ES2344272T3 - Compuestos de benzo(d)isoxazol-3-il-amina sustituidos como analgesicos. - Google Patents

Compuestos de benzo(d)isoxazol-3-il-amina sustituidos como analgesicos. Download PDF

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Abstract

Compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de fórmula general I **(Ver fórmula)** donde R1, R2, R3 y R4 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO2; -SF5; -NR7R8; -OR9; -SR10; -C(=O)OR11; -(C=O)NR12R13; -S(=O)2R14; -C(=O)R15; -NR16-S(=O)2R17; alquilo(C1-10), alquenilo(C2-10), alquinilo(C2-10); R5 representa -C(=S)NR21R22 o (CHR6)n-R25, con n = 1, 2 ó 3, siendo R6 igual a H, cicloalquilo(C3-8) o alquilo(C1-6) y siendo R25 arilo o heteroarilo; R7 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, -C(=O)R14 o alquilo(C1-10), o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado entre morfolina, piperidina o pirrolidina; R9, R10, R11 y R16 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; alquilo(C1-10), alquenilo(C2-10), alquinilo(C2-10); cicloalquilo(C3-8); -alquilen(C1-5)-cicloalquilo(C3-8); heterocicloalquilo; -alquilen(C1-5)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C1-5)-arilo; -alquilen(C1-5)-heteroarilo; R12 y R13 representan en cada caso, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo(C1-10); o R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado entre morfolina, piperidina o pirrolidina; R14 representa -NR7R8; alquilo(C1-10), alquenilo(C2-10), alquinilo(C2-10); cicloalquilo(C3-8); -alquilen(C1-5)-cicloalquilo(C3-8); heterocicloalquilo; -alquilen(C1-5)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C1-5)-arilo; -alquilen(C1-5)-heteroarilo; R15 y R17 representan en cada caso, independientemente entre sí, alquilo(C1-10), alquenilo(C2-10), alquinilo(C2-10); cicloalquilo(C3-8); -alquilen(C1-5)-cicloalquilo(C3-8); heterocicloalquilo; -alquilen(C1-5)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C1-5)-arilo; -alquilen(C1-5)-heteroarilo; R21 y R22 representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-10), alquenilo(C2-10), alquinilo(C2-10); cicloalquilo(C3-8); -alquilen(C1-5)-cicloalquilo(C3-8); heterocicloalquilo; -alquilen(C1-5)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C1-5)-arilo; -alquilen(C1-5)-heteroarilo; y los grupos alquilo(C1-10), alquenilo(C2-10), alquinilo(C2-10) arriba mencionados son en cada caso lineales o ramificados y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; COOH; COO-alquilo(C1-4); -CN; -OH; -SH; -O-alquilo(C1-2); -S-alquilo(C1-2) y -NH2; los grupos cicloalquilo(C3-8) arriba mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C1-5); -O-alquilo(C1-2); -S-alquilo(C1-2) y -NH2; los grupos heterocicloalquilo arriba mencionados tienen en cada caso 4, 5, 6 ó 7 miembros, presentan 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del anillo, y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C1-5); -O-alquilo(C1-2); -S-alquilo(C1-2) y -NH2; los grupos arilo arriba mencionados representan en cada caso un grupo fenilo, antracenilo o naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; I; -CF3; -OCF3; -SCF3; C(=O)alquilo(C1-5); 47 -NO2; ciclohexilo; -O(C=O)alquilo(C1-2); -SF5; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C1-5); -O-alquilo(C1-5); -S-alquilo(C1-5); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C1-5); -NH2; -N(H)alquilo(C1-5); -N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5)); -C(=O)NH2; -C(=O)N(H)(alquilo(C1-5)); -C(=O)N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5)); -S(=O)2NH2; -S(=O)2N(H)(alquilo(C1-5)); -S(=O)2N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5)); -S(=O)2-fenilo; -S(=O)2-alquilo(C1-5); fenilo; fenoxi, bencilo; benciloxi; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo; los grupos heteroarilo arriba mencionados tienen en cada caso 5 ó 6 miembros, presentan 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del anillo, y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; I; -CF3, -OCF3; -SCF3; -SF5; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C1-5); -O-alquilo(C1-5); -S-alquilo(C1-5); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C1-5); -NH2; -N(H)(alquilo(C1-5)); -N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5)); -C(=O)NH2; -C(=O)N(H)(alquilo(C1-5)); -C(=O)N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5)); -S(=O)2NH2; -S(=O)2N(H)(alquilo(C1-5)); -S(=O)2N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5)); -S(=O)2-fenilo; -S(=O)2-alquilo(C1-5); fenilo; fenoxi, bencilo; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo; en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.

Description

Compuestos de benzo(d)isoxazol-3-il-amina sustituidos como analgésicos.
La presente invención se refiere a compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de estos compuestos para la producción de medicamentos.
El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. En todo el mundo existe una necesidad de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto también en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Una característica fisiopatológica de los dolores crónicos consiste en la sobreexcitabilidad de las neuronas. La excitabilidad neuronal se ve decisivamente influida por la actividad de los canales de K^{+}, ya que éstos determinan el potencial de membrana en reposo de la célula y, por consiguiente, el umbral de excitabilidad. Los canales de K^{+} heteroméricos del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) se expresan en las neuronas de diversas regiones del sistema nervioso central (hipocampo, amígdala) y periférico (ganglios de la raíz dorsal) y regulan la excitabilidad de las mismas. La activación de los canales de K^{+} KCNQ2/3 conduce a una hiperpolarización de la membrana celular y, con ello, a una reducción de la excitabilidad eléctrica de estas neuronas. Las neuronas que expresan KCNQ2/3 en los ganglios de la raíz dorsal intervienen en la transmisión de la excitación nociceptiva desde la periferia hasta la médula espinal (Passmore y col., 2003). Según esto, se ha podido demostrar un efecto analgésico del agonista de KCNQ2/3 denominado retigabina en modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio (Blackburn-Munro y Jensen, 2003; Passmore y col., 2003; Dost y col., 2004). Por consiguiente, el canal de K^{+} KCNQ2/3 constituye un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular del dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor muscular (Nielsen y col., 2004), en particular del dolor neuropático e inflamatorio. El canal de K^{+} KCNQ2/3 es además un objetivo adecuado para la terapia de otras numerosas enfermedades, por ejemplo migraña (US2002/0128277), enfermedades cognitivas (Gribkoff, 2003), estados de ansiedad (Korsgaard y col., 2005), epilepsia (Wickenden y col., 2004) e incontinencia urinaria (Streng y col.,
2004).
El documento US 2002/193597 da a conocer benzo[d]isoxazolil-3-il-aminas y su idoneidad para la modulación de los canales de K^{+} KCNQ. Éstas presentan sistemas de anillo enlazados directamente con el grupo amino que está unido de forma exocíclica en la posición 3.
Un objetivo de la presente invención consistía en proponer nuevos compuestos que fueran especialmente adecuados como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los canales de K^{+} KCNQ2/3.
Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de la fórmula general I mostrada más abajo son adecuados para el tratamiento del dolor y además presentan una excelente afinidad por el canal de K^{+} KCNQ2/3, por lo que son adecuados para el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los canales de K^{+} KCNQ2/3.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
1
donde
\vocalinvisible
\textoinvisible
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -SF_{5}; -NR^{7}R^{8}; -OR^{9}; -SR^{10}; -C(=O)OR^{11}; -(C=O)NR^{12}R^{13}; -S(=O)_{2}R^{14}; -C(=O)R^{15}; -NR^{16}-S(=O)_{2}R^{17}; alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10});
R^{5}
representa -C(=S)NR^{21} R^{22} o (CHR^{6})_{n}-R^{25}
\quad
con n = 1, 2 ó 3, siendo R^{6} igual a H, cicloalquilo(C_{3-8}) o alquilo(C_{1-6}) y siendo R^{25} arilo o heteroarilo;
R^{7} y R^{8} representan en cada caso, independientemente entre sí, H, -C(=O)R^{14} o alquilo(C_{1-10}), o
R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado entre morfolina, piperidina o pirrolidina;
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{16} representan en cada caso, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}); cicloalquilo(C_{3-8}); -alquilen(C_{1-5})-cicloalquilo(C_{3-8}); heterocicloalquilo; -alquilen(C_{1-5})-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1-5})-arilo; -alquilen(C_{1-5})-heteroarilo;
R^{12} y R^{13} representan en cada caso, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo(C_{1-10}); o
R^{12} y R^{13}, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado entre morfolina, piperidina o pirrolidina;
R^{14}
representa -NR^{7}R^{8}; alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}); cicloalquilo(C_{3-8}); -alquilen(C_{1-5})-cicloalquilo(C_{3-8}); heterocicloalquilo; -alquilen(C_{1-5})-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1-5})-arilo; -alquilen(C_{1-5})-heteroarilo;
R^{15} y R^{17} representan en cada caso, independientemente entre sí, alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}); cicloalquilo(C_{3-8}); -alquilen(C_{1-5})-cicloalquilo(C_{3-8}); heterocicloalquilo; -alquilen(C_{1-5})-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1-5})-arilo; -alquilen(C_{1-5})-heteroarilo;
R^{21} y R^{22} representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}); cicloalquilo(C_{3-8}); -alquilen(C_{1-5})-cicloalquilo(C_{3-8}); heterocicloalquilo; -alquilen(C_{1-5})-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1-5})-arilo; -alquilen(C_{1-5})-heteroarilo; y
los grupos alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}) arriba mencionados son en cada caso lineales o ramificados y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; COOH; COO-alquilo(C_{1-4}); -CN; -OH; -SH; -O-alquilo(C_{1-2}); -S-alquilo(C_{1-2}) y -NH_{2};
los grupos cicloalquilo(C_{3-8}) arriba mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C_{1-5}); -O-alquilo(C_{1-2}); -S-alquilo(C_{1-2}) y -NH_{2};
los grupos heterocicloalquilo arriba mencionados tienen en cada caso 4, 5, 6 ó 7 miembros, presentan 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del anillo, y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C_{1-5}); -O-alquilo(C_{1-2}); -S-alquilo(C_{1-2}) y -NH_{2};
los grupos arilo arriba mencionados representan en cada caso un grupo fenilo, antracenilo o naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; I; -CF_{3}; -OCF_{3}; -SCF_{3}; C(=O)alquilo(C_{1-5}); 2; -NO_{2}; ciclohexilo; -O(C=O)alquilo(C_{1-2}); -SF_{5}; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C_{1-5}); -O-alquilo(C_{1-5}); -S-alquilo(C_{1-5}); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C_{1-5}); -NH_{2}; -N(H)alquilo(C_{1-5}); -N(alquil(C_{1-5}))(alquilo(C_{1-5})); -C(=O)NH_{2}; C(=O)N(H)(alquilo(C_{1-5})); -C(=O)N(alquil(C_{1-5}))(alquilo(C_{1-5})); -S(=O)_{2}NH_{2}; -S(=O)_{2}N(H)(alquilo(C_{1-5})); -S(=O)_{2}N(alquil(C_{1-5}))(alquilo(C_{1-5}));
-S(=O)_{2}-fenilo; -S(=O)_{2}-alquilo(C_{1-5}); fenilo; fenoxi, bencilo; benciloxi; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo;
los grupos heteroarilo arriba mencionados tienen en cada caso 5 ó 6 miembros, presentan 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del anillo, y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; I; -CF_{3}, -OCF_{3}; -SCF_{3}; -SF_{5}; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C_{1-5}); -O-alquilo(C_{1-5}); -S-alquilo(C_{1-5}); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C_{1-5}); -NH_{2}; -N(H)(alquilo(C_{1-5})); -N(alquil(C_{1-5}))(alquilo(C_{1-5})); -C(=O)NH_{2}; -C(=O)N(H)(alquilo(C_{1-5})); -C(=O)N(alquil(C_{1-5}))(alquilo(C_{1-5})); -S(=O)_{2}NH_{2};
-S(=O)_{2}N(H)(alquilo(C_{1-5})); -S(=O)_{2}N(alquil(C_{1-5}))(alquilo(C_{1-5})); -S(=O)_{2}-fenilo; -S(=O)_{2}-alquilo(C_{1-5}); fenilo; fenoxi, bencilo; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo;
en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
Como ejemplos de grupos (hetero)cicloalifáticos se mencionan ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo. tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo y ditiolanilo.
Como ejemplos de grupos arilo se mencionan: fenilo y naftilo (incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo).
Como ejemplos de grupos heteroarilo se mencionan tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Los grupos alquenilo presentan al menos uno, preferentemente 1, 2, 3 ó 4 enlaces dobles C-C, y los grupos alquinilo presentan al menos uno, preferentemente 1, 2, 3 ó 4 enlaces triples C-C.
Preferentemente, los grupos alquilo se seleccionan de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, neopentilo y n-hexilo, que pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -OH, -NH_{2}, -SH, -OCH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -SCH_{3} y -S-C_{2}H_{5}.
Además, los grupos alquenilo se seleccionan preferentemente de entre el grupo consistente en vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3- butenilo, 2-metilbuten-2-ilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo y 4-pentenilo, que pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -OH, -NH_{2}, -SH, -OCH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -SCH_{3} y -S-C_{2}H_{5}.
Los grupos alquinilo se seleccionan preferentemente de entre el grupo consistente en etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo, que pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -OH, -NH_{2}, -SH, -OCH_{3}, -O-C_{2}H_{5}, -SCH_{3} y -S-C_{2}H_{5}.
Son preferentes los compuestos de fórmula I según la invención en los que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -CN; -NR^{7}R^{8}; -OR^{9}; -SR^{10}; alquilo(C_{1-4}), alquenilo(C_{2-4}), alquinilo(C_{2-4});
R^{5}
representa -C(=S)NR^{21}R^{22} o (CHR^{6})_{n}-R^{25}
\quad
con n = 1, 2 ó 3, siendo R^{6} igual a H o alquilo(C_{1-6}) y siendo R^{25} arilo o heteroarilo;
R^{7} y R^{8} representan en cada caso, independientemente entre sí, H, -C(=O)R^{15} o alquilo(C_{1-4}), o
R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado entre morfolina, piperidina o pirrolidina;
R^{9}, R^{10} representan en cada caso, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-4}), alquenilo(C_{2-4}), alquinilo(C_{2-4}); cicloalquilo(C_{3-8}); -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-cicloalquilo(C_{3-8}); heterocicloalquilo; -alquilen(C1, 2 ó 3)-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-arilo; -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-heteroarilo;
R^{21} y R^{22} representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}); cicloalquilo(C_{3-8}); -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-cicloalquilo(C_{3-8}); heterocicloalquilo; -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-arilo; -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-heteroarilo;
y
los grupos alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}) arriba mencionados son en cada caso lineales o ramificados y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; COOH; COO-alquilo(C_{1-4}); -OH; -SH; -O-alquilo(C_{1-2}); -S-alquilo(C_{1-2}) y -NH_{2};
los grupos alquilo(C_{1-4}), alquenilo(C_{2-4}), alquinilo(C_{2-4}) arriba mencionados son en cada caso lineales o ramificados y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -OCH_{3} y -NH_{2};
los grupos cicloalquilo(C_{3-8}) arriba mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -CH_{3}; -C_{2}H_{5}; -COH_{3}; y -NH_{2};
los grupos heterocicloalquilo arriba mencionados tienen en cada caso 4, 5, 6 ó 7 miembros, presentan 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del anillo, y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -CH_{3}; -C_{2}H_{5}; -OCH_{3}; y -NH_{2};
los grupos arilo arriba mencionados representan en cada caso un grupo fenilo, antracenilo o naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CF_{3}; -OCF_{3}; -SCF_{3}; 3 -NO_{2}; -C(C=O)alquilo(C_{1-2}); ciclohexilo; -O(C=O)alquilo(C_{1-2}); -SF_{5}; -CN; -OH; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; isobutilo; sec-butilo; terc-butilo; metoxi; etoxi; -NH_{2}; -N(CH_{3})_{2}; -N(C_{2}H_{5})_{2}; fenilo; benciloxi; fenoxi, bencilo; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo;
los grupos heteroarilo arriba mencionados representan en cada caso un grupo furanilo, tienilo (tiofenilo) o piridinilo y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CF_{3}, -OCF_{3}; -SCF_{3}; -SF_{5}; -CN; -OH; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; isobutilo; sec-butilo; terc-butilo; metoxi; etoxi; -NH_{2}; -N(CH_{3})_{2}; -N(C_{2}H_{5})_{2}; fenilo; fenoxi, bencilo; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo;
en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
Son preferentes los compuestos en los que R^{5} significa -C(=S)NR^{21}R^{22}.
También son preferentes los compuestos en los que R^{5} significa -(CHR^{6})_{n}-R^{25}.
Además son preferentes los compuestos en los que n es 1.
Son especialmente preferentes los compuestos en los que R^{21} representa H y R^{22} representa bencilo, fenilo, piridilo, naftilo o fenetilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con metilo, etilo, isopropilo, Cl, F, Br, NO_{2}, acetilo, CN, COOH, COO-alquilo(C_{1-4}), metoxi, etoxi, N(CH_{3})_{2}, N(C_{2}H_{5})_{2}, 100 CF_{3}, SCH_{3}; o alquilo(C_{1-10}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con OCH_{3}, COOCH_{3} o COOC_{2}H_{5}; cicloalquilo(C_{3-6}), pudiendo estar enlazado el grupo cicloalquilo a través de un grupo CH_{2}; heterocicloalquilo(C_{5-6}), pudiendo estar enlazado el grupo heterocicloalquilo a través de un grupo CH_{2}.
Son totalmente preferentes los compuestos en los que R^{21} representa H y R^{22} representa bencilo, fenilo, 2-metilfenilo, fenetilo, 2-isopropilfenilo, 2-clorofenilo, 4-fluorobencilo, 1-(4-fluorofenil)etilo, 4-clorobencilo, 4-clorofenetilo, 4-nitrofenilo, 4-acetilfenilo, 3-carboxifenilo, 3-metilbenzoato, 4-etilbenzoato, 2,6-dietilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3-piridilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, CH_{2}COOCH_{3}, CH(CH_{3})COOC_{2}H_{5}, CH(CH_{3})CH_{2}COOC_{2}H_{5}, ciclohexilmetilo, 4-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 1-naftilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, benzodioxol, 4-fluorofenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, alilo, 2-metilprop-2-enilo, 2-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, ciclopropilo, 2-metilsulfanilfenilo, 3-metilsulfanilfenilo, 4-metilsulfanilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, etilmorfolina, ((4-propil)ciclohexil)fenilo, 4-bromo-2-trifluorometilfenilo, n-octilo, n-nonanilo, tetrahidrofurilmetilo, 2-etilfenilo, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2,6-diisopropilfenilo, n-pentilo, n-hexilo, sec-butilo, propilmorfolina, 5-cloro-2-metoxifenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 3-clorofenilo, 1-feniletilo, CH(CH_{3})COOCH_{3}, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, CH_{2}CH_{2}COOC_{2}H_{5}, 2-metilbenzoato, 4-metilbenzoato, 2-etilbenzoato, 2-fluorofenilo, 2-metoxi-5-clorofenilo o 2,4-dimetoxifenilo.
También son preferentes los compuestos en los que R^{6} significa H.
Igualmente son preferentes los compuestos en los que R^{6} significa CH_{3}.
También son especialmente preferentes los compuestos en los que R^{25} significa fenilo, antracenilo, piridilo, tienilo o furilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con CF_{3}, SCF_{3}, alquilo(C_{1-4}), Cl, NO_{2}, O-acetilo, OCH_{3}, F, O-fenilo, OCF_{3}, Br, O-bencilo, O-alilo, fenilo, I, CN u OH. preferentemente fenilo no sustituido o sustituido con los grupos arriba mencionados.
Son totalmente preferentes los compuestos en los que R^{25} representa 4-trifluorometilfenilo, 4-SCF_{3}-fenilo, 2-metilfenilo, fenilo, antracenilo, 4-Cl-fenilo, 4-OCF_{3}-fenilo, 4-n-butilfenilo, 3-(3-CF_{3}-fenoxi)fenilo, 4-OCHF_{2}-fenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 4-benciloxi-3,5-dimetilfenilo, 3-nitrofenilo, 3-metoxi-4-(acetilmetil)fenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 4-etilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 4-fenoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-benciloxifenilo, 3-bromo-4,5-dimetoxifenilo, 3-fluor-2-metilfenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 3-cloro-2-fluor-5-trifluorometilfenilo, 2-fluor-4-trifluorometilfenilo, 4-(aliloxi)fenilo, 2-(benciloxi)-4,5-dimetoxifenilo, 2-fenilfenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2-fluor-5-trifluorofenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2-fluor-3-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-yodofenilo, 3-yodo-4,5-dimetoxifenilo, 2-cianofenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-dimetilfenilo o 3-OCF_{3}-fenilo.
Son máximamente preferentes los compuestos según la invención seleccionados de entre el grupo consistente en
benzo[d]isoxazol-3-il-[1-(4-trifluorometil-fenil)etil]-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-[1-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)etil]-amina
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-benciltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-feniltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-o-toliltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-fenetiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-isopropilfenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-clorofenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-fluorobencil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-[1-(4-fluorofenil)etil]tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-clorobencil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-[2-(4-clorofenil)etil]tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-nitrofenil)tiourea
1-(4-acetilfenil)-3-benzo[d]isoxazol-3-iltiourea
ácido 3-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)benzoico
3-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)benzoato de metilo
4-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)benzoato de etilo
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2,6-dietilfenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-cloro-4-metilfenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-metoxietil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-metoxipropil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclopentiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclohexiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-piridin-3-iltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-dimetilamino-fenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-dietilamino-fenil)tiourea
(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)acetato de metilo
2-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)propanoato de etilo
3-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)butirato de etilo
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclohexilmetil-tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-etoxifenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3,4-dimetoxifenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3,4,5-trimetoxifenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-pentafluorofenil-tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-naftalen-1-iltiourea
1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-benzo[d]isoxazol-3-iltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-fluorofenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-metiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-etiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-propiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-isopropiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-terc-butiltiourea
1-alil-3-benzo[d]isoxazol-3-iltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-metilalil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-nitrofenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-trifluorometil-fenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-trifluorometil-fenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-trifluorometil-fenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclopropiltiourea
2-[3-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propanoato de metilo
1-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-o-toliltiourea
1-bencil-3-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(1-feniletil)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-isobutiltiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-p-toliltiourea
1-(3-clorofenil)-3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxifenil)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metilsulfanil-fenil)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metilsulfanil-fenil)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metilsulfanil-fenil)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metoxifenil)tiourea
1-(4-dimetílamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metoxifenil)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3,5-dimetilfenil)tiourea
1-bencil-3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxipropil)tiourea
3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propanoato de etilo
2-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propanoato de etilo
3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]butirato de etilo
ácido 3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoico
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-etoxifenil)tiourea
2-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de metilo
3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de metilo
4-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de metilo
2-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de etilo
4-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de etilo
1-(4-aceti-fenil)-3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(2-clorofenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-dietilamino-fenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)tiourea
2-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureido}propanoato de metilo
1-benzo[113]dioxol-5-ilmetil-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3- il]tiourea
1-[4-(4-propilciclohexil)fenil]-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3- il]tiourea
1-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-(4-metoxifenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
3-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureido}propanoato de etilo
1-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-octiltiourea
1-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-noniltiourea
1-ciclopropil-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-ciclopentil-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-ciclohexil-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-ciclohexilmetil-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-(4-dimetilamino-fenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-alil-3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
[3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]acetato de metilo
1-(2-isopropilfenil)-3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)tiourea
2-[3-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propanoato de metilo
1-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)tiourea
1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-fluorofenil)tiourea
1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-etilfenil)tiourea
1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-fluorofenil)tiourea
1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-fluorofenil)tiourea
1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-ciclopentiltiourea
1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-cianofenil)tiourea
ácido 3-[3-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoico
1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metoxifenil)tiourea
1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxifenil)tiourea
1-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)tiourea
1-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-naftalen-1-iltiourea
1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metilsulfanil-fenil)tiourea
1-(3-cianofenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metiltiourea
1-etil-3-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-propiltiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-pentiltiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-hexiltiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-octiltiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-noniltiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-isobutiltiourea
1-alil-3-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-p-toliltiourea
1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-dimetilamino-fenil)tiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)tiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-morfolin-4-ilpropil)tiourea
1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(1-feniletil)tiourea
1-(4-clorobencil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metoxifenil)tiourea
1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-dimetilamino-fenil)tiourea
1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(2,4-dimetoxifenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-(3,4,5-trimetoxifenil)tiourea
benzo[d]isoxazol-3-il-(3-metilbutil)-amina
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-metilbencil)-amina
N4,N4-dimetil-N3-(3-fenilpropil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-butil-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
antracen-9-ilmetil-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(4-clorobencil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-nitrobencil)-amina
acetato de 4-[(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]-2-metoxifenilo
acetato de 4-[(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]-2-metoxifenilo
benzo[d]isoxazol-3-il-(3,4-diclorobencil)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(2,4,5-trimetoxibencil)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(4-etilbencil)-amina
(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3,4-diclorobencil)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(2,3,5-trifluorobencil)-amina
(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-(4-fenoxibencil)-amina
(3-cloro-4-fluorobencil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometil-bencil)-amina
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-metilpentil)-amina
N4,N4-dimetil-N3-(2,3,4-trifluorobencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-(2-fluor-5-trifluorometil-bencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-(4-metoxi-3-metilbencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-(4-metoxi-3-metilbencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina
benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometoxi-bencil)-amina
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometoxi-bencil)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometilsulfanil-bencil)-amina
(4-butilbencil)-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanil-bencil)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(2-fluor-4-trifluorometil-bencil)-amina
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometoxi-bencil)-amina
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-[3-(3-trifluorometil-feniloxi)bencil]-amina
(4-difluorometoxi-bencil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(3,5-dimetilbencil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(3-bromo-4-metoxibencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(3,5-dimetilbencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(4-benciloxi-3,5-dimetilbencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(4-butilbencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanil-bencil)-amina
(3-benciloxibencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
N3-(3,5-dimetilbencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-(4-butilbencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina
(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanil-bencil)-amina
(3-bromo-4,5-dimetoxibencil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-fluor-4-trifluorometil-bencil)-amina
N3-(3-fluor-2-metilbencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-(2-cloro-3-trifluorometil-bencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-(3-cloro-2-fluor-5-trifluorometil-bencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-fluor-4-trifluorometil-bencil)-amina
(4-aliloxibencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(2-benciloxi-4,5-dimetoxibencil)-amina
(2-benciloxi-4,5-dimetoxibencil)-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
N3-(2-benciloxi-4,5-dimetoxibencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-bifenil-2-ilmetil-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-yodobencil)-amina
(2-benciloxi-4,5-dimetoxibencil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-yodo-4,5-dimetoxibencil)-amina
2-[(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]benzonitrilo
butil-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-amina
(3-bromo-4,5-dimetoxibencil)-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
4-[(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]fenol
(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3,4-dimetilbencil)-amina
(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-cloro-2-fluorobencil)-amina
(3,4-difluorobencil)-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2,6-diclorobencil)-amina
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-trifluorometoxi-bencil)-amina
y en cada caso sus sales correspondientes, en particular sus sales de adición clorhidrato, y también en cada caso opcionalmente sus solvatos correspondientes.
Otro objeto de la presente invención consiste en un procedimiento para la producción de los compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos según la invención, de acuerdo con el cual un compuesto 2-fluorobenzonitrilo dado el caso sustituido de fórmula general II,
4
en la que los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado arriba mencionado, se somete a reacción, en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre el grupo consistente en dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida y diclorometano, en presencia de una base, preferentemente en presencia de al menos una sal alcoholato de metal alcalino, de forma especialmente preferente en presencia de una sal alcoholato de metal alcalino seleccionada entre el grupo consistente en metanolato de potasio, metanolato de sodio, terc-butilato de potasio y terc-butilato de sodio, con un ácido acetohidroxámico de fórmula III,
5
preferentemente a temperaturas de 20ºC a 100ºC, para obtener un compuesto de fórmula general I,
6
en la que los grupos R^{1}-R^{4} tienen el significado arriba mencionado y el grupo R^{5} representa hidrógeno, y este compuesto en caso dado se purifica y/o en caso dado se aísla,
y, en caso dado, a continuación este compuesto se somete a reacción, en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre el grupo consistente en acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benceno, etanol, metanol y mezclas de los mismos, con al menos un isotiocianato de fórmula general S=C=N-R^{22}, donde R^{22} tienen el significado arriba mencionado, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada entre el grupo consistente en trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado arriba mencionado y R^{5} representa -C(=S)-NR^{21}R^{22}, teniendo R^{22} el significado arriba mencionado y siendo R^{21} hidrógeno, y este compuesto en caso dado se purifica y/o en caso dado se aísla,
y en caso dado al menos un compuesto de fórmula general I donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado arriba mencionado, R^{5} representa -C(=S)-NR^{21}R^{22}, teniendo R^{22} el significado arriba mencionado y siendo R^{21} hidrógeno, se somete a reacción, en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre el grupo consistente en acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benceno, etanol, metanol y mezclas de los mismos, en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal hidruro metálico o una sal alcoholato metálico, de forma especialmente preferente en presencia de una sal hidruro metálico o alcoholato metálico seleccionada entre el grupo consistente en hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc-butanolato de potasio, terc-butanolato de sodio, metanolato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio y etanolato de potasio, con al menos un compuesto de fórmula general LG-R^{21}, donde LG representa un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, y R^{21} tiene el significado arriba mencionado a excepción de hidrógeno, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I, y este compuesto en caso dado se purifica y/o en caso dado se aísla,
o
en caso dado al menos un compuesto de fórmula general I donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado arriba mencionado y R^{5} representa H, en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre el grupo consistente en acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benceno, etanol, metanol, DCM, ácido trifluoroacético y mezclas de los mismos, en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal hidruro metálico o una sal alcoholato metálico o trietilsilano, de forma especialmente preferente en presencia del trietilsilano, una sal hidruro metálica o una sal alcoholato metálico seleccionada entre el grupo consistente en hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc-butanolato de potasio, terc-butanolato de sodio, metanolato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio y etanolato de potasio, se hace reaccionar con al menos un compuesto de fórmula general R^{30}C(=O)H o R^{6}C(O)R^{25}, donde R^{6} y R^{25} tienen el significado arriba mencionado y R^{30} representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico; o un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico y está unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; para obtener al menos un compuesto de fórmula general I, y este compuesto en caso dado se purifica y/o en caso dado se aísla.
Cuando el grupo R^{30} está definido en un compuesto determinado, esto significa que, en este caso, en las estructuras de fórmula general I, R^{5} representa CH_{2}R^{30}.
Las productos químicos y los reactivos utilizados en las reacciones arriba descritas se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar en cada caso de acuerdo con métodos usuales conocidos por los especialistas.
Además, las reacciones anteriormente descritas también se pueden llevar a cabo en cada caso bajo las condiciones usuales empleadas por los especialistas, por ejemplo en lo que respecta a la presión, la temperatura, la atmósfera de gas protector o el orden de adición de los componentes. En caso dado, los especialistas pueden determinar mediante sencillos ensayos preliminares el modo óptimo de proceder bajo las condiciones correspondientes.
Si así se desea y/o requiere, los productos intermedios y finales obtenidos mediante las reacciones arriba descritas se pueden purificar y/o aislar en cada caso mediante métodos usuales conocidos por los especialistas. Procedimientos de purificación adecuados son, por ejemplo, procedimientos de extracción y procedimientos cromatográficos, como cromatografía en columna o cromatografía preparatoria y también HPLC.
Todos los pasos de procedimiento arriba descritos, y también en cada caso la purificación y/o el aislamiento de los productos intermedios o finales, se pueden llevar a cabo parcial o totalmente bajo atmósfera de gas inerte, preferentemente bajo atmósfera de nitrógeno o de argón.
Los compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos según la invención se pueden aislar tanto en forma de sus bases libres, en forma de sus ácidos libres y también en cada caso en forma de sales correspondientes, en particular sales fisiológicamente compatibles.
Las bases libres de los compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos según la invención correspondientes se pueden transformar en las sales correspondientes, preferentemente en sales fisiológicamente compatibles, por ejemplo mediante reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, maleico, málico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico.
Las bases libres de los compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos según la invención correspondientes también se pueden transformar en sales fisiológicamente compatibles correspondientes con el ácido libre o con una sal de un sucedáneo de azúcar, por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfame.
Correspondientemente, los ácidos libres de los compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos según la invención se pueden transformar en las sales fisiológicamente compatibles correspondientes mediante reacción con una base adecuada. Como ejemplos se mencionan sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio [NH_{x}R_{4-x}]^{+}, en las que x = 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un grupo alquilo(C_{1-4}) lineal o ramificado.
Los compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos según la invención, al igual que los ácidos correspondientes, las bases correspondientes o las sales de estos compuestos, también se pueden obtener en forma de sus solvatos, preferentemente en forma de sus hidratos, mediante métodos usuales conocidos por los especialistas.
Si, después de su preparación, los compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos según la invención se obtienen en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, preferentemente en forma de sus racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos se pueden separar y en caso dado aislar mediante procedimientos usuales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan: procedimientos de separación cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar entre sí principalmente enantiómeros individuales, por ejemplo de sales diastereoisoméricas formadas, mediante HPLC en fase estacionaria quiral o mediante cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.
Los compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos según la invención y también en cada caso los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes, son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente invención consiste en un medicamento que contiene al menos un compuesto de benzo[d]isoxazol-3-il- amina sustituido según la invención y en caso dado también una o más sustancias auxiliares farmacéuticamente compatibles.
Estos medicamentos según la invención son adecuados para influir en los canales KCNQ2/3 y ejercen en particular un efecto agonista.
Preferentemente, los medicamentos según la invención son adecuados para el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los canales KCNQ2/3.
Preferentemente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor, preferentemente dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular y dolor inflamatorio; migraña; epilepsia, estados de ansiedad e incontinencia urinaria. De forma especialmente preferente, los medicamentos según la invención son adecuados para el tratamiento del dolor, de forma especialmente preferente dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor muscular.
Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de al menos un compuesto de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido según la invención y en caso dado también una o más sustancias auxiliares farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los canales KCNQ2/3.
Preferentemente se utiliza al menos un compuesto de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido según la invención y en caso dado también una o más sustancias auxiliares farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, preferentemente dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular y dolor inflamatorio; migraña; epilepsia, estados de ansiedad e incontinencia urinaria.
De forma especialmente preferente se utiliza al menos un compuesto de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido según la invención y en caso dado también una o más sustancias auxiliares farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, de forma totalmente preferente dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor muscular.
El medicamento según la invención se puede presentar y administrar en forma de medicamento líquido, semisólído o sólido, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones, pastillas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles, o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellets o granulados, en caso dado comprimidos en pastillas, rellenados en cápsulas o suspendidos en un líquido. Además de al menos un compuesto de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido según la invención, el medicamento según la invención contiene normalmente otras sustancias auxiliares farmacéuticas fisiológicamente compatibles, que preferentemente se pueden seleccionar entre el grupo consistente en materiales vehículo, sustancias de carga, disolventes, diluyentes, agentes tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de las sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de las mismas depende de la forma de administración del medicamento, es decir, por vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados preferentemente los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, pellets, gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y aerosoles.
Los compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos utilizados en el medicamento según la invención se pueden presentar en un depósito, en forma disuelta o en un parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, como preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a administrar vía oral o percutánea también pueden liberar el compuesto de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido según la invención correspondiente de forma retardada.
La preparación de los medicamentos según la invención tiene lugar con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos usuales y conocidos en el estado actual de la técnica, tal como se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Editores A.R. Gennaro, 17 Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, en particular volumen 8, capítulos 76 a 93.
La cantidad de compuesto de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituido según la invención correspondiente que se ha de administrar a los pacientes es variable y depende por ejemplo del peso o la edad del paciente y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y 100 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 75 mg/kg de peso corporal del paciente, de al menos uno de estos compuestos según la invención.
La invención se explica a continuación con ayuda de algunos ejemplos. Estos ejemplos han de ser consideradas como meramente ilustrativos.
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Ejemplos
Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
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Abreviaturas
ac.
Acuoso
APCI
Ionización química a presión atmosférica
equiv.
Equivalentes en cantidad de sustancia
DCM
Diclorometano
DMF
Dimetilformamida
DMSO
Sulfóxido de dimetilo
EtOAc
Acetato de etilo
sat.
Saturado
h
Horas
min
Minutos
NMR
Espectroscopia de resonancia magnética nuclear
TA
Temperatura ambiente.
\newpage
Los productos químicos y disolventes utilizados han sido adquiridos comercialmente de los proveedores habituales (Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) o han sido sintetizados mediante métodos conocidos por los especialistas.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se ha utilizado Kieselgel 60 (0,040 - 0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se han llevado a cabo mediante placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de disolventes, eluyentes o para los análisis cromatográficos están indicadas siempre en volumen/volumen.
La analítica se ha realizado mediante HPLC-MS o NMR. En la mayoría de los casos se ha logrado una pureza > 80%.
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Instrucciones generales para la preparación de la estructura básica de benzoisoxazol 
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La estructura básica de los benzoisoxazoles según la invención se preparó análogamente a las instrucciones de Palermo (M.G. Palermo, Tetrahedron Lett. 1996; 37; 17; 2885-2886). La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y, por consiguiente, se considera como parte de la presente exposición. A diferencia de lo indicado en las instrucciones arriba mencionadas, la purificación de los compuestos de benzoisoxazol tiene lugar en parte mediante precipitación de la sal HCl correspondiente.
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Realización
En un matraz de tres bocas se suspendió ácido acetohidroxámico (1,1 equiv.) en DMF (1,45 ml/mmol de ácido acetohidroxámico). Después se añadió t-butilato de potasio (1,1 equiv.) bajo gas inerte. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y a continuación se combinó con 2-fluorobenzonitrilo (1 equiv.) dado el caso sustituido. La carga de reacción se calentó a 50ºC y se agitó a esa temperatura durante 1 hora. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla (1,8 ml/mmol de ácido acetohidroxámico) de proporciones volumétricas iguales de una disolución saturada de NaCl y acetato de etilo y se agitó bien durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo (0,8 ml/mmol de ácido acetohidroxámico en cada caso). Las fases orgánicas se reunieron y se lavaron 3 veces con una disolución saturada de NaCl (0,8 ml/mmol de ácido acetohidroxámico en cada caso) y a continuación se secaron mediante sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se retiró por filtración y el filtrado se concentró primero en un evaporador rotativo y a continuación en una bomba de aceite.
En algunos casos resultaba ventajoso precipitar el clorhidrato obtenido para lograr una mayor purificación.
Para ello, el residuo se disolvió en metil etil cetona (8,7 ml/g de residuo). Después de añadir agua (0,1 ml/g de residuo), se añadió gota a gota trimetilclorosilano (0,7 ml/g de residuo) bajo agitación lenta y enfriamiento con agua helada. El matraz se guardó en el frigorífico durante una noche y el precipitado formado se filtró y se secó en un desecador con pentóxido de fósforo como agente secante.
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De acuerdo con estas instrucciones se prepararon los siguientes productos intermedios:
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Instrucciones generales para la aminación reductora de la estructura básica de benzoisoxazol amino-sustituido para la síntesis de benzoisoxazolaminas \alpha-alquil-sustituidas
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Realización
El benzoisoxazol correspondiente (4,55 mmol, 1 equiv.) se disolvió en DCM (11 ml), se mezcló con la alquil fenil cetona correspondiente (4,55 mmol, 1 equiv.) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo gas inerte. A continuación se añadieron gota a gota, bajo condiciones inertes, trietilsilano (4,5 mmol, 1 equiv.) y ácido trifluoroacético (13,65 mmol, 3 equiv.) y la carga de reacción se agitó durante 4-12 horas bajo reflujo. Después de enfriamiento, la carga se ajustó a un valor pH 8-9 con una disolución saturada de NaHCO_{3} y la fase acuosa se extrajo 4 veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron mediante MgSO_{4} y se concentraron. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía flash (dietil éter/hexano).
De acuerdo con estas instrucciones se prepararon las siguientes alquil fenil cetonas:
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Los siguientes ejemplos se sintetizaron de acuerdo con las instrucciones arriba expuestas. Los números de los eductos utilizados están indicados en la tabla.
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Instrucciones generales para la aminación reductora de la estructura básica de benzoisoxazol amino-sustituida 
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donde R^{30} representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico; o un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico y está unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado.
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Realización Síntesis automatizada
En un tarro con rosca seco se introdujeron a TA 100 \mumol de una solución de benzoisoxazol (solución I, 0,05 M en DCM, 2 ml) y se mezclaron con 100 \mumol del aldehído correspondiente (solución II, 0,15M en DCM, 0,66 ml). A la solución de reacción se añadió a pipeta una solución de la mezcla formada por 120 \mumol de trietilsilano y 300 \mumol de ácido trifluoroacético (solución III, trietilsilano 0,1 M en DCM, ácido trifluoroacético 0,25M en DCM, 1,2 ml). El tarro con rosca se tapó con una tapa con diafragma y la solución de reacción se agitó durante 16 h bajo reflujo a 60ºC. A continuación, la solución de reacción se llevó a TA y se ajustó a un valor alcalino con 1,5 ml de una disolución de NaCO_{3} al 7% y se mezcló durante 30 minutos. El agitador se retiró por filtración y el recipiente se enjuagó con 1,5 ml de DCM.
La fase orgánica se retiró y se reunió. La fase acuosa se mezcló con 2 ml de DCM, se sometió a vórtice y se mezcló intensamente durante 15 minutos. Después de la centrifugación, las fases orgánicas se separaron y se reunieron con la primera fracción. La fase acuosa se extrajo análogamente por segunda vez con DCM. A continuación, las fases orgánicas reunidas se secaron mediante un cartucho de MgSO_{4} y se concentraron en un GeneVac.
La purificación se llevó a cabo mediante HPLC.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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De acuerdo con estas instrucciones se prepararon los siguientes aldehídos:
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Los siguientes ejemplos se sintetizaron de acuerdo con las instrucciones arriba mencionadas. En la tabla se indican los números de los eductos utilizados.
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Síntesis de las tioureas 
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Síntesis automatizada
En un tarro con rosca seco con tapa con diafragma se introdujeron a TA 100 \mumol de una solución del derivado de benzoisoxazol (solución I, 0,1 M en piridina, 1 ml) y se mezclaron con 100 \mumol de una solución del derivado de isotiocianato (solución II, 0,1M en piridina, 1 ml). La solución de reacción se agitó durante 24 horas bajo reflujo. El elemento de agitación se retiró por filtración y el recipiente se enjuagó con 2 ml de CH_{2}Cl_{2}.
La suspensión se sacudió brevemente y se vertió directamente a través de un filtro de embudo GHP de 0,45 \mum. El tarro de reactivo se enjuagó con 7,5 ml de DCM y a continuación la suspensión se filtró en el filtro de embudo con ayuda de aire comprimido. La fase orgánica clara se concentró en el Gene-Vac. La purificación se llevó a cabo mediante HPLC.
Se utilizaron los siguientes isotiocianatos:
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Los siguientes ejemplos se sintetizaron de acuerdo con las instrucciones arriba expuestas.
Eductos utilizados
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Métodos farmacológicos I. Ensayo de fluorescencia (instrumento FLIPR™) para identificar sustancias de efecto agonista del canal de iones KNCQ2/3
El día anterior al ensayo se lleva a cabo la siembra de células CHO-K1 que expresan KCNQ2/3 o células de cepa vacía CHO-K1 sobre placas de poli-D-lisina black/clear revestidas (firma Falcon/BD; número de pedido: 356640) a una concentración de 20.000 células/100 \mul MEM alfa, 50 ml FCS, 5,5 ml solución P/S/G (100x) y a continuación se incuban durante 20 - 24 horas en la estufa incubadora (37ºC, 5% CO_{2}).
El día del ensayo en primer lugar se prepara la solución de trabajo HBSS/Hepes y la mezcla FMP/HBSS/Hepes (kit de ensayo de potencial de membrana Assay Kit Red (FMP), Bulk Format nº cat. R8123) de acuerdo con el siguiente esquema:
1.
HBSS/Hepes:
1.000 ml 1 x tampón HBSS (Hank's Balanced Salt Solution (1X) (Gibco; nº 14025) + 10 ml HEPES (solución madre 1M, pH 7,4; sal Hepes-Na (firma sigma; nº H7006-500 g; almacenamiento a 4ºC en frigorífico).
2.
1 x solución de trabajo FMP/HBSS/Hepes: 5 ml de la solución de FMP guardada a -20ºC (preparación: véase más abajo; proceso de descongelación a temperatura ambiente) se mezclan con 6 ml de tampón HBSS/Hepes.
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Después tiene lugar la dilución de las sustancias de ensayo (solución madre 2 mM en DMSO al 100%) que se encuentran en placas de ensayo (placas de 96 pocillos Costar, nº cat. 3795) mediante la adición de tampón HBSS/Hepes hasta una concentración de 30 \muM (concentrado 3x).
Las placas de ensayo pobladas con las células se lavan una vez con 200 \mul de HBSS/Hepes (Cellwash Washer, firma Labsystems, nº cat. 5161550) y los volúmenes residuales se eliminan golpeando dos veces la placa invertida. A continuación las placas con células se mezclan en cada caso con 100 \mul de la solución de trabajo FMP/HBSS/Hepes y se incuban durante 1 hora en la estufa incubadora bajo CO_{2} a 37ºC y con un 5% de CO_{2}.
Entonces tiene lugar la medición en el instrumento FLIPR III de la firma Molecular Devices (formato 96; uso del filtro de paso de banda 540-590 en la localización nº 2). En el setup experimental del software FLIPR se ha de seleccionar el filtro nº 2. Las placas de células se colocan alternadas con las placas de sustancias en el apilador de entrada. En cada una de las placas de células se lleva a cabo una prueba señal antes de la adición de sustancias. A continuación, mediante la unidad de pipeteado del FLIPR se lleva a cabo la adición de las sustancias de ensayo (volumen de adición 50 \mul, concentrado 3x, concentración final 10 \muM) en las cavidades de las placas de células hasta un volumen total de 150 \mul/pocillo.
Los datos orientativos del programa FLIPR son:
Volúmenes de pipeteado: 50 \mul
Altura de pipeteado: 225 \mul
Velocidad de pipeteado: 50 \mul/segundo
Configuración de cámara: exposición = 0,4; ganancia = 50
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Después de cada operación de pipeteado, las puntas de las pipetas se lavan 3 veces con DMSO al 1% en agua.
Los tiempos de los intervalos de medición después de la adición de las sustancias de ensayo son los siguientes:
Secuencia 1: 60 x 1 segundo
Secuencia 2: 15 x 20 segundos
Tiempo total de medición: 6 minutos/placa
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La evaluación tiene lugar determinando la diferencia entre el valor máximo y el valor mínimo. Los valores EC_{50}/IC_{50} se calculan utilizando el software Graph Pad Prism.
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Soluciones
Preparación del tampón de carga de potencial de membrana (Assay Kit Red (FMP) potencial de membrana, Bulk Format nº cat. R^{8}123) de acuerdo con las instrucciones del fabricante:
10 ml del tampón de ensayo 10x (componente B) se diluyen con 90 ml de agua estéril y a continuación se ajusta a un valor pH 7,4 con NaOH 1,0N (1x tampón de ensayo).
1 recipiente con el componente A del ensayo de potencial de membrana FLIPR se disuelve por completo en 100 ml 1x tampón de ensayo y se mezcla durante 10 minutos en un agitador magnético. A continuación se toman partes alícuotas de 5 ml y se guardan a -20ºC (caducidad aproximadamente 2 semanas).
A partir de un valor -40 (o inferior) se identifica un efecto agonista.
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II. Mediciones voltage-clamp
Para confirmar un efecto agonista de KCNQ2/3 de las sustancias de un modo electrofisiológico se llevaron a cabo mediciones patch-clamp (Hamill y col., 1981) en el modo voltage-clamp en una línea celular CHO-K1 hKCNQ2/3 transfectada de forma estable. Después de la formación del gigaseal, las células se fijaron en primer lugar a un potencial de retención de -60 mV. A continuación se aplicaron saltos de tensión despolarizadores hasta un potencial de +20 mV (incremento: 20 mV, duración: 1 segundo) para confirmar la expresión funcional de corrientes típicas de KCNQ2/3. El ensayo de las sustancias se llevó a cabo con un potencial de -40 mV, En cada célula se registró en primer lugar el aumento de corriente a -40 mV inducido por retigabina (10 \muM) como control positivo. Después de lavar por completo el efecto de la retigabina (duración: 80 s) se aplicó la sustancia de ensayo (10 \muM). El aumento de corriente inducido por la sustancia de ensayo se normalizó con respecto al efecto de la retigabina y se indicó como eficacia relativa (véase más abajo).
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ.: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pflugers Arch. 1981 Aug; 391(2):85-100.
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Claims (15)

1. Compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos de fórmula general I
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donde
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -CN; -NO_{2}; -SF_{5}; -NR^{7}R^{8};
-OR^{9}; -SR^{10}; -C(=O)OR^{11}; -(C=O)NR^{12}R^{13}; -S(=O)_{2}R^{14}; -C(=O)R^{15}; -NR^{16}-S(=O)_{2}R^{17}; alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10});
R^{5} representa -C(=S)NR^{21}R^{22} o (CHR^{6})_{n}-R^{25}, con n = 1, 2 ó 3, siendo R^{6} igual a H, cicloalquilo(C_{3-8}) o alquilo(C_{1-6}) y siendo R^{25} arilo o heteroarilo;
R^{7} y R^{8} representan en cada caso, independientemente entre sí, H, -C(=O)R^{14} o alquilo(C_{1-10}), o
R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado entre morfolina, piperidina o pirrolidina;
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{16} representan en cada caso, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}); cicloalquilo(C_{3-8}); -alquilen(C_{1-5})-cicloalquilo(C_{3-8}); heterocicloalquilo; -alquilen(C_{1-5})-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1-5})-arilo; -alquilen(C_{1-5})-heteroarilo;
R^{12} y R^{13} representan en cada caso, independientemente entre sí, H o un grupo alquilo(C_{1-10}); o
R^{12} y R^{13}, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado entre morfolina, piperidina o pirrolidina;
R^{14} representa -NR^{7}R^{8}; alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}); cicloalquilo(C_{3-8}); -alquilen(C_{1-5})-cicloalquilo(C_{3-8}); heterocicloalquilo; -alquilen(C_{1-5})-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1-5})-arilo; -alquilen(C_{1-5})-heteroarilo;
R^{15} y R^{17} representan en cada caso, independientemente entre sí, alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}); cicloalquilo(C_{3-8}); -alquilen(C_{1-5})-cicloalquilo(C_{3-8}); heterocicloalquilo; -alquilen(C_{1-5})-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1-5})-arilo; -alquilen(C_{1-5})-heteroarilo;
R^{21} y R^{22} representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}); cicloalquilo(C_{3-8}); -alquilen(C_{1-5})-cicloalquilo(C_{3-8}); heterocicloalquilo; -alquilen(C_{1-5})-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1-5})-arilo; -alquilen(C_{1-5})-heteroarilo; y
los grupos alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}) arriba mencionados son en cada caso lineales o ramificados y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; COOH; COO-alquilo(C_{1-4}); -CN; -OH; -SH; -O-alquilo(C_{1-2}); -S-alquilo(C_{1-2}) y -NH_{2};
los grupos cicloalquilo(C_{3-8}) arriba mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C_{1-5}); -O-alquilo(C_{1-2}); -S-alquilo(C_{1-2}) y -NH_{2};
los grupos heterocicloalquilo arriba mencionados tienen en cada caso 4, 5, 6 ó 7 miembros, presentan 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del anillo, y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C_{1-5}); -O-alquilo(C_{1-2}); -S-alquilo(C_{1-2}) y -NH_{2};
los grupos arilo arriba mencionados representan en cada caso un grupo fenilo, antracenilo o naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; I; -CF_{3}; -OCF_{3}; -SCF_{3}; C(=O)alquilo(C_{1-5}); 47 -NO_{2}; ciclohexilo; -O(C=O)alquilo(C_{1-2}); -SF_{5}; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C_{1-5}); -O-alquilo(C_{1-5}); -S-alquilo(C_{1-5}); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C_{1-5}); -NH_{2}; -N(H)alquilo(C_{1-5}); -N(alquil(C_{1-5}))(alquilo(C_{1-5})); -C(=O)NH_{2}; -C(=O)N(H)(alquilo(C_{1-5})); -C(=O)N(alquil(C_{1-5}))(alquilo(C_{1-5})); -S(=O)_{2}NH_{2}; -S(=O)_{2}N(H)(alquilo(C_{1-5})); -S(=O)_{2}N(alquil(C_{1-5}))(alquilo(C_{1-5})); -S(=O)_{2}-fenilo; -S(=O)_{2}-alquilo(C_{1-5}); fenilo; fenoxi, bencilo; benciloxi; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo;
los grupos heteroarilo arriba mencionados tienen en cada caso 5 ó 6 miembros, presentan 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del anillo, y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; I; -CF_{3}, -OCF_{3}; -SCF_{3}; -SF_{5}; -CN; -OH; -SH; -alquilo(C_{1-5}); -O-alquilo(C_{1-5}); -S-alquilo(C_{1-5}); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C_{1-5}); -NH_{2}; -N(H)(alquilo(C_{1-5})); -N(alquil(C_{1-5}))(alquilo(C_{1-5})); -C(=O)NH_{2}; -C(=O)N(H)(alquilo(C_{1-5})); -C(=O)N(alquil(C_{1-5}))(alquilo(C_{1-5})); -S(=O)_{2}NH_{2};
-S(=O)_{2}N(H)(alquilo(C_{1-5})); -S(=O)_{2}N(alquil(C_{1-5}))(alquilo(C_{1-5})); -S(=O)_{2}-fenilo; -S(=O)_{2}-alquilo(C_{1-5}); fenilo; fenoxi, bencilo; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo;
en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -CN; -NR^{7}R^{8}; -OR^{9}; -SR^{10}; alquilo(C_{1-4}), alquenilo(C_{2-4}), alquinilo(C_{2-4});
R^{5} representa -C(=S)NR^{21}R^{22} o (CHR^{6})_{n}-R^{25}, con n = 1, 2 ó 3, siendo R^{6} igual a H o alquilo(C_{1-6}) y siendo R^{25} arilo o heteroarilo;
R^{7} y R^{8} representan en cada caso, independientemente entre sí, H, -C(=O)R^{15} o alquilo(C_{1-4}), o
R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado entre morfolina, piperidina o pirrolidina;
R^{9}, R^{10} representan en cada caso, independientemente entre sí, H; alquilo(C_{1-4}), alquenilo(C_{2-4}), alquinilo(C_{2-4}); cicloalquilo(C_{3-8}); -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-cicloalquilo(C_{3-8}); heterocicloalquilo; -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-arilo; -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-heteroarilo;
R^{21} y R^{22} representan en cada caso, independientemente entre sí, H, alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}); cicloalquilo(C_{3-8}); -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-cicloalquilo(C_{3-8}); heterocicloalquilo; -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-heterocicloalquilo; arilo; heteroarilo; -alquilen(C_{1, \ 2\ ó \ 3})-arilo; -alquilen(C_{1, \ 2 \ ó \ 3})-heteroarilo;
y
los grupos alquilo(C_{1-10}), alquenilo(C_{2-10}), alquinilo(C_{2-10}) arriba mencionados son en cada caso lineales o ramificados y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; COOH; COO-alquilo(C_{1-4}); -OH; -SH; -O-alquilo(C_{1-2}); -S-alquilo(C_{1-2}) y -NH_{2};
los grupos alquilo(C_{1-4}), alquenilo(C_{2-4}), alquinilo(C_{2-4}) arriba mencionados son en cada caso lineales o ramificados y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -OCH_{3} y -NH_{2};
los grupos cicloalquilo(C_{3-8}) arriba mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente en cada caso con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH: -CH_{3}; -C_{2}H_{5}; -COH_{3}; y -NH_{2};
los grupos heterocicloalquilo arriba mencionados tienen en cada caso 4, 5, 6 ó 7 miembros, presentan 1 ó 2 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del anillo, y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CN; -OH; -CH_{3}; -C_{2}H_{5}; -OCH_{3}; y -NH_{2};
los grupos arilo arriba mencionados representan en cada caso un grupo fenilo, antracenilo o naftilo, que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CF_{3}; -OCF_{3}; -SCF_{3}; 48; NO_{2}; -C(C=O)alquilo(C_{1-2}); ciclohexilo; -O(C=O)alquilo(C_{1-2}); -SF_{5}; -CN; -OH; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; isobutilo; sec-butilo; terc-butilo; metoxi; etoxi; -NH_{2}; -N(CH_{3})_{2}; -N(C_{2}H_{5})_{2}; fenilo; benciloxi; fenoxi, bencilo; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo;
los grupos heteroarilo arriba mencionados representan en cada caso un grupo furanilo, tienilo (tiofenilo) o piridinilo y pueden estar sustituidos en caso dado con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; -CF_{3}, -OCF_{3}; -SCF_{3}; -SF_{5}; -CN; -OH; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; isobutilo; sec-butilo; terc-butilo; metoxi; etoxi; -NH_{2}; -N(CH_{3})_{2}; -N(C_{2}H_{5})_{2}; fenilo; fenoxi, bencilo; tiofenilo (tienilo), furanilo y piridinilo;
en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1-2, caracterizados porque R^{5} significa -C(=S)NR^{21}R^{22}.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones 1-2, caracterizados porque R^{5} significa -(CHR^{6})_{n}-R^{25}.
5. Compuestos según la reivindicación 3, caracterizados porque R^{21} representa H y R^{22} representa bencilo, fenilo, piridilo, naftilo o fenetilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con metilo, etilo, isopropilo, Cl, F, Br, NO_{2}, acetilo, CN, COOH, COO-alquilo(C_{1-4}), metoxi, etoxi, N(CH_{3})_{2}, N(C_{2}H_{5})_{2}, 49 CF_{3}, SCH_{3}; alquilo(C_{1-10}) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con OCH_{3}, COOCH_{3} o COOC_{2}H_{5}; cicloalquilo(C_{3-6}), pudiendo estar enlazado el grupo cicloalquilo a través de un grupo CH_{2}; heterocicloalquilo(C_{5-6}), pudiendo estar enlazado el grupo heterocicloalquilo a través de un grupo CH_{2}.
6. Compuestos según la reivindicación 5, caracterizados porque R^{21} representa H y R^{22} representa bencilo, fenilo, 2-metilfenilo, fenetilo, 2-isopropilfenilo, 2-clorofenilo, 4-fluorobencilo, 1-(4-fluorofenil)etilo, 4-clorobencilo, 4-clorofenetilo, 4-nitrofenilo, 4-acetilfenilo, 3-carboxifenilo, 3-metilbenzoato, 4-etilbenzoato, 2,6-dietilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3-piridilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, CH_{2}COOCH_{3}, CH(CH_{3})COOC_{2}H_{5}, CH(CH_{3})CH_{2}COOC_{2}H_{5}, ciclohexilmetilo, 4-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 1-naftilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, benzodioxol, 4-fluorofenilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, alilo, 2-metilprop-2-enilo, 2-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, ciclopropilo, 2-metilsulfanilfenilo, 3-metilsulfanilfenilo, 4-metilsulfanilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, etilmorfolina, ((4-propil)ciclohexil)fenilo, 4-bromo-2-trifluorometilfenilo, n-octilo, n-nonanilo, tetrahidrofurilmetilo, 2-etilfenilo, 4-cianofenilo, 3-cianofenilo, 2,6-diisopropilfenilo, n-pentilo, n-hexilo, sec-butilo, propilmorfolina, 5-cloro-2-metoxifenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 3-clorofenilo, 1-feniletilo, CH(CH_{3})COOCH_{3}, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, CH_{2}CH_{2}COOC_{2}H_{5}, 2-metilbenzoato, 4-metilbenzoato, 2-etilbenzoato, 2-fluorofenilo, 2-metoxi-5-clorofenilo o 2,4-dimetoxifenilo.
7. Compuestos según la reivindicación 4, caracterizados porque R^{6} significa H.
8. Compuestos según la reivindicación 4, caracterizados porque R^{6} significa CH_{3}.
9. Compuestos según una de las reivindicaciones 4, 7 u 8, caracterizados porque R^{25} significa fenilo, piridilo, tienilo o furilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con CF_{3}, SCF_{3}, alquilo(C_{1-4}), Cl, NO_{2}, O-acetilo, OCH_{3}, F, O-fenilo, OCF_{3}, Br, O-bencilo, O-alilo, fenilo, I, CN u OH.
10. Compuestos según la reivindicación 9, caracterizados porque R^{25} representa 4-trifluorometilfenilo, 4-SCF_{3}-fenilo, 2-metilfenilo, fenilo, antracenilo, 4-Cl-fenilo, 4-OCF_{3}-fenilo, 4-n-butilfenilo, 3-(3-CF_{3}-fenoxi)fenilo, 4-OCHF_{2}-fenilo, 3,5-dimetilfenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 4-benciloxi-3,5-dimetilfenilo, 3-nitrofenilo, 3-metoxi-4-(acetilme-
til)fenilo, 2,4,5-trimetoxifenilo, 4-etilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 4-fenoxifenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-benciloxifenilo, 3-bromo-4,5-dimetoxifenilo, 3-fluor-2-metilfenilo, 2-cloro-3-trifluorometilfenilo, 3-cloro-2-fluor-5-trifluorometilfenilo, 2-fluor-4-trifluorometilfenilo, 4-(aliloxi)fenilo, 2-(benciloxi)-4,5-dimetoxifenilo, 2-fenilfenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2-fluor-5-trifluorofenilo, 4-metoxi-3-metilfenilo, 2-fluor-3-clorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-yodofenilo, 3-yodo-4,5-dimetoxifenilo, 2-cianofenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-dimetilfenilo o 3-OCF_{3}-fenilo.
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11. Compuestos según la reivindicación 1 pertenecientes al grupo consistente en
benzo[d]isoxazol-3-il-[1-(4-trifluorometil-fenil)etil]-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-[1-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)etil]-amina
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-benciltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-feniltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-o-toliltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-fenetiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-isopropilfenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-clorofenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-fluorobencil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-[1-(4-fluorofenil)etil]tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-clorobencil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-[2-(4-clorofenil)etil]tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-nitrofenil)tiourea
1-(4-acetilfenil)-3-benzo[d]isoxazol-3-iltiourea
ácido 3-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)benzoico
3-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)benzoato de metilo
4-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)benzoato de etilo
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2,6-dietilfenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-cloro-4-metilfenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-metoxietil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-metoxipropil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclopentiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclohexiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-piridin-3-iltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-dimetilamino-fenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-dietilamino-fenil)tiourea
(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)acetato de metilo
2-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)propanoato de etilo
3-(3-benzo[d]isoxazol-3-iltioureido)butirato de etilo
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclohexilmetil-tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-etoxifenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3,4-dimetoxifenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3,4,5-trimetoxifenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-pentafluorofenil-tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-naftalen-1-iltiourea
1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-benzo[d]isoxazol-3-iltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-fluorofenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-metiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-etiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-propiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-isopropiltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-terc-butiltiourea
1-alil-3-benzo[d]isoxazol-3-iltiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-metilalil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-nitrofenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(2-trifluorometil-fenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(3-trifluorometil-fenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-(4-trifluorometil-fenil)tiourea
1-benzo[d]isoxazol-3-il-3-ciclopropiltiourea
2-[3-(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propanoato de metilo
1-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-o-toliltiourea
1-bencil-3-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(1-feniletil)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-isobutiltiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-p-toliltiourea
1-(3-clorofenil)-3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxifenil)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metilsulfanil-fenil)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metilsulfanil-fenil)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metilsulfanil-fenil)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metoxifenil)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metoxifenil)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3,5-dimetilfenil)tiourea
1-bencil-3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxipropil)tiourea
3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propanoato de etilo
2-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propanoato de etilo
3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]butirato de etilo
ácido 3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoico
1-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-etoxifenil)tiourea
2-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de metilo
3-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de metilo
4-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de metilo
2-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de etilo
4-[3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoato de etilo
1-(4-aceti-fenil)-3-(4-dimetilamino-benzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(2-clorofenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-dietilamino-fenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)tiourea
2-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureido}propanoato de metilo
1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-[4-(4-propilciclohexil)fenil]-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-(4-metoxifenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
3-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tioureido}propanoato de etilo
1-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-octiltiourea
1-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-noniltiourea
1-ciclopropil-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-ciclopentil-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-ciclohexil-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-ciclohexilmetil-3-[4-(4-metilbenciloxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-(4-dimetilamino-fenil)-3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]tiourea
1-alil-3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
[3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]acetato de metilo
1-(2-isopropilfenil)-3-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)tiourea
2-[3-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]propanoato de metilo
1-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)tiourea
1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-fluorofenil)tiourea
1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-etilfenil)tiourea
1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-fluorofenil)tiourea
1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-fluorofenil)tiourea
1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-ciclopentiltiourea
1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-cianofenil)tiourea
ácido 3-[3-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)tioureido]benzoico
1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-metoxifenil)tiourea
1-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-metoxifenil)tiourea
1-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3,4-dimetoxifenil)tiourea
1-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-naftalen-1-iltiourea
1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-3-(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metilsulfanil-fenil)tiourea
1-(3-cianofenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(2-cloro-6-metilfenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(2,6-diisopropilfenil)-3-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-metiltiourea
1-etil-3-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-propiltiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-pentiltiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-hexiltiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-octiltiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-noniltiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-isobutiltiourea
1-alil-3-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-p-toliltiourea
1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-dimetilamino-fenil)tiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)tiourea
1-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(3-morfolin-4-ilpropil)tiourea
1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(1-feniletil)tiourea
1-(4-clorobencil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(2-metoxifenil)tiourea
1-(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-3-(4-dimetilamino-fenil)tiourea
1-(5-cloro-2-metoxifenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-(2,4-dimetoxifenil)-3-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)tiourea
1-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-3-(3,4,5-trimetoxifenil)tiourea
benzo[d]isoxazol-3-il-(3-metilbutil)-amina
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-metilbencil)-amina
N4,N4-dimetil-N3-(3-fenilpropil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-butil-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
antracen-9-ilmetil-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(4-clorobencil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-nitrobencil)-amina
acetato de 4-[(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]-2-metoxifenilo
acetato de 4-[(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]-2-metoxifenilo
benzo[d]isoxazol-3-il-(3,4-diclorobencil)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(2,4,5-trimetoxibencil)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(4-etilbencil)-amina
(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3,4-diclorobencil)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(2,3,5-trifluorobencil)-amina
(6-cloro-benzo[d]isoxazol-3-il)-(4-fenoxibencil)-amina
(3-cloro-4-fluorobencil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometil-bencil)-amina
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-metilpentil)-amina
N4,N4-dimetil-N3-(2,3,4-trifluorobencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-(2-fluor-5-trifluorometil-bencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-(4-metoxi-3-metilbencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-(4-metoxi-3-metilbencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina
benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometoxi-bencil)-amina
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometoxi-bencil)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(4-trifluorometilsulfanil-bencil)-amina
(4-butilbencil)-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanil-bencil)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(2-fluor-4-trifluorometil-bencil)-amina
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometoxi-bencil)-amina
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-[3-(3-trifluorometil-fenoxi)bencil]-amina
(4-difluorometoxi-bencil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(3,5-dimetilbencil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(3-bromo-4-metoxibencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(3,5-dimetilbencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(4-benciloxi-3,5-dimetilbencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(4-butilbencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanil-bencil)-amina
(3-benciloxibencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
N3-(3,5-dimetilbencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-(4-butilbencil)benzo[d]isoxazol-3,4-diamina
(5-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-(4-trifluorometilsulfanil-bencil)-amina
(3-bromo-4,5-dimetoxibencil)-(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-fluor-4-trifluorometil-bencil)-amina
N3-(3-fluor-2-metilbencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-(2-cloro-3-trifluorometil-bencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-(3-cloro-2-fluor-5-trifluorometil-bencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2-fluor-4-trifluorometil-bencil)-amina
(4-aliloxibencil)-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
benzo[d]isoxazol-3-il-(2-benciloxi-4,5-dimetoxibencil)-amina
(2-benciloxi-4,5-dimetoxibencil)-(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
N3-(2-benciloxi-4,5-dimetoxibencil)-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
N3-bifenil-2-ilmetil-N4,N4-dimetilbenzo[d]isoxazol-3,4-diamina
(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-yodobencil)-amina
(2-benciloxi-4,5-dimetoxibencil)-(4-metoxibenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(4-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-yodo-4,5-dimetoxibencil)-amina
2-[(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]benzonitrilo
butil-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzo[d]isoxazol-3-il]-amina
(3-bromo-4,5-dimetoxibencil)-(5-metilbenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
4-[(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-ilamino)metil]fenol
(6-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3,4-dimetilbencil)-amina
(4-clorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-cloro-2-fluorobencil)-amina
(3,4-difluorobencil)-(5-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-amina
(6-bromobenzo[d]isoxazol-3-il)-(2,6-diclorobencil)-amina
(7-fluorobenzo[d]isoxazol-3-il)-(3-trifluorometoxi-bencil)-amina
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y en cada caso sus sales correspondientes, en particular sus sales de adición clorhidrato, y también en cada caso opcionalmente sus solvatos correspondientes.
\newpage
12. Procedimiento para la producción de los compuestos de benzo[d]isoxazol-3-il-amina sustituidos según la invención, caracterizado porque un compuesto 2-fluorobenzonitrilo dado el caso sustituido de fórmula general II,
50
donde los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado arriba mencionado, se somete a reacción, en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre el grupo consistente en dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida y diclorometano, en presencia de una base, preferentemente en presencia de al menos una sal alcoholato de metal alcalino, de forma especialmente preferente en presencia de una sal alcoholato de metal alcalino seleccionada entre el grupo consistente en metanolato de potasio, metanolato de sodio, terc-butilato de potasio y terc-butilato de sodio, con un ácido acetohidroxámico de fórmula III,
51
preferentemente a temperaturas de 20ºC a 100ºC, para obtener un compuesto de fórmula general I,
52
donde los grupos R^{1}-R^{4} tienen el significado arriba mencionado y el grupo R^{5} representa hidrógeno, y este compuesto en caso dado se purifica y/o en caso dado se aísla,
y, en caso dado, a continuación este compuesto se somete a reacción, en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre el grupo consistente en acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benceno, etanol, metanol y mezclas de los mismos, con al menos un isotiocianato de fórmula general S=C=N-R^{22}, en la que R^{22} tienen el significado arriba mencionado, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada entre el grupo consistente en trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado arriba mencionado y R^{5} representa -C(=S)-NR^{21}R^{22}, teniendo R^{22} el significado arriba mencionado y siendo R^{21} hidrógeno, y este compuesto en caso dado se purifica y/o en caso dado se aísla,
y en caso dado al menos un compuesto de fórmula general I en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado arriba mencionado, R^{5} representa -C(=S)-NR^{21}R^{22}, teniendo R^{22} el significado arriba mencionado y siendo R^{21} hidrógeno, se somete a reacción, en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre el grupo consistente en acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benceno, etanol, metanol y mezclas de los mismos, en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal hidruro metálico o una sal alcoholato metálico, de forma especialmente preferente en presencia de una sal hidruro metálico o una sal alcoholato metálico seleccionada entre el grupo consistente en hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc-butanolato de potasio, terc-butanolato de sodio, metanolato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio y etanolato de potasio, con al menos un compuesto de fórmula general LG-R^{21}, en la que LG representa un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, y R^{21} tiene el significado arriba mencionado a excepción de hidrógeno, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I, y este compuesto en caso dado se purifica y/o en caso dado se aísla,
o
en caso dado al menos un compuesto de fórmula general I donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el significado arriba mencionado y R^{5} representa H, en un medio de reacción seleccionado preferentemente entre el grupo consistente en acetonitrilo, tolueno, dimetilformamida, benceno, etanol, metanol, DCM, ácido trifluoroacético y mezclas de los mismos, en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal hidruro metálico o una sal alcoholato metálico o trietilsilano, de forma especialmente preferente en presencia de trietilsilano, una sal hidruro metálica o una sal alcoholato metálico seleccionada entre el grupo consistente en hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc-butanolato de potasio, terc-butanolato de sodio, metanolato de potasio, metanolato de sodio, etanolato de sodio y etanolato de potasio, reacciona con al menos un compuesto de fórmula general R^{30}C(=O)H o R^{6}C(O)R^{25}, en la que R^{6} y R^{25} tienen el significado arriba mencionado y R^{30} representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico; o un grupo arilo o heteroarilo sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico y está unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; para obtener al menos un compuesto de fórmula general I, y este compuesto en caso dado se purifica y/o en caso dado se aísla.
13. Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 y en caso dado una o más sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles.
14. Utilización de al menos un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, migraña, estados de ansiedad, incontinencia urinaria o epilepsia.
15. Utilización de al menos un compuesto según la reivindicación 1 para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolores seleccionados entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular y dolor inflamatorio.
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