ES2348688T3 - Formas de dosificaciã“n transmucosas orales de pequeã‘o volumen que contienen sufentanilo para el tratamiento del dolor. - Google Patents
Formas de dosificaciã“n transmucosas orales de pequeã‘o volumen que contienen sufentanilo para el tratamiento del dolor. Download PDFInfo
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Abstract
Forma de dosificación para administración transmucosa oral a un sujeto, que comprende: desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 m i c r o g r a m o s ( m c g ) d e s u f e n t a n i l o y u n m a t e r i a l bioadhesivo, en la que dicho material bioadhesivo proporciona adherencia a la mucosa oral de dicho sujeto y dicha forma de dosificación tiene un volumen inferior a 30 μl o una masa inferior a 30 mg.
Description
Antecedentes de la invención
Las formas de dosificación orales representan
aproximadamente el ochenta por ciento de todas las formas de
dosificación de fármaco en el mercado. Son no invasivas, se
administran fácilmente y tienen un alto cumplimiento del
paciente. Sin embargo, los agentes terapéuticos administrados
por vía oral deben transportarse hasta el estómago e intestino
delgado para su absorción a través de las membranas mucosas
gastrointestinales (GI) hacia la sangre. La eficiencia de
absorción de un fármaco tras la administración oral puede ser
baja debido al metabolismo en el tracto GI y el metabolismo de
primer paso en el hígado, dando como resultado tiempos de inicio
de acción relativamente largos o características de absorción
irregulares que no son muy adecuadas para controlar trastornos
agudos. La mayoría de las formas de dosificación orales en el
mercado están diseñadas para su suministro GI. Relativamente
pocas formas de dosificación orales están diseñadas para su
suministro a través de la mucosa oral.
El suministro transmucoso oral ofrece una serie de ventajas
porque puede proporcionar un tiempo de inicio de acción más
corto para obtener la concentración plasmática máxima (Cmáx) que
el suministro oral, en particular para fármacos lipófilos. Esto
se debe a que el fármaco pasa rápidamente de manera directa y
eficaz a través del epitelio del tejido mucoso altamente
vascularizado hacia el plasma, alcanzando rápidamente así la
circulación mientras se evita una captación GI variable, a
menudo ineficiente y más lenta. Por tanto, es ventajoso para un
fármaco que se suministre a través de las membranas mucosas de
la cavidad oral, (por ejemplo, a través de la vía sublingual),
cuando son ventajosos un inicio de acción rápido y Tmáx y Cmáx
constantes.
En el proceso de suministro de fármaco transmucoso oral, se
absorbe el fármaco a través de las membranas epiteliales de la
cavidad oral. Sin embargo, frecuentemente el riesgo clave
asociado con el suministro transmucoso oral es el potencial
aumentado para tragar el medicamento debido a la generación
continua, el flujo retrógrado y la deglución de la saliva. Esto
se convierte en un riesgo particular cuando las formas de
dosificación empleadas son lo suficientemente grandes para
producir una respuesta de saliva significativa, que, a su vez,
conduce a la deglución del fármaco y/o la pérdida de adherencia
de la forma de dosificación a la mucosa oral.
Se han usado diversas formas de dosificación sólidas, tales
como comprimidos sublinguales, trociscos, pastillas para chupar,
pastillas para chupar en un palo, gomas de mascar y parches
bucales para suministrar fármacos a través del tejido mucoso
oral. Se han usado formas de dosificación sólidas tales como
pastillas para chupar y comprimidos para el suministro
transmucoso oral de fármacos tales como comprimidos sublinguales
de nitroglicerina.
La tecnología de suministro de fármacos eficaz y
reproducible representa un área de investigación activa, en
particular, puesto que se aplica a sustancias controladas tales
como opioides como sufentanilo.
La técnica relevante no describe una forma de dosificación
de fármaco sólida para el suministro de sufentanilo a la mucosa
oral, por ejemplo, el espacio sublingual.
Los sistemas dispensadores de fármacos transmucosos orales
de acceso controlado ofrecen numerosas ventajas con respecto a
los medios convencionales de administración de fármacos tales
como las vías oral e intravenosa, la más importante de las
cuales es la seguridad aumentada, siendo ventajas adicionales un
inicio de acción rápido y constante, concentraciones plasmáticas
más constantes y predecibles y una biodisponibilidad superior y
más constante que las formas de dosificación disponibles
actualmente.
Esto es particularmente relevante con respecto al
tratamiento del dolor, más específicamente, dolor agudo (es
decir posoperatorio), intermitente e irruptivo.
Por tanto, existe una necesidad de formas de dosificación
de fármaco, métodos y sistemas para la administración de un
opioide, tal como sufentanilo (por ejemplo, mediante una
administración controlada por el paciente), para el tratamiento
del dolor, en los que la forma de dosificación de fármaco se
administra con un dispositivo que proporciona un suministro
seguro y controlado del fármaco a través de la mucosa oral,
mientras se minimiza el potencial de diversión y/o abuso de
fármacos.
La presente invención trata estas necesidades.
Una única administración sublingual de las formas de
dosificación de sufentanilo dadas a conocer a un sujeto da como
resultado uno o más de los siguientes: una biodisponibilidad
superior al 50%; un AUCinf con un coeficiente de variación
inferior al 40%; un Tmáx con un coeficiente de variación inferior
al 40%; una relación lineal entre Cmáx y la cantidad de
sufentanilo en la forma de dosificación; y una relación lineal
entre el AUCinf y la cantidad de sufentanilo en la forma de
dosificación.
Administraciones sublinguales repetidas de las formas de
dosificación de sufentanilo dadas a conocer a un sujeto dan como
resultado uno o más de los siguientes: una biodisponibilidad que
es mayor que la biodisponibilidad tras una única administración
sublingual al sujeto; una diferencia entre el Tmáx tras
administraciones sublinguales repetidas y el tiempo de la
administración sublingual previa que es más corto que el Tmáx
tras una única administración sublingual al sujeto; y un Tmáx con
un coeficiente de variación inferior al 40%.
Las formas de dosificación de sufentanilo dadas a conocer
encuentran utilidad en métodos para tratar el dolor.
Se da a conocer el uso de un dispositivo dispensador para
la colocación de una forma de dosificación de sufentanilo en el
espacio sublingual en los métodos para tratar el dolor, en el
que el paciente puede controlar la colocación/administración.
Los dispositivos dispensadores portátiles dados a conocer
comprenden una o más de las siguientes características: una
carcasa que tiene un extremo dispensador con un medio para
impedir o retardar el ingreso de saliva; una característica de
bloqueo; una característica de identificación de usuario; y un
cartucho desechable configurado para contener una o más formas
de dosificación de fármaco.
La característica de bloqueo puede proporcionar una
administración sublingual repetida de sufentanilo en un
intervalo mínimo de 20 minutos.
El cartucho puede proporcionar un sistema de reconocimiento
de cartucho inteligente que comprende una característica con
clave física en el cartucho, un patrón o característica
detectados ópticamente, un código de barras en el cartucho, una
etiqueta magnética en el cartucho, una etiqueta de RFID en el
cartucho, un microchip electrónico en el cartucho, o una
combinación de los mismos.
La figura 1 es una representación gráfica de la media desviación estándar (DE) de la concentración plasmática de sufentanilo frente al tiempo, tras la administración sublingual de formas de dosificación de sufentanilo (de erosión lenta) de 2,5, 5, 10 y 20 mcg (5 mcg cada 10 minutos x 4 dosis) en voluntarios humanos sanos.
La figura 2 es una representación gráfica de la linealidad de Cmáx (media DE) frente a la dosis de sufentanilo (mcg), tras la administración sublingual de formas de dosificación de sufentanilo (de erosión lenta) de 2,5, 5, 10 ó 4 x 5 mcg en voluntarios humanos sanos.
La figura 3 es una representación gráfica de la linealidad de AUCinf (media DE) frente a la dosis de sufentanilo (mcg), tras la administración sublingual de formas de dosificación de sufentanilo (de erosión lenta) de 2,5, 5, 10 ó 4 x 5 mcg en voluntarios humanos sanos.
La figura 4 es una representación gráfica de la concentración plasmática de sufentanilo (media DE) frente al tiempo, tras la administración sublingual repetida de cuatro formas de dosificación de sufentanilo (de erosión lenta) de 5 mcg en intervalos de 10 minutos en voluntarios humanos sanos en comparación con la infusión i.v. de 5 mcg de sufentanilo durante 10 minutos.
Las figuras 5A y 5B proporcionan una representación gráfica de la concentración plasmática de sufentanilo observada y predicha (media DE) frente al tiempo, tras la administración sublingual repetida de 4 formas de dosificación de sufentanilo (de erosión lenta) de 5 mcg en intervalos de 10 minutos en voluntarios humanos sanos durante un período de 12 horas (figura 5A) o un período de 2,5 horas (figura 5B).
La figura 6 es una representación gráfica de las concentraciones plasmáticas de sufentanilo (media DE) frente al tiempo, tras la administración sublingual de formas de dosificación de sufentanilo (de erosión más rápida) de 10, 40 (10 mcg cada 20 minutos x 4 dosis) y 80 mcg en voluntarios humanos sanos.
Las figuras 7A y 7B son una representación gráfica de la concentración plasmática de sufentanilo observada y predicha (media DE) frente al tiempo, tras la administración sublingual repetida de 4 formas de dosificación de sufentanilo (de erosión más rápida) de 10 mcg en intervalos de 20 minutos en voluntarios humanos sanos durante un período de 12 horas (figura 7A) o un período de 2,5 horas (figura 7B).
La figura 8 es una representación gráfica de la linealidad de Cmáx (media DE) frente a la dosis de sufentanilo (mcg), tras la administración sublingual de formas de dosificación de sufentanilo (de erosión más rápida)de 10, 4 x 10 u 80 mcg en voluntarios humanos sanos.
La figura 9 es una representación gráfica de la linealidad de AUCinf (media DE) frente a la dosis de sufentanilo (mcg), tras la administración sublingual de formas de dosificación de
sufentanilo (de erosión más rápida)de 10, 4 x 10 u 80 mcg en
voluntarios humanos sanos.
Las figuras 10A y 10B proporcionan una representación
gráfica de la concentración plasmática de sufentanilo en el
estado estacionario frente al tiempo predicha por superposición
tras la administración sublingual repetida de dosis de 10 mcg de
sufentanilo en intervalos de 20 minutos (figura 10A) o dosis de
15 mcg de sufentanilo en intervalos de 20 minutos (figura 10B).
Las figuras 11A -E proporcionan una representación
esquemática de un dispositivo dispensador a modo de ejemplo en
la que el dispositivo está diseñado para suministrar formas de
dosificación de fármaco a la mucosa oral de un paciente en
tratamiento. Las figuras 11A -E ilustran la progresión de un
dispositivo dispensador de fármaco intacto 11 (figura 11A); la
cabeza reutilizable 13 y el cuerpo desechable 15 de un
dispositivo dispensador de fármaco (figura 11B); una cabeza
reutilizable 13, cuerpo desechable 15 y cartucho 17, un botón de
dispensación 23 y un apéndice 31 de un dispositivo dispensador
de fármaco (figura 11C); diversos aspectos de un dispositivo
dispensador de fármaco 11 incluyendo una cabeza reutilizable 13,
cuerpo desechable 15 y cartucho 17, un apéndice 31 y un elemento
de enganche 19 para desbloquear el dispositivo, un bloqueo
central 21, una junta distal 33, 35, y un acoplamiento de tren
de potencia 25 (figura 11D); y un dispositivo dispensador de
fármaco intacto ensamblado de nuevo 11 (figura 11E).
La figura 12 es una representación esquemática de un
dispositivo dispensador a modo de ejemplo que muestra
características diseñadas para bloquear o retardar el ingreso de
humedad y saliva. La realización preferida incluye una punta
dispensadora que tiene una cubierta 29, que tiene uno o más de:
una válvula/junta deslizante 33, 35, una almohadilla absorbente
39, una varilla de empuje 51, un canal de comunicación de
humedad/cámara de secado 43, desecante en el canal 45, un
cartucho 17 que contiene formas de dosificación 67 y desecante
en el cartucho 47.
Las figuras 13A y 13B son representaciones esquemáticas de
una geometría a modo de ejemplo para una punta dispensadora.
Las figuras 14A -D son una representación esquemática de
un apéndice 31 a modo de ejemplo de un dispositivo dispensador
11 en la que el apéndice 31 tiene forma de S 53 y comprende una
cubierta 29 y una válvula. La cubierta protege la válvula frente
al ingreso de saliva y humedad de la lengua y otra mucosa y
proporciona una zona para que la forma de dosificación salga del
dispositivo sin “pegarse” a la válvula distal humedecida o zona
de la cubierta. La cubierta también comprende una muesca/rebajo
55 con el fin de mitigar el arrastre de las formas de
dosificación cuando se retira el dispositivo del espacio oral.
La válvula funciona con la cubierta para controlar el ingreso de
humedad y saliva, así como ayudar en el suministro de la forma
de dosificación.
Las figuras 15A -D proporcionan una serie de diagramas de
flujo para el uso de un dispositivo a modo de ejemplo que
muestran las etapas de la interacción de varilla de
empuje/comprimido durante el uso del dispositivo, en los que la
figura 15A muestra la característica de CARGAR; la figura 15B
muestra la característica de CALIBRAR; la figura 15C muestra la
característica de DISPENSAR; y la figura 15D muestra la
característica de DESENSAMBLAR.
La figura 16 es una representación esquemática de un
dispositivo a modo de ejemplo que muestra las etapas de
interacción de varilla de empuje/comprimido durante el uso del
dispositivo. En la figura 16, se muestran la varilla de empuje
51, formas de dosificación 67, comprimido de protección durante
el transporte 69, resorte 73 y sensor de posición 71. Durante el
uso, la varilla de empuje 51 se mueve entre las posiciones 57,
59, 61, 63, 65 y 67, también mostradas en la figura 16.
La figura 17 es un diagrama de conexión de arquitectura
esquemático que ilustra los diversos componentes que pueden
incluirse en un sistema o dispositivo dispensador de fármaco
incluyendo un dispositivo con una cabeza de dispositivo
dispensador de fármaco separada 13, un cuerpo de dispositivo
dispensador de fármaco 15, cartucho de fármaco 17, un FOB de
acoplamiento portátil 113, una etiqueta de RFID del paciente 115
y una estación base 117.
La figura 18A es un diagrama de bloques que ilustra un
aspecto de la comunicación en el sistema dispensador de fármaco,
que incluye una etiqueta de RFID, un dispositivo dispensador de
fármaco, una estación base/base de acoplamiento y un ordenador
personal del profesional sanitario.
La figura 18B es un diagrama de bloques que ilustra otro
aspecto de la comunicación en un sistema dispensador de fármaco,
que incluye una etiqueta de RFID, un dispositivo dispensador de
fármaco, un FOB de acoplamiento portátil, una estación base y un
ordenador personal del profesional sanitario.
Las figuras 19A y B son representaciones esquemáticas de un
aplicador de dosis única a modo de ejemplo.
Las figuras 20A -C proporcionan una ilustración de un tipo
de aplicador de dosis única y el uso del mismo en el suministro
de una forma de dosificación a un sujeto.
Las figuras 21A -F proporcionan una ilustración de seis
aplicadores de dosis única adicionales.
La figura 22 proporciona una ilustración de un aplicador de
dosis múltiples en el que se almacenan una pluralidad de
aplicadores de dosis única antes de su uso.
Las figuras 23A -C proporcionan una ilustración de
realizaciones adicionales del aplicador de dosis única y
aplicador de dosis múltiples.
Las figuras 24A -B proporcionan una ilustración de dos
etapas del uso de una realización de un aplicador de dosis
única.
Las figuras 25A -D son representaciones esquemáticas de
ejemplos adicionales de aplicadores de dosis única (SDA, single
dose applicators).
Las figuras 26A -D proporcionan una representación
esquemática de un recipiente o aplicador de dosis múltiples que
proporciona almacenamiento de una pluralidad de SDA antes de su
uso, y el uso de SDA para la administración sublingual de una
forma de dosificación de fármaco.
Descripción detallada de la invención
En el presente documento se proporcionan composiciones,
métodos, sistemas, kits y dispositivos dispensadores de fármaco
para la administración transmucosa oral, por ejemplo, sublingual
de formas de dosificación de pequeño volumen que contienen
sufentanilo. La administración transmucosa oral de las formas de
dosificación minimiza la respuesta de saliva y por tanto
minimiza el suministro del fármaco al tracto GI, de manera que
la mayoría del fármaco se suministra a través de la mucosa oral.
Las formas de dosificación de pequeño volumen tienen propiedades
bioadhesivas que facilitan la adherencia a la mucosa oral,
minimizando así el riesgo de ingestión y un suministro ineficaz
debido a la deglución.
Las formas de dosificación que contienen sufentanilo de
pequeño volumen reivindicadas, algunas de cuyas realizaciones se
denominan “NanoTabs™ de sufentanilo sublingual”, ofrecen una
serie de ventajas en cuanto a tanto la seguridad como la
eficacia en comparación con los tratamientos del dolor
disponibles actualmente.
La siguiente divulgación proporciona una descripción de las
formas de dosificación, dispositivos, métodos, sistemas y kits
de dispensación de fármaco que constituyen la invención. La
invención no se limita a las formas de dosificación,
dispositivos, metodología, sistemas, kits o estados médicos
específicos descritos en el presente documento, ya que éstos,
por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la
terminología usada en el presente documento es con el fin de
describir realizaciones particulares solamente, y no pretende
limitar el alcance de la presente invención.
Debe observarse que tal como se usa en el presente
documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas
singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen referencias plurales a
menos que el contexto disponga claramente lo contrario. Por
tanto, por ejemplo, la referencia a “una formulación de fármaco”
incluye una pluralidad de tales formulaciones y la referencia a
“un dispositivo de suministro de fármaco” incluye sistemas que
comprende formas de dosificación de fármaco y dispositivos de
suministro de fármaco para la contención, almacenamiento y
suministro de tales formas de dosificación.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos
científicos y técnicos usados en el presente documento
generalmente tienen el mismo significado tal como lo entiende
comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta
invención. Aunque puede usarse cualquier método, dispositivo y
material similar o equivalente a los descritos en el presente
documento en la práctica o las pruebas de la invención, ahora se
describen los métodos, dispositivos de suministro de fármaco y
materiales preferidos.
Las publicaciones tratadas en el presente documento se
proporcionan solamente por su divulgación antes de la fecha de
presentación de la presente solicitud. Nada en el presente
- documento
- debe interpretarse como una admisión de que la
- invención
- no tiene derecho a preceder en el tiempo a una
- divulgación de este tipo en calidad de invención anterior.
La expresión “agente activo” o “activo” puede usarse de
manera intercambiable en el presente documento con el término
“fármaco” y pretende referirse a cualquier agente
terapéuticamente activo.
El término “adherir” se usa en el presente documento con
referencia a una formulación o forma de dosificación de fármaco
que está en contacto con una superficie tal como una superficie
mucosa y queda retenida en la superficie sin la aplicación de
una fuerza externa. El término “adherir” no pretende implicar
ningún grado particular de pegado o unión, tampoco pretende
implicar ningún grado de permanencia.
La expresión “fármaco analgésico” tal como se usa en el
presente documento incluye sufentanilo o un congénere de
sufentanilo, tal como alfentanilo, fentanilo, lofentanilo,
carfentanilo, remifentanilo, trefentanilo o mirfentanilo, así
como formulaciones que comprenden uno o más compuestos
terapéuticos. El uso de la frase “sufentanilo o un congénere” no
pretende ser limitativo al uso de, o formulaciones que
comprenden, sólo uno de estos compuestos opioides seleccionados.
Además, la referencia a sufentanilo solo o a un congénere de
sufentanilo seleccionado solo, por ejemplo, la referencia a
“alfentanilo”, se entiende que es sólo a modo de ejemplo de los
fármacos adecuados para el suministro según los métodos de la
invención, y no pretende ser limitativa de ninguna manera.
El término “AUC” tal como se usa en el presente documento
significa “área bajo la curva”, y también se denomina “AUCinf” en
una representación gráfica de la concentración del fármaco en
plasma frente al tiempo. Normalmente se proporciona el AUC para
el intervalo de tiempo de cero a infinito, sin embargo, no
pueden medirse concentraciones plasmáticas de fármaco claramente
“hasta el infinito” para un paciente por tanto se usa un
ecuación matemática para estimar el AUC a partir de un número
limitado de las mediciones de concentración.
AUCinf = AUCt + Cúlt/z en la que Cúlt era la última concentración plasmática.
En un sentido práctico, AUCinf representa la cantidad total
de fármaco absorbido por el organismo, independientemente de la
velocidad de absorción. Esto es útil cuando se intenta
determinar si dos formulaciones de la misma dosis liberan la
misma dosis de fármaco al organismo. El AUCinf de una forma de
dosificación transmucosa en comparación con el de la misma
dosificación administrada por vía intravenosa sirve como base
para una medición de biodisponibilidad.
El término “bioadhesión” tal como se usa en el presente
documento se refiere a la adhesión a una superficie biológica
incluyendo membranas mucosas.
El término “biodisponibilidad” o “F” tal como se usa en el
presente documento significa “biodisponibilidad en porcentaje” y
representa la fracción de fármaco absorbido a partir de un
artículo de prueba en comparación con el mismo fármaco cuando se
administra por vía intravenosa. Se calcula a partir del AUCinf
del artículo de prueba tras su suministro a través de la vía
pretendida frente al AUCinf para el mismo fármaco tras su
administración intravenosa. La biodisponibilidad absoluta de la
administración sublingual se determinó mediante la siguiente
fórmula:
La expresión “dolor irruptivo” tal como se usa en el
5 presente documento, es una exacerbación transitoria del dolor de intensidad de moderada a fuerte que se produce en una circunstancia de dolor controlado por lo demás. El “dolor irruptivo” puede ser intenso durante cortos períodos de tiempo, de tan sólo 1 ó 2 minutos o de hasta 30 minutos o más.
10 El término “cartucho” se usa en el presente documento con referencia a un cartucho desechable configurado para contener una o más formas de dosificación de fármaco, normalmente, hasta 200 formas de dosificación de fármaco. El cartucho puede comprender un sistema de reconocimiento de cartucho inteligente
15 con una característica con clave física en el cartucho, un código de barras en el cartucho, una etiqueta magnética en el cartucho, una etiqueta de RFID en el cartucho, un microchip electrónico en el cartucho, o una combinación de los mismos. El cartucho puede comprender además uno o más comprimidos de
20 protección durante el transporte en el que al menos un comprimido de protección durante el transporte se dispensa antes de la dispensación de una forma de dosificación.
El término “Cmáx” tal como se usa en el presente documento significa la concentración plasmática observada máxima tras la 25 administración de un fármaco.
El término “congénere” tal como se usa en el presente
documento se refiere a una de muchas variantes o configuraciones
de una estructura química común.
El término “disgregación” se usa de manera intercambiable
30 en el presente documento con “erosión” y significa el proceso físico mediante el que una forma de dosificación se rompe y está relacionado con la integridad física de la forma de dosificación sola. Esto puede producirse de una serie de maneras diferentes incluyendo romper en piezas más pequeñas y por último,
materiales particulados grandes y finos o, alternativamente,
erosionar desde fuera hacia adentro, hasta que haya desaparecido
la forma de dosificación.
El término “disolución” tal como se usa en el presente
documento significa el proceso mediante el que el principio
activo se disuelve desde el comprimido en presencia de un
disolvente, in vitro, o fluidos fisiológicos in vivo, por
ejemplo, saliva, independientemente del mecanismo de liberación,
difusión, erosión o erosión y difusión combinadas.
Las expresiones “dispositivo dispensador”, “dispositivo
dispensador de fármaco”, “dispensador”, “dispensador de
fármaco”, “dispensador de dosificación de fármaco”,
“dispositivo” y “dispositivo de suministro de fármaco” se usan
de manera intercambiable en el presente documento y se refieren
a un dispositivo que dispensa una forma de dosificación de
fármaco. El dispositivo dispensador proporciona un suministro
seguro y controlado de un principio farmacéuticamente activo
(por ejemplo, un opioide tal como sufentanilo) formulado en la
forma de dosificación. El dispositivo puede adaptarse para el
almacenamiento y/o suministro de una forma de dosificación tal
como una pastilla para chupar, una píldora, un comprimido, una
cápsula, una membrana, una tira, un líquido, un parche, una
película, un gel, un aerosol u otra forma.
La expresión “extremo dispensador” tal como se usa en el
presente documento con referencia a un dispositivo significa la
parte del dispositivo que comprende el apéndice y la cubierta
que sirve para suministrar una forma de dosificación de fármaco
a la mucosa oral de un sujeto.
Los términos “fármaco”, “medicamento”, “agente
farmacológicamente activo”, “agente terapéutico” y similares se
usan de manera intercambiable en el presente documento y se
refieren generalmente a cualquier sustancia que altera la
fisiología de un animal y puede administrarse eficazmente
mediante la vía transmucosa oral.
La expresión “tiempo de erosión” significa el tiempo
requerido para que se rompa una forma de dosificación sólida
hasta que haya desaparecido la forma de dosificación.
El término “FOB” se refiere a un dispositivo de
acoplamiento electrónico alimentado, de mano portátil, pequeño
que puede usarse conjuntamente con el dispositivo dispensador de
fármaco para cargar datos, descargar datos, controlar el acceso
al dispositivo dispensador de fármaco, controlar el acceso a las
formas de dosificación de fármaco, o intensificar o alterar de
otro modo la interfaz de usuario del dispositivo dispensador de
fármaco. Un FOB puede comunicarse y acoplarse con un dispositivo
dispensador de fármaco o bien con cables o bien de modo
inalámbrico. Un FOB puede adaptarse para unirse a un cordón de
manera que se permita que el FOB cuelgue del cuello de un
profesional de la salud tal como un médico o cuidador,
particularmente en el entorno hospitalario. Un dispositivo
dispensador de fármaco puede comunicarse con el médico o
cuidador mediante el FOB.
Los términos “formulación” y “formulación de fármaco” tal
como se usan en el presente documento se refieren a una
composición física que contiene al menos un principio
farmacéuticamente activo, que puede proporcionarse en cualquiera
de una serie de formas de dosificación para su suministro a un
sujeto. La forma de dosificación puede proporcionarse al
paciente como una pastilla para chupar, una píldora, una
cápsula, una membrana, una tira, un líquido, un parche, una
película, una goma, un gel, un aerosol u otra forma.
La expresión “preparación de formación de hidrogel”,
significa una formulación sólida en su mayor parte carente de
agua que tras entrar en contacto con una disolución acuosa, por
ejemplo, un fluido corporal, y en particular el de la mucosa
oral, absorbe agua de manera que forma un gel hidratado in situ.
La formación del gel sigue una cinética de disgregación (o
erosión) única mientras permite la liberación del agente
terapéutico en el tiempo. Adicionalmente, la expresión
“preparación de formación de hidrogel” describe una formulación
sólida en su mayor parte carente de agua que tras entrar en
contacto con fluidos corporales, y en particular los de la
cavidad oral, se transforma en una película que libera el
fármaco. Tales películas aumentan el área superficial disponible
para la liberación y absorción del fármaco permitiendo así una
absorción más rápida del fármaco.
La expresión “característica de bloqueo” se usa en el
presente documento con referencia a una característica del
dispositivo que proporciona un “tiempo de bloqueo”.
La expresión “tiempo de bloqueo” se usa en el presente
documento con referencia al periodo de tiempo durante el que el
dispositivo no permite accesibilidad al fármaco, es decir, no
puede dispensarse una forma de dosificación durante el “tiempo
de bloqueo”. El “tiempo de bloqueo” puede ser programable, un
intervalo de tiempo fijo, un intervalo predeterminado, un
intervalo variable predeterminado, un intervalo determinado por
un algoritmo o un intervalo variable comunicado con el
dispositivo desde un ordenador remoto o estación de
acoplamiento.
El término “LogP” tal como se usa en el presente documento
significa el logaritmo de la razón de las concentraciones de
equilibrio de compuesto no ionizado entre octanol y agua. P
también denominado el “coeficiente de reparto octanol-agua” y
sirve como medio para cuantificar la hidrofobicidad o
lipofilicidad de una característica química de un fármaco dado.
El término “mucoadhesión” se usa en el presente documento
para referirse a la adhesión a membranas mucosas que están
cubiertas por moco, tales como las de la cavidad oral y puede
usarse de manera intercambiable en el presente documento con el
término “bioadhesión” que se refiere a la adhesión a cualquier
superficie biológica.
La expresión “membrana mucosa” se refiere generalmente a
cualquiera de las membranas biológicas recubiertas por moco en
el organismo. La absorción a través de las membranas mucosas de
la cavidad oral es de particular interés. Por tanto, se
contempla específicamente la absorción mucosa oral, es decir,
absorción bucal, sublingual, gingival y palatal.
La expresión “depósito mucoso” se usa en el presente
documento en su sentido más amplio para referirse a un
reservorio o depósito de un principio farmacéuticamente activo
dentro de o justo por debajo de la membrana mucosa.
La expresión “mezcla de material particulado no ordenada” o
“mezcla no ordenada” se usa en el presente documento con
referencia a una formulación en la que la mezcla no está
ordenada con respecto al agente farmacéuticamente activo y el
material bioadhesivo o agente promotor de bioadhesión, u otros
componentes de la formulación. Además, se usa en el presente
documento con referencia a cualquier formulación preparada
mediante un procedimiento que implica mezclado en seco en el que
las partículas del fármaco no están distribuidas uniformemente
por la superficie de partículas portadoras más grandes. Tal
mezclado “no ordenado” puede implicar el mezclado en seco de
partículas de modo no ordenado, cuando no existe ningún
requisito con respecto al orden de adición/mezclado de
excipientes específicos con el fármaco, material bioadhesivo o
agente promotor de bioadhesión y/o disgregantes. Además en el
procedimiento de mezclado no ordenado, no existe ninguna
limitación en el tamaño de las partículas del fármaco. Las
partículas del fármaco pueden ser más grandes que 25 m. Además, una “mezcla no ordenada” incluye cualquier procedimiento de mezclado en el que las partículas portadoras primarias no incorporan un disgregante en las mismas. Finalmente la “mezcla no ordenada” puede prepararse mediante cualquier procedimiento de “mezclado en húmedo”, es decir procedimientos en los que un disolvente o no disolvente se añade durante el procedimiento de mezclado o cualquier procedimiento de mezclado en el que el fármaco se añade en forma de disolución o suspensión.
La expresión “conectado operativamente” tal como se usa en
el presente documento significa que los componentes se
proporcionan en un dispositivo de manera que funcionen según se
pretende para conseguir un propósito. Por ejemplo, un
dispositivo de memoria conectado operativamente a una CPU que
además está conectado operativamente a un mecanismo de
liberación puede estar destinado a indicar que, tras actuación,
la CPU se comunica con el dispositivo de memoria para comprobar
el estado o historia del suministro de fármaco, y entonces se
comunica además con el mecanismo de liberación (por ejemplo,
mediante un solenoide y un conmutador) para liberar y dispensar
un fármaco.
La expresión “paciente que no había recibido opioides” se
usa en el presente documento con referencia a un paciente que no
ha recibido una administración repetida de una sustancia opioide
durante un período de semanas a meses.
La expresión “paciente con tolerancia a opioides” tal como
se usa en el presente documento significa un estado fisiológico
caracterizado por una disminución en los efectos de una
sustancia opioide (por ejemplo, analgesia, náuseas o sedación)
con administración crónica. Una sustancia opioide es un fármaco,
hormona u otra sustancia química que tiene efectos analgésicos,
sedantes y/o narcóticos similares a las que contienen opio o sus
derivados. Si se desarrolla tolerancia analgésica, la dosis de
la sustancia opioide se aumenta para dar como resultado el mismo
nivel de analgesia. Esta tolerancia puede no extenderse a los
efectos secundarios y los efectos secundarios pueden no
tolerarse bien a medida que se aumenta la dosis.
Las expresiones “forma de dosificación transmucosa oral” y
“forma de dosificación de fármaco” pueden usarse de manera
intercambiable en el presente documento y se refieren a una
forma de dosificación que comprende un principio
farmacéuticamente activo, por ejemplo, un fármaco tal como
sufentanilo. La forma de dosificación oral se usa para
suministrar el principio farmacéuticamente activo a la
circulación mediante la mucosa oral y es normalmente una “forma
de dosificación sublingual”, pero en algunos casos pueden
emplearse otras vías transmucosas orales. La forma de
dosificación proporciona el suministro del principio
farmacéuticamente activo a través de la mucosa oral y,
controlando la formulación, puede conseguirse la sincronización
para la liberación del principio farmacéuticamente activo. La
forma de dosificación comprende excipientes farmacéuticamente
aceptables y puede denominarse NanoTab™, tal como se detalla en
el documento U.S. 2009 0131479. La forma de dosificación
comprende una formulación que no es ni efervescente ni comprende
una mezcla ordenada esencialmente libre de agua, de
micropartículas de fármaco adheridas a la superficie de
partículas portadoras, en la que las partículas portadoras son
sustancialmente más grandes que las micropartículas de fármaco.
Las expresiones “suministro de fármaco transmucoso oral” y
“administración transmucosa oral” tal como se usan en el
presente documento se refieren al suministro de fármaco que se
produce sustancialmente a través de la vía transmucosa oral y no
a través de deglución seguida por absorción GI. Esto incluye el
suministro a través de las zonas transmucosas bucal, sublingual
y de las encías.
El término “apéndice” se usa de manera intercambiable con
las expresiones “punta dispensadora” o “punta de suministro”, y
se refiere a un punta dispensadora y/o de colocación de un
dispensador de forma de dosificación de fármaco que suministra
una forma de dosificación a la mucosa oral (por ejemplo, el
espacio sublingual).
La expresión “dispositivo de identificación por
radiofrecuencia” o “RFID” se usa con referencia a un método de
identificación automático, que se basa en el almacenamiento y
recuperación de manera remota de datos usando dispositivos
denominados etiquetas de RFID, en el que la etiqueta de RFID se
aplica a, o se incorpora en un producto, o persona con el fin de
identificación usando ondas de radio. Algunas etiquetas pueden
leerse desde varios metros de distancia y más allá de la línea
de visión del lector.
La expresión “cartucho reemplazable” o “cartucho
desechable” se usa con referencia a un cartucho para alojar
formas de dosificación de fármaco que está configurado
normalmente para contener hasta 200 formas de dosificación de
fármaco, estando diseñado el cartucho para usarse y desecharse.
La expresión “comprimido de protección durante el
transporte” se usa en el presente documento con referencia a un
comprimido de “inicialización” o “de protección durante el
transporte” que es del mismo tamaño y forma que una forma de
dosificación que contiene un fármaco pero no contiene un
principio farmacéuticamente activo. El “comprimido de protección
durante el transporte” puede comprender una forma de
dosificación de placebo que no contiene un principio
farmacéuticamente activo o puede estar compuesto de plástico u
otro material. Es el primer objeto dispensado desde un cartucho
nuevo tras su inserción en un dispositivo dispensador. El
dispositivo tiene un medio para diferenciar entre el comprimido
de protección durante el transporte y una forma de dosificación
que contiene un principio farmacéuticamente activo.
El término “cubierta” se usa para describir una cobertura
parcial o completa del extremo dispensador del dispositivo que
protege el puerto de suministro frente al contacto con la saliva
u otra humedad en la cavidad oral y forma una barrera entre el
dispositivo, la mucosa oral y la lengua, tiene un rebajo para el
suministro de la forma de dosificación, y un interior que es
hidrófobo o hidrófilo que sirve para minimizar o eliminar el
ingreso de saliva o ingreso de humedad. La “cubierta” crea una
barrera con respecto a la mucosa oral que entra en contacto con
la zona de la válvula y la forma de dosificación, ayudando en la
dispensación de la forma de dosificación y oponiéndose a la
adherencia de la forma de dosificación a la cubierta. La
cubierta puede tener una superficie interior redondeada u otra
geometría para impedir que la forma de dosificación se adhiera a
la cubierta. La cubierta limita la capacidad de la lengua o
mucosa oral para entrar en contacto con la zona de dispensación
de la forma de dosificación, controlando de ese modo el ingreso
de y contacto con la saliva.
El término “sujeto” incluye cualquier sujeto, generalmente
un mamífero (por ejemplo, humano, canino, felino, equino,
bovino, ungulado, etc.), adulto o niño, en el que se desea
tratamiento para un trastorno. Los términos “sujeto” y
“paciente” pueden usarse de manera intercambiable en el presente
documento.
La expresión “sistemas que incluyen una forma de
dosificación de fármaco y un dispositivo dispensador” tal como
se usa en el presente documento se refiere a un sistema
dispensador de fármaco para el suministro y/o la monitorización
de la administración de fármacos. El sistema puede usarse para
monitorizar y suministrar un principio farmacéuticamente activo,
por ejemplo, un opioide tal como sufentanilo, en el que la
cantidad de fármaco suministrado, la eficacia y seguridad
correspondientes están mejoradas con respecto a sistemas
disponibles actualmente. El sistema puede tener una o más
características que proporcionan una seguridad y facilidad de
uso mejoradas con respecto a sistemas disponibles actualmente
incluyendo una característica de seguridad que impide un acceso
no autorizado a los fármacos almacenados, una característica de
bloqueo de dosificación, un medio para identificar un usuario
individual para el acceso a fármacos controlados, una
característica de recuento de dosis, un medio de memoria para
retener información sobre el suministro de dosis, y una interfaz
para el intercambio bidireccional de información con un usuario,
un cartucho con fármaco, u otro dispositivo tal como un
ordenador.
La expresión “forma de dosificación de fármaco de pequeño volumen” o “forma de dosificación de pequeño volumen” se usa en el presente documento con referencia a una forma de dosificación de pequeño volumen que tiene un volumen inferior a 100 l y una masa inferior a 100 mg. Más específicamente, la forma de dosificación tiene una masa inferior a 100 mg, 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 29 mg, 28 mg, 27 mg, 26 mg, 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 20 mg, 19 mg, 18 mg, 17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, 11 mg, 10 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg o 5 mg o un volumen inferior a 100 l, 90 l, 80 l, 70 l, 60 l, 50 l, 40 l, 30 l, 29 l, 28 l, 27 l, 26 l, 25 l, 24 l, 23 l, 22 l, 21 l, 20 l, 19 l, 18 l, 17 l, 16 l, 15 l, 14 l, 13 l, 12 l, 11 l, 10 l, 9 l, 8 l, 7 l, 6 l
o5 l. La “forma de dosificación” puede tener o no características bioadhesivas y puede formar un hidrogel tras entrar en contacto con una disolución acuosa.
La “forma de dosificación” puede usarse para suministrar
cualquier fármaco que pueda administrarse por la vía transmucosa
oral en una cantidad susceptible de administración por el
pequeño tamaño de la forma de dosificación, es decir de 0,25 g a 99,9 mg, de 1 g a 50 mg o de 1 g a 10 mg.
La expresión “forma de dosificación de fármaco que contiene
sufentanilo de pequeño volumen” se usa en el presente documento
con referencia a una forma de dosificación de pequeño volumen
que contiene una dosis de sufentanilo seleccionada de desde
aproximadamente 2 microgramos (mcg) hasta aproximadamente 200
mcg de sufentanilo, por ejemplo, 5 mcg, 10 mcg, 15 mcg, 20 mcg,
30 mcg, 40 mcg, 50 mcg, 60 mcg, 70 mcg, 80 mcg o 100 mcg de
sufentanilo.
La expresión “forma de dosificación sólida” o “forma de
dosificación de fármaco sólida” se usa en el presente documento
con referencia a una forma de dosificación de pequeño volumen
que es un sólido, por ejemplo, una pastilla para chupar, una
píldora, un comprimido, una membrana o una tira.
El término “sublingual”, significa literalmente “debajo de
la lengua” y se refiere a administrar una forma de dosificación
de fármaco a través de la boca de manera que el principio
farmacéuticamente activo se absorbe rápidamente a través de los
vasos sanguíneos debajo de la lengua en vez de a través del
tracto digestivo. La absorción se produce a través de la mucosa
sublingual altamente vascularizada y permite al principio
farmacéuticamente activo un acceso más directo a la circulación
sanguínea, proporcionando una administración sistémica directa
independiente de las influencias GI.
La expresión “semivida terminal” o “t1/2 [h]” tal como se define en el presente documento se calcula como ln(2)/z (definida como la constante de velocidad terminal de primer orden estimada mediante regresión lineal de la curva de tiempo frente a logaritmo de la concentración) y también se determina tras la dosificación final en estudios de dosis repetidas.
El término “Tmáx” tal como se usa en el presente documento
significa el punto de tiempo de la concentración plasmática
observada máxima.
El término “Tinicio de acción ” tal como se usa en el presente
documento significa el “tiempo de inicio de acción” observado y
representa el tiempo requerido para que la concentración de
fármaco en plasma alcance el 50% de la concentración plasmática
observada máxima, Cmáx.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa
una cantidad de un agente terapéutico, o una velocidad de
suministro de un agente terapéutico (por ejemplo, cantidad con
respecto al tiempo), eficaz para facilitar un efecto terapéutico
deseado, tal como alivio del dolor. El efecto terapéutico
deseado preciso (por ejemplo, el grado de alivio del dolor, y
fuente del dolor aliviado, etc.) variará según el estado que va
a tratarse, la tolerancia del sujeto, el fármaco y/o la
formulación de fármaco que va a administrarse (por ejemplo, la
potencia del agente terapéutico (fármaco), la concentración del
fármaco en la formulación, y similares), y una variedad de otros
factores apreciados por los expertos en la técnica.
El término suministro “transmucoso” de un fármaco y
similares pretende abarcar todas las formas de suministro a
través de o mediante una membrana mucosa.
Las formas de dosificación de fármaco transmucosas orales
de pequeño volumen reivindicadas producen una respuesta de
saliva reducida en comparación con formas de dosificación más
grandes, convencionales que están destinadas a suministrar un
fármaco en la cavidad oral.
El sitio preferido para el suministro de fármaco
transmucoso oral es la zona sublingual, aunque en ciertas
realizaciones puede ser ventajoso que la forma de dosificación
se coloque en el interior de la mejilla, o se adhiera al techo
de la boca o las encías.
Las formas de dosificación proporcionan el suministro de un
mayor porcentaje (y cantidad) del fármaco a través de la mucosa
oral y una disminución correspondiente en el suministro a través
del tracto gastrointestinal (GI) en comparación con formas de
dosificación orales tradicionales y otras formas de dosificación
transmucosas orales.
Normalmente, las formas de dosificación están adaptadas
para adherirse a la mucosa oral (es decir son bioadhesivas)
durante el periodo de suministro de fármaco, y hasta que la
mayoría o todo el fármaco se haya suministrado desde la forma de
dosificación a la mucosa oral.
Más específicamente, las formas de dosificación tienen una masa inferior a 100 mg, 90 mg, 80 mg, l70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 29 mg, 28 mg, 27 mg, 26 mg, 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 20 mg, 19 mg, 18 mg, 17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, 11 mg, 10 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg o 5 mg o un volumen inferior a 100 l, 90 l, 80 l, 70 l, 60 l, 50 l, 40 l, 30 l, 29 l, 28 l, 27 l, 26 l, 25 l, 24 l, 23 l, 22 l, 21 l, 20 l, 19 l, 18 l, 17 l, 16 l, 15 l, 14 l, 13 l, 12 l, 11 l, 10 l, 9 l, 8 l, 7 l, 6 lo5 l.
En una realización preferida, las formas de dosificación reivindicadas tienen una masa inferior a 30 mg y un volumen inferior a 30 l.
Las formas de dosificación normalmente tienen
características bioadhesivas y pueden formar un hidrogel tras
entrar en contacto con una disolución acuosa.
Las formas de dosificación normalmente tienen un tiempo de
erosión de aproximadamente 6 minutos o de hasta 25 minutos, sin
embargo el tiempo de erosión puede variar. Más específicamente,
las formas de dosificación normalmente tienen un tiempo de
erosión de aproximadamente 5 minutos, 6 minutos, 7 minutos, 8
minutos, 9 minutos, 10 minutos, 11 minutos, 12 minutos, 13
minutos, 14 minutos, 15 minutos, 16 minutos, 17 minutos, 18
minutos, 19 minutos, 20 minutos, 21 minutos, 22 minutos, 23
minutos, 24 minutos o 25 minutos.
En general, al menos el 55%, al menos el 60%, al menos el
65%, al menos el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos
el 85%, al menos el 90%, al menos el 95%, al menos el 98% o al
menos el 99% de la cantidad total de principio farmacéuticamente
activo en una forma de dosificación administrada a la mucosa
oral de un sujeto se absorbe a través de la vía transmucosa
oral.
Las formas de dosificación pueden tener esencialmente
cualquier forma, cuyos ejemplos incluyen un disco redondo con
una cara plana, cóncava o convexa, una forma elipsoidal, una
forma esférica, un polígono con tres o más aristas y caras
planas, cóncavas o convexas. Las formas de dosificación pueden
ser simétricas o asimétricas, y pueden tener características o
geometrías que permiten un almacenamiento, manipulación,
envasado o dosificación controlada, conveniente y fácil.
El suministro de fármaco transmucoso oral es simple, no
invasivo y puede llevarse a cabo por un cuidador o paciente con
mínima molestia. Una forma de dosificación para su suministro
transmucoso oral puede ser sólida o no sólida. En una
realización preferida, la forma de dosificación es un sólido que
se convierte en un hidrogel tras entrar en contacto con la
saliva. En otra realización preferida, la forma de dosificación
es un sólido que se erosiona sin formar un hidrogel tras entrar
en contacto con la saliva.
Generalmente, el suministro transmucoso oral de principios
farmacéuticamente activos se consigue usando formas de
dosificación sólidas tales como pastillas para chupar o
comprimidos, sin embargo, también pueden usarse líquidos,
aerosoles, geles, gomas, polvos y películas y similares.
Para ciertos fármacos, tales como aquellos con escasa
biodisponibilidad a través del tracto GI, por ejemplo, opioides
lipófilos tales como sufentanilo, el suministro transmucoso oral
es una vía de suministro más eficaz que el suministro GI. Para
tales fármacos lipófilos, el suministro transmucoso oral tiene
un tiempo de inicio de acción más corto (es decir, el tiempo
desde la administración hasta el efecto terapéutico) que el que
tiene el suministro GI oral y proporciona mejor
biodisponibilidad y una farmacocinética más constante.
El pequeño tamaño de las formas de dosificación de fármaco
reivindicadas está diseñado para reducir la respuesta de saliva,
reduciendo así la cantidad de fármaco tragado, y suministrando
de ese modo una cantidad sustancial de fármaco a un sujeto a
través de la mucosa oral. Las formas de dosificación de fármaco
reivindicadas proporcionan un suministro eficaz de sufentanilo a
través de la mucosa oral y un nivel plasmático constante dentro
de la ventana terapéutica.
Las formulaciones para la preparación de las formas de
dosificación reivindicadas y los métodos para su fabricación se
describen en los documentos US 2008 0166 404 y 2007 020 7207.
Una formulación a modo de ejemplo es bioadhesiva y comprende
desde aproximadamente el 0,0004% hasta aproximadamente el 0,04%
de sufentanilo, por ejemplo, el 0,0005%, el 0,001%, el 0,002%,
el 0,003%, el 0,004%, el 0,006%, el 0,008%, el 0,01%, el 0,012%,
el 0,014% o el 0,016% de sufentanilo. En general, la formulación
comprende (a) una mezcla no ordenada de una cantidad
farmacéuticamente activa de un fármaco; (b) un material
bioadhesivo que proporciona adherencia a la mucosa oral del
sujeto; y (c) ácido esteárico, en la que la disolución de una
forma de dosificación que comprende la formulación es
independiente del pH, por ejemplo, en un intervalo de pH de
aproximadamente 4 a 8.
Los agentes farmacéuticamente activos para su uso en una
formulación de la invención se caracterizan por el logaritmo del
coeficiente de reparto octanol-agua (LogP) de entre 0,006 y
3,382.
Una forma de dosificación farmacéutica de la invención para
su suministro transmucoso oral puede ser sólida o no sólida. En
una realización preferida, la forma de dosificación es un sólido
que se transforma en un hidrogel tras entrar en contacto con la
saliva. En otra realización preferida, la forma de dosificación
es un sólido que se transforma en una película bioadhesiva tras
entrar en contacto con la saliva.
En una realización preferida, tales formulaciones están
diseñadas para formar una película que es visible tras la
disgregación del comprimido. Tras su colocación en la mucosa
oral, la forma de dosificación absorbe agua de manera que tras
su hidratación completa, se extiende por toda la superficie
mucosa, transformándose así en una película bioadhesiva que
contiene el fármaco activo. Esta transformación da como
resultado un aumento significativo del área superficial
disponible para la liberación del fármaco, acelerando así la
difusión del fármaco y la liberación desde la forma de
dosificación. Debido a la mayor área superficial de contacto, la
absorción del fármaco se produce rápidamente, dando como
resultado un inicio de acción rápido.
Numerosos vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos
adecuados para su uso en formas de dosificación orales pueden
encontrarse en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª edición,
1985.
Deberá entenderse que la formulación se convierte en una
forma de dosificación para su suministro a un sujeto usando
procedimientos empleados de manera rutinaria por los expertos en
la técnica, tal como compresión directa, granulación en húmedo,
etc. El proceso para la preparación de la forma de dosificación
se optimiza para cada formulación con el fin de conseguir una
alta uniformidad de contenido de dosis.
Sin querer restringirse a la teoría, en una realización a
modo de ejemplo, cuando una forma de dosificación de fármaco se
coloca en la cavidad sublingual, preferiblemente debajo de la
lengua en cualquier lado del frenillo lingual, se adhiere tras
entrar en contacto. A medida que la forma de dosificación se
expone a la humedad del espacio sublingual la forma de
dosificación absorbe agua, dando como resultado la erosión de la
forma de dosificación y la liberación del fármaco a la
circulación del sujeto.
Los opioides se usan ampliamente para el tratamiento del
dolor, y se suministran generalmente por vía intravenosa, por
vía oral, por vía epidural, por vía transdérmica, por vía rectal
y por vía intramuscular. La morfina y sus análogos se
suministran comúnmente por vía intravenosa y son eficaces contra
el dolor intenso, crónico y agudo. Sin embargo, también pueden
tener efectos depresores repiratorios graves si no se usan
apropiadamente y también tienen un alto potencial de abuso. La
causa predominante de morbimortalidad por sobredosis de opioides
puros se debe a complicaciones respiratorias.
El sufentanilo (N-[(4-(metoximetil-1-(2-(2-tienil)etil)-4piperidinil)]-N-fenilpropanamida), se usa como anestésico
primario, para producir una anestesia general equilibrada en
cirugía cardiaca, para administración epidural durante el parto
y alumbramiento y se ha administrado experimentalmente en
formulaciones tanto intranasales como orales líquidas. Una forma
comercial de sufentanilo usada para suministro i.v. es la
formulación SUFENTA FORTE®. Esta formulación líquida contiene
citrato de sufentanilo 0,075 mg/ml (equivalente a 0,05 mg de
sufentanilo base) y cloruro de sodio 9,0 mg/ml en agua. Tiene
una semivida de eliminación plasmática de 148 minutos, y el 80%
de la dosis administrada se excreta en 24 horas.
El uso de sufentanilo de manera clínica se ha limitado
predominantemente a la administración i.v. en salas de
operaciones o unidades de cuidados intensivos. Se han realizado
unos pocos estudios sobre el uso de preparaciones de sufentanilo
líquidas para administración intranasal a bajas dosis (Helmers
et al., 1989; Jackson K, et al., J Pain Symptom Management 2002:
23(6): 450-452) y casos clínicos de suministro sublingual de una
preparación de sufentanilo líquida (Gardner-Nix J., J Pain
Symptom Management. Agosto de 2001; 22(2):627-30; Kunz KM,
Theisen JA, Schroeder ME, Journal of pain and Symptom
Management, 8:189-190, 1993). En la mayoría de estos estudios,
la dosificación más pequeña de sufentanilo en adultos era de 5
mcg en pacientes que no habían recibido opioides. El líquido
administrado a la mucosa oral o nasal tiene una menor
biodisponibilidad y posiblemente una duración de acción más
corta tal como se demuestra por los estudios en animales
(líquido sublingual) descritos en el presente documento, así
como la bibliografía (gotas de líquido nasal -Helmers et al.,
1989). Gardner-Nix proporciona datos de analgesia (no datos
farmacocinéticos) producidos por sufentanilo sublingual líquido
y describe que el inicio de acción de la analgesia del
sufentanilo sublingual líquido se produce en un plazo de 6
minutos pero la duración del alivio del dolor duraba sólo
aproximadamente 30 minutos.
Una serie de formas de dosificación de opioides, de las que
muchas contienen fentanilo, están disponibles actualmente para
el tratamiento del dolor.
Tras la administración transbucal de fentanilo usando una
pastilla para chupar (por ejemplo, Actiq®), la biodisponibilidad
es del 50%, aunque el Tmáx para la dosificación de 200 mcg de
Actiq® oscila desde 20 -120 minutos lo que resulta de la
captación GI irregular debido al hecho de que se traga el 75%
del fentanilo (prospecto de Actiq®). Las publicaciones más
recientes sobre el Tmáx de Actiq indican que estos tiempos
originales estaban sesgados hacia un inicio de acción más rápido
(el prospecto de Fentora indica un intervalo de Tmáx para Actiq
que se extiende hasta 240 minutos). Fentora (un comprimido bucal
de fentanilo) presenta una biodisponibilidad del 65%, con una
deglución notificada del 50% del fármaco. A diferencia de las
formas de dosificación reivindicadas, tanto Actiq® como Fentora
tienen la desventaja de que el paciente traga cantidades
sustanciales de fentanilo administrado como pastilla para
chupar.
El sufentanilo y el fentanilo tienen muchas similitudes
como agonistas del receptor opioideo mu potentes, sin embargo,
se ha demostrado que difieren de muchas maneras clave. Múltiples
estudios han demostrado que el sufentanilo es del intervalo de 7
-24 veces más potente que el fentanilo (prospecto de SUFENTA®;
Paix A, et al. Pain, 63:263-69, 1995; Reynolds L, et al., Pain,
110: 182-188, 2004). Por tanto, el sufentanilo puede
administrarse usando una forma de dosificación más pequeña,
evitando la respuesta de saliva aumentada de una forma de
dosificación más grande y minimizando de ese modo la cantidad de
fármaco que se traga. Esto conduce a una captación GI mínima.
Además, el fentanilo y otros agonistas opiáceos, tienen el
potencial de efectos secundarios perjudiciales incluyendo
depresión respiratoria, náuseas, vómitos y estreñimiento.
Existen evidencias que sugieren que el sufentanilo puede
tener menos depresión respiratoria que el fentanilo y otros
opioides a dosis clínicas (Ved et al., 1989; Bailey et al.,
1990; Conti et al., 2004).
Dado que el fentanilo tiene una biodisponibilidad del 30%
de la vía GI, el fármaco tragado puede contribuir a los niveles
plasmáticos de Cmáx hasta un grado significativo y da como
resultado los Cmáx y Tmáx irregulares observados con estos
productos. Por el contrario, la biodisponibilidad del
sufentanilo de la vía GI es del 10-12%, y por tanto el fármaco
tragado no contribuirá a los niveles plasmáticos de Cmáx hasta un
grado significativo.
Además, la solubilidad lipídica (coeficiente de reparto
octanol-agua) del sufentanilo (1778:1) es mayor que la del
fentanilo (816:1) (van den Hoogen y Colpaert, Anesthes. 66:186194,1987). El sufentanilo también muestra una unión a proteínas
aumentada (91 -93%) en comparación con el fentanilo (80 -85%)
(prospectos de SUFENTA® y Actiq®, respectivamente). El
sufentanilo tiene un pKa de 8,01, mientras que el pKa del
fentanilo es de 8,43 (Paradis et al., Therapeutic Drug
Monitoring, 24:768-74, 2002). Estas diferencias pueden afectar a
diversos parámetros farmacocinéticos, por ejemplo, se ha
demostrado que el sufentanilo tiene un inicio de acción más
rápido y un tiempo de recuperación más rápido que el fentanilo
(Sanford et al., Anesthesia and Analgesia, 65:259-66, 1986). En
comparación con el fentanilo, el uso de sufentanilo puede dar
como resultado un alivio del dolor más rápido con la capacidad
de valorar el efecto y evitar la sobredosificación.
De manera importante, se ha demostrado que el sufentanilo
produce una endocitosis del receptor opioideo mu 80.000 veces
más potente que el fentanilo (Koch et al., Molecular
Pharmacology, 67:280-87, 2005). El resultado de esta
internalización de receptores es que las neuronas continúan
respondiendo al sufentanilo más robustamente en el tiempo que
con fentanilo, sugiriendo que clínicamente se desarrollará menos
tolerancia a sufentanilo en comparación con fentanilo con
dosificación repetida.
Antes del trabajo de los presentes inventores, no se había
publicado ningún dato farmacocinético sobre el sufentanilo
sublingual de ninguna forma. Los datos farmacocinéticos para el
suministro transmucoso ocular e intranasal de sufentanilo se han
publicado basándose en estudios en perros y seres humanos.
Farnsworth et al. (Anesth Analg, 1998, 86:138-140) describen la
absorción transmucosa ocular y la toxicidad del sufentanilo en
perros, para las que se administraron 50 mcg de sufentanilo
durante un período de 2,5 minutos a la conjuntiva de cinco
perros anestesiados. El Tmáx se produjo a los 5 min. con una Cmáx
de 0,81 ng/ml y una t1/2 de aproximadamente 18 minutos. Una
notificación del estudio de la administración intranasal e
intravenosa de 15 mcg de sufentanilo en 16 seres humanos
proporciona una comparación de perfiles farmacocinéticos, en la
que se suministró sufentanilo intranasal mediante 3 gotas en
cada orificio nasal con 2,5 mcg/gota. El sufentanilo intranasal
tenía una biodisponibilidad del 78% basándose en el AUC desde 0
-120 minutos en comparación con el suministro intravenoso. El
suministro intranasal dio como resultado un Tmáx de 10 minutos
con una Cmáx de 0,08 ng/ml. La t1/2 era aproximadamente de 80
minutos. Véase, Helmers et al., Can J Anaesth. 6:494-497, 1989.
Un tercer estudio en pacientes pediátricos describe la
dosificación intranasal preoperatoria de 15 niños con
sufentanilo 2 mcg/kg mediante gotas nasales y con niveles
plasmáticos de sufentanilo medidos comenzando a los 15 minutos,
lo que era demasiado tarde para capturar el Tmáx. Basándose en la
extrapolación de los datos, la Cmáx era aproximadamente de 0,3
ng/ml y la t1/2 era aproximadamente de 75 minutos (Haynes et al.,
Can J Anaesth. 40(3):286, 1993).
El agente activo en las formas de dosificación
reivindicadas es sufentanilo, solo o en combinación con un
congénere de sufentanilo tal como alfentanilo, fentanilo,
lofentanilo, carfentanilo, remifentanilo, trefentanilo o
mirfentanilo. En una realización preferida, el sufentanilo solo
es el agente activo. El sufentanilo puede proporcionarse en las
formas de dosificación reivindicadas en cualquiera de una serie
de formulaciones. El sufentanilo puede proporcionarse como
citrato de sufentanilo, sufentanilo base o una combinación de
los mismos.
Una forma de dosificación de fármaco de sufentanilo puede
contener desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 200
mcg de sufentanilo por forma de dosificación para su suministro
sublingual. En una realización a modo de ejemplo, cada forma de
dosificación contiene desde aproximadamente 0,25 hasta
aproximadamente 200 mcg de sufentanilo, solo o en combinación
con uno o más otros fármacos o agentes terapéuticos.
Las formas de dosificación de fármaco a modo de ejemplo
para su administración a niños (pacientes pediátricos) contienen
desde aproximadamente 0,25 hasta aproximadamente 120 mcg de
sufentanilo por forma de dosificación. Por ejemplo, una forma de
dosificación de fármaco para su administración a niños puede
contener aproximadamente 0,25, 0,5, 1, 2,5, 4, 5, 6, 8, 10, 15,
20, 40, 60 ó 120 mcg de sufentanilo para su suministro
transmucoso oral. Se deduce que para pacientes pediátricos, un
intervalo de dosis a modo de ejemplo es de desde al menos
aproximadamente 0,02 mcg/kg hasta aproximadamente 0,5 mcg/kg con
un intervalo preferible de desde aproximadamente 0,05 hasta
aproximadamente 0,3 mcg/kg.
Las formas de dosificación de fármaco a modo de ejemplo
para su administración a adultos contienen desde aproximadamente
2,5 hasta aproximadamente 200 mcg de sufentanilo por forma de
dosificación. Por ejemplo, una forma de dosificación de fármaco
para su administración a adultos puede contener aproximadamente
2,5, 3, 5, 7,5, 10, 15, 20, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 180 ó 200
mcg o más de sufentanilo para su suministro transmucoso oral.
Preferiblemente, una forma de dosificación que contiene
sufentanilo comprende desde aproximadamente 5 hasta
aproximadamente 100 microgramos (mcg) de sufentanilo, por
ejemplo, 5 mcg, 10 mcg, 15 mcg, 20 mcg, 30 mcg, 40 mcg, 50 mcg,
60 mcg, 70 mcg, 80 mcg o 100 mcg de sufentanilo.
Como comprenderán los expertos en la técnica, la dosis
estará en el extremo inferior del intervalo para los niños y el
extremo superior del intervalo para los adultos dependiendo de
la masa corporal, en particular cuando se administra a largo
plazo a adultos con tolerancia a opioides. Antes del trabajo de
los presentes inventores, no se habían descrito formas de
dosificación que contienen sufentanilo de pequeño volumen para
el suministro de fármaco transmucoso oral.
En diversas realizaciones, las formas de dosificación
reivindicadas proporcionan un alivio del dolor eficaz en todos
los tipos de pacientes incluyendo niños, adultos de todas las
edades que no habían recibido opioides o con tolerancia a
opioides y mamíferos no humanos. La invención encuentra utilidad
en el ámbito tanto hospitalario como ambulatorio y en el campo.
Los congéneres de sufentanilo encuentran su uso en las
composiciones, métodos y sistemas descritos en el presente
documento, cuyos ejemplos incluyen alfentanilo, lofentanilo,
carfentanilo, remifentanilo, trefentanilo o mirfentanilo.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificación
comprende de al menos el 0,005% a tanto como el 99,9% en peso de
alfentanilo, lofentanilo, carfentanilo, remifentanilo,
trefentanilo o mirfentanilo. El porcentaje de principio(s)
activo(s) variará dependiendo del tamaño de la forma de
dosificación y la naturaleza del/de los principio(s) activo(s),
optimizado para obtener un suministro máximo a través de la vía
mucosa oral. En algunos aspectos de la invención, puede
incluirse más de un principio activo en una sola forma de
dosificación.
Usando métodos de tratamiento actuales, se intenta
controlar el dolor usando una serie de intervenciones, que
generalmente incluyen: analgesia controlada por el paciente
(PCA), infusión epidural continua (CEI), otros tipos de control
del dolor agudo, control del dolor con cuidados paliativos y
control del dolor del paciente con cuidados en casa. Estos
métodos tienen grados de éxito variables con respecto a la
duración del control, facilidad del tratamiento y seguridad
frente a efectos secundarios.
La necesidad de un tratamiento rápido del dolor agudo se
produce en muchas situaciones clínicas diferentes, incluyendo
recuperación posoperatoria, artritis reumatoide, cirugía fallida
de espalda, cáncer en estadio final (es decir, dolor irruptivo),
etc. En el posoperatorio, por ejemplo, los pacientes padecen un
dolor intenso durante los primeros días seguidos por días de
niveles de dolor de leve a moderado.
El analgésico más común usado para tratar el dolor
posoperatorio moderado a intenso es morfina i.v.. Se suministra
o bien en una base “según se necesite” al paciente por una
enfermera usando inyección i.v. o bien se coloca comúnmente una
jeringa con morfina en una bomba de PCA y el paciente se
autoadministra el opioide presionando un botón que tiene una
característica de bloqueo. Otros opioides, tales como
hidromorfona y fentanilo también pueden administrarse de esta
manera.
El tratamiento del dolor agudo también es necesario para
pacientes en un ámbito ambulatorio. Por ejemplo, muchos
pacientes padecen dolor crónico y requieren el uso de opioides
en una base semanal o diaria para tratar su dolor. Aunque pueden
tener preparaciones de opioides transdérmicas u orales de acción
prolongada para tratar sus niveles de dolor subyacente crónico,
a menudo necesitan opioides potentes de acción corta para tratar
sus niveles de dolor irruptivo intenso.
El tratamiento de dolor agudo también es necesario “en el
campo” en condiciones muy inferiores a las óptimas. A menudo se
requiere que los paramédicos o médicos militares traten el dolor
agudo intenso en situaciones no estériles, en las que las agujas
usadas para la administración i.v. o i.m. pueden dar como
resultado pinchazos de aguja no intencionados, riesgo de
infección, etc. Los comprimidos opioides orales a menudo tardan
60 minutos en proporcionar alivio que es demasiado tiempo para
alguien con dolor intenso.
En una serie de entornos clínicos, existe claramente una
necesidad de medios mejorados para administrar un fármaco que
produzca un alivio del dolor eficaz de una manera que pueda
valorarse, sea segura y conveniente, y no invasiva que
proporcione alivio del dolor intermitente o irruptivo intenso,
agudo durante un período apropiado de tiempo.
Las composiciones, métodos y sistemas reivindicados se
basan en la administración de formas de dosificación que
comprenden un principio farmacéuticamente activo tal como
sufentanilo que es eficaz para el tratamiento del dolor agudo
(es decir dolor posoperatorio), dolor intermitente o dolor
irruptivo, usando un dispositivo dispensador que incluye
características tales como bloqueo, un medio para la
identificación del usuario antes de la administración del
fármaco y un medio para proteger las formas de dosificación
almacenadas en el dispositivo dispensador. Los métodos y
sistemas reivindicados proporcionan de ese modo ventajas
significativas con respecto a las modalidades de tratamiento
disponibles actualmente en cuanto a tanto la seguridad como la
eficacia.
Se proporcionan en el presente documento datos
farmacocinéticos obtenidos en seres humanos basándose en
estudios en los que se administró sufentanilo a través de la vía
sublingual usando las formas de dosificación de pequeño volumen
reivindicadas.
Se realizaron dos estudios clínicos en seres humanos usando
voluntarios humanos sanos. El primer estudio, que se detalla en
el ejemplo 1, se realizó con 12 sujetos (6 hombres y 6 mujeres)
usando formas de dosificación de sufentanilo sublinguales de
erosión lenta que contenían o bien 2,5 mcg, 5 mcg o bien 10 mcg
de sufentanilo base que correspondían a 3,7 mcg, 7,5 mcg o 15
mcg de citrato de sufentanilo, respectivamente en comparación
con una infusión i.v. de 10 minutos de 5 mcg de sufentanilo o 4
dosis repetidas de una forma de dosificación de sufentanilo
sublingual de erosión lenta que contenía 5 mcg de sufentanilo
administrados en intervalos de 10 minutos (tabla 1). El segundo
estudio, que se detalla en el ejemplo 2, se realizó con 11
sujetos usando formas de dosificación de sufentanilo
sublinguales de erosión más rápida que contenían o bien 10 mcg o
bien 80 mcg de sufentanilo base que correspondían a 15 mcg o 120
mcg de citrato de sufentanilo, respectivamente, en comparación
con una infusión i.v. de 10 minutos de 10 mcg de sufentanilo o
una infusión i.v. de 20 minutos de 50 mcg de sufentanilo, una
dosis sublingual de 5 mcg de disolución de sufentanilo o 4
administraciones repetidas de formas de dosificación de
sufentanilo sublinguales de erosión rápida que contenían 10 mcg
de sufentanilo administrados en intervalos de 20 minutos (tabla
2). Todos los excipientes eran “farmacéuticamente aceptables”
(inactivos) y tienen un estado GRAS o “generalmente reconocido
como seguro”.
Las formas de dosificación de sufentanilo diseñadas para su
uso sublingual se compararon con sufentanilo i.v., administrado
a través de un catéter i.v. como infusión continua. Se tomaron
muestras de plasma de un catéter i.v. diferente en una ubicación
remota. El ensayo demostró una buena exactitud y precisión entre
días en las concentraciones de muestras de control de calidad
alta, media y baja.
Las formas de dosificación para el primer estudio se
erosionaron durante un período de 15-25 minutos en todos los
sujetos y se designan en el presente documento como “de erosión
lenta”. Las formas de dosificación para el segundo estudio se
erosionaron durante un período de 6-12 minutos en todos los
sujetos y se designan en el presente documento como “de erosión
más rápida”. Tras la colocación de cada forma de dosificación de
sufentanilo en la cavidad sublingual de los voluntarios sanos,
se obtuvo un perfil farmacocinético notablemente constante. La
biodisponibilidad de sufentanilo administrado usando formas de
dosificación sublinguales de pequeño volumen en comparación con
la administración i.v. para administraciones únicas y múltiples
era alta y oscilaba desde el 60,9% (dosis de 10 mcg; de erosión
más rápida) hasta el 97,2% (4 x dosis de 5 mcg; de erosión
lenta). La biodisponibilidad de sufentanilo administrado usando
formas de dosificación sublinguales de pequeño volumen es mayor
que la de los productos de fentanilo, Actiq y Fentora (47% y
65%, respectivamente -prospecto de Fentora). De manera
importante, la biodisponibilidad está ligada a la constancia del
fármaco total suministrado al paciente. Por ejemplo, el área
bajo la curva de fármaco en plasma total (AUC 0-infinito) para
las formas de dosificación de sufentanilo de 10 mcg era de
0,0705 0,0194 h*ng/ml (media desviación estándar (DE)). Esta DE es sólo el 27,5% del AUC total. El coeficiente de variación
(CV) es un término que describe la DE en porcentaje de la media.
El coeficiente de variación para los productos de fentanilo,
Fentora (AUC es del 45%) y Actiq (AUC es del 41%; prospecto de
Fentora), mientras que el coeficiente de variación alrededor de
la biodisponibilidad de sufentanilo administrado usando formas
de dosificación sublinguales de pequeño volumen es menor que el
40%. Por tanto, la dosis total suministrada al sujeto no sólo
está más biodisponible para las formas de dosificación de
sufentanilo sino que es más constante.
Aunque esta alta biodisponibilidad puede deberse a una
serie de factores que incluyen, pero no se limitan al tiempo de
erosión, es probable que la falta de saliva producida por el
pequeño tamaño de las formas de dosificación limite la deglución
del fármaco y evite la baja biodisponibilidad típica de la
absorción de fármacos a través de la vía GI. Los prospectos
tanto de Fentora como de Actiq aseguran que al menos el 50% y el
75% de la dosis de fármaco, respectivamente, se traga mediante
la saliva, y ambos presentan una biodisponibilidad menor que las
formas de dosificación reivindicadas.
Las formas de dosificación usadas en los ensayos clínicos
tenían un volumen de aproximadamente 5 microlitros (masa de 5,55,85 mg), una fracción pequeña del tamaño de las pastillas para
chupar de Actiq o Fentora. Por tanto, se traga menos del 25% del
fármaco, que es un porcentaje mucho menor que el que se traga
con Fentora o Actiq.
Las formas de dosificación sublinguales de sufentanilo son
también superiores en cuanto a los niveles plasmáticos de
fármaco constantes poco después de la administración. La Cmáx
obtenida con la forma de dosificación de sufentanilo de 10 mcg
era de 27,5 7,7 pg/ml. Por tanto, el coeficiente de variación de la Cmáx es sólo del 28%. Las Cmáx para Fentora y Actiq experimentan una variabilidad de la captación GI del fármaco. Fentora notifica una Cmáx de 1,02 0,42 ng/ml, por tanto el coeficiente de variación de la Cmáx es del 41%. El intervalo de
coeficientes de variación para las diversas dosis de Fentora es
de desde el 41% hasta el 56% (prospecto). El coeficiente de
variación de Actiq de Cmáx se notifica como el 33% (prospecto de
Fentora).
Además de la biodisponibilidad superior y la constancia en las concentraciones plasmáticas, el Tmáx para las formas de dosificación de sufentanilo de 10 mcg era de 40,8 13,2 minutos (intervalo de 19,8 -60 minutos). El Tmáx promedio notificado para Fentora es de 46,8 con un intervalo de 20 -240 minutos. El Tmáx para Actiq es de 90,8 minutos, intervalo de 35 -240 minutos (prospecto de Fentora). Por tanto, la constancia en el inicio de acción de la analgesia para las formas de dosificación de sufentanilo es marcadamente mejor que la de Fentora y Actiq.
Además, los valores de Tmáx obtenidos tras la administración
sublingual repetida de las formas de dosificación de sufentanilo
reivindicadas eran significativamente más cortos que los
observados tras la administración de una única forma de
dosificación de sufentanilo sublingual. De la manera más
notable, el Tmáx obtenido con la dosificación repetida de 10 g (4 x 10 g) de formas de dosificación de sufentanilo (de erosión rápida) se produjo 24,6 minutos tras la dosis previa (cuarta). El coeficiente de variación alrededor de Tmáx era sólo del 18%, indicando un Tmáx muy constante y predecible con la administración sublingual repetida de las formas de dosificación de sufentanilo reivindicadas.
La linealidad de los niveles plasmáticos de sufentanilo
tras la administración sublingual de las dosis de las formas de
dosificación de sufentanilo reivindicadas era consistente desde
la dosis de 2,5 mcg hasta la dosis de 80 mcg.
Aunque todavía están en desarrollo, los datos publicados
permiten una comparación de los datos farmacocinéticos de
sufentanilo proporcionados en el presente documento con los de
Rapinyl, una pastilla para chupar de disolución rápida
sublingual de fentanilo. El coeficiente de variación alrededor
del AUC para las tres dosis de sufentanilo mostradas a modo de
ejemplo en el presente documento (2, 5 y 10 mcg) promediaba el
28,6%, demostrando que el coeficiente de variación bajo
observado no depende de la dosis. Por el contrario, la
biodisponibilidad publicada para un producto de fentanilo
sublingual, Rapinyl, es aproximadamente del 70% (Bredenberg, New
Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form, Acta
Universitatis Upsaliensis, Uppsala, 2003). El coeficiente de
variación del AUC (0-infinito) para Rapinyl oscila desde el 2542% y es dependiente de la dosis.
Además, el coeficiente de variación de la Cmáx para Rapinyl
varía desde el 34 -58% dependiendo de la dosis. Tal como se
muestra por los datos presentados en el presente documento, la
administración de la forma de dosificación de sufentanilo de 10
mcg daba como resultado una Cmáx con un coeficiente de variación
de sólo el 28%, y el coeficiente de variación promedio de Cmáx
para las dosis de 2, 5 y 10 mcg era del 29,4%, indicando una
variabilidad mínima dependiendo de la dosis. De manera similar,
el coeficiente de variación para Tmáx con Rapinyl oscila desde el
43 -54% dependiendo de la dosis, mientras que para nuestras
formas de dosificación de sufentanilo, este coeficiente de
variación para Tmáx promedia sólo el 29% con respecto a las tres
concentraciones de dosificación. Este inicio de acción constante
conseguido con las formas de dosificación de sufentanilo
sublinguales permite una ventana de nueva dosificación más
segura cuando se compara con cualquiera de los tres fármacos de
comparación, dado que los niveles plasmáticos crecientes se
encuentran en un período más corto.
Adicionalmente, tal como con Fentora y Actiq, Rapinyl
demuestra una semivida de eliminación plasmática más larga (5,4
-6,3 horas, dependiendo de la dosis) que las formas de
dosificación de sufentanilo reivindicadas. La semivida de
eliminación plasmática de las formas de dosificación de
sufentanilo oscilaba desde 1,5 -2 horas tras una única
administración transmucosa oral en seres humanos (tabla 2), lo
que permite una mayor capacidad de valoración y evita la
sobredosificación. Como comprenderán los expertos en la técnica,
la semivida descrita en el presente documento para las formas de
dosificación a modo de ejemplo puede ajustarse mediante la
modificación del componente y las cantidades relativas de los
excipientes en la formulación usada para preparar una forma de
dosificación dada. La capacidad para valorar hasta los niveles
plasmáticos superiores administrando dosis repetidas de las
formas de dosificación de sufentanilo sublinguales también se
sometió a prueba en este estudio en seres humanos.
Los métodos y sistemas descritos en el presente documento
están diseñados para trabajar eficazmente en el entorno único de
la cavidad oral, proporcionando niveles superiores de absorción
del fármaco y alivio del dolor que los sistemas disponibles
actualmente. Los métodos y sistemas reivindicados están
diseñados para evitar los altos niveles plasmáticos pico de la
administración intravenosa mediante la entrada en la circulación
a través de la mucosa sublingual.
Los métodos y sistemas reivindicados proporcionan además un
control independiente de la bioadhesión, disgregación de la
forma de dosificación (erosión) y liberación del fármaco en el
tiempo, junto con la administración usando un dispositivo para
proporcionar un perfil de suministro seguro. Las formas de
dosificación sublinguales administradas con dispositivo
proporcionan dosis repetidas, individuales que incluyen una
cantidad definida del agente activo (por ejemplo, sufentanilo),
permitiendo de ese modo que el paciente o cuidador valore
exactamente la cantidad de fármaco suministrado y ajuste la
cantidad según sea apropiado de manera segura y eficaz. La
característica de bloqueo del dispositivo dispensador aumenta la
seguridad del perfil de suministro del fármaco.
Además, el tratamiento con las composiciones, métodos y
sistemas reivindicados proporciona una seguridad mejorada
minimizando los efectos secundarios potencialmente perjudiciales
de los picos y valles en la farmacocinética del fármaco en
plasma, que son típicos de los sistemas o medicamentos
disponibles actualmente para el tratamiento del dolor.
Las ventajas de las formas de dosificación sublinguales
reivindicadas con respecto a diversas formas líquidas para su
administración o bien sublingual o bien intranasal incluyen la
liberación local del fármaco desde la forma de dosificación en
el tiempo con mínima deglución del fármaco líquido a través de
la vía o bien nasal o bien oral/GI.
Debido al pequeño tamaño de las formas de dosificación
transmucosas orales, es posible la colocación repetida en la
cavidad sublingual en el tiempo. Se producen una mínima
producción de saliva y una mínima molestia física debido al
pequeño tamaño, lo que permite una dosificación repetitiva
durante de días a semanas a meses. Dado el perfil lipídico de la
cavidad sublingual, la vía sublingual también permite una
liberación más lenta hacia el plasma para ciertos fármacos,
tales como sufentanilo, lo que puede deberse a la utilización de
un efecto de “depósito” que estabiliza adicionalmente los
niveles plasmáticos en comparación con el suministro bucal.
Las formas de dosificación transmucosas orales están
diseñadas para adaptarse de manera cómoda debajo de la lengua de
manera que la forma de fármaco se erosiona con la suficiente
lentitud para evitar los niveles plasmáticos pico inmediatos
seguidos por una caída significativa observados en las
formulaciones de la técnica anterior tales como se describe en
la patente estadounidense n.º 6.759.059 (Rapinyl), en la que se
administró fentanilo mediante comprimidos que contenían 400 mcg
de fentanilo que daban como resultado un nivel plasmático pico
de 2,5 ng/ml seguido por una caída inmediata en nivel
plasmático. Fentora (comprimido bucal de fentanilo) también
carece de una fase de meseta pero en su lugar tiene una
pendiente pronunciada hasta la Cmáx seguida por una caída
significativa en los niveles plasmáticos (prospecto de Fentora).
Las formas de dosificación, métodos y sistemas
reivindicados encuentran utilidad en el suministro de
sufentanilo a través de la vía transmucosa oral, por ejemplo,
sublingual, para el tratamiento del dolor. Las formas de
dosificación transmucosas orales de pequeño volumen proporcionan
una biodisponibilidad alta, variabilidad baja en Tmáx,
variabilidad baja en Cmáx y variabilidad baja en AUC. Las formas
de dosificación también proporcionan niveles plasmáticos
prolongados dentro de la ventana terapéutica.
Más específicamente, las formas de dosificación, métodos y
sistemas reivindicados, proporcionan las ventajas de que:
- (a)
- hay una relación lineal entre los niveles plasmáticos de sufentanilo en un sujeto tras la administración de las formas de dosificación de sufentanilo reivindicadas y la cantidad de sufentanilo en la forma de dosificación;
- (b)
- una administración sublingual única de las formas de dosificación de sufentanilo reivindicadas a un sujeto da como resultado una AUCinf con un coeficiente de variación inferior al 40%;
- (c)
- una administración sublingual única o repetida de las formas de dosificación de sufentanilo reivindicadas a un sujeto da como resultado un Tmáx con un coeficiente de variación inferior al 40%;
- (d)
- administración sublingual repetida de las formas de dosificación de sufentanilo reivindicadas a un sujeto da como resultado una biodisponibilidad que es mayor que la biodisponibilidad tras una administración sublingual única a dicho sujeto;
- (e)
- la diferencia entre el Tmáx tras la administración sublingual repetida de las formas de dosificación de sufentanilo reivindicadas y el tiempo de la administración sublingual anterior es más corto que el Tmáx tras una administración sublingual única al sujeto;
- (f)
- hay una relación lineal entre la Cmáx y la cantidad de sufentanilo en la forma de dosificación;
- (g)
- hay una relación lineal entre el AUCinf y la cantidad de sufentanilo en la forma de dosificación; y
- (h)
- la concentración de sufentanilo en estado estacionario pronosticada más alta tras administraciones múltiples de formas de dosificación de sufentanilo sublinguales de 10 ó 15 mcg es previsible, lo que permite una determinación precisa de los tiempos de bloqueo seguros y por tanto tratamientos seguros y eficaces del dolor.
En una realización a modo de ejemplo descrita en detalle en
el presente documento, las formas de dosificación encuentran
utilidad en tratar un sujeto que sufre dolor que puede asociarse
con cualquiera de una variedad de etiologías identificables o no
identificables. En esta realización, las formas de dosificación
encuentran utilidad en la supresión o mitigación del dolor. El
término “tratamiento” o “manejo” del dolor se usa en el presente
documento para describir generalmente la regresión, supresión o
mitigación del dolor de modo que se proporciona mayor comodidad
al sujeto, tal como se determina por ejemplo mediante la
puntuación del dolor.
La invención encuentra utilidad en el tratamiento tanto de
pacientes con que no habían recibido opioides como de pacientes
con tolerancia a opioides.
Las formas de dosificación encuentran utilidad particular
en el tratamiento del dolor agudo, tal como dolor posoperatorio,
así como otro dolor, tal como “en el campo”, es decir, en
condiciones muy inferiores a las óptimas.
A menudo se requieren paramédicos o médicos militares para
tratar dolor agudo intenso u otras lesiones o estados en
situaciones no estériles, en las que las agujas usadas para la
administración i.v. o i.m. pueden dar como resultado pinchazos
de aguja no intencionados, riego de infección, etc. A menudo los
comprimidos de opioides orales tardan 60 minutos en proporcionar
alivio, lo que es demasiado tiempo para alguien con dolor
intenso. Las formas de dosificación reivindicadas encuentran
utilidad en hacer frente a esta necesidad.
Cuando se usan las formas de dosificación para el
tratamiento del dolor, los métodos y sistemas reivindicados
encuentran utilidad en la administración de fármacos a
poblaciones pediátricas y adultas y en el tratamiento de
mamíferos humanos y no humanos, así como en poblaciones de
pacientes que no habían recibido opioides y con tolerancia a
opioides.
La aplicación de los métodos y sistemas reivindicados no se
limita a ninguna indicación terapéutica particular. Como tal,
las formas de dosificación reivindicadas encuentran utilidad en
la administración de sufentanilo a sujetos pediátricos y adultos
y en el tratamiento de mamíferos humanos y no humanos.
Las formas de dosificación encuentran utilidad en
aplicaciones pediátricas, puesto que la naturaleza cómoda y
segura de la forma de dosificación permite a los niños aceptar
fácilmente este modo de terapia y el fármaco se suministrará de
manera fiable por vía transmucosa. Los ejemplos específicos
incluyen, pero no se limitan a, tratamiento del dolor agudo
pediátrico cuando el acceso i.v. no está disponible o es
inconveniente, tratamiento del asma pediátrico cuando el niño no
puede usar eficazmente una vía inhalatoria de administración,
tratamiento de náuseas cuando un niño no puede o no podrá tragar
una píldora, sedación preoperatoria cuando un niño es NPO (no
permite la ingesta de nada por vía oral) o se requiere un inicio
de acción más rápido.
Las formas de dosificación encuentran utilidad adicional en
aplicaciones veterinarias. Los ejemplos específicos incluyen,
pero no se limitan a, cualquier tratamiento de un estado agudo
para el que la administración i.v. no está fácilmente disponible
o es inconveniente, tal como el alivio del dolor, alivio de la
ansiedad/del estrés, la sedación preoperatoria, etc.
Se proporcionan dispositivos y sistemas de dispensación
para la administración transmucosa oral de formas de
dosificación de fármaco de pequeño volumen. Los dispositivos
dispensadores son de mano y portátiles y comprenden una carcasa
que tiene un extremo de dispensación que normalmente tiene un
apéndice con una cubierta que proporciona un medio para bloquear
o retardar el ingreso de saliva y/o controlar la humedad. Los
dispositivos dispensadores proporcionan además características
de seguridad tales como un medio para el bloqueo y un medio para
la identificación del usuario.
Los dispositivos, métodos y sistemas de dispensación
reivindicados comprenden el suministro de formas de dosificación
de pequeño volumen a la mucosa oral. La invención no se limita a
los dispositivos, sistemas, metodología y formas de dosificación
específicos detallados en el presente documento, ya que éstos
pueden, naturalmente, variar. También debe entenderse que la
terminología usada en el presente documento es con el fin de
describir sólo realizaciones particulares, y no pretende limitar
el alcance de la presente invención.
En algunas realizaciones, los dispositivos dispensadores
reivindicados comprenden un medio para minimizar o eliminar el
ingreso de saliva y el ingreso de humedad en el dispositivo
dispensador: (1) para evitar que se mojen las formas de
dosificación dentro del mismo; (2) para aislar saliva que entre
en el dispositivo dispensador de tal manera que las formas de
dosificación dentro del mismo permanezcan secas; (3) para
absorber o adsorber saliva que entre en el dispositivo
dispensador de tal manera que las formas de dosificación
permanecen secas; (4) para bloquear la entrada de la saliva y
humedad en el dispositivo para proteger las formas de
dosificación frente a la humedad en fase líquida o al vapor, o
(5) cualquier combinación de los mismos.
El dispositivo dispensador puede tener un medio para
impedir y/o controlar el ingreso de humedad debido a las
condiciones ambientales fuera del dispositivo.
Los medios para minimizar o eliminar el ingreso de saliva o
impedir que otra humedad entre en el dispositivo dispensador
incluyen, pero no se limitan a, una o más juntas flexibles o
rígidas, una o más tiras flexibles o rígidas, el uso de uno o
más componentes de materiales absorbentes tales como un
desecante o almohadilla, una puerta o elemento de enganche que
se abre y cierra de manera manual o automática, sistemas de
suministro de fases múltiples, una presión de aire positiva y
flujo de aire, o un espacio de aire o distancia prescrita o
barrera/cubierta mantenida entre el orificio de suministro de la
forma de dosificación y los tejidos de la membrana mucosa dentro
de la boca que pueden transportar la saliva. La cubierta limita
la capacidad de la lengua o la mucosa oral de entrar en contacto
con la zona de dispensación de la forma de dosificación,
controlando de ese modo el contacto e ingreso de saliva.
Inhibiendo o eliminando la “humedad” dentro de la cubierta y
sobre la superficie de la válvula/junta, se dispensa la forma de
dosificación sin que se produzca adhesión entre la forma de
dosificación y la cubierta o válvula/junta.
Para proteger las formas de dosificación de fármaco frente
a la exposición a la humedad o bien por la humedad ambiental,
ingreso de saliva, o bien la exposición accidental a otros
líquidos a base de agua, el dispositivo dispensador y el
recipiente o cartucho que aloja las formas de dosificación
dentro del dispositivo contiene un desecante.
Los medios para atrapar o aislar de otra manera saliva o
humedad si entra en el dispositivo incluyen, pero no se limitan
a, un material o componente de acción capilar hidrófilo, un
material o componente absorbente o adsorbente, un material o
componente desecante, una pista o canal separado para recoger
humedad, un canal separado para comunicar la humedad con los
absorbentes o adsorbentes, o cualquier combinación de estos
materiales o componentes.
Un desecante es un sorbente, en la forma de un sólido,
líquido, o gel que tiene afinidad por el agua, y absorbe o
adsorbe humedad de su entorno, controlando así la humedad en el
entorno inmediato. Puede usarse cualquier desecante comercial.
Normalmente, los desecantes comerciales toman la forma de
gránulos, botes, paquetes, cápsulas, polvos, materiales sólidos,
papeles, tableros, comprimidos, parches adhesivos y películas, y
pueden formarse para aplicaciones específicas, incluyendo
plásticos moldeables por inyección. Hay muchos tipos de
desecantes sólidos, incluyendo gel de sílice (silicato de sodio,
que es un sólido, no un gel), aluminosilicato, alúmina activada,
zeolita, tamices moleculares, arcilla de montmorillonita, óxido
de calcio y sulfato de calcio, u otros, cualquiera de los cuales
pueden usarse en los dispositivos dispensadores reivindicados.
Los diferentes desecantes tienen diferentes afinidades a la
humedad u otras sustancias, así como diferentes capacidades, y
tasas de absorción o adsorción. Además, diferentes tipos de
desecantes alcanzarán el equilibrio a diferentes humedades
relativas en sus entornos inmediatos. Como medio para proteger
las formas de dosificación y las partes internas del dispositivo
dispensador frente a la humedad, pueden emplearse uno o más
desecantes en el apéndice; en o adyacentes a la forma de
dosificación; en o adyacentes a la ruta de suministro; en o
adyacentes a la forma de dosificación, cartucho o depósito de
comprimidos; en o adyacentes a otros componentes del dispositivo
dispensador; formados como componente moldeado por inyección del
dispositivo dispensador; un desecante comprimido que se presiona
en la ubicación; o desecante en cualquier otra ubicación dentro
o fuera del dispositivo.
En una realización preferida, el desecante se encaja a
presión en una cavidad en el lado del cartucho. Hay orificios en
la cavidad de desecante que lo conectan al bloque de la forma de
dosificación, exponiendo las formas de dosificación al desecante
y manteniéndolas secas.
Los dispositivos dispensadores reivindicados se basan en
válvulas, almohadillas, juntas, la posición de reposo de la
varilla de empuje, el diseño del apéndice y una cubierta para
minimizar o eliminar el ingreso de saliva o humedad en el
dispositivo dispensador durante la administración de la forma de
dosificación.
Normalmente, las válvulas para su uso en los dispositivos
reivindicados son válvulas de tipo cúpula/trocar que
proporcionan suficiente fuerza de sellado para evitar la entrada
de saliva y/o humedad en el dispositivo y sirven para minimizar
o eliminar el ingreso de saliva o humedad cerrando el orificio
distal durante la dispensación y después de haber dispensado una
forma de dosificación.
Las almohadillas para su uso en los dispositivos
reivindicados tienen diversas geometrías que ayudan a entrar en
contacto o comunicarse con la varilla de empuje con el fin de
eliminar líquido de la superficie de la varilla de empuje.
Normalmente, tales almohadillas contienen propiedades hidrófilas
y sirven para minimizar o eliminar el ingreso de saliva o
ingreso de humedad transportando el líquido lejos de la pista y
varilla de empuje.
Las juntas y tiras para su uso en los dispositivos
reivindicados se diseñan para mantener una junta uniforme
alrededor de una forma de dosificación de fármaco y una varilla
de empuje durante el suministro y se caracterizan por materiales
flexibles que proporcionan una junta alrededor de la forma de
dosificación y la varilla de empuje y sirven para minimizar o
eliminar el ingreso de saliva o humedad sellando y deslizándose
por el orificio y la varilla de empuje antes de, durante y tras
la dispensación.
La posición de reposo de la varilla de empuje en los
dispositivos reivindicados se caracteriza por situar la varilla
de empuje en una ubicación intermedia distal a la salida del
cartucho, y proximal al orificio de dispensación distal y sirve
para minimizar o eliminar el ingreso de saliva y humedad
permitiendo que la varilla de empuje resida en una ubicación que
contiene un desecante, absorbentes, o un canal que seca la
varilla de empuje mientras está en reposo entre las
dispensaciones de dosificaciones.
El diseño de apéndice para su uso en los dispositivos
reivindicados se caracteriza por una forma de dispositivo
distal, normalmente una forma de S, que ayuda en el uso del
dispositivo y/o la colocación de la punta sobre la mucosa oral
del sujeto. Normalmente, la forma tiene curvas, ángulos y
geometrías tales que permite el uso apropiado del dispositivo y
la colocación de la forma de dosificación sobre la mucosa oral
del sujeto, por ejemplo, en el espacio sublingual.
La cubierta de los dispositivos reivindicados tiene una
geometría que forma una barrera entre el dispositivo y la mucosa
oral y la lengua, un relieve para el suministro de la forma de
dosificación, y un interior que es hidrófobo o hidrófilo y sirve
para minimizar o eliminar el ingreso de saliva o ingreso de
humedad creando una barrera con respecto a la mucosa oral que
entra en contacto con la zona de la válvula y la forma de
dosificación, ayudando en la dispensación de la forma de
dosificación y oponiéndose a la adherencia de la forma de
dosificación a la cubierta. La cubierta puede tener una
superficie interior redondeada u otras geometrías para mitigar
que la forma de dosificación se adhiera a la cubierta. La
cubierta limita la capacidad de la lengua o mucosa oral para
entrar en contacto con la zona de dispensación de la forma de
dosificación, controlando de ese modo el contacto e ingreso de
saliva.
Las figuras 11A-E proporcionan representaciones
esquemáticas de una variedad de aspectos de una realización de
un dispositivo dispensador de fármaco construido para contener
una pluralidad de formas de dosificación para el suministro por
vía transmucosa oral. La figura 11A es una representación
esquemática de un dispositivo dispensador de una sola pieza o
completamente ensamblado 11 de la invención. En la figura 11B,
el dispositivo dispensador 11 incluye una cabeza reutilizable 13
y un cuerpo desechable 15; en la figura 11C el dispositivo
dispensador 11 incluye además un cartucho 17, en la figura 11D
el dispositivo dispensador 11 incluye una válvula 33, un
apéndice 31, un botón de elemento de enganche 19, un
acoplamiento de tren de potencia 25, un bloqueo central 21 y un
botón de dispensación 23; y la figura 11E es una representación
esquemática de un dispositivo dispensador completo y ensamblado
de nuevo 11.
La figura 12 proporciona una representación esquemática de
un dispositivo dispensador a modo de ejemplo en el que la punta
de dispensación comprende una cubierta 29 que tiene uno o más
de: una válvula deslizante/de sellado 37, una almohadilla
absorbente 39, un canal de comunicación de humedad/una cámara de
secado del fármaco 43, desecante en el canal 45, un cartucho 17
que contiene formas de dosificación 67 y desecante en el
cartucho 47.
Las figuras 13A y 13B son representaciones esquemáticas de
una geometría a modo de ejemplo para la punta de dispensación
que impide el contacto de una o más juntas 33, 35 con la
superficie húmeda o mojada de la mucosa oral por medio de una
cubierta 29.
Las figuras 14A-D son una representación esquemática de un
apéndice 31 a modo de ejemplo de un dispositivo dispensador 11
en el que el apéndice 31 comprende una cubierta 29, una válvula
33 para dispensar una forma de dosificación 67 y una muesca/un
rebajo 55 para que la forma de dosificación 67 se coloque contra
la mucosa oral y no se mueva cuando se retira el dispositivo 11
tras la dispensación.
Un medio para minimizar el ingreso de saliva y humedad en
los dispositivos reivindicados es importante para preservar la
integridad de las formas de dosificación durante el
almacenamiento, por ejemplo, antes de y entre las
administraciones por vía transmucosa oral.
Los dispositivos de dispensación reivindicados pueden
usarse para administrar una forma de dosificación de fármaco que
es sensible a la humedad y/o humedad ambiental. En tales casos,
un cartucho de forma de dosificación de fármaco sirve para
proteger la forma de dosificación de fármaco frente a la humedad
en fase líquida y de vapor, incluyendo humedad ambiental,
humedad líquida, saliva, mucosidad, etc. El cartucho puede ser
cilíndrico, en forma de disco, helicoidal, rectilíneo, no
ordenado, o puede adoptar la forma de cualquier conjunto de
formas de dosificación de fármaco que permita al dispositivo
dispensador de fármaco dispensarlas de una manera controlada.
Para impedir que las formas de dosificación de fármaco no usadas
absorban humedad o queden expuestas de otra manera a humedad
antes de su uso, el cartucho puede proporcionar un medio de
sellado de las formas de dosificación de fármaco frente a la
exposición a la humedad. Esto puede realizarse mediante el uso
de un cartucho que contiene formas de dosificación de fármaco
empaquetadas individualmente separadas por una lámina
impermeable delgada o material impermeable de modo que cuando se
dispensa una forma de dosificación de fármaco desde el cartucho,
la junta que protege las formas de dosificación restantes
permanece intacta. Alternativamente, las formas de dosificación
pueden empaquetarse de tal manera dentro del cartucho que dos o
más formas de dosificación estén empaquetadas juntas en cada
compartimento sellado separado. En algunas realizaciones, todas
las formas de dosificación en un cartucho pueden empaquetarse
juntas en un compartimento sellado con lámina.
Un cartucho de fármaco que aloja formas de dosificación de
fármaco de pequeño volumen dentro del dispositivo dispensador
puede proporcionar una junta contra la humedad por medio de una
pared, una válvula o junta elastomérica, una válvula o puerta
corredera, de traslación, abisagrada, o por medio de sellado
contra otro componente del dispositivo dispensador de fármaco
cuando se carga. De esta manera, puede abrirse una única junta
que puede volver a sellarse o bien independientemente o bien por
medio del paso de una dosificación fuera del cartucho. Una vez
que se ha suministrado la forma de dosificación desde el
cartucho, la junta que puede volver a sellarse en el cartucho
puede volver a sellarse para impedir que la humedad u otros
contaminantes dañen las formas de dosificación de fármaco
restantes dentro del cartucho. El cartucho puede tener además
una junta que no puede volver a sellarse que se rompe cuando se
carga en el dispositivo dispensador de fármaco o con el
suministro de la primera forma de dosificación desde el
cartucho.
En otras realizaciones, el cartucho contiene un desecante u
otro material absorbente o adsorbente para absorber o adsorber
la humedad que penetre en el cartucho o bien antes de su uso o
bien durante su uso normal. Un cartucho para su uso en un
dispositivo dispensador reivindicado puede contener cualquier
combinación de formas de dosificación selladas individualmente,
formas de dosificación selladas de manera múltiple, juntas que
pueden volver a sellarse, juntas que no pueden volver a
sellarse, desecantes, absorbentes o adsorbentes. En una
realización, un cartucho para su uso en el dispositivo
dispensador contiene suficientes formas de dosificación de
fármaco para 1-5 días de tratamiento, por ejemplo 40 formas de
dosificación o suficientes formas de dosificación de fármaco
para proporcionar 48 a 72 horas de tratamiento.
Las figuras 15A-D proporcionan una serie de diagramas de
flujo para el uso de un dispositivo dispensador a modo de
ejemplo que muestra la lógica del empujador, en los que la
figura 15A muestra la característica CARGAR; la figura 15B
muestra el flujo lógico de calibración del dispositivo. Haciendo
referencia a la figura 16, se hace avanzar la varilla de empuje
51 desde la posición 65, recoge el comprimido de protección
durante el transporte 69 en la posición 63, y se hace avanzar
adicionalmente hasta la posición 61. En la posición 61, el
dispositivo detecta la presencia del comprimido de protección
durante el transporte 69 y/o la varilla de empuje 51. De este
modo, se calibra el dispositivo y se conoce la ubicación del
comprimido de protección durante el transporte 69 y/o extremo de
la varilla de empuje 51 independientemente de las tolerancias
del conjunto, variaciones en la longitud de la varilla de empuje
y las condiciones del extremo de la varilla de empuje. Tras esta
calibración, la varilla de empuje 51 hace avanzar el comprimido
de protección durante el transporte 69 desde la posición 61
hasta la posición 57 en la que se dispensa el comprimido de
protección durante el transporte 69 desde el dispositivo.
Durante esta operación, el dispositivo puede distinguir entre un
comprimido de protección durante el transporte 69, una varilla
de empuje 51 y una forma de dosificación de fármaco 67. Esta
diferenciación permite al dispositivo confirmar que un cartucho
está sin usar porque un comprimido de protección durante el
transporte es lo primero que se dispensa desde un cartucho nuevo
durante la configuración del dispositivo. La característica que
proporciona los medios para diferenciar entre el comprimido de
protección durante el transporte, la varilla de empuje y la
forma de dosificación 67 puede ser óptica, física, RF,
electrónica (resistiva, capacitiva u otra) o magnética. El
avance de la varilla de empuje 51 desde la posición 65 y la
posición 57 descritas anteriormente, puede ser continuo o
intermitente y no se requiere una parada física en la posición
61. Después se retrae la varilla de empuje 51 desde la posición
57 hasta la posición 59, colocando el dispositivo 11 en la
posición preparada con la varilla de empuje 51 bajo las formas
de dosificación restantes 67. En esta posición, la varilla de
empuje 51 evita que se caigan las formas de dosificación 67 de
manera inadvertida fuera del dispositivo 11.
La figura 15C muestra el flujo lógico de dispensación del
dispositivo. Haciendo referencia a la figura 16, tras un comando
de dosis, se retrae la varilla de empuje 51 desde la posición 59
hasta la posición 65, permitiendo que las formas de dosificación
67 avancen hacia la pista de la varilla de empuje. Entonces la
varilla de empuje 51 avanza desde la posición 65, recoge una
forma de dosificación en la posición 63, y después dispensa las
formas de dosificación 67 desde el dispositivo en la posición
57. Entre las posiciones 63 y 57, se detecta/confirma la
presencia de una forma de dosificación 67 en la posición 61
mediante el sensor de posición. Entonces se retrae la varilla de
empuje desde la posición 57 hasta la posición 59, colocándola en
la posición preparada con la varilla de empuje 51 debajo de las
formas de dosificación restantes 67. En esta posición, se deja
secar la varilla de empuje 51 antes de dispensar la siguiente
forma de dosificación 67, así como se evita que se caigan de
manera inadvertida las formas de dosificación 67 fuera del
dispositivo 11.
La figura 15D muestra el flujo lógico de desensamblado del
dispositivo. Tras un comando de “desensamblar”, se mueve la
varilla de empuje 51 hasta la posición 65. Esto permite la
eliminación de cualquiera de las formas de dosificación
restantes 67 sin la interferencia de la varilla de empuje.
La figura 16 es una representación esquemática de un
dispositivo dispensador a modo de ejemplo que muestra las fases
de la interacción de varilla de empuje/forma de dosificación
durante el uso del dispositivo. En la figura 16, se muestran la
varilla de empuje 51, las formas de dosificación 67, el
comprimido de protección durante el transporte 69, el resorte 73
y el sensor de posición 71. Durante el uso, la varilla de empuje
51 se mueve entre las posiciones 57, 59, 61, 63 y 65, también
mostradas en la figura 16 y más detalladas en las figuras 15A-D.
Las realizaciones adicionales del dispositivo incluyen la
capacidad de almacenar información de uso histórica y la
capacidad de transmitir tal información. El dispositivo puede
transferir información unidireccional (descargando) o
bidireccional. Por ejemplo, puede efectuarse un intercambio de
información descargando información almacenada a un ordenador a
través de una interfaz con conexión de cable física, tal como un
USB o cualquier otra conexión de comunicación. Alternativamente,
puede comunicarse información por medio de un sistema
inalámbrico.
En otra realización, el dispositivo dispensador tiene una
característica de recuento de dosis que monitoriza y almacena la
historia de uso del fármaco. Tal información may incluir
información de uso histórica, por ejemplo el número de
dosificaciones almacenadas y dispensadas, y los tiempos de
dispensación.
El dispositivo dispensador puede calibrar por sí mismo el
mecanismo de dispensación, o el dispositivo puede calibrarse
manualmente. Este proceso puede emplear un comprimido de
protección durante el transporte con una característica o
características que lo diferencian físicamente de una forma de
dosificación de fármaco o la varilla de empuje. Estas
características pueden diseñarse de modo que la precisión de
calibración del dispositivo sea superior que la que puede
alcanzarse usando una forma de dosificación o varilla de empuje.
La característica de diferenciación puede ser física, óptica, de
radiofrecuencia (RF), electrónica o magnética.
En un aspecto, el dispositivo dispensador comprende un
medio de detección para la identificación del usuario tal como
un lector de huellas dactilares, un lector de retina óptica, un
sistema de reconocimiento de voz, un sistema de reconocimiento
de rostro, un sistema de reconocimiento de la impresión dental,
un sistema de reconocimiento visual o un lector de ADN. El
dispositivo dispensador puede emplear uno o más medios para
identificar el usuario, permitiendo al sistema determinar si
está realizándose una solicitud de dispensación de una manera
autorizada o no autorizada. Es importante para el suministro
eficaz de muchos posibles fármacos y formas de dosificación de
fármaco garantizar que el dispositivo dispensador no se use de
manera accidental o intencionada por un individuo no autorizado
para impedir el desvío accidental o intencionado del fármaco.
Tales sistemas de identificación de usuario pueden reconocer uno
o más usuarios, por ejemplo, en un ámbito hospitalario de
pacientes hospitalizados el dispositivo dispensador podría
programarse para reconocer al paciente al que está prescrito,
así como profesionales sanitarios autorizados tales como
enfermeros y médicos. En un ámbito domiciliario de pacientes
externos, por ejemplo, el dispositivo dispensador puede
responder sólo al paciente al que se ha prescrito.
El dispositivo dispensador puede emplear cualquier medio de
identificación de usuario, incluyendo identificación de huella
dactilar, detección de RFID con el uso de una etiqueta de RFID
activa o pasiva en una pulsera, collar, broche, cinturón,
correa, parche adhesivo, implante, o medios de ubicación y
colocación de etiqueta, identificación de la retina,
identificación del ADN, reconocimiento de voz, introducción de
contraseña o código, clave física, clave electrónica o
magnética, identificación de red del área personal usando cuerpo
humano o ropa como conducción de datos o señales, escáner óptico
o reconocimiento del rostro, identificación sónica, subsónica o
ultrasónica, o cualquier otro medio para identificar un
individuo y verificar su identidad.
Un método de identificación de usuario es el uso de una
etiqueta de RFID pasiva de distancia corta (“campo cercano”)
unida a una pulsera, un collar, un parche adhesivo, una etiqueta
de ropa, un dispositivo montado por vía oral, como un retenedor
de ortodoncia, un cinturón, una correa, alguna combinación de
éstos, u otra ubicación. Cuando se usa una etiqueta de RFID en
el “campo cercano”, definido en líneas generales como
aproximadamente el 16% de la longitud de onda de la señal
recibida, la etiqueta se comporta en el modo inductivo de
operación, acoplándose magnéticamente entre el lector y la
antena de etiqueta. El campo cercano se caracteriza por al menos
dos características: en primer lugar se produce un descenso
rápido en la intensidad de campo con la distancia, y en segundo
lugar existe una direccionalidad intensa de la señal. En el
campo cercano, la intensidad de señal decae muy rápidamente, con
una pérdida de la intensidad de señal de aproximadamente 60 dB
por década de distancia. Para un buen acoplamiento inductivo
entre la antena del transmisor y la antena de etiqueta de RFID,
las dos antenas se orientan en planos paralelos con los ejes a
través del centro de cada antena en proximidad cercana. Se
proporciona una intensidad de señal intensa (identificación de
usuario fuerte) cuando el dispositivo está muy cerca de la
etiqueta de RFID. Al mismo tiempo, se proporciona una señal muy
pobre cuando el dispositivo está más lejos de la etiqueta, lo
que ayuda a impedir el uso no autorizado por alguien que no sea
el paciente que intente usar el dispositivo. Es preferible
hacerlo funcionar en esta región de campo cercano con buena
alineación de la antena. Además, es preferible hacerlo funcionar
con una distancia muy corta de intensidad de señal adecuada para
una identificación positiva, de manera que es muy difícil
recibir una señal si el dispositivo no está en la orientación
apropiada y próximo a la etiqueta de RFID. Para conseguir una
distancia corta y una alineación apropiada entre las antenas,
puede diseñarse el dispositivo dispensador de modo que ubique
apropiadamente la antena del lector de RFID, montada en el
dispositivo dispensador, adyacente a una antena de etiqueta de
RFID, montada, por ejemplo, sobre una muñequera o pulsera, o una
etiqueta de ropa en el cuello de la prenda, o un parche adhesivo
en la mano, brazo, mejilla, cuello o en otra parte. Además,
puede contenerse una antena de etiqueta de RFID en una muñequera
o pulsera en alineación y ubicación apropiadas por medio de un
parche adhesivo pequeño que impide que la pulsera se mueva o
rote en la muñeca.
En otra realización, el dispositivo dispensador emplea un
lector de RFID de alta frecuencia para su uso en el ámbito de
pacientes hospitalizados (hospital, clínica, etc.), que funciona
en o cerca de una banda de frecuencia de 13,56 MHz, y el
paciente está equipado con una etiqueta de RFID y una antena
correspondientes en una pulsera o muñequera desechable,
diseñadas de tal manera que si se elimina la pulsera o
muñequera, se dañará o destruirá la etiqueta de RFID, la antena
u otro componente del circuito asociado, convirtiendo la pulsera
o muñequera en no funcional. En un ejemplo, el intervalo de la
comunicación de RFID es corto, preferiblemente entre 0 pulgadas
y 10 pulgadas, más preferiblemente entre 0 y 5 pulgadas, y lo
más preferiblemente entre 0 y 3 pulgadas, y adicionalmente puede
ser direccional, permitiendo que el uso apropiado por el
paciente destinado sea fácil y fiable, haciendo mientras que al
mismo tiempo el uso no autorizado por otro individuo sea
difícil, muy difícil o imposible.
El dispositivo dispensador proporciona bloqueo, requiriendo
que el paciente se comunique con el médico u otro profesional
sanitario autorizado para desbloquear el dispositivo para el
próximo período fijado. De esta manera el dispositivo y la base
de acoplamiento proporcionan una administración segura del
fármaco debido a la mayor vigilancia del médico y el manejo del
cuidado.
El dispositivo dispensador proporciona un medio para
ajustar tanto la dosis inicial como las dosis posteriores, así
como el tiempo de bloqueo. Posteriormente puede ajustarse la
dosis inicial y el tiempo de bloqueo dependiendo de la respuesta
del paciente, la duración de tratamiento y similares.
Normalmente, el período de bloqueo cronometrado inicial
para un dispositivo dispensador reivindicado es de desde
aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 60 minutos, desde
3 minutos hasta 40 minutos o desde 5 minutos hasta 30 minutos, y
en casos particulares se establece en uno cualquiera de los
intervalos de minutos de desde 1 hasta 60 minutos, por ejemplo,
5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,
22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 ,34, 35, 36, 37,
38, 39,40, 41, 42, 43 ,44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53,
54, 55, 56, 57, 58, 59 ó 60 minutos.
En algunos casos, un dispositivo dispensador tiene un
bloqueo fijado entre dosis y puede presentar un apagado tras un
período fijado de tiempo. En otros casos, el tiempo de bloqueo
es un tiempo de bloqueo programable. El tiempo de bloqueo
también puede ser un intervalo de bloqueo de tiempo fijado, un
intervalo de bloqueo predeterminado, un intervalo de bloqueo
variable predeterminado, un intervalo de bloqueo determinado por
un algoritmo o un intervalo de bloqueo variable comunicado al
dispositivo desde un ordenador remoto o una estación de
acoplamiento.
Un dispositivo dispensador puede proporcionar la capacidad
de reconocer un cartucho específico mediante un medio mecánico,
óptico (por ejemplo código de barras), electrónico (por ejemplo
microchip), magnético, de radiofrecuencia, químico, u otro medio
de detección e identificación del cartucho. En una realización a
modo de ejemplo, el cartucho que contiene el fármaco contiene un
detalle de claves físicas en el cartucho que se detecta
físicamente mediante un sensor o conmutador o una serie de
sensores o conmutadores en el dispositivo dispensador. Además,
el dispositivo dispensador puede comunicarse de manera
unidireccional o bidireccional con el cartucho para intercambiar
información. Tal información puede incluir nombre del fármaco,
concentración de la dosificación, información de uso, período de
bloqueo, número de lote de fabricación, indicaciones para su
uso, efectos secundarios, interacciones del fármaco, fecha de
fabricación, fecha de caducidad, número de serie, número de
dosis en el cartucho, o cualquier otra información relevante. El
dispositivo dispensador puede escribir, además de leer,
información en el cartucho, como la fecha en que se usó,
profesional sanitario u otra identificación de usuario, número
de dosis usadas, etc.
El dispositivo dispensador puede proporcionar protección
mecánica para las formas de dosificación contenidas en el mismo,
impidiendo la rotura, picadura, hidratación, etc., permitiendo
de ese modo la dispensación de las formas de dosificación no
dañadas contenidas en el mismo. Esto es de importancia
particular para formas de dosificación frágiles y friables
pequeñas.
El dispositivo dispensador de fármaco puede alimentarse
mediante una batería, condensador, pila energética, u otra
fuente de suministro de energía, o puede no requerir energía
eléctrica, sino activarse manualmente.
En algunas realizaciones, el dispositivo dispensador puede
emitir alarmas u otras notificaciones cuando surgen problemas
funcionales o de seguridad. La alarma u otra notificación puede
desencadenar una alerta en el dispositivo dispensador, en una
base de acoplamiento u otro dispositivo periférico; en un
ordenador o por medio de una red con cables o inalámbrica, o
puede alertar a otros dispositivos remotos. La alarma o
notificación puede ser audible, táctil, visual, o puede emplear
otros medios de notificación a uno o más individuos.
En determinadas realizaciones, el dispositivo incluye una
estación de acoplamiento portátil o fijada que puede hacer
consultas al dispositivo, reiniciarlo entre dosificaciones,
bloquearlo cuando no se acceda a él apropiadamente y controlar
el régimen de dosificación. El dispositivo dispensador de
fármaco puede comunicarse con un médico o profesional sanitario,
por medio de la base de acoplamiento, o mediante un medio de
comunicación con cables o inalámbrico.
El dispositivo dispensador puede emplear uno o más niveles
de interfaz para diferentes tipos de usuarios autorizados, por
ejemplo el paciente, el enfermero, el médico, farmacéutico u
otro personal médico o de asistencia médica autorizado. Estas
diferentes interfases pueden incluir componentes tales como
teclados, botones, iconos gráficos e instrucciones, luces, LED,
pantallas de texto o gráficas de color o monocromáticas,
pantallas táctiles, LCD, sonidos, retroalimentación táctil,
interfaces de reconocimiento de voz, y otros dispositivos y
medios de entrada y salida. Puede determinarse la actividad, o
modo, de la interfaz de usuario mediante el modo de
funcionamiento del dispositivo dispensador, mediante una
actividad de registro o acceso de un usuario tal como una
contraseña o código de entrada, mediante la conexión o
desconexión del dispositivo dispensador desde una base de
acoplamiento, ordenador o red, o mediante la detección de una
clave de acceso autorizada, tal como una clave, y/o etiqueta de
RFID, o combinación similar. Con el cambio del modo de interfaz,
puede cambiarse la funcionalidad del dispositivo, o bien
activando, inactivando o bien cambiando la funcionalidad de los
diversos componentes de interfaz descritos anteriormente. Al
permitir que el dispositivo tenga uno o más modos de interfaz,
con distintas funcionalidades asociadas con cada uno, puede
optimizarse el dispositivo para diversos usos.
En algunas realizaciones el sistema de dispensación de
fármaco incluye una estación base para recargar el dispositivo
dispensador de fármaco y el FOB de acoplamiento portátil entre
usos. Esta estación base permite recargar las baterías o pilas
energéticas simultáneamente en múltiples dispositivos
dispensadores y/o FOB. Además de recargar los dispositivos
dispensadores de fármaco y FOB, la estación base puede
proporcionar una o más de las siguientes funcionalidades:
conectividad inalámbrica o con cable a un dispositivo, ordenador
o red periférico/a; retroalimentación sobre el estado de carga
de los dispositivos que están recargándose; una interfaz para
visualizar, añadir, eliminar o modificar los datos sobre un
dispositivo dispensador de fármaco o FOB; un medio para
sincronizar los datos entre múltiples dispositivos dispensadores
de fármaco y/o FOB; y un medio para realizar una prueba de
diagnóstico en dispositivos dispensadores de fármaco y/o FOB.
La invención proporciona aplicadores desechables para
suministrar formas de dosificación que comprenden sufentanilo a
la mucosa oral de un paciente de manera que se efectúa la
aplicación a una ubicación predeterminada para el suministro del
fármaco (por ejemplo la boca, el espacio sublingual, etc.).
En un enfoque para la invención, se suministra una forma de
dosificación a la mucosa oral usando un aplicador de dosis
única. La forma de dosificación se proporciona en un envase o
dispositivo dispensador de fármaco a prueba de niños y se
suministra por ejemplo, en la cavidad sublingual. La forma de
dosificación puede autoadministrarse o alternativamente, la
forma de dosificación se administra con la ayuda de un
dispositivo o no.
En una realización, se usa un aplicador de dosis única
(SDA) para una forma de dosificación de fármaco, proporcionada
como un comprimido sólido, una cápsula líquida, una cápsula de
gel, un líquido, un gel, un polvo, una película, una tira, una
cinta, un pulverizador, una niebla, un parche, o cualquier otra
forma de dosificación de fármaco adecuada.
El aplicador de dosis única (SDA) puede contener la forma
de dosificación dentro del mismo, puede tener la forma de
dosificación de fármaco unida o adherida al mismo, puede tener
la forma de dosificación disuelta en el mismo, y puede
proporcionar una junta contra la humedad, la humedad ambiental y
la luz. El aplicador de dosis única puede manipularse
manualmente por un paciente, profesional sanitario u otro
usuario para colocar la forma de dosificación en la ubicación
apropiada para el suministro del fármaco.
Al poner en práctica la invención, puede usarse un
aplicador de dosis única o de dosis múltiples o dispositivo
dispensador de fármaco para suministrar comprimidos u otras
formas de dosificación en la mano, boca, bajo la lengua, o en
otras ubicaciones apropiadas para las necesidades de suministro
de fármaco específicas.
En una realización, se usa un aplicador de dosis única o de
dosis múltiples o dispositivo dispensador de fármaco para
suministrar una forma de dosificación a la mucosa oral, por
ejemplo, el espacio sublingual.
Las formas de dosificación dentro del dispositivo
dispensador permanecen secas antes de la dispensación, momento
en el que se dispensa una única forma de dosificación desde el
dispositivo hacia la boca, por ejemplo, el espacio sublingual,
en el que la saliva del paciente humedecerá el comprimido y
permitirá la disgregación/erosión del comprimido y el suministro
del fármaco.
El SDA puede proporcionarse como un par de fórceps, una
jeringa, una vara o varilla, una pajita, una almohadilla, una
cápsula, una taza, una cuchara, una cinta, un tubo, un
aplicador, un cuentagotas, un parche, una almohadilla adhesiva,
una película adhesiva, un pulverizador, un atomizador, o
cualquier otra forma adecuada para la aplicación de una única
forma de dosificación de fármaco en la mucosa oral de un sujeto,
por ejemplo, la mucosa oral en el espacio sublingual. Como
entenderá un experto en la técnica, el diseño del SDA puede
variar, siempre y cuando sea eficaz para colocar una forma de
dosificación de fármaco, tal como un comprimido, en la ubicación
deseada en la membrana de la mucosa oral, por ejemplo, en el
espacio sublingual, de una manera que preserve la integridad de
la forma de dosificación de fármaco en el procedimiento de
dispensación. Tras su uso, el SDA se desecha, para eliminar el
riesgo de contaminar el dispositivo dispensador de fármaco con
saliva, u otros contaminantes.
Para la administración sublingual, se administra una forma
de dosificación de pequeño volumen mediante la colocación bajo
la lengua, usando un SDA, generalmente adyacente al frenillo.
La forma de dosificación puede proporcionarse en un envase
que consiste en un plástico moldeado o producto laminado que
tiene indentaciones (“blísters”) en los que se coloca una forma
de dosificación, denominada en el presente documento como un
“envase tipo blíster”. Se usa un recubrimiento, normalmente un
material laminado o lámina de aluminio, para sellar la parte
moldeada. Un envase tipo blíster puede tener o no partes
preformadas o moldeadas y puede usarse para envasar un SDA de
cualquier tipo.
Tales envases tipo blíster pueden proporcionarse en un
dispensador de múltiples fármacos (MDA) a prueba de niños, que
puede servir para dispensar las formas de dosificación alojadas
en el mismo o puede usarse para almacenar una pluralidad de SDA.
Las figuras 20A-C, figuras 21A-F, figuras 23A-C y figuras
24A y B son representaciones esquemáticas de realizaciones a
modo de ejemplo de un SDA de la invención.
En un enfoque, la presente invención proporciona
aplicadores de dosis única desechables que comprenden un envase
tipo blíster 151, que contiene formas de dosificación de fármaco
67 dentro de una carcasa y un asidero 131, en los que un
refuerzo, tal como un sellado de lámina 135 cubre la forma de
dosificación 67 y el asidero 131, tal como se muestra por
ejemplo en la figura 21B y 21D.
En una realización, el aplicador de dosis única desechable,
la combinación de carcasa o tubo 129 y asidero 131 tiene la
forma de una cuchara.
La carcasa o el tubo 129 para la forma de dosificación 67
es un envase tipo blíster 151 que contiene una dosis unitaria de
una forma de dosificación 67 para la administración a un sujeto.
La forma de dosificación 67 se sella en el envase tipo blíster
151 mediante una lámina u otro tipo de junta 135.
En algunas realizaciones, la lámina u otro tipo de junta
135 se retira antes de la administración de la forma de
dosificación 67 y se usa el asidero 131 para colocar la forma de
dosificación 67 en la ubicación apropiada contra la mucosa oral
del sujeto de manera que la forma de dosificación 67 se adhiere
a la mucosa oral. Véanse, por ejemplo, las figuras 21B, 21D, 21E
y 21F. En otras realizaciones, la lámina u otro tipo de junta
135 se perfora y se retira antes de la administración de la
forma de dosificación 67 doblando el aplicador 123 en la
perforación 149 antes de la administración usándose el asidero
131 para colocar la forma de dosificación 67 en la ubicación
apropiada contra la mucosa oral de un sujeto. Véanse, por
ejemplo, las figuras 24A y B. Esto permite el manejo de sólo una
única forma de dosificación de fármaco 67 a la vez e impide que
las otras formas de dosificación de fármaco selladas
individualmente 67 queden expuestas a saliva, humedad y
similares.
Normalmente, la lámina u otro tipo de junta 135 de un
aplicador desechable 123 que incluye el asidero 131 se fabrica
de una sola pieza de producto laminado de aluminio, papel,
plástico u otro recubrimiento, es decir una lengüeta de
aplicador 147 que se extiende sobre la parte posterior de la
carcasa o tubo 129 solo o tanto sobre la carcasa o el tubo 129
como sobre el asidero 131, que sella eficazmente la forma de
dosificación 67 en un envase tipo blíster 151 u otro recipiente.
El asidero 131 permite la colocación apropiada de la forma
de dosificación 67 sin tocar la forma de dosificación 67.
Puede proporcionarse una pluralidad de aplicadores de dosis
única como una serie de aplicadores de dosis única individuales
unidos por el refuerzo o alojados en el dispensador de dosis
múltiples 137.
Las figuras 14A y 14B muestran una realización de un
aplicador de dosis única 123 de un dispositivo dispensador para
suministrar formas de dosificación de fármaco. El dispositivo
dispensador mostrado en la figura 14A representa el aplicador de
dosis única 123 que está listo para dispensar una forma de
dosificación de fármaco 67. En un aspecto de esta realización,
un usuario aprieta el aplicador de dosis única 125 lo que abre
el aplicador y se dispensa una forma de dosificación de fármaco
67 tal como se muestra en la figura 14B.
Las figuras 15A -C muestran una realización de un
aplicador de dosis única 123 que está compuesto por un aplicador
conformado como un tubo 129, una junta de tapón 127, un asidero
131 (por ejemplo, un asidero ergonómico), y una forma de
dosificación única 67. La figura 15A muestra el aplicador de
dosis única 123 en su configuración sellada, antes de su uso. La
figura 15B muestra el aplicador de dosis única 123 con su junta
de tapón 127 retirada, formando una abertura 133, y listo para
su uso. La figura 15C muestra el aplicador de dosis única 123
inclinado de modo que dispensa la forma de dosificación 67 en la
mucosa oral, por ejemplo, en el espacio sublingual.
Las figuras 21A-F muestran varias realizaciones
alternativas del aplicador de dosis única 123. En todas estas
figuras se rompe la junta del aplicador 127 y se inclina el
aplicador de modo que caiga la forma de dosificación de fármaco
67 adyacente a la membrana de la mucosa oral en la boca de un
sujeto, por ejemplo, bajo la lengua para la colocación de la
forma de dosificación sublingual. La figura 21A muestra un
aplicador similar a un tubo 129 con un asidero 131 ubicado
axialmente bajo el tubo 129. La figura 21B muestra un aplicador
formado como un envase termoformado o tipo blíster 151 con una
junta de lámina 135 que se pela de modo que se abre el envase
del aplicador 141 antes de colocar la forma de dosificación 67.
La figura 21C muestra un aplicador que es un tubo 129 que se
rompe para romper la junta antes de la colocación de la forma de
dosificación 67. La figura 21D muestra un envase de forma de
dosificación 141 del tipo tubo de envase tipo blíster 151 con un
asidero 131 de modo que tras haber pelado hacia atrás la junta
135 el envase tipo blíster 151 puede sostenerse e inclinarse
para colocar la forma de dosificación de fármaco 67, en una
membrana de la mucosa oral. Las figuras 21E y 21F muestran un
envase del tipo envase tipo blíster 151 con un asidero 131
conformado como una flor o un animal, respectivamente, que va a
usarse para un aplicador de dosis única 123 diseñado para uso
pediátrico. Otras formas de aplicadores de dosis única podrían
incluir personajes de dibujos animados, animales, superhéroes u
otras formas apropiadas para aplicaciones pediátricas.
La figura 23A muestra un aplicador rígido plano 123 con una
forma de dosificación 67 adherida a un extremo, por ejemplo, por
medio de un material adhesivo que puede ingerirse que se
disuelve rápidamente de manera que cuando se coloca el extremo
del aplicador con la forma de dosificación bajo la lengua, se
disuelve el adhesivo, se coloca la forma de dosificación 67
sobre la membrana de la mucosa oral, tal como en el espacio
sublingual, y puede retirarse el aplicador. La figura 23B
muestra un aplicador 123 fabricado de un material permeable al
agua, impregnado con fármaco, formando un material y una
dosificación a partir de la matriz. Cuando se coloca el extremo
impregnado de este aplicador 123 en la boca sobre la membrana de
la mucosa oral, la humedad en la saliva disuelve el fármaco y lo
suministra por vía transmucosa. La figura 18C muestra formas de
dosificación de película que se disuelven 145 y un envase de
forma de dosificación con una pluralidad de formas de
dosificación de película que se disuelven 143 dentro del mismo.
Se retira la forma de dosificación de película que se disuelve
143 del envase 141 y se coloca sobre la membrana de la mucosa
oral, por ejemplo, en el espacio sublingual en el que se
disuelve y se suministra el fármaco por vía transmucosa.
Las figuras 24A-B proporcionan unas ilustraciones de dos
fases de uso de una realización de un aplicador de dosis única
123. La figura 24A muestra el aplicador 123 en su configuración
antes de su uso, con dos lengüetas de aplicador 147, dos
perforaciones 149, y un envase tipo blíster 151 que contiene una
forma de dosificación 67. Con el fin de administrar la forma de
dosificación 67, se doblan hacia abajo las dos lengüetas de
aplicador 147 en las perforaciones 149, formando un asidero 131,
y se pela hacia atrás la junta 135 para revelar el envase tipo
blíster 151 y permitir que la forma de dosificación 67 caiga
sobre la membrana de la mucosa oral, por ejemplo, en el espacio
sublingual.
En otra realización, un dispositivo dispensador de fármaco
de la invención puede contener una pluralidad de SDA, en un
cartucho o envasados individualmente, y puede dispensar un único
SDAD que contiene una única forma de dosificación de fármaco
para su uso por el paciente, profesional sanitario o usuario. El
dispositivo dispensador de fármaco puede dispensar SDA
individuales de la misma manera y con las mismas características
ya que sería ventajoso para la dispensación de las formas de
dosificación de fármaco individuales descritas en la invención.
Aún en otra realización, el aplicador de dosis múltiples
137 es un dispositivo que comprende una o más formas de
dosificación de fármaco 67 o aplicadores de dosis única 123, un
medio de alimentación portátil, como una batería, una placa de
circuito impreso, un medio de conectividad de datos y una
interfaz de usuario. En esta realización el dispositivo
dispensador de fármaco puede incluir la capacidad de llevar a
cabo una o más de las siguientes funciones: registrar la
historia de dispensación de dosificación de fármaco, comprobar
la identificación de usuario por medio de identificación de
huella dactilar, RFID, reconocimiento de voz, etc., permitir que
la historia de dosificación se transfiera a otro dispositivo,
ordenador o red, y/o proporcionar un período de bloqueo entre
las dispensaciones de dosis.
La figura 22 es una representación esquemática de un
aplicador de dosis múltiples 137 a modo de ejemplo para
suministrar formas de dosificación de fármaco de dispensación
67, cada una envasada individualmente en un aplicador de dosis
única 123.
Las figuras 25A-D son representaciones esquemáticas de
ejemplos adicionales de aplicadores de dosis única (SDA),
incluyendo un SDA de tipo tijera inversa o pinzas (25A), en los
que se contiene la forma de dosificación de fármaco 67 entre los
dos lados 153 del SDA 123 de manera que cuando se libera el
elemento de enganche 19, el SDA ya no contiene la forma de
dosificación de fármaco 67 y puede colocarse sobre la membrana
de la mucosa oral por el usuario; un SDA de tipo jeringa (25B)
con un canal circular, en el que una forma de dosificación de
fármaco 67 se empuja hacia afuera del extremo del canal cuando
un usuario empuja 155, el elemento deslizante o émbolo 159; un
SDA de tipo empujador (25C) con un canal rectangular en el que
una forma de dosificación de fármaco 67 se empuja fuera del
extremo del canal cuando un usuario empuja 155, el elemento
deslizante 159; o un SDA de tipo elemento deslizante (25D) en el
que una forma de dosificación de fármaco 67 se contiene en un
bolsillo 161 y una forma de dosificación de fármaco 67 se vuelve
accesible cuando un usuario tira 157 de un elemento deslizante
159.
Las figuras 26A-D proporcionan una representación
esquemática de un aplicador de dosis múltiples (MDA) 137 o
recipiente para almacenar una pluralidad de SDA 123 antes de su
uso (26A); en el que en la realización a modo de ejemplo, hay
una ranura en la cubierta superior del (MDA) 137 para la
retirada de los SDA individuales 123 (26B); de manera que cada
SDA individual 123 comprende una forma de dosificación de
fármaco 67 (26C); y el SDA 123 facilita la colocación de la
forma de dosificación de fármaco 67 bajo la lengua en el espacio
sublingual (26D).
Se proporcionan métodos y sistemas para suministrar formas
de dosificación que contienen sufentanilo de pequeño volumen
usando un dispositivo. La figura 17 proporciona un diagrama de
conexión de arquitectura esquemático que ilustra los diversos
componentes que pueden incluirse en un dispositivo o sistema de
dispensación para dispensar formas de dosificación de fármaco de
pequeño volumen, incluyendo un dispositivo con una cabeza 13,
cuerpo 15 y cartucho 17 separados, un FOB de acoplamiento
portátil 113, la RFID del paciente 115 y una estación base 117.
En la figura 18A se proporciona un diagrama de bloques que
ilustra un aspecto de comunicación en un sistema de dispensación
de fármaco, que incluye una etiqueta de RFID, un dispositivo
dispensador de fármaco, una estación base/base de acoplamiento y
un sistema informático personal del profesional sanitario en el
que un dispositivo dispensador de fármaco puede comunicarse con
el médico o profesional sanitario, por medio de la base de
acoplamiento, o por medio de un método de comunicación con
cables o inalámbrico.
En la figura 18B se proporciona un diagrama de bloques que
ilustra otro aspecto de comunicación en un sistema de
dispensación de fármaco, que incluye una etiqueta de RFID, un
dispositivo dispensador de fármaco, un FOB de acoplamiento
portátil, una estación base y un ordenador personal del
profesional sanitario. El dispositivo dispensador de fármaco
puede comunicarse con el médico o profesional sanitario, a
través del FOB, por medio de un método de comunicación con
cables o inalámbrico para proporcionar información de uso e
información con respecto al estado respiratorio o la presión
arterial del paciente al médico a intervalos regulares. El FOB
puede adaptarse para unirse a una cuerda de modo que permita
colgar el FOB del cuello del médico o profesional sanitario.
Las características a modo de ejemplo del dispositivo
dispensador incluyen las siguientes: en una realización, la
cabeza, el cuerpo y el cartucho comprenden la parte de mano del
dispositivo. Este ensamblado del dispositivo tiene un elemento
de enganche para desconectar la cabeza y el cuerpo, y un botón
de dispensación para el uso del paciente. El dispositivo también
tiene luces para mostrar el estado de bloqueo, errores y
energía. En esta realización, se usan el cartucho que contiene
las formas de dosificación de fármaco y el cuerpo una sola vez.
El sistema puede comprender una base de acoplamiento
portátil que es de mano, independiente del dispositivo del
paciente y únicamente para el uso de un profesional sanitario.
La base de acoplamiento permite el uso de características de
nivel superior tales como más consultas sobre el uso del
dispositivo por el paciente, la capacidad de cargar datos del
dispositivo, desbloquear la cabeza/el cuerpo y la cadena, anular
el bloqueo para la dosificación del paciente, y una pantalla de
lectura más grande. También se usa la base de acoplamiento para
configurar y desmontar el dispositivo del paciente.
El sistema también puede comprender una pulsera de RFID que
se activa por medio de la base de acoplamiento y se usa por el
paciente para establecer y controlar la dosificación al paciente
correcto y para ese solo paciente. Esta característica impide el
uso del dispositivo por otros.
El sistema puede comprender además una base de recarga
usada para cargar la base de acoplamiento y las cabezas y
también se usa para actualizar las cabezas y las bases de
acoplamiento cuando pasa a estar disponible un nuevo software o
cuando se programan nuevos usuarios en el sistema.
Normalmente, las formas de dosificación de fármaco se
proporcionan en cartuchos desechables que se cargan en el
dispositivo antes de la administración.
Las instrucciones de configuración a modo de ejemplo para
el dispositivo incluyen las siguientes etapas:
La cabeza y la base de acoplamiento del dispositivo se
cargan en la estación de recarga.
La cabeza y la muñequera del dispositivo se retiran del
envase.
La cabeza y la base de acoplamiento del dispositivo se
retiran de la estación de carga.
El cartucho se carga en el cuerpo insertando un cartucho en
el cuerpo del dispositivo tal como se indica asegurándose de que
el cartucho “hace clic” y se bloquea en su sitio.
El cuerpo del dispositivo (con cartucho) se ensambla sobre
la cabeza.
El botón de encendido en el dispositivo ensamblado se
presiona para encender el sistema.
El botón de encendido en la base acoplamiento se presiona
para encender la base de acoplamiento.
El dispositivo ensamblado se conecta a la base de
acoplamiento.
Un profesional sanitario explora sus huellas dactilares o
introduce una contraseña única con el fin de desbloquear la base
de acoplamiento.
El dispositivo lee la marca sobre el cartucho y la base de
acoplamiento muestra información de configuración, por ejemplo,
el nombre del fármaco, la cantidad de comprimidos, la
concentración del fármaco, el tiempo de bloqueo preestablecido,
la duración de uso (72 horas), y el estado de la batería de la
cabeza.
Tras leer la información del cartucho y mostrarla en la
base de acoplamiento, se pedirá al profesional sanitario que
confirme que toda la información es correcta y requerirá un
testigo para verificar la información.
La base de acoplamiento requerirá que la muñequera del
paciente se empareje con el dispositivo llevando la muñequera
cerca del dispositivo.
El dispositivo leerá la banda y pedirá la confirmación del
número de banda; selección y confirmación del número
Se introduce el ID del paciente en la base de acoplamiento,
es decir el número de registro médico del paciente.
Se coloca la muñequera en la mano del paciente que va a
usarse para hacer funcionar el dispositivo.
Después, la base de acoplamiento indicará que está lista
para dispensar un comprimido de inicialización de plástico o
“comprimido de protección durante el transporte”.
Tras la confirmación, el dispositivo dispensará un
comprimido de inicialización de plástico o “comprimido de
protección durante el transporte”. El dispositivo usa esta etapa
para calibrar el mecanismo de dispensación, iniciar el cartucho
para su uso y permite al profesional sanitario verificar el uso
apropiado y entrenar al paciente con un comprimido de tipo
placebo o “de protección durante el transporte”.
Una vez que se dispensa el comprimido de inicialización de
plástico o “comprimido de protección durante el transporte”, la
base de acoplamiento requerirá que el profesional sanitario
confirme que se dispensó el comprimido de plástico.
Tras la confirmación, la pantalla indicará que el
dispositivo está listo para su uso.
En algunos casos, puede conectarse una cadena al
dispositivo a través de la base de acoplamiento. La base de
acoplamiento permitirá al profesional sanitario bloquear y
desbloquear la cadena según se requiera.
Si un paciente se administrará a sí mismo una forma de
dosificación de fármaco usando el dispositivo, el paciente será
entrenado antes del uso.
Se proporciona el uso a modo de ejemplo de los dispositivos
y sistemas reivindicados en los ejemplos 6-8.
Se evaluaron dos formulaciones diferentes de sufentanilo
sublingual incluyendo una forma de erosión más lenta (tiempo de
erosión de aproximadamente 15-25 minutos; ejemplos 1A y 1B), y
una forma de erosión más rápida (tiempo de erosión aproximado de
6-12 minutos; ejemplos 2A y 2B). Se bloquearon los pacientes con
un antagonista del receptor opioideo mu, naltrexona (50 mg por
vía oral dos veces al día).
Se analizaron y se tabularon las concentraciones
plasmáticas de sufentanilo con respecto al tiempo. Se resumieron
la concentración en plasma de sufentanilo máxima (Cmáx), el
tiempo para Cmáx (Tmáx) y el t1/2 terminal para cada grupo de
dosis. Tras la dosificación final de los estudios de dosis
repetidas, se determinó el t1/2 de sufentanilo. Se hicieron
comparaciones entre el área bajo la curva (AUC) para cada
5 administración individual de dosis de sufentanilo sublingual frente a i.v. Se compararon los datos de Cmáx, Tmáx y t1/2 para cada dosificación de sufentanilo sublingual frente a i.v. y la administración sublingual de sufentanilo líquido.
10 Ejemplo 1: Evaluación de la biodisponibilidad y farmacocinética tras la administración sublingual de una forma de dosificación de sufentanilo de pequeño volumen.
Ejemplo 1A: Todos los sujetos recibieron una infusión i.v. durante 10 minutos de 5 mcg de sufentanilo. Tras un período de 15 lavado de 1 día, cada sujeto recibió entonces una única administración sublingual de una forma de dosificación (que comprendía una formulación de erosión lenta) que contenía 2,5 mcg de sufentanilo. En los dos días de estudio posteriores, se escaló la dosis, y cada sujeto recibió una forma de dosificación
20 (que comprendía una formulación de erosión lenta) que contenía 5 y 10 mcg de sufentanilo. Ejemplo 1B: Todos los sujetos recibieron cuatro dosis sublinguales repetidas de una forma de dosificación (que comprendía una formulación de erosión lenta) que contenía 5 mcg
25 de sufentanilo administrado a intervalos de 10 minutos. A continuación se proporciona la formulación de sufentanilo sublingual de erosión lenta que contiene 10 mcg de sufentanilo:
- Componente
- Cantidad
- Citrato de sufentanilo
- 0,27%
- Manitol (Pearlitol 200SD)
- 73,77%
- PEG 8000
- 14,98%
- Polyox 303
- 3,00%
- Lutrol F68
- 2,00%
- Ácido esteárico
- 5,00%
- Estearato de Mg
- 1,00%
- Total
- 100,00%
En la figura 1 se muestra la concentración plasmática de
sufentanilo en diversos puntos de tiempo tras una única
administración sublingual de una forma de dosificación (de
5 erosión lenta) de sufentanilo de 2,5, 5 ó 10 mcg o 4 administraciones de una forma de dosificación (de erosión lenta) de sufentanilo de 5 mcg separadas 10 minutos.
La t1/2 media de sufentanilo fue similar para todas las dosis de sufentanilo y varió desde 1,56 horas (forma de 10 dosificación sublingual de 5 mcg) hasta 1,97 horas (forma de dosificación sublingual de 10 mcg) con ninguna diferencia obvia basándose en la dosis o vía de administración (tabla 1). La Cmáx y AUCinf de sufentanilo medias aumentaron con la dosis y fueron proporcionales a la dosis. El Tmáx tras una única administración 15 sublingual de sufentanilo osciló desde 0,68 hasta 0,77 horas. La biodisponibilidad tras la administración sublingual varió desde el 74,5% en sujetos a los que se les administraron formas de dosificación de sufentanilo de 5 mcg hasta el 95,5% en sujetos a los que se les administraron formas de dosificación de
20 sufentanilo de 10 mcg. La tabla 1 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos incluyendo Cmáx, Tmáx, AUCinf, F y t1/2. La Cmáx tras la dosificación sublingual múltiple fue de 46,36 pg/ml. El AUCinf media aumentó con la dosificación sublingual múltiple de
25 sufentanilo y fue generalmente proporcional a las dosis en comparación con una única administración sublingual. La biodisponibilidad de sufentanilo tras la dosificación sublingual múltiple (97,2%) fue superior a la de después de una única administración al mismo nivel de dosis (74,5%).
30 Tabla 1. Resumen de los parámetros farmacocinéticos de sufentanilo
- Parámetro
- 5 mcgi.v. 2,5 mcg 5 mcg 10 mcg 4x5 mcg
- Cmáx
- (pg/ml) 81,328,1 6,82,1 10,93,5 27,57,7 46,412,4
- Tmáx
- (h) 0,160,03 0,730,13 0,770,29 0,680,22 1,160,23
- AUCinf
- (h*pg/ml) 38,48,5 18,04,5 27,49,1 71,220,7 146,539,1
t1/2 (h) 1,660,72 1,710,51 1,560,57 1,970,85 3,291,10
-
F (%) 95,319,1* 74,526,3* 95,529,2* 97,221,2*
* % de F calculado usando el AUC de 5 mcg i.v.
Se llevó a cabo una comparación de la prueba de la t
apareada de los parámetros Cmáx y AUCinf medias de sufentanilo
tras la normalización a la dosis sublingual de 10 mcg. Los
5 resultados se muestran en las tablas 2A y 2B. Los resultados muestran que la Cmáx y AUCinf eran proporcionales a las dosis desde 2,5 hasta 10 mcg. Datos de apoyo para la proporcionalidad de la dosis de la Cmáx y AUCinf se muestran en las figuras 2 y 3, respectivamente.
10 Tabla 2A: Comparación de parámetros farmacocinéticos de sufentanilo con normalización de la dosis a 10 mcg (formas de dosificación de erosión lenta de 2,5 mcg)
- n = 12
- 2,5 mcg 10 mcg Diferencia Desviación estándar Valor de t Valor de p
- Cmáx (pg/ml)
- 27,24 27,45 -0,21 10,24 -0,07 0,946
- AUCinf (h*pg/ml)
- 71,85 71,18 -0,67 16,31 0,14 0,89
Tabla 2B: Comparación de parámetros farmacocinéticos de
sufentanilo con normalización de la dosis a 10 mcg (formas de
dosificación de erosión lenta de 5 mcg))
- n = 12
- 5 mcg 10 mcg Diferencia Desviación estándar Valor de t Valor de p
- Cmáx (pg/ml)
- 21,81 27,45 -5,65 10,99 -1,78 0,10
- AUCinf (h*pg/ml)
- 54,85 71,18 -16,33 17,94 -3,15 0,009**
** valor de p <0,05, estadísticamente significativo
En la figura 4 se muestran las concentraciones plasmáticas
medias de sufentanilo frente al tiempo (+/-DE) tras la
administración sublingual repetida de 4 x formas de dosificación
(de erosión lenta) de sufentanilo de 5 mcg a intervalos de 10
minutos en voluntarios humanos sanos en comparación con la
infusión i.v. de 5 mcg de sufentanilo durante 10 minutos.
Se usó una simulación para estimar la concentración
plasmática de sufentanilo tras la administración de 4 x formas
de dosificación (de erosión lenta) de sufentanilo sublingual de
5 mcg, administradas separadas 10 minutos. Se llevó a cabo la
simulación mediante la superposición de la concentración
plasmática media a lo largo del perfil de tiempo de una única
administración de la forma de dosificación (de erosión lenta) de
sufentanilo de 5 mcg. Se compararon la concentración plasmática
de sufentanilo media ( DE) predicha con la simulación predicha y la observada frente a los perfiles de tiempo a lo largo de un período de 12 horas (figura 5A) y un período de 2,5 horas (figura 5B). Las concentraciones de sufentanilo predichas basadas en la simulación sigue cercanamente la concentración plasmática de sufentanilo observada con el tiempo.
Ejemplo 2: Evaluación adicional de la biodisponibilidad y
farmacocinética del sufentanilo tras la administración
sublingual de una forma de dosificación de pequeño volumen.
Ejemplo 2A: Se les administraron a sujetos 5 mcg de
disolución de sufentanilo por medio de la vía sublingual (N=2) o
una infusión i.v. durante 10 minutos de 5 mcg de sufentanilo
(N=10), una única administración sublingual de una forma de
dosificación que contenía 10 mcg de sufentanilo (formulación de
erosión más rápida) y cuatro dosis sublinguales repetidas de una
forma de dosificación que contenía 10 mcg de sufentanilo
(formulación de erosión más rápida) administradas a intervalos
de 20 minutos.
Ejemplo 2B: Se administró a todos los sujetos una infusión
i.v. durante 20 minutos de 50 mcg de sufentanilo y una única
administración sublingual de una forma de dosificación que
contenía 80 mcg de sufentanilo (formulación de erosión más
rápida).
A continuación se proporciona la formulación de sufentanilo
sublingual de erosión rápida que contiene 10 mcg de sufentanilo:
- Componente
- Cantidad
- Citrato de sufentanilo
- 0,26%
- Manitol SD100
- 70,64%
- Fosfato de dicalcio dihidratado
- 20,00%
- HPMC K4M Premium CR
- 3,00%
- Ácido esteárico
- 5,00%
- Estearato de Mg
- 1,00%
- BHT
- 0,10%
- Total
- 100,00%
En la figura 6 se muestran la concentración plasmática de
sufentanilo (media +/-DE) en diversos puntos de tiempo tras una
5 única administración sublingual de formas de dosificación (de erosión más rápida) de sufentanilo de 10 mcg y 80 mcg y 4 administraciones de la forma de dosificación (de erosión más rápida) de sufentanilo de 10 mcg separadas 20 minutos.
La t1/2 media fue similar para las administraciones de
10 sufentanilo individuales y varió desde 1,72 horas (5 mcg i.v.) hasta 1,67 horas (10 mcg sublingual). El AUCinf media de sufentanilo aumentó con la dosis tras las administraciones de sufentanilo sublingual únicas y múltiples. La biodisponibilidad fue del 60,9% en sujetos tratados con una única forma de
15 dosificación (de erosión rápida) de sufentanilo sublingual de 10 mcg y del 87,8% tras administraciones de sufentanilo sublingual (4 x 10 mcg) múltiples.
Se usó una simulación para estimar la concentración plasmática de sufentanilo tras la administración de 4 x formas 20 de dosificación (de erosión más rápida) de sufentanilo sublingual de 10 mcg, administradas separadas 20 minutos. Se llevó a cabo la simulación mediante la superposición de la concentración plasmática media a lo largo del perfil del tiempo de una única administración de la forma de dosificación (de 25 erosión más rápida) de sufentanilo de 10 mcg. Se compararon la concentración plasmática de sufentanilo media ( DE) predicha
con la formulación y la observada frente a perfiles de tiempo a
lo largo de un período de 12 horas (figura 7A) y un período de
2,5 horas (figura 7B). Las concentraciones plasmáticas de
sufentanilo observadas eran superiores que las concentraciones
plasmáticas de sufentanilo predichas (basándose en la
simulación) con el tiempo.
Tabla 3. Resumen de parámetros farmacocinéticos de sufentanilo
- Parámetro
- 5 mcgi.v. 10 mcg 4x10 mcg 80 mcg 50 mcg i.v.
- Cmáx
- (pg/ml) 63,928,2 16,56,8 78,720,1 127,242,3 561,1277,7
- Tmáx
- (h) 0,17 0,0 0,840,35 1,410,25 0,890,35 0,340,11
- AUCinf
- (h*pg/ml) 39,4 9,6 44,924,6 253,470,1 382,188,2 528,0134,4
- t1/2
- (h) 1,720,47 1,670,67 3,541,02 4,230,90 3,690,78
- F
- (%) - 60,927,7* 87,822,2* 70,120,1* -
- * % de F calculado usando el AUC de 5 mcg i.v.
10 La biodisponibilidad tras la administración sublingual de la forma de dosificación (de erosión más rápida) de sufentanilo de 80 mcg fue del 70,1%. Se llevó a cabo una comparación de la prueba de la t
15 apareada de los parámetros Cmáx y AUCinf medias de sufentanilo tras la normalización a la dosis sublingual de 10 mcg. Los resultados presentados en la tabla 4 muestran que la Cmáx y AUCinf eran proporcionales a la dosis desde 10 hasta 80 mcg. Se muestran datos de apoyo para la proporcionalidad de la dosis de
20 la Cmáx y AUCinf en las figuras 8 y 9, respectivamente.
Tabla 4: Comparación de parámetros farmacocinéticos de
sufentanilo de normalización de la dosis a 10 mcg (formas de
dosificación de erosión más rápida de 80 mcg)
25
- n = 11
- 10 mcg 80 mcg Diferen cia Desviación estándar Valor de t Valor de p
- Cmáx (pg/ml)
- 16,59 16,93 -0,34 8,04 -0,14 0,89
- AUCinf (h*pg/ml)
- 45,02 50,88 -5,86 23,85 -0,81 0,43
Se llevó a cabo una simulación de las concentraciones de
sufentanilo tras administraciones múltiples de formas de
dosificación (de erosión lenta) de sufentanilo sublingual de 10
ó 15 mcg, administradas cada 20 minutos. Las formas de
dosificación que comprendían la formulación de erosión lenta dio
como resultado una biodisponibilidad superior al 95% y, por
tanto, sirve como base para una estimación de la concentración
de sufentanilo en estado estacionario predicha más alta tras
administraciones múltiples de formas de dosificación de
sufentanilo sublingual de 10 ó 15 mcg. Pueden alcanzarse
concentraciones de sufentanilo en estado estacionario en
aproximadamente 12 horas tras dosis sublinguales repetidas a
intervalos de 20 minutos. La simulación predijo concentraciones
de sufentanilo en estado estacionario de 200 pg/ml para la
administración de 10 mcg de sufentanilo a intervalos de 20
minutos y 300 pg/ml para la administración de 15 mcg de
sufentanilo a intervalos de 20 minutos tal como se muestra en
las figuras 10A y 10B, respectivamente. Las simulaciones
sugieren que un intervalo de redosificación mínimo de 20 minutos
es seguro.
Ejemplo 3. Tratamiento del dolor agudo en el entorno de
pacientes externos mediante la administración de una forma de
dosificación que contiene sufentanilo usando un dispositivo.
Un farmacéutico carga un dispositivo dispensador de fármaco
con un cartucho de fármaco que incluye 40 formas de dosificación
de sufentanilo. Cada cartucho tiene dos comprimidos de
iniciación de colores (denominados “comprimido de protección
durante el transporte”) dispuestos para ser los dos primeros
comprimidos dispensados. El dispositivo tiene un medio para
cargar el cartucho, que es o bien un orificio, una trampilla,
una puerta que es segura e inaccesible para usuarios no
autorizados. Una vez que el farmacéutico ha cargado el cartucho
en el dispositivo, bloquea el orificio, la trampilla o la puerta
de acceso del dispositivo. Después el farmacéutico acopla el
dispositivo dispensador por primera vez a una base de
acoplamiento que se conecta a un ordenador personal u otro,
usando el conector de acoplamiento, y entonces programa el
dispositivo. La programación implica cargar la concentración de
la dosificación de las formas de dosificación, el número de
formas de dosificación cargadas en el dispositivo, la frecuencia
prescrita del uso de la forma de dosificación, el número de
formas de dosificación que van a usarse al día, la fecha y hora
actual, el idioma preferido, una huella dactilar válida u otra
identificación para identificar al paciente, y la información de
identificación del médico, en caso de que se pierda y se
encuentre el dispositivo.
Una vez que se programa el dispositivo dispensador, el
farmacéutico demuestra el uso apropiado y somete a prueba el
dispositivo dispensando un comprimido de protección durante el
transporte único. Después el farmacéutico da el dispositivo
dispensador al paciente y observa al paciente dispensar un
comprimido de protección durante el transporte para garantizar
el uso y la funcionalidad apropiados. Junto con el dispositivo
dispensador, el farmacéutico proporciona al paciente una
etiqueta de identificación por radiofrecuencia (RFID) que debe
estar dentro de aproximadamente 5 pulgadas del dispositivo para
dejar funcionar el dispositivo dispensador.
Cuando el paciente quiere administrar una dosis del
fármaco, sostendrá el dispositivo dispensador, y presionará
cualquier botón para sacar al dispositivo de su modo suspendido.
El dispositivo pedirá al usuario o bien una lectura de huella
dactilar o bien un número de identificación personal (PIN).
Después el dispositivo buscará para una clave RFID validada
dentro del intervalo. Una vez que se cumplen estas condiciones,
el dispositivo dispensador consultará su memoria y reloj
internos para asegurarse de que el régimen de dosificación
programado por el farmacéutico no se esté violando por el
requisito de utilización actual. En este punto el dispositivo
muestra información del estado, tal como la fecha y hora, el
número de dosis restantes, la última vez que se usó una
dosificación, el nombre del paciente, etc., y el farmacéutico
informa al paciente de que el dispositivo está listo para
dispensar las formas de dosificación mediante una señal visual
y/o auditiva.
El paciente sostendrá el extremo de dispensación del
dispositivo bajo su lengua y presionará la palanca dispensadora.
Cuando se dispensa la forma de dosificación sonará un tono para
informar al paciente de que la forma de dosificación se
suministró apropiadamente. En este punto se bloqueará el
dispositivo para impedir la dispensación adicional hasta que
haya pasado el tiempo de bloqueo preprogramado haya pasado,
momento en que el dispositivo estará listo para usarse de nuevo.
Ejemplo 4: Tratamiento del dolor agudo en el entorno de
pacientes internos mediante la administración de una forma de
dosificación que contiene sufentanilo usando un dispositivo.
Un paciente posoperatorio requiere tratamiento del dolor
agudo tras la cirugía. El cirujano prescribe administrar
sufentanilo oral por vía transmucosa usando el dispositivo
dispensador de fármaco. El enfermero encargado lleva la orden de
prescripción al farmacéutico o sistema de gestión de inventario
farmacéutico automatizado (por ejemplo Pyxis) y obtiene un
cartucho de fármaco que contiene sufentanilo para administración
sublingual. El cartucho está marcado y equipado con una etiqueta
electrónica de RFID que contiene información de la etiqueta del
fármaco. El cartucho está marcado y equipado con una etiqueta
electrónica de RFID que contiene información de la etiqueta del
fármaco.
Después, el enfermero coge una parte de dispensación
desechable del dispositivo dispensador de fármaco del
inventario, y va hasta una estación base para obtener una parte
de controlador reutilizable del dispositivo dispensador de
fármaco que ha completado su ciclo de recarga y está listo para
usar. El enfermero inserta el cartucho del fármaco en la parte
de dispensación desechable, y después lo fija a la parte de
controlador reutilizable del dispositivo dispensador de fármaco
y bloquea la parte desechable en la parte reutilizable del
dispositivo dispensador de fármaco. En este punto el dispositivo
lee la etiqueta de RFID sobre el cartucho de fármaco y carga la
información del fármaco apropiada, incluyendo el tipo de
fármaco, la concentración de la dosis, el período de bloqueo
programado entre dosis, etc. El enfermero confirma que se ha
leído la información del cartucho de fármaco apropiada por el
dispositivo dispensador de fármaco y da el dispositivo
dispensador de fármaco al paciente para la dispensación
controlada por el paciente del medicamento contra el dolor.
Cuando el paciente requiere medicación contra el dolor,
toma el dispositivo dispensador de fármaco en su mano, y coloca
la punta de dispensación en su boca, bajo su lengua y presiona
el botón dispensador. Entonces el dispositivo dispensador de
fármaco realiza una comprobación interna para garantizar que ha
transcurrido el período de bloqueo apropiado desde la última
dispensación de dosificación. En este punto el dispositivo
dispensador de fármaco dispensa una forma de dosificación bajo
la lengua del paciente y proporciona una retroalimentación de
que la dosificación fue satisfactoria. El paciente retira el
dispositivo dispensador de fármaco de su boca y permite que la
forma de dosificación sublingual se disuelva bajo su lengua. El
paciente puede intentar dispensar tan frecuentemente como desee,
pero el dispositivo dispensador de fármaco sólo permitirá la
dosificación exitosa tras haber transcurrido el período de
bloqueo apropiado. El dispositivo dispensador de fármaco
registra electrónicamente los intentos de dispensación y las
dispensaciones satisfactorias en su historia de dosificación.
Periódicamente, el enfermero controla al paciente y el
dispositivo dispensador de fármaco. Durante tales controles, el
enfermero inspecciona el dispositivo dispensador de fármaco para
ver que no hay errores y para comprobar el número de formas de
dosificación restantes en el dispositivo dispensador de fármaco,
y se lo devuelve al paciente.
Cuando se da de alta al paciente, el enfermero coge el
dispositivo dispensador de fármaco y desbloquea la parte
reutilizable de la parte desechable, desecha el cartucho y la
parte desechable del dispositivo dispensador de fármaco. Después
el enfermero conecta la parte reutilizable del dispositivo a un
ordenador y carga la información de uso del paciente desde el
dispositivo dispensador de fármaco hacia el ordenador para la
entrada en los registros médicos del paciente. El enfermero
limpia la parte de controlador reutilizable y la devuelve a la
estación base para la recarga.
Ejemplo 5: Tratamiento del dolor agudo en el entorno de
pacientes internos mediante la administración de una forma de
dosificación que contiene sufentanilo usando un dispositivo y
una base de acoplamiento portátil.
Un paciente posoperatorio requiere tratamiento del dolor
agudo tras la cirugía. El cirujano prescribe sufentanilo oral
por vía transmucosa para administrarse usando el dispositivo
dispensador de fármaco. El enfermero encargado lleva la orden de
prescripción al farmacéutico o sistema de gestión de inventario
farmacéutico automatizado (por ejemplo Pyxis) y obtiene un
cartucho de fármaco que contiene sufentanilo para administración
sublingual. El cartucho está marcado y equipado con una etiqueta
electrónica de RFID que contiene información de la etiqueta del
fármaco. El cartucho incluye un comprimido de protección durante
el transporte o comprimido de iniciación en la primera ubicación
que va a dispensarse de la pila de formas de dosificación.
Después, el enfermero coge una parte de dispensación
desechable del dispositivo dispensador de fármaco del
inventario, y va hasta una estación base para obtener una parte
de controlador reutilizable del dispositivo dispensador de
fármaco que ha completado su ciclo de recarga y está listo para
usar. El enfermero inserta el cartucho de fármaco en la parte de
dispensación desechable, y después lo fija a la parte de
controlador reutilizable del dispositivo dispensador de fármaco.
A continuación, el enfermero coge una base de acoplamiento
portátil (o FOB de acoplamiento) de la estación base en la que
se ha estado recargado, y acopla el dispositivo dispensador de
fármaco ensamblado a la base de acoplamiento portátil. La base
de acoplamiento portátil y el dispositivo dispensador de fármaco
ensamblado se comunican electrónicamente y aparece un menú de
configuración en el acoplamiento portátil para configurar el
dispositivo dispensador de fármaco.
En este punto el dispositivo bloquea las partes
reutilizables y desechables juntas, lee la etiqueta de RFID
sobre el cartucho de fármaco y carga la información del fármaco
apropiada, incluyendo el tipo de fármaco, la concentración de la
dosificación, el período de bloqueo entre dosis, etc. El
dispositivo dispensador escribe un código para la etiqueta de
RFID sobre el cartucho identificándolo como un cartucho usado.
El enfermero pone su huella dactilar en el lector de huellas
dactilares sobre la base de acoplamiento portátil para adquirir
el acceso seguro y procede a configurar el dispositivo
dispensador de fármaco para su uso. El procedimiento de
configuración incluye introducir la identificación del usuario,
la identificación del enfermero, confirmar el tiempo apropiado
en el dispositivo, y confirmar la información del cartucho de
fármaco apropiada. Entonces el enfermero coge una pulsera de
RFID desechable y la coloca adyacente al dispositivo dispensador
de fármaco, momento en el que el dispositivo dispensador de
fármaco lee la etiqueta y el enfermero confirma se ha leído la
etiqueta de la pulsera apropiada.
Después, el enfermero confirma la configuración apropiada
del dispositivo dispensador de fármaco presionando una vez el
botón dispensador. El dispositivo dispensador de fármaco actúa,
dispensando el facsímil de comprimido de protección durante el
transporte en la mano del enfermero, confirmando el
funcionamiento correcto. El dispositivo dispensador de fármaco
detecta la dispensación del comprimido de protección durante el
transporte, permitiendo que un sistema interno compruebe el
funcionamiento y la calibración interna apropiada del sistema
recién ensamblado. Si la verificación de dispensación interna es
satisfactoria, la base de acoplamiento portátil pide al
enfermero que confirme que el comprimido de protección durante
el transporte se dispensó correctamente, y el enfermero confirma
la configuración apropiada. Después el enfermero desengancha el
dispositivo dispensador de fármaco de la base de acoplamiento
portátil, y va a la cabecera de la cama del paciente para las
etapas finales de configuración.
El enfermero coloca la pulsera de RFID sobre la muñeca del
paciente y fija una cadena antirrobo a la cama del paciente y el
otro extremo al dispositivo dispensador de fármaco. Entonces el
enfermero da instrucciones al paciente sobre el uso apropiado
del dispositivo dispensador de fármaco sublingual, y da el
dispositivo dispensador de fármaco al paciente para la
dispensación controlada de sufentanilo por el paciente.
Cuando el paciente requiere medicación contra el dolor,
coge el dispositivo dispensador de fármaco en su mano, y coloca
la punta de dispensación en su boca, bajo su lengua y presiona
el botón dispensador. Entonces el dispositivo dispensador de
fármaco realiza una comprobación interna para garantizar que ha
transcurrido el período de bloqueo apropiado desde la última
dispensación de dosificación, y que la pulsera de RFID del
paciente está presente y puede leerse. En este punto el
dispositivo dispensador de fármaco dispensa una forma de
dosificación bajo la lengua del paciente y proporciona una
retroalimentación de que la dosificación fue satisfactoria. El
paciente retira el dispositivo dispensador de fármaco de su boca
y permite que la forma de dosificación sublingual se disuelva
bajo su lengua. El paciente puede intentar dispensar tan
frecuentemente como desee, pero el dispositivo dispensador de
fármaco sólo permitirá la dosificación satisfactoria tras haber
transcurrido el período de bloqueo apropiado. El dispositivo
dispensador de fármaco registra electrónicamente los intentos de
dispensación y las dispensaciones satisfactorias en su historia
de dosificación.
Periódicamente, el enfermero controla al paciente y al
dispositivo dispensador de fármaco. Durante un control de este
tipo en el enfermero trae un FOB de acoplamiento portátil y
acopla el dispositivo al FOB. La conexión electrónica permite al
enfermero descargar la información del dispositivo dispensador
de fármaco al FOB. Esta información incluye la historia del uso,
información del fármaco, número de formas de dosificación
restantes y duración del uso desde la configuración inicial.
Después el enfermero pone su huella dactilar en el escáner de
huellas dactilares para adquirir acceso a la información y al
dispositivo dispensador de fármaco. Debido a que el paciente
requiere una dosis adicional del fármaco antes de la expiración
del periodo de bloqueo, el enfermero anula el periodo de bloqueo
y entonces devuelve el dispositivo dispensador de fármaco al
paciente, momento en el que el paciente puede tomar otra dosis.
El enfermero deja la habitación del paciente con el FOB de
acoplamiento portátil y vuelve a la sala de enfermería para
registrar la historia de dosificación en los registros del
paciente. Cuando el enfermero termina devuelve el FOB a la
estación base para recargar.
Cuando el paciente ha usado todas las formas de
dosificación en el dispositivo dispensador de fármaco, el
enfermero lleva el FOB de acoplamiento portátil hacia la
habitación del paciente y acopla el dispositivo dispensador de
fármaco al FOB. Después el enfermero pone su huella dactilar en
el escáner de huellas dactilares sobre el FOB para adquirir
acceso seguro al dispositivo dispensador de fármaco. Después, el
enfermero desbloquea la cadena de seguridad y desconecta el
dispositivo dispensador de fármaco de la cama. Entonces
desbloquea el dispositivo dispensador de fármaco y lo retira del
FOB para desmontar. El enfermero desconecta la parte desechable
de la parte reutilizable, y retira el cartucho de la parte
desechable. El enfermero desecha la parte desechable y el
cartucho, y limpia la parte de controlador reutilizable con un
paño antiséptico para limpiarla antes de devolverla a la
estación base. La parte de controlador reutilizable requiere que
el enfermero la devuelva a la estación base en la que se recarga
y ejecuta una prueba de diagnóstico interno antes de estar lista
para usar de nuevo.
Después el enfermero procede a configurar un nuevo
dispositivo dispensador de fármaco tal como se describió
anteriormente y proporciona éste al paciente.
Aunque se ha descrito la invención anterior con cierto
detalle a modo de ilustración y ejemplo con fines de claridad y
entendimiento, será evidente para los expertos en la técnica que
pueden ponerse en práctica ciertos cambios y modificaciones. Se
han logrado diversos aspectos de la invención mediante una serie
de experimentos, algunos de los cuales se describen por medio de
los siguientes ejemplos no limitativos. Por tanto, la
descripción y los ejemplos no deben interpretarse como
limitativos del alcance de la invención, que se traza mediante
la descripción adjunta de realizaciones a modo de ejemplo.
Claims (21)
1.
- 2.
- 3.
- 4.
- 5.
- 6.
- 7.
86
REIVINDICACIONES
Forma de dosificación para administración transmucosa oral
a un sujeto, que comprende:
desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100
microgramos (mcg) de sufentanilo y un material
bioadhesivo, en la que dicho material bioadhesivo
proporciona adherencia a la mucosa oral de dicho sujeto y
dicha forma de dosificación tiene un volumen inferior a 30
l o una masa inferior a 30 mg. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación tiene una masa inferior a 10 mg o un volumen inferior a 10 l. Forma de dosificación según la reivindicación 1 ó 2, en la
- que dicha
- administración transmucosa oral es
- administración bucal o sublingual.
- Forma
- de dosificación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el tiempo de erosión de
dicha forma de dosificación es de desde 30 segundos hasta
un tiempo seleccionado del grupo que consiste en 5
minutos, 10 minutos, 15 minutos y 30 minutos.
Forma de dosificación de fármaco según la reivindicación 3
ó 4, en la que dicha forma de dosificación suministra al
menos el 55%, al menos el 60%, al menos el 65%, al menos
el 70%, al menos el 75%, al menos el 80%, al menos el 85%,
al menos el 90%, al menos el 95%, al menos el 98% o al
menos el 99% de la cantidad total de sufentanilo en dicha
forma de dosificación a través de la vía sublingual.
Forma de dosificación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que una única administración
sublingual de dicha forma de dosificación a un sujeto da
como resultado una biodisponibilidad superior al 60%.
Forma de dosificación de fármaco según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en la que una única
administración sublingual de dicha forma de dosificación a
un sujeto da como resultado un Tmáx con un coeficiente de
variación inferior al 40%.
- 8.
- Forma de dosificación de fármaco según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que tras administraciones sublinguales repetidas de dicha forma de dosificación a un sujeto, la biodisponibilidad es mayor que la biodisponibilidad tras una única administración sublingual a dicho sujeto.
- 9.
- Forma de dosificación de fármaco según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la diferencia entre el Tmáx tras administraciones sublinguales repetidas y el tiempo de la administración sublingual previa es menor que el Tmáx tras una única administración sublingual a dicho sujeto.
- 10.
- Forma de dosificación de fármaco de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha forma de dosificación es un comprimido.
- 11.
- Aplicador de dosis única (SDA), que comprende una forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
- 12.
- Aplicador de dosis única (SDA) según la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento del dolor.
- 13.
- Dispositivo dispensador que comprende una forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
- 14.
- Dispositivo dispensador según la reivindicación 13, en el que dicho dispositivo dispensador comprende además una característica de bloqueo para fijar un tiempo de bloqueo, en el que las formas de dosificación de fármaco no pueden dispensarse desde dicho dispositivo durante dicho tiempo de bloqueo.
- 15.
- Dispositivo dispensador según la reivindicación 14, en el que dicho tiempo de bloqueo es de 20 minutos.
- 16.
- Dispositivo dispensador según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que dicho dispositivo dispensador comprende además un medio para impedir o retardar el ingreso de humedad o saliva.
- 17.
- Dispositivo dispensador según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que dicho dispositivo
88
dispensador comprende además un medio de identificación de
usuario.
18. Dispositivo dispensador según la reivindicación 17, en el
que dicho medio de identificación de usuario es 5 identificación por radiofrecuencia (RFID).
- 19.
- Dispositivo dispensador según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, para su uso en el tratamiento del dolor.
- 20.
- Dispositivo dispensador según la reivindicación 19, para
10 su uso en el tratamiento de dolor agudo, dolor irruptivo o dolor posoperatorio.
21. Forma de dosificación según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento del
dolor.
15 22. Forma de dosificación según la reivindicación 21, para su uso en el tratamiento de dolor agudo, dolor irruptivo o dolor posoperatorio.
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