PT1242013E - Dosagem farmacolëgica oral transmucosa utilizando soluão sëlida - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO
"DOSAGEM FARMACOLÓGICA ORAL TRANSMUCOSA UTILIZANDO SOLUÇÃO SÓLIDA"
ANTECEDENTES
Campo da invenção A presente invenção refere-se ao aperfeiçoamento de sistemas de administração de medicamento orais transmucosos. Em particular, a presente invenção refere-se a formas de dosagem farmacêuticas sólida para administração oral transmucosa de substâncias farmaceuticamente activas e, mais particularmente, formas de dosagem sólidas que produzem velocidades de dissolução mais elevadas e, assim, taxas de absorção mais elevadas da substância farmaceuticamente activa. Além disso, a presente invenção apresenta uma solubilidade aperfeiçoada na saliva e absorção mucosa sem comprometer a estabilidade da forma de dosagem sólida durante a armazenagem.
Descrição da técnica anterior
As formas de dosagem farmacêuticas sólidas são bem conhecidas na técnica. Em comparação com outras formas de dosagem, como soluções (orais ou injecção) e inalações de vapor ou gás, as formas de dosagem sólidas orais constituem a forma de dosagem mais preferido e representam oitenta por cento de todos os produtos farmacêuticos no mercado. As formas de dosagem sólidas são mais fáceis de identificar, manusear e administrar para o doente e prestador de cuidados. São também não invasivos e são bem aceites pelo doente.
Relativamente às vias de administração de medicamentos, as formas de dosagem sólidas podem ainda dividir-se em vários grupos, de administração no tracto 2 gastrointestinal (GI), administração por supositórios (rectal, vaginal e uretral) e administração oral transmucosa. A maioria das formas de dosagem sólidas no mercado é concebida para a administração gastrointestinal. A administração GI é frequentemente designada apenas por "administração oral". Os sólidos são vulgarmente administrados como supositórios, tal como laxantes, contraceptivos e medicação para as hemorroidas. Relativamente poucas formulações de medicamentos estão concebidas como formas de dosagem sólidas destinadas a administrar um medicamento através da mucosa oral. Duas destas formulações de medicamento são Oralet (®) e Actiq(®).
Apesar da popularidade geral dos métodos de administração, a administração transmucosa oral (TO) é uma via de administração particularmente vantajosa. Uma das vantagens da administração TO reside no facto de ser um método de administração do medicamento não invasivo. Além disso, a administração TO tem melhor aceitação por parte do doente, menos risco de infecção e custo mais baixo do que os procedimentos invasivos, tal como injecção ou implante. Tem, também, um tempo de latência muito mais curto, isto é o tempo que medeia entre a administração e o efeito terapêutico, do que a administração oral. Um medicamento absorvido pela mucosa oral irá também evitar o metabolismo de primeira passagem, no qual o medicamento é metabolizado no tracto GI e no fígado. A administração transmucosa oral é simples e pode ser administrada pelo prestador de cuidados ou pelo doente com desconforto mínimo. Várias formas de dosagem sólidas, tal como os comprimidos sublinguais, trociscos, losangos, losangos de chupar, pastilhas elásticas, pensos bucais têm sido utilizados para administrar medicamentos através do tecido 3 da mucosa oral. Pat. US No. 5,711,961 de Reiner, et al. apresenta uma pastilha de mascar para a administração de produtos farmacêuticos. A forma de dosagem em pastilha elástica de Reiner é dirigida principalmente para doentes que possam estar mais inclinados para a auto-administração de um medicamento sob a forma de pastilha elástica em oposição a outras formas de dosagem menos familiares. A pastilha elástica pode também ser utilizada para disfarçar o sabor de vários ingredientes farmacêuticos. Reiner revela também a utilização da formulação da pastilha elástica para prolongar a duração da administração do medicamento. A administração transmucosa de medicamentos é também atingida através da utilização de pensos que são fixados por um adesivo às superfícies da mucosa na cavidade oral. A administração oral transmucosa, utilizando penso bucal é apresentada na pat U.S. No. 5,298,256 de Flockhart, et al. 0 penso bucal pode ser concebido como sistema de administração "fechado", isto é, as condições ambientais no interior do penso são controladas em primeiro lugar pela formulação. 0 emprego de um sistema de administração fechado pode facilitar a administração do medicamento, tal como permitindo o uso de intensificadores e outros facilitadores da permeabilidade na formulação, que, de contrário, seria impraticável. Num sistema de administração "aberto", tal como losangos ou comprimidos sublinguais, as condições de administração do medicamento são influenciadas pelas condições do meio ambiente, tal como velocidade de secreção salivar, pH da saliva ou outras condições para além do controlo da formulação. A administração por penso bucal apresenta ainda um perfil de administração farmacocinética que simula uma perfusão IV a curto prazo.
As formas de dosagem sólidas, tal como losangos e comprimidos são vulgarmente utilizadas para a administração 4 tansmucosa oral de produtos farmacêuticos. Por exemplo, comprimidos sublinguais de nitroglicerina têm estado no mercado desde há muitos anos. Os comprimidos sublinguais são concebidos para administrar pequenas quantidades da potente nitroglicerina, que é quase imediatamente dissolvida e absorvida. Por outro lado, a maioria dos losangos ou comprimidos são tipicamente concebidos para se dissolver ao longo de um período de pelo menos vários minutos, o que permite uma dissolução prolongada do losango e absorção do medicamento.
Uma forma de dosagem constituída por um losango tipo chupa-chupa para administração oral transmucosa de medicamento é apresentada na pat U.S. No. 4,671,953 de Stanley, et al. Para além de não ser invasivo e proporcionar um método particularmente fácil de administração, a forma de dosagem em losango tipo chupa-chupa permite a um doente ou prestador de cuidados deslocar a dose para dentro e para fora da boca para titular a dose. Esta prática é designada dose até efeito, na qual um doente ou prestador de cuidados controla a administração da dose até se atingir o efeito terapêutico esperado. Este aspecto é particularmente importante para determinados sintomas, tais como dor, náusea, enjoo em movimento e medicação preliminar, anterior à anestesia, porque cada doente necessita de uma quantidade diferente de medicação para tratar estes sintomas. Para estes tipos de tratamentos o doente é o único que sabe determinar quanta medicação precisa. Uma vez administrada a quantidade apropriada de medicamento, o doente ou prestador de cuidados pode remover o losango, parando assim a administração do medicamento, prevenindo sobredosagens.
As unidades de dosagem sólidas são preparadas de várias formas. Numa unidade fabril em larga escala as 5 unidades de dosagem sólidas podem ser preparadas por prensagem directa, moldagem por injecção, liofilização ou outras técnicas de processamento de sólidos. De longe, a compressão é o processo de fabrico mais vulgarmente empregue na preparação de unidades de dosagem sólidas. Uma formulação típica da forma de dosagem sólida consiste em ingrediente(s) activo(s), agente(s) de volume(s), aglutinante(s), aromatizante(s), lubrificante(s) e outros excipientes.
Para tirar partido das vantagens da administração oral transmucosa, as formas de dosagem sólidas têm de ser formuladas de forma a ter em conta o ambiente único da cavidade oral. Nalguns aspectos, o ambiente único da cavidade oral pode complicar a administração transmucosa do medicamento. Por exemplo, um dos aspectos significativos do ambiente da cavidade oral relativamente ao seu uso como via de administração de medicamento reside na existência de relativamente pouco solvente no qual a forma farmacêutica sólida se possa dissolver. Além disso, as quantidades relativas de saliva produzidas em determinadas circunstâncias podem variar bastante. Em média, as glândulas salivares produzem entre 800 e 1.500 ml de saliva diariamente. Em repouso, estado não estimulado, as glândulas salivares produzem cerca de 0,5 ml de saliva de tipo mucoso por minuto, quando estimuladas as glândulas salivares produzem cerca de 1 a 3 ml por minuto. Durante o tempo necessário para a administração de medicamento em forma de dosagem sólida, cerca de 10 a 15 minutos, a quantidade total de saliva produzida é de 10 a 15 ml, que é um pequeno volume em comparação com 600 a 1.000 ml de solvente potencial produzido no tracto GI.
De modo semelhante, existe um período de tempo ao longo do qual a forma de dosagem sólida pode ser dissolvida 6 e absorvida. Uma dose sólida administrada oralmente (tracto GI) irá permanecer no tracto GI por várias horas. Uma dose oral transmucosa permanece na cavidade oral durante apenas 10 a 15 minutos. Durante esse período, a unidade sólida tem de se dissolver e o medicamento tem de ser libertado e absorvido. Este constitui um grande desafio para a formulação de formas de dosagem sólidas transmucosas. A absorção de um medicamento através do tecido mucoso pode ser descrita pela equação da primeira lei de Fick: 44 ~dt
(ς-ς) * ^ em que dA é a quantidade de medicamento administrado ao longo do tempo dt, Kp é o coeficiente de partição do medicamento entre o tecido mucoso oral e a solução do medicamento, D é o coeficiente de difusão do medicamento no interior do tecido mucoso oral, S é a área da superfície da cavidade oral, h é a espessura do tecido mucoso oral, Ci e C2 são as concentrações do medicamento na solução e circulação sanguínea, respectivamente. A capacidade da administração oral transmucosa está limitada principalmente pela área de superfície disponível para a absorção do medicamento. A área de superfície na cavidade oral é 200 cm2, o que é relativamente pequeno em comparação com a área de superfície de outras vias de administração de medicamento, tal como o tracto GI (350.000 cm2) e pele (20.000 cm2). O tempo de contacto entre o medicamento e a superfície de absorção é controlado em primeiro lugar pela taxa de dissolução da unidade sólida. Assim que a unidade sólida fica dissolvida, qualquer solução de medicamento ainda por absorver será deglutida, terminando assim a continuação da absorção OT do medicamento. Geralmente, o tempo que uma unidade sólida consegue permanecer na cavidade oral é entre 7 10 e 15 minutos, mas este período de tempo é muito variável e depende de vários factores. Alguns dos factores que afectam o tempo de contacto são difíceis de controlar, tal como o vigor com que o doente chupa a forma de dosagem.
Para além das dificuldades apresentadas pelo ambiente único da cavidade oral, as propriedades físico-químicas do medicamento podem levantar desafios e complicações que afectam a administração oral transmucosa do medicamento. Em primeiro lugar, a solubilidade, a taxa de dissolução e o coeficiente de partição determinam a escala de administração de um medicamento pelo tecido mucoso oral. A solubilidade e taxa de dissolução são aspectos chave na criação de um gradiente de concentração, que constitui a força impulsionadora da administração do medicamento. O coeficiente de partição, por outro lado, age como um amplificador, de modo que a taxa de administração do medicamento é directamente proporcional ao coeficiente de partição até um certo ponto. A solubilidade de um medicamento é uma característica inerente ao medicamento num solvente particular. As afinidades relativas das moléculas do soluto e as fases sólidas determinam a solubilidade. Por outras palavras, as atracções inter-moleculares entre as moléculas de solvente-soluto e as moléculas soluto-soluto determinam em grande parte a solubilidade. A solubilidade de um medicamento é uma propriedade termodinâmica específica, isto é, descreve o estado químico do medicamento. Desequilíbrio num estado termodinâmico irá provocar a mudança no sentido do restabelecimento de um equilíbrio dentro do sistema. Porque a solubilidade é uma quantidade termodinâmica específica, qualquer desequilíbrio que provoca uma alteração no sentido oposto ao do equilíbrio da solubilidade irá ter como 8 resultado uma alteração no sistema no sentido do restabelecimento do equilíbrio. 0 coeficiente de partição consiste na razão de concentração de um medicamento entre duas fases. 0 coeficiente de partição é determinado em grande parte pelas propriedades inerentes do medicamento. No caso da administração oral transmucosa, a atracção das moléculas de medicamento entre duas fases na interface solução/tecido determina o coeficiente de partição do medicamento. Tal como no caso da solubilidade, o coeficiente de partição é uma propriedade termodinâmica e qualquer desequilíbrio irá provocar uma alteração no sentido do restabelecimento de um estado de equilíbrio. A eficácia das formulações de medicamento depende do intervalo de tempo imposto à reacção do medicamento. A taxa de dissolução do medicamento, ao contrário da solubilidade e coeficiente de partição, é uma propriedade cinética de um medicamento. Um medicamento de contrário eficaz poderá ter uma taxa de dissolução aceitável para um método de administração mas que será lenta para o intervalo de tempo específico de outro. Por exemplo, a taxa de dissolução de um medicamento poderá ser aceitável para administração GI, mas a taxa de dissolução poderá não ser prática para a administração oral transmucosa. 0 intervalo de tempo na administração oral transmucosa é 10 a 15 minutos é vez de 4 a 6 horas no tracto GI.
Até um certo ponto, as propriedades físico-químicas de um medicamento podem ser manipuladas alterando o meio ambiente. Por exemplo, a solubilidade de um medicamento ionizável pode aumentar muito ao alterar o pH da solução para um valor, no qual o medicamento se encontra na sua foram ionizada. No entanto, as tentativas de manipular de modo vantajoso uma propriedade físico-química específica 9 pode ter um impacto negativo noutra propriedade. Por exemplo, ao conceber uma formulação de medicamento sólida, um farmacêutico poderá tentar aumentar a absorção do medicamento manipulando o pH, mas o pH alterado tem um impacto negativo noutros aspectos da formulação, tal como o coeficiente de partição do medicamento. A concepção de uma formulação oral transmucosa sólida pode ser ainda complicada quando uma formulação sólida potencialmente eficaz é instável em armazém, tornando-a assim impraticável para uso comercial.
Existem várias formas para tentar aumentar a solubilidade e taxa de dissolução de um medicamento. Uma prática na indústria farmacêutica consiste na utilização de um co-solvente. Muitos medicamentos que são insolúveis em meio aquoso são mais solúveis em solventes orgânicos. As formulações concebidas para injecções intravenosas empregam frequentemente co-solventes para aumentar a solubilidade dos medicamentos. No entanto, formas de dosagem sólidas, dada a sua natureza, não podem ser formada com solubilidade com co-solventes.
Alguns medicamentos relativamente insolúveis podem ser combinados com outras moléculas para formar complexos mais solúveis. Por exemplo, as ciclodextrinas têm sido utilizadas em muitas formulações para aumentar a solubilidade de medicamentos hidrófobos pouco solúveis. Ciclodextrinas derivatizadas são moléculas com forma de donut, com um interior hidrófobo e exterior hidrófilo. Os medicamentos hidrófobos podem ser inseridos na cavidade da ciclodextrina, tornando-se assim solúveis em meio aquoso.
Uma desvantagem significativa da complexificação reside no facto de assim que uma molécula é complexada com outra molécula, tal como um medicamento hidrófobo dentro da ciclodextrina, o medicamento já não é uma molécula livre. 10
Por outras palavras, a complexificação do medicamento permite que o medicamento se torne em solução, no entanto, o complexo apresenta frequentemente fracas características de absorção. Frequentemente é o que acontece com medicamentos de ciclodextrina complexados. Apenas o medicamento pode ser capaz de ser absorvido, mas devido ao seu tamanho maior, o complexo medicamento/ciclodextrina é demasiado qrande para ser absorvido pela mucosa.
Para ácidos fracos ou bases fracas que são ionizáveis, existe uma outra forma de manipular a solubilidade e taxa de dissolução. O ácido fraco ou base fraca podem reagir com base ou ácido respectivamente para formar um sal. As formas salinas ionizadas terão quase sempre solubilidades e taxas de dissolução maiores do que as formas não ionizadas. Em muitos casos são também quimicamente ou fisicamente mais estáveis. No entanto, as formas ionizadas têm quase sempre coeficientes de partição menores do que as formas não ionizadas e por conseguinte não são tão bem absorvidas pelo tecido mucoso oral. Deste modo, a conversão do ácido fraco ou base para uma forma ionizada, a fim de aumentar a solubilidade compromete a absorção.
Um método comum de controlo do pH da formulação consiste na utilização de um sistema tampão. Um sistema tampão consiste em dador(es) de ião hidrogénio (ácido) e receptor(es) de ião hidrogénio conjugado (base). Um sistema tampão apropriado estabiliza o pH. No entanto, a optimização do pH compromete geralmente a solubilidade e coeficiente de partição para a administração de medicamento oral transmucosa.
Seria vantajoso conceber uma dosagem oral transmucosa sólida que permitisse uma maior dissolução, solubilidade e estabilidade do medicamento e conservar ainda a taxa de absorção do medicamento. Seria também vantajoso 11 proporcionar um conceito de formulação e processos de produção para preparar unidades de dosagem sólidas que concretizassem os atributos mencionados anteriormente.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Tendo em consideração o exposto, constitui um objectivo de pelo menos uma realização da presente invenção apresentar um método e formulação de administração oral transmucosa de medicamento de um sólido, que tenha em conta o ambiente único da cavidade oral.
Constitui outro objectivo da pelo menos uma realização da presente invenção proporcionar um método e formulação de administração oral transmucosa de um sólido que permita uma melhor dissolução.
Constitui outro objectivo da pelo menos uma realização da presente invenção proporcionar um método e formulação de administração oral transmucosa de um sólido que permita uma melhor estabilidade da formulação em armazém.
Constitui outro objectivo da pelo menos uma realização da presente invenção proporcionar um método e formulação de administração oral transmucosa de um sólido que permita uma melhor absorção do medicamento através dos tecidos mucosos orais.
Constitui outro objectivo da pelo menos uma realização da presente invenção proporcionar um método e formulação de administração oral transmucosa de um sólido que permita um melhor controlo da dissolução dos agentes farmacêuticos.
Constitui outro objectivo da pelo menos uma realização da presente invenção proporcionar um método e formulação de administração oral transmucosa de um sólido que não comprometa a estabilidade em armazém para melhorar a absorção. A presente invenção compreende um agente farmacêutico ou medicamento que é capaz de ser absorvido nos tecidos da 12 cavidade oral ou no sistema circulatório através do tecido mucoso oral. 0 agente farmacêutico oui medicamento encontra-se em forma sólida e está combinado com um agente de dissolução, igualmente em forma sólida, obtendo-se uma solução sólida. A formulação da solução sólida foi ainda ser combinada com tampões e outros excipientes facultativamente, a fim de facilitar a produção, armazenagem, administração e aplicação do medicamento através do tecido mucoso oral. A formulação pode ser utilizada com uma variedade de formas de dosagem para administração transmucosa, tal como um comprimido, um losango, losango de tipo chupa-chupa, pastilha elástica e penso bucal ou mucoso. A presente invenção foi concebida para funcionar com eficácia no ambiente único da cavidade oral, de forma que a quantidade limitada de solvente, o período de tempo relativamente curto para a administração do medicamento e os níveis de pH no interior da cavidade oral não afectar significativamente a absorção do medicamento. A formulação está também concebida para melhorar a dissolução, solubilidade e estabilidade do medicamento em solução sólida. As vantagens da presente invenção contribuem para a capacidade da formulação de medicamento para proporcionar elevados níveis de absorção de medicamento em administração oral transmucosa.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Estes e outros objectivos e características da presente invenção tornar-se-ão mais evidentes a partir da seguinte descrição e reivindicações anexas, tomados em conjunto com as figuras anexas. Subentende-se que estas figuras descrevem apenas realizações típicas da invenção e, por conseguinte, não devem ser consideradas como limitadoras do respectivo âmbito, a presente invenção será 13 descrita com pormenores específicos adicionais com ajuda das figuras anexas nas quais: FIG. 1 é um gráfico que mostra o perfil de concentração-tempo do medicamento no soro para piroxicam, administrado segundo a presente invenção em comparação com a administração recorrendo à técnica anterior; FIG. 2 é um gráfico que mostra o perfil de concentração-tempo do medicamento no plasma para droperidol administrado segundo a presente invenção em comparação com a administração recorrendo à técnica anterior; e FIG. 3 é um gráfico que mostra o perfil de concentração-tempo do medicamento no soro para etomidato, administrado segundo a presente invenção em comparação com a administração recorrendo à técnica anterior;
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE CONCRETIZAÇÃO
PREFERIDAS
Será evidente que os componentes da presente invenção, segundo descrição em termos gerais, e ilustrada nas figuras inclusas, poderiam ser dispostos e concebidos numa ampla variedade de configurações diferentes. Deste modo, a descrição seguinte mais pormenorizada das realizações da formulação e método da presente invenção, tal como representado nas FIGs. 1 a 3, não pretende limitar o âmbito da invenção, como reivindicada, mas é apenas representativa das realizações actualmente preferidas da invenção. A presente invenção refere-se a métodos e formulações novos para a preparação de formas de dosagem sólidas destinadas a administração de medicamento oral transmucosa. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a métodos e formulações novos para a preparação de uma formulação de solução sólida destinada a administração de medicamento oral transmucosa. A presente invenção proporciona várias vantagens em comparação com as 14 formulações da técnica anterior. A formulação de solução sólida compreende um agente farmacêutico ou medicamento capaz de ser administrado via membrana mucosa oral e um agente(s) de dissolução capaz de ser misturado com o agente farmacêutico a nível molecular. Outros ingredientes farmacêutico podem ser facultativamente adicionados à formulação. A formulação de solução sólida proporciona uma taxa de dissolução, solubilidade e estabilidade melhores e por último uma melhor administração de medicamento oral transmucosa. 0 agente farmacêutico da presente invenção pode ser qualquer substância farmacológica utilizada em diagnóstico, prevenção, controlo e tratamento de estados fisiológicos, patológicos e psicológicos. Pressupõe-se que pode ser empregue uma grande variedade de classes de medicamentos e medicamentos específicos como o agente ou agentes farmacêutico(s) da presente invenção. As classes de medicamentos podem incluir sem limitação: Androgénios, estrogénios, agentes anti-inflamatórios não-esteróides, agentes hipertensores, agentes analgésicos, antidepressivos, antibióticos, agentes anticancerígenos, anestésicos locais, antieméticos, anti-infecciosos (anti-infectivos), contraceptivos, agentes antidiabéticos, esteróides, agentes antialérgicos, agentes antienxaqueca, agentes para cessas o hábito de fumar e agentes antiobesidade. Medicamentos específicos podem incluir sem limitação, piroxicam, droperidol, etomidato, nicotina, testosterona, estradiol, nitroglicerina, clonidina, dexametasona, óleo de gaultéria, tetracaína, lidocaína, fentanilo, sufentanilo, progesterona, insulina, Vitamina A, Vitamina C, Vitamina E, prilocaína, bupivacaina, sumatriptan, di-hidroergotamina, inibidores de COX2 e peptídeos. 15 A selecção do agente ou agentes de dissolução será determinada pelo agente farmacêutico, bem como pelo processo utilizado na preparação da solução sólida e caracteristicas ou fim em vista, (por exemplo sabor para administração OT) . A principal função do agente de dissolução consiste em combinar-se com o agente farmacêutico para formar uma solução sólida. Por conseguinte, o agente de dissolução e o agente farmacêutico tem de ser capazes de se misturar a nível molecular. Por exemplo, se o processo de co-fusão for utilizado para preparar uma solução sólida, o agente de dissolução terá de ser capaz de agir como solvente no qual o agente farmacêutico se pode dissolver ou fundir. Se for empregue um processo de granulação em húmido parcial, o agente de e o agente farmacêutico terão de ser capazes de se dissolver no solvente adequado para este processo. 0 agente de dissolução pode também aumentar a estabilidade do agente farmacêutico. Uma vez que o agente de dissolução é misturado com o agente farmacêutico a um nível molecular, proporciona também uma barreira física para a impedir que o agente farmacêutico entre em contacto com outros químicos na formulação ou no ambiente. Por exemplo, se a reacção de degradação principal do agente farmacêutico for a hidrólise, a utilização de um agente de dissolução não higroscópico pode bloquear o acesso da água ao agente farmacêutico. Por conseguinte, impede-se a reacção de degradação hidrolítica.
Pode ser utilizada uma variedade de ingredientes farmacêuticos como agente de dissolução, dependendo do agente farmacêutico e outros ingredientes utilizados na formulação. Os agentes de dissolução incluem, sem se limitarem a goma de acácia, ácido algínico, carbomer, carboximetilcelulose, cálcio, carboximetilcelulose de 16 sódio, celulose microcristalina, celulose, dextratos, dextrina, dextrose, etilcelulose, frutose, gelatina, goma de guar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, lactitol, lactose, lecitina, maltodextrina, manitol, metilcelulose, poloxâmero, polietilenoglicol, polimetacrilatos, éteres alquilicos de polioxietileno, álcool polivinílico, povidona, alginato de propileno glicol, alginato de sódio, ascorbato de sódio, amido-glicolato de sódio, sorbitol, amido, amido (pré-gelatinizado), sucrose, goma de tragacanta, trimetilglicina, goma de xantano, xilitol e zeina.
Existem várias formas de criar uma solução sólida, incluindo, sem constituir limitação, granulação em húmido, co-fusão, secagem por pulverização e liofilização.
Numa realização da presente invenção, é utilizado um processo de granulação em húmido para criar a solução sólida. 0 processo de granulação em húmido pode ser esquematizado em várias etapas: Pesagem e mistura dos vários ingredientes na presença de solvente(s), secagem da mistura num sólido e moagem do sólido até atingir o tamanho adequado.
Na etapa de pesagem e moagem da granulação em húmido são cuidadosamente misturadas quantidades adequadas do agente de dissolução do medicamento e solvente. Podem ser adicionados ingredientes adicionais para facilitar a mistura dos ingredientes. Uma chave para esta etapa consiste em encontrar um solvente ou solventes em que tanto o medicamento como o agente de dissolução se possam dissolver. 0 resultado final desta etapa consiste numa mistura fina na qual se encontram misturados o medicamento e o agente de dissolução a nível molecular. A mistura é depois seca e reduzida a pó, de forma a ser possível prensá-la em unidades sólidas. Existem várias 17 formas de secar a mistura de granulação em húmido, dependendo da mistura, do solvente e do equipamento. As etapas de moagem e selecção são normalmente utilizados para garantir uma dimensão de partícula adequada para prensagem. 0 pó granulado em húmido pode ainda ser misturado com outros ingredientes para formar a formulação completa. Neste caso a formulação é preparada por meio do processo de granulação em húmido. Uma formulação preparada recorrendo à granulação em húmido parcial proporciona uma oportunidade única de produção de compostos ionizáveis. Como anteriormente mencionado, a taxa de dissolução, solubilidade, estabilidade e permeabilidade de um medicamento ionizável são muito influenciadas pelo pH do sistema. Em geral, uma forma ionizada de um medicamento tem uma taxa de dissolução e solubilidade superior, melhor estabilidade mas menor permeabilidade do que a forma não ionizada. Uma formulação de granulação em húmido parcial pode proporcionar um ambiente especial que facilita a dissolução do medicamento no seu ambiente local, contudo controla a formulação geral para facilitar a absorção do medicamento. A chave reside na segregação do pH na formulação sólida. 0 pH em partículas granuladas em húmido é ajustado de forma a que o medicamento seja ionizado, isto é, baixo pH para um medicamento básico ou pH elevado para um medicamento ácido. 0 pH na formulação integral é ajustado de forma a optimizar a absorção do medicamento. Durante a armazenagem, o medicamento é ionizado e é estável. Após a dissolução na cavidade oral, uma vez que o microambiente do medicamento favorece a forma ionizada, o medicamento tem uma taxa de dissolução e solubilidade maiores. Assim que o medicamento se encontra em solução, a ionização do medicamento é controlada pelo ambiente geral, o qual é controlado por outros constituintes da formulação. 18
Noutra realização da presente invenção, é utilizado um processo de co-fusão para criar a solução sólida. Neste processo, o agente de dissolução é aquecido e fundido. Em estado fundido, o agente de dissolução pode agir como um solvente no qual o medicamento é dissolvido ou co-fundido. A mistura do medicamento e agente de dissolução é depois deixada arrefecer e solidificar. A solução sólida do medicamento e agente de dissolução continuará a ser processada em pó prensável. Podem também ser acrescentados outros ingredientes ao pó co-fundido para completar a formulação farmacológica, tal como ingredientes que permitem manipulação adicional do pH.
Ainda noutra realização da presente invenção, é utilizado um processo de liofilização para criar a solução sólida. Neste processo, o medicamento e agente de dissolução são dissolvidos em solução aquosa. A solução é rapidamente congelada. 0 sólido congelado é depois colocado numa câmara de vácuo, onde a água é removida do sólido por sublimação. 0 pó resultante é uma solução sólida de medicamento e agente de dissolução.
Ainda noutra realização da presente invenção, é utilizado um processo de secagem por pulverização para criar a solução sólida. Neste processo, o medicamento e agente de dissolução são dissolvidos em solução. A solução é depois pulverizada numa câmara. 0 solvente é evaporado enquanto as goticulas se encontram no ar. 0 resultado é um pó fino constituído pelo medicamento e agente de dissolução.
Existem muitos outros processos de preparação da solução sólida do medicamento e agente de dissolução (isto é processos que misturam o medicamento e agente de dissolução a nível molecular) . A selecção do processo irá variar principalmente conforme o medicamento e agente de 19 dissolução. 0 equipamento disponível e custo irá também desempenhar um papel importante no processo de selecção. dissolução normalmente medicamento A presente invenção proporciona uma taxa de dissolução maior de um medicamento utilizando uma solução sólida de uma formulação oral transmucosa. Uma vez que o medicamento se encontra sob a forma de uma solução sólida, a taxa de dissolução já não é determinada pelas características do próprio medicamento, mas sim pelo perfil de dissolução da solução sólida. Uma vez que os agentes de dissolução são normalmente seleccionados devido aos seus perfis de rápidos, as matrizes de solução sólida dissolvem-se rapidamente para libertar o na cavidade oral. A presente invenção proporciona um mecanismo de controlo da dissolução e libertação do medicamento por meio do controlo da taxa de dissolução e desintegração da unidade sólida. A presente invenção pode ainda proporcionar uma maior solubilidade para determinados medicamentos formando uma solução supersaturada quando dissolvida. Como anteriormente mencionado, o medicamento e agente de dissolução sob a forma de uma solução sólida são misturados ao nível molecular. Os agentes de dissolução são normalmente seleccionados com base na respectiva taxa de dissolução rápida, de forma que, quando se dissolve o agente de dissolução, todas as moléculas do medicamento estarão no solvente, de modo que a concentração do medicamento da solução não pode exceder a respectiva solubilidade. Poderá existir uma solução supersaturada até ocorrer a precipitação. 0 precipitado pode ser encarado como um processo trifásico: 1) a concentração de medicamento numa solução torna-se superior à sua solubilidade; 2) formam-se núcleos de medicamento e 3) os núcleos crescem até formar cristais. Mais especificamente, a concentração de 20 medicamento é um parâmetro termodinâmico e determina se os cristais crescem ou se dissolvem. Formam-se núcleos em resultado da agregação de moléculas do medicamento, um processo cinético ou em resultado da agregação de moléculas de outro sólido na solução. O crescimento de cristais é definitivamente um processo cinético e, por conseguinte, o processo geral de precipitação depende do tempo, processo cinético, o que não acontece instantaneamente. Durante o tempo que permeia a dissolução do medicamento e a precipitação, a concentração do medicamento é maior do que a sua solubilidade, resultando numa solução que está supersaturada. Assim, a presente invenção proporciona um método de criação de uma solução supersaturada para melhorar a absorção do medicamento. A presente invenção pode ainda proporcionar uma forma de estabilizar o medicamento na formulação sólida. Porque o medicamento é processado e se encontra num microambiente no interior da totalidade da formulação de medicamento é possível criar um microambiente favorável para promover a estabilidade do fármaco e promover a absorção do fármaco, utilizando o resto da formulação para criar um ambiente favorável à absorção do medicamento. Assim, a formulação farmacológica de solução sólida facilita a estabilidade sem comprometer a administração do medicamento. A formulação sólida segregada é, por conseguinte, uma vantagem única da presente invenção.
Para que a presente invenção funcione com eficácia é necessário que o medicamento incorporado na matriz de dissolução seja capaz de permear a membrana mucosa seja isoladamente ou com ajustes adequados no pH do ambiente ou outra modificação química ou em combinação com outro intensificador da permeação adequado. 21 A presente invenção tem aplicação numa variedade de medicamentos que afectam o sistema nervoso central. Por exemplo, a presente invenção pode ser facilmente utilizada na administração de agonistas dos opióides (tal como fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, lofentanilo e carfentanilo), antagonistas dos opióides (tal como naloxona e nalbufeno), butirofenonas (tal como droperidol e haloperidol) ; benzodiazepinas (tal como Valium, midazolam, triazolam, oxazolam e lorazepam); stimulantes de GABA (tal como etomidato); barbitúricos (tal como Tiopental, meto-hexital, tiamazol, pentobarbital e hexabarbital); medicamentos di-isopropilfenóis (tal como diprivan) e outros medicamentos que actuam ao nivel do sistema nervoso tal como levodopa. Será evidente que podem ainda ser utilizados outros medicamentos dentro do âmbito da presente invenção, tanto isolados como em combinações. 0 quadro 1 enumera alguns dos medicamentos que actuam ao nivel do SNC que são adequados para a incorporação na presente invenção, bem como algumas das caracteristicas destes medicamentos. QUADRO 1 MEDICAMENTO CIASSE DE MEDICAMENTO INTERVALO DA DOSE GENÉRIOO Meto-hexital barbitúrico 10-500 mg pentobarbital barbitúrico 50-200 mg tiamilal barbitúrico 10-500 mg tiopental barbitúrico 50-500 mg fentanilo Agonista opióide 0,05-5 mg alfentanilo Agonista opióide 0,5-50 mg sufentanilo Agonista opióide 5-500 .mu.g lofentanilo Agonista opióide 0,1-100 .mu.g carfentanilo Agonista opióide 0,2-100 .mu.g 22 naloxona Antagonista opióide 0,05-5 mg nalbufeno Antagonista opióide 1-50 mg diazepam benzodiazepina 1-40 mg lorazepam benzodiazepina 1-4 mg midazolam benzodiazepina 0,5-25 mg oxazepam benzodiazepina 5-40 mg triazolam benzodiazepina 250-1000 mg droperidol buterofenona 1-20 mg haloperidol buterofenona 0,5-10 mg propanidida eugenol 1-10 mg etomidato Estimulante de GABA 5-60 mg propofol Fenol substituído 3-50 mg quetamina fenciclidina 5-300 mg diprivan Fenol substituído 5-20 mg
Os medicamentos com efeitos nos sistemas cardiovascular e vascular renal podem ainda ser administrados utilizando a presente invenção. No quadro 2 encontram-se identificados alguns exemplos destes medicamentos. QUADRO 2 MEDICAMENTO CLASSE DE MEDICAMENTO INTERVALO DA GENÉRICO DOSE Bretilio antiarrítmico 50-500 mg Captopril Inibidor ACE 25-75 mg Clonidina ant i-hipertens ivo 0,1-0,5 mg Dopamina renal vascular 0,5-5 mg Enalapril Inibidor ACE 5-15 mg Esmolol anti-hipertensivo/ 100-250 mg anti-angina Furosemida diurético 20-100 mg Isosorbido angina 2,5-40 mg 23
Labetalol ant i-hipertensivo 100-400 mg Lidocaina ant i arr itmi co 50-250 mg metolazona diurético 5-50 mg metoprolol ant i-hipertens ivo 25-100 mg nadolol anti-hipertensivo 40-160 mg nifedipina ant i-hipertens ivo 10-40 mg Nitroglicerin a anti-hipertensivo/ anti-angina 0, 4-1,0 mg Nitroprusside 0 hipotensor 10-50 mg propranolol ant i-hipertens ivo/ anti-angina 0,1-50 mg
Para além do exposto anteriormente, existem muitos outros medicamentos que podem ser administrados utilizando a presente invenção. No quadro 3 encontram-se identificados alguns exemplos destes medicamentos. QUADRO 3 MEDICAMENTO GENÉRICO CLASSE DE MEDICAMENTO INTERVALO DA DOSE benzquinamida antiemético 25-100 mg meclizina antiemético 25-100 mg metoclopramida antiemético 5-20 mg proclorperaz ina antiemético 5-25 mg trimetobenzamida antiemético 100-2500 mg clotrimazole antifúngico 10-20 mg nistatina antifúngico 100.000-500.000 unidades cardidopa antiparkinson com levodopa 10-50 mg levodopa antiparkinson 100-750 mg 24 sucralfato anti-secretor 1-2 grams albuterol broncodilatador 0,8-1,6 mg aminofilina broncodilatador 100-500 mg beclometasona broncodilatador 20-50 .mu.g difilina broncodilatador 100-400 mg epinefrina broncodilatador 200-500 ,mu,g flunisolido broncodilatador 25-50 ,mu.g isoetarina broncodilatador 170-680 .mu.g isoproterenol HCI broncodilatador 60-260 .mu.g metaproterenol broncodi1atador 0,65-10 mg oxtrifilina broncodilatador 50-400 mg terbutalina broncodilatador 2,5-10 mg teofilina broncodilatador 50-400 mg ergotamina ant ienxaqueca 2-4 mg metisergide ant ienxaqueca 2-4 mg propranolol ant ienxaqueca 80-160 mg suloctidil ant ienxaqueca 200-300 mg ergonovina oxitóxico 0,2-0,6 MG oxitocina oxitóxico 5-20 unidades Acetato de antidiurético 10-50 .mu.g desmopressina lipressina antidiurético 7-14 .mu.g vasopressina antidiurético 2,5-60 unidades insulina Anti-hiperglicémico 1-100 unidades
Para além dos medicamentos anteriormente indicados, certos medicamentos macromoleculares (tal como beta-endorfina, encefalinas, bradiquinina, aniotensina I, hormonas gonadotrópicas, hormona adrenocorticoide (ACTH), calcitonina, hormona paratiróide e hormona do crescimento), polissacáridos (tal como a heparina), antigénios, 25 anticorpos e enzimas podem ser adaptados à administração transmucosa dentro do âmbito da presente invenção.
Os ingredientes farmacêuticos que podem ser utilizados na formulação da presente invenção podem incluir, se limitarem a, absorventes, agentes tampão (tal como tampão de fosfato, tampão de carbonato, tampão tris, tampão de tartarato, tampão de borato, tampão de acetato ou tampão de maleato), corantes, aromatizantes, solventes e co-solventes, agentes de revestimento, excipientes de compressão directa, desintegrantes, desmoldantes, lubrificante, opacificantes, agentes de polimento, agentes de suspensão, edulcurantes, anti-aderentes, aglutinantes e diluentes de cápsulas, podendo os ingredientes incluir ainda conservantes anti-fúngicos, conservantes antimicrobianos, clarificantes, emulsionantes, antioxidantes, levigantes, plastificantes, surfactantes, tonificantes e intensificadores da viscosidade. EXEMPLO 1
Numa experiência real, a administração oral transmucosa de um agente farmacêutico utilizando a presente invenção foi comparada com a administração transmucosa oral do mesmo agente farmacêutico utilizando uma técnica anterior de mistura física da formulação farmacológica. A formulação farmacológica incluía os ingredientes piroxicam, manitol, Emdex® (dextratos, hidratados), hidróxido de sódio e estearato de magnésio nas percentagens em peso e quantidades por unidade apresentadas no quadro A.
QUADRO A
Formulação de administração oral transmucosa de piroxicam INGREDIENTE % MG/2g Piroxicam 2% 40 Manitol 10% 200 26
Emdex® (dextratis, hidratado) 86,76% 1735,2 NaOH 0,24% 4,8 Estearato de Mg 1% 20 Total 100% 2000 A formulação de mistura física foi preparada utilizando um método da técnica anterior envolvendo (1) mistura de todos os ingredientes com excepção do estearato de magnésio num recipiente, (2) mistura em estearato de magnésio com outros ingredientes, (3) prensagem dos ingredientes mencionados com uma prensa Carver a 3000 psi.
Para preparar a formulação da presente invenção, foi empregue um processo de granulação em húmido. As etapas neste exemplo incluíram (1) mistura de piroxicam, manitol, hidróxido de sódio e água, (2) secagem da mistura em forno a 40° centígrados durante 48 horas para formar uma pasta seca, (3) moagem da pasta seca, (4) mistura da pasta com os restantes ingredientes, excepto o estearato de magnésio, (5) adição do estearato de magnésio e mistura de novo e (6) prensagem dos ingredientes com uma prensa carver a 3000 PSI. A formulação misturada fisicamente (MF) e a formulação de granulação em húmido (GH) foram administradas por via oral transmucosa como parte de um estudo in vivo com cães. Os resultados dos ensaios são apresentados nos guadros B-l e B-2 tal como na FIG. 1. QUADRO B-l
Concentração de piroxicam no soro (ng/ml)
Após administração OT da mistura física da formulação em estudos com cães TEMPO PM#1 EM#2 MÉDIA SD 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 27 5 40,01 25, 74 32,88 10,09 10 176,68 149,78 163,23 19,02 15 289,08 231,90 260,49 40,43 20 316,51 278,19 297,35 27,10 25 307,93 257,80 282,87 35,45 30 294,62 256,79 275,71 26, 75 40 275,78 249,79 262,79 18,38 50 269,81 264,78 267,30 3,56 60 269,20 265,01 267,11 2,96 90 260,02 283,04 271,53 16,28 120 257,05 298,86 277,96 29,56 180 242,79 298,41 270,60 39,33 240 235,76 301,22 268,49 46,29 Cmax 316,51 278,19 297,35 27,10 tmax 20 20 20,00 0,00 AUC 59708,65 65969,975 62839,31 4427,43 QUADRO B-2
Concentração de piroxican no soro (ng/ml)
Após administração OT da formulação com granulação em húmido em estudos com cães. TEMPO WG#1 WG#2 MÉDIA SD 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 5 120,20 102,05 111,13 12,83 10 463,26 358,84 411,05 73,84 15 654,54 502,39 578,47 107,59 20 754,35 497,11 625,73 181,90 25 702,33 485,14 593,74 153,58 30 643,74 456,46 550,10 132,43 40 613,86 474,65 544,26 98,44 50 631,56 459,09 545,33 121,95 60 625,78 443,70 534,74 128,75 28 90 591,54 416,34 503,94 123,89 120 578,42 426,69 502,56 107,29 180 543,28 338,04 440,66 145,13 240 484,20 329,63 406,92 109,30 Cmax 754,35 502,39 628,37 178,16 tmax 20 15 17,50 3,54 AUC 134169,15 93225,05 113697,10 28951,85
Os dados revelam um aumento tanto na concentração máxima no sangue (Cmax) e biodisponibilidade (AUC) . 0 aumento do Cmax é maior que o dobro e o aumento de AUC é quase o dobro. Os dados revelam também uma absorção mais rápida na corrente sanguínea (tmax) . EXEMPLO 2
Noutra experiência, foram comparadas as concentrações no plasma do medicamento droperidol administrado por via oral transmucosa, utilizando a presente invenção, empregando uma técnica de co-fusão, com as concentrações de droperidol administrado por via oral transmucosa, utilizando uma técnica anterior de mistura física da formulação farmacológica. Os ingredientes incluem droperidol, polietileno glicol, ácido cítrico em sorbitol e solvente. Os ingredientes foram misturados nas quantidades indicadas no quadro C.
QUADRO C INGREDIENTE % MG/2G Droperidol 0, 05% 1 Sorbitol 82,95% 1659 Polietilenoglicol (PEG) 15% 300 pH 6,0 Na2PH04/ ácido cítrico (2:15:1) em sorbitol 2% 40 29 A formulação da técnica anterior foi preparada por meio de mistura física dos ingredientes e prensagem destes em unidades sólidas. A formulação da presente invenção foi preparada por meio de aquecimento do droperidol e PEG em banho de água a 90 °C até o PEG fundir. A mistura foi deixada arrefecer, solidificar e fio moída em pó. O pó co-fundido foi misturado com os outros ingredientes e prensado em unidades sólidas. Os agentes farmacêuticos foram administrados por via oral transmucosa no âmbito de um estudo in vivo em cães. O mediram-se as concentrações do medicamento no plasma sanguíneo (quadro D) dos sujeitos ao longo de um período de 6 horas.
QUADRO D
Concentrações de droperidol no plasma após administração OT em cães
Mistura física de droperidol em comparação com co- fusão TEMPO (MIN) GO-FUSAO PM 0 0,00 0,00 5 0,00 0,00 10 0,00 0,03 15 0,21 0,06 20 0,10 0,07 25 0,03 30 0,33 0,06 45 0,47 0,08 60 0,29 0,04 90 0,28 0,17 120 0,18 0,00 180 0,15 0,04 240 0,14 0,01 30 300 0,12 0,01 360 0,13 0,05 Cmax 0,47 0,17 tmax 45 90 AUC (ng/ml*min) 62,89 13,26
Como se mostra no quadro D, na figura 2, os dados sugerem vigorosamente que o medicamento é absorvido da presente invenção a uma velocidade mais elevada e em maior escala em comparação com a formulação misturada, a formulação da presente invenção é absorvida mais rapidamente e absorvida em quantidades maiores na circulação sistémica do que a formulação da técnica anterior. EXEMPLO 3
Noutra experiência diferente, que emprega o processo de co-fusão, comparou-se a administração transmucosa oral do etomidato farmacológico utilizando a presente invenção com a administração utilizando métodos da técnica anterior. As formulações farmacológicas foram preparadas com os ingredientes etomidato, PEG e sorbitol. As quantidades de cada ingrediente nas formulações encontram-se indicadas no quadro E.
QUADRO E INGREDIENTE % MG/2G Etomidate 1,25 25 PEG 74, 06 1481,25 Sorbitol 24, 69 493,75 A formulação da técnica anterior foi preparada utilizando um processo de mistura física. A formulação da presente invenção foi preparada utilizando um processo de co-fusão para criar uma solução sólida contendo etomidato. 31
As duas formulações foram administradas por via oral transmucosa no âmbito de um estudo in vivo em cães. Mediram-se as concentrações do medicamento no soro ao longo de um período de 90 minutos. Os resultados são apresentados nos quadros F-I e F-2 e na FIG. 3. QUADRO F—1
Concentração no soro (ng/ml) de etomidato após administração TO da formulação co-fundida TEMPO (ΜΓΝ) #4-200 #4-210 #4-222 MÉDIA S.D. R.S.D 0,0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 5,0 103,98 93,00 111,89 102,95 9,48 9,21% 10,0 172,32 165,00 213,92 183,75 26,39 14,36% 12,5 138,13 156,00 210,04 168,06 37,44 22,28% 15,0 121,50 121,00 168,59 137,03 27,33 19,94% 17,5 77,06 71,00 104,53 84,20 17,87 21,22% 20,0 64,82 53,00 69,50 62,44 8,50 13,62% 25,0 41,70 31,00 43,22 38,64 6,66 17,24% 30,0 33,81 20,00 28,96 27,59 7,00 25,39% 45,0 21,33 15,00 17,63 17,99 3,18 17,67% 60,0 13,42 10,00 13,66 12,36 2,05 16,57% 90,0 9,97 0,00 0,00 3,32 5,75 173,21% Cmax 172,32 165,00 213,92 183,75 Tmax 10 10 10 10,00 AUC 3568,76 2957,5 3907,74 3478,00 QUADRO F-2
Concentração no soro (ng/ml) administração OT da formulação de de etomidato após mistura física TEMPO (MIN) #4-200 #4-210 #4-222 MÉDIA S.D. R.S.D O o 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 5.0 34,43 29, 11 16,17 26,57 9,39 35,35% 32 10.0 103,12 81,86 46,59 77, 19 28,55 36,99% 12.5 113,48 81, 71 54, 99 83,40 29,28 35,11% 15.0 87,68 85,63 50,67 74,66 20,80 27,86% 17.5 49,64 72, 13 33,80 51,85 19,26 37,14% 20.0 32,97 28, 41 16, 91 26,10 8,28 31,71% 25.0 19,31 16,02 10,58 15,30 4, 41 28,80% 30,0 19,02 0,00 9,51 13,45 141,42% 45.0 11,17 5,54 0,00 5,57 5,58 100,25% 60,0 0,00 0,00 0,00 0,00 90.0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Cmax 113,48 85,63 54, 99 84, 70 Tmax 12,5 15 12,5 13,33 AUC 1913,79 1511,14 720,523 1381,82
Tal como nas outras experiências, os dados revelam que o etomidato é absorvido a uma taxa mais rápida e em maior escala (maior biodisponibilidade) quando administrado utilizando a presente invenção.
Lisboa, 7 de Julho de 2010
Claims (16)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem sólida para administração transmucosa oral de um agente farmacêutico compreendendo: (a) uma solução sólida sob a forma de um pó prensável, compreendendo a solução sólida mencionada um agente farmacêutico misturado a nível molecular com um agente de dissolução e (b) um sistema tampão misturado fisicamente com o pó prensável.
2. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o sistema tampão mencionado é seleccionado do grupo constituído por tampões de fosfato, carbonato, tris, tartarato, borato, acetato e maleato.
3. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o agente farmacêutico mencionado é um ácido orgânico.
4. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o agente farmacêutico mencionado é uma base orgânica.
5. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o agente farmacêutico é seleccionado do grupo constituído por androgénios, estrogénios, agentes anti-inflamatórios não- esteróides, agentes hipertensores, analgésicos, antidepressivos, antibióticos, anticancerígenos, anestésicos locais, antieméticos, anti-infecciosos, contraceptivos, antidiabéticos, esteróides, antialérgicos, antienxaqueca, agentes para cessas o hábito de fumar e antiobesidade. 2
6. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o agente de dissolução mencionado é seleccionado do grupo constituído por a goma de acácia, ácido algínico, carbomer, carboximetilcelulose, cálcio, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, celulose, dextratos, dextrina, dextrose, etilcelulose, frutose, gelatina, goma de guar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, lactitol, lactose, lecitina, maltodextrina, manitol, metilcelulose, poloxâmero, polietilenoglicol, polimetacrilatos, éteres alquílicos de polioxietileno, álcool polivinílico, povidona, alginato de propileno glicol, alginato de sódio, ascorbato de sódio, amido-glicolato de sódio, sorbitol, amido, amido (pré-gelatinizado), sucrose, goma de tragacanta, trimetilglicina, goma de xantano, xilitol e zeína.
7. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que a forma de dosagem mencionada é um penso oral transmucoso.
8. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que a forma de dosagem mencionada é um losango/trocisco.
9. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que a forma de dosagem mencionada é um chupa- chupa.
O i—1 Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que a forma de dosagem mencionada é uma pastilha elástica.
11. Forma de dosagem sólida da reivindicação 1, compreendendo ainda pelo menos um ingrediente farmacêutico seleccionado do grupo constituído por 3 absorventes, corantes, aromatizantes, solventes e co-solventes, agentes de revestimento, excipientes de compressão directa, desintegrantes, desmoldantes, lubrificante, opacificantes, agentes de polimento, agentes de suspensão, agentes edulcurantes, anti-aderentes, aglutinantes e diluentes de cápsulas, conservantes anti-fúngicos, conservantes antimicrobianos, agentes clarificantes, agentes emulsionantes, antioxidantes, agentes levigantes, plastificantes, surfactantes, agentes tonificantes e agentes intensificadores da viscosidade
12. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o agente farmacêutico é seleccionado do grupo constituído por piroxicam, droperidol, etomidato, nicotina, testosterona, estradiol, nitroglicerina, clonidina, dexametasona, óleo de gaultéria, tetracaína, lidocaína, fentanilo, sufentanilo, progesterona, insulina, Vitamina A, Vitamina C, Vitamina E, prilocaína, bupivacaina, sumatriptan, di-hidroergotamina, inibidores de COX2 e peptídeos.
13. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o agente farmacêutico é seleccionado do grupo constituído por meto-hexital, pentobarbital, tiamilal, tiopental, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, lofentanilo, carfentanilo, naloxona, epam, lorazepam, midazolam, oxazepam, triazolam, droperidol, propanidida, etomidato, propofol, quetamina, diprivan, bretílio, captopril, clonidina, dopamina, enalapril, esmolol, furosemida, isosorbida, labetalol, lidocaína, metolazona, metoprolol, nadolol, nifedipina, 4 nitroglicerina, nitroprussídeo, propranolol, benzquinamida, meclizina, metoclopramida, proclorperazina, trimetobenzamida, clotrimazole, nistatina, carbidopa, levodopa, sucralfato, albuterol, amninofilina, beclometasona, difilina, epinefrina, flunisolide, isoetarina, isoproterenol HC1, metaproterenol, oxtrifilina, terbutalina, teofilina, ergotamina, metisergida, propranolol, suloctidil, ergonovina, oxitocina, desmopressina, acetato, lipressina, vasopressina, insulina, beta-endorfina, encefalinas, bradiquinina, aniotensina I, hormonas gonadotrópicas, hormonas adrenocorticotropicas (ACT), calcitonina, hormona paratiróide, hormona do crescimento, polisaccáridos, antigénios, anticorpos e enzimas.
14. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o agente farmacêutico mencionado pertence a uma classe farmacológica seleccionada do grupo constituído por barbitúricos, agonistas opióides, benzodiazepinas, buterofenona, eugenol, estimulantes do GABA, fenol substituído, fenciclidina, antiarrítmicos, inibidor ACE, anti-hipertensores, vascular renal, anti- hipertensores/antiangina, diuréticos, angina, hipotensores, antieméticos, antikfúngicos, antiparkinson com levodopa, antiparkinson, antisegregante, broncodilatadores, antienxaqueca, oxitóxico, antidiurético e anti-hiperglicémico.
15. Método de preparação de uma forma de dosagem sólida para administração oral transmucosa de um agente farmacêutico compreendendo: (a) formação de uma solução sólida sob a forma de um pó prensável, compreendendo a solução sólida 5 mencionada um agente farmacêutico misturado a nível molecular com um agente de dissolução e (b) mistura física do pó com um sistema tampão.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a solução sólida mencionada sob a forma de um pó prensável é preparado segundo as seguintes etapas: (a) Fusão do agente de dissolução; (b) Dissolução ou co-fusão do agente farmacêutico no agente de dissolução fundido; (c) Arrefecimento do produto da etapa (b) até solidificar em solução sólida; (d) Processamento da solução sólida em pó prensável. Lisboa, 7 de Julho de 2010 1/3
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/428,071 US6264981B1 (en) | 1999-10-27 | 1999-10-27 | Oral transmucosal drug dosage using solid solution |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT1242013E true PT1242013E (pt) | 2010-07-14 |
Family
ID=23697434
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT00972083T PT1242013E (pt) | 1999-10-27 | 2000-10-12 | Dosagem farmacolëgica oral transmucosa utilizando soluão sëlida |
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Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP1242013B2 (pt) |
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CA (1) | CA2388610C (pt) |
DE (1) | DE60044464D1 (pt) |
ES (1) | ES2345870T5 (pt) |
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PT (1) | PT1242013E (pt) |
WO (1) | WO2001030288A1 (pt) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018127938A1 (en) * | 2017-01-04 | 2018-07-12 | Jubeln Lifesciences Pvt. Ltd. | Oral dispersible film composition |
Families Citing this family (253)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19646392A1 (de) * | 1996-11-11 | 1998-05-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht |
US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
US8765177B2 (en) * | 1997-09-12 | 2014-07-01 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
US20030091629A1 (en) * | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US6974590B2 (en) * | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US6576250B1 (en) | 1998-03-27 | 2003-06-10 | Cima Labs Inc. | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
US20030118645A1 (en) * | 1998-04-29 | 2003-06-26 | Pather S. Indiran | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
US6350470B1 (en) * | 1998-04-29 | 2002-02-26 | Cima Labs Inc. | Effervescent drug delivery system for oral administration |
US20020098264A1 (en) * | 1998-11-27 | 2002-07-25 | Cherukuri Subraman R. | Medicated chewing gum delivery system for nicotine |
US6358060B2 (en) | 1998-09-03 | 2002-03-19 | Jsr Llc | Two-stage transmucosal medicine delivery system for symptom relief |
US8188043B2 (en) * | 1999-07-28 | 2012-05-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Nicotine in therapeutic angiogenesis and vasculogenesis |
GB0001710D0 (en) * | 2000-01-25 | 2000-03-15 | Pharma Pacific Pty Ltd | Therapeutic treatment |
GB2359747B (en) * | 2000-02-29 | 2002-04-24 | Maelor Pharmaceuticals Ltd | Anaesthetic formulations |
DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
USRE44145E1 (en) | 2000-07-07 | 2013-04-09 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties |
PL215226B1 (pl) * | 2000-10-11 | 2013-11-29 | Cephalon | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilu, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie |
US20050113510A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-05-26 | Feldstein Mikhail M. | Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components |
US6803420B2 (en) | 2001-05-01 | 2004-10-12 | Corium International | Two-phase, water-absorbent bioadhesive composition |
US8840918B2 (en) | 2001-05-01 | 2014-09-23 | A. V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis, Russian Academy of Sciences | Hydrogel compositions for tooth whitening |
US8206738B2 (en) | 2001-05-01 | 2012-06-26 | Corium International, Inc. | Hydrogel compositions with an erodible backing member |
US8541021B2 (en) | 2001-05-01 | 2013-09-24 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Hydrogel compositions demonstrating phase separation on contact with aqueous media |
EP1390085B1 (en) | 2001-05-01 | 2009-08-05 | A.V. Topchiev Institute of Petrochemical Synthesis | Hydrogel compositions |
US20050215727A1 (en) | 2001-05-01 | 2005-09-29 | Corium | Water-absorbent adhesive compositions and associated methods of manufacture and use |
JP4489356B2 (ja) * | 2001-05-11 | 2010-06-23 | メリオン リサーチ スリー リミテッド | 浸透促進剤 |
BR0210518A (pt) | 2001-06-22 | 2004-06-22 | Pfizer Prod Inc | Composições farmacêuticas de dispersões de drogas e polìmeros neutros |
SE521512C2 (sv) * | 2001-06-25 | 2003-11-11 | Niconovum Ab | Anordning för administrering av en substans till främre delen av en individs munhåla |
US20030068356A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-04-10 | Pather S. Indiran | Sequential drug delivery systems |
DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
US8900497B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for making a film having a substantially uniform distribution of components |
US8900498B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film |
US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
US10285910B2 (en) | 2001-10-12 | 2019-05-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Sublingual and buccal film compositions |
US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
US11207805B2 (en) | 2001-10-12 | 2021-12-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film |
US20070281003A1 (en) | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
US20190328679A1 (en) | 2001-10-12 | 2019-10-31 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
US20110033542A1 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
US7854230B2 (en) * | 2001-10-22 | 2010-12-21 | O.R. Solutions, Inc. | Heated medical instrument stand with surgical drape and method of detecting fluid and leaks in the stand tray |
WO2003048666A1 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-12 | Penwest Pharmaceutical Company | Process for co-spray drying liquid herbal extracts with dry silicified mcc |
GB0129117D0 (en) * | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
US20030159702A1 (en) * | 2002-01-21 | 2003-08-28 | Lindell Katarina E.A. | Formulation and use manufacture thereof |
EP1469832B2 (en) * | 2002-02-01 | 2016-10-26 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
JP3931680B2 (ja) * | 2002-02-18 | 2007-06-20 | 株式会社日本自動車部品総合研究所 | 車両の直進判別装置 |
US8017150B2 (en) * | 2002-04-11 | 2011-09-13 | Monosol Rx, Llc | Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom |
GB0210397D0 (en) * | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
BRPI0309894B8 (pt) | 2002-05-14 | 2021-07-27 | Dupont Nutrition Usa Inc | composição, processo para preparar uma composição de celulose microcristalina, produto alimentício, composição farmacêutica, composição cosmética, forma de dosagem farmacêutica, e, composição industrial |
GB0217056D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Ass Octel | Use |
KR100548925B1 (ko) * | 2002-10-23 | 2006-02-02 | 한미약품 주식회사 | 약물의 경구투여용 서방성 조성물 |
DE10251963A1 (de) * | 2002-11-08 | 2004-05-19 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transmucosale pharmazeutische Darreichungsform |
CA2511385A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-22 | Pharmacia Corporation | Non-hygroscopic formulation comprising a hydroscopic drug |
ES2285233T3 (es) * | 2002-12-20 | 2007-11-16 | Niconovum Ab | Un material en particulas que contiene nicotina y celulosa microcristalina fisicamente y quimicamente estable. |
US20080213363A1 (en) * | 2003-01-23 | 2008-09-04 | Singh Nikhilesh N | Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa |
US20040253307A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-12-16 | Brian Hague | Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof |
US10172810B2 (en) | 2003-02-24 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Productions, Inc. | Transmucosal ketamine delivery composition |
US9358296B2 (en) | 2003-02-24 | 2016-06-07 | Pharmaceutical Productions Inc. | Transmucosal drug delivery system |
ES2414084T3 (es) * | 2003-02-24 | 2013-07-18 | Pharmaceutical Productions Inc. | Sistema de administración de fármacos por vía transmucosa |
US9254294B2 (en) | 2003-02-24 | 2016-02-09 | Pharmaceutical Productions Inc. | Transmucosal hormone delivery system |
US9498454B2 (en) | 2003-02-24 | 2016-11-22 | Pharmaceutical Productions Inc. | Transmucosal drug delivery system |
US7648982B2 (en) * | 2003-02-28 | 2010-01-19 | Ym Biosciences Inc. | Opioid delivery system |
US7648981B2 (en) * | 2003-02-28 | 2010-01-19 | Ym Biosciences Inc. | Opioid delivery system |
US8012505B2 (en) | 2003-02-28 | 2011-09-06 | Alk-Abello A/S | Dosage form having a saccharide matrix |
JP4688787B2 (ja) * | 2003-02-28 | 2011-05-25 | アルカベロ アクチェセルスカプ | 糖類マトリックスを有する剤形 |
US20050137265A1 (en) * | 2003-03-31 | 2005-06-23 | Haley Eugene T. | Rapidly dissolving metoclopramide solid oral dosage and method thereof |
US20040192781A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-09-30 | Haley Eugene T. | Method of administration for metoclopramide and pharmaceutical formulation therefor |
US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
NZ542866A (en) * | 2003-04-23 | 2009-07-31 | Medarex Inc | Compositions and methods for the therapy of inflammatory bowel disease |
US20040213828A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-10-28 | Smith David J. | Pain relief lollipop compositions and methods |
EP1620060B1 (en) * | 2003-04-29 | 2010-03-24 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for the sustained release of multiple drugs |
US7306812B2 (en) | 2003-05-09 | 2007-12-11 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
US7276246B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-10-02 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
US20070059346A1 (en) * | 2003-07-01 | 2007-03-15 | Todd Maibach | Film comprising therapeutic agents |
CN100508976C (zh) * | 2003-07-24 | 2009-07-08 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 口腔溶解薄膜 |
CA2532931A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials |
US20050037194A1 (en) * | 2003-08-15 | 2005-02-17 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Thermoplastic polymers with thermally reversible and non-reversible linkages, and articles using same |
US20050042281A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-02-24 | Singh Nikhilesh N. | Compositions for delivering therapeutic agents across the oral mucosa |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
GB0320854D0 (en) | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Arrow No 7 Ltd | Buccal drug delivery |
US20050065175A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-03-24 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Oral transmucosal methadone |
US8469036B2 (en) | 2003-11-07 | 2013-06-25 | U.S. Smokeless Tobacco Company Llc | Tobacco compositions |
US8627828B2 (en) | 2003-11-07 | 2014-01-14 | U.S. Smokeless Tobacco Company Llc | Tobacco compositions |
DE60305043T2 (de) * | 2003-11-13 | 2006-11-30 | Ferring B.V. | Blisterverpackung und feste Dosierungsform enthaltend Desmopressin |
AU2015221520B2 (en) * | 2003-11-19 | 2017-06-08 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Colonic purgative composition with soluble binding agent |
US7687075B2 (en) | 2003-11-19 | 2010-03-30 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Colonic purgative composition with soluble binding agent |
AU2012202628B2 (en) * | 2003-11-19 | 2014-05-15 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Colonic purgative composition with soluble binding agent |
AU2004311879B2 (en) * | 2003-12-31 | 2010-08-05 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral opiate dosage form |
US7858121B2 (en) * | 2003-12-31 | 2010-12-28 | Cima Labs, Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl |
CA2551254A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Pfizer Products Inc. | Stabilized pharmaceutical solid compositions of low-solubility drugs, poloxamers, and stabilizing polymers |
WO2005065657A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Pfizer Products Inc. | Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers |
WO2005065319A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cima Labs Inc. | Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering |
CA2553392A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Biodel Inc | Sublingual drug delivery device |
AU2005210637B2 (en) | 2004-01-30 | 2010-09-16 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis | Rapidly dissolving film for delivery of an active agent |
KR20070030178A (ko) * | 2004-02-17 | 2007-03-15 | 트랜스오랄 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의사용 방법 |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
US20080096800A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-24 | Biodel, Inc. | Rapid mucosal gel or film insulin compositions |
ATE433746T1 (de) * | 2004-03-12 | 2009-07-15 | Biodel Inc | Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption |
US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
US7785619B2 (en) * | 2004-04-08 | 2010-08-31 | Micro Nutrient, Llc | Pharmanutrient composition(s) and system(s) for individualized, responsive dosing regimens |
US7850987B2 (en) * | 2004-04-08 | 2010-12-14 | Micronutrient, Llc | Nutrient composition(s) and system(s) for individualized, responsive dosing regimens |
US20050226906A1 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-13 | Micro Nutrient, Llc | Nutrient system for individualized responsive dosing regimens |
DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
CN102863532A (zh) | 2004-06-21 | 2013-01-09 | 米德列斯公司 | 干扰素α受体1抗体及其用途 |
CA2576158C (en) | 2004-08-05 | 2020-10-27 | Corium International, Inc. | Adhesive composition |
RU2007106036A (ru) | 2004-08-31 | 2008-10-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Антитело к cd40: препарат и способы |
DE502005002524D1 (en) | 2004-09-01 | 2008-02-21 | Labtec Gmbh | Atrium patch |
DE102005003387A1 (de) * | 2004-09-01 | 2006-03-02 | LABTEC Gesellschaft für technologische Forschung und Entwicklung mbH | Atrium Patch |
US20060051413A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-09 | Chow Sing S M | Method of enhancing absorptions of transmucosal administration formulations |
CA2586547A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
US9198448B2 (en) * | 2005-02-07 | 2015-12-01 | Intercontinental Great Brands Llc | Stable tooth whitening gum with reactive ingredients |
DE102005015128B4 (de) * | 2005-03-31 | 2008-12-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Wafer enthaltend Steroidhormone |
US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
US20060276501A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-12-07 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Solid compositions for treating middle-of-the-night insomnia |
US8202534B2 (en) * | 2005-06-03 | 2012-06-19 | Teva Women's Health, Inc. | Attachment of a handle to a solid oral dosage form |
DE102005033943A1 (de) * | 2005-07-20 | 2007-02-22 | Hexal Ag | Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für ein Neuroleptikum |
US20070020186A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Alpex Pharma S.A. | Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption |
US20160045457A1 (en) | 2005-09-09 | 2016-02-18 | Ousama Rachid | Epinephrine fine particles and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine |
TW200800142A (en) * | 2005-09-09 | 2008-01-01 | Univ Manitoba | Fast-disintegrating epinephrine tablets for buccal or sublingual administration |
US9877921B2 (en) | 2005-09-09 | 2018-01-30 | Nova Southeastern University | Epinephrine nanoparticles, methods of fabrication thereof, and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine |
US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US7879382B2 (en) * | 2005-09-30 | 2011-02-01 | Fmc Corporation | Stabilizers and compositions and products comprising same |
US20070104763A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-10 | Navinta Llc | Composition of fentanyl citrate oral solid transmucosal dosage form, excipient and binding material therefore, and methods of making |
US9289583B2 (en) | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
CN101495080B (zh) * | 2006-01-06 | 2013-10-23 | 阿塞尔Rx制药有限公司 | 药物存储及发放装置以及包括该装置的系统 |
US8252329B2 (en) * | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
US8865743B2 (en) * | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US9066847B2 (en) * | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US8357114B2 (en) * | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
DE102006003512A1 (de) * | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Bayer Schering Pharma Ag | Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen |
US20070172507A1 (en) * | 2006-01-26 | 2007-07-26 | Paul Zupkas | Transluminal drug delivery methods and devices |
WO2007104573A2 (en) | 2006-03-16 | 2007-09-20 | Niconovum Ab | Improved snuff composition |
US7718609B2 (en) * | 2006-04-12 | 2010-05-18 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US20070260491A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Pamela Palmer | System for delivery and monitoring of administration of controlled substances |
US20070269492A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Per Steen | New product and use and manufacture thereof |
US20070269386A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Per Steen | New product and use and manufacture thereof |
WO2007143675A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for buccal, lingual or sublingual dosing regimens of epinephrine for the treatment of allergic emergencies |
WO2007143676A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Epinephrine dosing regimens comprising buccal, lingual or sublingual and injectable dosage forms |
DE102006027796A1 (de) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Estrogen-Gestagen-Kombinationen |
US20070299687A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Pamela Palmer | Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed |
DK2054031T3 (en) | 2006-07-21 | 2016-05-17 | Biodelivery Sciences Int Inc | Transmucosal delivery devices with improved uptake |
US8642016B2 (en) * | 2006-07-21 | 2014-02-04 | Jsrnti, Llc | Medicinal delivery system, and related methods |
EP2076249A2 (en) * | 2006-10-27 | 2009-07-08 | FMC Corporation | Dry granulation binders, products, and use thereof |
ES2348688T3 (es) * | 2007-01-05 | 2010-12-10 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Formas de dosificaciã“n transmucosas orales de pequeã‘o volumen que contienen sufentanilo para el tratamiento del dolor. |
US20100028447A1 (en) | 2007-01-22 | 2010-02-04 | Targacept, Inc. | Intranasal, Buccal, And Sublingual Administration Of Metanicotine Analogs |
WO2008098195A2 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Todd Maibach | Film comprising nitroglycerin |
CA2677281C (en) * | 2007-02-09 | 2019-10-29 | Durect Corporation | Transoral dosage forms comprising sufentanil and naloxone |
WO2008097664A1 (en) | 2007-02-11 | 2008-08-14 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
US20100168074A1 (en) * | 2007-04-13 | 2010-07-01 | Christopher Culligan | Freezable Unit Dosage Delivery System and Method of Preparation |
CN101861145A (zh) * | 2007-09-18 | 2010-10-13 | 尼科诺瓦姆股份公司 | 包含麦芽糖醇和提供迅速释放尼古丁的稳定的口香糖组合物 |
CN101951957A (zh) * | 2008-01-04 | 2011-01-19 | 百达尔公司 | 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂 |
WO2009091605A2 (en) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Health Innovations, Llc | Taste titration therapies |
US20110082150A1 (en) * | 2008-02-11 | 2011-04-07 | Robert Owen Cook | Headache pre-emption by dihydroergotamine treatment during headache Precursor events |
US20110052699A1 (en) * | 2008-02-13 | 2011-03-03 | Adrian Funke | Drug delivery system with stabilising effect |
NZ586666A (en) * | 2008-02-13 | 2012-04-27 | Bayer Schering Pharma Ag | Estradiol-containing drug delivery system |
EP2293779A1 (en) * | 2008-04-24 | 2011-03-16 | Evestra, Inc. | Oral contraceptive dosage forms comprising a progestogen dispersed in an enteric polymer and further comprising an estrogen |
US20090298946A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-03 | Cleavelin Cody R | Local Anesthetic Deactivation |
US20110189259A1 (en) * | 2008-06-23 | 2011-08-04 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Multidirectional mucosal delivery devices and methods of use |
WO2010031552A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Niconovum Ab | Process for preparing snuff composition |
US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
EP2387394B1 (en) | 2009-01-14 | 2018-05-02 | Corium International, Inc. | Transdermal administration of tamsulosin |
US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
DK2442650T3 (en) | 2009-06-12 | 2015-12-07 | Cynapsus Therapeutics Inc | sublingual apomorphine |
MX343193B (es) | 2009-06-18 | 2016-10-26 | Allergan Inc | Administracion segura de desmopresina. |
US8475832B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-07-02 | Rb Pharmaceuticals Limited | Sublingual and buccal film compositions |
US20110091544A1 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and Methods for Mild Sedation, Anxiolysis and Analgesia in the Procedural Setting |
US9125858B2 (en) | 2009-11-30 | 2015-09-08 | Wilmore Labs L.L.C. | Compositions and methods relating to resveratrol |
US20120322884A1 (en) | 2010-03-01 | 2012-12-20 | University Of Manitoba | Epinephrine nanoparticles, methods of fabrication thereof, and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine |
WO2012005359A1 (ja) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | 帝人ファーマ株式会社 | 口腔内崩壊錠剤 |
US9149959B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-10-06 | Monosol Rx, Llc | Manufacturing of small film strips |
US9504664B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-11-29 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
US11202831B2 (en) | 2010-10-29 | 2021-12-21 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
US11224659B2 (en) | 2010-10-29 | 2022-01-18 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
US11730709B2 (en) | 2010-10-29 | 2023-08-22 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
US9744132B2 (en) | 2010-10-29 | 2017-08-29 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
US10695432B2 (en) * | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in severe pain |
US9308213B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-04-12 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in chronic inflammation |
US10695431B2 (en) * | 2010-10-29 | 2020-06-30 | Infirst Healthcare Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
US9271950B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-03-01 | Infirst Healthcare Limited | Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
US9737500B2 (en) | 2010-10-29 | 2017-08-22 | Infirst Healthcare Limited | Compositions and methods for treating severe pain |
US8895536B2 (en) | 2010-10-29 | 2014-11-25 | Infirst Healthcare Ltd. | Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
NZ612686A (en) | 2010-12-16 | 2015-11-27 | Cynapsus Therapeutics Inc | Sublingual films |
PL2701681T3 (pl) | 2011-04-29 | 2017-03-31 | Moberg Pharma Ab | Kompozycje farmaceutyczne zawierające środek miejscowo znieczulający, taki jak bupiwakaina, do podawania miejscowego do jamy ustnej lub gardła |
US9925264B2 (en) | 2011-05-10 | 2018-03-27 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
US11786455B2 (en) | 2011-05-10 | 2023-10-17 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
BR112013028802B1 (pt) | 2011-05-10 | 2021-10-26 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Curativo adesivo não-aquoso |
PL2915525T3 (pl) | 2011-09-19 | 2022-01-17 | Orexo Ab | Tabletki podjęzykowe niepodatne na nadużywanie zawierające buprenorfinę i nalokson |
US20130078307A1 (en) | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Niconovum Usa, Inc. | Nicotine-containing pharmaceutical composition |
US9474303B2 (en) | 2011-09-22 | 2016-10-25 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
US9629392B2 (en) | 2011-09-22 | 2017-04-25 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
US9084439B2 (en) | 2011-09-22 | 2015-07-21 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Translucent smokeless tobacco product |
EP2572731A1 (en) * | 2011-09-26 | 2013-03-27 | Abbott GmbH & Co. KG | Formulations based on solid dispersions |
WO2013046335A1 (ja) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
EP2764045B1 (en) | 2011-10-05 | 2017-03-01 | FMC Corporation | Stabilizer composition of co-attrited microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose, method for making, and uses |
US9826763B2 (en) | 2011-10-05 | 2017-11-28 | Fmc Corporation | Stabilizer composition of microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose, method for making, and uses |
EP2753321B1 (en) | 2011-10-21 | 2021-12-15 | Nova Southeastern University | Epinephrine nanoparticles, methods of fabrication thereof, and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine |
WO2013085810A2 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | Fmc Corporation | Co-attrited stabilizer composition |
US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
US10806703B2 (en) * | 2012-01-20 | 2020-10-20 | Lts Lohmann Therapie-System Ag | Transmucosal administration system for a pharmaceutical drug |
US9763928B2 (en) | 2012-02-10 | 2017-09-19 | Niconovum Usa, Inc. | Multi-layer nicotine-containing pharmaceutical composition |
US9044035B2 (en) | 2012-04-17 | 2015-06-02 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Remelted ingestible products |
JP6067100B2 (ja) | 2012-04-18 | 2017-01-25 | マリンクロッド エルエルシー | 即放性乱用抑止医薬組成物 |
PL2849730T3 (pl) | 2012-05-02 | 2017-05-31 | Orexo Ab | Nowa kompozycja zawierająca alfentanyl do leczenia ostrego bólu |
US11596599B2 (en) | 2012-05-03 | 2023-03-07 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
EP4008355A1 (en) | 2012-05-03 | 2022-06-08 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
US9827191B2 (en) | 2012-05-03 | 2017-11-28 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
EP2844227B1 (en) | 2012-05-03 | 2020-11-18 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport |
CA3169368A1 (en) | 2012-06-15 | 2014-01-09 | Nova Southeastern University | Epinephrine nanoparticles, methods of fabrication thereof, and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine |
FR2994844B1 (fr) * | 2012-08-31 | 2015-01-02 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Formulation gelifiante a base de ketamine |
RU2015120181A (ru) | 2012-11-13 | 2017-01-10 | Гордаген Фармасьютикалз Пти Лтд | Чресслизистая доставка токотриенола |
CA2895816C (en) | 2012-12-21 | 2021-02-23 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-hydroxy-dihydroergotamine compounds and compositions |
BR112015015891B1 (pt) * | 2013-01-14 | 2022-02-15 | Infirst Healthcare Limited | Composição farmacêutica de solução sólida, e, uso de uma composição farmacêutica |
EP2956138B1 (en) | 2013-02-15 | 2022-06-22 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
ES2831625T3 (es) | 2013-02-20 | 2021-06-09 | Kala Pharmaceuticals Inc | Compuestos terapéuticos y sus usos |
CA2901802C (en) | 2013-03-15 | 2021-03-02 | Mallinckrodt Llc | Abuse deterrent solid dosage form for immediate release with functional score |
EP3001814B8 (en) * | 2013-03-15 | 2021-07-07 | XORTX Therapeutics Inc. | Xanthine oxidase inhibitor formulations |
EP3888642A1 (en) | 2013-03-22 | 2021-10-06 | Nova Southeastern University | Epinephrine fine particles and methods for use thereof for treatment of conditions responsive to epinephrine |
US11771127B2 (en) * | 2013-10-03 | 2023-10-03 | Altria Client Services Llc | Chewable dissolvable nicotine tablet |
US11779045B2 (en) * | 2013-10-03 | 2023-10-10 | Altria Client Services Llc | Dissolvable-chewable exhausted-tobacco tablet |
MX355330B (es) | 2013-11-01 | 2018-04-16 | Kala Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos. |
US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
MX2016006087A (es) | 2013-11-11 | 2016-08-12 | Impax Laboratories Inc | Formulaciones de desintegracion rapida y metodos de uso. |
EP3079912B1 (en) * | 2013-12-17 | 2020-03-25 | EOS GmbH Electro Optical Systems | Laser printing system |
MX2017000041A (es) | 2014-07-03 | 2017-05-01 | Mallinckrodt Llc | Formulaciones de liberacion inmediata disuasivas de abuso que comprenden polisacaridos no celulosicos. |
MX2017008428A (es) | 2014-12-23 | 2018-03-23 | Acelrx Pharmaceuticals Inc | Sistemas, dispositivos y métodos para dispensar formas de dosificación transmucosa oral. |
US9925138B2 (en) | 2015-01-20 | 2018-03-27 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Stable solid fingolimod dosage forms |
US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9744239B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
GB201504482D0 (en) * | 2015-03-17 | 2015-04-29 | King S College London | Novel formulations |
JP7211706B2 (ja) | 2015-04-21 | 2023-01-24 | サノヴィオン ファーマシュティカルズ インコーポレーテッド | 口腔粘膜へのアポモルフィンの投与によるパーキンソン病の治療方法 |
EP3322402B1 (en) * | 2015-07-16 | 2019-05-29 | Swipp Ab | Compositions of midazolam for buccal administration in the treatment of seizures to obtain rapid onset of action |
JP2019519487A (ja) | 2016-05-05 | 2019-07-11 | アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 送達増強エピネフリン組成物 |
US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
JP2019533641A (ja) | 2016-09-08 | 2019-11-21 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物の結晶形態およびその使用 |
EP3509423A4 (en) | 2016-09-08 | 2020-05-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
WO2018048747A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
US10744087B2 (en) | 2018-03-22 | 2020-08-18 | Incarda Therapeutics, Inc. | Method to slow ventricular rate |
US10369157B1 (en) | 2018-03-29 | 2019-08-06 | Mfkc 200, Llc | Multi-agent formulation |
US11478426B2 (en) | 2018-09-25 | 2022-10-25 | SpecGx LLC | Abuse deterrent immediate release capsule dosage forms |
JP2023526098A (ja) | 2020-05-18 | 2023-06-20 | オレクソ・アクチエボラゲット | 薬物送達のための新しい医薬組成物 |
JP2023553204A (ja) * | 2020-12-06 | 2023-12-20 | トランスダーマル セデーション ソリューション,エルエルシー | 歯科処置における鎮静のためのクロニジン及びミダゾラムの経口製剤 |
AR127780A1 (es) | 2021-11-25 | 2024-02-28 | Orexo Ab | Nueva composición farmacéutica que comprende adrenalina |
WO2023187664A1 (en) * | 2022-03-30 | 2023-10-05 | Avaca Pharma Private Limited | A pharmaceutical composition for the treatment of immune system mediated diseases |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2698822A (en) * | 1951-04-28 | 1955-01-04 | Fougera & Co Inc E | Cardiac glycoside buccal composition |
US3511914A (en) * | 1967-01-31 | 1970-05-12 | Schering Corp | Throat lozenge vehicle |
US3439089A (en) * | 1968-03-27 | 1969-04-15 | Merck & Co Inc | Medicated hard candy |
US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
US4151273A (en) * | 1974-10-31 | 1979-04-24 | The Regents Of The University Of California | Increasing the absorption rate of insoluble drugs |
FI82188C (fi) * | 1983-03-16 | 1991-02-11 | Boehringer Ingelheim Ltd | Foerfarande foer framstaellning av en vattenloeslig, farmaceutiskt godtagbar dispersion av klortalidon. |
JPS6117510A (ja) * | 1984-07-03 | 1986-01-25 | Toyobo Co Ltd | 口腔粘膜適用徐放性ニフエジピン製剤 |
US4629621A (en) * | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
US4624849A (en) * | 1984-11-02 | 1986-11-25 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial lozenges |
US5132114A (en) | 1985-05-01 | 1992-07-21 | University Of Utah Research Foundation | Compositions and methods of manufacture of compressed powder medicaments |
SE448889B (sv) * | 1985-11-06 | 1987-03-23 | Sunds Defibrator | Sett for behandling av returpapper |
US4764378A (en) * | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
US5047244A (en) * | 1988-06-03 | 1991-09-10 | Watson Laboratories, Inc. | Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent |
IT1227626B (it) | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
US5073374A (en) * | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
AU659645B2 (en) † | 1991-06-26 | 1995-05-25 | Inhale Therapeutic Systems | Storage of materials |
JP3773062B2 (ja) * | 1993-01-29 | 2006-05-10 | 味の素株式会社 | 製剤用添加剤 |
CN1060042C (zh) † | 1993-10-27 | 2001-01-03 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 稳定的前列腺素e1 |
DE19509807A1 (de) † | 1995-03-21 | 1996-09-26 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen |
IT1274034B (it) | 1994-07-26 | 1997-07-14 | Applied Pharma Res | Composizioni farmaceutiche a base di gomma da masticare e procedimento per la loro preparazione |
JPH08291063A (ja) * | 1995-04-21 | 1996-11-05 | Maruho Kk | 易吸収性製剤及びその製造法 |
EP0901786B1 (en) * | 1997-08-11 | 2007-06-13 | Pfizer Products Inc. | Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability |
JP3460538B2 (ja) * | 1997-10-08 | 2003-10-27 | 救急薬品工業株式会社 | 速溶性フィルム製剤 |
-
1999
- 1999-10-27 US US09/428,071 patent/US6264981B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
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2003
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-
2008
- 2008-05-07 JP JP2008121345A patent/JP2008201805A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018127938A1 (en) * | 2017-01-04 | 2018-07-12 | Jubeln Lifesciences Pvt. Ltd. | Oral dispersible film composition |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1242013A4 (en) | 2005-06-15 |
JP2003512402A (ja) | 2003-04-02 |
CA2388610A1 (en) | 2001-05-03 |
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JP4815084B2 (ja) | 2011-11-16 |
US6264981B1 (en) | 2001-07-24 |
DE60044464D1 (de) | 2010-07-08 |
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CA2388610C (en) | 2007-08-21 |
AU1079701A (en) | 2001-05-08 |
EP1242013B1 (en) | 2010-05-26 |
WO2001030288A1 (en) | 2001-05-03 |
ES2345870T5 (es) | 2018-02-12 |
MXPA02004235A (es) | 2004-04-21 |
ATE468845T2 (de) | 2010-06-15 |
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