KR20120099155A - 헤지호그 저해제 - Google Patents

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KR20120099155A
KR20120099155A KR20127020162A KR20127020162A KR20120099155A KR 20120099155 A KR20120099155 A KR 20120099155A KR 20127020162 A KR20127020162 A KR 20127020162A KR 20127020162 A KR20127020162 A KR 20127020162A KR 20120099155 A KR20120099155 A KR 20120099155A
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conh
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KR20127020162A
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장-미쉘 베르니에르
존 메이
패트릭 오'코너
윌리엄 립카
안토니 핀커톤
피에르-이베 보노
스테파니 홉킨스
Original Assignee
셀렉사겐 세라퓨틱스 인크.
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Abstract

본원에 헤지호그 신호전달을 저해하기 위한 화합물, 약학 조성물 및 방법이 개시된다. 상기 화합물, 약학 조성물 및 방법은 인간 및 동물의 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.

Description

헤지호그 저해제{HEDGEHOG INHIBITORS}
상호참조
본 출원은 2010년 1월 7일 출원된 미국 가출원 제61/293,128호를 우선권으로 주장하며, 그의 전체내용은 본원에 참고로 원용된다.
본 발명은 헤지호그 저해제에 관한 것이다.
본원에 헤지호그 신호전달을 저해하기 위한 화합물, 약학 조성물 및 방법이 개시된다. 상기 화합물, 약학 조성물 및 방법은 인간 및 동물의 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.
발명의 개요
일 구체예로, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, X가 -S-, -O-인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, G1 및 G2가 둘 다 수소일 수 없는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로,
X가 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고, 여기서 G1 및 G2는 둘 다 수소일 수는 없으며;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R2는 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되며;
R4는 알콕시, -CN, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되고;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, n이 0인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, n이 1인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, G2가 H인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, G2가 H이고, G1은 알킬인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, X가 -S-인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, R2가 -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클) 또는 -CH2-(C-연결 헤테로사이클)인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, R2가 할로겐, -CN, -알킬 또는 -CF3인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, R4가 -SO2Me 또는 -OMe인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, R2가 할로겐이고, R4는 -SO2Me인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, R2가 할로겐이고, R4는 -OMe인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, n이 0이고; G2는 H이며; G1은 알킬이고; X는 -S-이며; R2는 할로겐이고; R4는 -OMe인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다
다른 구체예로, n이 0이고; G2는 H이며; G1은 알킬이고; X는 -S-이며; R2는 할로겐이고; R4는 -SO2Me인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
일 구체예로, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 제공되며, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00002
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
일 구체예로, 세포를 저해 농도의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 헤지호그 경로(Hedgehog pathway)를 저해하는 방법이 제공된다:
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, 세포가 패치드 기능 상실 표현형(patched loss-of-function phenotype)인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 스무든드 기능 획득 표현형(smoothened gain-of-function phenotye)인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 구성적 활성 스무든드 표현형(constitutively active smoothened phenotype)인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 글리(Gli)의 발현인 것이 특징인 방법이 제공된다.
일 구체예로, 스무든드 단백질(smoothended protein)을 저해 농도의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 스무든드 단백질의 활성을 저해하는 방법이 제공된다.
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, 세포가 패치드 기능 상실 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 스무든드 기능 획득 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 구성적 활성 스무든드 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 글리(Gli) 발현인 것이 특징인 방법이 제공된다.
일 구체예로, 세포를 저해 농도의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 Gli 전사 인자의 전사 활성을 저해하는 방법이 제공된다:
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, 세포가 패치드 기능 상실 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 스무든드 기능 획득 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 구성적 활성 스무든드 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 글리(Gli) 발현인 것이 특징인 방법이 제공된다.
일 구체예로, 세포를 저해 농도의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 Gli-매개 유전자 전사를 저해하는 방법이 제공된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, 세포가 패치드 기능 상실 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 스무든드 기능 획득 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 구성적 활성 스무든드 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 글리(Gli) 발현인 것이 특징인 방법이 제공된다.
일 구체예로, 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 헤지호그 경로에 의해 매개된 인간 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 가진다:
Figure pct00007
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, 질환 또는 장애가 증식성 질환인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 증식성 질환이 결장암, 폐암, 췌장암, 위장암(gastric cancer), 전립선암 및 간세포암종 중에서 선택되는 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 증식성 질환이 기저세포 암종, 유방암, 골육종, 연조직육종, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 혈액암, 수모세포종, 횡문근육종, 신경모세포종, 췌장암, 유방 암종, 수막종, 신경교아 세포종, 별아교세포종, 흑색종, 위암, 식도암, 담관암, 전립선암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신경아교 세포암, 다발성 골수종, 결장암, 신경외배엽 종양, 신경내분비 종양, 비만세포종 및 골린 증후군(Gorlin syndrome) 중에서 선택되는 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 증식성 질환이 기저세포 암종인 방법이 제공된다.
일 구체예로, 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 헤지호그 경로에 의해 매개된 동물 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 가진다:
Figure pct00008
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, 질환 또는 장애가 비만 세포 종양 및 골육종 중에서 선택되는 증식성 질환인 동물 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
참조 원용
본원 명세서에 언급된 모든 공개 및 특허 출원은 각 개별 공개 또는 특허 출원이 구체적으로 각각 참고로 원용되었다고 명시된 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 새로운 특징은 특히 청구범위에서 제시된다. 이하 본 발명의 원리가 이용된 예시적인 구체예를 예로 들어 기술한 상세한 설명 및 도면을 참조함으로써 본 발명의 특징 및 이점들을 보다 잘 이해하게 될 것이다.
도 1은 본원에 기술된 알칼리 포스파타제 분석에 있어서 양성 대조군인 사이클로파민의 용량-반응을 나타낸다.
도 2는 본원에 기술된 알칼리 포스파타제 분석에 있어서 실시예 4의 화합물의 용량-반응을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
헤테로사이클릭 벤즈아미드 헤지호그 저해제
일 구체예로, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure pct00009
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, X가 -S-, -O-인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, G1 및 G2가 둘 다 수소일 수 없는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고, 여기에서 G1 및 G2는 둘 다 수소일 수 없으며;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R2는 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되며;
R4는 알콕시, -CN, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되고;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되는
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, n이 0인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, n이 1인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, G2가 H인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, G2가 H이고, G1은 알킬인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, X가 -S-인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, R2가 -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클) 또는 -CH2-(C-연결 헤테로사이클)인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, R2는 할로겐, -CN, -알킬 또는 -CF3인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, R4는 -SO2Me 또는 -OMe인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, R2는 할로겐이고, R4는 -SO2Me인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, R2는 할로겐이고, R4는 -OMe인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, n은 0이고; G2는 H이며; G1은 알킬이고; X는 -S-이며; R2는 할로겐이고; R4는 -OMe인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
다른 구체예로, n은 0이고; G2는 H이며; G1은 알킬이고; X는 -S-이며; R2는 할로겐이고; R4는 -SO2Me인 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다.
특정 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 표 1에 예시된 구조를 가진다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
다른 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 실시예 19 내지 193으로 예시된 구조 중에서 선택된다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
정의
본원 명세서 및 청구범위에 사용된 단수는 달리 명확히 나타내지 않으면 복수의 의미도 포함한다. 즉, 예를 들어, "화합물"은 다수의 화합물을 포함하고, "세포"는 하나 이상의 세포(또는 다수의 세포) 및 당업자들에게 공지된 그의 등가물을 포함하며, 다른 기타 등등이 이와 같이 적용된다. 본원에서 범위가 물리적 성질, 예컨대 분자량 또는 화학적 성질, 예컨대 화학식에 대해 사용되는 경우, 이는 본원에서의 범위 및 특정 구체예의 모든 조합 및 소조합을 포함하고자 한다. 용어 "약"이 수 또는 수치 범위를 가리키는 경우, 이는 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 가변성내(또는 통계적 실험 오차내) 근사치이며, 따라서 수 또는 수치 범위는 제시된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 변할 수 있음을 의미한다. 용어 "포함하는"(및 "포함하다" 또는 "가지는" 또는 "함유하는"과 같은 관련 용어)는 다른 특정 구체예를 제외하는 것으로 의도되지 않으며, 예를 들어, 본원에 기술된 물질의 임의 조성, 조성물, 방법 또는 공정 등의 구체예는 기술된 특징 "으로 구성되거나" 또는 "실질적으로 구성된다".
"아미노"는 -NH2 라디칼을 가리킨다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 가리킨다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 가리킨다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 가리킨다.
"옥소"는 =O 라디칼을 가리킨다.
"이미노"는 =NH 라디칼을 가리킨다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 가리킨다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 불포화를 갖지 않으며, 탄소 원자수가 1 내지 15개인 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼(예를 들면, C1-C15 알킬)을 가리킨다. 특정 구체예로, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 가진다(예를 들면, C1-C13 알킬). 특정 구체예로, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진다(예를 들면, C1-C8 알킬). 다른 구체예로, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진다(예를 들면, C1-C5 알킬). 다른 구체예로, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다(예를 들면, C1-C4 알킬). 다른 구체예로, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다(예를 들면, C1-C3 알킬). 다른 구체예로, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진다(예를 들면, C1-C2 알킬). 알킬은 단일 결합에 의해 다른 분자 부분에 연결되며, 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등이 예시된다. 본원 명세서에서 달리 명확히 언급이 없으면, 알킬 그룹은 하기 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다) (상기 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다). 명세서에서 달리 명확히 언급이 없으면, 알킬 그룹은 임의로 불소화 또는 과불소화 알킬 그룹, 예컨대 CF3, CF2CF3, CH2F, CHF2, CH2CF3 등이다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 적어도 하나의 이중 결합을 가지며, 탄소 원자수가 2 내지 12개인 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 그룹을 가리킨다. 특정 구체예로, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 가진다. 다른 구체예로, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 알케닐은 단일 결합에 의해 다른 분자 부분에 연결되며, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이 예시된다. 명세서에서 달리 명확히 언급이 없으면, 알케닐 그룹은 하기 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다) (상기 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다).
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 적어도 하나의 삼중 결합을 가지며, 탄소 원자수가 2 내지 12개인 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 그룹을 가리킨다. 특정 구체예로, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 가진다. 다른 구체예로, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 알키닐은 단일 결합에 의해 다른 분자 부분에 연결되며, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 예시된다. 명세서에서 달리 명확히 언급이 없으면, 알키닐 그룹은 하기 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다) (상기 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다).
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 탄소 및 수소만으로 구성되고, 불포화를 갖지 않으며, 탄소 원자수가 1 내지 12개인, 다른 분자 부분을 라디칼 그룹에 연결하는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 가리키며, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이 예시된다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해 다른 분자 부분에 결합되고, 단일 결합을 통해 라디칼 그룹에 결합된다. 다른 분자 부분 및 라디칼 그룹에 대한 알킬렌 쇄의 결합 지점은 알킬렌 쇄의 한 탄소 또는 쇄의 임의의 두 탄소를 통할 수 있다. 명세서에서 달리 명확히 언급이 없으면, 알킬렌 쇄는 하기 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다) (상기 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다).
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 쇄"는 탄소 및 수소만으로 구성되고, 적어도 하나의 이중 결합을 가지며, 탄소 원자수가 2 내지 12개인, 다른 분자 부분을 라디칼 그룹에 연결하는 직쇄 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 가리키며, 예를 들면, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등 등이 예시된다. 알케닐렌 쇄는 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 다른 분자 부분에 결합되고, 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 그룹에 결합된다. 다른 분자 부분 및 라디칼 그룹에 대한 알케닐렌 쇄의 결합 지점은 쇄의 한 탄소 또는 임의의 두 탄소를 통할 수 있다. 명세서에서 달리 명확히 언급이 없으면, 알케닐렌 쇄는 하기 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다) (상기 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 (임의로 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된다), 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 상기 각 치환체는 달리 언급이 없으면 비치환된다).
"아릴"은 환 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템으로부터 유도된 라디칼을 가리킨다. 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 탄화수소 환 시스템은 수소 및 탄소만을 포함하며, 탄소 원자는 6 내지 18개이고, 환 시스템의 적어도 하나의 환은 완전 불포화되고, 즉 휘켈(Huekel) 이론에 따라 사이클릭 비국소 (4n+2) π-전자 시스템을 가진다. 아릴 그룹으로는 페닐, 플루오레닐 및 나프틸과 같은 그룹이 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다. 명세서에서 달리 명확히 언급이 없으면, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" ("아르알킬"에서와 같이)는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다) (상기 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 (하나 이상의 할로 그룹으로 임의로 치환된다), 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 상기 각 치환체는 달리 언급이 없으면 비치환된다) 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하도록 의도된다.
"아르알킬"은 식 -Rc-아릴(여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다)의 라디칼을 가리키며, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸 등이 예시된다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 그룹에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알케닐"은 식 -Rd-아릴(여기서, Rd는 상기 정의된 바와 같은 알케닐렌 쇄이다)의 라디칼을 가리킨다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 그룹에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄 부분은 알케닐렌 그룹에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"아르알키닐"은 식 -Re-아릴(여기서, Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 쇄이다)의 라디칼을 가리킨다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴 그룹에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 쇄 부분은 알키닐렌 그룹에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"카보사이클릴"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 융합 또는 브릿지 환 시스템을 포함하며, 3 내지 15개의 탄소 원자를 가지는 안정한 비-방향족 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 특정 구체예로, 카보사이클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구체예로, 카보사이클릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카보사이클릴은 단일 결합에 의해 다른 분자 부분에 연결된다. 카보사이클릴은 임의로 포화 (즉, 단일 C-C 결합만을 가짐) 또는 불포화된다 (즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가짐). 완전 포화된 카보사이클릴 라디칼은 또한 "사이클로알킬"로도 언급된다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예로서는 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 들 수 있다. 불포화 카보사이클릴은 또한 "사이클로알케닐"로도 언급된다. 모노사이클릭 사이클로알케닐의 예로서는 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 들 수 있다. 폴리사이클릭 카보사이클릴 라디칼의 예로서는 예를 들면, 아다만틸, 노보닐 (즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노보네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 들 수 있다. 명세서에서 달리 명확히 언급이 없으면, 용어 "카보사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다) (상기 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 상기 각 치환체는 달리 언급이 없으면 비치환된다) 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 카보사이클릴 라디칼을 포함하도록 의도된다.
"카보사이클릴알킬"은 식 -Rc-카보사이클릴(여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다)의 라디칼을 가리킨다. 알킬렌 쇄 및 카보사이클릴 라디칼은 상술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환체를 가리킨다.
"플루오로알킬"은 상술된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 가리킨다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 그룹에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로사이클릴"은 2 내지 12개의 탄소 원자와 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 환 라디칼을 가리킨다. 명세서에서 달리 명확히 언급이 없으면, 헤테로사이클릴 라디칼은 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템이며, 융합 또는 브릿지 환 시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴 라디칼의 헤테로원자는 임의로 산화된다. 존재하는 경우 하나 이상의 질소 원자는 임의로 사급화된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전 포화된다. 헤테로사이클릴은 환(들)의 임의 원자를 통해 다른 분자 부분에 연결된다. 헤테로사이클릴 라디칼의 예로서는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이마다졸리닐, 이마다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다. 명세서에서 달리 명확히 언급이 없으면, 용어 "헤테로사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다) (상기 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 상기 각 치환체는 달리 언급이 없으면 비치환된다) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 상술된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하도록 의도된다.
"N-헤테로사이클릴" 또는 "N-결합 헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 질소를 갖고 헤테로사이클릴 라디칼이 헤테로사이클릴 라디칼의 질소 원자를 통해 다른 분자 부분에 결합되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 가리킨다. N-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 N-헤테로사이클릴 라디칼의 예로서는 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이마다졸리닐 및 이마다졸리디닐을 포함하나, 이들에만 한정되지는 않는다.
"C-헤테로사이클릴" 또는 "C-결합 헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고 헤테로사이클릴 라디칼이 헤테로사이클릴 라디칼의 탄소 원자를 통해 다른 분자 부분에 결합되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 가리킨다. C-헤테로사이클릴 라디칼은 헤테로사이클릴 라디칼에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다. 이러한 C-헤테로사이클릴 라디칼의 예로서는 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등이 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다.
"헤테로사이클릴알킬"은 식 -Rc-헤테로사이클릴(여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다)의 라디칼을 가리킨다. 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은 헤테로사이클릴 그룹에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소 원자와 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자를 가지는 3- 내지 18-원 방향족 환 라디칼로부터 유도된 라디칼을 가리킨다. 본원에 사용된 헤테로아릴 라디칼은 환 시스템의 적어도 하나의 환이 완전 불포화되고, 즉 휘켈(Huekel) 이론에 따라 사이클릭 비국소 (4n+2) π-전자 시스템을 가지는 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템이다. 헤테로아릴은 융합 또는 브릿지 환 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 헤테로원자(들)는 임의로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자가 존재하는 경우 이들은 임의로 사급화된다. 헤테로아릴은 환(들)의 임의 원자를 통해 다른 분자 부분에 결합된다. 헤테로아릴의 예로서는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)이 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다. 명세서에서 달리 명확히 언급이 없으면, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된 카보사이클릴, 임의로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2이다), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2이다) (상기 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 각 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고, Rc는 직쇄 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이며, 상기 언급된 각 치환체는 달리 언급이 없으면 비치환된다) 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 상술된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하도록 의도된다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 갖고 헤테로아릴 라디칼이 헤테로아릴 라디칼의 질소 원자를 통해 다른 분자 부분에 결합되는 상술된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 가리킨다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼이 헤테로아릴 라디칼의 탄소 원자를 통해 다른 분자 부분에 결합되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 가리킨다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 식 Rc-헤테로아릴(여기서, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다)의 라디칼을 가리킨다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 그룹에 대해 상술된 바와 같이 임의로 치환된다.
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며 따라서 거울상이성체, 부분입체이성체 및 다른 입체이성체를 발생시킬 수 있으며, 이때 절대 입체화학과 관련하여서는 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)- 또는, (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 가지는 경우, 달리 명확히 언급되지 않으면, 이는 화합물이 E 및 Z 기하이성체 (예를 들면, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성체뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태 및 모든 호변이성체도 포함하도록 의도된다.
"입체이성체"는 동일한 원자가 동일한 결합으로 결합되어 구성되었으나 삼차원 구조가 달라 포개질 수 없는 2 이상의 화합물간의 관계를 의미한다. 용어 "거울상이성체"는 거울상이 서로 포개질 수 없는 2개의 입체이성체를 가리킨다. 본원에 기술된 화합물의 다양한 입체이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 영역내에 포함되며, 특히 거울상이성체를 포함하는 것이 구상된다.
"호변이성체"는 양성자가 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로 이동하는 것이 가능한 화합물을 의미한다. 본원에서 제시된 화합물은 호변이성체로서 존재할 수 있다. 호변이성화가 가능한 용액에서, 호변이성체의 화학적 평형이 일어날 것이다. 호변이성체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 다수 요인들에 따라 달라진다. 호변이성체 평형의 일부 예를 다음에 나타내었다.
Figure pct00031
"임의적인" 또는 "임의로"는 후속한 이벤트나 상황이 일어날 수 있거나 일어날 수 없으며, 이러한 표현은 이벤트나 상황이 일어났을 때의 경우와 일어나지 않았을 때의 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않고, 이러한 표현은 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼을 모두 포함함을 의미한다.
헤테로사이클릭 벤즈아미드 헤지호그 저해제의 일반적인 합성 방법
합성 반응식 1 내지 5는 벤즈아미드 헤지호그 저해제의 일반적인 합성 방법을 예시한다. 반응식 1 내지 5에 기술된 치환체는 통괄하여 본원에서 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 1은 벤즈아미드 헤지호그 저해제의 합성을 예시한다. 메틸 2-요오도-4-메틸설포닐벤조에이트를 에스테르 가수분해 후, 헤테로사이클 치환된 아닐린과 커플링하여 먼저 벤즈아미드 중간체를 제공한다. 각종 교차 커플링 반응 (예컨대, 특히 D. A. Evans, et al, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2937-2940; D. M. T. Chan, et al, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933-2936; P. Y. S. Lam, et al, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944; Y.-C. Wong, et al, Org. Lett., 2006, 8, 5613-5616; S. A. Weissman, D. Zewge, C. Chen, J. Org. Chem., 2005, 70, 1508-1510; M. McLaughlin, Org. Lett., 2005, 7, 4875-4878; A. Cwik, Z. Hell, F. Figueras, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 4307-4309; R. Kuwano, M. Yokogi, Org. Lett., 2005, 7, 945-947에 기술된 것)을 할로벤즈아미드에 대해 수행하거나, 또는 보릴환 벤즈아미드 (T. Ishiyama et al, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510의 과정으로 수득가능)에 대해 수행하여 목적하는 벤즈아미드 헤지호그 저해제를 제공할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00032
반응식 2
Figure pct00033
반응식 2는 벤즈아미드 헤지호그 저해제의 합성을 예시한다. 산과 4-요오도아닐린을 커플링하여 4-요오도벤즈아미드를 제공한다. 티아졸 보론산 또는 티아졸 스타난과 4-요오도벤즈아미드를 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응시켜 벤즈아미드 헤지호그 저해제를 제공한다.
반응식 3
Figure pct00034
반응식 3은 벤즈아미드 헤지호그 저해제의 합성을 예시한다. [T. Ishiyama et al, J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510]의 방법으로 제조된 메틸 3-요오도-4-치환된 벤조에이트 유도체 또는 3-보릴 유도체를 교차 커플링 반응시켜 (예컨대, 특히 D. A. Evans, et al, Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2937-2940; D. M. T. Chan, et al, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933-2936; P. Y. S. Lam, et al, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941-2944; Y.-C. Wong, et al, Org. Lett., 2006, 8, 5613-5616; S. A. Weissman, D. Zewge, C. Chen, J. Org. Chem., 2005, 70, 1508-1510; M. McLaughlin, Org. Lett., 2005, 7, 4875-4878; A. Cwik, Z. Hell, F. Figueras, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 4307-4309; R. Kuwano, M. Yokogi, Org. Lett., 2005, 7, 945-947에 기술된 바와 같이) 작용기화된 벤조에이트를 제공한다. 에스테르를 가수분해하고 작용기화된 아닐린과 커플링하여 벤즈아미드 헤지호그 저해제를 제공한다.
반응식 4
Figure pct00035
반응식 4는 적절한 카복실산과 커플링하여 목적하는 생성물을 형성할 수 있는 아닐린 중간체의 일반 합성을 예시한다.
반응식 5
Figure pct00036
반응식 5는 또한 헥사플루오로포스페이트 (o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 (HATU))과의 아미드 결합 형성을 기반으로 한 티아졸계 헤지호그 저해제의 합성을 예시한다.
헤지호그 경로
1990년대 말 이래로, 과학자들은 정상 세포가 암 세포로 되는 다수의 복잡한 과정을 밝혀내고, 종양의 이질성을 보다 깊이 알게 되었다. 거대 종양 세포에서 이상 성장 인자 신호전달로 이어지는 돌연변이 이벤트는 암 세포 증식 및 생존이 특정 경로의 활성화 또는 이 경로내에서 암유전자 단백질의 활성 때문이라는 "암유전자 중독"의 이론을 이끌어내었다. 보다 최근에 와서, 연구원들은 인간 원발 종양 샘플내에서 흔히 암 줄기 세포로 불리는 "줄기 세포" 유사 특성을 갖는 종양 세포의 소집단을 발견하게 되었다. 이렇게 새로이 밝혀진 줄기 세포는 더 천천히 복제되고, 통상적인 화학요법에 더욱 내성적이며, 이들의 생존이 주로 수술 및/또는 화학요법 후 암의 재성장에 기여하는 것으로 나타났다. 거대 종양 세포와 달리, 암 줄기 세포는 그의 증식 및 생존 특성에 대해 배아 경로에 더 의존하는 것으로 나타났다
헤지호그 경로: 다수의 주요 신호전달 경로 (예를 들면, 헤지호그, 노치, Wnt)는 배아의 정상적인 발달에 필수적인 대부분의 과정에 관여한다. 헤지호그 경로는 최초 에릭 비샤우스 박사(Dr. Eric Wieschaus) 및 크리스티안 누슬라인-볼하르트 박사(Dr. Christiane Nusslein-Volhard)에 의해 발견되었으며, 세포 분화, 조직 극성 및 세포 증식의 주요 조절제이다. 돌연변이 또는 다른 메카니즘을 통해 성인 조직에서 재활성화되는 경우, 헤지호그 경로가 종양발생에 중요한 역할을 하는 것 또한 명확해졌다. 헤지호그 경로는 모든 암 타입의 적어도 1/3에서 종양발생의 중요한 추진체인 것으로 생각된다.
헤지호그 경로에서의 종양유전자 돌연변이가 기저세포 암종 및 수모세포종에서 발견되었고, Hh 과발현은 적어도 췌장암, 결장암, 위장암, 간암 및 전립선암과 연관된다. Hh의 리간드 의존성 활성화로 추정되는 암 발생률은 미국에서만 매년 200,000 사례가 넘으며, 전세계적으로는 그의 10배 이상이다. 표 2 참조 바람.
Figure pct00037
암 재발 및 확산에 있어서 암 줄기 세포의 역할에 대해 더 많이 알려지기 시작하였다. 암 줄기 세포에서 자가 재생 및 분화 과정의 조절은 헤지호그를 비롯한 배아 경로로 제어되는 것으로 판단된다. 이들 경로 규제가 다수의 케이스에서 해제되어 비정상 세포 팽창 및 암 형성으로 이어진다는 증거가 점점 더 많이 제안되고 있다.
헤지호그 경로 신호전달
인간 소닉 헤지호그 단백질(SHh)은 45 kDa 전구체 단백질로서 합성되는데, 이는 자가절단되어 정상 헤지호그 경로 신호전달에 관여하는 20 kDa 단편을 생산하게 된다. 세포 표면에서, 헤지호그 신호는 12 막관통 도메인 단백질, 패치드 (Ptc) 및 7 막관통 도메인 단백질, 스무든드 (Smo)를 통해 전달되는 것으로 여겨진다. 정상 성인 세포에서, Ptc는 Smo 활성의 음성 조절제로서 제공된다. SHh가 Ptc에 결합하면 Smo가 혈장막을 통해 SHh 신호를 변환하도록 하는 Smo에 대한 Ptc의 정상적인 저해 효과를 저해하게 된다. Smo에 의해 개시된 신호 캐스케이드는 핵으로 이동하는 Gli 전사 인자를 활성화하여 배아 세포에서 세포 성장 및 분화가 일어나도록 표적 전사 인자를 조절하고 성인 세포에서 조절되지 않은 활성화는 악성종양과 관련되게 된다.
헤지호그 신호전달의 저해방법
일 구체예로, 세포를 저해 농도의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 세포에서 헤지호그 경로를 저해하는 방법이 제공된다:
Figure pct00038
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, 세포가 패치드 기능 상실 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 스무든드 기능 획득 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 구성적 활성 스무든드 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 글리(Gli) 발현인 것이 특징인 방법이 제공된다.
일 구체예로, 스무든드 단백질을 저해 농도의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 스무든드 단백질의 활성을 저해하는 방법이 제공된다:
Figure pct00039
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, 세포가 패치드 기능 상실 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 스무든드 기능 획득 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 구성적 활성 스무든드 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 글리(Gli) 발현인 것이 특징인 방법이 제공된다.
일 구체예로, 세포를 저해 농도의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하여, 상기 세포에서 Gli 전사 인자의 전사 활성을 저해하는 방법이 제공된다:
Figure pct00040
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, 세포가 패치드 기능 상실 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 스무든드 기능 획득 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 구성적 활성 스무든드 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 글리(Gli) 발현인 것이 특징인 방법이 제공된다.
일 구체예로, 세포를 저해 농도의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하여, 상기 세포에서 Gli-매개 유전자 전사를 저해하는 방법이 제공된다:
Figure pct00041
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, 세포가 패치드 기능 상실 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 스무든드 기능 획득 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 구성적 활성 스무든드 표현형인 것이 특징인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 세포가 글리(Gli) 발현인 것이 특징인 방법이 제공된다.
치료 방법
일 구체예로, 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 헤지호그 경로에 의해 매개된 인간 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 가진다:
Figure pct00042
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, 질환 또는 장애가 증식성 질환인 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 증식성 질환이 결장암, 폐암, 췌장암, 위장암, 전립선암 및 간세포암종 중에서 선택되는 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 증식성 질환이 기저세포 암종, 유방암, 골육종, 연조직육종, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 혈액암, 수모세포종, 횡문근육종, 신경모세포종, 췌장암, 유방 암종, 수막종, 신경교아 세포종, 별아교세포종, 흑색종, 위암, 식도암, 담관암, 전립선암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신경아교 세포암, 다발성 골수종, 결장암, 신경외배엽 종양, 신경내분비 종양, 비만세포종 및 골린 증후군 중에서 선택되는 방법이 제공된다. 다른 구체예로, 증식성 질환이 기저세포 암종인 방법이 제공된다.
일 구체예로, 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여, 헤지호그 경로에 의해 매개된 동물 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 가진다:
Figure pct00043
상기 식에서,
X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬, -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
다른 구체예로, 질환 또는 장애가 비만 세포 종양 및 골육종 중에서 선택되는 증식성 질환인, 동물 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
실시예
I. 화학적 합성
중간체 합성
중간체 1: 3-클로로-(2-메틸티아졸-4-일)아닐린
Figure pct00044
단계 1: 3-클로로-4-(브로모아세틸)니트로벤젠
Figure pct00045
아세토니트릴 (100 mL) 중의 3-클로로-4-아세틸-니트로벤젠 (1.685 g, 8.44 mmol) (J. Med. Chem. 2005, 48, 6066에 기술된 바와 같이 제조) 및 파라톨루엔설폰산 (2.41 g, 12.66 mmol)의 교반 용액을 NBS (1.503 g, 8.44 mmol)로 처리하고, 23 시간동안 80 ℃로 가열하였다. 21 시간후 NBS를 추가하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 진공중에 냉각하였다. 잔사를 EtOAc에 취하고, 유기층을 물 (2x), 염수로 세척한 다음, MgSO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 실라카상에 흡착시켰다. 실리카상에서 0-40% EtOAc/헥산 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 554 mg의 표제 화합물을 왁스성 고체로 수득하였다 (23% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.95 (s, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 8.44 (d, 1H).
단계 2: 3-클로로-(2-메틸티아졸-4-일)아닐린
무수 EtOH (8 mL) 중의 3-클로로-4-(브로모아세틸)니트로벤젠 (546 mg, 1.96 mmol) 및 티오아세트아미드 (162 mg, 2.15 mmol)의 용액을 85 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공중에 증발시켰다. 무수 EtOH (12 mL) 중의 SnCl2.2H2O (1.46 g, 6.47 mmol) 및 진한 HCl (2 mL)의 현탁액을 가열 환류시키고, 생성된 맑은 용액을 잔사에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 교반환류시킨 뒤, 실온으로 냉각하고, 0 ℃에서 물 (50 mL) 중 KOH (4.4 g)의 용액에 부었다. 수성층을 EtOAc (3x)로 추출한 뒤, 유기물을 합해 MgSO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공중에 냉각하여 438 mg의 표제 생성물을 암황색 오일로 수득하였다 (정량적 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (s, 3H), 5.61 (광폭 s, 2H), 6.59 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (s, 1H); [M+H+]+ m/z 225.
중간체 2: 2-클로로-(4-메틸설포닐)-N-(4-(2-에톡시카보닐티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드 및 2-클로로-(4-메틸설포닐)-N-(4-(티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00046
단계 1: (2-에톡시카보닐티아졸-4-일)니트로벤젠
Figure pct00047
무수 EtOH (20 mL) 중의 4-브로모아세틸-니트로벤젠 (1.8 g, 7.37 mmol) 및 에틸 티오옥사메이트 (982 mg, 7.37 mmol)의 용액을 80 ℃에서 19 시간동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 포화 수성 탄산나트륨에 부었다. 생성된 침전을 여과하고, 물로 세척한 다음, 진공중에 건조하여 1.826 g의 표제 생성물을 황색 고체로 수득하였다 (89% 수율): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (t, 3H), 4.46 (q, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 8.89 (s, 1H).
단계 2: (2-에톡시카보닐티아졸-4-일)아닐린 및 4-(4-아미노페닐)티아졸
Figure pct00048
무수 EtOH (25 mL) 중의 SnCl2.2H2O (4.01 g, 17.79 mmol) 및 진한 HCl (5.4 mL)의 현탁액을 가열 환류시키고, 생성된 맑은 용액을 (2-에톡시카보닐티아졸-4-일)니트로벤젠 (1.5 g, 5.39 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 환류하에 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 0 ℃에서 물 (140 mL) 중 KOH (12.1 g)의 용액에 부었다. 수성층을 EtOAc (3x)로 추출한 뒤, 유기물을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 실리카 패드를 통해 여과한 다음, 진공중에 냉각하여 표제 생성물의 (2:1) 혼합물 540 mg을 암황색 오일로 수득하였다.
단계 3: 2-클로로-(4-메틸설포닐)-N-(4-(2-에톡시카보닐티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드 및 2-클로로-(4-메틸설포닐)-N-(4-(티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드 (1:1 혼합물)
DCM (10 mL) 중의 (2-에톡시카보닐티아졸-4-일)아닐린/4-(4-아미노페닐)티아졸 혼합물 (540 mg, 2.17 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-4-메틸설포닐벤조산 (510 mg, 2.17 mmol) 및 DMAP (27 mg, 0.217 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분간 교반한 후, EDCI.HCl (500 mg, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 17 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 (2x) 및 염수로 세척한 후, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 실라카상에 흡착시켰다. 실리카상에서 10-70% EtOAc/헥산 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 (1:1) 혼합물 520 mg을 황색 고체로 수득하였다.
2-클로로-(4-메틸설포닐)-N-(4-(2-에톡시카보닐티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드: [M+H+]+ m/z 465.
2-클로로-(4-메틸설포닐)-N-(4-(티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드: [M+H+]+ m/z 393.
중간체 3: 4-메톡시-2-(모르폴리노메틸)벤조산
Figure pct00049
단계 1: 메틸 2-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트
Figure pct00050
CCl4 (25 mL) 중의 메틸 4-메톡시-2-메틸벤조에이트 (1 g, 5.6 mmol)의 용액에 CCl4 (5 mL)에 사전 용해시킨 N-브로모숙신이미드 (1.1 g, 6.2 mmol) 및 촉매량의 벤조일 퍼옥사이드를 적가하였다. 혼합물을 2 시간동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하고, 빙수에 부었다. 수성 혼합물을 DCM (3x)으로 추출한 뒤, 유기물을 합해 MgSO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공중에 냉각하여 2.1 g의 표제 생성물을 담황색 고체로 수득하였다 (~ 100% 수율): [M+H+] m/z 260.
단계 2: 메틸 4-메톡시-2-(모르폴리노메틸)벤조에이트
Figure pct00051
DCM (18.5 mL) 중의 메틸 2-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트 (960 mg, 3.7 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.68 mL, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 빙수에 부었다. 수성 혼합물을 DCM (3x)으로 추출한 뒤, 유기물을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공중에 냉각하여 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카상에서 용리제로서 헥산중 EtOAc 구배 (0 - 50%)를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 맑은 오일로 수득하였다 (490 mg, 50%)
단계 3: 4-메톡시-2-(모르폴리노메틸)벤조산
Figure pct00052
EtOH (5 mL)에 용해시킨 메틸 2-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트 (160 mg, 0.6 mmol)의 용액에 수산화나트륨 수용액 (1N, 6.1 mL, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 화합물을 다음 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS (M+H): 252.09
중간체 4: 4-(2-메틸옥사졸-4-일)아닐린
Figure pct00053
2-메틸-4-(4-니트로페닐)옥사졸 (J. Heteocyclic Chemistry, 1981, 885) (1.12 g, 5.48 mmol)을 SnCl2.2H2O (6.33 g, 28.1 mmol), 진한 HCl (10 mL) 및 EtOH (20 mL)의 환류 용액에 첨가하였다. 반응물을 30 분동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 100 mL 물중의 KOH 24 g의 용액에 부었다. 생성된 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 30 분동안 교반하였다. 여과하여 생성물을 황색 고체로서 수집하였다 (1.35 g, 83%). LC-MS (M+H): 191
일반적인 방법:
방법 A
Figure pct00054
실시예 1: 2,4-디클로로-N-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00055
디메틸포름아미드 (20 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (0.067g, 0.09 mL, 0.52 mmol) 중의 4-(2-메틸티아졸-4-일)아닐린 (0.05 g, 0.26 mmol) 및 2,4-디클로로벤조산 (0.05g, 0.26 mmol)의 용액에 HATU (0.148g, 0.39 mmol)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4 시간동안 교반한 후, 물 (200 mL)에 붓고, 20 분동안 교반하였다. 여과하여 생성물 (0.094g, 100%)을 담황색 고체로 수득하였다. LC-MS (M+H): 364. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.67 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 3H), 7.69-7.58 (m, 2H), 2.74 (s, 3H).
실시예 2, 3, 4, 5 및 6을 방법 A에 따라 제조하였다 (표 3 참조)
방법 B
Figure pct00056
실시예 7: 2-클로로-N-(3-클로로-4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드:
Figure pct00057
DCM (8 mL) 중의 3-클로로-(2-메틸티아졸-4-일)아닐린 (435 mg, 1.936 mmol), 2-클로로-4-메틸설포닐벤조산 (545 mg, 2.32 mmol) 및 DMAP (237 mg, 1.936 mmol)의 교반 혼합물에 EDCI.HCl (445 mg, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 중탄산나트륨, 포화 수성 염화암모늄 및 염수로 세척한 뒤, MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 실라카상에 흡착시켰다. 실리카상에서 20-80% EtOAc/헥산 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 543 mg의 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 (63% 수율).
다른 한편으로, 일부 화합물은 침전으로 정제하였다: DCM을 반응 혼합물로부터 제거하고, DMF 및 0.1M NH4Cl (화합물 18) 또는 1N HCl (화합물 14, 15, 16, 17)을 첨가하여 생성물을 용액에서 석출시켰다.
실시예 8, 14, 15, 16, 17 및 18을 방법 B에 따라 제조하였다 (표 3 참조)
방법 C
Figure pct00058
실시예 9: 2-클로로-N-메틸-4-(메틸설포닐)-N-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00059
질소 분위기하에서 THF (1 mL) 중의 2-클로로-4-(메틸설포닐)-N-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드 (50 mg, 0.123 mmol)의 교반 용액에 tBuOH (0.14 mL) 중 tBuOK 1M 용액을 적가하였다. 15 분동안 교반한 후, CH3I (0.009 mL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 교반한 뒤, 물 및 EtOAc로 분배하였다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, 실라카상에 흡착시켰다. 실리카상에서 40-100% EtOAc/헥산 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 40 mg의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (77% 수율).
방법 D
Figure pct00060
실시예 10: 2-클로로-N-(4-(티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00061
질소 분위기하에서 THF (1 mL) 중의 2-클로로-(4-메틸설포닐)-N-(4-(2-에톡시카보닐티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드 및 2-클로로-(4-메틸설포닐)-N-(4-(티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드 (1:1 혼합물) (100 mg, 0.215 mmol)의 교반 현탁액을 0 ℃로 냉각하고, THF 중의 1M LAH 용액 (0.32 mL)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 0.64 mL의 1N 수성 HCl로 퀀칭한 후, 물 및 EtOAc로 분배하였다. 수성층을 분리하여 EtOAc (2x)로 추출하고, 유기물을 합해 MgSO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 실라카상에 흡착시켰다. 실리카상에서 0-80% EtOAc/헥산 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 2 mg의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (18% 수율).
방법 E
Figure pct00062
실시예 11 및 12: 2-클로로-N-(4-(2-(하이드록시메틸)티아졸-4-일)페닐)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드 및 2-클로로-N-(4-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-4-일)페닐)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드
Figure pct00063
질소 분위기하에서 THF (1 mL) 중의 2-클로로-(4-메틸설포닐)-N-(4-(2-에톡시카보닐티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드 및 2-클로로-(4-메틸설포닐)-N-(4-(티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드 (1:1 혼합물) (100 mg, 0.215 mmol)의 교반 현탁액을 0 ℃로 냉각하고, 톨루엔/THF 중의 1.4M CH3MgBr 용액 (0.77 mL)으로 적가처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 1 mL의 1N 수성 HCl로 퀀칭하고, 물 및 EtOAc로 분배하였다. 수성층을 분리하여 EtOAc (2x)로 추출한 뒤, 유기물을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 실라카상에 흡착시켰다. 실리카상에서 0-20% CH3CN/DCM 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 38 mg의 2-클로로-N-(4-(2-(하이드록시메틸)티아졸-4-일)페닐)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드를 백색 고체로, 34 mg의 2-클로로-N-(4-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-4-일)페닐)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드를 회백색 고체로 수득하였다.
방법 F
Figure pct00064
실시예 13: 2-클로로-N-(4-(2-(하이드록시메틸)티아졸-4-일)페닐)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드
Figure pct00065
질소 분위기하에서 THF (1 mL) 중의 2-클로로-(4-메틸설포닐)-N-(4-(2-에톡시카보닐티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드 및 2-클로로-(4-메틸설포닐)-N-(4-(티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드 (1:1 혼합물) (50 mg, 0.107 mmol)의 교반 현탁액을 THF 중의 2M LiBH4 용액 (0.11 mL)으로 적가처리하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 물로 퀀칭한 후, 물 및 EtOAc로 분배하였다. 수성층을 분리하여 EtOAc (3x)로 추출한 뒤, 유기물을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 여과한 다음, 실라카상에 흡착시켰다. 실리카상에서 0-20% CH3CN/DCM에 이어 10% MeOH/DCM 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 5 mg의 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
표 3의 화합물을 표시된 방법으로 제조하였다.
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
참조: 활성 순위는 변형 방법 A에 의해 측정된 것으로서, 500 nM에서 대조 알칼리 포스파타제 활성에 대한 활성 퍼센트를 나타낸다. 등급: A = 0 내지 25% 대조 활성; B = 26 내지 50% 대조 활성; C = 51 내지 75% 대조 활성; 및 D = 76 내지 100% 대조 활성.
실시예 19: 4-메톡시-2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00070
실시예 5에 대해 기술된 화학적 방법을 이용하여 하기 합성 반응식에 따라 실시예 19를 합성하였다.
Figure pct00071
실시예 20: 2-((2-하이드록시에틸아미노)메틸)-4-메톡시-N-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)벤즈아미드
Figure pct00072
실시예 5에 대해 기술된 화학적 방법을 이용하여 하기 합성 반응식에 따라 실시예 20을 합성하였다.
Figure pct00073
4-(2-메틸티아졸-4-일)아닐린 (시판)을 적절한 카복실산과 방법 A 또는 B에 따라 커플링하여 하기 화합물들을 합성하였다.
Figure pct00074
중간체 1을 적절한 카복실산과 방법 A 또는 B에 따라 커플링하여 하기 화합물들을 합성하였다.
Figure pct00075
Figure pct00076
중간체 5: 4-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)아닐린
Figure pct00077
2,2,2-트리플루오로에탄티오아미드를 사용하여 하기 반응식에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00078
중간체 5를 적절한 카복실산과 방법 A 또는 B에 따라 커플링하여 하기 실시예들을 합성하였다.
Figure pct00079
Figure pct00080
중간체 6: 3-클로로-4-(2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)아닐린
Figure pct00081
2,2,2-트리플루오로에탄티오아미드를 사용하여 하기 반응식에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (중간체 1 참조).
Figure pct00082
중간체 6을 적절한 카복실산과 방법 A 또는 B에 따라 커플링하여 하기 실시예들을 합성하였다.
Figure pct00083
중간체 7: 4-(2-에틸티아졸-4-일)아닐린
Figure pct00084
프로판티오아미드를 사용하여 하기 반응식에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00085
중간체 7을 적절한 카복실산과 방법 A 또는 B에 따라 커플링하여 하기 실시예들을 합성하였다:
Figure pct00086
중간체 8: 3-클로로-4-(2-에틸티아졸-4-일)아닐린
Figure pct00087
프로판티오아미드를 사용하여 하기 반응식에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (중간체 1 참조).
Figure pct00088
중간체 8을 적절한 카복실산과 방법 A 또는 B에 따라 커플링하여 하기 실시예들을 합성하였다.
Figure pct00089
중간체 9: 4-(2-이소프로필티아졸-4-일)아닐린
Figure pct00090
2-메틸프로판티오아미드를 사용하여 하기 반응식에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00091
중간체 9를 적절한 카복실산과 방법 A 또는 B에 따라 커플링하여 하기 실시예들을 합성하였다.
Figure pct00092
중간체 10: 3-클로로-4-(2-이소프로필티아졸-4-일)아닐린
Figure pct00093
2-메틸프로판티오아미드를 사용하여 하기 반응식에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (중간체 1 참조).
Figure pct00094
중간체 10을 적절한 카복실산과 방법 A 또는 B에 따라 커플링하여 하기 실시예들을 합성하였다.
Figure pct00095
중간체 11: 4-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)아닐린
Figure pct00096
사이클로프로판카보티오아미드를 사용하여 하기 반응식에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00097
중간체 11을 적절한 카복실산과 방법 A 또는 B에 따라 커플링하여 하기 실시예들을 합성하였다.
Figure pct00098
중간체 12: 3-클로로-4-(2-사이클로프로필티아졸-4-일)아닐린
Figure pct00099
사이클로프로판카보티오아미드를 사용하여 하기 반응식에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (중간체 1 참조).
Figure pct00100
중간체 12을 적절한 카복실산과 방법 A 또는 B에 따라 커플링하여 하기 실시예들을 합성하였다.
Figure pct00101
중간체 13: 4-(2-페닐티아졸-4-일)아닐린
Figure pct00102
페닐카보티오아미드를 사용하여 하기 반응식에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00103
중간체 13을 적절한 카복실산과 방법 A 또는 B에 따라 커플링하여 하기 실시예들을 합성하였다.
Figure pct00104
중간체 14: 3-클로로-4-(2-페닐티아졸-4-일)아닐린
Figure pct00105
페닐카보티오아미드를 사용하여 하기 반응식에 따라 표제 화합물을 제조하였다 (중간체 1 참조).
Figure pct00106
중간체 14를 적절한 카복실산과 방법 A 또는 B에 따라 커플링하여 하기 실시예들을 합성하였다.
Figure pct00107
실시예 180 및 182를 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pct00108
실시예 181 및 184를 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pct00109
실시예 183을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pct00110
실시예 185 내지 187을 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pct00111
실시예 188 및 189를 적절한 카복실산을 사용하여 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pct00112
실시예 190 내지 193을 적절한 카복실산을 사용하여 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure pct00113
II. 생물학적 평가
문헌 (Wu et al., Chemistry & Biology, 11: 1229-1238, 2004; Couve-Privat, et al., Cancer Research, 64; 3559-3565, 2004; Dwyer et al., J. Biological Chemistry, 282: 8959-8968, 2007)에 기술된 방법과 이를 후술하는 바와 같이 변형시켜, 세포 알칼리 포스파타제 활성을 대조군 비히클 또는 시험 화합물의 존재하에 평가하는 하기 세포 분화 분석 (후술하는 바와 같은 방법 A 또는 변형 방법 A)을 이용하여 본 발명에 기술된 화합물의 헤지호그 경로 신호전달 저해능을 결정하였다.
방법 A: ATCC(American Type Tissue Culture Collection)(미국 메릴랜드 소재)에서 입수한 마우스 C3H10T1/2 (CCL-226TM) 또는 M2-10B4 (CRL-1972TM) 세포를 열-불활성화된 10% 소태아 혈청을 함유하는 듈베코 변형 이글 배지 (C3H10T1/2 세포) 또는 열-불활성화된 10% 소태아 혈청을 함유하는 RPMI-1640 배지 (M2-10B4 세포)에서 60-80% 컨플루언시가 될 때까지 배양하였다. 세포 배양물을 10 U/mL 페니실린, 100 mg/mL 스트렙토마이신 및 2 mM 글루타민에서 유지하였다. 이어, 세포를 트립신화하고, 계수한 후, 96-웰 미량역가판에 플레이팅하고, 37 ℃ 및 5% CO2에서 밤새 배양하였다. 다음날 아침, 대조 완충액 또는 재조합 마우스 소닉 헤지호그 (Shh-N, CF, 461-SH-025/CF, R&D Systems, Minnesota, USA)를 첨가하기 30 분전에 대조군 비히클 (DMSO) 또는 100% DMSO에 용해시킨 화합물을 각 웰에 2 ㎍/mL의 최종 농도로 일련적으로 첨가하였다. 그 다음, 96-웰 미량역가판을 37 ℃ 및 5% CO2에서 72 시간동안 인큐베이션하고, p-니트로페닐 포스페이트 (pNPP, Anaspec, California, USA)를 사용하여 알칼리 포스파타제 활성에 대해 분석하였다. 요약하여 나타내자면, 72 시간 인큐베이션한 후, 세포 배양 배지를 96-웰 미량역가판의 웰로부터 주의하여 흡입하고, 세포를 포스페이트-완충 염수, pH 7.4 (PBS)로 조심스럽게 세척하였다. PBS 제거 후, 세포를 50 ㎕ RIPA 용해 완충액에서 용해시키고, 미량역가판을 살살 흔들면서 50 ㎕ pNPP 반응 혼합물을 30 분동안 첨가하여 시약을 혼합한 뒤 알칼리 포스파타제 활성을 분석하였다. 405 nm에서 흡광도를 측정하고, 용량-반응 곡선으로부터 소닉 헤지호그로 유도되는 알칼리 포스파타제 활성 (IC50)을 50% 저해하는데 필요한 시험 화합물의 농도를 계산하였다. 마찬가지로, IC90을 결정하였다. 각 개별 시험 화합물 농도에 대해 적어도 삼중으로 결정하고, 데이터를 DMSO 대조군 비히클에 대한 평균 + 표준편차로서 플롯팅하였다. 도 1은 상술된 분석에서 양성 대조군인 사이클로파민의 용량-반응을 나타낸다. 도 2는 상술된 분석에서 실시예 4의 화합물의 용량-반응을 나타낸다. 실시예 4의 화합물은 IC50이 63 nM이고, IC90이 300 nM인 것으로 입증되었다.
변형 방법 A: 헤지호그 경로 신호전달을 평가하기 위한 추가의 방법을 또한 적용하였는데, 이 경우에는 컨플루언트 C3H10T1/2 세포에 재조합 소닉 헤지호그 단백질 대신 100 nM의 스무든드 작용제, 퍼모파민 (Stemgent, California)을 첨가하고, 화합물과 함께 인큐베이션하고 72 시간 후에, 바이오어세이 시스템즈사(BioAssay Systems)(Haywood, California) 제품인 알칼리 포스파타제 분석 키트를 사용하여 알칼리 포스파타제 활성을 분석하였다.
본 발명의 바람직한 구체예가 본원에 예시되고 기술되었지만, 당업자들은 이러한 구체예가 전적으로 예시만을 위해 제공되었음을 알 수 있을 것이다. 당업자들이라면 본 발명으로부터 벗어나지 않는 다양한 변형, 변화 및 대체를 떠올릴 수 있을 것이다. 본원에 기술된 구체예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있음은 당연하다. 하기 청구범위가 본 발명의 영역을 한정하며, 따라서 이들 청구범위 영역내 방법 및 구조, 및 이들의 등가물을 그에 포함시키고자 한다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00114

    상기 식에서,
    X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
    Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
    G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
    R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
    R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
    R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X는 -S-, -O-인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, G1 및 G2는 둘 다 수소일 수 없는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
    Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    G1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
    G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고, 여기서 G1 및 G2는 둘 다 수소일 수 없으며;
    R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    R2는 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되며;
    R4는 알콕시, -CN, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되고;
    R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, n은 0인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, n은 1인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, G2는 H인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, G2는 H이고, G1은 알킬인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X는 -S-인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R2는 -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클) 또는 -CH2-(C-연결 헤테로사이클)인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R2는 할로겐, -CN, -알킬 또는 -CF3인 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R4는 -SO2Me 또는 -OMe인 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R2는 할로겐이고, R4는 -SO2Me인 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2는 할로겐이고, R4는 -OMe인 것인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, n은 0이고; G2는 H이며; G1은 알킬이고; X는 -S-이며; R2는 할로겐이고; R4는 -OMe인 것인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, n은 0이고; G2는 H이며; G1은 알킬이고; X는 -S-이며; R2는 할로겐이고; R4는 -SO2Me인 것인 화합물.
  17. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것인 약학 조성물:
    Figure pct00115

    상기 식에서,
    X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
    Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
    G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
    R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
    R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
    R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  18. 세포에서 헤지호그 경로(Hedgehog pathway)를 저해하는 방법으로서, 상기 세포를 저해 농도의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00116

    상기 식에서,
    X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
    Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
    G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
    R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
    R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
    R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  19. 세포에서 스무든드 단백질(smoothened protein)의 활성을 저해하는 방법으로서, 스무든드 단백질을 저해 농도의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00117

    상기 식에서,
    X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
    Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
    G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
    R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
    R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
    R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  20. 세포에서 Gli 전사 인자의 전사 활성을 저해하는 방법으로서, 상기 세포를 저해 농도의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00118

    상기 식에서,
    X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
    Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
    G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
    R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
    R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
    R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  21. 세포에서 Gli-매개 유전자 전사를 저해하는 방법으로서, 상기 세포를 저해 농도의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00119

    상기 식에서,
    X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
    Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
    G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
    R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
    R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
    R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 세포는 패치드 기능 상실 표현형(patched loss-of-function phenotype)인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제18항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 세포는 스무든드 기능 획득 표현형(smoothened gain-of-function phenotype)인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제18항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 세포는 구성적 활성 스무든드 표현형(constitutively active smoothened phenotype)인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제18항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 세포는 Gli의 발현을 특징으로 하는 것인 방법.
  26. 헤지호그 경로에 의해 매개된 인간 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것인 방법:
    Figure pct00120

    상기 식에서,
    X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
    Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
    G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
    R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
    R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
    R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  27. 제26항에 있어서, 질환 또는 장애는 증식성 질환인 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 증식성 질환은 결장암, 폐암, 췌장암, 위장암, 전립선암 및 간세포암종 중에서 선택되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 증식성 질환은 기저세포 암종, 유방암, 골육종, 연조직육종, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 혈액암, 수모세포종, 횡문근육종, 신경모세포종, 췌장암, 유방 암종, 수막종, 신경교아 세포종, 별아교세포종, 흑색종, 위암, 식도암, 담관암, 전립선암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 신경아교 세포암, 다발성 골수종, 결장암, 신경외배엽 종양, 신경내분비 종양, 비만세포종 및 골린 증후군 중에서 선택되는 것인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 증식성 질환이 기저세포 암종인 것인 방법.
  31. 헤지호그 경로에 의해 매개된 동물 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조, 또는 그의 입체이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 것인 방법:
    Figure pct00121

    상기 식에서,
    X는 -S-, -O-, -N(H)- 또는 -N(R1)-이고;
    Y는 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    G1은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, -CN, -CF3 또는 아릴이며;
    G2는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, -CN 또는 -CF3이고;
    R1은 H 또는 C1-C3 알킬이며;
    R2는 수소, 할로겐, -CN, 알킬, -CF3, 아릴, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -NH-아릴, -SO2-아릴, SO2-알킬 -NH-헤테로아릴, -NH-알킬, -CH2-NH-알킬, -CH2-N(알킬)2, -CH2-(N-연결 헤테로사이클), -CH2-(C-연결 헤테로사이클), N-연결 헤테로사이클 및 C-연결 헤테로사이클 중에서 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CN, -CF3, -SO2-알킬, -SO2NH2, -NHSO2-알킬, -NHSO2-아릴, -NHCO-알킬, -NHCO-아릴, -NHCONH-알킬, -NHCONH-아릴, -CONH2, -CONH-알킬, -CONH-아릴, -CON(알킬)2, -CON(아릴)2, -CO2H 및 -CO2알킬 중에서 선택되며;
    R3, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C-연결 헤테로사이클, -O-알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, N-연결 헤테로사이클, -NH-알킬, -N(알킬)2, -NH-아릴, -NH헤테로아릴, -CO2H, -CO2알킬, -SO2알킬, -SO2NH2, -SO2NH알킬, -SO2N(알킬)2, -NHSO2알킬, -NHSO2아릴, -NHCONH-알킬, -NHCON(알킬)2, -N(알킬)CONH2, -N(알킬)CONH(알킬) 및 -N(알킬)CON(알킬)2 중에서 선택되고;
    R7은 H 또는 C1-C3 알킬이다.
  32. 제31항에 있어서, 질환 또는 장애는 비만 세포 종양 및 골육종 중에서 선택되는 증식성 질환인 것인 방법.
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