PL94279B1

PL94279B1 -

Info

Publication number: PL94279B1
Application number: PL18143274A
Authority: PL
Priority date: 1974-02-05
Filing date: 1974-04-12
Publication date: 1977-07-30
Also published as: SU523634A3; SU527134A3; PL94231B1; PL94234B1; PL95668B1; CH609038A5; SU528866A3; PL96785B1; SU640657A3; CH617662A5; DE2405322A1; PL96532B1; SU575021A3; CH609329A5; CH609035A5; PL94232B1; CH592609A5; SU520035A3; ES433900A1; CH609037A5

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub alifatyczna albo ewentualnie podstawiona aromatyczna grupe acylowa, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R3 oznacza atom fluoru, grupe metylowa w pozycji 3, 4 lub 5 pierscienia fenylowego, lub, gdy R! oznacza alifatyczna lub ewentualnie podstawiona aromatyczna grupe acylowa lub gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu, równiez w pozycji 2 lub 6, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2-4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa, nitrylowa, karbamylowa, karboa IkoksyIowa, acetylowa lub 1-hydro- ksyetyIowa, karboksylowa, alkoksylowa w pozycji 3, 4 lub 5 pierscienia fenylowego lub gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu, równiez w pozycji 2 lub 6 pierscienia fenylowego oraz grupe aminometylowa o wzorze 4, w którym R* i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa, cykloalkilowa lub hydroksycykloalkilowa lub razem z atomem azotu stanowia pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, grupe alkenyiowa o 2-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksy¬ lowymi grupe cykloalkilowa o 5-7 atomach wegla, grupe benzylowa lub morfolinokarbony lornetyIowa i R5 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, grupe cykloalkilowa, o 5-7 atomach wegla, grupe benzylowa lub rnorfolinokarbonylornetyIowa.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie przeciwwrzodowe, przeciwkaszlowe i wzrastajace dzialanie na wytwarzanie czynnika powierzchniowoczynnego lub przeciwniedod- mowego pecherzyków pluc.

Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi, jak równiez produkty wyjsciowe, stosowane do ich wytwarzania sa zwiazkami nowymi. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja przy tym dzialanie sekretolityczne znacznie przewyzszajac takie dzialanie zwiazków wyjsciowych.2 94 279 Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez alkilowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri $ ^2» ^a ' R4 maja wyzej podane znaczenie, za pomoca zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Rs ma wyzej podane znaczenie i W oznacza atom chlorowca lub reszte kwasu sulfonowego.

Reakcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczalniku, takim jak metanol, dioksan lub dwumetyloformamid, skutecznie w temperaturze od —20°C do 150°C, zwlaszcza jednak w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Metylowanie mozna równiez prowadzic za pomoca formaldehydu w obecnosci kwasu mrówko¬ wego w podwyzszonej temperaturze, np. w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Jezeli otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupe nitrylowa, wówczas mozna go poddac czesciowej hydrolizie, np. za pomoca wodno-alkoholowego roztworu lub lugu sodowego/przeprowa¬ dzajac w odpowiedni zwiazek karbamylowy o wzorze .ogólnym 1 i/lub zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru i R2, R3, R4 i Rs z wyjatkiem grupy zawierajacej reaktywny atom wodoru maja wyzej podane znaczenie, wówczas mozna go ewentualnie acylowac. Reakcje prowadzi sie skutecznie za pomoca zdolnej do reakcji pochodnej kwasowej, takiej jak halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy lub mieszany bezwodnik kwasowy albo w obecnosci srodka odciagajacego woda, takiego jak N,N-dwucykloheksylokarbodwuimid.

Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzic z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z 1, 2 lub 3 równowaznikami odpowiedniego kwasu. Odpowiednimi kwasami sa, np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, maleinowy lub fumarowy.

Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2, wytwarza sie znanymi metodami, np. przez reakcje odpowiedniego halogenku benzylu z odpowiednia amiha lub przez reakcje odpowiedniej 4H-3,1- benzoksazyny z odpowiednia amina.

Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wykazuja one dzialanie przeciwwrzodowe, sekretolityczne, przeciwkaszlowe oraz* dzialanie wzmagajace wytwarzanie czynnika dzialajacego na powierzchni lub czynnika przeciwniedodmowego pecherzyków plucnych.

Poddano badaniom pod wzgledem czynnosci biologicznych nowych zwiazków, tytulem przykladu nastepujace substancje: A = chlorowodorek 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-N,N-dwuetylobenzyloaminy, B = chlorowodorek N-etylo-2-amino-3-bromo*5-karboetoksy-N-cykloheksylo-benzyloaminy, C = chlorowodorek N-etylo-2-amino-5-bromo-cykloheksylo-3-fluorobenzyloaminy, D = 5-acetylo-2-amino-3-bromo-N,N-dwumetylobenzyloamina i E = chlorowodorek 2-amino-3-bromo-N,N-dwumetylo-5:fluorobenzyloaminy.

Dzialanie sekretolityczne. Próby odkrztuszania przeprowadzano na uspionych narkotycznie swinkach morskich lub królikach (Perry i Boyd, Pharmacol. exp. Therap. 73, 65/1941/). Substancje aplikowano kazdora¬ zowo 6—8 zwierzetom doswiadczalnym w dawce 8 mg/kg doustnie. Obliczanie wzmozenia wydzielania (wartosc z 2 godzin) nastepowalo na drodze porównania ilosci wydzieliny po i przed podaniem badanej substancji.

Badanie krazenia prowadzono kazdorazowo na 3 kdtach w stanie narkozy ehloralozo-uretanowej po dozylnym podaniu dawki badanej substancji w kazdym z przypadków w ilosci 2,4 i 8 mg/kg.

Wyniki badan na swinkach morskich zestawiono w nizej podanej tablicy I: T a b I i c a I Wzmozenie Substancja wydzielania Dzialanie na uklad krazeniowy A +90% 2,4 i 8 mg/kg: brak zmian B +81% 2,4 i 8 mg/kg: brak zmian C +100% E +84% Wyniki badan na królikach zebrano w tablicy II.94 279 Tablica II 3 Wzmozenie Substancja wydzielania D +75% Dzialanie przeciwwrzodowe. Dzialanie badanych substancji na owrzodzenia okreslano metoda K. Takagi'e- go i inn. (Jap. J. Pharmac. 19, 418/1969/). W tym celu samicom szczurów o ciezarze ciala 220—250 g w stanie narkozy eterowej otwierano jame brzuszna i wyjmowano zoladek. Nastepnie w miejscu miedzy muscularis muscosae i podblona sluzowa zoladka wstrzykiwano 0,05 ml 5% roztworu kwasu octowego. Po wstrzyknieciu jame brzuszna zamykano z powrotem. Owrzodzenie powstajace po 3—5 dniach na blonie sluzowej w miejscu wstrzykniecia kwasu leczy sie wciagu 3 tygodni dzieki domieszkowywaniu badanej substancji w dawkach 50—100 mg/kg do karmy (6 zwierzat/dawka). Zwierzeta kontrolne otrzymywaly tylko sproszkowana karme.

Po 3 tygodniowym leczeniu zwierzeta usmiercano, wyjmowano zoladek i okreslano owrzodzenie mierzac dlugosc i szerokosc wrzodu. Dzialanie substancji okreslano porównujac z wynikami otrzymanymi u zwierzat kontrolnych (100%).

Przy dawkowaniu substancji A w ilosci 50 mg/kg doustnie stwierdzono zmniejszenie owrzodzenia o 52%, a przy dawkowaniu 100 mg/kg doustnie stwierdzono zmniejszenie owrzodzenia o 79% wobec zwierzat kontrol¬ nych.

Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc badanych substancji okreslano orientacyjnie na grupach myszy bialych po jednorazowym podaniu dawki 1000 lub 2000 mg/kg doustnie. Wyniki podane sa w nastepujacej tablicy III: Tablica III Substancja Ostra toksycznosc A . >2000 mg/kg doustnie (zadne z 5 zwierzat nie padlo) B >1000 mg/kg doustnie (zadne z 5 zwierzat nie padlo) C >1000 mg/kg (zadne z 5 zwierzat nie padlo) D ~1000 mg/kg doustnie (2 zwierzeta sposród 5 padly) E >1000 mg/kg doustnie (zadne z 5 zwierzat nie padlo) Przeprowadzono równiez badania porównawcze dzialania sekretolitycznego zwiazków o wzorze 1 oraz produktów wyjsciowych o wzorze 2. Badania prowadzono na swinkach morskich, przy czym otrzymano wartosci podane w nizej zamieszczonej tablicy IV: Tablica IV Zwiekszenie sekrecji Substancja Produkt koncowy Produkt wyjsciowy A +90% +33% (R4 =etyl) B +81% +50% (R4 = cykloheksyl) E +84% +24% (R4 = metyl) Zdanych tych wynika w sposób oczywisty, ze zwiazki koncowe o wzorze ogólnym! przewyzszaja znacznie dzialaniem sekretolitycznym zwiazki wyjsciowe.

Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna do zastosowania farmaceutycznego przetwarzac, w postacie znanych preparatów farmaceutycznych, takich jak tabletki, drazetki, kapsulki, czopki, ampulki i roztwory ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi.

Dawki jednostkowe wynosza przy tym 1—100 mg, zwlaszcza 4—60 mg, a dawki dzienne wynosza 2-300 mg, zwlaszcza 4-200 mg.

W przypadku zwiazków o dzialaniu sekretolitycznym dawka jednostkowa wynosi 1—20 mg, zwlaszcza 4—15 mg, a w przypadku dzialania przeciwwrzodowego dawka ta wynosi 25—100 mg, zwlaszcza 30—60 mg.4 94 279 Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.

Przyklad I. 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-N,N 0,9 N-etylo-2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-benzyloaminy ogrzewa sie podczas mieszania do temperatury 90°C z 0,4 ml siarczanu dwuetylowego i 0,4 ml 30% lugu sodowego, przez 15 minut. Po oziebieniu do temperatury pokojowej mieszanine ekstrahuje sie 2 razy chloroformem, roztwór chloroformowy przemywa sie raz rozcienczonym lugiem sodowym i 2 razy woda i po wysuszeniu nad siarczanem sodowym zateza w prózni do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w izopropanolu i za pomoca izopropanolowego roztworu kwasu solnego przeprowadza w chlorowodorek 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-N,N-dwuetyk)-benzyloaminy. Temperatura top¬ nienia: 165-168°C.

Przyklad II. 2-amino-3-bromo-5-karbamylo-N,N-dwuetylo-benzyloamina. 11 g 2-amino-3-bromo-5-cyjano-N,N-dwuetylo-benzyloaminy ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na z 70 ml etanolu i 100 ml 5 n lugu sodowego. Po oziebieniu rozciencza sie 100 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt chloroformowy suszy sie nad siarczanem sodu, zateza i pozostalosc przekrystalizowuje z izopropanolu. Otrzymuje sie 2-amino-3-bromo-5-karbamylo-N,N-dwuetylo-benzyloamine, o temperaturze top¬ nienia: 140-142°C.

Prz y k l a d III. 2-acetyk>amino-3-bromo-5-karboetoksy-N/N-dwuetylo-benzyloamina. 1g 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-N,N-dwuetylo-benzyloaminy rozpuszcza sie w 2 ml chlorku acetylu i przez 1 godzine ogrzewa do temperatury 50°C. Chlorek acetylu odparowuje sie w prózni, pozostalosc zadaje sie zimnym rozcienczonym amoniakiem i chloroformem, roztwór chloroformowy odparowuje sie, otrzymany produkt oczyszcza sie za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym (eluent: octan etylu) pozostalosc po odparowaniu eiuatu rozpuszcza sie w izopropanolu i przez dodanie izopropanolowego roztworG kwasu solnego i eteru doprowadza sie do krystalizacji chlorowodorek 2-acetyloamino-3-bromo-5-karboetoksy-N^J-dwuetylo- benzyloaminy. Temperatura topnienia: 190—194°C.

Przy,klad IV. 2-acetyloamino-3-bromo-N,N-dwuetylo-5-metylobenzyloamina. 1,53 g chlorowodorku 2-amino-3-bromo-N/N-dwuetylo-5-metylobenzyloaminy rozpuszcza sie w 50 ml bez¬ wodnika octowego w temperaturze 75°C. Odparowuje sie w prózni do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymany chlorowodorek 2-acetylo-3-bromo-N,N-dwuetylo-5-metylo-benzyloaminy topnieje w tem¬ peraturze 170-172°C.

Przyklad V. 2-acetyloamino-3-bromo-N,5-dwumetylo-N-trans-4-hydroksycykloheksylo/-benzyloaminBi.

*V ¦ * 2,2 g 2-amino-3-bromo-N,5-dwumetylo-N-(trans-4-hydroksycykloheksylo)-benzyloaminy rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i ogrzewa do wrzenia. W ciagu 2 godzin dodaje sie 75 ml bezwodnika octowego i oddestylo- wuje powstajacy przy tym octan metylu. Odparowuje sie w prózni do sucha i po dodaniu znowu metanolu ponownie odparowuje. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i przez dodanie etanolowego roztworu kwasu solnego przeprowadza w chlorowodorek 2-acetyloamino-3-bromo-N,5-dwumetylo-N-(trans-4-hydrocyklo- heksylo)-benzyloaminy. Temperatura topnienia: 246—248°C.

Przyklad VI. 3-bromo-2-butyrylóamino-5-karboetoksy-N,N-dwuetylo-benzyloamina. 3g 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-N,N-dwuetylo-benzyloaminy rozpuszcza sie w 30 ml benzenu i ogrze¬ wa z 3 ml chlorku kwasu maslowego przez 30 minut do temperatury 50°C. Zateza sie do sucha i oczyszcza pozostalosc za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym (eluent: benzen : octan etylu = 6 :1), otrzymuje sie 3-bromo-2-butyrylo-amino-5-karboetoksy-N,N-dwuetylo-benzyloamine, która etanoIowym roztworem kwasu solnego przeprowadza sie w chlorowodorek o temperaturze topnienia: 134°C.

Przyklad VII. 2-acetyloamino-3-bromo-5-karboetoksy-N-cykloheksylO'N-metylo-benzyloamina.

Temperatura topnienia chlorowodorku: 220—223°C. Wytwarza sie z 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-N- -cykloheksylo-N-metylobenzyloaminy i chlorku acetylu analogicznie jak w przykladzie VI.

Analogicznie jak w przykladzie I—VII wytwarza sie nastepujace zwiazki: dwuchlorowodorek 4-bromo-2,6-bis-(pirolidyno-metylo)-acetanilidu, o temperaturze topnienia: 319°C (rozklad), dwuchlorowodorek 4-bromo-2,6-bis-(piperydyno-metylo)-acetanilidu, o temperaturze topnienia: 308—312°C(rozklad), ' «acetylo-2-acetyJoamino-N,N o temperaturze topnienia: 102—103°C, chlorowodorek 5-acetyto-2-amino-3-bromo-N-cykloheksylo-N-metylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 229-231°C, 2-amino-3-bromo-N,N-dwumetylo-5-(1-hydroksy-etylo)-benzyloamina, o temperaturze topnienia: 69—72°C,94 279 dwuchlorowodorek 2-amino-5-bromo~3 . o temperaturze topnienia: 284—287°C (rozklad), chlorowodorek 2-acetyloamino-5-bromo-N,N-dwuetylo-3-metylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 192,5—194°C, chlorowodorek 2-amino-5-bromo-N-cykloheksylo-Nr3-dwumetylo-behzyloaminy, o temperaturze topnienia: 206,5—207,5°C (rozklad), N-(2-acetyloamino-5-bromo-3-metylo-benzylo)-morfolina, o temperaturze topnienia: 105—110°C, 2-amino-5-bromo-N,3-dwumetylo-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-benzyloamina, o temperaturze topnienia: 122—123,5°C, 2-acetyloamino-5-bromo-N,3-dwumetylo-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-benzyloamina, o temperaturze topnienia: 136,5—138°C, chlorowodorek 2-acetyloamino-N,N,3-trójmetylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 162—164°C, dwuchlorowodorek 4-amino-5-bromo-3-lll-rzed.butylo-N,N-dwuetylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 201—204°C (rozklad), chlorowodorek 2-acetyloamino-5-bromo-3-lll-rzed.butylo-N-cykloheksylo-N-metylo-behzyloaminy, o temperaturze topnienia: 231 —234°C, chlorowodorek 2-amino-3-bromo-5-lll-rzed.butylo-N-cykloheksylo-N-metylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 214—215°C (rozklad), N-(2-acetyloamino-5-bromo-4-l I l-rzed.butylo-benzylo)piperydyna, o temperaturze topnienia: 132—134°C, 2-acetyloamino-5-bromo-N-cykloheksylo-N-metyJo-3-(N-metylo-cykloheksylo-aminometylo)-benzyloamina, o temperaturze topnienia: 194—199°C, 2-acetyloamino-5-bromo-4-lll-rzed.butylo-N,K-dwuetylo-benzyloamina, o temperaturze topnienia: 88—91°C, chlorowodorek 2-amino-5-bromo-4-l Il-rzed.but/lo-N-cykloheksylo-N-metylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 202—202,5°C (rozklad), 2-amino-5-bromo-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-N-metylo-3- -(N-metylo-)trans-4-hydroksy-cykloheksyloamino(-metylo)-benzyloamina, o temperaturze topnienia: 179—180° C, 2-amino-3-bromo-N,N-dwumetylo-5-metoksy-benzyloamina, potwierdzenie budowy za pomoca widma IR, UV i rezonansu jadrowego, 2-amino-N,N-dwumetylo-5-metoksy-benzyloamina, potwierdzenie budowy za pomoca widma IR, UV i rezonansu jadrowego, -acetylo-2-amino-3-bromo-N,N-dwumetylo-benzyloamina, o temperaturze topnienia: 92—95°C, chlorowodorek 5-acetylo-2-amino-N,N-dwumetylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 209—215°C (rozklad), N-etylo-2-amino-3-bromo-N-cykloheksylo-5-(1-hydroksy-etylo)-benzyloamina, o temperaturze topnienia: 117—121°C, chlorowodorek N-etylo-2-amino-3-bromo-N-cykloheksylo-5-fluoro-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 176—178°C, chlorowodorek N-etylo-2-amino-5-bromo-N-cykloheksylo-3-fluoro-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 193—195°C, chlorowodorek 2-amino-5-bromo-N-cykloheksylo-3-fluoro-N-metylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 226—228°C (rozklad), chlorowodorek 2-amino-5-bromo-3-fluoro-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 231 —233°C (rozklad), chlorowodorek 2-amino-3-bromo-N,N-dwumetylo-5-fluoro-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 241—243°C, chlorowodorek 2-amino-5-bromo-N,N-dwumetylo-3-fluoro-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 263—265°C (rozklad), chlorowodorek 2-amino-5-bromo-N,N-dwuetylo-3-metylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 177—179°C (rozklad), dwuchlorowodorek N-etylo^-amino-S-bromo-N-cykloheksylo-S-metylobenzyloaminy, o temperaturze topnienia: 183—187°C (rozklad),6 94 279 2-acetyloamino-5-bromo-N-cykloheksylo-N,3-dwumetylo-benzyloamina, o temperaturze topnien[a: 102—104°C, N-(2-acetyloamino-5-bromo-3-metylo-benzylo)-piperydyna, o temperaturze topnienia: 119—124°C, chlorowodorek N-etylo-2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-N-cykloheksylobenzyloaminy, o temperaturze topnienia: 227—229°C (rozklad), 2-amino-5-karboksy-N-cykloheksylo-N-metylo-benzyloamina, o temperaturze topnienia: 200—205°C, chlorowodorek 2-amino-5-karboksy-N,N-dwuetylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 194—198°C, chlorowodorek 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-N-(trans-4-hydroksy-cykloheksylo)-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 137°C (rozklad), chlorowodorek N-etylo-2-amino-N-cykloheksylo-5-metylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 189—191°C (rozklad), chlorowodorek 2-amino-3-bromo-5-cyjano-N-cykloheksylo-N-metylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 236—240°C, chlorowodorek 2-amino-3-bromo-5-karboetoksy-N-cykloheksylo-N-metylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 212—215°C, chlorowodorek 2-amino-5-bromo-N,N-dwuetylo-3-trójfluorometylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 198—200°C, chlorowodorek 2-amino-3-bromo-N,N-dwuetylo-5-fluoro-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 182—184°C, chlorowodorek N-etylo-2-amino-3-karboksy-N-cykloheksylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 193—197°C, chlorowodorek N-etylo-2-amino-5-bromo-3-karboksy-N-cykloheksylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 130—140°C.

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub alifatyczna albo ewentualnie podstawiona aromatyczna grupe acylowa, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R3 oznacza atom fluoru, grupe metylowa w pozycji 3, 4 lub 5 pierscienia fenylowego lub gdy Rj oznacza alifatyczna lub ewentualnie podstawiona aromatyczna grupe acylowa lub gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu, równiez w pozycji 2 lub 6, prosta albo rozgaleziona grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa, nitrylowa, karbamylowa, karboa I koksyIowa, acetyIowa lub 1-hydroksyetyIowa, karboksy¬ lowa, alkoksylowa w pozycji 3, 4 lub 5 pierscienia fenylowego lub gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu, równiez w pozycji 2 lub 6 lub grupe o wzorze 4, w którym R6 i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa, cykloalkilowa lub hydroksycykloalkilowa lub razem z atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydynowa lub morfolinowa, R4 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, grupe alkenylowa o 2-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, grupe benzylowa lub morfolinokarbonylometylowa i R5 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, grupe benzylowa lub morfolinokarbonylometylowa, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie za pomoca zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie i W oznacza atom chlorowca lub reszte kwasu sulfonowego i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego fizjologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od —20 do 150°C.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze metylowanie prowadzi sie formaldehydem w obecnosci kwasu mrówkowego.

5. Sposób wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza alifatyczna albo ewentualnie podstawiona aromatyczna grupe acylowa, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R3 oznacza atom fluoru, grupe metylowa w pozycji 3, 4 lub 5 pierscienia fenylowego lub, gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu, równiez w pozycji 2 lub 6, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2—4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa, nitrylowa, karbamylowa, karboa IkoksyIowa, acetylowa lub 1-hydroksyetylowa, karboksy-94279 7 Iowa, alkoksylowa w pozycji 3, 4 lub 5 pierscienia fenylowego, gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu, równiez w pozycji 2 oraz grupe o wzorze 4, w którym R# i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa, cykloalkilowa lub hydroksycykloaIkilowa lub razem z atomem azotu oznaczaja grupe pirolidynowa, piperydy- nowa lub morfolinowa, R4 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1 —5 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, ewentual¬ nie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, grupe benzylowa lub morfolinokarbonylometylowa i R5 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, grupe benzylowa lub morfolinokarbonylometylowa oraz dopusz¬ czalnych fizjologicznie soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Rx oznacza atom wodoru, a R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie za pomoca zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie i W oznacza atom chlorowca lub reszte kwasu sulfonowego i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru a R2/ R3, R4 i R5 z wyjatkiem grupy zawierajacej reaktywny wodór, maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie i uzyskany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego fizjologicznie dopusz¬ czalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

7. Sposób wedlug zastrz. 5. znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od —20 do 150°C.

8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze metylowanie prowadzi sie formaldehydem w obecnosci kwasu mrówkowego.

9. Sposób wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub alifatyczna albo ewentualnie podstawiona aromatyczna grupe acylowa, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R3 oznacza grupe karbamylowa, R4 oznacza atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, grupe alkenylowa o 2-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, grupe benzylowa lub morfolinokarbonylometylowa i R5 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, grupe benzylowa lub morfolinokarbonylome¬ tylowa, oraz fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R3 oznacza grupe nitrylowa, aRlrR2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie za pomoca zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie i Woznacza atom chlorowca lub reszte kwasu sulfonowego i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupe nitrylowa przeprowadza sie za pomoca czesciowej hydrolizy w odpowiedni zwiazek karbamylowy o wzorze ogólnymi i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym! ewentualnie przeprowadza sie w jego fizjologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.

10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od —20 do 150°C.

12. Sposób wedlug zastrz.s9, znamienny tym, ze metylowanie prowadzi sie formaldehydem w obecnosci kwasu mrówkowego.94 279 WZÓR 1 WZdR 2 Rs-W /R4 N Rs Al R4 4 WZÓR 3 ~CH2~NC 6 WZÓR 4 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl