CN101626750A - 用于口腔跨粘膜剂型给药的存储和分配装置 - Google Patents
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Abstract
公开了利用药物分配装置，口腔跨粘膜给予个体小体积含舒芬太尼的药物剂型的组合物、方法和系统。所述药物分配装置可以一次提供多剂量、单剂量给药，或者该药物分配装置可以是单剂量施药器(SDA)。
Description
引用的相关申请
本申请是2007年10月30日提交的美国专利申请序号11/980,216、2007年7月3日提交的美国专利申请序号11/825,212以及2007年1月5日提交的美国专利申请序号11/650,174和11/650,230的部分继续申请。上述申请均通过引用，全部并入本文。
发明领域
本发明涉及用于将小体积药物剂型经口腔跨粘膜给予个体的分配装置、方法和系统，其中所述药物剂型包含用于治疗疼痛的舒芬太尼(sufentanil)。
发明背景
口服剂型占市场上所有药物剂型的约80％。口服剂型是非侵入性的，给药容易并且患者依从性高。
口服给药的治疗剂被迅速转运到胃和小肠，穿过胃肠(GI)粘膜吸收到血液中。口服给药后，药物的吸收效率由于GI道内的代谢和肝脏内的首过代谢而可能较低，导致起效时间较长或者不稳定的吸收特性，因此不适合控制急性疾病。市场上的口服剂型大部分是设计用于GI送递的。设计成经口腔粘膜送递的口服剂型相对较少。
但是，因为口腔跨粘膜送递达到最大血浆浓度(Cmax)的起效时间比口服送递短，所以特别是对于亲脂性药物而言，口腔跨粘膜送递具有许多优点。这是因为药物能够迅速、直接和高效地穿过高度血管化的粘膜组织的上皮细胞进入血浆，因而迅速达到循环系统，从而避开比较慢、经常效率不高和变化的GI吸收。所以在希望有迅速的起效时间、一致的Tmax和Cmax时，将药物经口腔粘膜进行送递(例如，经舌下途径)是有益的。
在进行口腔跨粘膜药物送递时，药物是通过口腔上皮细胞膜吸收。但是，与口腔跨粘膜送递相关的主要风险常常是因为唾液的不断产生、逆流和吞咽造成吞咽药物的可能性增加。当所用剂型大到能产生明显的唾液反应，而该反应又随之导致药物被吞咽以及/或者剂型被从口腔粘膜移开时，这一点就变得特别危险。
已经利用各种固体剂型，比如舌下片、含片、锭剂、锭剂棒(lozenges-on-a-stick)、香口胶以及颊部贴剂，经口腔粘膜组织送递药物。固体剂型，比如锭剂和片剂已用于口腔跨粘膜送递药物，例如硝化甘油舌下片。
相关技术领域未曾描述将药物剂型送递到口腔粘膜比如舌下间隙的分配装置，这种情况中，所述装置能够促进药物剂型的适当放置。
重复性好的高效药物送递技术是一个活跃的研究领域，特别是当其适用于受控药物如阿片样物质时。途径受控的口腔跨粘膜药物分配系统比传统的给药手段如口服和静脉内途径更具优势，最重要的是安全性得以提高，相比现有剂型，其他优点有起效迅速一致、其血浆浓度的一致性和可预测性更好，以及生物药效率更高、更一致。
这些优点与疼痛，更具体地说，与急性、间歇性和突发性疼痛的治疗特别相关。
因此，需要有一种可用于受控药物如阿片样物质给药(例如，由患者控制给药)来治疗疼痛的装置和系统，其中该装置可提供经口腔粘膜的安全和可控制的送递，同时使药物滥用和/或移用的可能性最小化。
本发明解决了这些需求。
发明概述
本发明提供了利用装置将生物粘附性小体积含舒芬太尼的药物剂型口腔跨粘膜(例如舌下)给予个体的药物分配装置、方法、系统和试剂盒。
所述装置可以是手持便携式的，包含含有一或多个(通常是1到约200)药物剂型的药筒。
每个剂型包含5mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、80mcg或100mcg的舒芬太尼，并且其体积小于100微升或者质量小于100mg。
使用所述装置时，将装置的分配端插到个体的口中，经装置的分配端分配剂型，从而使剂型被置于个体的口腔粘膜上(例如，舌下间隙)。
装置的分配端有一个包含用于放置剂型的护罩的鼻状体(proboscis)，护罩包括防止或阻碍唾液和其他水分进入装置的构件，从而使剂型在置于口腔粘膜之前保持干燥。
该装置进一步包含用于设置锁定时间的锁定部件，其中在锁定时间内，剂型不能从装置中分配出来。锁定时间可以是固定时间的锁定间隔、预定的锁定间隔、预定的可变锁定间隔、由算法确定的锁定间隔，或者从远程计算机、扩展底座(docking station)或其他装置传达给装置的可变锁定间隔。
药筒可以包含一或多个运输片剂，其中在分配剂型之前，分配至少一个运输片剂。
药筒可以包括智能药筒识别系统，该系统包含药筒上的物理键控部件、光检测部件或图案、药筒上的条形码、药筒上的磁性标签、药筒上的RFID标签、药筒上的电子芯片以及它们的组合。
分配装置进一步包含使用者识别构件，其中该使用者识别构件是无线电频率识别(RFID)阅读器，该阅读器经设置与待确认的患者身上的相配RFID标签耦合，当分配装置上的RFID阅读器探测到患者身上的相配RFID标记时，所述分配装置即被解锁或激活。
分配装置还可以包含单独的记录剂量给药、使用历史或者这两者的构件，或者还结合有查看或下载剂量给药历史和/或使用历史的构件。
将剂型置于个体的口腔粘膜上之后，所述剂型在约30秒到约30分钟内完全溶蚀。
在使用该方法的过程中，向个体单次舌下给予剂型产生至少50％的生物药效率，变异系数低于40％的AUC，变异系数低于40％的Tmax。向个体重复舌下给予剂型产生的生物药效率比向个体单次舌下给药的生物药效率高，重复舌下给药后的Tmax以及前次舌下给药的时间比向个体单次舌下给药后的Tmax短。
在使用装置将生物粘附性的小体积含有舒芬太尼的药物剂型给药到个体的舌下间隙时，选自剂型中药物总量的至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％和至少99％的药量经舌下途径吸收。
使用药物分配装置来给予含有舒芬太尼的药物剂型可以是患者自控的，并且可以用于治疗个体的疼痛，其中在给予所述剂型之后，疼痛明显缓解。
附图简述
图1A-E提供了示例性分配装置的示意图，其中所述装置经设计将药物剂型送递到治疗中的患者的口腔粘膜。
图2是示例性分配装置的示意图，其显示经设计阻止或阻碍唾液和水分进入的部件。
图3A和3B是分配头的示例性几何排列的示意图。
图4A-D是分配装置示例性鼻状体的示意图。
图5A-D提供了示例性装置使用的一系列流程图，图中显示了装置使用过程中推杆/片剂相互作用阶段，其中图5A显示了装载性能；图5B显示了校准性能；图5C显示了分配性能；图5D显示了拆卸性能。
图6的示例性装置示意图，显示装置使用过程中推杆/片剂相互作用阶段。
图7是结构连接示意图，其图示了所述药物分配装置或系统中可能包含的各种组件。
图8A的方块图，图示药物分配系统中通讯的一个方面，包括RFID标签、药物分配装置、基站/底座和医疗人员的个人电脑。
图8B的方块图，图示药物分配系统中通讯的另一个方面，包括RFID标签、药物分配装置，便携式对接(docking)FOB、基站和医疗人员的个人电脑。
图9图示了将三种不同强度的舒芬太尼剂型静脉内剂量给药或舌下单剂量给予健康志愿者(n＝12)后，舒芬太尼的血浆浓度。
图10图示了在健康、清醒的小猎犬(Beagle dog)模型中，与静脉内给予舒芬太尼相比，舌下给予舒芬太尼制剂#44(等同于人#47制剂，n＝3)后，舒芬太尼的血浆浓度。误差条带代表平均值左右的标准误差(SEM)。
图11图示了在健康、清醒的小猎犬模型中，与静脉内给予舒芬太尼(n＝3)相比，舌下给予舒芬太尼溶液(n＝6)或口服舒芬太尼(n＝6)后，舒芬太尼血浆浓度。误差条带代表平均值左右的标准误差(SEM)。
图12图示了在健康、清醒的小猎犬模型中，与静脉内给予阿芬太尼(alfentanil)相比，舌下给予阿芬太尼NanoTabTM(n＝2)后，阿芬太尼的血浆浓度。误差条带代表平均值左右的标准误差(SEM)。
图13图示了pH对舒芬太尼从示例性口腔跨粘膜制剂中解离的动力学影响。
图14A和14B是示例性的单剂量施药器的示意图。
图15A-C提供了对一类单剂量施药器及其在给个体送递剂型中的应用的图解。
图16A-F提供了对另外六种单剂量施药器的图解。
图17提供了对多剂量施药器的图解，该施药器在使用前存储了多个单剂量施药器。
图18A-C提供了对另外的单剂量施药器和多剂量施药器实施方案的图解。
图19A-B提供了对使用所述单剂量施药器的一个实施方案的两个阶段的图解。
图20A-20D是单剂量施药器的其他实例的示意图。
图21A-21D提供了多剂量施药器或者在使用前存储多个SDA的容器以及SDA在药物剂型的舌下给药中的应用的图解。
发明详述
I.简介
本文提供了利用装置口腔跨粘膜给予含有阿片样物质的小体积剂型的组合物、方法、系统以及试剂盒。口腔跨粘膜送递剂型使唾液反应最小化，从而使药物到GI道的送递最小化，因此大部分药物穿过口腔粘膜送递。小体积剂型具有生物粘附性，因此能促进其粘附到口腔粘膜上，使由于吞咽造成的摄入和不充分送递的风险最小化。
以下公开内容描述了构成本发明的剂型、装置、方法、系统和试剂盒。本发明并不限于本文所述的具体剂型、装置、方法、系统、试剂盒或医学状态，因为这些当然可以变化。还应当理解，本文所用术语只是为了描述具体的实施方案，而非意图限定本发明的范围。
必须指出的是，本文和所附的权利要求书中所用的单数形式“一种”(“a”、“an”)和“这种”(“the”)均包括复数含义，除非上下文清楚地表明并非如此。因此，例如，“一种药物制剂”的含义包括多个这类制剂，“一种药物送递装置”的含义包括这样的系统，该系统包含药物剂型以及用于容纳、存储和送递该剂型的送递装置。
除非另有规定，本文所用的所有技术和科学术语与本发明所属领域普通技术人员通常理解的具有相同的含义。尽管可以采用与本文描述的类似或等同的任何方法、装置和材料来实现或检验本发明，但这里描述了优选的方法、装置和材料。
本文提供所讨论的出版物只是因为它们在本申请的申请日之前公开。本文无任何内容可以解释为，承认本发明由于现有发明而无资格居先于此类公开的内容。。
II.定义
术语“活性剂”或“活性的”在文中可以与术语“药物”交换使用，是指任何治疗活性剂。
术语“粘附”用于本文是指这样的药物剂型或制剂，其在接触表面，比如粘膜表面时，不需施加外力即保留在该表面上。术语“粘附”无意暗示任何特定的粘性或结合程度，也无意暗示任何程度的持续性。
本文所用术语“镇痛药”包括舒芬太尼或舒芬太尼的同类物(congener)，以及包含一或多种治疗化合物的制剂，所述同类物如阿芬太尼、芬太尼、洛芬太尼(lofentanil)、卡芬太尼(carfentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、曲芬太尼(trefentanil)或米芬太尼(mirfentanil)。使用短语“舒芬太尼或其同类物”不是要限定所述制剂仅包含这些选中的阿片化合物中的一种或其用途。此外，单独的舒芬太尼或所选的舒芬太尼同类物的含义，如阿芬太尼的含义，应理解为，只是对适合按照本发明方法送递的药物的实例，任何情况下都不应看作是限定。
本文所用术语“AUC”意指血浆中的药物浓度相对时间的曲线图中“曲线下的面积”。AUC通常是从时间间隔为0到无穷大，但是，显然对患者来说，药物的血浆浓度无法测量到“无穷大”时间，因此要由有限的浓度测量值，利用数学方法来估计。实际上，AUC(从0到无穷大)代表了被身体吸收的药物的总量，与吸收速率无关。这一点在要确定相同剂量的两个制剂是否向身体释放了相同剂量的药物时很有用。与静脉内给予相同剂量的AUC相比，跨粘膜剂型的AUC可以作为测量生物药效率的基础。
本文所用术语“生物粘附”是指粘附到包括粘膜在内的生物表面。
术语“生物药效率”或“F”用于本文表示“生物药效百分比”，并表示，与静脉内给予的相同药物相比，从检测样品中吸收的药物的份额。它是由经预期途径送递后的检测样品的AUC相对相同药物经静脉给药后的AUC计算得出的。其由下述公式计算：生物药效率(％)＝AUC∞(检测样品)/AUC∞(静脉内途径/样品)。
本文所用术语“爆发性疼痛”是指在疼痛被控制的情况下，短时间内发生的中度到重度疼痛。在短时间内，短到1或2分钟或者长达30分钟甚至更长，“爆发性疼痛”很严重。
本文所用术语“药筒”是指可以更换的一次药筒，其被设置成可以容纳一或多个药物剂型，通常最多200个药物剂型。所述药筒通常包含智能药筒识别系统，该系统带有药筒上的物理键控部件、药筒上的条形码、药筒上的磁性标签、药筒上的RFID标签、药筒上的电子芯片，或者这些结构的组合。所述药筒可以包含一或多个运输片剂，其中在分配剂型前分配至少一个这种片剂。
本文所用术语“Cmax”表示给药后观察到的最大血浆浓度。
本文所用术语“同类物”是指一个共有化学结构的许多变体或构型中的一种。
术语“崩解”在本文中可以和“溶蚀”交换使用，意指剂型分解的物理过程，其仅与剂型的物理完整性有关。崩解可以经由许多不同的途径进行，包括裂解成小块并最终成为细小的和大的颗粒，或可选地，从外表向内溶蚀，直至剂型消失。
本文所用术语“溶解”意指在体外溶剂或体内生理液体如唾液存在的情况下，活性成分从片剂中溶解出来的过程，其与释放、扩散、溶蚀或者溶蚀和扩散结合的机制如何无关。
术语“分配装置”、“药物分配装置”、“分配器”、“药物分配器”、“药物剂量分配器”、“装置”和“药物送递装置”在本文可以互换，都是指分配药物剂型的装置。所述分配装置使配制成剂型的药学活性物质(例如，一种阿片样物质，比如舒芬太尼)被可调节地安全地送递。该装置可以被改造成储存和/或送递多种剂型，比如锭剂、药丸、片剂、胶囊、膜片、条、液体、贴剂、薄膜、凝胶、喷雾或其他形式。
本文所用术语“分配端”用于本文提及装置时意指装置中包含鼻状体和护罩的部分，该部分用来将药物剂型送递到个体的口腔粘膜。
术语“药物(drug或medication)”、“药学活性剂”、“治疗剂”等在本文可互换使用，通常是指可以改变动物的生理并能有效地经口腔跨粘膜途径进行给药的任何物质。
术语“溶蚀时间”意味着固体剂型分解至剂型消失所需要的时间。
术语“FOB”是指小的、便携式手持电动对接装置，其可以与所述药物分配装置联用以便上传数据、下载数据、控制获得药物分配装置、控制获得药物剂型，或者强化或否则改变所述药物分配装置的用户界面。FOB可以以有线或无线方式与药物分配装置进行沟通和连接。FOB可以经改造连接上一段线，从而特别是在医院里，使FOB能挂在医护人员(比如医师或护理人员)的脖子上。所述药物分配装置可以与医师或护理人员通过FOB进行交流。
本文所用术语“制剂”和“药物制剂”是指含有至少一种药学活性物质的物理组合物，其可以被提供成多种剂型中的任一种以送递给个体。所述剂型可以采取锭剂、药丸、片剂、胶囊、膜片、条、液体、贴剂、薄膜、凝胶、喷雾或其他形式提供给患者。
术语“水凝胶形成制品”意指基本上无水的固体制剂，其在接触到水溶液，例如体液，特别是口腔粘膜的体液时，吸收水分从而原位形成水化凝胶。凝胶形成在使治疗剂随时间逐渐释放的同时，遵循着独特的崩解(或溶蚀)动力学。此外，术语“水凝胶形成制品”描述了这样一种基本无水的固体制剂，该制剂在接触到体液，特别是口腔中的体液时，转化为能释放药物的膜。这种膜增加了药物释放和吸收的表面积，从而使得药物被更快吸收。
本文所用术语“锁定部件”是指装置中提供“锁定时间”的部件。
本文所用术语“锁定时间”是指装置不允许接触到药物的一个时间段，即在“锁定时间”内，剂型不能被分配。“锁定时间”可以是程序设定的、固定的时间间隔、预定的时间间隔、一个预设的可变时间间隔，由算法确定的时间间隔或者从远程计算机或扩展底座传达给装置的可变时间间隔。
本文所用术语“LogP”意指辛醇和水未离子化化合物的平衡浓度比的对数。P又称为“辛醇-水分配系数”，作为给定药物的化学特性中疏水性或亲脂性的定量手段。
本文使用术语“粘膜粘附”，指对粘液如口腔内的粘液所覆盖的粘膜的粘附，且其可以与指对任何生物表面粘附的术语“生物粘附”交换使用。
术语“粘膜”通常是指体内粘液覆盖的任何生物膜。经口腔粘膜吸收特别有利。因此，特别寄予希望的是口腔粘膜吸收，即颊部、舌下、牙龈和上颚吸收。
术语“粘膜库”在文中取其最广的含义，指药学活性物质在粘膜内或刚刚下面形成的库存或储备。
术语“无序颗粒混合物”或“无序混合物”用于文中是指这样的制剂，对于药学活性剂和生物粘附材料，或生物附着促进剂，或者其他制剂成分而言，该混合物是无序的。此外，该词用于本文是指通过涉及干混合的过程制备的任何制剂，其中药物颗粒在更大的载体颗粒表面不是均一分布的。这种“无序”混合可以涉及在对于药物、生物粘附材料或生物粘附促进剂以及/或者崩解剂和特异赋形剂的添加/混合顺序没有要求的情况中，以无序方式对颗粒进行干燥混合。更进一步对于无序混合过程来说，对药物颗粒的大小没有限制。药物颗粒可以大于25μm。此外，“无序混合物”包括任何主要载体颗粒没有掺入崩解剂的混合过程。最后，所述“无序混合物”可以通过任何“湿法混合”过程来制备，所述“湿法混合”就是混合过程中加入溶剂或非溶剂，或者药物以溶液或悬浮液形式加入的任何混合过程。
本文所用术语“可操作地连接”意指装置中提供的部件能够按预期的那样发挥作用从而实现目的。例如，存储装置可操纵地连接到CPU上，后者进一步可操纵地连接一个释放机制可能旨在表明，受到驱动时，CPU与所述存储装置进行信息交流以便检查药物送递的状态或历史，然后进一步与所述释放机制(例如，借助一个螺线管和开关)进行信息交流来对药物进行释放和分配。
术语“口腔跨粘膜剂型”和“药物剂型”在文中可以交换使用，是指包含药学活性物质，例如象舒芬太尼这样的药物的剂型。口腔剂型用于将药学活性物质经由口腔粘膜送递到循环系统，其通常是“舌下剂型”，但在某些情况中，也可能采用其他口腔跨粘膜途径。这类剂型提供对药学活性物质的跨口腔粘膜送递，而非经吞咽然后被GI吸收，其通过控制制剂，可以实现药学活性物质的释放时机。所述剂型包含药学可接受的赋形剂，可以用美国专利序列号11/650,174中详细描述的NanoTabTM来表示。所述剂型包含的制剂既不是泡腾片也不包含附着在载体颗粒表面上的药物微颗粒的基本上无水的有序混合物，这里所述的载体颗粒明显大于药物微颗粒。
本文所用术语“口腔跨粘膜药物送递”和“口腔跨粘膜给药”是指基本上经口腔跨粘膜途径，而非经吞咽然后被GI吸收而发生的药物送递。这包括经颊部、舌下和牙龈跨粘膜区域进行的送递。
术语“鼻状体”可以与术语“分配头”、“送递头”交换使用，是指药物剂型分配器中将剂型送递到口腔粘膜(例如，舌下间隙)的分配和/或定位头。
术语“无线电频率识别装置”或“RFID”用来指自动识别方法，所述方法依赖于利用称为RFID标签的装置储存并远距离取回数据，其中为了利用无线电波进行识别，将RFID应用于或者整合到产品或人体中。一些标签可以从几米外和读者视线外读取。
术语“可替换药筒”或“一次性药筒”指容纳药物剂型的药筒，其通常经设置容纳最多200个药物剂型，其中所述药筒设计成即用即弃。
术语“运输片剂”用于本文指“初始化”或“运输”片剂，它与含有药物的剂型具有相同的大小和形状，但不含有药学活性物质。所述“运输片剂”可以包含不含有药学活性物质的安慰剂剂型，或者可以用塑料或其他材料制成。它在新药筒被插入分配装置后首先分配出来。分配装置具有区分运输片剂和含有药学活性物质的剂型的构件。
术语“护罩”用于描述部分或完全覆盖所述装置的分配端的覆盖物，其保护送递口免于接触到唾液或口腔中的其他水分，在装置、口腔粘膜和舌头间形成屏障，具有剂型送递凹口，使唾液或水分进入最小化或消除的疏水或亲水性内部。“护罩”形成防止口腔粘液接触到阀区域和剂型的屏障，协助剂型分配并减少剂型粘附到护罩上。该护罩可以具有圆形或其他表面形状以防止剂型粘附到护罩上。所述护罩限制了舌头或口腔粘液与剂型分配区的接触，从而控制了唾液接触和侵入。护罩将阀与来自舌头和其他粘膜造成的水分和唾液侵入隔离开，给剂型提供一个在不粘到湿了的末端阀或护罩区的情况下脱离装置的区域。护罩还包含缺口/凹口，以便在将装置从口腔移开时，减少剂型的拖尾。所述阀与护罩一起发挥作用控制唾液和水分侵入，同时协助剂型的送递。
术语“个体”包括任何需要对其疾病进行治疗的个体，通常是哺乳动物(例如，人、犬、猫、马、牛、有蹄类动物等)、成人或儿童。术语“个体”和“患者”在文中可以交换使用。
本文所用术语“包括药物剂型和分配装置的系统”是指用于送递和/或监测给药的药物分配系统。所述系统可以用于监测和送递药学活性物质，例如，诸如舒芬太尼的阿片样物质，该系统中所送递药物的量、相应的药效和安全性比现有系统均有提高。该系统可以具有一或多个能提供比现有系统更高的安全性和更便于使用的部件，包括防止未经批准接触存储的药物的安全部件；剂量锁定特性；用于识别接触受控药物的各个用户的手段；剂量计数部件；保存有关剂量送递信息的存储构件；以及与使用者、药筒、或诸如计算机的另一个装置进行双向信息交换的界面。
本文所用术语“小体积药物剂型”或“小体积剂型”是指体积小于100μl且质量低于100mg的小体积剂型。具体的说，所述剂型的质量小于100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、29mg、28mg、27mg、26mg、25mg、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg或5mg；或者体积小于100μl、90μl、80μl、70μl、60μl、50μl、40μl、30μl、29mg、28mg、27μl、26μl、25μl、24μl、23μl、22μl、21μl、20μl、19μl、18μl、17μl、16μl、15μl、14μl、13μl、12μl、11μl、10μl、9μl、8μl、7μl、6μl或5μl。所述“剂型”可以具有或不具有生物粘附特性，可以在接触到水溶液时形成水溶胶。
“剂型”可以用于送递任何可以通过口腔跨粘膜途径、适合以小体积剂型给药的量来进行给药的药物，这里的小体积即0.25μg到99.9mg、1μg到50mg或者1μg到10mg。
本文所用术语“小体积含有舒芬太尼的药物剂型”指含有的小体积剂型含有选自大约2微克(mcg)到大约200mcg舒芬太尼的舒芬太尼剂量的小体积剂型，例如5mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、80mcg或100mcg的舒芬太尼。
本文所用术语“固体剂型”或“固体药物剂型”是指固体的小体积剂型，例如锭剂、药丸、片剂、膜片或药条。
术语“舌下”就是其字面含义“舌头下面”，是指经口给予药物剂型的方式使得药学活性物质迅速地通过舌头下面的血管而非消化道被吸收。吸收经由高度血管化的舌下粘膜进行，使得药学活性物质更直接地进入血液循环，这样就提供了不受GI影响的直接的全身给药。
术语“治疗时间比率”或者“TTR”表示药物处于治疗水平的平均时间，其被定义为药物的血浆浓度维持在Cmax的50％以上的时间，该时间经该药物的清除半衰期归一化，计算公式为TTR＝(Cmax的50％以上的时间)/(药物的终末静脉半衰期)。最后一个术语得自目的药物在合适的物种中作出的文献数据获得。
本文所用术语“Tmax”意指最大表观血浆浓度的时间点。
本文所用术语“Tonset”意指表观“起效时间”，其表示药物血浆浓度达到最大表观血浆浓度Cmax的50％所需要的时间。
术语“治疗有效量”意指所述治疗剂的量或者所述治疗剂的送递速率(例如，随时间变化的量)能够有效地协助所需的治疗效果，比如缓解疼痛。根据要治疗的状况、个体的耐受性、要给予的药物和/或药物制剂(例如，治疗剂(药物)的效率、制剂中药物的浓度等等)以及本领域普通技术人员能够理解的许多其他因素，要达到的具体治疗效果(例如，疼痛的缓解程度和被缓解的疼痛的起源)会随之变化。
III.药物剂型
与意欲在口腔中送递药物的传统的较大剂型相比，请求保护的小体积口腔跨粘膜药物剂型产生的唾液反应降低。所述剂型含有药学活性物质并且提供该药物活性物质穿过口腔粘膜的高吸收率，减少经胃肠道的摄入，从而达到更一致的可重复的药物动力学及相应的药物动力学特性。
所述剂型通常是“舌下剂型”，但在某些情况中可以采用其他口腔跨粘膜途径。所述剂型是包含一或多种活性药物以及药学可接受赋形剂的基本上均质的组合物。
优选的口腔跨粘膜药物送递部位是舌下间隙，尽管在某些实施方案中，将所述剂型放在脸颊内侧，或者贴到上颚或牙床上可能是有其优势的。
与传统的口腔剂型和其他口腔跨粘膜剂型相比，所述剂型使得更高百分比的药物经口腔粘膜送递，相应地减少了经胃肠道(GI)的送递。
一般来说，所述剂型通常适合在药物送递期间粘附于口腔粘膜(即生物粘附性)，直到大部分或全部药物已经从剂型中送递到口腔粘膜。
请求保护的剂型的质量低于100mg且体积小于100μl。具体来说，所述剂型的质量小于100mg、90mg、80mg、70mg、60mg、50mg、40mg、30mg、29mg、28mg、27mg、26mg、25mg、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg或5mg；或者体积小于100μl、90μl、80μl、70μl、60μl、50μl、40μl、30μl、29mg、28mg、27μl、26μl、25μl、24μl、23μl、22μl、21μl、20μl、19μl、18μl、17μl、16μl、15μl、14μl、13μl、12μl、11μl、10μl、9μl、8μl、7μl、6μl或5μl。所述“剂型”一般具有生物粘附特性，在接触到水溶液时可以形成水溶胶。
所述剂型的溶蚀时间通常为溶蚀30秒至最多5分钟、最多10分钟、最多15分钟或做多30分钟。
通常，给予个体口腔粘膜的剂型中的药学活性物质总量的至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％经由口腔跨粘膜途径被吸收。
剂型基本上可以是任何形状，其实例包括平的、突起或凹陷表面的圆片；椭圆形；球形；表面是平的、突起或凹陷的有三个或更多个边的多边形。剂型可以是对称或不对称的，还可以具有使它能在控制下方便容易地储存、处理、包装或给药的特点或表面形状。
口腔跨粘膜药物送递简单、是非侵入性的，可以由护理人员或患者以最小不适的方式给药。用于口腔跨粘膜送递的剂型可以是固体或非固体的。在一个优选实施方案中，所述剂型是固体的，接触到唾液后转化为水溶胶。在另一个优选实施方案中，所述剂型是固体的，接触到唾液后不形成水溶胶而溶蚀。
通常，药学活性物质采用固体剂型来实现其口腔跨粘膜送递，比如锭剂或片剂，但是也可以采用液体、喷雾、凝胶、香口胶、粉末以及膜片等。
对于某些药物，比如那些经GI道的生物药效率低的药物，例如诸如舒芬太尼和阿芬太尼的亲脂性阿片样物质，口腔跨粘膜送递是比GI送递效率更高的送递途径。对于这类亲脂性药物，口腔跨粘膜送递比口腔GI送递的起效时间(即从给药到发挥治疗效果的时间)短，能够有更好的生物药效率和更一致的药物动力学。
请求保护的药物剂型经设计和改进能降低唾液反应，因此减少了所吞咽的药量，从而将相当量的药物经口腔粘膜送递给个体。所述药物剂型还提供了药物经口腔粘膜的高效送递以及在治疗期内一致的血浆水平。
请求保护的剂型包含基本上均质的制剂，该制剂包括重量比至少0.001％的药学活性物质以及药学可接受的赋形剂。通常，请求保护的剂型包含重量比从0.01-99％或从约0.25μg到99.9mg、从约1μg到50mg或者从约1μg到10mg的药学活性物质。
用于制备请求保护的剂型的制剂和制备方法在美国专利申请序列号11/825,251和11/650,227中有描述。一个示例性的制剂是生物粘附性的，包含约0.0004％到约0.04％的舒芬太尼，例如0.0005％、0.001％、0.002％、0.003％、0.004％、0.006％、0.008％、0.01％、0.012％、0.014％或0.016％的舒芬太尼。一般来说，制剂包含(a)药学活性量的药物的无序混合物；(b)提供粘附到个体口腔粘膜的生物粘附材料；以及(c)硬脂酸，其中包含该制剂的剂型的溶解与pH无关，例如pH大约4到8的范围内。
用于本发明制剂中的药学活性剂特征在于其辛醇-水分配系数的对数(LogP)在0.006和3.382之间。
用于口腔跨粘膜送递的本发明药物剂型可以是固体的或非固体的。在一个优选实施方案中，所述剂型是在接触到唾液后转化为水溶胶的固体。在另一个优选的实施方案中，所述剂型是在接触到唾液后转化成生物粘附膜片的固体。
在一个优选实施方案中，将所述制剂设计为在片剂崩解之后，形成可见的膜片。所述剂型放置在口腔粘膜上时会吸水直至完全水化，在粘膜表面铺开，因此转化成含有活性药物的生物粘附膜。这一转化造成供药物释放的表面积显著增加，从而促进药物由剂型中释放和扩散。由于更高的接触表面积，药物吸收发生得快了，使得快速起效。
Remington′s Pharmaceutical Sciences(第17版，1985)中可以找到大量适用于口腔剂型的无毒的药学可接受载体。
应当明白，利用本领域技术人员常规采用的工艺，比如直接挤压、湿法成粒等，将所述制剂转化为用于个体送递的剂型。为了达到高剂量含量一致性，对每种制剂的制备剂型的过程进行优化。
不希望受到理论的约束，在一个示例性实施方案中，当将药物剂型放置于舌下间隙时，优选放置在舌系带任意一侧的舌下，剂型在发生接触时粘上。当剂型暴露于舌下间隙间的水分中时，剂型吸水溶蚀，使得活性药物释放到个体的循环系统中。
IV.舒芬太尼
阿片样物质广泛应用于治疗疼痛，通常经静脉内、口腔、硬膜、透皮、直肠和肌内送递。吗啡及其类似物通常是经静脉内送递，能有效对抗严重的慢性和急性疼痛。但是，如果使用不当，它们有严重的呼吸抑制效果，并且滥用的危险很高。单纯的阿片样物质剂量过量造成的致残和致死主要是因为呼吸并发症。
请求保护的药物剂型的一个示例性用途是应用在疼痛缓解中。所述药物剂型用于治疗疼痛时，它们包含诸如阿片样物质或阿片样物质激动剂的药物，并用来治疗中度到重度急性和慢性疼痛。
药物剂型中的活性剂是舒芬太尼或者舒芬太尼的同类物，比如阿芬太尼、芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。在优选实施方案中，活性剂是舒芬太尼。舒芬太尼可以以舒芬太尼柠檬酸盐、舒芬太尼碱或其组合的形式提供。
另一个优选实施方案依赖于舒芬太尼同类物作为所述活性剂。再一个优选实施方案依赖于舒芬太尼和至少一种另外的治疗痛觉丧失的药剂联合作为活性剂，例如舒芬太尼和阿芬太尼联用。各种阿片样物质药物具有不同的药物动力学特性，与μ阿片受体切割变体的相互作用不同，因此可以联用来加强治疗效果。
舒芬太尼(N-[(4-(甲氧基甲基-1-(2-(2-噻吩基)乙基)-4-哌啶基)]-N-苯基丙酰胺)用作主要的麻醉剂，在心脏手术中产生平衡的全身麻醉，用于产程和分娩过程中硬膜给药，并曾实验性地被以鼻内和液体口腔制剂的形式给药。用于IV送递的商品形式的舒芬太尼是SUFENTA
制剂。该液体制剂含有溶于水的0.075mg/ml舒芬太尼柠檬酸盐(等同于0.05mg舒芬太尼碱)和9.0mg/ml氯化钠。其血浆清除半衰期是148分钟，80％的给药剂量在24小时排出。
用锭剂(例如，)跨颊部给予芬太尼之后，其生物药效率是50％，虽然因为75％的芬太尼被吞咽，造成不稳定的GI摄取使得200mg剂量的
的Tmax在20-120分钟内。关于Actiq的Tmax的近期出版物显示这些最初的时间倾向更快的起效(Fentora包装插页表明
的Tmax范围延长到240分钟)。Fentora(一种芬太尼颊部片剂)在据报导50％药物被吞咽的情况下，表现出65％的生物药效率。与本发明的剂型相反，
和Fentora共有的缺点是采用锭剂给药的芬太尼相当一部分都被患者吞咽了。
尽管舒芬太尼和芬太尼作为强力μ-阿片样物质受体激动剂有许多相似之处，但它们在许多关键之处表现出不同。多项研究显示舒芬太尼比芬太尼药效强7-24倍(SUFENTA包装插页；Paix A，et al.Pain，63：263-69，1995；Reynolds L，et al.，Pain，110：182-188，2004)。因此可以采用更小的剂型来给予舒芬太尼，以避免较大剂型带来的唾液反应的增加，从而使被吞咽的药物量最小化。这造成最小的GI摄入。
此外，芬太尼和其他阿片激动剂有可能引起包括呼吸抑制、恶心、呕吐和便秘在内的副作用。因为芬太尼有来自GI途径的30％的生物药效率，这部分被吞咽的药物能对Cmax血浆水平有明显的贡献，导致在这些产品中观察到的不稳定的Cmax和Tmax。
此外，舒芬太尼(1778∶1)的脂质溶解度(辛醇-水分配系数)比芬太尼(816∶1)高。舒芬太尼(91-93％)还表现出比芬太尼(80-85％)更高的蛋白质结合(
和
各自的包装插页)。舒芬太尼的pKa为8.01，而芬太尼的pKa为8.43(Paradis et al.，Therapeutic Drug Monitoring，24：768-74，2002)。这些差异可以影响到多种药物动力学参数，例如，已证明舒芬太尼比芬太尼起效更快，恢复时间更快(Sanford et al.，Anesthesia andAnalgesia，65：259-66，1986)。与芬太尼相比，使用舒芬太尼会导致更快地缓解疼痛，其能用滴定法测量效果，避免用药过量。
重要的是，已证明舒芬太尼产生比芬太尼强80,000倍的μ阿片样物质受体的内吞作用(Koch et al.，Molecular Pharmacology，67：280-87，2005)。这一受体内化的结果是神经元随时间继续对舒芬太尼反应比对芬太尼更强劲，表明在反复给药的情况下，临床上会出现的对舒芬太尼耐受性低于芬太尼。
舒芬太尼的临床使用主要局限于在手术室或重症护理室中IV给药。已有少数关于液体舒芬太尼制品的低剂量鼻内给药应用的研究(Helmerset al.，1989；Jackson K，et al.，J Pain Symptom Management 2002：23(6)：450-452)和液体舒芬太尼制品的舌下送递的病例报导(Gardner-Nix J.，JPain Symptom Management.2001Aug；22(2)：627-30；Kunz KM，TheisenJA，Schroeder ME，Journal of Pain and Symptom Management，8：189-190，1993)。多数这类研究，在未用过阿片样物质的患者中，舒芬太尼的最小成人剂量是5mcg。本文所述的动物研究(舌下液体)和文献(滴鼻液-Helmers et al.，1989)报导表明，给药到口或鼻粘膜的液体生物药效率更低，可能作用持续时间更短。Gardner-Nix提供了液体舌下舒芬太尼产生的镇痛数据(不是药物动力学数据)，并描述了液体舌下舒芬太尼的镇痛起效在6分钟之内发生，但疼痛缓解的持续时间只有大约30分钟。
在本发明人的工作之前，没有人发表过任何形式的舌下舒芬太尼的药物动力学数据。
请求保护的药物剂型用于口腔跨粘膜送递，每个剂型含有约0.25到约200mcg的舒芬太尼。在一个示例性的实施方案中，每个剂型仅含有约0.25到约200mcg的舒芬太尼，单独或者结合一或多种其他治疗剂或药物。
示例性的用于儿童(儿童患者)给药的药物剂型，每剂型含有约0.25到约120mcg的舒芬太尼。例如，用于儿童给药的药物剂型可以含有约0.25、0.5、1、2.5、4、5、6、8、10、15、20、40、60或120mcg舒芬太尼，用于口腔跨粘膜送递。对于儿童患者，示例性的剂量范围在至少约0.02mcg/kg到约0.5mcg/kg，其中优选范围是约0.05到约0.3mcg/kg。
用于成人给药的示例性药物剂型，每剂型含有约2.5到约200mcg舒芬太尼。例如，用于成人给药的药物剂型可以含有约2.5、3.5、7.5、10、15、20、40、60、80、100、120、140、180或200mcg或更多舒芬太尼，用于口腔跨粘膜送递。
优选的，含有舒芬太尼剂型包含约2到约200微克(mcg)舒芬太尼，例如5mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、80mcg或100mcg舒芬太尼。
本领域技术人员明白，给儿童的是剂量范围的低端，给成人根据体重是剂量范围的高端，特别是在长期给予阿片耐受性的成人时。在本发明人的工作之前，没有关于舒芬太尼小体积口腔跨粘膜药物送递剂型的描述。
在各种实施方案中，本发明的剂型给所有类型的患者提供有效的疼痛缓解，包括儿童、对阿片样物质耐受或未使用过的所有年龄段成人以及非人哺乳动物。本发明可以应用于住院和出诊情境以及野外。
V.舒芬太尼同类物
舒芬太尼同类物可以用于本所述的组合物、方法和系统中，所述同类物的实例包括瑞芬太尼和阿芬太尼。
在某些实施方案中，所述剂型包含至少0.005％到99.9％重量百分比的阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、瑞芬太尼、曲芬太尼或米芬太尼。活性成分的百分比根据剂型的大小以及该活性成分的属性而变化，对它进行优化以便获得通过口腔粘膜途径的最大送递。在某些方面，单个剂型中可以包含一种以上的活性成分。
瑞芬太尼是一种强力的舒芬太尼同类物，它比芬太尼或舒芬太尼代谢快得多，但是经由缓释制剂进行送递时，可能适用于治疗急性疼痛。含有瑞芬太尼的剂型通常包含约0.25mcg到99.9mg瑞芬太尼。瑞芬太尼制剂的剂量范围对于例如成人和儿科患者而言，可以包含在20分钟时间内0.1mcg/kg-50mcg/kg。这些剂量可以以恰当的时间间隔反复给予，这个时间间隔可以比芬太尼或舒芬太尼的时间间隔短。
阿芬太尼也是一种能被迅速代谢但可以适用于缓释制剂中的强力的舒芬太尼同类物。剂型对于口腔跨粘膜送递而言，每剂型可以包含约10到约10000mcg阿芬太尼。本领域技术人员明白，给予儿童时是剂量范围的低端，给予成人时根据体重是剂量范围的高端，特别是在长期给予阿片样物质耐受性的成人时。
示例性的用于儿童(儿童患者)给药的药物剂型，每个剂型含有约10到约6300mcg阿芬太尼。例如，给予儿童的用于口腔跨粘膜送递的剂型可以含有约10、25、50、130、210、280、310、420、600、780、1050、2100、3000或6300mcg阿芬太尼。
示例性的用于成人给药的剂型，每个剂型含有约70到约10000mcg阿芬太尼。例如，给予成人的用于口腔跨粘膜送递的剂型可以含有约70、140、160、210、280、310、420、600、780、1050、2100、3000、6300或10000mcg或更多的阿芬太尼。
将单剂量的含舒芬太尼、阿芬太尼或瑞芬太尼剂型送递给个体后，舒芬太尼、阿芬太尼或瑞芬太尼的血浆水平在60分钟之内达到最高水平，例如在给药后5到50分钟，或10到40分钟达到最高浓度。
VI.疼痛的治疗
患有慢性疼痛状况的患者可能也有疼痛间歇性的加剧，除了要用慢起效释放阿片样物质治疗基础的慢性疼痛之外，还需要紧急使用速效突发阿片样物质。
爆发性疼痛或手术疼痛可以在短至1或2分钟的短时间内，或者长至30分钟或更长时间内很严重，因此能提供这样一种阿片制剂是非常有益的，这种制剂能更迅速地达到临床有效的血浆水平，效果更一致，持续时间可以预测，但它的有限的半衰期又能避免对持续时间短的疼痛给予了过多阿片样物质。
阿片样物质仍是最强力的镇痛剂，但需要副作用最小、方便医师跟踪患者使用情况的形式。
利用目前的治疗方法，曾尝试多种干预手段进行疼痛控制，所述干预手段通常包括：由患者控制的镇痛(PCA)、连续的硬膜输注(CEI)、其他类型的急性疼痛控制、临终护理疼痛控制以及家庭健康患者疼痛控制。这些方法在控制可持续的时间、治疗的方便性以及安全相对副作用方面取得了不同程度的成功。
许多不同的临床状况都需要对急性疼痛的快速治疗，所述状况包括手术后恢复、风湿性关节炎、背部术后疼痛(failed back)、晚期癌症(即，爆发性疼痛)等。例如手术后，患者在最初几天遭受严重疼痛，随后几天轻度到中度疼痛。
最常用于治疗中度到严重术后疼痛的镇痛剂是IV吗啡。它或者是由护士按需通过IV注射送递给患者，或者一般是将吗啡注射器放在PCA泵中，由患者通过按动带有锁定部件的开关来自主给予阿片样物质。其他阿片，比如氢吗啡酮(hydromorphone)和芬太尼，也可以以这种方式使用。
对于出诊情况的患者也需要治疗急性疼痛。例如，许多患者深受慢性疼痛之苦，需要每周或每天使用阿片样物质治疗他们的疼痛。尽管可能有长效口腔或透皮阿片制品来治疗他们的慢性疼痛程度，但他们经常需要短效强力阿片治疗他们的重度爆发性痛程度。
亚优化条件的“野外”也需要对急性疼痛进行治疗。伞兵军医或军医经常需要在非无菌条件下治疗重度急性疼痛，这种条件下，用于IV或IM给药的针头可能造成不希望的针头刺伤感染的危险等。口服阿片样物质经常需要60分钟才起到缓解作用，而这对经受重度疼痛的人来说太长了。
在许多临床情境中，显然需要这样一种改进的给药手段，这种手段能以可滴定的、安全方便以及非侵入性的方式给予产生有效的疼痛缓解的药物，在适当的时间内提供对急性、严重爆发性或间歇性疼痛的缓解。
请求保护的方法和系统依赖于利用分配装置对剂型进行给药，其中所述剂型包含能够有效治疗疼痛(急性、间歇性或爆发性疼痛)的药物活性物质，比如舒芬太尼，所述分配装置包括比如锁定的构件、在给药前识别使用者的构件以及保护存储在该装置中的剂型的构件。因此请求保护的方法和系统在安全性和效果方面比现有的治疗形式有明显优势。
VI.分配装置
提供了用于口腔跨粘膜给予小体积药物剂型的分配装置、方法和系统。分配装置一般是手持便携式的，包含一个带有分配端的壳体，该分配端通常有一个带有作为阻止或阻碍唾液进入和/或控制水分之构件的护罩的鼻状体。所述分配装置还提供了保证安全性的部件，比如锁定构件和使用者识别构件。
请求保护的分配装置、方法和系统包括将小体积剂型送递到口腔粘膜。本发明并不限于本文详述的具体装置、系统、方法学和剂型，因为这些显然会发生变化。还应当理解，本文所用的术语只是为了描述具体的实施方案，并非意图限制本发明的范围。
阻止/阻碍唾液和水分的进入
在某些实施方案中，请求保护的分配装置包含使进入该分配装置的唾液和水分最小化或被消除的构件，从而(1)避免湿润其中的剂型；(2)隔离进入该分配装置的唾液，以便里面的剂型保持干燥；(3)吸收或吸附进入该分配装置的任何唾液，以便所述剂型保持干燥；(4)阻止唾液和水分进入装置以使所述剂型免于水分和液相水分；或者(5)以上各点的任意组合。
所述分配装置可以具有防止和/或控制由装置外的周围环境造成的水分进入的构件。
用于最小化或消除唾液进入或者防止其他气进入所述分配装置的手段包括，但不限于，一或多个柔性或刚性的密封件；一或多个柔性或刚性的擦除器；使用一或多种吸水性材料组分，比如干燥剂，或者垫片；手动或自动开关的门或闩；多阶段送递系统；正气压和气流；或者保持在剂型送递出口和嘴粘膜组织之间的可以转移唾液的出气口或预设距离或障碍/护罩。所述护罩能限制舌头或口腔粘膜接触到剂型分配区域的能力，从而控制唾液的接触和侵入。通过抑制或消除护罩内部和阀/密封表面的“湿气”，在剂型和所述护罩/密封之间不发生粘附的情况下，剂型被分配。
为了保护药物剂型暴露在由于水分、唾液进入或意外接触其他水基液体带来的水分中，该分配装置和装置中容纳的剂型的容器或药筒含有干燥剂。
捕获唾液或水分，或者在它们进入装置的情况下使之被隔离的构件包括，但不限于，亲水性导汗材料或成分、吸收剂或吸附剂材料或成分、干燥剂材料或成分、单独的收集水分的通道或沟槽，单独的将水分导向吸收剂或吸附剂的沟槽，或者上述材料或成分的任意组合。
干燥剂固体、液体或凝胶形态的吸收剂，其具有对水的亲和性，能从周围吸收或吸附水分，从而控制紧邻环境的潮湿程度。可以使用任何商品干燥剂。商品干燥剂一般采取球形、筒形、叠片、胶囊、粉末、固体材料、纸片、卡片、片剂、贴剂和薄膜的形式，可以针对特殊应用来制作，包括可注模的塑料。固体干燥剂的种类有很多，包括硅胶(硅酸钠、它是固态的，而非凝胶)、硅酸铝、活化氧化铝、沸石、分子筛、蒙脱石土、氧化钙和硫酸钙等等，其中的任何一种都可以用于请求保护的分配装置中。不同干燥剂对水分或其他物质具有不同的亲和性，以及不同的吸收或吸附容量和速率。而且，不同种类的干燥剂在紧邻环境的不同相对湿度下达到平衡。作为使所述剂型和分配装置的内部不接触水分的构件，一或多种干燥剂可以应用于鼻状体中；剂型中或其附近；送递途径中或其附近；在剂型、片剂库或者药筒中或其附近；分配装置的其他组件中或其附近；制备成所述分配装置的注模元件；压入特定位置的压缩干燥剂；或者在装置内或外的任何其他位置上的干燥剂。
在一个优选实施方案中，所述干燥剂卡在药筒侧面上的空腔内，该干燥剂空腔上有洞将它与剂型堆相连，将剂型暴露给干燥剂，保持剂型干燥。
请求保护的分配装置依赖阀、垫片、密封件、推杆的休止位、鼻状体设计和护罩来最小化或消除给予剂型过程中唾液或水分进入所述分配装置。
用于请求保护的装置的阀通常是圆拱/护罩类型的阀，能够提供足够的封闭力使唾液和/或水分不能进入所述装置，并且在剂型分配过程中以及之后通过锁定远端开口使唾液侵入或水分最小化或将其消除。
为了除去推杆表面的液体，用于发明所述装置的垫片有各种几何形状协助与推杆的接触或交流。这类垫片一般具有亲水特性，通过将液体运离通道和推杆来最小化或消除唾液或水分进入。
用于请求保护的装置的密封件和擦除器被设计成在送递过程中，保持所述药物剂型和推杆周围均一的密封状态，其特征在于给剂型和推杆周围形成密封状态的柔性材料，并且在剂型分配过程中和之后通过密封和擦拭通气口和推杆使侵入的唾液或水分达到最小化或将其消除。
请求保护的装置中的推杆的休止位特征在于将推杆定位在远离药筒出口且离末端的分配开口近的中间位置，使推杆在剂量分配之间还原到这样的位置上，该位置含有干燥剂、吸收剂或者沟槽，能使该推杆在休止时得以干燥，从而使侵入的唾液或水分达到最小化或被消除。
用于请求保护的装置中的鼻状体设计特征在于，其末端装置形状一般是S形，有助于装置的使用和/或分配头放置到个体口腔粘膜上。这个形状一般带有曲线、角度和几何形状，从而使得能够恰当地使用装置和将剂型放置到个体口腔粘膜上，例如舌下间隙的粘膜上。
请求保护的装置的护罩具有的几何形状在该装置和口腔粘膜以及舌之间形成屏障、用于剂型送递的凹口、以及疏水性或亲水性内部，通过在接触阀区的口腔粘膜和剂型间形成屏蔽、辅助剂型分配并阻拦剂型向护罩的粘附，使进入的唾液或水分达到最小化或消除护罩。所述护罩可以具有圆形的内表面或其他几何形状来减少剂型粘附到护罩上。所述护罩限制了舌或口腔粘膜接触到剂型分配区域的能力，从而控制唾液接触和侵入。
图1A-E提供了药物分配装置的一个实施方案的多个方面的示意图，该分配装置被构建成装有多数个用于口腔跨粘膜送递的剂型。图1A是本发明完全组装好的或者一体化的分配装置11的示意图。在图1B中，分配装置11包括可重复使用的头部13和一次性的主体15；在图1C中，分配装置11还包括药筒17；在图1D中，分配装置11包括阀33、鼻状体31、闩开关19、动力耦合器25、毂锁21和分配开关23；图1E是一个重新组装且完整的分配装置11的示意图。
图2提供了示例性分配装置的示意图，其中分配头包含一个护罩29，所述护罩具有一或多个：擦除/封闭阀37、吸收剂垫片39、药物干燥室/水分沟通沟槽43、沟槽中的干燥剂45、含有剂型67的药筒17和药筒中的干燥剂47。
图3A和3B是分配头的示例性的几何形状的示意图，该形状能借助护罩29防止一或多个密封件33、35接触口腔粘膜的潮或湿的表面。
图4A-D是所述分配装置11示例性鼻状体31的示意图，其中鼻状体31包含护罩29、用于分配剂型67的阀33，以及用于将剂型67放在口腔粘膜上并且在收回装置11时剂型不会移动的缺口/凹口55。
用于使进入请求保护的装置的唾液和水分最小化的构件对于在存储过程中，例如在进行口腔跨粘膜给药之前或之间保留剂型的完整性很重要。
请求保护的分配装置可以用于给予对潮湿和/或湿度敏感的药物剂型。在这类情况中，药物剂型药筒可以帮助该药物剂型防止液体和气相水分，包括湿度、液体潮湿、唾液、粘液等。所述药筒可以是圆柱形、圆盘形、螺旋形、直线形、无序的或者可以采取任何药物剂型组合的形状，该形状使药物分配装置以可控的方式分配所述剂型。为了防止没有用过的药物剂型在使用前吸收水分或者以别的方式暴露在潮湿中，所述药筒可以提供将药物剂型密封，不接触水分的构件。可以通过利用含有由薄的无渗透性金属箔或不透性材料隔开的独立包装的药物剂型的药筒来实现这一目的，这样当一个药物剂型被从药筒分配出来，保护剩余剂型的密封还是完整的。可选地，可以将所述剂型以每个单独的密封格子中包装有两个或多个剂型的方式包装在药筒中。在某些实施方案中，药筒中的全部剂型可以一起包装在一个金属箔密封的格子中。
在分配装置中装有小体积药物剂型的药物药筒可以借助隔膜、弹性密封或阀、滑动、变换、铰链门或阀，或者通过装药后密封所述药物分配装置的另一个元件，产生抗潮湿的密封。以这种方式，单个可重新密封的密封件可以独立地打开，或者借助药剂离开药筒而被打开。一旦剂型从药筒中送递出去，可以将药筒上的可重新密封的密封件再封上以防止水分或其他污染物破坏药筒中剩下的药物剂型。所述药筒还可以有一个不能重新密封的密封件，其在装入所述药物分配装置或从药筒中送递第一个剂型后会破裂。
在其他实施方案中，所述药筒含有干燥剂或其他吸收剂或吸附剂材料来吸收或吸附在使用前或正常使用过程中渗透入药筒中的水分。用于请求保护的分配装置的药筒可以含有单独密封的剂型、多重密封的剂型、可重新封上的密封件、不能重新封上的密封件、干燥剂、吸收剂或吸附剂的任意组合。在一个实施方案中，用于所述分配装置的药筒装有的药物剂型足够1-5天的治疗，例如40个剂型，或者足够提供48到72小时治疗的药物剂型。
推杆设计
图5A-D提供了一系列的示例性分配装置使用方法的流程图，它们显示了推杆的工作原理，其中图5A显示了装样过程；图5B显示了装置的校准原理图。参见图6，推杆51由位置65向前，抬起位置63的运输片剂69，进一步前进到位置61。在位置61，装置感应到运输片剂69和/或推杆51的存在。在这个过程中，不管装配公差、推杆长度的差异以及推杆末端状况，装置均被校准，并且知道运输片剂69和/或推杆51的末端的位置。在校准之后，推杆51将运输片剂69从位置61推进到位置57，运输片剂69就在这里从装置中分配出来。在这个操作过程中，装置能够区分运输片剂69、推杆51和药物剂型67。这个区分功能使得装置能够确定药筒未经使用，因为在设置装置的过程中，运输片剂是新药筒中分配出来的第一个东西。提供区分运输片剂、推杆和剂型67的构件可以是光学、物理、RF、电子的(电阻性的、电容性的或其他)或磁性的部件。如上所述推杆51从位置65和位置57的推进可以是连续的或间歇的，位置61的物理停顿不是必需的。然后推杆51从位置57退回到位置59，使装置11回到待机状态，推杆51处于剩余剂型67之下。在这个状态，推杆51能防止剂型67无意中从装置11中掉落。
图5C显示了所述装置的分配原理图。参见图6，接到一个用药命令后，推杆51从位置59退回到位置65，允许剂型67前进到推杆通道。然后推杆51由位置65向前，举起位置63的剂型，然后剂型67在位置57从装置中分配出来。在位置63和57之间，剂型67的存在被位置61的位置感应器感觉/确认。然后推杆从位置57退回到位置59，使之处于等待状态，推杆51位于剩余剂型67之下。在这个状态，推杆51能够在下个剂型67分配之前干燥，同时能防止剂型67无意中从装置11中掉落。
图5D显示了装置的卸载原理图。接到“卸载”命令后，推杆51被移动到位置65。这使得能够在没有推杆的干扰下移出任何剩余的剂型67。
图6是一个示例性分配装置的示意图，它显示了在装置使用过程中，推杆/剂型相互作用的阶段。图6中显示了推杆51、剂型67、运输片剂69、弹簧73和位置感应器71。使用过程中，推杆51在位置57、59、61、63和65之间移动，在图6也有显示，并进一步在图5A-D中详细描述。
用药历史/反馈
所述装置的其他实施方案包括存储使用历史信息的能力和传送这类信息的能力。所述装置可能能够单向(下载)或双向地转移信息。例如，通过将保存的信息借助物理连接的界面，比如USB或任何其他交流连接下载到计算机中来实现信息交流。可选地，信息可以经由无线系统来沟通。
在另一个实施方案中，所述分配装置具有监测和保存药物使用历史的剂量计数性能。这类信息可能包括使用历史信息，例如保存和分配的剂量数以及分配次数。
校准
所述分配装置可以对分配机制进行自我校准，或者可以人工校准。这一过程可以利用具有可以将其与药物剂型或推杆物理地区别开来的部件的运输片剂。这些部件的设计使得装置校准的精确度比用剂型或推杆进行校准达到的精确度要高。区别部件可以是物理的、光学的、无线电频率(RF)、电子或磁性的。
使用者识别功能
所述分配装置一个方面包含一个用于使用者识别的检测构件，比如指纹识别器、光学视网膜识别器、语音识别系统、面部识别系统、牙印识别系统、视觉识别系统或者DNA识别器。分配装置可以采用一或多种构件来识别使用者，使系统能够确定分配请求是经过授权的还是未经授权的。这对于许多潜在药物和药物剂型的有效送递，确保分配装置不被未经授权人员意外或有意地使用，从而防止药物被意外或有意地移用是很重要的。这类使用者识别系统可以识别一或多个使用者，例如在医院住院环境中，可以将分配装置设置成能识别被给予处方的患者，以及经过授权的医疗人员，比如护士和医师。在门诊居家环境中，例如，分配装置可以只对被给予处方的患者有反应。
所述分配装置可以采用任何使用者识别构件，包括指纹识别；利用安置在手镯、项链、夹子、腰带、皮带、粘贴、植入物或者定位和粘附标签的构件上的主动或被动RFID标签进行的RFID识别；视网膜识别；DNA识别；语音识别；密码或编码登陆；物理的锁、电子或磁性锁；利用人体或衣着作为数据或信号渠道的个人区域网络识别；光学扫描仪或面部识别；音速、次音速或超声识别；或者能够识别一个个体并查验他们的身份的任何其他手段。
使用者识别的一个方法是利用附着在手镯、项链、粘性贴片、服装标签、嘴里安装的装置(比如牙箍)、腰带、皮带、它们的某种组合或者另外的位置上的短程(“近场”)被动RFID标签。当RFID标签用于“近场”，粗略定义为接受到的信号波长的16％，标签处于操作的感应模式，在阅读器和标签天线间磁性耦合。近场具有至少两个特征：首先是场强随着距离迅速下降，第二是信号的强方向性。在近场中，信号强度下降非常快，每十倍距离信号强度损失约60dB。为了达到传感器天线和RFID标记天线之间的良好电感耦合，两个天线形成平行面，穿过每个天线中心的轴靠近。装置非常接近RFID标记时，能提供强的信号强度(强使用者识别)。同时，装置离标记更远一些时，会产生非常弱的信号，这有助于防止患者之外想要用该装置的人未经授权的使用。优选在该近场区域，天线对准良好的情况下进行操作。此外，优选在非常短的距离有足够强的信号强度表示正识别，因为如果装置不在合适的方向和接近RFID标签，要接受信号是非常困难的。要在天线之间保持短距离和恰当的对准，可以将所述分配装置设计成能够将安装在分配装置中的RFID阅读器天线适当地定位成接近RFID标签天线，后一种天线装在，例如，腕带或手镯上，或者领口的服装标签上，或者在手、臂、面颊、脖子或其他地方的贴剂上。此外，利用能防止手镯在手腕上移动或转动的小的粘帖片将腕带或手镯上的RFID标签天线保持在适当排列和位置中。
在另一个实施方案中，分配装置采用高频RFID阅读器用于门诊(医院、诊所等)环境，在13.56MHz频率带或附近工作，患者配有一个装在一次性手镯或腕带上的匹配的RFID标记和天线，其设计方式使得如果手镯或腕带被移走，RFID标记、天线以及相关联电路的其他原件就会被损坏或破坏，使手镯或腕带不工作。在一个实例中，RFID通讯的范围短，优选0到10英寸，更优选在0到5英寸，最优选0到3英寸，另外可以有方向性，使得所针对的患者的正确使用是容易和可靠的，而同时对于其他人未经授权的使用则是困难的，非常困难，甚至不可能的。
锁定
所述分配装置提供锁定功能，需要患者与医师或其他被授权的护理人员沟通以便将装置打开随后的一段固定时间。以这种方式，因为有更好的医师监督和护理安排，装置和底座能够提供安全的给药。
所述分配装置提供了调节起始剂量和后续剂量，以及关闭时间的构件。起始剂量和关闭时间随后可以根据患者的反应、疗程等进行调节。
对于请求保护的分配装置，最初设定的锁定期一般是约1分钟到约60分钟、3分钟到40分钟或者5分钟到30分钟，在特定情况中，设定在1到60分钟内的任一分钟间隔，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15，16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33，34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或60分钟。
在某些情况中，所述分配装置在剂量之间有固定的锁定时间，可以在固定时间段后显示为关闭。在其他的情况中，锁定时间是可编程的锁定时间。锁定时间也可以是固定时间的锁定时间间隔、预定的锁定时间间隔、预定的可变锁定时间间隔、由算法确定的锁定时间间隔，或者从远程计算机或扩展底座传达给装置的可变锁定时间间隔。
附加特征
分配装置可以通过机械、光学(例如条形码)、电子(例如芯片)、磁性、无线电频率、化学或其他监测和识别盒子的构件，提供识别具体药筒的能力。在一个示例性实施方案中，含有药物的药筒在该药筒上包括一个物理键控细节，其可以被分配装置上的感应器或开关或者一系列感应器或开关检测到。而且，所述分配装置可以单向或双向地与药筒通讯，交换信息。这类信息可能包括药物名称、剂量强度、使用信息、锁定期、生产批号、使用说明、副作用、药物相互作用、生产日期、有效期、序列号、药筒中的剂量数量或任何其他相关信息。所述分配装置除了读，还可以写信息到盒子中，象使用日期、医护人员或其他使用者身份、使用的剂量数量等。
所述分配装置可以给装在里面的剂型提供机械保护，防止它们破裂、碎化、水合等，以便能够分配装在里面的未被破坏的剂型。这对于小的易碎和脆性剂型来说尤其重要。
所述药物分配装置可以是电池、电容器、燃料电池或其他供电源供能，或者可以不需要电力，而是手动激活。
在一些实施方案中，分配装置在发生功能或安全问题时，能够发出警报或其他通知。这类警报或其他通知可能引发分配装置、底座或其他外周装置上的、计算机上的警报器或其他有线或无线网络方式引发警戒状态；或者可以向其他远程装置报警。所述警报或通知可以是有声的、触觉的、视觉的，或者可以采用其他通知一或多位个体的手段。
扩展底座
在某些实施方案中，装置包括一个可携带或固定的扩展底座，其可以对装置进行查询、在剂量之间进行重新设置、在被不当接入时关闭装置，以及控制给药方案。所述药物分配装置可以与医师或护理人员借助该底座、或者有线或无线交流手段进行沟通。
所述分配装置可以采用一或多个层次的界面来对应不同类型的经过授权的使用者，例如，患者、护士、医师、药剂师或其他经授权的医学或医护人员。这些不同的界面可以包括组件，如键盘、按钮、图像和指示、灯、LED、单色或彩色图像或文字显示、触摸屏、LCD、声音、触觉反馈、语音识别界面，以及其他输入和输出装置和构件。使用者界面的活动或模式可以由所述分配装置的操作模式、通过使用者的登陆或进入活动，比如密码或编码进入；通过分配装置与底座、计算机或网络的连接或断开；或者通过检测经过授权的接入匙、比如钥匙、和/或RFID标记；以及类似的组合来决定。界面模式一经改变，装置的功能可能就被改变了，使以上描述的各种界面组件的功能被激活、失活或改变。通过使装置具有一或多个界面模式，并且每个模式与不同功能相关联，可以针对不同用途来对所述装置进行优化。
基站
在某些实施方案中，药物分配系统包括一个在使用之间，给所述药物分配装置和便携式对接FOB充电的基站。该基站能够允许多个分配装置和/或FOB的电池或燃料电池同时充电。除了给药物分配装置和FOB充电外，该基站可以提供一或多个以下功能：与外围设备、计算机或网络的无线或有线连接；对正在充电的装置的充电状态进行反馈；查看、添加、删除或修改有关药物分配装置或FOB数据的界面；在多个药物分配装置和/或FOB之间对数据进行同步化的构件；以及给药物分配装置和/或FOB进行诊断测试的构件。
单剂量和多剂量施药器
本发明提供了一次性的施药器，用于将包含舒芬太尼的剂型送递至患者的口腔粘膜，从而实现药物送递预设位置(例如，嘴、舌下腔等)的施药。
在本发明的一个方法中，用单剂量施药器(SDA)将剂型送递到口腔粘膜。所述剂型提供于防儿童的药物分配装置或包装中，并送递到例如舌下腔。所述剂型可以是自主给药的，或者可选地，剂型在有或没有装置的帮助下给予。
在一个实施方案中，利用SDA来给予药物剂型，所述剂型提供为固体片剂、液体胶囊、胶囊、液体、凝胶、粉末、膜、条、带、喷雾、薄雾、贴剂或任何其他适宜的药物剂型。
剂型可以含在SDA的内部，可以附着或附加在SDA上，可以溶解在SDA中，SDA可以提供一个防潮、防湿和防光的密封。所述单剂量施药器可以由患者、医护人员或其他使用者人工操作，将所述剂型放置在合适的位置进行药物送递。
实施本发明时，可以使用单或多剂量施药器或药物分配装置将片剂或其他剂型送递到手、口、舌下、或其他适合具体药物送递需求的位置。
在一个实施方案中，利用单或多剂量施药器或药物分配装置将剂型送递到口腔粘膜，例如舌下间隙。
分配装置内部的剂型在分配前保持干燥，直至分配时，单个剂型从装置中分配到嘴里，例如舌下间隙，在这里患者的唾液将片剂弄湿，使得片剂崩解/溶蚀以及药物送递。
SDA可以提供成镊子、注射器、杆或棍、吸管、垫片、胶囊、杯子、汤匙、条、小管、施药器、滴管、贴剂、粘片、粘膜、喷雾器(sprayer或atomizer)、或者任何其他适合将单个药物剂型施用到个体口腔粘膜，例如舌下空间的口腔粘膜的形式。本领域技术人员明白，只要以分配过程中能够保持药物剂型的完整性的方式，有效地将药物剂型(比如片剂)放置在口腔粘膜上的预期位置，例如舌下空间，SDA的设计可以发生变化。使用后，SDA被处理掉，以便消除将药物分配装置污染上唾液或其他污染物的危险。
用于舌下给药，利用SDA将小体积剂型通过放置在舌头下面实现舌下给药，通常是邻近舌系带。
可以在包装中提供所述剂型，所述包装由带有压痕(“鼓泡”)的塑型的塑料或薄片制品构成，剂型放在鼓泡中，本文中称为“泡罩包装”。用通常是层压材料或金属箔的盖将成型的部分密封起来。泡罩包装可能有或没有预先形成或成模的部分，并可以用于包装任何类型的SDA。
这类泡罩包装可以提供在防儿童的多剂量药物分配器(MDA)中，该MDA可以用于将装在里面的剂型进行分配，或者用于保存多数个SDA。
图15A-C、图16A-F、图18A-C以及图19A和B是本发明SDA的示例性实施方案的示意图。
在一个方法中，本发明提供了一次性的包含泡罩包装151的单剂量施药器，151含有装在壳体内的药物剂型67和手柄131，其中衬垫，比如金属箔密封件135，盖住该剂型67和手柄131，例如，如图16B和16D所示。
在一个实施方案中，所述一次性单剂量施药器，壳体或管子129和手柄131的组合具有汤匙的形状。
剂型67的壳体或管子129是泡罩包装151，其容纳一个单位剂量的剂型67，用于个体给药。剂型67用金属箔或其他类型的密封件135密封在泡罩包装151中。
在某些实施方案中，金属箔或其他类型的密封件135在给予剂型67之前被去掉，手柄131用于将剂型67放置在个体的口腔粘膜的合适位置上，从而使得剂型67粘着到口腔粘膜上。参见例如图16B、16D、16E和16F。在其他实施方案中，在给药前将施药器123在一系列小孔149处折叠，使金属箔或其他类型的密封件135在给予剂型67之前被穿孔并揭开，用手柄131将剂型67放置在个体口腔粘膜的合适位置上。参见例如图19A和B。这使得每次只处理单独一个药物剂型67，防止其他单独密封的药物剂型67暴露给唾液、水分等。
一次性施药器123的金属箔或其他类型密封件135，包括手柄131，通常是由一张金属箔层板(foil laminate)、纸、塑料或其他覆盖物制成的，即施药器小片147，其仅跨越壳体或管子129的后面，或者壳体或管子129以及手柄131的后面，有效地将剂型67密封在泡罩包装151或其他容器中。
手柄131能在不接触剂型67的情况下，将剂型67适当地放置。
多数个单剂量施药器可以提供成一系列单个单剂量施药器，这些施药器通过背衬连在一起或者装在多剂量分配器137中。
图14A和14B显示了单剂量施药器123的一个实施方案，用于送递药物剂型的分配装置。图14A所示的分配装置图解了准备分配药物剂型67的单剂量施药器123。该实施方案的一个方面，如图14B所示，使用者捏单剂量施药器125打开所述施药器，将药物剂型67分配出来。
图15A-C显示了单剂量施药器123的实施方案，该单剂量施药器123包含做成管子129的施药器、塞子127、手柄131(例如，人性化手柄)和单个剂型67。图15A显示了单剂量施药器123在使用前处于密封设置。图15B显示了塞子127被拿掉的单剂量施药器123，形成了开口133，准备使用了。图15C显示了单剂量施药器123倾斜着将剂型67分配到口腔粘膜上，例如舌下空间。
图16A-F显示了单剂量施药器123的几个替代实施方案。在所有这些图中，施药器封口127被打开，施药器倾斜着将药物剂型67滴到个体嘴里的口腔粘膜附近，例如舌头下面进行舌下剂型放置。图16A显示了一个类似管子的施药器129，手柄131在轴向上位于管子129下面。图16B显示了做成热力塑型或泡罩包装151的施药器，其具有的金属箔密封件135被剥开从而在放置剂型67之前打开施药器包装141。图16C显示的施药器是管子129，其在剂型67放置之前被打开以便破开密封。图16D显示了带有手柄131的泡罩管子151型剂型包装141，密封件135被剥回来后，泡罩包装151可以被夹住并倾斜从而将药物剂型67放置到口腔粘膜上。图16E和16F显示了泡罩包装151型包装带有分别做成花或动物形状的手柄131，用于儿科使用的单剂量施药器123。其他单剂量施药器形状可以包括卡通形象、动物、超人或其他适合儿科应用的形状。
图18A显示了带有有剂型67的平的刚性施药器123，所述剂型67借助快速溶解的可消化的粘性材料附着于一端，因此当带有剂型的施药器末端被置于舌头下面，粘性材料溶解，剂型67被放置在口腔粘膜上，比如舌下间隙，施药器即可移走。图18B显示了用水渗透性材料制成的施药器123，充满了药物，形成材料和剂型基质。当施药器123的充满药物的末端被放置在嘴里口腔粘膜上时，唾液中的水分将药物溶解并跨粘膜送递。图18C显示了溶解膜剂型145和装有多数个溶解膜剂型143的剂型包装。将溶解膜剂型143从包装141中取出，放置在例如舌下空间的口腔粘膜上，在这里膜溶解，并跨粘膜送递药物。
图19A-B提供了对单剂量施药器123的一个实施方案实施的两个阶段的说明。图19A显示了施药器123在使用前的设置，其有两个施药器小片147，两排小孔149，以及含有剂型67的泡罩包装151。为了给予剂型67，两个施药器小片147在系列小孔149处向下弯曲，形成手柄131，将密封件135揭起来露出泡罩包装151，允许剂型67落在口腔粘膜，例如舌下间隙。
在另一个实施方案中，本发明的药物分配装置可以含有在盒子里或单独包装的多数个SDA，可以分配含有单个药物剂型供患者、医疗人员或使用者使用的单个SDA。药物分配装置可以以相同的方式和相同的部件分配单个SDA，因为这对于分配本发明所述的单纯药物剂型是有利的。
再一个实施方案中，多剂量施药器137是这样的装置，其包含一或多个药物剂型67或者单剂量施药器123，便携式供能构件，如电池、印制的电路板、数据连通手段以及使用者界面。在这个实施方案中，所述药物分配装置可以包括实施一或多项以下功能的能力：记录药物剂量分配历史；借助指纹识别、RFID、语音识别等来检查使用者的身份；允许剂量历史转移到另一个装置、计算机或网络中，以及/或者提供剂量分配之间的锁定期。
图17是用于送递分配药物剂型67的示例性多剂量施药器137的示意图，其中所述剂型67的每一个都单独地包装在一个单剂量施药器123中。
图20A-20D是SDA其他实例的示意图，该SDA包括镊子或反交叉型SDA(20A)，其中药物剂型67被夹在SDA123两侧153之间，因此当闩19被释放，所述药物剂型67不再被SDA夹住，可以由使用者放置在口腔粘膜上；一个带有圆形沟槽的注射器型SDA(20B)，当使用者推动155、滑板或活塞159时，药物剂型67被推出沟槽的末端；带有矩形沟槽的推进型SDA(20C)，当使用者推动155、滑板159时，药物剂型67被推出沟槽的末端；或者滑板型的SDA(20D)，其中药物剂型67装在袋子161中，当使用者拉动157、滑板159时，即可获得药物剂型67。
图21A-21D提供了多剂量施药器(MDA)137或在使用前保存多数个SDA123的容器的示意图(21A)；在示例性实施方案中，MDA137的上方的盖子有一条沟，用于移取单个SDA123(21B)；从而每个单独的SDA123包含药物剂型67(21C)；SDA能够协助将药物剂型67放置在舌头下面的舌下间隙(21D)。
VII.利用装置送递小体积剂型的方法和系统。
提供了利用装置送递小体积剂型，例如含有舒芬太尼的剂型的方法和系统。图7提供了示意性的结构连接图，其图解了用于分配小体积药物剂型的分配装置或系统中可能包括的多种组件，包括这样的装置，其有分开的头部13、主体15和药筒17，便携式对接Fob113、患者RFID115以及基站117。
图8A提供的方块图表明了药物分配系统中信息交流的一个方面，该系统包括RFID标签、药物分配装置、基站/底座和医疗人员的个人计算机系统，其中所述药物分配装置可以与医师或护理人员通过底座，或者借助有线或无线沟通方法来进行交流。
图8B提供的方块图表明了药物分配系统中信息交流的另一方面，该系统包括RFID标签、药物分配装置、便携式对接FOB、基站和医疗人员的个人计算机。药物分配装置可以与医师或护理人员通过FOB，或者借助有线或无线沟通方法以规律的间隔，给医师提供使用信息和涉及患者呼吸状况或血压的信息。FOB可以改造成连有一根线以便FOB挂在医师或护理人员的脖子上。
所述分配装置的示例性部件包括：在一个实施方案中，头部、主体和药筒包含该装置的手持部分。这种装置组合有一个闩可以将头和主体部分断开，以及供患者使用的分配按钮。装置还有灯指示锁定状态、错误和电源。在该实施方案中，含有药物剂型的药筒和主体部分仅供一次性使用。
所述系统可以包含这样的便携式底座，其是手持式的，独立于患者使用的装置，仅供医疗人员使用。这个底座赋予更高级的使用性能，比如对患者使用装置的更深入查询、上传装置数据的能力、打开头/主体部分和周围结构、撤销锁定为患者给药以及更大的读取显示器。底座还可以用于装配和卸下患者装置。
所述系统还可以包含RFID手镯，其经由底座激活，由患者佩戴以便建立和控制对正确的患者并且是只有这个患者给药。这个性能防止装置被他人使用。
所述系统可以进一步包含用于给底座和头部充电的基站，并且用于在出现新的软件或者新的使用者被加入系统时，对头部和底座进行升级。
所述药物剂型通常是提供在一次性药筒中，该药筒在给药前装到装置中。
所述装置的示例性组装说明书包括以下步骤：
将装置头部和底座在充电座上充电。
从包装中取出装置主体和腕带。
从充电器上取下装置头部和底座。
按图示将药筒插入装置主体并确保药筒“咔嗒”锁在该处。
将装置主体(包括药筒)组装到头部上。
按动组装好的装置上的电源按钮启动系统。
按底座上的电源按钮启动底座。
将组装好的装置插到底座上。
医务人员扫描指纹或输入独特的密码来打开底座。
装置读取药筒上的标签，底座显示设置信息，例如药物名称、片剂的数量、药物浓度、预设的锁定时间、使用时长(72小时)以及头部的电池状态。
从药筒读取信息并显示在底座上之后，要求医疗人员确认所有的信息都是正确的，并需要一名目击者核实信息。
底座要求患者将腕带靠近装置，从而使腕带与装置匹配。
所述装置读取条带，要求确认条带的编号；选择并确认该编号。
将患者的ID输入底座，即患者的病历编号。
将腕带放在患者用来操作装置的手上。
然后，底座会指示它准备好分配塑料的初始片剂或“运输片剂”。
一经确认，装置即分配塑料的初始片剂或“运输片剂”。这个步骤被装置用来校准分配机制，启动药筒的使用，并使医疗人员能核实使用是正当的，并用“运输片剂”或安慰剂片剂来训练患者。
一旦塑料的初始片剂或“运输片剂”被分配出去，底座就要求医疗人员确认塑料片剂已被分配。
确认后，显示会表明装置可以使用了。
在某些情况中，可以经由底座给装置连接上一根系链。底座允许医疗人员根据需要将系链锁定或打开。
如果患者将用所述装置自主给予药物剂型，该患者要在使用前接受训练。
实施例6-8提供了请求保护的装置和系统的示例性用法。
VIII.人的体内研究
本文提供了用请求保护的小体积剂型经舌下途径给予了舒芬太尼和阿芬太尼进行的研究，从动物和人中获得的药物动力学数据。
用健康的志愿者进行了一项人临床试验。以下实施例1详细描述的研究使用了12名个体(6名男性和6名女性)，所用舌下舒芬太尼剂型含有2.5mcg、5mcg或10mcg舒芬太尼碱，分别对应3.7mcg、7.5mcg或15mcg柠檬酸舒芬太尼(见表1)。所有的赋形剂都是“药物学可接受的”(没有活性并且具备GRAS或“通常认为是安全的”状态)。
将设计成舌下使用的舒芬太尼剂型与经IV导管以连续10分钟输注给予的IV舒芬太尼进行了比较。从不同IV导管在距此较远的位置取血浆样品。在高、中和低量对照样品浓度，该检测在不同天之间均表现出很好的精确性和准确性。
用于本研究的剂型在全部个体中均于10-30分钟之间溶蚀。将每个舒芬太尼剂型放置到12个健康志愿者的舌下腔之后，得到极其一致的药物动力学特性(见图9和表2)。相对IV给药，所有三种剂量单次给药的生物药效率平均是91％，这显著优于测量的商品芬太尼跨粘膜制品Actiq和Fentora(分别是47％和65％-Fentora包装插页)的生物药效率。虽然这样高的生物药效率可能归功于多种因素，包括但不限于溶蚀时间，有可能是剂型的体积小使得唾液少限制了被吞咽的药物，避免了药物经GI途径吸收常见的低生物药效率。Fentora和Actiq包装插页宣称经唾液吞咽的药物剂量分别为至少50％和75％，均表现出比请求保护的剂型低的生物药效率。
用于这项临床试验的剂型体积大约是5微升(质量5.5-5.85mg)，是Actiq或Fentora锭剂大小的一小部分。实施例4所述的犬研究表明，舒芬太尼的GI生物药效率极低(12％)，因此考虑到舒芬太尼剂型在经口腔跨粘膜途径给药情况下的高生物药效率，该数据支持超过75％的药物被跨粘膜吸收的结论。因此，低于25％的药物被吞咽，这比Fentora或Actiq被吞咽的百分比低得多。
很重要的是，这样的生物药效率还与送递给患者的总药物的一致性有关。例如，舒芬太尼剂型10mcg的曲线(AUC 0-无穷)以下的血浆药物总面积是0.0705+0.0194hr*ng/ml(平均值+标准差(SD))。TW SD仅为总AUC的27.5％。变异系数(CV)是一个描述平均值的SD百分比的术语。芬太尼产品的变异系数，Fentora(AUC是45％)和Actiq(AUC是41％；Fentora包装插页)，而本发明请求保护的舌下舒芬太尼剂型的变异系数低于40％。因此，对于舒芬太尼剂型而言，送递给个体的总剂量不仅是更生物可利用的，而且一致性更好。
舒芬太尼舌下剂型在给药后很快药物血浆水平即一致这方面来说也更好。由10mcg舒芬太尼剂型得到的Cmax是27.5±7.7pg/ml。Cmax的变异系数因此只有28％。Fentora和Actiq的Cmax受到药物GI摄取的可变性的影响。Fentora据报导Cmax为1.02±0.42ng/ml，因此Cmax的变异系数是41％。各种剂量Fentora的变异系数范围在41％到56％(包装插页)。Actiq的Cmax的变异系数据报导是33％Fentora包装插页)。
除了极好的生物药效率和血浆浓度的一致性外，达到Cmax的时间，又称为Tmax也很重要，因为在急性疼痛的治疗中能够迅速和一致地开始缓解疼痛很重要。10mcg舒芬太尼剂型的Tmax是40.8+13.2分钟(在19.8-60分钟内)。报导的Fentora的平均Tmax是46.8，范围在20-240分钟。Actiq的Tmax是90.8分钟，范围在35-240分钟(Fentora包装插页)。因此，舒芬太尼剂型在镇痛起效方面的一致性比Fentora和Actiq明显提高，最慢起效的Tmax下降了400％。
对于治疗急性疼痛，尤其是急性爆发性疼痛，重要的是药物的半衰期一致并且相对短。10mcg舒芬太尼剂型的血浆清除半衰期是1.71±0.4小时，这使得药物可以针对不同程度的疼痛进行滴定。如果爆发性疼痛情况持续了1.5小时以上，则患者可以给予另一个剂型。对于最低剂量而言，Actiq和Fentora的血浆清除半衰期分别是3.2小时和2.63小时。更高剂量的这些药物的半衰期极大地延长，因此限制了这些药物的可滴定度。
虽然仍在开发中，已公开的数据使得能够将本文提供的舒芬太尼药物动力学数据与Rapinyl(一种芬太尼舌下速溶锭剂)的数据进行比较。正如上文提及的，观察到的请求保护的舒芬太尼剂型的生物药效率平均为91％，相较之下，公开的Rapinyl的生物药效率是大约70％(Bredenberg，New Concepts in Administration of Drugs in Tablet Form，Acta UniversitatisUpsaliensis，Uppsala，2003)。Rapinyl的AUC变异系数根据剂量在25-42％范围内，而请求保护的10mcg舒芬太尼剂型的变异系数是27.5％。这样高的生物药效率提示，无论剂量如何，舒芬太尼剂型的AUC变异系数一向低，而Rapinyl并非如此。事实上，本文例举的舒芬太尼全部三个剂量(2、5和10mcg)的AUC附近的变异系数平均为28.6％，表明所观察到的低变异系数不依赖于剂量。
Rapinyl的Cmax的变异系数根据剂量在34-58％之间变化。如文中给出的数据所示，给予10mcg舒芬太尼剂型产生变异系数仅有28％的Cmax，2、5和10mcg剂量的Cmax的平均变异系数是29.4％，表明基于剂量的可变性很小。类似的，Rapinyl的Tmax的变异系数根据剂型在43-54％范围内，而我们的舒芬太尼剂型，全部三种剂量强度的Tmax的变异系数平均仅有29％。舌下舒芬太尼剂型能够实现起效一致，这就使得与三种被比较药物中的任一种相比相比，再次给药的时间窗更安全，因为升高的血浆水平被限制在更短的时间内。
此外，与Fentora和Actiq一样，Rapinyl表现出比请求保护的舒芬太尼剂型更长的血浆清除半衰期(取决于剂量在5.4-6.3小时)。舒芬太尼剂型在单次口腔跨粘膜给予人后，血浆清除半衰期在1.5-2小时(表2)，这使它更能被滴定，避免用药过量。本领域技术人员明白，可以通过改变用于制备特定剂型的配方中赋形剂的成分和相对用量来调节文中描述的半衰期。本项人体试验中，还检测了通过给予重复剂量的舌下舒芬太尼剂型来滴定到更高血浆水平的能力。
每10分钟重复给予5mcg剂型，共给四剂得到96％的生物药效率，表明在维持高生物药效率的同时，反复给药达到更高的血浆水平是可能的。无论是治疗术后疼痛还是癌症的爆发性疼痛，能够有效地滴定到个体自己的疼痛缓解水平是重要的。
舌下舒芬太尼剂型产生的PK曲线的另一方面是平台期，其使得血浆水平在一段时间内保持一致，这对安全性和效力都是重要的。与IV大剂量给药(参见动物研究实施例2-5)或我们的人类研究中使用的10分钟IV输注(实施例1和图9)相比，舒芬太尼剂型的PK特性显然更安全。避免了迅速、高Cmax血浆水平。考虑到阿片造成呼吸抑制的能力，避免PK曲线中的这些高峰是有益的。
一个重要的数学比率是处于Cmax的50％以上所占的时间除以已知的药物IV末期清除半衰期，这个比率显示了在给予所述剂型后，测量到的舒芬太尼血浆水平的延长的平台期：
治疗时间比率＝偏离C mav /2的时间-C max /2开始的时间
IV药物的清除半衰期
清除半衰期是一个分子的内在属性，最可靠的是利用IV途径来测量从而避免舌下途径中持续摄取药物造成的污染。由于在这些低剂量时，检测方法的检测极限，我们的人体研究中5mcg舒芬太尼的IV清除半衰期是71.4分钟，舒芬太尼在高得多的剂量时，公开的IV清除半衰期是148分钟，因为既检测了快速的再分配α清除机制，也检测了经由代谢和排泄清除的β期。这个公开的清除半衰期更准确，更适合用在上面的公式中。12个志愿者在2.5、5和10mcg剂量强度下Cmax 50％以上所占的时间平均分别是110分钟、111分钟和106分钟。因此，这些特定舒芬太尼剂型的治疗时间比率在0.72-0.75的范围内。因为剂型的配方不同，剂型的溶蚀时间会减少或增加，人们可能看到舒芬太尼的治疗时间比率范围在大约0.2-2.0。
所述治疗时间比率衡量的是短效药物的配制如何成功地增加了治疗时间并通过避免高峰血浆Cmax浓度使安全性提高。例如，作为比较，人体研究的舒芬太尼IV组显示，治疗时间比率10分钟/148分钟＝0.067。因此，这个IV组的低比率值衡量的是舒芬太尼IV输注产生的高峰，显示了该制剂没有产生明显的平台期。表1中列出的舒芬太尼制剂(人体研究中所用的药剂)的治疗时间比率比IV舒芬太尼高10倍，说明这些制剂的治疗平台延长。
相较现有的大部分药物摄入是经由GI途径发生的口腔跨粘膜剂型，跨粘膜药物借助小体积药物剂型的摄入在各个剂量和各个患者之间产生更一致的药物送递。
这里描述的方法和系统被设计成能在口腔这个独特的环境下有效地工作，提供比现有系统更高水平的药物吸收和疼痛缓解。请求保护的方法和系统被设计成通过舌下粘膜进入循环系统，从而避免静脉内给药的高峰值血浆水平。
请求保护的方法和系统还提供了对生物吸附、剂型崩解(溶蚀)和药物分解和随时间释放的独立控制，以及利用所述装置给药提供安全的送递特性。装置给予的口腔跨粘膜剂型提供了包括限定量的活性剂(例如，舒芬太尼)的单独的、重复性的剂型，从而使患者或护理人员能够准确地滴定送递的药物用量，并以安全有效的方式适当地调节量。所述分配装置的锁定部件增加了其药物送递特性的安全性。
文中的口腔跨粘膜剂型的一个优势是它们表现出高度一致的生物药效率，可以将血浆药物浓度保持在选定的治疗范围内，比现有的治疗疼痛的药物或系统可变性明显更低，持续更长时间。通常在IV剂型中观察到的血浆水平高峰值在给予含有舒芬太尼的剂型后被钝化。此外，因为剂型被溶蚀的时间内或者更长时间内，药物持续穿过口腔进入血液，就避免了血浆水平迅速下降，因此与IV给药途径相比，血浆药物动力学的平台期被延长。另外，利用发明所述方法和系统进行的治疗通过最小化血浆药物动力学的峰值和谷值可能的不良副作用，使安全性提高，而这些副作用对目前治疗疼痛的药物或系统来说是常见的。
请求保护的舌下剂型相对各种用于舌下或鼻内给药的液体形式所具有的优点包括，药物随时间从剂型中局部释放，经鼻或口/GI途径吞咽的液体药物最少。已公开的人体给予鼻内舒芬太尼液体(15mcg)后的药物动力学数据显示出78％的生物药效率(Helmers et a1.，Canadian Journal ofAnaesthesia 36：494-497，1989)。小猎犬中舌下给予液体舒芬太尼(5mcg)产生40％的生物药效率(见以下实施例4)。前面提到的生物药效率数据比在人类志愿者中以小体积剂型舌下给予舒芬太尼得到的91％的平均生物药效率(见以下实施例1)低。
因为口腔跨粘膜剂型的体积小，有可能随时间反复放置在舌下空腔。由于体积小，导致唾液产生最少和物理不适感最小，因而能在几天到几周甚至几个月内反复给药。考虑到舌下空腔的脂质特性，与面颊送递相比，舌下途径还能使得某些药物，比如舒芬太尼更慢地释放到血浆中，这可能是由于利用到了能够进一步稳定血浆水平的“库”效应。
口腔跨粘膜剂型被设计成能够舒服地放在舌头下面，以致剂型足够慢的被溶蚀以避免在象美国专利6759059(Rapinyl)中描述的现有制剂中可见到的血浆水平立即达到峰值，随后又急剧下降，该专利中借助含有400mcg芬太尼的片剂给予芬太尼，得到血浆水平峰值2.5ng/ml，随之血浆水平又立刻下降。Fentora(芬太尼面颊片剂)也缺乏平台期，而是以很陡的斜度达到Cmax，随后血浆水平明显下降(Fentora包装插页)。
动物研究
在清醒、警觉的小猎犬中用各种药物和制剂进行了一系列试验，以便更全面地说明小体积口腔跨粘膜剂型的特性。将请求保护的用于口腔跨粘膜给予舒芬太尼的系统与给予液体舌下舒芬太尼或吞服的舒芬太尼剂型进行比较，以评价药物剂型的不各种属性。结果支持以下主张，即本发明的小体积药物剂型是很好地舌下耐受的(在清醒的犬中使用说明了这一点)，并产生比包括滴注液体在内的其他口腔跨粘膜剂型更高的生物药效率和更一致的药物动力学数据。
进行第一项小猎犬研究是为了比较舌下5mcg舒芬太尼剂型和IV舒芬太尼，以下实施例2中有更充分的描述。总共研究了三只小猎犬，结果如图10和表3所示。舌下舒芬太尼剂型的生物药效率与IV相比是75％。因此，与人研究的数据类似，犬中的生物药效率数据证实该剂型优于更大剂型的属性。并且，与人数据类似，AUC的变异系数比其他商品跨粘膜剂型的变异系数低，是14％。舌下舒芬太尼剂型的治疗时间比率是0.28，而IV舒芬太尼的比率是0.05(使用公开的舒芬太尼在犬中的IV清除半衰期139分钟计算的)。因此，与人类似，表1中的5mcg剂型在犬中产生了比IV舒芬太尼更高的治疗时间比率。
其他研究确定了改变配方对药物动力学特性的影响。以下实施例3更充分地解释了这项试验。通过延长剂型的溶蚀时间，中度崩解制剂(实施例2)的血浆半衰期从33分钟延长到205分钟。对慢速崩解剂型，治疗时间比率由0.28增加到1.13。这项试验表明了小体积剂型的灵活性，以及根据赋形剂的选择改变药物PK的能力。这种灵活性可能是因为剂型的体积小，使得它与舌下粘膜的接触时间可短可长而没有碰撞或者产生过多的唾液将药物提前冲到GI道中。
在小猎犬中进行的另一项试验是为了评价所述舌下剂型相对舌下液体给药的优势。这项试验在以下实施例4中有更充分的描述。结果显示，虽然以灌注液形式的舒芬太尼(5mcg)送递到舌下空腔产生迅速的Tmax，但与舌下舒芬太尼剂型(75％)相比，这种给药方法得到的生物药效率非常低(40％)。这可能是由液体药物的吞咽所致。而且，高变异系数(82％)表明AUC是高度可变的。这种给药方法的Cmax也是高度可变的，表现出72％的变异系数。计算得到的舌下灌注液体舒芬太尼的治疗时间比率是0.06，与该试验中IV舒芬太尼组表现的0.03的比率非常相似。因此，这样的舌下灌注液特性不能提供在所述舌下剂型中观察到的有利治疗平台。这些发现支持了在不同配方中观察到高舌下生物药效率不是分子固有的，而是剂型及其配方的独特设计直接造成的。小剂型与舌下空腔的口腔粘膜的强粘附性使吸收所发生的表面区域的可变性最小化，这和液体溶液的情况一样，从而提高分子到系统循环的送递。另外，由于其独特设计和小尺寸，所述剂型不会引起明显的唾液产生，因此减少了释放出来的药物被摄入的可能性。这两个因素造成药物由舌下空腔的吸收更高，更一致。
实施例4中该研究的另外一部分是对被吞咽的舒芬太尼剂型的生物药效率的确定。因为文献中很少或没有关于舒芬太尼GI生物药效率的数据，进一步评价该给药途径的低生物药效率来进一步支持所述舌下剂型中的药物不会被吞咽，并能维持高的生物药效率就很重要。正如表7的PK分析数据表明的，来自被吞咽的剂型的舒芬太尼口腔生物药效率非常低，大约是12％。此外，由已知不稳定的芬太尼GI摄取所预测的，如表7所示，被吞咽的剂型在药物吸收量(AUC)和药物吸收动力学(Cmax和Tmax)方面均表现出极高的可变性。这些数据支持了这样的结论，即生物粘附性舌下剂型牢固地粘在舌下空腔以致它们不会移动，从而避免口腔摄入并能避免当药物经GI途径吸收时常见的血浆水平的高可变性。
在小猎犬中进行了另外的研究来评价配制成小体积剂型的阿芬太尼，所述研究在下面实施例5中有更充分的描述。
与IV阿芬太尼相比，阿芬太尼剂型产生94％的生物药效率，AUC的变异系数为5％，Cmax的变异系数是7％，Tmax的变异系数是28％。计算的治疗时间比率是0.33，而该项试验中IV阿芬太尼组的是0.04(用公开的犬中阿芬太尼IV清除半衰期104分钟计算得到的)。因此，(实施例5中描述的)阿芬太尼制剂比IV阿芬太尼组的治疗时间比率提高8倍。该制剂的高生物药效率再次支持了使用所述剂型仅发生极小的药物吞咽。
VIII.小体积口腔跨粘膜剂型的用途
请求保护的剂型能够用于送递任何可以经口腔跨粘膜途径给予的药物。所述小体积口腔跨粘膜剂型能提供高生物药效率、低可变性的Tmax和Cmax以及低可变性的AUC。该剂型还能提供延长的处于治疗窗内的血浆水平。
在本文详述的一个示例性实施方案中，所述剂型可用于治疗患有与多种明确或不明病因中的任何一种相关的疼痛的个体。在该实施方案中，所述剂型有抑制或缓解疼痛的用途。术语疼痛的“治疗”或“处置”本文中用于一般性地描述通过例如疼痛评分确定的疼痛的消退、抑制或缓解以使个体更舒服。
本发明可用于治疗未用过阿片样物质的患者和阿片样物质耐受性患者。
本文所用术语“未用过阿片样物质的患者”是指在几周到几个月时间内，没有被反复给予阿片样物质物质的患者。
本文所用术语“阿片耐受性患者”意指这样的生理状态，其特征在于随着长期给药，阿片样物质的效果(例如，镇痛、恶心或镇静)下降。阿片样物质是一种具有类似于含有鸦片或其衍生物的有镇痛、镇静和/或麻醉效果的药物、激素或其他化学物质。如果发展成镇痛耐受性，就提高阿片物质的剂量以达到同样水平的镇痛作用。这种耐受性可能并不延及副作用，随着剂量的提高，副作用可能达到无法忍受的程度。
所述剂型特别适用于“野外”即高度亚理想状态下急性疼痛或其他症状的治疗。伞兵军医或军队医师经常需要在非无菌的条件下治疗重度急性疼痛或其他伤害或症状，在此条件下，用于IV或IM给药的针头会造成不希望的针刺伤、感染危险等。口服阿片样物质片剂经常需要60分钟才能提供缓解，这对经受重度疼痛的人来说太长。请求保护的剂型可用于解决这种需要。
当用所述剂型治疗疼痛时，请求保护的方法和系统可用于将药物给予儿童和成人群体，用于治疗人和非人哺乳动物，以及用于阿片样物质耐受性和未用过阿片样物质的患者群体。
请求保护的方法和系统的应用不限于任何具体的治疗适应症。因此，请求保护的剂型可用于儿童和成人群体的给药，以及人和非人哺乳动物的治疗。
所述剂型可应用在儿科，因为该剂型的舒适性和安全性使儿童易于接受这种治疗模式，并可靠地跨粘膜送递药物。具体的例子包括，但不限于，在无法或不方便接受IV时治疗儿科急性疼痛；或者在儿童不能有效地采用吸入途径来给药时，治疗儿科哮喘；在儿童不能或不愿意吞药丸时，治疗恶心；在儿童是NPO(禁止口服)或者需要更快起效时，前置程序的镇痛。
所述剂型在兽医应用中也有用途。具体例子包括，但不限于，对不容易或不方便进行IV给药的急性症状的任何治疗，比如疼痛缓解、焦虑/压力缓解、程序前镇静等。
提供以下实施例是为了解释本发明，并非意图限制上文或下面权利要求书提出的本发明的任何方面。
可以在舌下给药后，在人和合适的动物模型中检测上文描述的剂型的体内药物动力学。
以下实施例表明，人志愿者和清醒警觉的小猎犬模型舌下给药后，所述剂型能使柠檬酸舒芬太尼的吸收特性一致。
实施例1.舌下给予成人志愿者的舒芬太尼剂型
表1.人临床研究所用的舒芬太尼制剂
使用健康的志愿者进行了人临床研究。该试验在12名个体(6名男性和6名女性)上进行，所用的含有舒芬太尼的剂型(表1所示的制剂#46-#48)被制备成体积5μL，质量大约5.5mg，并确认所有剂量强度的大小一致：直径约3mm，厚度约0.8mm。所述舒芬太尼剂型含有2.5mcg、5mcg或10mcg舒芬太尼碱，分别对应3.7mcg、7.5mcg或15mcg舒芬太尼柠檬酸盐。所有赋形剂都没有活性，具备GRAS(通常认为是安全的)状态。检测了舒芬太尼剂型的舌下使用。研究工作人员使用钝头的镊子将各个剂型直接放置在舌系带根部给个体给药。
为了计算生物药效率，将静脉舒芬太尼5mcg在0.9％盐水中稀释到总体积20ml，经IV导管以10分钟连续输注来给药。从距离较远的位置上的不同IV导管取血浆样品。这项人试验采用交叉设计，在较高向低剂量的转换之间有冲洗时间。个体每天用阿片样物质拮抗剂纳曲酮(naltrexone)阻断，以避免阿片样物质诱发的副作用。
第0天：IV舒芬太尼滴注：收集了17份样品：-5.0(在滴注开始前)，2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45、60、90、120、160、320、480和640分钟。
第2天：舌下2.5meg舒芬太尼剂型：17份样品：-5.0(在滴注开始前)，2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45、60、90、120、160、320、480和640分钟。
第3天：舌下5.0mcg舒芬太尼剂型：17份样品：-5.0(在滴注开始前)，2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45、60、90、120、160、320、480和640分钟。
第4天：舌下10.0mcg舒芬太尼剂型：17份样品：-5.0(在滴注开始前)，2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、30、45、60、90、120、160、320、480和640分钟。
第7天：舌下5.0mcg舒芬太尼剂型以10分钟间隔重复4次；23个样品：
-5.0(在给予第一个剂型之前)，5、7.5分钟
10(紧接给予第二个剂型之前)，15、17.5分钟
20(紧接给予第三个剂型之前)，25、27.5分钟
30(紧接给予第四个剂型之前)，35、40、45、50、55、60、90、120、150、190、350、510和670分钟。
药物动力学取样所需的血液总体积是约455ml。
采用经确认的LC-MS/MS舒芬太尼人血浆检测法，确定血浆样品中的舒芬太尼浓度。在高、中和低量对照样品浓度，该检测均表现出很好的日间精确性和准确性。
用于本项研究的剂型在全部个体中均于10-30分钟之间溶蚀。将每个舒芬太尼剂型放置到12个健康志愿者的舌下腔之后，三个剂量均得到极其一致的药物动力学特征(图9)。
表2.在使用三个剂量强度(2.5mcg＝#46，5mcg＝#47，10mcg＝#48)的人临床试验中，IV(5mcg)和舌下舒芬太尼用药组的PK分析
| 组 | AUC(hr*ng/ml)(平均值±SD) | F(％) | 吸收可变性(％CV) | Cmax(pg/mL) | Tmax(分钟) | 血浆清除半衰期(小时) | 治疗时间比率1 |
| 静脉内舒芬太尼 | 0.0368±0.0076 | - | 20.7 | 0.0813±0.0281 | 9.6±1.8 | 1.19±0.18 | 0.067 |
| 舌下舒芬太尼剂型(制剂#46) | 0.0178±0.0044 | 97.8 | 24.7 | 0.0068±0.0021 | 43.8±7.8 | 1.65±0.43 | 0.74 |
| 舌下舒芬太尼剂型(制剂#47) | 0.0705±0.0194 | 76.7 | 34.1 | 0.0109±0.0035 | 46.2±17.4 | 1.54±0.57 | 0.75 |
| 舌下舒芬太尼剂型(制剂#48) | 0.0705±0.0194 | 98.2 | 27.5 | 0.0275±0.0077 | 40.8±13.2 | 1.71±0.40 | 0.72 |
| 每10分钟重复用#47舒芬太尼剂型，共四次 | 0.1403±0.0361 | 96.4 | 25.7 | 0.0464±0.0124 | 62.4±13.8 | 1.97±0.30 | NA |
1代表药物达到治疗水平(Cmax的50％以上)的相对时间，并通过下述公式计算：TTR＝(Cmax的50％以上的时间)/(IV终末清除半衰期)。分母得自文献，对舒芬太尼而言，在人中是148分钟。
实施例2.舌下舒芬太尼剂型在犬模型中的体内评价
以下实施例2-5使用了小猎犬模型，剂型所用的配方都采用总质量5.5mg的剂型。舌下给予以上描述的5mcg剂型(对犬是剂型#44，其与人剂型#47相同)后，在健康小猎犬模型中评价了舒芬太尼的体内药物动力学(PK)。简单地说，将上面描述的单个5mcg剂型通过直接放置在舌下腔舌下给予完全清醒的健康犬。总共评价了三只犬。给药后，以5-15分钟的间隔目测剂型在舌下空腔中的位置。将舌下舒芬太尼的PK与相同剂量水平的IV给药的舒芬太尼的PK进行比较。
所有犬在给药后最多2小时经头静脉插入导管收集血液。在给药后2小时的取血期间，给所有犬带上伊丽莎白项圈以防止导管移动。2小时取血后，将导管取下。给药后4、8和24小时取血是从头或其他合适的静脉收集。在以下时间点将大约2ml血液收集到预先冷却的含有EDTA钾的试管中：给药前，以及给药后约1、3、5、10、15、30分钟、1、2、4、8和24小时。样品用经适当确认的LC/MS/MS方法分析来确定犬血浆中的舒芬太尼柠檬酸盐。舒芬太尼的血浆浓度和药物动力学结果如图10和表3所示。
表3.小猎犬中舒芬太尼舌下剂型与静脉内舒芬太尼剂型的PK分析比较
| 组 | AUC(平均值±SD) | F(％) | 吸收可变性 | Cmax(pg/mL) | Tmax(分钟) | 血浆清除半衰期(分钟) | 治疗时间比率1 |
| 静脉内舒芬太尼 | 211.5±48.2 | - | 22.8 | 536.7±186.1 | 1.6±0.6 | 10.3±4.5 | 0.05±0.02 |
| 舌下舒芬 | 161.2±23.1 | 74.8±10.7 | 14.3 | 222.7±25.9 | 11.7±2.5 | 33.3±5.8 | 0.28±0.16 |
| 太尼剂型(制剂#44) |
1代表药物达到治疗水平(Cmax的50％以上)的相对时间，并由下述公式计算：TTR＝(Cmax的50％以上的时间)/(IV终末清除半衰期)。分母来自文献，对舒芬太尼而言，在小猎犬中是139分钟。
实施例3：控制药物释放和体内药物动力学的示例性舒芬太尼剂型
为了便于说明，用柠檬酸舒芬太尼制备了一种更持久的剂型(制剂#58)以评价更慢的药物释放和更长效剂型的体内药物动力学。这种如表4描述的崩解更慢的舒芬太尼剂型是通过直接挤压制备的，按照以上描述进行检测。在犬中的溶蚀时间范围是35-120分钟，如上所述测量安慰剂制剂的生物粘附性，确定是0.18±0.08N/cm2。
样品分析采用经过验证的LC/MS/MS方法来分析犬血浆中的舒芬太尼。药物动力学分析采用吸收的非房室模型进行。有限的PK分析结果如表5所示。
表4.慢崩舒芬太尼制剂
表5.慢崩舌下舒芬太尼剂型在小猎犬中的PK分析
| 组 | 血浆半衰期(分钟) | 治疗时间比率1 |
| 舌下制剂#58 | 205±93.1 | 1.13±0.69 |
1代表药物达到治疗水平(Cmax的50％以上)的相对时间，并由下述公式计算：TTR＝(Cmax的50％以上的时间)/(IV终末清除半衰期)。分母来自文献，对舒芬太尼而言，在小猎犬中是139分钟。
实施例4.舌下舒芬太尼溶液和吞咽舒芬太尼剂型在犬模型中的体内研究
A.舌下给予溶液剂型后舒芬太尼生物药效率的评价
在健康、清醒的小猎犬动物模型中，评价了与静脉内给予舒芬太尼相比，由溶液经舌下给药后舒芬太尼的生物药效率，如表6所示。在研究的两个组中，使用了商品舒芬太尼柠檬酸盐制剂(
50μg/mL)，以等同于5mcg舒芬太尼碱的总剂量来给药。静脉内给药(组1)是用合适大小的无菌针头和针管经大剂量注射到头静脉单次给予(n＝3)50μg/mL。对于舌下给药(组2)，测试样品的制备是通过将
50μg/mL用0.9％w/w稀释到等同于5mcg舒芬太尼碱的最终剂量，舌下给予两次，每个剂量间隔最少2天的排空期。将剂量用无菌针管缓慢施放到舌头下面，靠近舌系带的位置。在用药前以及用药后约1、3、5、10、15、30分钟、1、2、4、8和24小时，从颈静脉或其他合适的静脉取血样。在每个时间点将约2ml血液收集到含有K2EDTA的预先冷却的试管中。样品在冷却过的离心机中以3000×g离心约10分钟。收集血浆，在离心后的20分钟内冷冻在约-70℃，并维持在相同的温度下直到进行分析。样品分析使用了经过验证的LC/MS/MS方法来分析犬血浆中的舒芬太尼。
采用吸收的非房室模型来进行药物动力学分析。图11的曲线是舒芬太尼的血浆浓度。PK分析结果如表7所示。
B.口腔摄入剂型后舒芬太尼生物药效率的评价
和前面描述的例子一样，在健康、清醒的小猎犬动物模型中评价了与静脉内给予舒芬太尼相比，经口服5mcg舒芬太尼剂型(剂型#44，与以上人试验中使用的制剂#47相同)后舒芬太尼的生物药效率。将单个5mcg剂型口服给药两次，每次用药间隔最少2天的排空期，总共n＝6(表6)。将剂型人工放置在咽喉中尽可能靠后的位置，用水冲下去以便促进动物的吞咽反应。采用非房室吸收模型进行药物动力学分析。舒芬太尼的血浆浓度如图11的曲线所示。PK分析的结果如表7所示。
表6.检测组的组成
| 组 | 处理 | 剂量水平(μg)a | 给药途径n | 动物数量b(雄性) | 动物总数量n |
| 1 | 舒芬太尼溶液 | 5.0 | IV | 3 | 3 |
| 2 | 舒芬太尼溶液 | 5.0 | 舌下 | 3c | 6 |
| 3 | 摄入的舒芬太尼剂型 | 5.0 | 口服 | 3d | 6 |
a＝以游离碱表示
b＝相同的动物用于组1到组3，用药之间最少2天的排空期
c＝组2&3的动物用药两次，排空期最少2天，总共n＝6
d＝用正常的盐水(0.9％w/w)将测试样品(
50μg/mL)稀释到所需浓度。
表7.静脉内给予舒芬太尼与舌下滴注舒芬太尼溶液以及口服舒芬太尼剂型在小猎犬中的PK分析比较
| 组 | AUC(平均值±SD) | F(％) | 吸收可变性 | Cmax(pg/mL) | Tmax(分钟) | 血浆清除半衰期(分钟) | 治疗时间比率1 |
| 静脉内舒芬太尼 | 123.3±49.3 | - | 21.8 | 1.0±0.0 | 536.7±186.1 | 2.8±0.4 | 0.02±0.0 |
| 舌下舒芬太尼溶液 | 58.3±36.4 | 40.0±32.7 | 81.8 | 4.3±1.0 | 236.4±170.0 | 8.3±4.5 | 0.04±0.02 |
| 摄入的剂型 | 15.9±22.4 | 12.2±15.3 | 134.2 | 14.6±9.9 | 33.8±33.2 | 22.5±16.8 | 0.13±0.09 |
1代表药物达到治疗水平的相对时间，通过公式TTR＝(Cmax的50％以上所占的时间)/(IV终末清除半衰期)计算得到。分母从文献中获知，对舒芬太尼而言，在小猎犬中是139分钟。
实施例5：舌下阿芬太尼HCl剂型在犬模型中的体内评价
为了说明所述剂型的另一个药物用途，用阿芬太尼HCl制备另外一种剂型以显示本文所述的剂型与IV给药途径相比，能有效提高阿芬太尼PK的能力。表11中描述了制剂组合物，一种中速崩解剂型。制剂#63在犬中的溶蚀时间是20分钟，在0.056±0.01N/cm2测量了安慰剂制剂的生物粘附性。
这项研究的用药参数如表12所示。阿芬太尼血浆浓度如图12的曲线所示。PK分析采用非房室吸收模型进行。PK分析的结果如表13所示。血液取样和储存重复之前所说的条件；样品分析采用经确认的LC/MS/MS方法来分析犬血浆中的阿芬太尼。
表11.示例性阿芬太尼剂型
表12.在小猎犬中给予舌下阿芬太尼剂型和静脉内阿芬太尼溶液的用药参数
| 组 | 处理 | 剂量水平(μg)a | 给药途径n | 动物数量b(雄性) |
| 1 | 阿芬太尼溶液 | 253 | IV | 3 |
| 2 | 阿芬太尼剂型 | 239.0±16.2 | 舌下 | 2 |
a＝以游离碱表示
b＝相同的动物用于组1和组2，用药之间最少2天的排空期。
表13.阿芬太尼舌下剂型与静脉内阿芬太尼在小猎犬中的PK分析的比较。
| 组 | AUC(平均值±SD) | F(％) | 吸收可变性 | Tmax(min) | Cmax(pg/mL) | 血浆清除半衰期(min) | 治疗时间比率1 |
| 静脉内阿芬太尼 | 15.3±1.6 | - | 10.5 | 1±0 | 139.1±76.4 | 4.4±2.4 | 0.04±0.02 |
| 舌下阿芬太尼剂型 | 14.4±0.7 | 94.1±4.6 | 4.9 | 15.0±4.2 | 35.5±2.6 | 40.8±8.5 | 0.33±0.07 |
1代表药物达到治疗水平的相对时间，通过公式TTR＝(Cmax的50％以上所占的时间)/(IV终末清除半衰期)计算得到。分母从文献中获知，在小猎犬中是104分钟。
实施例6：在门诊情境中，通过利用装置给予含有舒芬太尼的剂型来处置
急性疼痛
药剂师将包括40个舒芬太尼剂型的药筒装到药物分配装置中。每个药筒有两个带色的初始化片剂(称为“运输片剂”)准备作为最先被分配的两个片剂。所述装置有一个用于装药筒的构件，是一个安全且未经授权人员无法接触到的端口、开口或者门。一旦药剂师已将药筒装到装置上，他就锁上装置接通端口、开口或门。然后药剂师用底座接线将分配装置第一次接到底座上，后者连接着个人或其他计算机，然后给装置设置程序。程序设置包括上传剂型的剂量强度、装入装置的剂型数量、预先设定的剂型使用频率、每天使用的剂型的数量、当前日期和时间、优选语言、有效的拇指指纹或其他识别患者的识别方式，以及医师的识别信息，用于装置丢失并被发现的情况。
分配装置一经设置好，药剂师即演示正确的使用方法，并分配运输片剂来检测装置。然后药剂师将所述分配装置给患者，观察患者分配一个运输片剂以确保患者正确使用和装置的功能。与分配装置一起，药剂师给患者提供一个必须处在装置大约5英寸以内的无线电频率识别(RFID)标签，使分配装置能够工作。
当患者希望给予一剂药物时，他或她即握住分配装置，按任何按钮将装置从睡眠状态激活。装置会查询使用者的拇指指纹或个人识别编码(PIN)。然后装置会在范围内寻找经验证的RFID钥匙。一旦满足这些条件，所述分配装置就查询其内部存储信息和时钟以确保当前的使用请求没有违反药剂师设置的用药方案。
这时，装置展示状态信息，比如日期和时间，剩下的剂量的数量，上一次剂量使用时间，患者姓名等，药剂师通知患者装置准备好可以通过视觉和/或听觉信号来分配剂型了。
患者将装置的分配端放在他或她的舌下下面，按分配杆。当剂型分配时，可以听到一个音调让患者知道剂型被恰当地送递。这时，装置被锁定阻止进一步分配直至预先设置的锁定时间结束，那时装置又准备好使用了。
实施例7：在住院情境中，通过利用装置给予含有舒芬太尼的剂型来处置
急性疼痛
术后的患者需要在手术后治疗急性疼痛。外科医生开出用药物分配装置给予口腔跨粘膜舒芬太尼的处方。随访护士将该处方单拿到药剂师或自动药品库存管理系统(例如Pyxis)那里，得到含有舒芬太尼的药筒用于舌下送递。药筒被贴上标签，并配上含有药物标签信息的的RFID电子标签。
然后护士从药房领取所述药物分配装置的一次性分配部分，并去基站，获得药物分配装置的可重复使用的控制器部分，该控制器已充好电，待用。护士将药筒插入一次性的分配部分，然后将它附到药物分配装置的可重复使用的控制器部分，并将一次性部分锁到所述药物分配装置的可再用部分上。这时，装置读取药筒上的RFID标标签，上传确切的药物信息，包括药物种类、剂量强度、设置好的剂量之间的锁定时间等。护士确认药物分配装置读取了正确的药筒信息，将药物分配装置给患者，由患者控制疼痛药物的分配。
当患者需要疼痛用药时，她手握药物分配装置，将分配头放在嘴里舌头下，并按动分配按钮。然后药物分配装置作一个内部检查以确保上次剂量分配后合适的锁定时段已结束。这时，药物分配装置将剂型分配到患者的舌头下面，并提供已成功用药的反馈。患者从嘴中取出药物分配装置，使舌下剂型在她舌头下面溶解。患者可能试图按照自己需要的频率来分配，但是所述药物分配装置只允许在合适的锁定时段过去后成功用药。药物分配装置电子记录分配尝试，和用药历史中的成功分配。
护士定期地察看患者和药物分配装置。在这类查看过程中，护士检查药物分配装置保证没有差错，并查看药物分配装置中剩余剂型的数量，将装置还给患者。
患者出院时，护士取走药物分配装置，将可重复使用部分从一次性部分上拆下来，处理掉药筒和药物分配装置的一次性部分。然后护士将装置的可重复使用部分连到计算机上，将患者使用信息从药物分配装置上传到计算机上保存到患者的病历中。护士清洁可重复使用部分并放回基站进行充电。
实施例8：住院情境中，通过利用装置和便携式底座给予含有舒芬太尼的
剂型来处置急性疼痛。
术后的患者需要在手术后治疗急性疼痛。外科医生开出用药物分配装置给予口腔跨粘膜舒芬太尼的处方。随访护士将该处方拿到药剂师或自动药品库存管理系统(例如Pyxis)那里，得到含有舒芬太尼的药筒用于舌下送递。药筒被贴上标签，并配上含有药物标签信息的的RFID电子标签。药筒包括位于一叠剂型的第一个被分配位置上的运输片剂或初始化片剂。
然后护士从药房领取所述药物分配装置的一次性分配部分，并去基站，获得药物分配装置的可重复使用的控制器部分，该控制器已充好电，待用。护士将药筒插入一次性分配部分，然后将它附到药物分配装置的可重复使用的控制器部分。然后，护士从基站上取下在上面充电的便携式底座(或对接FOB)，将组装好的药物分配装置接到便携式底座上。便携式底座和组装好的药物分配装置进行电子信息交流，便携式底座上出现设置菜单，用于设置所述药物分配装置。
这时，装置将可重复使用部分和一次性部分锁在一起，读取药筒上的RFID标签，上传合适的药物信息，包括药物种类、剂量强度、剂量之间的锁定时间等。分配装置给药筒上的RFID标签写上一个密码，认定它是使用过的药筒。护士将其指纹输入便携式底座上的指纹识别器中实现安全接入，并进行到设置所述药物分配装置以便使用。设置程序包括输入使用者识别信息，护士的识别信息，确认装置上的时间正确，确认药筒信息。然后护士取一个一次性RFID手镯，放置在药物分配装置附近，这时药物分配装置读取标签，护士确认读取的是合适的手镯标记。
然后，护士通过按一次分配钮来确认所述药物分配装置已正确设置。药物分配装置启动并将运输片剂传真分配到护士手中，证实操作正确。药物分配装置探测到运输片剂的分配，允许内部系统检查操作是否正确，对新组装的系统进行内部校准。如果内部分配检查成功，便携式底座询问护士确认设置正确。然后护士从便携式底座上取下药物分配装置，进行到患者的床边进行设置的最后步骤。
护士将RFID手镯放在患者手腕上，并附上一个连在患者床上的防盗链，另一端连着所述药物分配装置。然后护士指导患者如何正确使用舌下药物分配装置，并将药物分配装置给患者由患者控制分配舒芬太尼。
当患者需要镇痛药物时，她手握药物分配装置，将分配头放在嘴里舌头下，并按动分配按钮。药物分配装置然后作一个内部检查以确保上次剂量分配后合适的锁定时段已结束，患者的RFID手镯存在并且可读。这时，药物分配装置将剂型分配到患者的舌头下面，并提供已成功用药的反馈。患者从嘴中取出药物分配装置，使舌下剂型在她舌头下面溶解。患者可能试图按照自己需要的频率来分配，但是药物分配装置只允许合适的锁定时段过去后成功用药。药物分配装置电子记录分配尝试，和用药历史中的成功分配。
护士定期地察看患者和药物分配装置。在这类查看过程中，护士带来便携式对接FOB，将装置连接到FOB上。这样的电子连接使护士能将信息从药物分配装置上下载到FOB。这类信息包括使用历史、药物信息、剩余的剂型数量以及从最初设置后使用的持续时间。护士将指纹输入指纹扫描器以得到对这些信息和药物分配装置的接触许可。因为患者在锁定时段结束前需要另外一剂药，护士覆盖掉锁定时段，然后将药物分配装置还给患者，这时患者可以再取另一剂量。
护士从患者病房带走便携式对接FOB，拿回护士工作站，将用药历史记录在患者的病历中。完成后，护士将FOB放回基站充电。
当患者使用完药物分配装置中的所有剂型时，护士将便携式对接FOB带到患者的病房，将药物分配装置与FOB连接。然后护士将指纹输入FOB上的指纹扫描器，安全接入药物分配装置。接下来，护士打开安全链，将药物分配装置从床上解开。她然后打开药物分配装置，从FOB上取下来拆卸。护士将一次性部分从可重复使用部分上拆下来，从一次性部分中取下药筒。护士处理掉一次性部分和药筒，在将可重复使用的控制器部分放回基站前，用杀菌湿巾进行清洁。可重复使用控制器部分需要护士放回到基站上进行充电，在准备好再次使用前作一次内部诊断测试。
然后护士如上所述继续设置一个新的药物分配装置，并提供给患者。
尽管为了清楚和便于理解，通过说明和举例以一定的细节描述了前述发明，对于本领域技术人员来说，显然可以进行某些变化和改动。发明的各个方面通过一系列试验得以实现，某些试验是通过非限制性实施例的方式描述的。因此，这些描述和例子不应当理解为是对发明范围的限制，示例性实施方案的附加描述阐述了本发明的范围。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.用于将含舒芬太尼的药物剂型给予个体口腔粘膜的分配装置，其包含：
用于将所述含舒芬太尼的药物剂型分配到所述个体的口腔粘膜的分配端，以及防止或延迟唾液或水分进入的构件，其中所述药物剂型的体积小于100微升(mcL)或者质量小于100mg，并包含选自5mcg、10mcg、15mc、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、80mcg和100mcg的舒芬太尼剂量。
2.如权利要求1所述的分配装置，其中该分配装置是手持装置。
3.如权利要求1所述的分配装置，其中所述口腔跨粘膜给药是舌下给药。
4.如权利要求1所述的分配装置，其中所述口腔跨粘膜给药是颊部给药。
5.如权利要求1所述的分配装置，其中所述用于防止或延迟唾液或水分进入的构件包含鼻状体。
6.如权利要求5所述的分配装置，其中所述鼻状体包含护罩。
7.如权利要求1所述的分配装置，其中所述装置还包含锁定部件。
8.如权利要求7所述的分配装置，其中所述锁定部件能够有效地设定锁定时间，其中，在所述锁定时间内，不能从所述装置中分配剂型。
9.如权利要求8所述的分配装置，其中所述锁定时间是固定的锁定时间间隔、可变的锁定时间间隔、由算法确定的可设置的锁定时间间隔或者从远程计算机、连接座或其他装置传达给装置的锁定时间间隔。
10.如权利要求1所述的分配装置，其中所述装置包含可重复使用的头部和一次性主体。
11.如权利要求1所述的分配装置，其中所述装置还包含可更换的药筒。
12.如权利要求11所述的分配装置，其中所述药筒包括智能药筒识别系统，该系统包含的1或多个部件选自所述药筒上的物理键入部件、可光学探测的部件或图案、所述药筒上的条形码、所述药筒上的磁性标签、所述药筒上的RFID标签、所述药筒上的电子芯片以及它们的组合。
13.如权利要求1所述的分配装置，其中所述分配装置还包含使用者识别构件。
14.如权利要求13所述的分配装置，其中所述使用者识别构件是患者识别构件。
15.如权利要求14所述的分配装置，其中所述患者识别构件是设定为与待识别患者身上匹配的RFID标签相耦合的无线电频率识别(RFID)阅读器，当所述分配装置上的RFID阅读器探测到患者身上的相配RFID标签时，所述分配装置即被解锁或激活。
16.如权利要求13所述的分配装置，其中所述使用者识别构件包含用于识别医疗人员的构件。
17.如权利要求16所述的分配装置，其中所述医疗人员识别构件是无线电频率识别(RFID)阅读器。
18.如权利要求1所述的分配装置，其中所述分配装置是单剂量施药器(SDA)。
19.如权利要求18所述的SDA，其中所述口腔跨粘膜给药是舌下给药。
20.如权利要求18所述的SDA，其中所述口腔跨粘膜给药是颊部给药。
Claims (68)
1.用于口腔跨粘膜给予个体含舒芬太尼的药物剂型的分配装置，其包含：
用于分配到所述个体嘴里的分配端，以及用于防止或阻碍唾液或水分进入的构件，其中所述药物剂型的体积小于100微升或者质量小于100mg，并包含选自5mcg、10mcg、15mc、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、80mcg和100mcg的舒芬太尼剂量。
2.如权利要求1所述的分配装置，其中所述分配装置是手持装置。
3.如权利要求1所述的分配装置，其中所述口腔跨粘膜给药是舌下给药。
4.如权利要求1所述的分配装置，其中所述口腔跨粘膜给药是颊部给药。
5.如权利要求1所述的分配装置，其中所述药物剂型具有生物粘附性特点。
6.如权利要求1所述的分配装置，其中所述用于防止或阻碍唾液或水分进入的构件包含鼻状体。
7.如权利要求6所述的分配装置，其中所述鼻状体包含护罩。
8.如权利要求7所述的分配装置，其中所述护罩包含一或多个擦除密封件或阀、吸收垫、包含干燥剂的干燥室，以及包含干燥剂的药筒。
9.如权利要求1所述的分配装置，其中所述装置是便携式的。
10.如权利要求1所述的分配装置，其中所述装置是由患者控制的。
11.如权利要求1所述的分配装置，其中所述装置能够有效地将所述剂型放置在口腔粘膜上。
12.如权利要求11所述的分配装置，其中所述口腔粘膜是舌下粘膜。
13.如权利要求11所述的分配装置，其中所述口腔粘膜是颊粘膜。
14.如权利要求1所述的分配装置，其中所述装置还包含锁定部件。
15.如权利要求14所述的分配装置，其中所述锁定部件能够有效地设定锁定时间，其中在所述锁定时间内不能从所述装置中分配剂型。
16.如权利要求15所述的分配装置，其中所述锁定时间是固定的锁定时间间隔、可变的锁定时间间隔，由算法确定的可设置的锁定时间间隔、或者从远程计算机、扩展底座或其他装置传达给装置的锁定时间间隔。
17.如权利要求1所述的分配装置，其中所述装置包含可重复使用的头部和一次性主体。
18.如权利要求1所述的分配装置，其中所述装置还包含可更换的药筒。
19.如权利要求18所述的分配装置，其中所述药筒是一次性药筒。
20.如权利要求18所述的分配装置，其中所述药筒包含一或多个运输片剂。
21.如权利要求20所述的分配装置，其中所述装置能够探测到一或多个运输片剂被分配。
22.如权利要求18所述的分配装置，其中所述药筒被设定成能够装多达200个药物剂型。
23.如权利要求18所述的分配装置，其中所述药筒包括一个智能药筒识别系统，该系统包含的一或多个部件选自药筒上的物理键控部件、可光学探测的部件或图案、药筒上的条形码、药筒上的磁性标签、药筒上的RFID标签、药筒上的电子芯片以及它们的组合。
24.如权利要求1所述的分配装置，其中所述分配装置进一步包含一或多个构件，用于(i)记录用药或使用历史，(ii)记录用药和使用历史，(iii)查看或下载用药或使用历史的构件以及(v)查看或下载用药和使用历史的手段。
25.如权利要求1所述的分配装置，还包含用于探测剂型的构件。
26.如权利要求25所述的分配装置，其中所述用于探测剂型的构件是光学的。
27.如权利要求1所述的分配装置，其中所述装置能够有效地一次分配多个剂量或单个剂量。
28.如权利要求1所述的分配装置，其中所述整个装置是一次性的。
29.如权利要求1所述的分配装置，还包含转移数据的连接构件。
30.如权利要求1所述的分配装置，其中所述分配装置还包含使用者识别构件。
31.如权利要求30所述的分配装置，其中所述使用者识别构件是患者识别构件。
32.如权利要求31所述的分配装置，其中所述患者识别构件是设定为与待识别的患者身上匹配的RFID标签相耦合的无线电频率识别(RFID)阅读器，当所述分配装置上的RFID阅读器探测到患者身上匹配的RFID标签时，所述分配装置即被解锁或激活。
33.如权利要求30所述的分配装置，其中所述使用者识别构件包含用于识别医疗人员的构件。
34.如权利要求33所述的分配装置，其中所述医疗人员识别构件是无线电频率识别(RFID)阅读器。
35.用于口腔跨粘膜给予个体含舒芬太尼的药物剂型的单剂量施药器(SDA)，其中所述药物剂型的体积小于100微升或者质量小于100mg，包含选自5mcg、10mcg、15mc、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、80mcg和100mcg的舒芬太尼剂量。
36.如权利要求35所述的SDA，其中所述口腔跨粘膜给药是舌下给药。
37.如权利要求35所述的SDA，其中所述口腔跨粘膜给药是颊部给药。
38.如权利要求35所述的SDA，其中所述药物剂型具有生物粘附特性。
39.利用药物分配装置，口腔跨粘膜给予个体生物粘附含舒芬太尼的药物剂型的方法，其包含：
(a)获得包含一或多个药物剂型的药物分配装置，每个所述剂型包含选自5mcg、10mcg、15mcg、20mcg、30mcg、40mcg、50mcg、60mcg、70mcg、80mcg和100mcg的舒芬太尼剂量，且其体积小于100微升或者质量小于100mg；
(b)将所述药物分配装置的分配端插到所述个体的嘴里；以及
(c)经所述装置的分配端分配剂型，其中所述剂型被放置在口腔粘膜上。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述药物分配装置是手持装置。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述口腔粘膜是舌下粘膜。
42.如权利要求39所述的方法，其中所述口腔粘膜是颊粘膜。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述装置的分配端包含防止或阻碍唾液和其他水分进入的构件，且所述剂型在放置到所述口腔粘膜上之前保持干燥。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述防止或阻碍唾液和其他水分进入的构件包含一个具有护罩的鼻状体。
45.如权利要求39所述的方法，其中所述装置包含设置锁定时间的锁定部件，且其中在所述锁定时间内，不能从所述装置中分配剂型。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述锁定时间是固定的锁定时间间隔、预定的锁定时间间隔、预定的可变锁定时间间隔、由算法确定的锁定时间间隔，或者从远程计算机、扩展底座或其他装置传达给装置的可变锁定时间间隔。
47.如权利要求43所述的方法，其中所述装置还包含设置锁定时间的锁定部件，在所述锁定时间内，不能从所述装置中分配剂型。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述锁定时间是固定的锁定时间间隔、预定的锁定时间间隔、预定的可变锁定时间间隔、由算法确定的锁定时间间隔，或者从远程计算机、扩展底座或其他装置传达给装置的可变锁定时间间隔。
49.如权利要求45所述的方法，其中所述锁定部件以20分钟的最小间隔反复舌下给予舒芬太尼。
50.如权利要求39所述的方法，其中所述分配装置包含被设定成可装一或多个药物剂型的一次性药筒。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述药筒包含一或多个运输片剂，且在分配剂型前分配至少一个运输片剂。
52.如权利要求50所述的方法，其中所述药筒包括智能药筒识别系统，该系统包含所述药筒上的物理键控部件、可光学探测的部件或图案、所述药筒上的条形码、所述药筒上的磁性标签、所述药筒上的RFID标签、所述药筒上的电子芯片以及它们的组合。
53.如权利要求50所述的方法，其中所述分配装置包含被设定成可装多达200个药物剂型的一次性药筒。
54.如权利要求39所述的方法，其中所述分配装置还包含一或多个构件，用于(i)记录用药或使用历史，(ii)记录用药和使用历史，(iii)查看或下载用药或使用历史的构件，或(iv)查看或下载用药和使用历史的手段。
55.如权利要求39所述的方法，其中所述分配装置还包含使用者识别构件。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述使用者识别构件是患者识别构件。
57.如权利要求56所述的方法，其中所述患者识别构件是设定为与待识别的患者身上匹配的RFID标签相耦合的无线电频率识别(RFID)阅读器，当所述分配装置上的RFID阅读器探测到患者身上匹配的RFID标签时，所述分配装置即被解锁或激活。
58.如权利要求55所述的方法，其中所述使用者识别构件包含用于识别医疗人员的构件。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述医疗人员识别构件是无线电频率识别(RFID)阅读器。
60.如权利要求41所述的方法，其中所述剂型的溶蚀在将所述剂型分配到舌下粘膜上后约30秒到约30分钟完成。
61.如权利要求41所述的方法，其中单次舌下给予个体所述剂型产生至少50％的生物药效率。
62.如权利要求41所述的方法，其中反复舌下给予个体所述剂型产生比向所述个体单次舌下给药更高的生物药效率。
63.如权利要求41所述的方法，其中单次舌下给予个体所述剂型产生的AUC的变异系数低于40％。
64.如权利要求41所述的方法，其中单次舌下给予个体所述剂型产生的Tmax的变异系数低于40％。
65.如权利要求41所述的方法，其中反复舌下给药后的Tmax与之前的舌下给药的时间之间的差别比向所述个体单次舌下给药后的Tmax短。
66.如权利要求41所述的方法，其中所述剂型中总药量的至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％以及至少99％经舌下途径被吸收。
67.如权利要求39所述的方法，其中所述剂型给药是由患者控制的。
68.如权利要求39所述的方法，用于给个体治疗疼痛，其中在给予所述剂型后，所述个体的疼痛明显缓解。
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