PT1448535E - Benzamidas, heteroarilamidas e amidas reversas - Google Patents

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PT1448535E
PT1448535E PT02783358T PT02783358T PT1448535E PT 1448535 E PT1448535 E PT 1448535E PT 02783358 T PT02783358 T PT 02783358T PT 02783358 T PT02783358 T PT 02783358T PT 1448535 E PT1448535 E PT 1448535E
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chloro
dihydro
cycloalkyl
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Allen Jacob Duplantier
Chakrapani Subramanyam
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Pfizer Prod Inc
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Description

ΡΕ1448535 1 DESCRIÇÃO "BENZAM!DAS, HETEROARILAMIDAS E AMIDAS REVERSAS" O presente invento relaciona-se com novas ben-zamidas, heteroarilamidas e amidas reversas, processos para a sua preparação, intermediários úteis na sua preparação, composições farmacêuticas que as contêm, e o seu uso em terapia. Os compostos activos do presente invento são úteis no tratamento de doenças inflamatórias tais como osteo-artrite e artrite reumatóide; alergias, asma, COPD, cancro, reperfusão ou isquémia em apoplexia ou ataque cardíaco, doenças autoimunes e outras perturbações. Os compostos activos são também antagonistas do receptor P2X7. 0 receptor P2X7 (conhecido previamente como receptor P2Z), que é um canal iónico controlado pelo ligando está presente numa variedade de tipos de células, largamente aquelas conhecidas como estando envolvidas no processo inflamatório/imune, especificamente macrófagos, mastócitos, e linfócitos (T e B) . Activação do receptor P2X7 por nucleótidos extracelulares, em particular adenosina trifosfato, conduz à libertação da interleuquina-1β (IL-Ιβ) e formação de células gigantes (células micro-gliais/macrófagos), desgranulação (mastócitos) e proliferação (células T), apoptose e remoção de L-selectina (linfócitos) . Os receptores P2X7 estão também localizados 2 ΡΕ1448535 nas células apresentando os antigenes (APC), queratinó-citos, células acinosas salivares (células parotídeas), hepatócitos e células mesangiais.
Os antagonistas de P2X7 são conhecidos na técnica, tal como nas Publicações de Patente Internacional WO 01/46200, WO 01/42194, WO 01/44213, WO 99/29660, WO 00/61569, WO 99/29661, WO 99/29686, WO 00/71529, e WO 01/44170 .
Benzamidas, heteroarilamidas e amidas reversas para usos que não a inibição de P2X7, foram publicadas, tal como Publicações de Patente Internacional WO 97/22600, EP 138 527, WO 00/71509, WO 98/28259, WO 99/17777 e WO 01 58883.
SUMÁRIO DO INVENTO O presente invento relaciona-se com um composto de fórmula
em que A é -(C=0)NH- ou -NH(C=0)-; X, Y e Z são = (CR6) -, = (CR7) -, e =(CR8) res- pectivamente; ΡΕ1448535 3
R
em que R10 é seleccionado a partir do grupo consistindo de hidrogénio, grupo (Ci-C6)alquilo, HO-(C2-C6)alquilo e (C3-C8) cicloalquilo; n é um inteiro desde zero até dois; q é um inteiro um ou dois; s é um inteiro desde um até três; R2 é cloro, bromo, (C1-C4) alquilo, -CF3 ou -CN; R3 é seleccionado a partir do grupo consistindo de (C4-C10) alquilo, (C3-Ci2) cicloalquil- (CRnR12) s-, (C6-Cio)- aril- (CR11R12) q- (CH2) -; (C1-C10) heterociclil-(CRnR12) s- e (Ci- C10) heteroaril-(CR1:lR12) s-; em que o referido (C4-C10) alquilo pode opcionalmente ser independentemente substituído com um até três substituintes apropriados tais como halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxilo, -CF3, CF30-, (C1-C4) alquil-S-, (C1-C4) alquil- (S=0)-, (C1-C4) alquil- (S02)-, (C1-C4) alquil-O-(C=0)-, formilo, (C1-C4)alquil-(C=0)-; (C6-
Cio)arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10) heteroarilo, (C1-C10)- 4 ΡΕ1448535 heterociclilo, (Cê-Cio) aril-O-, (C3-C8) cicloalquil-O-, (Ci— Cio)heteroaril-O- e (C1-C10)heterociclil-O-; em que cada um dos membros do grupo R3 (Ci-C10) heterociclil- (CRnR12) s- e (Ci-Cio)heteroaril-(CR11R12)S- contêm um até três hetero-átomos independentemente seleccionados a partir de -0- e -S (O)n-; em que cada um dos referidos membros do grupo R3 (C3-C12) cicloalquil- (CRnR12)s-, (C6-C10) aril- (CRnR12)q- (CH2) -, (Ci—C10) heterociclil- (CRnR12) s- e (C1-C10) heteroaril- (CRnR12)s- pode opcionalmente ser substituído em qualquer átomo de carbono capaz de suportar um substituinte independente adicional apropriado, por um até quatro substituintes por anel, tal como halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4)alquilo, (Cx—C4) alcoxilo, -CF3, CF30-, (C1-C4) alquil- S-, (C1-C4) alquil-(S=0)-, (C1-C4) alquil-(S02)-, (C1-C4)- alquil-0-(C=0)-, formilo, e (C1-C4)alquil-(C=0)-, (Cç-Cio)arilo, (C3—Cg) cicloalquilo, (Ci-C10) heteroarilo, (Ci- C10) heterociclilo, (Cê-Cio) aril-O-, benzil-0-, (C3-C8) ciclo-alquil-0-, (Ci—Cio) heteroaril-O- e (C1-C10) heterociclil-O-; em que os referidos membros do grupo R3 (C3-C8)cicloalquil-(CRnR12)s- e (Ci—Cio)heterociclil-(CRnR12) s- pode também opcionalmente ser substituído por oxo; em que cada um dos acima referidos (C6-C10) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci— Cio) heteroarilo e (Ci—C10) heterociclilo em qualquer local dos referidos substituintes R3 pode opcionalmente ser substituído em qualquer átomo de carbono do anel por uma até três partes independentes apropriadas por anel, tais como halogénio, hidroxilo, amino, -CN, (C1-C4)alquilo, (Ci— C4) alcoxilo, -CF3, CF3O-, (C1-C4) alquil-NH-, [ (Ci— C4) alquil] 2-N-, (C1-C4) alquil-S-, (C1-C4) alquil-(S=0)-, (Ci— 5 ΡΕ1448535 C4)alquil—(S02)-, (C1-C4)alquil-O-(C=0)-, formilo, e (C4- C4)alquil-(C=0) R6, R7 e R8 são cada um independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, halogénio, ciano, hidroxilo, (Ci-Cê)alquilo opcionalmente substituído por um a quatro cloros ou flúor, e (C4-C6)alquiloxilo opcionalmente substituído por um até quatro cloro ou flúor; R11 e R12 são cada um independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, flúor, ciano, hidroxilo, -CF3, CF30-, (C4—C6)alquilo, (C3-
Cg)cicloalquilo, (Ci—C6)alquiloxilo, (C3-C8) cicloalquiloxi- lo, fenilo, (C1-C10)heteroarilo e (C1-C10)heterociclilo; em que o referido (Ci—C6) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C4- C6)alquiloxilo, (C3-C8) cicloalquiloxilo, fenilo, (C4- C10)heteroarilo e (Ci—Cio)heterociclilo pode opcionalmente ser substituído por um a três substituintes apropriados tal como independentemente seleccionados a partir de cloro, flúor, ciano, hidroxilo, -CF3, CF30-, (C1-C4)alquil-S-, (Ci— C4) alquil-(S=0)-, (C1-C4) alquil-(S02)-, (C1-C4) alquil-O- (C=0)-, formilo ou (C1-C4)alquil-(C=0)-, com a condição que quando o referido R3 é (C3-C12) cicloalquil-(CRnR12) 5-; R1 e R2 são cada um hidrogénio; e s é um ou dois; então o referido (C3-C12)cicloalquilo deve ser outro que não adamantilo opcionalmente substituído; 6 ΡΕ1448535 ou os sais ou solvatos ou pró-fármacos farmaceu-ticamente aceitáveis daquele. 0 presente invento também se relaciona com os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I. Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos básicos supramencionados deste invento são aqueles que formam sais de adição ácida não tóxicos, i.e.f sais contendo aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como sais cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, ben-zoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfona-to, p-toluenossulfonato e pamoato [í.e., 1,1'-metileno-bis(2-hidroxi-3-naftoato)]. 0 invento também relata sais de adição básica de fórmula I. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais básicos farmaceuticamente aceitáveis daqueles compostos de fórmula I, que são de natureza ácida, são aquelas que formam sais básicos não tóxicos com tais compostos. Tais bases não tóxicas incluem, mas não estão limitadas àqueles derivados de tais catiões farmacologicamente aceitáveis tais como catiões de metais alcalinos (e.g., potássio e sódio) e catiões de metais alcalino terrosos (e.g., cálcio e magnésio), amónio ou sais de adição de amina solúvel em água tais como N-metil- 7 ΡΕ1448535 glucamina-(meglumina), e os alcanolamónio inferiores e outros sais básicos de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. 0 invento também engloba composições farmacêuticas contendo pró-fármacos de compostos de fórmula I. Compostos de fórmula I tendo grupos amino, amido, hidroxilo ou carboxilico livres podem ser convertidos em pró-fármacos . Pró-fármacos incluem compostos em que um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (e.g., dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos os quais estão covalentemente ligados através de ligações peptídicas a grupos amino, hidroxilo ou carbocíclico livres de compostos de fórmula I. Os resíduos de aminoácidos incluem os 20 aminoácidos que ocorrem na natureza correntemente designados por símbolos de três letras e também incluem, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isode-mosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Pró-fármacos também incluem compostos em que carbonatos, carbamatos, amidas e ésteres alquílicos que estão covalentemente ligados aos substi-tuintes fórmula I acima de através do carbono carbonílico da cadeia lateral do pró-fármaco.
Este invento também engloba compostos de fórmula I contendo grupos protectores. Um especialista na técnica também apreciará que compostos do invento podem também ser preparados com certos grupos protectores que são úteis na ΡΕ1448535 purificação ou armazenamento e podem ser removidos antes da administração ao doente. A proteção e desproteção de grupos funcionais está descrita em "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) e Protective Groups in Organic Synthesis", 2o edição, T. W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).
Os compostos deste invento incluem todos os estereoisómeros (e.g., isómeros cis e trans) e todos os isómeros ópticos de compostos de fórmula I (e.g., enantió-meros R e S), bem como misturas racémicas, diastereoméricas e outras misturas de tais isómeros.
Os compostos, sais e pró-fármacos do presente invento podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma enol e imina, e a forma ceto e enamina e isómeros geométricos e misturas daqueles. Todas estas formas tautoméricas estão incluídas no âmbito do presente invento. Tautómeros existem como misturas de um conjunto tautomérico em solução. No estado sólido, predomina usualmente um tautómero. Mesmo embora um tautómero possa ser descrito, o presente invento inclui todos os tautómeros dos compostos presentes. Um exemplo de uma estrutura tautomérica é quando R1 é um grupo de fórmula
9 ΡΕ1448535
Um especialista na técnica apreciará que este grupo pode também ser desenhado como o seu tautómero. n
OH O presente invento também inclui atropisómeros do presente invento. Atropisómeros refere-se a compostos de fórmula I que podem ser separados em isómeros rotacio-nalmente restringidos.
Os compostos deste invento podem conter ligações duplas tipo olefina. Quando tais ligações estão presentes, os compostos do invento existem como configurações cis e trans e como misturas daquelas.
Um "substituinte apropriado" pretende significar um grupo funcional quimicamente e farmaceuticaamente aceitável í.e., uma parte que não invalide a actividade inibidora dos compostos inventados. Tais substituintes apropriados podem ser rotineiramente seleccionados pelos especialistas na técnica. Exemplos ilustrativos de substituintes apropriados incluem, mas não estão limitados a grupos halogénio, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluo-roalcoxilo, grupos alquilo, grupos alquenilo, grupos alqui-nilo, grupos hidroxilo, grupos oxo, grupos mercapto, grupos 10 ΡΕ1448535 alquiltio, grupos alcoxilo, grupos arilo ou heteroarilo, grupos ariloxilo ou heteroariloxilo, grupos aralquilo ou heteroaralquilo, grupos aralcoxilo ou heteroaralcoxilo, grupos H0-(C=0)-, grupos amino, grupos alquil- e dialquil-amino, grupos carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dial-quilamino carbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxi-carbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo e semelhantes. Aqueles especialistas na técnica apreciarão que muitos substituintes podem ser substituídos por substituintes adicionais.
Como usado aqui, o termo "espiro" refere-se à ligação entre dois grupos, substituintes, etc., em que a ligação pode ser representada de acordo com a fórmula seguinte
Como usado aqui, o termo "alquilo", bem como as partes alquílicas de outros grupos referidos aqui (e.g., alcoxilo), pode ser linear ou ramificado (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, butilo-secundário, butilo-terciário); opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes apropriados como definido acima tais como flúor, cloro, trifluorometilo, (Ci-C6)alcoxilo, 11 ΡΕ1448535 (Cê-Cio )ariloxilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo ou (Ci—C6) alquilo. A frase "cada um dos referidos alquilos" como usado aqui refere-se a qualquer uma das partes alquilo precedentes dentro de um grupo tal como alcoxilo, alquenilo ou alquilamino. Alquilos preferidos incluem (C1-C4)alquilo, com maior preferência metilo e etilo.
Como usado aqui, 0 termo "cicloalquilo" refere-se a anel carbociclico mono, biciclico ou triciclico (e.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]-octanilo e biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); contendo opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas e opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes apropriados como definido acima tais como flúor, cloro, trifluorometilo, (Ci-C6)al-coxilo, (C6-Cio)ariloxilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo ou (Ci-Cê)alquilo.
Como usado aqui, o termo "halogénio" inclui flúor, cloro, bromo ou iodo ou fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto.
Como usado aqui, o termo "alquilo halo-substi-tuído" refere-se a um radical alquilo como descrito acima substituído com um ou mais halogénios incluídos, mas não limitados a, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, e semelhantes; opcionalmente substituído por 1 a 3 substi- 12 ΡΕ1448535 tuintes apropriados como definido acima tais como flúor, cloro, trif luorometilo, (C\-Ce) alcoxilo, (Cô-Cio) ariloxilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo ou (Ci-C6)alquilo.
Como usado aqui, o termo "alquenilo" significa radicais insaturados de cadeia linear ou ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, incluindo, mas não estando limitado a etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, e semelhantes; opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes apropriados como definido acima tais como flúor, cloro, trifluo-rometilo, (Ci-Cé)alcoxilo, (Cé-Cio)ariloxilo, trifluorometoxilo, dif luorometoxilo ou (Ci-C6) alquilo.
Como usado aqui, o termo " (C'Z-Ce) alquinilo" é usado aqui para significar radicais hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo uma ligação tripla incluindo, mas não estando limitado a etinilo, propinilo, butinilo e semelhantes; opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes apropriados como definido acima tais como flúor, cloro, trifluorometilo, (Ci-Cô)alcoxilo, (Ce~ Cio)ariloxilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo ou (Ci— C6) alquilo.
Como usado aqui, o termo "carbonilo" ou "(C=0)" (como usado em frases tais como alquilcarbonilo, alquil-(C=0)- ou alcoxicarbonilo) refere-se à união da parte >C=0 a uma segunda parte tal como um grupo alquilo ou amino (i.e. um grupo amido). Alcoxicarbonilamino (i.e. alco- 13 ΡΕ1448535 xi(C=0)-NH-) refere-se a um grupo alquilcarbamato. 0 grupo carbonilo é também definido equivalentemente aqui como (C=0). Alquilcarbonilamino refere-se a grupos tais como acetamida.
Como usado aqui, o termo "oxo" é usado aqui para significar um radical oxigénio duplamente ligado (=0) em que o parceiro da ligação é um átomo de carbono. Tal radical pode também ser pensado como um grupo carbonilo.
Como usado aqui, o termo " (C1-C4) alquil-02S-[ (Ci-C4)alquil-N-]" é usado aqui para significar um radical da fórmula alquil —S02
N alquil
Como usado aqui, o termo "arilo" significa radicais aromáticos tais como fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, indanilo e semelhantes; opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes apropriados como definido acima tais como flúor, cloro, trifluorometilo, (Ci—C6) — alcoxilo, (C6-C10)ariloxilo, trifluorometoxilo, difluorome-toxilo ou (Ci—C6)alquilo.
Como usado aqui, o termo "heteoarilo" refere-se a um grupo aromático heterocíclico usualmente com um heteroátomo seleccionado a partir de 0, S e N no anel. Para 14 ΡΕ1448535 além do referido heteroátomo, o grupo aromático pode opcionalmente ter até quatro átomos de N no anel. Por exemplo, grupo heteroarilo inclui piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (e.g., 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo), tiazolilo (e.g., 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (e.g., 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (e.g., 1,2,3-oxadiazolilo), tia-diazolilo (e.g., 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquino-lilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, e semelhaantes; opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes apropriados como definido acima tal como flúor, cloro, tri-fluorometilo, (Ci—C6)alcoxilo, (C6-Ci0)ariloxilo, trifluo-rometoxilo, difluorometoxilo ou (Ci-C6)alquilo. Grupos heteroarilo particularmente preferidos incluem oxazolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo e pirazolilo. Heteroarilos R3 mais preferidos são tienilo e furilo. 0 termo "heterocíclico" como usado aqui refere-se a grupos cíclicos contendo 1-9 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0, S(0)n ou NR'. Exemplos de tais anéis incluem azetidinilo, tetra-hidro-furanilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetra-hidrotiazinilo, tetra-hidrotiadia-zinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetra-hidrodiazinilo, oxa-zinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinu-clidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo, e 15 ΡΕ1448535 semelhantes. Exemplos dos referidos anéis monociclicos saturados ou parcialmente saturados são tetra-hidrofuran-2-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, imidazolidin-l-ilo, imidazo-lidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-l-ilo, pirro-lidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-l-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-l-ilo, tiomorfolin-ilo, 1,2-tetra-hidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetra-hidrotiazin-3-ilo, tetra-hidrotiadiazin-ilo, mor-folinilo, 1,2-tetra-hidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetra-hidro-diazin-l-ilo, 1,4-oxazin-2-ilo, 1,2,5-oxatiazin-4-ilo, e semelhantes; contendo opcionalmente 1 ou 2 ligações duplas e opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes apropriados como definido acima tal como flúor, cloro, trif luorometilo, (Ci—C6) alcoxilo, (C6-Ci0) ariloxilo, tri-fluorometoxilo, difluorometoxilo ou (Ci-C6)alquilo. Hetero-ciclicos preferidos incluem tetra-hidrofuranilo, pirro-lidinilo, piperidinilo, piperazinilo e morfolinilo. Hete-rocíclicos R3 preferidos incluem tetra-hidrofuranilo, dioxanilo, tetra-hidrotofenilo, cromanilo, isocromanilo e sulfolanilo.
Heteroátomos de azoto como usado aqui refere-se a N=, >N e -NH; em que -N= refere-se à ligação dupla de azoto; >N refere-se a um azoto contendo duas ligações e -N refere-se a um azoto contendo uma ligação.
Modelo de realização" como usado aqui refere-se 16 ΡΕ1448535 a agrupamentos específicos de compostos ou usos em subclasses discretas. Tais subclasses podem ser reconhecidas de acordo com um substituinte particular tal como um grupo R1 ou R3 específico. Outras subclasses são reconhecidas de acordo com combinações de vários substituintes, tais como todos os compostos em que R2 é cloro e R3 é fenetilo opcionalmente substituído. A frase "em combinação com cada um dos modelos de realização supracitados" refere-se a combinações do modelo de realização identificado com cada modelo de realização identificado previamente na especificação. Assim um modelo de realização de compostos em que R3 é fenetilo opcionalmente substituído "em combinação com cada um dos modelos de realização supracitados refere-se a modelos de realização adicionais compreendendo combinações do R3 é um modelo de realização fenetilo opcionalmente substituído com cada modelo de realização previamente identificado na especificação.
Um modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos fenilo de fórmula I em que cada um dos R6, R7 e R8 é hidrogénio.
Um outro modelo de realização do invento mais preferido é aquele grupo de compostos amida de fórmula I (e o grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, piri-midilo e pirazinilo) em que A é -(C=0)NH- e são conhecidos como os grupos benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, e pira-zinamida, respectivamente. 17 ΡΕ1448535
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos amida reversa de fórmula I (e o grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo e pirazinilo) em que A é -NH(C=0)- e são conhecidos como os grupos formanilida, carboxiaminopiridina, carboxaminopi-ridazina, carboxaminopirimidina e carboxaminopirazina, respectivamente.
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos de fórmula I (e o grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo e pirazinilo e grupos de compostos benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, e pirazi-namida e grupos de compostos formanilida, carboxiaminopiridina carboxiaminopiridina, carboxaminopiridazina, carboxaminopirimidina e carboxaminopirazina) em que R3 é (C4-C10)alquilo opcionalmente substituído, com maior preferência substituído com um a três substituintes independentemente seleccionados a partir de hidrogénio, halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxilo, -CF3, CF30-, (C1-C4) alquil-S-, (C1-C4) alquil-(S=0)-, (C1-C4)alquil-(SO2)-, (C1-C4) alquil-O-(C=0)-, formilo, e (C1-C4) alquil-(C=0)-.
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos de fórmula I (e o grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo e pirazinilo e grupos de compostos benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, e pira- 18 ΡΕ1448535 zinamida e grupos de compostos formanilida, carboxamino-piridina, carboxaminopiridazina, carboxaminopirimidina e carboxaminopirazina) em que R3 é (C3—Ci2) cicloalquil- (CRnR12)s- opcionalmente substituído em que R11 e R12 são cada um independentemente hidrogénio ou (C1-C4)alquilo ou em que pelo menos um dos R11 e R12 é outro que não hidrogénio ou (C1-C4)alquilo (com maior preferência, em que cada um dos R11 e R12 do CRnR12 ligados directamente ao grupo A são hidrogénio) ; com maior preferência em que os referidos substituintes incluem um a três substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, halogénio, hidroxilo, -CN, (Ci— C4) alquilo, (C1-C4) alcoxilo, oxo, (C1-C4) alquil-O-(C=0)-, formilo, e (C1-C4)alquil-(C=0)com maior preferência em que os referidos substituintes são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4)alquilo e (C1-C4)alcoxilo.
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos de fórmula I (e o grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo e pirazinilo e grupos de compostos benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, e pirazi-namida e grupos de compostos formanilida, carboxamino-piridina, carboxaminopiridazina, carboxaminopirimidina e carboxaminopirazina) em que R3 é (C3-C12) cicloalquil-(CRnR12)s- (com maior preferência em que cada um dos R11 e R12 do CRnR12 diretamente ligados ao grupo A são hidrogénio) opcionalmente substituído por pelo menos um 19 ΡΕ1448535 substituinte (com maior preferência um substituinte) selec-cionado a partir do grupo consistindo de (C6-Cio) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci-Ci0)heteoarilo, (C1-C10)heterociclilo, (Cê-Cio) aril-O-, (C3-C8) cicloalquil-O-, (C1-C10)heteroaril-O-e (Ci—Cio) heterociclil-O-; em que cada um dos acima referidos substituintes (Cê-Cio)arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci—Cio)heteoarilo e (C1-C10)heterociclilo pode opcionalmente ser substituído por uma a três partes por anel, independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxilo, -CF3, CF3O-, (C1-C4) alquil-S-, (C1-C4) alquil- (S=0) -, (Ci-C4)alquil-(SO2)-, (C1-C4)alquil-O-(C=0)-, formilo, e (Ci- C4)alquil-(C=0)-.
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos de fórmula I (e o grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo e pirazinilo e grupos de compostos benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, e pira-zinamida e grupos de compostos formanilida, carboxiamino-piridina, carboxaminopiridazina, carboxaminopirimidina e carboxaminopirazina) em que R3 é (C3-C12) cicloalquil-(CRnR12)s- (com maior preferência em que cada um dos R11 e R12 do CRnR12 diretamente ligados ao grupo A são hidrogénio) opcionalmente substituído por pelo menos um substituinte espiro(com maior preferência um substituinte) selec-cionado a partir do grupo consistindo de (Cê-Cio)arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10) heteoarilo, (C1-C10) heterociclilo, (Cê-Ci0) aril-O-, (C3-C8) cicloalquil-O-, (C1-C10) heteroaril-O- 20 ΡΕ1448535 e (C1-C10) heterociclil-O-; em que cada um dos acima referidos substituintes espiro (Cê-Cio)arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10) heteoarilo e (C1-C10) heterociclilo pode opcionalmente ser substituído por uma a três partes por anel, independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4)alquilo, (C1-C4) alcoxilo, -CF3, CF3O-, (C1-C4) alquil-S-, (Ci-C4) alquil-(S=0)-, (C1-C4) alquil-(S02)-, (C1-C4) alquil-O- (C=0)-, formilo, e (C1-C4)alquil-(C=0)-.
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos de fórmula I (e o grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo e pirazinilo e grupos de compostos benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, e pirazi-namida e grupos de compostos formanilida, carboxamino-piridina, carboxaminopiridazina, carboxaminopirimidina e carboxaminopirazina) em que R3 é (C3-C12) cicloalquil-(CRnR12)s- opcionalmente substituído; em que R11 e R12 são cada um independentemente hidrogénio ou (C1-C4)alquilo (com maior preferência em que cada um dos R11 e R12 do CR11R12 diretamente ligados ao grupo A são hidrogénio); em que o referido (C3-Ci2)cicloalquilo do referido (C3-C12) cicloalquil-(CRnR12) s- é substituído por um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de (C6—Cio) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10) heteoarilo, (Ci— 21 ΡΕ1448535
Cio) heterociclilo, (C6-Ci0) aril-O-, (C3-C8) cicloalquil-O-, (Ci-Cio)heteroaril-O- e (C1-C10)heterociclil-O-; em que cada um dos acima referidos substituintes (C6-Ci0)arilo, (C3-C8)-cicloalquilo, (Ci—C10) heteoarilo e (C1-C10) heterociclilo podem opcionalmente ser substituídos por uma a três partes por anel, independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4)alquilo, (C1-C4) alcoxilo, —CF3, CF3O-, (C1-C4) alquil-S-, (Ci-C4)al-quil-(S=0)-, (C1-C4) alquil-(SO2)-, (C1-C4) alquil-O- (C=0)-, formilo, e (C1-C4) alquil-(C=0)e em que o referido (C3-C12)cicloalquilo do referido (C3-C12) cicloalquil-(CR11R12) s- é substituído por um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxilo, oxo, (C1-C4) alquil-O-(C=0)-, formilo, e (C1-C4)alquil-(C=0)-; com maior preferência em que os referidos substituintes são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4) alquilo e (C1-C4)alcoxilo.
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos de fórmula I (e o grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo e pirazinilo e grupos de compostos benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, e pira-zinamida e grupos de compostos formanilida, carboxiamino-piridina, carboxaminopiridazina, carboxaminopirimidina e carboxaminopirazina) em que R3 é (C6-Ci0) aril- (CRnR12) q- 22 ΡΕ1448535 (CH2) —; em que R11 e R12 são cada um independentemente hidrogénio ou (C1-C4) alquilo (com maior preferência em que cada um dos R11 e R12 do CRnR12 diretamente ligados ao grupo A são hidrogénio) ; com mais preferência em que o referido (C6-C10) arilo do referido membro do grupo (C6-C10) aril-(CRnR12) q-(CH2) - é substituído por um até três substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4) alquilo, (C1-C4)alcoxilo, formilo, benziloxilo e (Ci-C4)al-quil-(C=0)-; com mais preferência em que o referido (Ce~ Cio)arilo do referido membro do grupo (C6-Ci0)aril-(CRnR12)q-(CH2)- é substituído por um a três substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de halogénio, -CN, (C1-C4) alquilo, benziloxilo e (C1-C4) alcoxilo .
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos de fórmula I (e o grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo e pirazinilo e grupos de compostos benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, e grupos de compostos pirazinamida e grupos de compostos forma-nilida, carboxiaminopiridina, carboxaminopiridazina, carbo-xaminopirimidina e carboxaminopirazina) em que R3 é (Cê-C10) aril-(CRnR12) q-(CH2)em que R11 e R12 são cada um independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio ou (C1-C4)alquilo (com maior preferência em que cada um dos R11 e R12 do CRnR12 diretamente ligados ao grupo A são hidrogénio); e em que o referido 23 ΡΕ1448535 (C6—Cio) arilo do referido membro do grupo (Cê-Cio) aril-(CRnR12) q-(CH2) - é substituído por pelo menos um substi-tuinte (com maior preferência um substituinte) seleccionado a partir do grupo consistindo de (C6—Ci0)arilo, (C3-
Cg) cicloalquilo, (Ci—Cio) heteoarilo, (Ci—Cio) heterociclilo, (Cê-Cio) aril-O-, (C3-C8) cicloalquil-O-, (Ci—Cio) heteroaril-O-e (C1-C10) heterociclil-O-; em que cada um dos acima referidos substituintes pode opcionalmente ser substituído por uma a três partes por anel, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4)alquilo, (C1-C4) alcoxilo, -CF3, CF30-, (C1-C4)alquil-S-, (C1-C4) alquil-(S=0)-, (C1-C4) alquil-(S02)-, (C1-C4) alquil-O-(C=0)-, formilo, e (C1-C4) alquil-(C=0)-.
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos de fórmula I (e o grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo e pirazinilo e grupos de compostos benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, e pirazi-namida e grupos de compostos formanilida, carboxaminopi-ridina, carboxaminopiridazina, carboxaminopirimidina e carboxaminopirazina) em que R3 é (Cê-Cio) aril- (CRnR12) q-(CH2)-; em que R11 e R12 são cada um independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio ou (C1-C4)alquilo (com maior preferência em que cada um dos R11 e R12 do CR11R12 diretamente ligados ao grupo A são hidrogénio); e em que o referido (C6-Ci0)arilo do referido membro do grupo (C6-Cio) aril- (CRnR12) q- (CH2) - é substituído por pelo menos um substituinte espiro (com maior prefe- 24 ΡΕ1448535 rência um substituinte) seleccionado a partir do grupo consistindo de (Cô-Cio) arilo, (C3-C8)cicloalquilo, (C1-C10)-heteoarilo, (C1-C10) heterociclilo, (C6-Ci0) aril-O-, (C3-C8)cicloalquil-O-, (C1-C10) heteroaril-O- e (C1-C10) hetero-ciclil-O-; em que o acima referido substituinte espiro pode opcionalmente ser substituído por uma a três partes por anel, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4)alquilo, (C1-C4) alcoxilo, -CF3, CF3O-, (C1-C4) alquil-S-, (Ci-C4)al-quil-(S=0)-, (C1-C4) alquil-(S02)(C1-C4) alquil-O- (C=0) formilo, e (C1-C4)alquil-(C=0)
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos de fórmula I (e o grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo e pirazinilo e grupos de compostos benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, e pirazi-namida e grupos de compostos formanilida, carboxiamino-piridina, carboxaminopiridazina, carboxaminopirimidina e carboxaminopirazina) em que R3 é (C1-C10) heteroaril-(CRnR12) s (com maior preferência em que cada um dos R11 e R12 do CrUr12 diretamente ligados ao grupo A são hidrogénio) opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono do anel capaz de suportar um substituinte adicional por um a três substituintes por anel independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxilo, (C1-C4) alquil-O- (C=0)-, formilo, e (C1-C4) alquil-(C=0) - (com maior preferência em que os referidos substituintes são independentemente seleccio- 25 ΡΕ1448535 nados a partir do grupo consistindo de halogénio, -CN, (Ci— C4)alquilo, (C1-C4)alcoxilo, formilo e (C1-C4) alquil- (C=0)-) .
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos de fórmula I (e 0 grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo e pirazinilo e grupos de compostos benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, e pirazi-namida e grupos de compostos formanilida, carboxamino-piridina, carboxaminopiridazina, carboxaminopirimidina e carboxaminopirazina) em que R3 é (C1-C10) heteroaril-(CRnR12) s (com maior preferência em que cada um dos R11 e R12 do CrUr12 diretamente ligados ao grupo A são hidrogénio) opcionalmente substituído em pelo menos um átomo de carbono do anel capaz de suportar um substituinte adicional por um substituinte seleccionado a partir do grupo consistindo de (C6-Cio) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10)heteoarilo, (Ci— Cio) heterociclilo, (C6-C10) aril-O-, (C3-C8) cicloalquil-O-, (Ci-Cío) heteroaril-O- e (C1-C10) heterociclil-O-; em que o acima referido substituinte (C6-C10) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci—Cio) heteroarilo, (Ci—Cio) heterociclilo, (Ce—Ci0) — aril-O-, (C3-C8) cicloalquil-O-, (C1-C10) heteroaril-O- e (Ci — Cio)heterociclil-O- pode opcionalmente ser substituído em qualquer átomo de carbono do anel por uma a três partes por anel, independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4)alquilo, (C1-C4) alcoxilo, -CF3, CF 30-, (C1-C4) alquil-S-, (Ci-C4)al- quil-(S=0)-, (C1-C4) alquil-(SO2)-, (C1-C4) alquil-O- (C=0)-, formilo, e (C1-C4)alquil-(C=0)-. 26 ΡΕ1448535
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos de fórmula I (e o grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo e pirazinilo e grupos de compostos benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, e pirazi-namida e grupos de compostos formanilida, carboxiami-nopiridina, carboxaminopiridazina, carboxaminopirimidina e carboxaminopirazina) em que R3 é (C1-C10)heterociclil-(CRnR12)s- (com maior preferência em que cada um dos R11 e R12 do CRnR12 directamente ligados ao grupo A são hidrogénio) opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono (com maior preferência um átomo de carbono) capaz de suportar um substituinte adicional por um a três substituintes por anel independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxilo, oxo, (C1-C4) alquil-O- (C=0) formilo, e (C1-C4)alquil-(C=0)- (com maior preferência em que os referidos substituintes são independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de halogénio, -CN, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxilo, oxo, formilo e (C1-C4) alquil- (C=0)-) .
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos de fórmula I (e o grupo de compostos fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo e pirazinilo e grupos de compostos benzamida, nicotinamida, picolinamida, isonicotinamida, piridazinamida, pirimidinamida, e pirazi-namida e grupos de compostos formanilida, carboxamino- 27 ΡΕ1448535 piridina, carboxaminopiridazina, carboxaminopirimidina e carboxaminopirazina) em que R3 é (C1-C10) heterociclil-(CRnR12)s- (com maior preferência em que cada um dos R11 e R12 do CRnR12 diretamente ligados ao grupo A são hidrogénio) opcionalmente substituído em pelo menos um átomo de carbono do anel (com maior preferência um átomo de carbono) capaz de suportar um substituinte adicional por um substi-tuinte seleccionado a partir do grupo consistindo de (C6-Cio)arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10) heteoarilo, (C1-C10)-heterociclilo, (C6-Ci0) aril-O-, (C3-C8) cicloalquil-O-, (Ci — Cio)heteroaril-O- e (C1-C10)heterociclil-O-; em que o acima referido substituinte (Cê-Cio)arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (Cí-Cío ) heteoarilo, (C1-C10) heterociclilo, (C6-C10) aril-O-, (C3—Cg) cicloalquil-O-, (C1-C10)heteroaril-O- e (C1-C10)heterociclil-O- pode opcionalmente ser substituído em qualquer átomo de carbono do anel por uma a três partes por anel, independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxilo, -CF3, CF30-, (C1-C4)alquil-S-, (C1-C4)alquil- (S=0)-, (C1-C4)alquil-(S02)-, (C1-C4) alquil-O-(C=0)-, formi- lo, e (C1-C4)alquil-(C=0)-.
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos em que R2 é cloro ou bromo, com maior preferência em que R2 é cloro.
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos em que R2 é (C1-C4) alquilo ou -CN, com maior preferência em que R2 é metilo. 28 ΡΕ1448535
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos em que R2 é hidroxilo.
Um outro modelo de realização do invento é aquele grupo de compostos em que R7 é outro que não hidrogénio.
Um modelo de realização mais preferido do invento relata compostos de fórmula I em que o referido composto de fórmula I tem a fórmula
NH-R3 em que R3 é (C4-C10) alquilo; em que o referido (C4-C10)alquilo pode opcionalmente ser substituído por um a quatro substituintes independentemente seleccionados a partir do cloro, flúor, (C6-Ci0) arilo, (C3-C6) cicloalquilo, (Ci—Cio)heteroarilo e (C1-C10)heterociclilo; em que cada um dos referidos (C6-Ci0) arilo, (C3-C6) cicloalquilo, (Ci—Cx0) — heteroarilo ou (C1-C10)heterociclilo pode opcionalmente ser substituído em qualquer átomo de carbono capaz de suportar uma parte adicional, por uma até três partes por anel, independentemente selecionadas a partir do grupo de substituintes consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (Ci— 29 ΡΕ1448535 C4)alquilo, (C1-C4)alcoxilo, (C1-C4)alquil-S-, (C1-C4)alquil-(S=0) (C1-C4) alquil- (S02) (C1-C4) alquil-O- (C=0) formi- lo, (C1-C4) alquil-(C=0)(C6-Ci0) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10) heteroarilo, (C4—Ci0) heterociclilo, (C6-Ci0) arilo-O-, (C3—Cg) cicloalquilo-O-, (C1-C10) heteroarilo-O- e (Ci-Cio)he-terociclilo-O-; em que os referidos substituintes (C3-C8)cicloalquilo e (C4—Cio)heterociclilo podem também opcionalmente ser substituídos por oxo; e R10 é hidrogénio ou (C1-C4) alquilo; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável daquele.
Um outro modelo de realização mais preferido do invento relata os compostos de fórmula I em que o referido composto de fórmula I tem a fórmula
NH-R3 em que R3 é (Ce—Ci0) aril-(CRnR12) q- (CH2) em que o referido (C6-C10)arilo pode opcionalmente ser substituído por um a dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, 30 ΡΕ1448535 amino, -CN, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxilo, (C1-C4) alquil-O-(C=0)-, formilo, (C1-C4) alquil-(C=0)(Cê-Cio) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10) heteroarilo, (C1-C10) heterociclilo, (C6-Cio) arilo-O-, (C3-C8) cicloalquilo-O-, (C1-C10)hetero-arilo-O- e (C1-C10) heterociclilo-O-; em que cada um dos acima referidos substituintes (Cê-Cio)arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10) heteroarilo e (C1-C10) heterociclilo pode opcionalmente ser substituído por uma a três partes por anel independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4)alquilo, (C1-C4) alcoxilo, -CF3, CF30-, (C1-C4) alquil-S-, (Ci— C4) alquil- (S=0)-, (C1-C4) alquil-(SO2)-, (C1-C4) alquil-O- (C=0)-, formilo e (C1-C4)alquil-(C=0)-. ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável daquele.
Um outro modelo de realização do invento mais preferido relata compostos de fórmula I em que o referido composto de fórmula I tem a fórmula
R 10 la em que R3 é (C2—Ci2) cicloalquil-(CRnR12) s-; em que 31 ΡΕ1448535 R11 e R12 são cada um independentemente hidrogénio ou (Ci— C4)alquilo ou em que pelo menos um dos R11 e R12 são cada um independentemente hidrogénio ou (C1-C4)alquilo ou em que pelo menos um dos R11 e R12 é outro que não hidrogénio ou (C1-C4)alquilo (com maior preferência em que cada um dos R11 e R12 do CRnR12 directamente ligado ao grupo A são hidrogénio); halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4) alquilo, (C1-C4)-alcoxilo, (C1-C4) alquil-O- (C=0) -, formilo, (C1-C4) alquil-(C=0) (C6-Cio) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10) hete- roarilo, (C1-C10) heterociclilo, (C6-Cio) arilo-O-, (C3-C8)ci-cloalquilo-O-, (C1-C10) heteroarilo-O- e (C1-C10) hetero-ciclilo-O-; em que cada um dos acima referidos substi-tuintes (Ce—Cio) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10) hetero- arilo e (Ci—Cio) heterociclilo pode opcionalmente ser substituído por uma a três partes por anel, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4)alquilo, (C1-C4)alcoxilo, -CF3, CF3O-, (C1-C4) alquil-S.
Exemplos de compostos específicos preferidos de fórmula I são as seguintes: 2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(3,5-dioxo-4, 5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1, 2,4]triazin-2-il)-N-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-N-(2,2-difenil-etil)-benzamida; 32 ΡΕ1448535 Ν-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-benzamida; N-[2-(2-Benziloxi-fenil)-etil]-2-cloro-5 - (3,5 — dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-(1-fenil-ciclo-hexilmetil)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-(1-p-tolil-ciclo-hexilmetil)-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-5-(4-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tria-zin-2-il)-N-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida; e 2-Cloro-N-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-5-(3-oxo-2,3-di-hidro-benzo-[1,4]tiazin-4-il)-benzamida;
Exemplos de outros compostos de fórmula I são as seguintes: 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-(2-etil-butil)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-(4-fenil-butil)-benzamida; 33 ΡΕ1448535 2-Cloro-N-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-5-(3,5-dioxo- 4.5- di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-fenetil-benzamida; N-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-2-cloro-5-(3,5-dioxo- 4.5- di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2,6-dicloro-fenil)-etil] -5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-pentil-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-[2-(2-etoxi-fenil)-etil]-benzamida; N- [2-(5-Bromo-2-metoxi-fenil)-etil]-2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-octil-benzamida; 34 ΡΕ1448535 2-Cloro-N-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-hexil-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-benzamida; 2-Cloro-N-ciclo-hexilmetil-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-(2-fenil-propil)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-benzamida; N-[2-(2-Bromo-4-metoxi-fenil)-etil]-2-cloro-5-(3, 5-dioxo-4, 5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 35 ΡΕ1448535 2-Cloro-N-[2-(4-cloro-fenil)-propil] -5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-(1-hidroxi-ciclo-hexilmetil)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-(5-hidroxi-l,3,3-trimetil-ciclo-hexilmetil)-benzamida; N-Biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil-2-cloro-5-(3,5— dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; Éster metilico do ácido 3-{ [2-cloro-5-(3,5-dioxo 4,5-di-hidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-benzoilamino]-metil}-ciclo-hexanocarboxilico; N-Biciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil-2-cloro-5-(3,5— dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-N-(2-m-tolil-etil)-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(3-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-5-(3, 5-dioxo-4, 5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-[2-(3-fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-benzamida 36 ΡΕ1448535 Éster metílico do ácido 3—{2— [2-Cloro-5-(3,5 dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzoílamino]-etil}-benzóico; 2-Cloro-N-(6,6-dimetil-biciclo[3.1.1.]hept-2-ilmetil)-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il) benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-isocroman-l-ilmetil-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-[2-(3-metilsulfanil-fenil)-etil]-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-(2-metoxi-2-fenil-etil)-benzamida; 2-Cloro-N-(6,6-dimetil-biciclo[3.1.1.]hept-2-ilmetil)-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il) benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-(1-fenil-ciclopentilmetil)-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(2-oxo-piperidin-l-il)-benzamida; 37 ΡΕ1448535 2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(3-metoxi-2-oxo-2H-piridin-l-il)-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(4-etil-2,3-dioxo-piperazin-l-il)-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-benzamida; 2-Cloro-N-[1-(4-cloro-fenil)-4,4-difluoro-ciclo-hexilmetil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-N-[3-(4-cloro-fenil)-tetra-hidro-piran-3-ilmetil]-5-[3,5-dioxo-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(4-fluoro-fenil)-tetra-hidro-piran-2-ilmetil]-5-(3-metil-5-oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-benzamida; N- [2-(4-fluoro-fenil)-[1,3]dioxan-2-ilmetil]-2-metil-5-(5-oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-benzamida; N- [2-(4-fluoro-fenil)-tetra-hidro-piran-2-ilmetil]-2-metil-5-[5-oxo-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-di-hidro- [1,2,4]triazol-4-il]-benzamida; 38 ΡΕ1448535 5-(2, 6-Dioxo-3, 6-di-hidro-2H-pirimidin-l-il)-N-[2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-propil]-2-metil-benzamida; N-[2-(2-Cloro-fenil)-2-hidroxi-propil]-5-(2, 4-dioxo-3, 4-di-hidro-2H-pirimidin-l-il)-2-metil-benzamida; N- [2-Cloro-5-(3-metil-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)butiramida; N- [2-Cloro-5-(3-OXO-2,3-di-hidro-benzo[1,4]tia-zin-4-il)-fenil]-3-(2-cloro-fenil)-3-metil-butiramida; 2-Cloro-N-[2-(2-Cloro-fenil)-2-metil-propil]-5-(3-oxo-2, 3-di-hidro-benzo[1,4]oxacin-4-il)-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-cloro-tiofen-3-il)-etil]-5-(3-oxo-2,3-di-hidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-benzamida; N-[2-(3-Cloro-tiofen-2-il)-etil]-2-metil-5-(7-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-benzo[l,4]tiazin-4-il)-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(3-metil-furan-2-il)-etil]-5-(3-oxo 2,3-di-hidro-[1,4]tiazin-4-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l il)-N-(2-furan-2-il-etil)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-4-il)-N-(1-hidroxi-ciclo-heptilmetil)-benzamida; 39 ΡΕ1448535 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-2,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-4-il)-N-(1-hidroxi-ciclo-heptilmetil)-benzamida; 2-Cloro-N-(4,4-difluoro-l-hidroxi-ciclo-hexilme-til)-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-N-[4,4-difluoro-1-(5-metil-tiofen-2-il) -ciclo-hexilmetil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-[2-(5-fluoro-tiofen-2-il)-tetra-hidro-piran-2-ilmetil]-benzamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxi-ciclo-heptilmetil)-5-(3-metil-5-oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-benzamida; 2-Cloro-N-ciclo-heptilmetil-5-(5-oxo-3-trifluorometil-1,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3-metil-5-oxo-l,5-di-hidro- [1.2.4] triazol-4-il)-N[2-(4-trifluorometil-fenil)-[1,3]dioxan-2-ilmetil]-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(4-fluoro-fenil)-[1,3]dioxan-2-ilme-til]-5-(5-oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-benzamida; 40 ΡΕ1448535 2-Cloro-N-[3-(4—fluoro-fenil)-tetra-hidro-piran-3-ilmetil]-5-[5-oxo-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-di-hidro- [1.2.4] triazol-4-il]-benzamida; N- [2-Cloro-5-(3-oxo-2,3-di-hidro-benzo[1,4]tia-zin-4-il)-fenil]-3-[2-(l-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-propionamida; e N- [2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-fenil]-3-[2-(l-hidroxi-l-metil-etil)-fenil]-propionamida.
Exemplos de nicotinamidas especificas do invento incluem: 2-Cloro-N-[1-(4-cloro-fenil)-4,4-difluoro-ciclo-hexilmetil]-5-(3, 5-dioxo-4, 5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2- il)-nicotinamida; 2-Cloro-N-[3-(4-cloro-fenil)-tetra-hidro-piran-3-ilmetil]-5-[3,5-dioxo-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-4, 5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-nicotinamida; 2-Cloro-N-[2-(4-fluoro-fenil)-tetra-hidro-piran-2-ilmetil]-5-(3-metil-5-oxo-l, 5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-nicotinamida; N-[2-(4-fluoro-fenil)-[1,3]dioxan-2-ilmetil]-2-metil-5- (5-oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-nicotinamida; 41 ΡΕ1448535 Ν- [2-(4-fluoro-fenil)-tetra-hidro-piran-2-ilmetil]-2-metil-5-[5-oxo-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il]-nicotinamida; 5-(2, 6-Dioxo-3, 6-di-hidro-2H-pirimidin-l-il)-N-[2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-propil]-2-metil-nicotinamida N-[2-(2-Cloro-fenil)-2-hidroxi-propil]-5-(2,4-dioxo-3, 4-di-hidro-2H-pirimidin-l-il)-2-metil-nicotinamida 2-Cloro-N-[2-(2-Cloro-fenil)-2-metil-propil]-5-(3-oxo-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-nicotinamida; 2-Cloro-N-[2-(2-cloro-tiofen-3-il)-etil]-5-(3-oxo-2,3-di-hidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-nicotinamida; N-[2-(3-Cloro-tiofen-2-il)-etil]-2-metil-5-(7- metil-3-oxo-2,3-di-hidro-benzo[l,4]tiazin-4-il)-nicotinamida; 2-Cloro-N-[2-(3-metil-furan-2-il)-etil]-5-(3-oxo 2,3-di-hidro- [1,4]tiazin-4-il)-nicotinamida; 2-Cloro-5-(2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l il)-N-(2-furan-2-il-etil)-nicotinamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-(1-hidroxi-ciclo-heptilmetil)-nicotinamida; 42 ΡΕ1448535 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-2,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-4-il)-N-(1-hidroxi-ciclo-heptilmetil)-nicotinamida; 2-Cloro-N-(4,4-difluoro-l-hidroxi-ciclo-hexilmetil)-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-nicotinamida; 2-Cloro-N-[4,4-difluoro-1-(5-metil-tiofen-2-il)-ciclo-hexilmetil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-nicotinamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-[2-(5-fluoro-tiofen-2-il)-tetra-hidro-piran-2-ilmetil]-nicotinamida; 2-Cloro-N-(1-hidroxi-ciclo-heptilmetil)-5-(3-metil-5-oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-nicotinamida; 2-Cloro-N-ciclo-heptilmetil-5-(5-oxo-3-trifluo-rometil-1,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-nicotinamida; 2-Cloro-5-(3-metil-5-oxo-l,5-di-hidro- [1.2.4] triazol-4-il)-N[2-(4-trifluorometil-fenil)-[1,3]dioxan-2-ilmetil]-nicotinamida; 2-Cloro-N-[2-(4-fluoro-fenil)-[1,3]dioxan-2-ilme-til]-5-(5-oxo-1,5-di-hidro-[1,2, 4]triazol-4-il)-nicotinamida; 43 ΡΕ1448535 2-Cloro-N-[3-(4-fluoro-fenil)-tetra-hidro-piran 3-ilmetil]-5-[5-oxo-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-di-hidro [1.2.4] triazol-4-il]-nicotinamida; 2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(3,5-dioxo 4.5- di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-nicotinamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri azin-2-il)-N-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-nicotinamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-(2,2-difenil-etil)-nicotinamida; N- [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-nicotinamida; N- [2-(2-Benziloxi-fenil)-etil]-2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-nicotinamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4] tri azin-2-il)-N-(1-fenil-ciclo-hexilmetil)-nicotinamida ; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri azin-2-il)-N-(1-p-tolil-ciclo-hexilmetil)-nicotinamida; 2-Cloro-N-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-5-(4-metil- 3.5- dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-nicotinamida; 44 ΡΕ1448535 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-nicotinamida; e 2-Cloro-N-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-5-(3-oxo-2,3-di-hidro-benzo-[1,4]tiazin-4-il)-nicotinamida;
Exemplos de isonicotinamidas específicas do in vento incluem: 5-Cloro-N-[1-(4-cloro-fenil)-4,4-difluoro-ciclo-hexilmetil]-2-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-isonicotinamida; 5-Cloro-N-[3-(4-cloro-fenil)-tetra-hidro-piran-3 ilmetil]-2-[3,5-dioxo-4-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il]-isonicotinamida; 5-Cloro-N-[2-(4-fluoro-fenil)-tetra-hidro-piran-2-ilmetil]-2-(3-metil-5-oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-isonicotinamida; N- [2-(4-Fluoro-fenil)-[1,3]dioxan-2-ilmetil] -5-metil-2-(5-oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-isonicotinamida; N- [2-(4-Fluoro-fenil)-tetra-hidro-piran-2-ilmetil]-5-metil-2-[5-oxo-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-di-hidro- [1,2,4]triazol-4-il]-isonicotinamida; 45 ΡΕ1448535 2-(2, 6-Dioxo-3, 6-di-hidro-2H-pirimidin-l-il)-N-[2-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-propil]-5-metil-isonicotinamida; N-[2-(2-Cloro-fenil)-2-hidroxi-propil]-2-(2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l-il)-5-metil-isonicotinamida; 5-Cloro-N-[2-(2-Cloro-fenil)-2-metil-propil]-2-(3-oxo-2,3-di-hidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-isonicotinamida; 5-Cloro-N-[2-(2-cloro-tiofen-3-il)-etil]-2-(3-oxo-2,3-di-hidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-isonicotinamida; N-[2-(3-Cloro-tiofen-2-il)-etil]-5-metil-2-(7-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-benzo[l,4]tiazin-4-il)-isonicotinamida; 5-Cloro-N-[2-(3-metil-furan-2-il)-etil]-5-(3-oxo-2,3-di-hidro- [1,4]tiazin-4-il)-isonicotinamida; 5-Cloro-2-(2,4-dioxo-3,4-di-hidro-2H-pirimidin-l-il)-N-(2-furan-2-il-etil)-isonicotinamida; 5-Cloro-2-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-4-il)-N-(1-hidroxi-ciclo-heptilmetil)-isonicotinamida; 5-Cloro-2-(3,5-dioxo-2,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-4-il)-N-(1-hidroxi-ciclo-heptilmetil)-isonicotinamida; -46 - ΡΕ1448535 5-Cloro-N-(4,4-difluoro-l-hidroxi-ciclo-hexilme til)-2-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[l,2,4]triazin-2-il)-isonicotinamida; 5-Cloro-N-[4,4-difluoro-1-(5-metil-tiofen-2-il) ciclo-hexilmetil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-isonicotinamida; 5-Cloro-2-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-[2-(5-fluoro-tiofen-2-il)-tetra-hidro-piran-2-ilmetil]-isonicotinamida; 5-Cloro-N-(1-hidroxi-ciclo-heptilmetil)-2-(3-metil-5-oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-isonicotinamida; 5-Cloro-N-ciclo-heptilmetil-2-(5-oxo-3-trifluorometil-1,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-isonicotinamida; 5-Cloro-2-(3-metil-5-oxo-l,5-di-hidro- [1.2.4] triazol-4-il)-N[2-(4-trifluorometil-fenil)-[1,3]dioxan-2-ilmetil]-isonicotinamida; 5-Cloro-N-[2-(4-fluoro-fenil)-[1,3]dioxan-2-ilmetil]-25-(5-oxo-l,5-di-hidro-[1,2,4]triazol-4-il)-isonicotinamida; 47 ΡΕ1448535 5-Cloro-N-[3-(4-fluoro-fenil)-tetra-hidro-piran-3-ilmetil]-2-[5-oxo-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,5-di-hidro- [1.2.4] triazol-4-il]-isonicotinamida; 5-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-2-(3,5-dioxo- 4.5- di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-isonicotinamida; 5-Cloro-2-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N- [2-(2-fluoro-fenil)-etil]-isonicotinamida; 5-Cloro-2-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-(2,2-difenil-etil)-isonicotinamida; N- [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-2-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-5-metil-isonicotinamida; N- [2-(2-Benziloxi-fenil)-etil]-5-cloro-2-(3,5 — dioxo-4, 5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-isonicotinamida; 5-Cloro-2-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-(1-fenil-ciclo-hexilmetil)-isonicotinamida; 5-Cloro-2-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-(1-p-tolil-ciclo-hexilmetil)-isonicotinamida; 5-Cloro-N-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-2-(4-metil- 3.5- dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-isonicotinamida; 48 ΡΕ1448535 5-Cloro-2-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-isonicotinamida; e 5-Cloro-N-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-2-(3-oxo-2,3-di-hidro-benzo-[1,4]tiazin-4-il)-isonicotinamida;
Exemplos específicos de outras piridino-2-carbo-xamidas incluem: [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-amida do ácido 3-cloro-6-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-piridino-2-carboxilico (2,2-Difenil-etil)-amida do ácido 3-cloro-6-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-piridino-2-carboxilico [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-amida do ácido 6-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-3-metil-piridino-2-carboxilico [2-(2-Benziloxi-fenil)-etil]-amida do ácido 3-cloro-6-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il) -piridino-2-carboxilico (1-fenil-ciclo-hexilmetil)-amida do ácido 3- cloro-6-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-piridino-2-carboxilico 49 ΡΕ1448535 (1-p-tolil-ciclo-hexilmetil)-amida do ácido 3-cloro-6-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il) -piridino-2-carboxílico [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-amida do ácido 3-cloro-6-(4-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il) -piridino-2-carboxilico [2-(2-Trifluorometil-fenil)-etil]-amida do ácido 3-cloro-6-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-piridino-2-carboxilico; e [2-(2-Cloro-fenil)-etil]-amida do ácido 3-cloro-6-(3-oxo-2,3-di-hidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-piridino-2-carboxílico. 0 presente invento também inclui compostos isoto-picamente marcados, que são idênticos aos descritos na Fórmula I, excepto pelo facto de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atómica ou número de massa diferente do número atómico ou número de massa usualmente encontrado na Natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos do invento incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18f, e 36C1, respectivamente. Compostos do presente invento, pró-fármacos daquele, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou dos referidos pró- 50 ΡΕ1448535 fármacos que contêm os supramencionados isótopos e/outros isótopos de outros átomos estão dentro do âmbito deste invento. Certos compostos isotopicamente marcados do presente invento, por exemplo aqueles nos quais são incorporados isótopos radioactivos tal como 3H e 14C, são úteis em ensaios de distribuição do fármaco e/ou substrato nos tecidos. Isótopos tritiados, i.e., 3H, e carbono-14, i.e., 14C, são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, i.e., 2H, pode produzir certas vantaqens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo tempo de semi-vida in vivo aumentado ou requisitos de dosagem reduzida e, portanto, pode nalgumas circunstâncias ser preferido.
Compostos isotopicamente marcados de Fórmula I deste invento e pró-fármacos daqueles podem geralmente ser preparados levando a cabo os procedimentos revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado disponível por um reagente isotopicamente não marcado.
Os compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuti-camente aceitável daquele pode ser usado na manufactura de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de qualquer estado de doença num humano, ou outro mamífero, o qual é exacerbado ou causado por produção excessiva ou não regulada de citoquina pelas células de tal mamífero, 51 ΡΕ1448535 tal como mas não estando limitada a monócitos e/ou macrófagos. 0 presente invento relata um método para tratar uma doença mediada por P2X7 num mamifero com necessidade daquele, o qual comprrende administrar ao referido mamifero uma quantidade efectiva de um composto de fórmula I. 0 presente invento relaciona-se também com um método de tratamento dum estado seleccionado a partir do grupo consistindo de artrite (incluindo artrite psoriásica, síndrome de Reiter, artrite reumatóide, gota, artrite traumática, artrite da rubéola, espondilite reumatóide, osteoartrite, gota articular e sinovite aguda), doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, enfisema, sindrome de insuficiência respiratória aguda, síndrome de insuficiência respiratória no adulto, asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, reacções alérgicas, hipersensibilidade alérgica ao contacto, eczema, dermatite de contacto, psoríase, queimadura solar, cancro, ulceração dos tecidos, restenose, periodontose, epider-mólise bolhosa, osteoporose, doença de reabsorção do osso, distensão de implantes articulares artificiais, arteriosclerose, aneurisma aórtico, insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio, apoplexia, isquémia cerebral, traumatismo craniano, neurotrauma, lesão da espinal medula, distúrbios neuro-degenerativos, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, enxaqueca, depressão, neuropatia periférica, 52 ΡΕ1448535 dor, angiopatia amilóide cerebral, estimulação cognitiva ou nootrópico, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, angiogénese ocular, lesão na córnea, degeneração macular, cicatrização da córnea, esclerite, cicatrização anormal de feridas, queimaduras, distúrbios auto-imunes, doença de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, sépsis, choque séptico, choque endotóxico, conjuntivite, sépsis pelas gram-negativas, sindrome de choque tóxico, malária cerebral, lesão de reperfusão cardíaca e renal, trombose, glomerularonefrite, reacção enxerto vs hospedeiro, rejeição de transplante alogénico, toxicidade de transplante de órgãos, colite ulcerosa, ou degeneração muscular, num mamífero, incluindo um humano, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula I, efectiva no tratamento de tal estado. 0 presente invento relaciona-se com uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença mediada por P2X7 num mamífero que compreende uma quantidade efectiva de um composto de acordo com a fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento relaciona-se com uma composição farmacêutica para o tratamento de um estado selec-cionado a partir do grupo consistindo de artrite (incluindo artrite psoriásica, sindrome de Reiter, artrite reumatóide, gota, artrite traumática, artrite da rubéola, espondilite reumatóide, osteoartrite, gota articular e sinovite aguda), doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, 53 ΡΕ1448535 enfisema, síndrome de insuficiência respiratória aguda, sindrome de insuficiência respiratória no adulto, asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crónica, doença inflamatória pulmonar crónica, silicose, sarcoidose pulmonar, reacções alérgicas, hipersensibilidade alérgica ao contacto, eczema, dermatite de contacto, psoríase, queimadura solar, cancro, ulceração dos tecidos, restenose, periodontose, epidermólise bolhosa, osteoporose, doença de reabsorção do osso, distensão de implantes articulares artificiais, arteriosclerose, aneurisma aórtico, insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio, apoplexia, isquémia cerebral, traumatismo craniano, neuro-trauma, lesão da espinal medula, distúrbios neuro-dege-nerativos, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, enxaqueca, depressão, neuropatia periférica, dor, angiopatia amilóide cerebral, estimulação cognitiva ou no-otrópico, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, angio-génese, lesão na córnea, degeneração macular, cicatrização da córnea, esclerite, cicatrização anormal de feridas, queimaduras, distúrbios autoimunes, doença de Huntington, diabetes, SIDA, caquexia, sépsis, choque séptico, choque endotóxico, conjuntivite, sépsis pelas gram-negativas, síndrome de choque tóxico, malária cerebral, lesão de reperfusão cardíaca e renal, trombose, glomerularonefrite, reacção enxerto vs hospedeiro, rejeição de transplante alogénico, toxicidade de transplante de órgãos, colite ulcerosa, ou degeneração muscular, num mamífero, incluindo um humano, compreendendo uma quantidade de um composto de fórmula I, efectiva no tratamento de tal estado e um veículo farmaceuticamente aceitável. 54 ΡΕ1448535
De preferência, os compostos do invento são úteis para o tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite, psoriase, dermatite alérgica, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), hiper-reactividade das vias respiratórias, choque séptico, glomerularonefrite, doença do cólon irritável, doença de Crohn, colite ulcerosa, arteriosclerose, crescimento e metástases de células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, doença de Alzheimer, meningite, osteoporose, queimaduras, doença cardíaca isquémica, apoplexia e veias varicosas. 0 presente invento também fornece um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato daquele farmaceuticamente aceitável, como definido atrás para uso em terapia.
Noutro aspecto, o invento fornece um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato daquele farmaceuticamente aceitável, como definido atrás na manufactura de um medicamento para uso em terapia. 0 invento fornece ainda um método de tratamento de osteoartrite o qual compreende a administração duma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato daquele farmaceuticamente aceitável, como definido atrás, a um doente. 0 invento fornece ainda um método de efectuar imunosupressão (e.g. no tratamento de artrite reumatóide, 55 ΡΕ1448535 doença do cólon irritável, arteriosclerose ou psoríase) a qual compreende a administração de uma quantidade terapeu-ticamente efectiva de um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato daquele farmaceuticamente aceitável, como definido atrás, a um doente. 0 invento também fornece um método de tratar um doença obstrutiva das vias respiratórias (e.g. asma ou COPD) o qual compreende a administração a um doente de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato daquele farmaceuticamente aceitável, como definido atrás, a um doente. 0 termo "tratar", como usado aqui, refere-se a reverter, aliviar, inibir o progresso do, ou prevenir o distúrbio ou estado ao qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou estado. 0 termo "tratamento", como usado aqui, refere-se ao acto de tratar, em que "tratar" é definido imediatamente acima. 0 presente invento também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato daquele farmaceuticamente aceitável, como definido atrás em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 invento fornece ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica do invento que compreende misturar um composto de fórmula (I), ou um sal 56 ΡΕ1448535 ou solvato daquele farmaceuticamente aceitável, como definido atrás com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Para os usos terapêuticos mencionados acima a dosagem administrada variará, concerteza, com o composto utilizado, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. A dosagem diária do composto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) pode estar no intervalo desde 1 mg a 1 grama, de preferência 1 mg a 250 mg, com maior preferência 10 mg a 100 mg. O presente invento engloba também composições de libertação sustida. O presente invento também se relaciona com processos de preparar os compostos de fórmula I e intermediários usados em tais processos.
Um modelo de realização dos processos do invento relciona-se com a preparação de compostos de fórmula 57 ΡΕ1448535 em que A, X, Y, z, R1, R2 e R3 são como descrito acima (incluindo todos os modelos de realização e preferências da fórmula I descritos acima); compreendendo a reacção: a) um composto de fórmula
II em que X, Y, Z, R1 e R2 são como definidos acima; L é halogénio ou anidro, com um composto de fórmula
H2N-R3 III em que R3 é como definido acima; e uma base; ou b) um composto de fórmula
58 ΡΕ1448535 em que X, Y, Z, R1 e R2 são como descritos acima; com um composto de fórmula h2n-r3 iii em que R3 é como definido acima; na presença de um reagente de acoplamento, uma base e um solvente; ou c) um composto de fórmula
em que X, Y, Z, R1 e R2 são como definidos acima; com um composto de fórmula L1
VI em que L1 é um grupo de saída seleccionado a partir do grupo consistindo de cloro, flúor, bromo, iodo ou anidro, e uma base e um solvente.
Um outro modelo de realização do presente invento são intermediários de fórmula ΡΕ1448535 59 R2 Ο
X
II ΖγΥ R1 em que X, Y, Z, R1, R2 e L são descritos como acima (incluindo todos os modelos de realização e preferências para X, Y, Z, R1 e R2 descritos acima).
Um outro modelo de realização do presente invento são intermediários de fórmula
em que X, Y, Z, R1 e R2 são como descritos acima (incluindo todos os modelos de realização e preferências para X, Y, Z, R1 e R2 descritos acima).
Um especialista comum na técnica apreciará que os compostos do invento são úteis no tratamento de uma gama diversa de doenças. Um especialista comum na técnica também apreciará que quando se usam os compostos do invento no tratamento de uma doença especifica que os compostos do invento podem ser combinados com vários agentes terapêuticos existentes usados para aquela doença. 60 ΡΕ1448535
Para o tratamento de artrite reumatóide, os compostos do invento podem ser combinados com agentes tais como inibidores de TNF-α tais como anti-corpos monoclonais anti-TNF (tal como Remicade, CDP-870 e D2E7) e moléculas de imunoglobulina do receptor TNF (tais como Enbrel®), inibidores de COX-2 (tais como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib e etoricoxib) metotrexato de baixa dosagem, lefunomida; ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina ou ouro oral ou parentérico. O presente invento relaciona-se ainda com a combinação de um composto do invento junto com um inibidor da biosíntese de leucotrieno, inibidor da 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista da proteina activante da 5-lipoxi-genase (FLAP) seleccionado a partir do grupo consistindo de zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-70175; Abbott-85761; N- (5-substituido)-tiofeno-2-alquilsulfona-midas-; 2,6-di-tert-butilfenol hidrazonas; metoxitetra-hidropiranos tais como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; compostos 2-cianonaftaleno substituído com piri-dinilo tal como L-739 010; compostos 2-cianoquinolina tais como L-746 530; compostos indolo e quinolina tais como MK-591, MK-886, e BAY x 1005. O presente invento relaciona-se ainda com a combinação de um composto do invento junto com antagonistas do receptor para leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4, e LTE4 seleccionados a partir do grupo consistindo de fenotiazin- 61 ΡΕ1448535 3-onas tal como L-651 392; compostos amidino tais como CGS-25019C; benzoxalaminas tais como ontazolast; benzenocar-boximidamidas tal como BIIL 284/260; e compostos tais como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), e BAY x 7195. O presente invento relaciona-se ainda com a combinação de um composto do invento junto com um inibidor de PDE4 incluindo inibidores da isoforma PDE4D. O presente invento relaciona-se ainda com a combinação de um composto do invento junto com antagonistas do receptor anti-histaminico Hi incluindo cetirizina, lora-tadina, desloratadina, fexofenadina, astemizolo, azelas-tina, e clorfeniramina. O presente invento relaciona-se ainda com a combinação de um composto do invento junto com um antagonista do receptor gastroprotector H2. O presente invento relaciona-se ainda com a combinação de um composto do invento junto com um agente vasoconstritor simpatomimético agonista do adrenoceptor-og e -oi2 / incluindo propilhexedrina, fenilefrina, fenil-propanolamina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetra-hidro-zolina, cloridrato de xilometazolina, e cloridrato de etilnorepinefrina. 62 ΡΕ1448535 0 presente invento relaciona-se ainda com a combinação de um composto do invento junto com agentes anticolinérgicos incluindo brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio; brometo de oxitrópio; pirenzepina; e telen-zepina. 0 presente invento relaciona-se ainda com a combinação de um composto do invento junto com agonistas dos adrenoceptores βι a β4 incluindo metaproterenol, iso-proterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formote-rol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, e pirbuterol; ou metilxantaninas incluindo teofilina e aminofilina; cromoglicato de sódio; ou antagonista do receptor muscarinico (Ml, M2, e M3). 0 presente invento relaciona-se ainda com a combinação de um composto do invento junto com um fator crescimento do tipo insulínico I (IGF-1) mimético. 0 presente invento relaciona-se ainda com a combinação de um composto do invento junto com um glucocor-ticóide inalado com efeitos sistémicos secundários reduzidos, incluindo prednisona, prednisolona, flunisolida, tri-amcinolona actonida, dipropionato de beclometasona, budeno-sida, propionato de fluticasona, e furoato de mometasona. 0 presente invento relaciona-se ainda mais com a combinação de um composto do invento junto com (a) inibi-dores de triptase; (b) antagonistas do fator de activação de plaquetas (PAF); (c) inibidores da enzima de conversão 63 ΡΕ1448535 da interleuquina (ICE); (d) inibidores IMPDH; inibidores das moléculas de adesão incluindo antagonistas VLA-4; (f) catepsinas; (g) inibidores da quinase MAP; (h) inibidores da glucose-6-fosfato dehidrogenase (i) antagonistas do receptor quinina-Bi e B2-; (j) agentes anti-gota, e.g., colquicina; (k) inibidores da xantina oxidase, e.g., alopu-riniol; (1) agentes uricosúricos, e.g., probenecida, sulfi-nilpirazona, e benzbromarona; (m) secretagogos da hormona de crescimento; fator de transformação do crescimento (TGFP); (o) fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF); (p) fator de crescimento de fibroblasto, e.g., fator de crescimento de fibrolasto básico (bFGF); (q) fator de estimulação de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF); (r) creme capsaicina; (s) antagonistas do receptor Taquinina NKi e NK2 seleccionados a partir do grupo consistindo de NKP-608C; SB-233412 (talnetant); e D-4418; e (t) inibidores da elastase seleccionados a partir do grupo consistindo de UT-77 e ZD-0892. O presente invento relaciona-se ainda com a combinação de um composto do invento junto com um inibidor das metaloproteases de matriz (MMPs), i.e., as estrome-lisinas, as colagenases, e as gelatinases, bem como a agrecanase; especialmente colagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), e estromelisina-3 (MMP-11).
Os compostos do invento podem também ser usados em combinação com agentes terapêuticos existentes para o tratamento de osteoartrite. Agentes apropriados para serem 64 ΡΕ1448535 usados em combinação incluem agentes anti-inflamatórios não esteroidais padrão (a seguir NSAIDs) tais como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tais como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fena-matos tais como ácido mefenâmico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tais como fenilbutazona, salicilatos tais como aspirina, inibidores de COX-2 tais como celecoxibe, valdecoxibe, rofecoxibe e etoricoxibe, analgésicos e terapias intra-articulares tais como corticoste-róides e ácidos hialurónicos tais como hialgano e sinvisco.
Os compostos do presente invento podem também ser usados em combinação com agentes anti-cancerígenos tais como endostatina e angioestatina ou fármacos citotóxicos tais como adriamicina, daunomicina, cis-platina, etoposida, taxol, taxotere e inibidores da transferase farnesil, inibidores de VegF, inibidores de COX-2 e anti-metabolitos tais como agentes antineoplástico metotrexato, especialmente fármacos anti-mitóticos incluindo os alcaloides vinca tais como vinblastina e vincristina.
Os compostos do invento podem também ser usados em combinação com agentes anti-viricos tais como Viracept, AZT, acicloviro e famcicloviro e compostos antisepsis tais como Valant.
Os compostos do presente invento podem também ser usados em combinação com agentes cardiovasculares tais como bloqueadores dos canais de cálcio, agentes de diminuição de 65 ΡΕ1448535 lípidos tais como estatinas, fibratos, beta-bloqueadores, inibidores Ace, antagonistas do receptor angiotensina-2 e inibidores da agregação de plaquetas.
Os compostos do presente invento podem também ser usados em combinação com agentes do SNC tais como anti-depressivos (tal como sertralina), fármacos anti-Parkinson (tal como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores MAOP tal como selegina e rasagilina, inibidores comP tais como Tasmar, inibidores A-2, inibidores de retoma da dopamina, antagonistas da NMDA, agonistas da nicotina, agonistas da Dopamina e inibidores da sintase de óxido nítrico neuronal), e fármacos anti-Alzheimer tais como donepezilo, tacrina, inibidores da COX-2, propentofilina ou metrifonato.
Os compostos do presente invento podem também ser usados em combinação com agentes de osteoporose tais como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno ou fosomax e agentes imunosupressores tais como FK-506, rapamicina, ciclospori-na, azatioprina, e metotrexato.
Descrição detalhada do invento
Compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com os seguintes esquemas de reacção e discussão. Salvo indicação em contrário A, X, Y, Z, n, q, s, t, e R1 até R12 e fórmula estrutural I nos esquemas de reacção e discussão que se seguem são como definido acima. ΡΕ1448535 66
Esquema 1
u
R Z R1 "χ- w -NH„
:Y
V ΡΕ1448535 67
Esquema 2
v
Y
ΡΕ1448535 68
Esquema 3
R2 R1
Z "Y
ΡΕ1448535 69
Esquema 4
ΡΕ1448535 70
Esquema 5
XVIII
XVII 71 ΡΕ1448535
0 Esquema 1 refere-se à preparação de compostos de fórmula I. Compostos de fórmula I, em que A é -(C=0)-NH-, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula II, em que L é um halogéneo ou um grupo de saída anidrido de fórmula R-(C=0)-0- em que R é alquilo ou arilo opcionalmente substituído, por reacção com um composto de fórmula III H2N-R3 til na presença de uma base. Bases apropriadas incluem um excesso de composto de fórmula III bem como trietilamina, dimetilaminopiridina, carbonato de sódio, piridina, e base de Hunigs, de preferência trietilamina. A reacção acima referida pode ser levada a cabo sem solvente ou na presença de um solvente. Solventes apropriados incluem cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, e tolueno, de preferência cloreto de metileno.
Alternativamente, compostos de fórmula I, em que A é -C=ONH-, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula IV, por reacção com um composto de fórmula III na presença de um agente de acoplamento, tal como 1—[3 — (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodimida (EDC) ou diciclo-hexilcarbodimida (DCC) e hidroxibenzotriazolo hidrato (HOBt), e uma base, tal como di-isopropiletilamina (DIEA) ou trietilamina, num solvente aprótico, tal como cloreto de metileno. Solventes apropriados incluem cloreto de metileno e dimetilformamida, de preferência cloreto de metileno. A reacção acima referida pode ser conduzida a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 50°C, para um período desde 72 ΡΕ1448535 cerca de 1 hora até cerca de 16 horas (como ilustrado em Comprehensive Organic Transformation, R.C. Larock, VCH Publisher, Inc. (1989) pp. 972-976).
Compostos de fórmula I, em que A é -NH-(C=0)-, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula V por reacção com um composto de fórmula VI
O
em que L' é um grupo de saída tal como cloro, flúor, bromo, iodo ou um grupo de saída anidrido de fórmula R-(C=0)-0-, em que R é opcionalmente substituído por alquilo ou arilo. A reacção acima referida pode ser conduzida na presença de uma base apropriada. Bases apropriadas incluem um excesso do composto de fórmula V bem como trietilamina, dimetil-aminopiridina, carbonato de sódio, piridina, e base de Hunigs, de preferência trietilamina. A reacção acima referida pode ser levada a cabo sem solvente ou na presença de um solvente a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 50°C, durante um período desde cerca de 10 minutos até cerca de 16 horas. Solventes apropriados incluem cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, e tolueno, de preferência cloreto de metileno.
Compostos de fórmula II e IV podem ser feitos de acordo com métodos do Esquema 2. 73 ΡΕ1448535
Compostos de fórmula V podem ser feitos de acordo com métodos do Esquema 3. 0 Esquema 2 refere-se à preparação de compostos de fórmula IV e II, em que L é um qrupo de saída e R1 é azoto ligado a (Ci-Cio)heterociclilo. Compostos de fórmula II e IV podem ser convertidos em compostos de fórmula I de acordo com métodos do Esquema 1.
Referindo-se ao Esquema 2, um composto de fórmula IV pode ser preparado a partir do composto de fórmula II, em que L é um grupo de saída tal como um éster metílico ou etílico, por reacção com um reagente de saponificação tal como com uma base aquosa, tal como hidróxido de sódio num solvente alcoólico tal como metanol, etanol ou tert-butanol. A reacção acima referida pode ser conduzida a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 100°C, durante um período desde cerca de 1 hora até cerca de 24 horas. Quando L é um grupo de saída tal como éster tert-butílico, um composto de fórmula IV pode ser preparado pela reacção de um composto de fórmula II com um ácido tal como ácido clorídrico num solvente tal como dioxano a uma temperatura desde 25°C até cerca de 80°C, durante um período desde cerca de 10 minutos até cerca de 6 horas.
Um composto de fórmula II, em que L é um grupo de saída tal como alcoxilo, e R1 é (Ci—Cio)heterociclilo ligado pelo azoto, pode ser preparado a partir de um composto de fórmula VII por reacção com um composto de fórmula 74 ΡΕ1448535 Ο L‘ zJ-(CH2)—w
VIII
em que d é 1 a 8 e em que qualquer dos referidos qrupos —CH2— podem opcionalmente ser substituídos por um ou dois substituintes R9, e em que qualquer um dos referidos grupos —CH2— podem opcionalmente ser substituídos com um heteroátomo seleccionado a partir de -0-, -S(0)n-, ou -NR10-em que n é um interiro desde zero até 2; ou qualquer ligação simples entre quaisquer dois grupos CH2 pode opcionalmente ser uma ligação dupla; w é >C=0 ou >S02; e cada L2 é independentemente hidrogénio, (Ci-Cé)alquilo ou halogéneo; sob condições de aminação redutora. A aminação redutora é tipicamente levada a cabo com um agente redutor, tal como cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio, de preferência a um pH entre 6 e 8. A reacção é normalmente realizada num solvente prótico, tal como metanol ou etanol, ou numa mistura de solventes, tal como dicloroetano/metanol, a temperaturas desde cerca de -78°C até cerca de 40°C por um período desde cerca de 1 hora até cerca de 24 horas. (Ver A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett., Vol 34, N° 31, 5595-98, 1990) . Outras condições envolvem o uso de isopropóxido de titânio e cianoboro-hidreto de sódio (R. J. Mattson et al., J. Org. Chem., 1990, 55, 2552-4) ou envolver a formação da imina sob condições de desidratação seguida de redução (Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock, VCH
Publisher, Inc (1989) pp. 421-425). 75 ΡΕ1448535
Alternativamente, um composto de fórmula II, em que L é um grupo de saída tal como alcoxilo, e R1 é (Ci— Cio)heterociclilo em que o átomo que forma a ponte é azoto, pode ser preparado a partir do intermediário diazónio derivado a partir de um composto de fórmula VII. 0 intermediário diazónio é preparado por reacção de um composto de fórmula VII com um ácido tal como ácido clorídrico seguido por tratamento com nitrito de sódio num solvente tal como ácido acético glacial a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 30°C, e a reacção é geralmente conduzida durante um período de cerca de 30 min até cerca de 3 horas. O composto de fórmula II é preparado pela reacção do intermediário diazónio acima com um composto de fórmula VIII em que d é 1 a 8 e em que qualquer um dos referidos grupos -CH2- pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes R9, e em em que qualquer um dos referidos grupos -CH2- pode opcionalmente ser substituído quer com um grupo oxo ou um heteroátomo seleccionado a partir de -O-, -S(0)n-, ou -NR10- em que n é um inteiro desde zero até 2; ou qualquer ligação simples entre quaisquer dois grupos CH2 pode opcionalmente ser uma ligação dupla; W é >C=0 ou >S02; e cada L2 é independentemente alcoxilo ou halogéneo; sob condições básicas. A reacção é tipicamente levada a cabo com acetato de sódio como base a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 120°C, e a reacção faz-se geralmente correr durante um período de cerca de 1 hora até cerca de 24 horas. (Por 76 ΡΕ1448535 exemplo, ver R. D. Carroll et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 96-100).
Alternativamente, um especialista na técnica também apreciará que um composto de fórmula II em que R1 é (Ci-Cio)heterociclilo ligado pelo azoto, pode ser preparado por métodos sintéticos padrão a partir de um composto de fórmula VII, em que L é um grupo protector tal como alcoxilo, por reacção com um reagente bidentado em que dois grupos transformáveis diferentes existem, tal como um grupo alquilante e acilante de fórmula
IX L-(CH2)d—W^2 em que L é um grupo de saída tal como halogéneo, L2 é hidrogénio, (Ci—C6)alquilo, hidroxilo, (Ci-C6)alcoxilo ou halogéneo; W é >C=0 ou >S02; d é 1 a 9 e em que qualquer um dos referidos grupos -CH2- pode ser opcionalmente substituído por um ou dois substituintes R9, e em que qualquer um dos referidos grupos -CH2- pode opcionalmente ser substituído com um heteroátomo seleccionado a partir de -O-, —S (O) n—, ou -NR10- em que n é um inteiro desde zero até 2; ou qualquer ligação simples entre quaisquer dois grupos CH2 pode opcionalmente ser uma ligação dupla.
Alternativamente, um especialista na técnica também apreciará que um composto de fórmula II em que R1 é 77 ΡΕ1448535 um (C1-C10)heterociclo ligado pelo azoto, pode ser preparado por métodos sintéticos padrão a partir de um composto de fórmula VII, em que L é um grupo protector tal como alcoxilo, por reacção com um reagente anidrido de fórmula
em que d é 1 a 9 e em que qualquer um dos referidos grupos —CH2— grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou dois substituintes R9, e em que qualquer um dos referidos grupos -CH2 pode opcionalmente ser subtituído com um heteroátomo seleccionado a partir de -0-, -S(0)n-, ou -NR10-em que n é um inteiro desde zero até 2; ou qualquer ligação simples entre quaisquer dois grupos CH2 pode opcionalmente ser uma ligação dupla.
Compostos de fórmula VII podem ser preparadosa partir de compostos de fórmula XI por reacção com um álcool de fórmula ROH, em que R é (C1-C4)alquilo ou (C6-C10)arilo opcionalmente substituído, na presença de um ácido (a chamada esterificação de Fischer) ou um reagente de acoplamento, tal como 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbo-di-imida (EDC) ou diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) e hidroxibenzotriazolo hidrato (HOBt) e uma base, tal como di-isopropiletilamina (DIEA) ou trietilamina, num solvente 78 ΡΕ1448535 aprótico, tal como cloreto de metileno. Solventes apropriados incluem cloreto de metileno e dimetilformamida, de preferência cloreto de metileno. A reacção acima referida pode ser feita a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 50°C, durante um período desde cerca de 1 hora até cerca de 16 horas (como ilustrado em Comprehensive Orqanic Transformation, R. C. Larock, VCH Publisher, Inc. (1989) pp. 972-976) .
Compostos de fórmula VIII, IX, X e XI estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos por métodos bem conhecidos dos especialistas comums na técnica. 0 Esquema 3 refere-se à preparação dos compostos de fórmula V os quais são intermediários úteis na preparação de composto de fórmula I, no Esquema 1. Referindo o Esquema 3, um composto de fórmula V é preparado por redução de um composto de fórmula XII. A redução pode ser efectivada com hidrogénio gasoso (H2), usando catalisadores tais como paládio em carbono (Pd/C), paládio em sulfato de bário (Pd/BaS04), platina em carbono (Pt/C), ou cloreto de bis(trifenilfosfina)ródio (catalisador de wilkinson), num solvente apropriado tal como metanol, etanol, THF, dioxano ou acetato de etilo, a uma pressão desde cerca de 1 até cerca de 5 atmosferas e uma temperatura desde cerca de 10°C até cerca de 60°C, como descrito em Catalytic Hydrogenation in Orqanic synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc.,
San Diego, 31-63 (1979) . As condições seguintes são as 79 ΡΕ1448535 preferidas: Pd em carbono, metanol a 25°C e uma pressão de 50 psi de hidrogénio.
Um procedimento alternativo utilizando o uso de reagentes tais como formato de amónio e Pd/C em metanol à temperatura de refluxo sob uma atmosfera inerte (e.q., azoto ou árgon gasosos) é também efectivo.
Um outro procedimento alternativo de redução, para usar quando R1 contém um grupo incompatível com as condições de hidrogenação acima (e.g., um grupo olefina ou halogeneto), é uma redução com um metal que se dissolve em que o composto de fórmula XII é tratado com um metal, tal como zinco, estanho ou ferro, na presença de um ácido tal como ácido sulfúrico ou clorídrico. A reacção acima referida pode ser conduzida a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 100°C, durante um período desde cerca de 1 hora até cerca de 16 horas.
Compostos de fórmula XII podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XIII por reacção com reagentes de fórmulas viu, IX e X como descrito previa-mente no Esquema 2 para a conversão de um composto de fórmula VII a II.
Os materiais de partida de fórmula XIII estão quer comercialmente disponíveis ou conhecidos na técnica. 80 ΡΕ1448535 O Esquema 4 refere-se a preparações alternativas de compostos de fórmula I.
Referindo o Esquema 4, compostos de fórmula I, em que R1 é um (Ci-Cio) heterociclilo ligado pelo azoto, podem ser preparados por uma reacção de acoplamento de aril-paládio. Reacções de acoplamento de arilpaládio são bem conhecidas dos especialistas na técnica. Um método de acoplamento bem conhecido, as chamadas condições de Buchwald e Hartwig, envolve o acoplamento de um composto de fórmula XIV, em que L2 é Cl, Br, I ou triflato (TfO), com um composto de fórmula R2-H, em que H é um hidrogénio num átomo de azoto do anel, na presença de um catalisador de paládio (0) e uma base. Os catalisadores de paládio <80<9 incluem tris(dibenzilideno acetona)dipaládio (0), (Pd2(dba)3), di- (benzilideno acetona) de paládio(0) (Pd(dba)2), acetato de paládio (Pd(OAc)2, e um ligando apropriado, tal como um ligando triarilfosfina, tri(t-butil)fosfina, l,l-bis(di-fenilfosfanil)ferroceno (DPPF), 2,2'-bis(difenilfosfanil)-1,1'-binaftilo (BINAP), ou PHANEPHOS, de preferência tri(orto-tolil)fosfina. Bases apropriadas incluem K2CO3, K2PO4, CsC03, LiN (TMS) 2 ou uma base alcóxido tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio, de preferência tert-butóxido de sódio. Solventes
apropriados incluem tolueno ou um solvente éter, de preferência dioxano. A reacção acima referida pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de 40°C até 110°C durante cerca de 1 até 48 horas. Tais condições são revistas em Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067 81 ΡΕ1448535 e são bem conhecidas dos especialistas comums na técnica. Condições de Buchwald preferidas usam acetato de paládio (Pd(OAc)2) ou tetra-trifenilfosfina de paládio (Pd(PPh3)4) como fonte de paládio. Solventes apropriados incluem THF, tolueno ou solventes de tipo éter. A reacção acima referida pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de 25°C até 110°C durante cerca de 1 até 4 horas, de preferência 2 horas. Catalisadores de níquel, tais como Ni(cod) (1,5— ciclo-octadieno de níquel), são também bem conhecidos.
Alternativamente, compostos de fórmula I, podem ser preparados de acordo com a chamada reacção de Ullmann por reacção de um composto de fórmula XIV, em que L2 é um halogeneto, com um composto de fórmula R^-H, em que H é um hidrogénio num átomo de azoto do anel, na presença de uma base apropriada e um catalisador apropriado. Bases apropriadas incluem carbonatos de metais alcalinos ou bases hidróxido, de preferência carbonato de potássio. Catalisadores apropriados incluem catalisador de cobre (0), de preferência pó de bronze finamente pulverizado. Solventes apropriados para a reacção acima referida incluem solventes apróticos polares, tais como dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidinona (NMP). A reacção acima referida pode ser conduzida a uma temperatura entre cerca de 80°C e 180°C durante cerca de 6 até 24 horas.
Alternativamente, o acoplamento pode ser levado a cabo pela chamada reacção de acoplamento de Suzuki do referido composto de fórmula XIV, em que L2 é um borato ou 82 ΡΕ1448535 ácido borónico, com um R1-!!, em que H é um hidrogénio num átomo de azoto do anel, um catalisador, uma base e um agente desidratante. Boratos apropriados incluem (HO)2B-, 9-BBN, e alquilboranos. Catalisadores apropriados incluem cobre ou paládio (tal como acetato de paládio (Pd(OAc)2), trifenilfosfina de paládio ou Pd(dppf)Cl2), de preferência acetato de cobre (II). Agentes desidratantes apropriados incluem crivos moleculares de 4 angstrom. Bases apropriadas incluem bases amina terciárias, tal como trietilamina ou piridina, Na2C03, etóxido de sódio, e K3P04. Solventes apropriados incluem cloreto de metileno, dimetilsulfóxido (DMSO) ou tetra-hidrofurano (THF). A reacção acima referida é tipicamente levada a cabo sob uma atmosfera de oxigénio gasoso a uma temperatura desde cerca de 10°C até 50°C, de preferência cerca de 23°C até cerca de 6 a 72 horas. Acoplamentos com ácido borónico catalisados por paládio estão descritos em Miyaura, N., Yangai, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, p. 513.
Alternativamente, compostos de fórmula I podem também ser preparados a partir de compostos de fórmula XV ou XVI via intermediários de fórmula II e XII. Os intermediários de fórmula II e XII podem ser convertidos em compostos de fórmula I de acordo com métodos dos Esquemas 1 e 3 respectivamente. Os compostos de fórmulas II e XII podem ser preparadas a partir de compostos de fórmulas XV e XVI, respectivamente por reacções de acolamento análogas às descritas acima para a conversão de compostos de fórmula XIV a fórmula I. 83 ΡΕ1448535
Compostos de fórmula XIV podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XV ou XVI por métodos análogos aos da conversão de compostos de fórmulas II a I e xii a i.
Compostos de fórmula XV e XVI estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos por métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica. 0 Esquema 5 refere-se a uma preparação alternativa de compostos de fórmula I. Referindo o Esquema 5, um composto de fórmula I é preparado a partir de um composto de fórmula XVII por redução com estanho na presença de um ácido tal como ácido clorídrico seguido pela chamada reacção de Sandmeyer em que um intermediário diazónio é preparado por tratamento com nitrito de sódio seguido por bloqueamento com halogeneto cuproso tal como cloreto cuproso ou brometo cuproso. Solventes apropriados incluem álcoois tais como metanol e etanol. A reacção acima referida é conduzida a uma temperatura desde cerca de -20°C até cerca de 0°C, e a reacção é geralmente feita durante um período de cerca de 1 até 48 horas. 0 composto de fórmula XVII, em que R1 é um grupo transformável padrão, tal como um -NH2, ou um heterociclilo pode ser preparado a partir de um composto de fórmula xvill por reacção com um nucleófilo de acordo com métodos químicos padrão bem conhecidos dos especialistas na 84 ΡΕ1448535 técnica. Métodos para substituição nucleofilica aromática são revistos em Belfield et al., Tetrahedron, 55, 11399- 11428 (1999) e em March, Advanced Orqanic Chemistry, 641- 676 (John Wiley & Sons, Inc., 4a Edição, 1992).
Outros compostos de fórmula XVII, em que R1 é um (Ci-Cio)heterociclilo ligado pelo azoto contendo um até seis heteroátomos independentemente seleccionados a partir de -N=, -N<, -NH-, -0- e -S (O)n-; em que o referido (Ci-Cio)-heterociclilo ligado pelo azoto é substituído por pelo menos um substituinte oxo; em que o referido (Ci-Cio)heterociclilo ligado pelo azoto pode também ser opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono capaz de suportar um substituinte adicional, por um até três substituintes R9 por anel, cada R9 é independentemente seleccionado a partir do grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, amino, -CN, (Ci—C4) alquilo, (Ci—C4) alcoxilo, H02C-, R4R5N-(02S)-, (Ci-C4) alquil-(02S)-NH-, (C1-C4)alquil- (02S)-[ (Ci- C4) alquil-N] -, R4R5N(OC) (C1-C4) alquil-NH-, [ (C1-C4) alquil] 2-N-, R4R5N (CH2) t-, (C6—Cio) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci —
Cio) heteroarilo, (C1-C10) heterociclilo, (C6-C10) aril-0-, (C3-C8) cicloalquil-O-, (Ci-Cio)heteroaril-O- e (C1-C10)hetero-ciclil-0-; em que o referido (Ci-Ci0) heterociclilo pode opcionalmente ser substituído em qualquer átomo de azoto do anel capaz de suportar um substituinte adicional por um a dois substituintes R10 por anel, cada R10 é independentemente seleccionado a partir do grupo consistindo de hidrogénio, (Ci-C4) alquilo, (C1-C4) alquil- (C=0)-, (C6-Ci0)- 85 ΡΕ1448535 arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10)heteroarilo e (Ci-Cio)he-terociclilo; em que cada um dos acima referidos (Cê-Cio) -arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10)heteroarilo e (Ci-Cio)he-terociclilo em qualquer local dos referidos membros dos grupos ou substituintes R9 e R10 podem opcionalmente ser substituídos por uma a três partes por anel, independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, amino, -CN, (C1-C4) alquilo, (Ci-C4)al-coxilo, -CF3, CF3O-, (C1-C4) alquil-NH-, [ (C1-C4) alquil] 2-N-, (C1-C4) alquil-S-, (C1-C4) alquil-(S=0)-, (C1-C4) alquil-(S02)-, - (C1-C4) alquil-O-(C=0)-, formilo, e (C1-C4) alquil-(C=0)-; podem ser preparados por métodos de conversão padrão a partir de compostos de fórmula XVII, em que R1 é um grupo transformável padrão.
Compostos de fórmula XVIII estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos por métodos conhecidos dos especialistas na técnica.
Alternativamente, compostos de fórmula I e II podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XX por métodos análogos ao de Sandmeyer como descrito acima.
Compostos de fórmula XX podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XXI por métodos análogos aos da conversão de compostos de fórmula XVIII em XVII descritos acima. 86 ΡΕ1448535
Compostos de fórmula XXI estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos por métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica.
Os compostos de fórmula I que são de natureza básica são capazes de formar uma vasta variedade de diferentes sais com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Embora tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é frequentemente desejável na prática isolar inicialmente um composto de fórmula I a partir da mistura da reacção como um sal farmaceuticamente inaceitável e depois simplesmente converter o último de volta ao composto de base livre por tratamento com um reagente alcalino, e subsequentemente converter a base livre num sal de adição ácida faramceuticamente aceitável. Os sais de adição ácida dos compostos básicos deste invento são prontamente preparados tratando o composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido orgânico ou mineral escolhido num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico apropriado tal como metanol ou etanol. Por evaporação cuidadosa do solvente, é obtido o sal sólido desejado.
Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos básicos deste invento são aqueles que formam sais de adição ácida não tóxicos, i.e., sais contendo aniões farma-cologicamente aceitáveis, tais como sais cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato ou bisulfato, fosfato ou fosfato 87 ΡΕ1448535 ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato e pamoato [í.e., 1,1'-metileno-bis(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aqueles compostos de fórmula I que são também de natureza ácida, e.g., onde R4 inclui uma parte ácido 6-azauracilo ou barbitúrico, são capazes de formar sais básicos com vários catiões farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metal alcalino ou alcalino terroso e particularmente, os sais de sódio e potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis deste invento são aqueles que formam sais básicos não tóxicos com os compostos acídicos de fórmula I descritos aqui. Estes sais básicos não tóxicos incluem aqueles derivados de tais catiões farmacologicamente aceitáveis como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem facilmente ser preparados tratando os compostos acídicos correspondentes com uma solução aquosa contendo os catiões farmacologicamente aceitáveis desejados, e evaporando então a solução resultante à secura, de preferência a pressão reduzida. Alternativamente, eles podem também ser preparados misturarando soluções alcanólicas inferiores dos compostos ácidos com alcóxidos de metais alcalinos desejados, e evaporando então a solução resultante à secura de mesmo modo que anteriormente. Em qualquer caso, são utilizadas, de preferência, quantidades estequiométricas de 88 ΡΕ1448535 reagentes de modo a assegurar que a reacção seja completa e os rendimentos de produto máximos. A actividade dos compostos do invento para os vários distúrbios descritos acima pode ser determinada de acordo com um ou mais dos ensaios seguintes. Todos os compostos do invento, que foram testados, tiveram um IC50 inferior a 1 μΜ no ensaio in vitro descrito abaixo.
ANÁLISE FARMACOLÓGICA
Certos compostos como benzoilbenzoilo adenosina trifosfato (BBATP) são conhecidos por serem agonistas do receptor P2x7, efectuando a formação de poros na membrana do plasma (Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126). Consequentemente, quando o receptor é activado usando bbATP na presença de brometo de etidio (uma sonda fluorescente de DNA), observa-se um aumento na fluorescência do DNA intracelular-ligado ao brometo de etidio. Alternativamente, o corante propidio Y0PR0-1 pode ser substituído por brometo de etidio de modo a detectar a retoma do corante. 0 aumento na fluorescência pode ser usado como uma medida de activação do receptor P2X7 e portanto quantificar o efeito de um composto no receptor P2X7.
Deste modo, os compostos do invento podem ser testados para actividade antagonista no receptor P2X7. Placas de microtítulo de 96-poços de fundo plano são cheias com 250μ1 da solução teste compreendendo 200 μΐ de uma 89 ΡΕ1448535 suspensão de células THP-1 (2.5 x 106 células/ml, com maior preferência pré-estimuladas como descrito na literatura com uma combinação de LPS e TNF para promover a expressão do receptor) contendo brometo de etidio 10“4 M, 25 μΐ de uma solução tampão baixa em sódio e alta em potássio (Hepes lOmM, KC1 150 mM, D-glucose 5 mM e FBS a 1% a pH de 7,5) contendo bbATP 10“5 M, e 25 μΐ de solução tampão alta em potássio contendo 3 x 10“5 do composto teste (com maior preferência 5 x 10~4 M, com maior preferência 1 x 10~4 M, com maior preferência lxlO-3 M) . A placa é coberta com uma folha de plástico e incubada a 37°C durante uma hora. A placa é então lida num leitor de fluorecência de placa Perkin-Elmer, excitação 520 nm, emissão 595 nm, largura das fendas: Ex 15 nm, Em 20 nm. Para efeitos de comparação, bbATP (um agonista do receptor P2X7) e piridoxal 5-fosfatase (um antagonista do receptor P2X7) podem ser usados separadamente no teste como controles. A partir das leituras obtidas, pode ser calculado um número pICso número esse que é o valor negativo do logaritmo da concentração do composto teste necessária para reduzir a actividade agonista do bbATP em 50%.
De modo análogo, os compostos do invento podem ser testados para a sua actividade antagonista no receptor P2X7 usnado a citoquina IL-1 β como leitura. O sangue recolhido de voluntários normais na presença de heparina é fraccionado usando meios de separação de linfócitos obtidos a partir de Organon Technica (Westchester, PA) . A região do gradiente resultante contendo células mononu- 90 ΡΕ1448535 cleares associadas é colhida, diluída com 10 ml de Meio de Manutenção (RPMI 1640, 5%, FBS, Hepes 25 mM, pH 7,2, 1% penicilina/estreptomicina), e as células são recolhidas por centrifugação. A pastilha de células resultante foi suspensa em 10 ml de Meio de Manutenção e foi realizada uma contagem de células. Numa experiência média, 2 x 105 de células mononucleares são semeadas em cada poço de placas de 96-poços num volume total de 0,1 ml. Os monócitos são deixados a aderir durante 2 horas, após o que os sobrena-dantes são rejeitados e as células ligada são lavadas duas vezes e depois incubadas no Meio de Manutenção durante a nite a 3 7°C num ambiente de 5% de CO2.
Os monócitos cultivados podem ser activados com 10 ng/ml LPS (E. coli serotipo 0,55:B5; Sigma Chemicals, St. Louis, MO). Seguindo-se a 2 horas de incubaação, o meio de activação é removido, as células são lavadas duas vezes com 0,1 ml de Meio "Chase" (RPMI 1640, 1% FBS, Hepes 20 mM, NaHC03 5 mM, pH 6,9), e é depois adicionado 0,1 ml de Meio "Chase" contendo um agente teste e a placa é incubada durante 30 minutos; cada concentração de agente teste pode ser avaliada em poços triplicados. O ATP é então introduzido (a partir de uma solução stock 100 nM, pH 7) para atingir uma concentração final de 2 mM e a placa é incubada a 37°C durante mais três horas. Os meios foram colhidos e clarificados por centrifugação, e o seu teor em IL-Ιβ foi determinado por ELISA (Sistemas R&D; Minneapolis, MN).
As composições do presente invento podem ser 91 ΡΕ1448535 formuladas de um modo convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Assim, os compostos activos do invento podem ser formulados para administração oral, bucal, intranasal, parentérica (e.g., intravenosa, intramuscular ou subcutânea), tópica ou rectal ou numa forma apropriada para administração por inalação ou insuflação.
Para administração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparados por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes ligantes (e.g., amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirroli-dona ou hidroxipropilmetilcelulose); enchimentos (e.g., lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (e.g., estearato de magnésio, talco ou silica) ; desintegrantes (e.g., amido de batata ou glicolato de amido e sódio); ou agentes humidificantes (e.g., sulfato laurílico de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. Preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outros veículos apropriados antes de usar. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (e.g. xarope de sorbitol, metilcelulose ou óleos comestíveis hidrogenados); agentes emulsificantes (e.g., lecitina ou acácia); veículos não 92 ΡΕ1448535 aquosos (e.g., óleo de amêndoa, ésteres de óleos ou álcool etílico); e conservantes (e.g., p-hidroxibenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico).
Para administração bucal, a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de modo convencional.
Os compostos de fórmula I podem também ser formulados para libertação sustida de acordo com métodos bem conhecidos dos especialistas comuns na técnica. Exemplos de tais formulações podem ser encontradas em Patentes dos Estados Unidos 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742, e 3 492 397, as quais são incorporadas aqui na sua totalidade como referência.
Os compostos activos do invento podem ser formuladas para administração parentérica por injecção, incluindo o uso de técnicas convencionais de cateterização ou infusão. Formulações para injecção podem ser apresentadas em formas de dosagem unitária, e.g., em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formulantes tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó para reconstituição com um veículo apropriado, e.g., água isenta de pirogénio, antes de usar. 93 ΡΕ1448535
Os compostos activos do invento podem também ser formulados em composições rectais tais como supositórios ou enemas de retenção, e.g., contendo bases convencionais de supositório tais como manteiga de cacau ou outros glicerideos.
Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos activos do invento são convenientemente distribuídos na forma de uma solução, formulação de pó seco ou suspensão a partir de um recipiente de bomba de spray que é apertado ou comprimido pelo doente ou como uma apresentação em spray areosol a partir de um recipiente pressurizado ou nebluizador, com o uso de um propulsor apropriado, e.g., diclorodifluorometano, triclorofluoro-metano, diclorotetrafluoroetano, heptfluoroalcanos, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. No caso de um aerosol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para libertar uma quantidade mensurável. 0 recipiente pressurizado ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto activo. Cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, de gelatina) para usar num inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pós de um composto do invento e duma base em pó apropriada tal como lactose ou amido.
Uma dose proposta dos compostos activos do invento para admiisração oral, parentérica ou bucal ao adulto humano médio para o tratamento de estados referidos 94 ΡΕ1448535 acima (inflamação) é de 0,1 a 200 mg do ingrediente activo por dose unitária a qual pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia. O composto de fórmula I e sais e solvatos daqueles farmaceutiamente aceitáveis podem ser usados por si só mas serão geralmente administrados na forma de uma composição farmacêutica na qual o composto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) está associado com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá de preferência desde 0,05 até 99% p (por cento por peso), com maior preferência desde 0,10 até 70% p, do ingrediente activo, e, desde 1 até 99, 95% p, com maior preferência desde 30 até 99,90% p, de um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, todas as percentagens por peso sendo baseadas na composição total.
Formulações em aerosol para o tratamento de estados referidos acima no adulto humano médio são de preferência arranjadas de modo a que cada medida ou "puff" do aerosol contenha 20μρ até 1000 μρ do composto do invento. A dose diária total com um aerosol estará no intervalo 100 μρ até 10 mg. A administração pode ser feita várias vezes por dia, por exemplo 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando por exemplo 1,2 ou 3 doses de cada vez.
Formulações combinadas de aerosol para o tratamento de estados referidos acima (e.g., síndrome de 95 ΡΕ1448535 insuficiência respiratória no adulto) no adulto humano médio são de preferência arranjadas de modo a que cada medida ou "puff" do aerosol contenha desde cerca de lμg até 1000 μς do composto do invento. A dose diária total com um aerosol estará no intervalo 100 μρ até 10 mg. A administração pode ser feita várias vezes por dia, por exemplo 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando por exemplo 1,2 ou 3 doses de cada vez.
Formulações em aerosol para o tratamento de estados referidos acima (e.g., síndrome de insuficiência respiratória no adulto) no adulto humano médio são de preferência arranjadas de modo a que cada medida ou "puff" do aerosol contenha desde cerca de 20μg até 1000 μρ do composto do invento. A dose diária total com um aerosol estará no intervalo 100 μρ até 10 mg do inibidor quinase p38. A administração pode ser feita várias vezes por dia, por exemplo 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando por exemplo 1,2 ou 3 doses de cada vez. O invento também engloba composições farmacêuticas contendo e métodos de tratar ou prevenir compreendendo a administração de pró-fármacos de compostos de fórmula I. Compostos de fórmula I tendo grupos livres amino, amido, hidroxilo ou carboxílico podem ser convertidos em pró-fármacos. Pró-fármacos incluem compostos em que o resíduo de aminoácido, ou uma cadeia polipeptídica de dois ou mais (e.g., dois, três ou quatro) resíduos de aminoácidos que estão covalentemente ligados através de ligações peptídicas aos grupos livres amino, hidroxilo ou 96 ΡΕ1448535 ácido carboxílico de compostos de fórmula I. Os resíduos de aminoácidos incluem os 20 aminoácidos que ocorrem na natureza correntemente designados por símbolos de três letras e também incluem, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama- aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina e metionina sulfona. Pró-fármacos também incluem compostos em que carbonatos, carbamatos, amides e ésteres alquílicos que estão covalentemente ligados aos substituintes da fórmula I acima através do carbono do grupo carbonilo da cadeia lateral do pró-fármaco.
Os Exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos do presente invento. Os pontos de fusão não são corrigidos. Os dados de RMN são registados em partes por milhão (d) e são referenciados ao "lock signsl" do deutério a partir do solvente da amostra (deuterioclorofórmio salvo especificação em contrário). Os dadoas de Espectros de Massa foram obtidos usando um espectrómetro de massa APCI Micromass ZMD equipado com um cromatógrafo líquido de alta eficiência Gilson. Os solventes e gradientes seguintes foram usados para a análise. Solvente A; 98% de água/2% acetonitrilo/0,01% ácido fórmico e solvente B; acetonitrilo contendo 0,005% de ácido fórmico. Tipicamente um gradiente foi corrido durante um período de cerca de 4 minutos começando com 95% do solvente A e acabando com 100% do solvente B. O espectro de massa do componente eluído principal foi então obtido em modo positivo ou negativo com um intervalo de varrimento de massa molecular de 165 AMU a 1100 AMU. Rotações específicas foram medidas à temperatura 97 ΡΕ1448535 ambiente usando a risca D do sódio (589 nm) . Os reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. THF refere-se a tetra-hidrofurano. DMF refere-se a N,N-dimetil-formamida. Cromatografia refere-se a cromatografia em coluna realizada usando gel de sílica 32-63 mm e executado sob condições de pressão de azoto (cromatografia "flash"). Temperatura ambiente refere-se a 20-25°C. Todas as reacções não aquosas foram feitas sob uma atmosfera de azoto por conveniência e para maximizar rendimentos. Concentração a pressão reduzida significa que foi usado um evaporador rotativo.
Um especialista comum na técnica apreciará que nalguns casos podem ser necessários grupos protectores durante a preparação. Após se ter feito a molécula alvo, o grupo protector pode ser removido por métodos bem conhecidos dos especialista na técnica, tal como descrito em Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (2a edição, John Wiley and Sons 1991). EXEMPLO 1 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-(2-etil-hexil)-benzamida
98 ΡΕ1448535 A: Ácido 2-(3-carboxi-4-cloro-fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
H A uma solução de éster metílico do ácido 5-amino 2-cloro-benzóico (5,0 g, 26,9 mmol) em ácido acético glacial (100 ml) agitada mecanicamente foi adicionado ácido clorídrico 12 N (7,5 ml). Após 30 minutos à temperatura ambiente a mistura da reacção foi arrefecida a 10°C e uma solução de NaN02 em água (5 ml) foi adicionada gota à gota a uma velocidade que manteve a temperatura da reacção entre 10°C e 15°C. Durante este tempo foi observado que a reacção mudou de púrpura para castanho claro. Após agitação durante 30 minutos a 10°C foram imediatamente adicionados acetato de sódio (5,4 g) seguido por éster etílico do ácido (3-etoxicarbonilamino-3-oxo-propionil)-carbâmico (7,2 g). Após agitação durante 20 minutos a 10°C seguida por 1 hora à temperatura ambiente foram adicionadas mais 2,2 g de acetato de sódio. Após agitação em refluxo durante 6 horas a mistura da reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e foi adicionado ácido sulfúrico aquoso a 50% (29 ml) . Após agitação da mistura resultante em refluxo durante 2 horas a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com 99 ΡΕ1448535 água (135 ml) e filtrada. 0 precipitado foi lavado com água e seco sob vazio. 0 sólido bruto foi recristalizado partir de éter isopropilico para dar 3,8 g (46%) intermediário do titulo como um sólido laranja. Espectro de massa [M-l] razão 3:1 de 310,1 e 312,1; rmn :Η (500 MHz, CD3OD) Ô 7,64 d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H). B: Ácido 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1,2,4]triazin-2-il)-benzóico
Uma suspensão de ácido 2-(3-carboxi-4-cloro-fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico (3,4 g) em ácido mercaptoacético (2 ml) foi agitada a 175°C. Após 20 h a solução resultante foi arrefecida à temperatura ambiente durante o que se formou um precipitado. A mistura foi despejada em gelo-água, agitada durante 30 minutos e filtrada para dar um sólido amarelo. O sólido foi seco sob vazio durante 24 horas para dar 2,1 g do intermediário do titulo. Espectro de massa [ΜΙ] razão 3:1 de 266,1 e 268,1; XH rmn (500 MHz, CD3OD) δ 7,58 (s, 1H), 7,60 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,6 e 8,8 Hz), 8,09 (d, J = 2,6 Hz). 100 ΡΕ1448535 C: Cloreto de 2-cloro-5-(3, 5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzoílo
Uma mistura de ácido 2-cloro-5-(3, 5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1, 2, 4]triazin-2-il)-benzóico (50 mg) em cloreto de tionilo (1 ml) foi agitada em refluxo durante 1 hora. A mistura foi concentrada em vazio para fornecer 50 mg do intermediário do título como um sólido âmbar amorfo que foi usado imediatamente no próximo passo. D: 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]- triazin-2-il)-N-(2-etil-hexil)-benzamida A uma solução de 2-etilhexilamina (15 mg, 0,125 mmol) em dicloroetano (1 ml) foi adicionada resina di-isopropiletilamina (60 mg, 0,225 mmol) seguido por uma solução de cloreto de 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzoilo (21 mg, 0, 075 mmol) numa mistura 3:1 de dicloroetano e THF (15 ml). A mistura da reacção foi agitada durante 16 horas e filtrada. O filtrado foi tratado com resina MP-carbonato (75 mg, 0,225 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas. A mistura 101 ΡΕ1448535 foi filtrada e a resina lavada com diclorometano seguido por metanol/ácido acético 9:1. Os filtrados combinados foram concentrados a pressão reduzida para dar o composto do titulo como um sólido amorfo. Espectro de massa [Μ—1 ] razão 3:1 de 377,2 e 379,2, ΧΗ rmn (500 MHz, CDCI3) δ 0,92 (t, 3H), 0,96 (t, 3H), 1, 26-1, 66 (m, 9H) , 3,46 (m, 2H), 6,26 (s largo, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,59-7,62 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,72 (s largo, 1H).
Exemplos 2-44 estão apresentados na Tabela 1 e foram preparados analogamente à síntese delineada no Exemplo 1D, acoplando a amina apropriada ao cloreto de 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il) -benzoilo. Nalguns exemplos o produto foi purificado por HPLC preparativo usando um cromatógrafo liquido preparativo Shimadsu LC-8A. Todos os produtos finais foram analisados por LC/MS usando um LC/MS Micromass ZMD (modo ESI). O método usado para a variação do gradiente da fase móvel do HPLC foi como se segue.
Tempo (min) A% B% O > O O 95 5 O I—1 80 20 2,3 50 50 3,7 0 100 Γ ΟΟ 95 5
Solvente A = 98% Água+2% Acetonitrilo+0,01 Ácido fórmico Solvente B = Acetonitrilo+0,005% de Ácido fórmico ΡΕ1448535 102
Tabela 1
Ex. Estrutura Espectro de Massa (ES+) Espectro de Massa (ES-) LC Tempo de Retenção (min) 2 ^sT-yCI O^lAo 0 H 351,2 349,2 2,2 3 α~'*φ V1 0 399,1 397, 0 2,4 4 nY 0 405, 0 403,0 2,3 5 0 o „'VC v- 0 371,1 369,0 2, 0 6 "C\·. w Ύ V1 0 451, 0 448,9 2,3 103 ΡΕ1448535 (continuação)
Ex. Estrutura Espectro de Massa (ES+) Espectro de Massa (ES-) LC Tempo de Retenção (min) 7 ***\ ° ? ri «'Y 9 389,1 387, 0 2,1 8 <x.. rV Sr" 0 441, 0 436,9 2, 3 9 [T^l o ci ^°^Ó N ^ Sr 0 401, 1 399, 0 2, 2 10 «'Vo V” 0 405, 0 403, 0 2, 2 11 0 Cl v """ψ 337, 1 335,1 2,1 12 9-.¾ Sr 0 389, 1 387, 0 2, 0 104 ΡΕ1448535 (continuação)
Ex. Estrutura Espectro de Massa (ES+) Espectro de Massa (ES-) LC Tempo de Retenção (min) 13 ο α rytX1 ° V 0 447, 1 445, 0 2,4 14 Yó CH’ NV V1 0 415, 1 413, 0 2, 3 15 Uflg Λ'.. VT" 0 481, 0 479, 0 2, 3 16 CH, / «V V" 0 379, 2 377,1 2,7 17 αΧΧ^^Λφ nV V- 0 405, 0 403, 0 2, 2 105 ΡΕ1448535 (continuação)
Ex. Estrutura Espectro de Massa (ES+) Espectro de Massa (ES-) LC Tempo de Retenção (min) 18 N'V0 V1 0 439, 0 438, 9 2, 5 19 0 Cl r γ° V1 0 351, 2 349,1 2, 3 20 Ν'κΎ° v- 0 389,1 387, 0 2,1 21 cr>y V1 0 363, 2 361,1 2, 2 22 Cl À.. K ^ 441, 0 439, 0 2,4 106 ΡΕ1448535 (continuação)
Ex. Estrutura Espectro de Massa (ES+) Espectro de Massa (ES-) LC Tempo de Retenção (min) 23 A N'V° V 0 385,1 383, 0 2, 3 24 €\ c 1 o ci A N'Y Sr 0 377, 1 375, 0 1,9 25 Λ 0 i"N ?H wyi^ Cl 0 421, 7 419, 8 2, 0 26 0 ηΛ Ar φγΒΑ^ Cl o 375, 6 373, 7 2,4 27 Λ A Cl 0 0 421, 9 419, 6 2,1 107 ΡΕ1448535 (continuação)
Ex. Estrutura Espectro de Massa (ES+) Espectro de Massa (ES-) LC Tempo de Retenção (min) 28 HF ii cAn'n ΦγΗνΑ Cl 0 375, 8 373, 8 2,4 29 V*v 5 r^“· τχχ> 385, 2 383,1 2, 2 30 ννΛ"vÓ 0 OH 421, 1 419,1 1,9 31 ^VyyVy^ o oh 405, 2 403,1 1,7 32 °Y^I ff 429, 2 427,1 2, 0 33 (X°f) V·* i XíXi" 477, 2 475,2 2, 6 34 Vt 1 v, uu” VOVov* H CH, 403, 3 401,2 2, 6 35 0-./-¾. HO-. J-L/J ^- n o y ^ VtxV 387, 2 385,1 1,5 108 ΡΕ1448535 (continuação)
Ex. Estrutura Espectro de Massa (ES+) Espectro de Massa (ES-) LC Tempo de Retenção (min) 36 eo Cl HhT ir Vn'n "V 0 413, 2 411,1 2, 0 37 417, 2 415,1 2, 2 38 '°g ÓCrV 401, 2 399,1 2, 0 39 C1-^ V, ,Γ TCÇ 403, 3 401,2 2, 6 40 .ÇhO çl‘ V'H V 439, 3 437, 2 2, 6 41 Til cAr" 401, 5 399, 6 2,1 109 ΡΕ1448535 (continuação)
Ex. Estrutura Espectro de Massa (ES+) Espectro de Massa (ES-) LC Tempo de Retenção (min) 42 Λ o*VN H 481, 5 479,5 2, 2 43 QJCr“ Cl HfT V 'N 0 453, 3 451,2 2, 8 44 Ύ> jP^ ’ΎΧχ'" 425, 3 423,2 2, 5 45 510, 1 508,1 2,4 4 6 475, 2 473,2 2, 2 47 jppPh (V Sr 0 429, 5 427,5 2,7 ΡΕ1448535 110 EXEMPLO 48 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida
O
A uma solução agitada de ácido 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzóico (75 mg, 0,3 mmol), EDCI (60 mg) e HOBT (50 mg) em DMF (3 ml) foi adicionada 2-(2-trifluorometilfenil)etilamina (53 mg, 0,3 mmol). Após 30 minutos foi adicionada trietilamina (45 μΐ). Após 3 horas a mistura da reacção foi diluida com acetato de etilo (75 ml) e lavada sequencialmente com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vazio para dar 73 mg de um sólido amorfo. O sólido foi purificado por cromatografia em gel de silica eluindo com acetato de etilo/hexanos 1:1, seguido por cristalização a partir de éter isopropilico para dar 36 mg do composto do titulo como um sólido branco.
Ponto de fusão = 148-150°C; Espectro de Massa [ΜΙ] 437,6; Espectro de Massa [M-l] 439,9.
Exemplos 49-50 estão apresentados na Tabela 2 e foram preparados de forma análoga à síntese delineada no 111 ΡΕ1448535
Exemplo 48, acoplando a amina apropriada ao ácido 2-cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzóico. Os produtos finais foram analisados por LC/MS usando um LC/MS Micromass ZMD (modo ESI). 0 método usado para a variação do gradiente da fase móvel do HPLC foi como se segue:
Tempo (min) A% B% 0,00 95 5 1,0 80 20 2,3 50 50 3,7 0 100 3,7 95 5
Solvente A = 98% Água+2% Acetonitrilo+O,01 Ácido fórmico Solvente B = Acetonitrilo+O,005% de Ácido fórmico
Tabela 2
Ex. Estrutura Espectro de Massa (ES+) Espectro de Massa (ES-) LC Tempo de Retenção (min) 49 Cl VX 0 Cl O 419,5 417,5 2,4 50 0 Λ V w-P Cl 0 379, 4 377, 4 1,6 112 ΡΕ1448535
Exemplo 51 N-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-benzamida
O
A: Ácido 2-metil-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1,2,4]triazin-2-il)-benzóico
Ester metílico do ácido 5-amino-2-cloro-benzóico (3,5 g, 21,2 mmol) foi dissolvido em ácido acético glacial (80 ml) e 5,5 ml de HC1 concentrado foram adicionados. Após agitação com um agitador suspenso durante 30 minutos à temperatura ambiente a mistura foi arrefecida a 10°C e uma solução de NaN02 (1,6 g) em água (4 ml) foi adicionada gota à gota, mantendo a temperatura interna abaixo dos 15°C. Durante esta adição a mistura da reacção mudou de âmbar 113 ΡΕ1448535 para um laranja turvo. Após 30 minutos foram imediatamente adicionados acetato de sódio (3,8 g, 46,6 mmol) e éster etílico do ácido (3-etoxicarbonilamino-3-oxo-propionil)-carbâmico (5,7 g, 23,3 mmol). Após 10 minutos a reacção foi aquecida à temperatura ambiente. Após 1 hora foi adicionado mais acetato de sódio (1,7 g, 21,2 mmol) e a mistura da reacção foi aquecida em refluxo. Após 3 horas a mistura vermelho escura-castanha foi tratada com ácido sulfúrico a 50% (23 ml) e aquecida novamente em refluxo. Após 2 horas a mistura foi concentrada a pressão reduzida e depois foi adicionada água (200 ml) . Após agitação durante 30 minutos o precipitado cor de ouro (3,5 g) foi recolhido por filtração. 0 sólido resultante foi suspenso em 3 ml de ácido marcaptoacético e agitado a 175°C. Após 4 horas a mistura foi deixada a arrefecer e deixada durante 16 horas. A mistura foi diluída com água (100 ml) e agitada durante 1 hora. O sólido castanho resultante (2,1 g) foi recolhido por filtração. Espectro de Massa [M-l] 246,4. B:N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-benzamida
O composto do título foi preparado usando o método delineado no Exemplo 48, acoplando ácido 2-metil-5-(3, 5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzóico com 2-(orto-clorofenil)etilamina. O produto foi um óleo incolor. EM (ES+) 385,2; (ES—) 383,2; Tempo de retenção LC = 2,1 min (usando o LC/MS e o método delineado para os exemplos na Tabela 1) . 114 ΡΕ1448535
Exemplo 52 2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(4-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida
A uma solução agitada de 2-cloro-N-[2-(2-cloro-fenil) -etil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida (70 mg, 0,173 mmol) em dioxano (1,5 ml) foi adicionado metanol (0,36 ml) seguido por uma solução de (trimetilsilil)diazometano (0,35 ml) 2,0 M. Após agitação durante 16 horas à temperatura ambiente a mistura foi concentrada a pressão reduzida para dar 75 mg de um sólido branco amorfo. Purificação por cromatografia em gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo 2:1 forneceu 39 mg do composto do título como um sólido branco amorfo. Ponto de fusão 157-161°C.
Espectro de Massa (ES+) 419,2; (ES-) 417,1; Tempo de retenção LC = 2,4 minutos (usando o LC/MS e o método delineado para os exemplos na Tabela 1).
Lisboa, 17 de Março de 2011

Claims (7)

  1. ΡΕ1448535 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula
    em que A é -(C=0)NH- ou -NH(C=0)-; X, Y e Z são = (CR6) -, = (CR7) -, e =(CR8 pectivamente; R1 é
    grupo HO-(C2- em que R10 é seleccionado a partir do consistindo de hidrogénio, grupo (Ci—C6)alquilo, C6)alquilo e (C3-C8) cicloalquilo; n é um inteiro desde zero até dois; q é um inteiro um ou dois; 2 ΡΕ1448535 s é um inteiro desde um até três; R2 é cloro, bromo, (C1-C4) alquilo, -CF3 ou -CN; R3 é seleccionado a partir do grupo consistindo de (C4-C10) alquilo, (C3-C12) cicloalquil- (CRnR12) s-, (C6-Ci0)- aril - (CRnR12) q- (CH2) (C1-C10) heterociclil-(CRnR12) s- e (Ci- C10) heteroaril-(CRnR12) s-; em que o referido (C4-C10) alquilo pode opcionalmente ser opcionalmente ser substituído com um até três substituintes independentemente seleccionados a partir de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4)alquilo, (Ci— C4)alcoxilo, -CF3, CF3O-, (C1-C4) alquil-S-, (C1-C4) alquil-(S=0)-, (C1-C4) alquil-(S02)-, -C02-(C1-C4) alquilo, formilo, (C1-C4) alquil- (C=0)(C6-Ci0) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci-Cio)heteroarilo, (C1-C10)heterociclilo, (Cê-Cio) aril-O-, (C3-C8) cicloalquil-O-, (C1-C10)heteroaril-O- e (Ci-C10)he-terociclil-O-; em que cada um dos membros do grupo R3 (Ci— Cio) heterociclil-(CR11R12) s- θ (Ci-Cio)heteroaril-(CRnR12)s-contêm um até três heteroátomos independentemente seleccionados a partir de -O- e -S(0)n-; em que cada um dos referidos membros do grupo R3 (C3-C12) cicloalquil- (CR11R12) s-, (Ce-Cio) aril- (CR11R12) q- (CH2) -, (Ci-Cio) heterociclil- (CRnR12) s-e (C1-C10) heteroaril-(CR11R12) s- pode opcionalmente ser substituído em qualquer átomo de carbono do anel capaz de suportar um substituinte adicional, por um até quatro substituintes por anel, independentemente seleccionados a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxilo, -CF3, CF30-, (C1-C4)alquil- S-, (C1-C4) alquil-(S=0)-, (C1-C4) alquil-(S02)-, (Ci-C4)al- 3 ΡΕ1448535 quil-O-(C=0)formilo, e (C1-C4)alquil-(C=0)(C6-Cio)-arilo, [ (C6-Cio)arilo] 2-CH-, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci-Cio)he- teroarilo, (C1-C10) heterociclilo, (C6-Ci0) aril-O-, benzil-O-, (C 3—Cg) cicloalquil—O—, (C1-C10) heteroaril-O- e (Ci-Cio)he- terociclil-O-; em que os referidos membros do grupo R3 (C3-C8) cicloalquil-(CRnR12) s- e (C1-C10) heterociclil-(CRnR12) s-podem também opcionalmente ser substituídos por oxo; em que cada um dos acima referidos (C6-Ci0) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10) heteroarilo e (C1-C10) heterociclilo em qualquer local dos referidos substituintes R3 pode opcionalmente ser substituído em qualquer átomo de carbono do anel por uma até três partes independentes selecionadas apartir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, amino, -CN, (C1-C4)alquilo, (C1-C4) alcoxilo, -CF3, CF30-, (C1-C4) alquil-NH-, [ (C1-C4) alquil] 2-N-, (C1-C4) alquil-S-, (C1-C4) alquil-(S=0)-, (C1-C4) alquil-(S02)-, (C1-C4) alquil-O- (C=0)-, formilo, e (C1-C4)alquil-(C=0) R6, R7 e R8 são cada um independentemente selec-cionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, halogénio, ciano, hidroxilo, (Ci—Ce) alquilo opcionalmente substituído por um a quatro cloros ou flúor, e (Ci—C6) — alquiloxilo opcionalmente substituído por um até quatro cloro ou flúor; R11 e R12 são cada um independentemente selec-cionados a partir do grupo consistindo de hidrogénio, flúor, ciano, hidroxilo, -CF3, CF30-, (Ci—Cê)alquilo, (C3- C8) cicloalquilo, (Ci—C6)alquiloxilo, (C3-C8) cicloalquiloxi- 4 ΡΕ1448535 lo, fenilo, (Ci—Cio)heteroarilo e (Ci—Cio)heterociclilo; em que o referido (Ci—Ce) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci—Ce) — alquiloxilo, (C3-C8)cicloalquiloxilo, fenilo, (Ci-Cio)heteroarilo e (Ci—Cio)heterociclilo pode opcionalmente ser substituído por um a três substituintes independentemente seleccionados a partir de cloro, flúor, ciano, hidroxilo, -CF3, CF30-, (C1-C4) alquil-S-, (C1-C4)alquil-(S=0)-, (C3- C4)alquil-(S02)-, (C1-C4)alquil-O-(C=0)-, formilo ou (C3- C4)alquil-(C=0)-, com a condição que quando o referido R1 2 3 4 5 6 7 8 é (C3-C12) cicloalquil-(CRnR12) 5-; R1 e R2 são cada um hidrogénio; e s é um ou dois; então o referido (C3-Ci2)cicloalquilo deve ser outro que não adamantilo opcionalmente substituído; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável daquele.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é -(C=0)NH-. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 2, 2 em que R1 é (C3-C12) cicloalquil- (CR11R12) s-; R11 e R12 são cada 3 um independentemente hidrogénio ou (C1-C4) alquilo; s é um; 4 e quando o referido (C3-C12) cicloalquil- (CRnR12) s- é opcio 5 nalmente substituído por um a três substituintes indepen 6 dentemente seleccionados a partir do grupo de hidrogénio, 7 halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxilo, 8 oxo, -C02-(C1-C4) alquilo, formilo, (C1-C4) alquil- (C=0) -. 5 ΡΕ1448535
  3. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que R2 é cloro.
  4. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 4, em que R6, R7 e R8 são cada um hidrogénio.
  5. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto de fórmula I tem a fórmula
    em que R3 é (C2-Ci2) cicloalquil-(CRnR12) s- opcionalmente substituído em que R11 e R12 são cada um independentemente hidrogénio ou (C1-C4) alquilo ou em que pelo menos um dos R11 e R12 é outro que não hidrogénio ou (C1-C4)alquilo (com maior preferência em que cada um dos R11 e R12 do CRUR12 directamente ligado ao grupo A são hidrogénio); halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4)alquilo, (Ci— C4)alcoxilo, (C1-C4)alquil-O-(C=0)formilo, (C1-C4)alquil-(C=0) (C6—Cio) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci-Cio)hete- roarilo, (C1-C10) heterociclilo, (C6-Ci0) arilo-O-, (C3-C8)ci-cloalquilo-O-, (C1-C10) heteroarilo-O- e (C3—Ci0) hetero- ciclilo-O-; em que cada um dos acima referidos substi- 6 ΡΕ1448535 tuintes (C6-C10) arilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C10) hetero-arilo e (Ci—Cio) heterociclilo pode opcionalmente ser substituído por uma a três partes por anel, independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo de halogénio, hidroxilo, -CN, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) alcoxilo, -CF3, CF30-, (C1-C4)alquil-S. 1. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referido composto é seleccionado a partir do grupo consistindo de 2-Cloro-N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H- [1.2.4] triazin-2-il)-N-(2,2-difenil-etil)-benzamida; N-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2-metil-benzamida; N-[2-(2-Benziloxi-fenil)-etil]-2-cloro-5-(3,5— dioxo-4, 5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4] tri-azin-2-il)-N-(1-fenil-ciclo-hexilmetil)-benzamida; 7 ΡΕ1448535 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-(1-p-tolil-ciclo-hexilmetil)-benzamida; 2-Cloro-N-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-5-(4-metil-3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-benzamida; 2-Cloro-5-(3,5-dioxo-4,5-di-hidro-3H-[1,2,4]tri-azin-2-il)-N-[2-(2-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida; e 2-Cloro-N-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-5-(3-oxo-2,3-di-hidro-benzo-[1,4]tiazin-4-il)-benzamida;
  6. 8. Uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças mediadas por P2X7 num mamífero a qual compreende uma quantidade efetiva de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  7. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da artrite reumatóide. Lisboa, 17 de Março de 2011 1 ΡΕ1448535 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição EP 1SSS27 A WO 9071509 A W0 982S28SA WO »17777 A WOC438SS3A US 3838214  US48SS58SA US 4173828  US 3119742  U8 3482387 A WO O1432S0  WO 0142184  WO 0144213 A WOÔS12SSSQA WO QSS1583  WO 93128331A WO SS2SSSS  WD087Í£2:8 WO 8144170 A WO 9722880 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * píoíKíive Gtffcigs ·&» Õ^psiis; Refiiás Psísks, 1973 * PísiecSve Srcííps b Wltey-bter-: íídsvi®, Í8S! * R.C„ Laroefe. €4S!^fehfei#« OigâRs tsissfcra^.. âas, VCH Pybss?·*-·: bc, 1S89. S72-87S » A, AbdeyKagid; & í*anyswsíf; % esísas. 7*6®.· PsteiP.. 1990, ws. 24 (311. 559598 * R J.Í8sm<MS M: »f. 4¾¾ 1». M 55. 2SS2-4 RC, Larock. iiSí VG* Ptálsiis?:,18¾ ts®. 421428 * R, D. CsrrM sí afc 4 .«sc; Ctem.. 19S3, vo;. 2S. 9S-100 « Paul Rytender. O^spe in O^#,. Ac.-ii3e>TiC Pres* ;nc. 197$, 2 l-id * tegm- Ch&Vi. mt £w Ερ?.;. 4938, vsl:-37, 20484087 -♦ mtmts, j*.; Yansgs. I.í S«£«&à A- Syn Oúfím. 1981, vcí, 1í <71, SÍ3 * Soííteísi st aí. Tsn&Hwfron. i*§9, να;. 85. 11399-1442¾ :* Msrek .Mvansed Orçaras OS^issrw difeWfey & Sons, % 1992,3414'6 4 1 ãS8f vcsi. 3? (31.128 * ; Wats, PístesKw Otom® b Sfgsmc Sysi· Ssesis. Jsm WI1e^®786?is,lè®4
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