素-A所诱导的荧光峰的高度相比较。对于每种拮抗剂，测定IC₅₀值(抑制50％的激动反应所需的化合物的浓度)并采用板上参考化合物的IC₅₀值进行归一化。优化条件可通过调节吸液速度和单元分裂方案(cell splitting regime)实现。计算得到的化合物的IC₅₀值可随着每日细胞测定性能而变化。该种变化已为本领域技术人员所了解。

表1显示了示例化合物的拮抗活性。

表1

Ex.＝实例化合物 ^*n＝5的值的几何平均值(^*geomean fromn＝5values) ^*2n＝2的值的几何平均值(^*2 geomean from n＝2values)

Claims

1.式(I)的化合物或其盐

其中

Y代表CH₂、CHR¹或CR¹R²；其中

●R¹和R²独立地代表(C_1-4)烷基；

●Ar¹代表芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、(C_1-3)氟烷基-硫-和(C_3-6)环烷基-(C_1-4)烷氧基；

●Ar²代表苯基或5-至6-元杂芳基；

●Z代表键、O或-CH₂-O-*，其中星号表示与Ar²相连的键；

●Ar³代表苯基或5-至6-元杂芳基，其中该苯基或5-至6-元杂芳基独立地未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基；且

其中排除如下化合物：

2-(2-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-噁唑烷酮；

2-(2-溴苯基)-3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-噁唑烷酮；

2-(2-溴苯基)-3-(苯基甲基)-4-噁唑烷酮；和

2-(4-甲氧基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4-噁唑烷酮。

2.如权利要求1所述的化合物或其盐；其中Y代表CHR¹或CR¹R²。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐；其中

Ar¹代表芳基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、(C_1-3)氟烷基-硫-和(C_3-6)环烷基-(C_1-4)烷氧基；或

Ar¹代表杂芳基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基和(C_1-3)氟烷基。

4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物或其盐；其中，当Ar¹代表芳基时，所述芳基是

未被取代或被单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、(C_1-3)氟烷基-硫-和(C_3-6)环烷基-(C_1-4)烷氧基；或

未被取代或被单或双取代的萘基，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基；或

未被取代或被单或双取代的稠合至任选地含有1至2个氧原子的5-或6-元饱和或部分不饱和非芳香族环的苯基环，其中该取代基独立地选自甲基、甲氧基和卤素。

5.如权利要求1-4任意一项所述的化合物或其盐；其中Z代表O。

6.如权利要求1-5任意一项所述的化合物或其盐；其中

Ar³代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基；或

Ar³代表5-或6-元杂芳基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基。

7.如权利要求1-6任意一项所述的化合物或其盐；其中R³代表

●苯基，其被单或双取代，其中一个取代基是在所述苯基的4位的(C_1-4)烷氧基或(C_1-3)氟烷氧基，且另一个取代基(如存在)选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基；或者

●Ar³-Z-Ar²-*，其中星号表示与分子剩余部分相连的键；其中，

○Z代表O；且

○Ar³代表苯基或5-至6-元杂芳基，其中该苯基或5-至6-元杂芳基独立地未被取代或被单取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基。

8.如权利要求1-7任意一项所述的化合物或其盐；其中

R⁴代表芳基，其被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、羟基-(C_1-4)烷氧基和(C_1-4)烷氧基-(C_1-4)烷氧基；其中，在特定的情况下其中所述的芳基是二环，该芳基也可未被取代；或者

R⁴代表杂芳基，其被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、羟基-(C_1-4)烷氧基和(C_1-4)烷氧基-(C_1-4)烷氧基；其中，在特定的情况下其中所述的杂芳基是二环，该杂芳基也可未被取代。

9.如权利要求1-8任意一项所述的化合物或其盐；其中，当R⁴代表芳基时，所述芳基是

被单、双或三取代的苯基，其中该取代基独立地选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基、(C_1-3)氟烷氧基、羟基-(C_1-4)烷氧基和(C_1-4)烷氧基-(C_1-4)烷氧基；或者

10.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐，其也是式(II)的化合物

其中

Y¹代表CH₂、CH(CH₃)或CH(CH₃)₂；

R¹³代表

其中

●R¹⁵代表(C_1-4)烷基或(C_1-3)氟烷基；

V¹、V²和V⁴为CH，且V³为CR¹⁷，其中任选地V¹、V²、V³和V⁴中的一个或两个也可是N；且

R¹⁷是氢或卤素；或者

●R¹⁵代表苯基或5-至6-元杂芳基，其中该苯基或5-至6-元杂芳基独立地未被取代或被单取代，其中该取代基选自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、卤素、(C_1-3)氟烷基和(C_1-3)氟烷氧基；且

V¹、V²、V³和V⁴中的一个或两个是CH或N，剩余的为CH；且

R¹⁴代表选自如下的基团：

其中

●W¹代表CH，且W²代表CR¹⁷或N，或者

W¹代表N，且W²代表CH；

●R¹⁶代表甲基、(C_1-3)烷氧基、卤素、(C_1-2)氟烷氧基或三氟甲基；

●R¹⁷代表氢、甲基或氟；且

●n代表整数1或2。

11.如权利要求1所述的化合物或其盐，其选自：

3-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(2-甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(3-三氟甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(4-氟-3-甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(2-甲基-3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2-氯-3，6-二氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(4-氯-3-氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(4-氯-2-氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(2-氟-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(4-氯-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(2-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2，6-二氯-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(3-甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(4-氟-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3，4-二氟-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2-乙氧基-苯基)-3-(2-甲基-5-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3，4-二氯-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2，4-二氯-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-甲基-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-三氟甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-氟-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(4-氯-3-氟-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2，4-二氯-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(3-氯-4-甲基-苯甲基)-2-(2，6-二甲氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(2，6-二甲基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2-氯-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

3-(2，5-二氯-苯甲基)-2-(2-乙氧基-苯基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-苯氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(R)-5-甲基-3-萘-2-基甲基-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-3-(4-异丙氧基-苯甲基)-噁唑烷-4-酮；

2-(2，6-二甲氧基-苯基)-(S)-5-甲基-3-萘-2-基甲基-噁唑烷-4-酮；

12.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-11任意一项的一种或多种化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋形剂。

13.如权利要求1至11任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用作药剂。

14.如权利要求1-11任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于预防或治疗选自以下组的疾病：各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾、各类健康人群及精神疾病和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。

15.如权利要求1-11任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于制备预防或治疗选自以下组的疾病的药物：各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾、各类健康人群及精神疾病和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。