PL207045B1 - Pochodne kwasu migdałowego oraz ich kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Pochodne kwasu migdałowego oraz ich kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL207045B1 PL207045B1 PL362917A PL36291701A PL207045B1 PL 207045 B1 PL207045 B1 PL 207045B1 PL 362917 A PL362917 A PL 362917A PL 36291701 A PL36291701 A PL 36291701A PL 207045 B1 PL207045 B1 PL 207045B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mmol
- thrombin
- rotamer
- compounds
- ochf2
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 27
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 abstract description 26
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 abstract description 20
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 abstract description 7
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 abstract 1
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 15
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 15
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 9
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 9
- -1 arginine aldehyde Chemical class 0.000 description 9
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 7
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 7
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 4
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- BJENCCAVAIAGOF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 BJENCCAVAIAGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- YNVVWUCXMBDGHQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(difluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)OC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 YNVVWUCXMBDGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMSBBELFYSUAOR-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(C=O)=C1 BMSBBELFYSUAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 102000003847 Carboxypeptidase B2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000201 Carboxypeptidase B2 Proteins 0.000 description 2
- XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N Chlorofluoromethane Chemical compound FCCl XWCDCDSDNJVCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 2
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSNXYMVLSOMJLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 SSNXYMVLSOMJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGQROIGCHBMQP-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical class NCC1=CC=CC=C1C(N)=N BLGQROIGCHBMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PBGDGOWGZQNAHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)piperidine-1-carboximidamide Chemical class NCC1CCN(C(N)=N)CC1 PBGDGOWGZQNAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 201000007075 ADULT syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010056867 Activated protein C resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N Mandelic Acid, Methyl Ester Chemical group COC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102100037600 P2Y purinoceptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000017795 Perilipin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010067162 Perilipin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N Phe-Val-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUYKHMBGKQBHE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010069102 Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100027193 Twinkle mtDNA helicase Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- LZJIBRSVPKKOSI-UHFFFAOYSA-O ethanolammonium nitrate Chemical compound [NH3+]CCO.[O-][N+]([O-])=O LZJIBRSVPKKOSI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091897 factor V Leiden Proteins 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OGYASEGFDXUVPQ-UHFFFAOYSA-N o-cyclobutylhydroxylamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NOC1CCC1 OGYASEGFDXUVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 238000007745 plasma electrolytic oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009024 positive feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/50—Mandelic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki będące pochodnymi kwasu migdałowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki. Związki według wynalazku stanowią współzawodniczące inhibitory proteaz serynowych typu trypsyny, zwłaszcza trombiny, i/lub są do takich inhibitorów metabolizowane.
Krzepnięcie krwi jest kluczowym procesem związanym zarówno z hemostazą (to jest zapobieganiem utracie krwi z uszkodzonego naczynia) jak i z zakrzepicą (to jest tworzeniem skrzepu krwi w naczyniu krwionośnym, prowadzącym niekiedy do zaczopowania naczynia).
Krzepnięcie krwi jest wynikiem kompleksowego szeregu reakcji enzymatycznych. Jednym z ostatnich etapów w tym szeregu reakcji jest konwersja proenzymowej protrombiny do czynnego enzymu trombiny.
Wiadomo, że trombina odgrywa centralną rolę w procesie krzepnięcia. Aktywuje ona płytki, prowadząc do agregacji płytek, przeprowadza fibrynogen w monomery fibryny, które polimeryzują spontanicznie do polimerów fibrynowych i aktywuje czynnik XIII, który z kolei sieciuje polimery, tworząc nierozpuszczalną fibrynę. Ponadto trombina aktywuje czynnik V i czynnik VIII, prowadząc do „dodatniego sprzężenia zwrotnego” w powstawaniu trombiny z protrombiny.
Oczekuje się, że przez hamowanie agregacji płytek oraz tworzenie i sieciowanie fibryny skuteczne inhibitory trombiny będą wykazywały działanie przeciwzakrzepowe. Dodatkowo oczekuje się, że działanie przeciwzakrzepowe będzie wzmacniane przez skuteczne hamowanie mechanizmu dodatniego sprzężenia zwrotnego.
Wcześniejsze dane dotyczące inhibitorów trombiny o niskiej masie cząsteczkowej są opisane przez Claessona w Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411.
Blomback i inni (J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59, (1969) opisują inhibitory trombiny na podstawie sekwencji aminokwasów usytuowanej wokół miejsca rozszczepiania łańcucha Aa fibrynogenu. Autorzy sugerują, że spośród omawianych sekwencji aminokwasów sekwencja tripeptydu Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, zwana dalej sekwencją P3-P2-P1) jest najbardziej skutecznym inhibitorem.
Inhibitory trombiny na podstawie pochodnych dipeptydylowych z α,ω-aminoalkiloguanidyną w pozycji P1 są znane z opisu patentowego US 4 346 078 i międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 93/11152. Podobnie opisane są zbliżone strukturalnie pochodne dipeptydylowe. Na przykład w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/29336 opisane są związki zawierające na przykład aminometylobenzamidyny, cykliczne aminoalkiloamidyny i cykliczne aminoalkiloguanidyny w pozycji P1 (międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 97/23499 opisujące proleki niektórych z tych związków); europejskie zgłoszenie patentowe 0 648 780 opisuje związki zawierające na przykład cykliczne aminoalkiloguanidyny w pozycji P1.
Inhibitory trombiny na podstawie pochodnych peptydylowych, również zawierające cykliczne aminoalkiloguanidyny (np. 3- albo 4-aminometylo-1-amidynopiperydyny) w pozycji P1, są znane z europejskich zgłoszeń patentowych 0 468 231, 0 559 046 i 0 641 779.
Inhibitory trombiny oparte na pochodnych tripeptydylowych z aldehydem argininy w pozycji P1 były najpierw opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym 0 185 390.
Ostatnio opisano pochodne peptydylowe na podstawie aldehydu argininy zmodyfikowane w pozycji P3. Na przykład międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 93/18060 opisuje hydroksykwasy, europejskie zgłoszenie patentowe 0 526 877 opisuje des-aminokwasy, a europejskie zgłoszenie patentowe 0 542 525 opisuje kwasy O-metylomigdałowe w pozycji P3.
Znane są również inhibitory proteaz serynowych (np. trombiny) na podstawie elektrofilowych ketonów w pozycji P1. Na przykład europejskie zgłoszenie patentowe 0 195 212 opisuje a-ketoestry i amidy peptydylowe, europejskie zgłoszenie patentowe 0 362 002 opisuje fluoroalkiloamidoketony, europejskie zgłoszenie patentowe 0 364 344 opisuje związki α,β,δ-triketonowe, a europejskie zgłoszenie patentowe 0 530 167 opisuje a-alkoksyketonowe pochodne argininy w pozycji P1. Inne, strukturalnie różne, inhibitory proteaz serynowych typu trypsyny oparte na C-końcowych pochodnych kwasu boronowego argininy i ich analogach izotiouroniowych są znane z europejskiego zgłoszenia patentowego 0 293 881.
Ostatnio inhibitory trombiny na podstawie pochodnych peptydylowych były opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym 0 669 317 i w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/25426, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 96/32110, WO 96/31504,
PL 207 045 B1
WO 96/03374, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 00/35869 i WO 00/42059.
W szczególnoś ci, opisy WO 97/02284 i WO 00/42059 opisują inhibitory trombiny z podstawionymi kwasami migdałowymi w pozycji P3.
Istnieje jednak zapotrzebowanie na skuteczne inhibitory proteaz serynowych typu trypsyny, takich jak trombina.
Istnieje także zapotrzebowanie na związki o korzystnym profilu farmakokinetycznym, które wykazywałyby selektywne działanie w hamowaniu trombiny wobec innych proteaz serynowych, zwłaszcza tych związanych z hemostazą. Oczekuje się, że związki wykazujące konkurencyjną czynność hamującą wobec trombiny będą szczególnie użyteczne jako antykoagulanty i w związku z tym będą nadawać się do stosowania w terapeutycznym traktowaniu zakrzepicy i związanych z tym schorzeń.
Przedmiotem wynalazku są następujące związki:
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) o wzorze
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) o wzorze
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab o wzorze
oraz ich farmaceutyczne dopuszczalne sole.
Związki według wynalazku mogą wykazywać zjawisko tautomerii. Wszystkie postacie tautomeryczne i ich mieszaniny są objęte zakresem wynalazku. Poszczególne postacie tautomeryczne związane są z pozycją podwójnego wiązania w amidynowej grupie funkcyjnej.
Związki według wynalazku można wytwarzać, stosując techniki znane fachowcom, na przykład jak opisano w przykładach.
Fachowcom wiadomo, że przy wytwarzaniu związków według wynalazku obecne w związkach pośrednich grupy funkcyjne mogą wymagać ochrony przy pomocy grup ochronnych.
PL 207 045 B1
Jako grupy funkcyjne, które mogą wymagać ochrony, wymienia się grupę hydroksylową, aminową i grupę kwasu karboksylowego. Odpowiednimi grupami ochronnymi dla grup hydroksylowych są ewentualnie podstawione i/lub nienasycone grupy alkilowe (np. metyl, allil, benzyl albo t-butyl), grupy trialkilosililowe albo diaryloalkilosililowe (np. grupa t-butylodimetylosililowa, t-butylodifenylosililowa albo trimetylosililowa) oraz grupa tetrahydropiranylowa. Odpowiednie grupy ochronne dla kwasu karboksylowego obejmują estry C1-6-alkilowe albo benzylowe. Odpowiednią grupą ochronną dla grupy aminowej i amidynowej jest grupa t-butyloksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa albo 2-trimetylosililoetoksykarbonylowa (Teoc). Amidynowe atomy azotu można również chronić za pomocą grup hydroksylowych lub alkoksylowych i mogą one być mono- lub dichronione.
Grupy ochronne można usuwać zgodnie z technikami znanymi fachowcom i jak opisano poniżej.
Typ stosowanego procesu chemicznego określa potrzebę stosowania i typ grup ochronnych, jak również kolejność prowadzenia syntezy.
Stosowanie grup ochronnych jest w pełni opisane w „Protective Groups in Organic Chemistry”, wydawnictwo J. W. F McOmie, Plenum Press (1973) i „Protective Groups in Organic Synthesis”, wydanie 3, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Chronione pochodne związków według wynalazku można przeprowadzać na drodze chemicznej w związki według wynalazku, stosując standardowe techniki usuwania ochrony (np. uwodornianie).
I tak związki według wynalazku nadają się do stosowania, ponieważ wykazują aktywność farmakologiczną i/lub metabolizują w organizmie po doustnym lub pozajelitowym podaniu, tworząc związki, które wykazują czynność farmakologiczną. Związki według wynalazku wskazane są zatem do stosowania jako środki farmaceutyczne.
W szczególnoś ci zwią zki wedł ug wynalazku stanowi ą silne inhibitory trombiny albo jako takie i/albo po zmetabolizowaniu wskutek podania, na przykład jak wykazują niżej opisane testy.
Określenie „prolek inhibitora trombiny” oznacza związki, które tworzą inhibitor trombiny w ilości wykrywalnej doświadczalnie i we wstępnie określonym czasie (np. około 1 godziny), po podaniu doustnym lub pozajelitowym (patrz na przykład test E poniżej) albo alternatywnie po inkubacji w obecności mikrosomów wątroby (patrz na przykład test G poniżej).
Oczekuje się, że związki według wynalazku będą użyteczne w przypadku schorzeń, w których pożądane jest hamowanie trombiny i/lub w przypadku stanów chorobowych, w których wskazana jest terapia przeciwkrzepliwa, włączając co następuje.
Leczenie i/lub zapobieganie w przypadku zakrzepicy i nadkrzepliwości we krwi i/lub tkankach organizmów żywych włączając człowieka. Wiadomo, że nadkrzepliwość może prowadzić do chorób zakrzepowozatorowych. Stany chorobowe związane z nadkrzepliwością i choroby zakrzepowozatorowe, które można wymienić, obejmują dziedziczną lub nabytą aktywowaną oporność na białko C, jak mutacja czynnika V (czynnik V Leiden) i dziedziczne lub nabyte niedobory antytrombiny III, białka C, białka S, kofaktora heparyny II. Inne stany chorobowe, o których wiadomo, że są związane z nadkrzepliwością i chorobą zakrzepowozatorową, obejmują krążące przeciwciała antyfosfolipidowe (antykoagulant Lupus), homocysteinemię, wywołaną heparyną trombocytopenię i defekty w fibrynolizie, jak również zespoły krzepnięcia (np. rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC)) oraz ogólnie urazy naczyniowe (np. związane z chirurgią).
Leczenie schorzeń, w których występuje niepożądany nadmiar trombiny bez objawów nadkrzepliwości, na przykład w chorobach neurozwyrodnieniowych, takich jak choroba Alzheimera.
Szczególne stany chorobowe, które można wymienić, obejmują terapeutyczne i/lub profilaktyczne traktowanie chorób, takich jak zakrzepica żylna (np. DVT) i zator płucny, zakrzepica tętnicza (np. w przypadku zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dusznicy bolesnej, udaru wywołanego zakrzepicą i obwodowej zakrzepicy tętniczej) i zator systemiczny zazwyczaj z przedsionka w czasie migotania przedsionków (np. niezastawkowe migotanie przedsionków) albo z lewej komory po przezściennym zawale mięśnia sercowego, albo spowodowany przez zastoinową niewydolność serca, zapobieganie reokluzji (to jest zakrzepowi) po trombolizie, przezskórnej transluminalnej angioplastyce (PTA) i operacjach bypassów wieńcowych; zapobieganie ogólnie biorąc powtórnej zakrzepicy po mikrochirurgii i chirurgii naczyniowej.
Dalsze wskazania obejmują terapeutyczne i/lub profilaktyczne traktowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego spowodowanego przez bakterie, urazy mnogie, intoksykację albo inny mechanizm; traktowanie przeciwkrzepliwe, gdy krew jest w kontakcie z obcymi powierzchniami w organizmie, jak w przypadku przeszczepów naczyń, stentów naczyniowych, cewników naczyniowych, mechanicznych i biologicznych sztucznych zastawek albo innych urządzeń medycznych; i traktowanie
PL 207 045 B1 przeciwkrzepliwe, gdy krew jest w kontakcie z urządzeniami medycznymi na zewnątrz organizmu, jak w czasie chirurgii sercowo-naczyniowej z zastosowaniem sztucznego płuco-serca albo w hemodializie; terapeutyczne i/lub profilaktyczne traktowanie samoistnego zespołu zaburzeń oddechowych i takiegoż zespołu dorosłych, zwłóknienie płuc w następstwie leczenia promieniowaniem lub chemoterapią, wstrząs septyczny, posocznica, odpowiedzi zapalne, które obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, obrzęki, ostre lub przewlekłe stwardnienie tętnic, takie jak choroba tętnic wieńcowych i tworzenie płytek miażdżycowych, choroba tętnic mózgowych, zawał mózgowy, zakrzepicą mózgowa, zator mózgu, choroba tętnic obwodowych, niedokrwienie, dusznica bolesna (włącznie z dusznicą niestabilną), uszkodzenie reperfuzyjne, restenoza po przezskórnej transluminalnej angioplastyce (PTA) i chirurgia bypassów tętnic wieńcowych.
Związki według wynalazku hamujące trypsynę i/lub trombinę nadają się również do leczenia zapalenia trzustki.
Związki według wynalazku nadają się do stosowania zarówno w terapeutycznym i/lub profilaktycznym traktowaniu tych schorzeń.
Związki według wynalazku podaje się zazwyczaj doustnie, dożylnie, podskórnie, dopoliczkowo, doodbytniczo, naskórnie, donosowo, dotchawiczo, dooskrzelowo, inną drogą pozajelitową albo drogą inhalacji, w postaci preparatów farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku w postaci wolnej zasady albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej nie toksycznej soli addycyjnej z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci do dawkowania.
Związki według wynalazku korzystnie podaje się doustnie. Korzystne preparaty farmaceutyczne obejmują kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku o modyfikowanym uwalnianiu. Fachowcom wiadomo, że określenie „modyfikowane uwalnianie” kompozycji farmaceutycznej oznacza, że początek uwalniania i/lub uwalniana ilość leku (to jest związku według wynalazku) jest zmieniana za pomocą galenowych manipulacji i tak obejmuje definicję podaną w Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki (USP XXII) na str. xliii i xliv przedmowy/części wstępnej, przy czym dokument ten włącza się tu jako odnośnik.
Odpowiednie preparaty o modyfikowanym uwalnianiu mogą być wytwarzane przez fachowców zgodnie ze standardowymi technikami stosowanymi w farmacji (patrz na przykład Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, 6, 57 (1984); Medical Applications of Controlled Release, tom II, wydawca Langer and Wise (1984) Bocaraton, Floryda, str. 1 do 34; Industrial Aspects of Pharmaceuticals, wydawca Sandel, Swedish Pharmaceutical Press (1993) str. 93 do 104 i str. 191 do 211 „Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, wydawca M. E. Aulton (1988) (Churchill Livingstone)).
Korzystne są preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu, w których odpowiedni związek według wynalazku jest zatopiony w polimerowym podłożu. W związku z tym korzystne są preparaty zawierające związki według wynalazku, przeznaczone do podawania doustnego w postaci tak zwanych „pęczniejących” układów o zmodyfikowanym uwalnianiu albo układów o zmodyfikowanym uwalnianiu z „ż elują cym podł o ż em”, w których zwią zek wedł ug wynalazku podaje się wraz z polimerem, który pęcznieje w środowisku wodnym (to jest „hydrofilowy składnik żelujący”).
W szczególnoś ci korzystne są preparaty, w których związek wedł ug wynalazku wystę puje w kompozycji o ż elują cym podł o ż u zawierają cym jota-karageninę oraz jeden lub wię cej oboję tnych polimerów żelujących.
Jota-karagenina występuje korzystnie w takich korzystnych preparatach na poziomie wyższym niż 15% wagowych. Korzystna klasa jota-karageniny obejmuje farmaceutyczną klasę jota-karageniny (dostępna z firmy FMC Biopolymer), która wykazuje lepkość nie mniejszą niż 5 centypuazów (cps), korzystnie 5-10 cps (dla 1,5% roztworu ogrzanego do temperatury 82°C, po czym lepkość mierzy się w temperaturze 75°C za pomocą wiskozymetru Brookfield LV zaopatrzonego w trzpień obrotowy #1 działający z prędkością 30 obr/min) oraz techniczną klasę jota-karageniny (dostępnej z firmy Fluka Biochemica), która korzystnie wykazuje lepkość nie mniejszą niż 14 mPa · s dla 0,3% wodnego roztworu ogrzanego do temperatury 20°C, po czym lepkość mierzy się, stosując wiskozymetr z opadającą kulką typu Haake, stosowany łącznie z termostatem Lauda C3 i układem pomiarowym Hakke Mess-System III, przy czym stosuje się powlekane złotem kulki ze stali nierdzewnej o masie właściwej 7,8 g/cm3.
Jako obojętny polimer żelujący można stosować polimer pojedynczy albo mieszaninę więcej niż jednego obojętnego polimeru zdolnego do erozji o właściwościach żelujących, wykazujących rozpuszczalność zasadniczo niezależną od pH. Obojętny polimer żelujący występuje w preparacie korzystnie w ilości większej niż 10%, korzystnie większej niż 20% wagowych.
PL 207 045 B1
Jako odpowiednie obojętne polimery żelujące stosuje się tlenek polietylenu (PEO), pochodne i składniki rodziny PEO (na przykład glikol polietylenowy (PEG), korzystnie występujący naturalnie w stanie stałym, o odpowiedniej masie cząsteczkowej lub lepkości). Jeś li stosuje się go jako pojedynczy polimer żelujący PEO korzystnie wykazuje masę cząsteczkową (m. cz.) > 4 miliony (4M), co odpowiada zakresowi lepkości wodnego roztworu 1650-5500 mPa · s (albo 1650-5500 cps; zmierzone dla 1% wodnego roztworu w temperaturze 25°C z zastosowaniem wiskozymetru Brookfield RVF z trzpieniem obrotowym nr 2, przy 2 obr/min). Inne przykłady odpowiednich PEO obejmują PEO o m. cz. około 5 milionów (5M), co odpowiada zakresowi lepkości wodnego roztworu 5500-7500 mPa · s, albo PEO m. cz. około 8 milionów (8M), co odpowiada zakresowi lepkości wodnego roztworu 10000-15000 mPa · s. Zakres ten obejmuje wartość lepkości typowego roztworu (w cps) mierzonej w temperaturze 25°C, określonej dla tego polimeru, w USP 24/NF 19, wydanie 2000, str. 2285-2286. Jeżeli PEG stosuje się jako pojedynczy obojętny polimer żelujący, to korzystnie wykazuje on wysoką masę cząsteczkową, na przykład m. cz. około 20000, co odpowiada zakresowi lepkości 2700-3500 mPa · s (albo 2700-3500 cps), mierzone z zastosowaniem 50% wodnego roztworu (w/w) w temperaturze 20°C, stosując wiskozymetr kapilarny (Ubbelohde albo równoważnik). [European Pharmacopoeia, wydanie 3, 2000, suplement, str. 908-909].
Inne odpowiednie polimery żelujące obejmują pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) albo hydroksyetyloceluloza (HEC) o odpowiednio wysokiej lepkości (na przykład „HPMC 10000 cps”, „HPMC 15000 cps”, „HEC typ HH” albo „HEC typ H”). Stosowane jako pojedyncze obojętne polimery, polimery hydroksypropylometylocelulozy, takie jak „HPMC 10000 cps” i „HPMC 15000 cps” wykazują odpowiednio lepkość 7500-14000 mPa · s (albo 7500-14000 cps) i 11250-21000 mPa · s (albo 11250-21000 cps) mierzone w temperaturze 20°C z zastosowaniem 2% (wagowych) roztworu wodnego, obliczone w stosunku do suchej substancji, z zastosowaniem wiskozymetru kapilarnego (Ubbelohde albo równoważnik). Jeden typ polimerów hydroksyetylocelulozy, na przykład „Natrosol 250 Pharma, typ HH”, z firmy Hercules Incorporated (Aqualon) wykazuje na ogół lepkość Brookfielda około 20000 mPa · s z zastosowaniem urządzenia Brookfield Synchro-Lectric Model LVF, przy stężeniu roztworu 1%, wrzecionie obrotowym nr 4, prędkości obrotowej 30 obr/min, nastawienie 200, temperatura 25°C (patrz broszura Natrosol Physical and Chemical Properties, 33.007-E6 (1993), str. 21).
Szczególnie korzystne są preparaty, które zawierają związek według wynalazku wraz z jota-karageniną i HPMC (10000 cps) w stosunku 50:50 (% wagowych) albo wraz z jota-karageniną i PEO 4M w stosunku 50:50 (% wagowych).
Jako korzystne dalsze dodatki w takich preparatach wymienia się środki zwiększające poślizg, takie jak fumaran stearylosodowy.
W zależności od rodzaju schorzenia i leczonego pacjenta oraz drogi podawania kompozycje można aplikować w różnych dawkach.
Związki według wynalazku można również zestawiać i/lub wspólnie podawać z innymi środkami przeciwkrzepliwymi o różnym mechanizmie działania, takimi jak jeden lub więcej spośród następujących środków: środki przeciwpłytkowe, jak kwas acetylosalicylowy, tiklopidyna i klopidogrel; receptory tromboksanu i/lub inhibitory syntetazy; antagonisty receptora fibrynogenu; środki naśladujące prostacyklinę; inhibitory fosfodiesterazy; antagonisty receptora ADP (P2T) i inhibitory karboksypeptydazy U (CPU).
Związki według wynalazku można ponadto zestawiać i/lub wspólnie podawać ze środkami rozpuszczającymi skrzeplinę, takimi jak jeden lub więcej tkankowy aktywator plazminogenu (naturalny, rekombinowany albo modyfikowany), streptokinaza, urokinaza, prourokinaza, anizoilowany kompleks aktywatorów plazminogenu-streptokinazy (APSAC), aktywatory plazminogenu zwierzęcych gruczołów ślinowych i tym podobne, w leczeniu chorób zakrzepowych, zwłaszcza zawału mięśnia sercowego.
Zgodnie z dalszym aspektem wynalazek obejmuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Odpowiednie dawki dzienne związków według wynalazku w terapeutycznym traktowaniu ludzi wynoszą około 0,001-100 mg/kg wagi ciała przy podawaniu doustnym i 0,001-50 mg/kg wagi ciała przy podawaniu pozajelitowym.
Dla uniknięcia wątpliwości wyjaśnia się, że stosowane tu określenie „traktowanie” obejmuje działanie lecznicze i/lub profilaktyczne.
PL 207 045 B1
Związki według wynalazku wykazują tę zaletę, że są bardziej skuteczne, mniej toksyczne, działają dłużej, mają szerszy zakres działania, są silniejsze, wywołują mniej skutków ubocznych, są łatwiej absorbowane i/lub wykazują lepszy profil farmakokinetyczny (np. wyższą doustną biodostępność i/lub niższy klirens) niż związki znane ze stanu techniki i/lub mają inne użyteczne właściwości farmakologiczne, fizyczne lub chemiczne w porównaniu ze związkami znanymi. Związki według wynalazku mają też tę zaletę, że można je podawać mniej często niż związki znane ze stanu techniki.
Stosuje się następujące testy biologiczne.
Test A. Oznaczanie czasu krzepnięcia trombiny (TT)
Roztwór inhibitora (25 μΐ) poddaje się inkubacji z osoczem (25 μΐ) w ciągu 3 minut. Następnie dodaje się ludzką trombinę (T 6769; Sigma Chem. Co albo Hematologie Technologies) w roztworze buforowym, pH 7,4 (25 pi, 4,0 NIH jednostek/ml) i mierzy się czas krzepnięcia w automatycznym urządzeniu (KC 10; Ameiung).
Czas krzepnięcia trombiny (TT) wyraża się jako wartości absolutne (sekundy) i określa się stosunek TT bez inhibitora (TT0) do TT z inhibitorem (TTi). Z tych ostatnich stosunków (zakres 1-0) sporządza się wykres wobec stężenia inhibitora (log transformowany) i dopasowuje się do sigmoidalnych krzywych dawka-odpowiedź zgodnie z równaniem y = a / [1 + (x / lC50)3] gdzie: a = zakres maksymalny, to jest 1; s = nachylenie krzywej dawka-odpowiedź; IC50 = stężenie inhibitora, które podwaja czas krzepnięcia. Obliczenia prowadzi się na komputerze, stosując program GraFit wersja 3, ustalając równanie na start przy 0, koniec = 1 (Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, Londyn, Wielka Brytania).
Test B. Oznaczanie hamowania trombiny za pomocą chromogenicznego testu z zastosowaniem robotyki
Siłę działania inhibitora trombiny mierzy się za pomocą metody z substratem chromogenicznym z zastosowaniem robotowego procesora mikropłytkowego Plato 3300 (Rosys AG, CH-8634 Hombrechtikon, Szwajcaria), stosując płytki do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach z połową objętości (Costar, Cambridge, MA, USA; nr katalogowy 3690). Roztwory podstawowe testowanej substancji w DMSO (72 μΐ), 0,1-1 mmol/litr, rozcieńcza się seryjnie 1:3 (24 + 48 μΐ) za pomocą DMSO, uzyskując różne stężenia, które poddaje się analizie jako próbki. 2 μΐ testowanej próbki rozcieńcza się za pomocą 124 μΐ buforu testowego, dodaje się 12 μΐ roztworu substratu chromogenicznego (S-2366, Chromogenix, Molndal, Szwecja) w buforze testowym i 12 μΐ roztworu α-trombiny (ludzka α-trombina. Sigma Chemical Co. albo Hematologie Technologies) w buforze testowym i próbki miksuje się. Końcowe stężenia testowe wynoszą: testowana substancja 0,00068-13,3 μmoli/litr, S-2366 0,30 mmoli/litr, α-trombina 0,020 NIHU/ml. Liniowy przyrost absorbancji w ciągu 40 minut inkubacji w temperaturze 37°C stosuje się do obliczania procentowego hamowania dla próbek testowych w porównaniu z próbkami bez inhibitora. Wartości robotowe IC50 odpowiadające stężeniu inhibitora, które powoduje 50% hamowania aktywności trombiny, oblicza się z krzywej log stężenia wobec % hamowania.
Test C. Oznaczanie stałej hamowania Ki dla ludzkiej trombiny
Wartość Ki oznacza się, stosując metodę substratu chromogenicznego, w temperaturze 37°C w analizatorze wirówkowym Cobas Bio (Roche, Bazylea, Szwajcaria). Resztkową aktywność enzymu po inkubacji ludzkiej α-trombiny z różnymi stężeniami testowanego związku oznacza się przy trzech różnych stężeniach substratu i mierzy się jako zmianę absorbancji optycznej przy 405 nm.
Roztwory testowanych związków (100 μΐ; zazwyczaj w buforze lub w solance zawierającej BSA 10 g/litr) miesza się z 200 μΐ ludzkiej α-trombiny (Sigma Chemical Co) w buforze testowym (0,05 mola/litr Tris-HCl pH 7,4, stężenie jonowe 0,15 ustalone za pomocą NaCl) zawierającym BSA (10 g/litr) i poddaje się analizie jako próbki w Cobas Bio. Próbki 60 μΐ wraz z 20 μΐ wody wprowadza się do 320 μΐ substratu S-2238 (Chromogenix AB, Molndal, Szwecja) w buforze testowym i monitoruje się zmiany absorbancji (ΔΑ/minutę). Końcowe stężenia S-2238 wynoszą 16, 24 i 50 μmoli/litr, a trombiny 0,125 NIH U/ml.
Ustalony stan szybkości reakcji stosuje się do wykonania wykresu Dixona, to jest diagramu stężenia inhibitora wobec 1/^A/minutę). Dla odwracalnych współzawodniczących inhibitorów punkty danych dla stężeń różnych substratów zazwyczaj tworzą linie proste, które przecinają się przy x = -Ki.
PL 207 045 B1
Test D. Oznaczanie aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego (APTT)
APTT oznacza się w normalnym ludzkim cytrynianowym zbieranym osoczu za pomocą reagentu PTT Automated 5 wytwarzanego przez Stago. Inhibitory dodaje się do osocza (10 μl roztworu inhibitora do 90 μl osocza) i poddaje się inkubacji z reagentem APTT w ciągu 3 minut, po czym dodaje się 100 μl roztworu chlorku wapnia (0, 025 M) i oznacza się APTT, stosując analizator krzepnięcia KC10 (Amelung) zgodnie z instrukcją wytwórcy reagentu.
Czas krzepnięcia wyraża się jako wartości absolutne (sekundy) i jako stosunek APTT bez inhibitora (APTT0) do APTT z inhibitorem (APTTi). Z tych ostatnich stosunków (zakres 1-0) sporządza się wykres wobec stężenia inhibitora (log transformowany) i dopasowuje się do sigmoidalnych krzywych dawka-odpowiedź zgodnie z równaniem y = a / [1 + (x / IC50)3] gdzie: a = zakres maksymalny, to jest 1; s = nachylenie krzywej dawka-odpowiedź; i IC50 = stężenie inhibitora, które podwaja czas krzepnięcia. Obliczenia prowadzi się na komputerze, stosując program GraFit wersja 3, ustalając równanie na start przy 0, koniec = 1 (Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, Londyn, Wielka Brytania).
IC50 APTT określa się jako stężenie inhibitora w osoczu ludzkim, które podwaja aktywowany częściowy czas tromboplastynowy.
Test E. Oznaczanie czasu trombinowego ex vivo
Hamowanie trombiny po oralnym lub pozajelitowym podaniu związków według wynalazku rozpuszczonych w układzie etanol:Solutol Krwoda (5:5:90) testuje się na nie uśpionych szczurach, które na jeden lub dwa dni przed doświadczeniem wyposaża się w cewnik do pobierania próbek krwi z tętnicy szyjnej. W dniu testowania próbki krwi pobiera się w ustalonym czasie po podaniu związku do plastikowych probówek zawierających 1 część roztworu cytrynianu sodu (0,13 mola na litr) i 9 części krwi. Probówki poddaje się wirowaniu w celu uzyskania osocza ubogiego w płytki.
μl próbki osocza wytrąca się za pomocą 100 μl zimnego acetonitrylu. Próbki odwirowuje się w ciągu 10 minut przy 4000 obr/min. 75 μl cieczy znad osadu rozcieńcza się za pomocą 75 μl 0,2% kwasu mrówkowego. Próbki otrzymanych roztworów o objętości 10 μl poddaje się analizie za pomocą LC-MS/MS i stężenie inhibitora trombiny oznacza się, stosując standardowe krzywe.
Test F. Oznaczanie klirensu osocza u szczura
Klirens osocza oznacza się u samców szczurów Sprague Dawley. Związek rozpuszcza się w wodzie i podaje się w postaci iniekcji podskórnej w dawce 4 μmole/kg. Próbki krwi zbiera się w odstępach 5 godzin po podaniu leku. Próbki krwi odwirowuje się i osocze oddziela się od komórek krwi i przenosi się do fiolek zawierających cytrynian (10% stężenie końcowe). 50 μl próbki osocza wytrąca się za pomocą 100 μl zimnego acetonitrylu. Próbki odwirowuje się w ciągu 10 minut przy 4000 obr/min. 75 μl cieczy znad osadu rozcieńcza się za pomocą 75 μl 0,2% kwasu mrówkowego. Próbki otrzymanych roztworów o objętości 10 μl poddaje się analizie za pomocą LC-MS/MS i stężenie inhibitora trombiny oznacza się, stosując standardowe krzywe. Ocenia się przestrzeń pod profilem stężenie w osoczu-czas z zastosowaniem log/liniowa reguła trapezoidalna i ekstrapoluje się do czasu nieskończonego. Klirens osocza dla związku oznacza się następnie jako CL = dawka/AUC. Wartości podaje się w ml/minutę/kg.
Test G. Oznaczanie trwałości in vitro
Mikrosomy wątroby pobiera się ze szczurów Sprague-Dawley i z próbek ludzkiej wątroby według wewnętrznych SOP. Związki poddaje się inkubacji w temperaturze 37°C przy całkowitym stężeniu białka mikrosomowego 3 mg/ml w 0,05 mola/litr buforu Tris przy pH 7,4, w obecności kofaktora NADH (2,5 mmoli/litr) i NADPH (0,8 mmola/litr). Początkowe stężenie związku wynosi 5 albo 10 μmoli/litr. Próbki pobiera się do analizy do 60 minut po rozpoczęciu inkubacji. Aktywność enzymatyczną zebranych próbek zatrzymuje się natychmast przez dodanie 20% kwasu mirystynowego w objętości odpowiadającej 3,3% całkowitej objętości próbki. Stężenie pozostałego związku (stężenie końcowe) w próbce 60-minutowej oznacza się za pomocą LCMS, stosując próbkę pobraną w czasie zero jako odnośnik (stężenie początkowe). Procent rozłożonego inhibitora trombiny oblicza się jak następuje:
100% X [stężenie początkowe] - [stężenie końcowe]
[stężenie początkowe]
PL 207 045 B1
Test H. Model zakrzepicy tętniczej
Wywołuje się uszkodzenie naczynia przez miejscowe podawanie chlorku żelazowego (FeCl3) do tętnicy szyjnej. Szczury usypia się za pomocą śródotrzewnowej iniekcji sodowej pochodnej pentobarbitalu (80 mg/kg, Apoteksbolaget; Umea, Szwecja), a następnie prowadzi się ciągłą infuzję (12 mg/kg/godzinę) przez cały okres testowania. Temperaturę organizmu szczura utrzymuje się przy 38°C w czasie doświadczenia, stosując zewnętrzne ogrzewanie. Test rozpoczyna się 5-minutowym okresem kontrolnym. Po upływie 5 minut podaje się dożylnie ludzki 125I-fibrynogen (80 kBq; IM53; Amersham International, Buckinghamshire, Wielka Brytania) i stosuje się go jako znacznik do następnego wbudowywania fibryn(ogenu) do skrzepliny. Bliższy koniec segmentu tętnicy szyjnej umieszcza się w plastikowej probówce (6 mm; Silastic®; Dow Corning, MI, USA) otwieranej wzdłużnie, zawierającej nasączoną FeCl3 (2 μ|, 55% w/w; Merck, Darmstadt, Niemcy) bibułę filtracyjną (średnica 3 mm, IF; Munktell, Grycksbo, Szwecja). Lewą tętnicę szyjną wystawia się na działanie FeCl3 przez 10 minut, a następnie usuwa się z plastikowej probówki i nasyca solanką. Po upływie 50 minut tętnicę szyjną usuwa się i przemywa solanką. Kontrolne próbki krwi również poddaje się oznaczaniu na aktywność 125I krwi w 10 minut po iniekcji 125I-fibrynogenu i na końcu doświadczenia. Aktywność 125I kontrolnych próbkach krwi i w segmencie naczynia mierzy się w liczniku gamma (1282 Compugamma; LKB Wallac Oy, Turku, Finlandia) w dniu przeprowadzania testu. Wielkość skrzepliny oznacza się jako wielkość aktywności 125I wbudowanej w segment naczynia w porównaniu z aktywnością 125I krwi (cpm/mg).
Ogólne szczegóły doświadczalne
TLC prowadzi się na żelu krzemionkowym. Chiralną analizę HPLC prowadzi się, stosując kolumnę 46 mm x 250 mm Chiralcel OD z 5 cm kolumną ochronną. W kolumnie utrzymuje się temperaturę 35°C. Stosuje się szybkość przepływu 1,0 ml/minutę. Stosuje się detektor Gilson 115 UV przy 228 nm. Faza ruchoma składa się z heksanów, etanolu i kwasu trifluorooctowego, a odpowiednie stosunki podane są dla każdego związku. Zazwyczaj produkt rozpuszcza się w niewielkiej ilości etanolu i następnie rozcieńcza się fazą ruchomą.
LC-MS/MS prowadzi się, stosując urządzenie HP-1100 wyposażone w iniektor CTC-PAL i kolumnę 5 μm, 4 x 100 mm ThermoQuest, Hypersil BDS-C18. Stosuje się detektor API-3000 (Sciex) MS. Szybkość przepływu wynosi 1,2 ml/minutę, a faza ruchoma (gradient) składa się z 10-90% acetonitrylu i 90-10% 4 mM wodnego octanu amonu, przy czym obydwa zawierają 0,2% kwasu mrówkowego.
Widmo 1H-NMR rejestruje się z zastosowaniem tetrametylosilanu jako wzorca wewnętrznego. Widmo 13C-NMR rejestruje się, stosując wymienione deuterowane rozpuszczalniki jako wzorce wewnętrzne.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1. Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab-(OcBu) (i) 3-Chloro-5-metoksybenzaldehyd
3,5-Dichloroanizol (74,0 g, 419 mmoli) w THF (200 ml) wkrapla się do metalicznego magnezu (14,2 g, 585 mmoli, wstępnie przemyty 0,5 N HCl) w THF (100 ml) w temperaturze 25°C. Po zakończeniu dodawania wkrapla się 1,2-dibromoetan (3,9 g, 20,8 mmoli). Otrzymaną ciemnobrązową mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje się N,N-dimetyloformamid (60 ml) w jednej porcji. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy eter dietylowy (3 x 400 ml) i 6N HCl (500 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (300 ml), suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni, otrzymując olej. Po szybkiej chromatografii (2 x) na żelu krzemionkowym, eluując Hex:EtOAc (4:1) otrzymuje się związek podany w podtytule (38,9 g, 54%) w postaci żółtego oleju.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,90 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
(ii) 3-Chloro-5-hydroksybenzaldehyd
Roztwór 3-chloro-5-metoksybenzaldehydu (22,8 g, 134 mmoli; patrz etap (i) powyżej) w CH2CI2 (250 ml) chłodzi się do temperatury 0°C. Wkrapla się tribromek boru (15,8 ml, 167 mmoli) w ciągu 15 minut. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin, po czym powoli dodaje się wodę (50 ml). Roztwór ekstrahuje się Et2O (2 x 100 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy (Na2SO4), sączy i zatęża w próżni. Prowadzi się szybką chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując Hex:EtOAc (4:1) i otrzymuje się związek podany w podtytule (5,2 g, 25%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,85 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,68 (s, 1H).
(iii) 3-Chloro-5-difluorometoksybenzaldehyd
Roztwór 3-chloro-5-hydroksybenzaldehydu (7,5 g, 48 mmoli; patrz etap (ii) powyżej) w 2-propanolu (250 ml) i 30% KOH (100 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skro10
PL 207 045 B1 plin. Mieszając, przez mieszaninę przepuszcza się CHCIF2 w ciągu 2 godzin. Mieszaninę chłodzi się, zakwasza się 1N HCl i ekstrahuje się EtOAc (2 x 100 ml). Fazę organiczną przemywa się solanką (100 ml), suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni. Prowadzi się szybką chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując Hex:EtOAc (4:1) i otrzymuje się związek podany w podtytule (4,6 g, 46%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,95 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,60 (t, JH-F = 71,1 Hz, 1H).
(iv) Ph(3-Cl) (5-OCHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN
Roztwór 3-chloro-5-difluorometoksybenzaldehydu (4,6 g, 22,3 mmoli; patrz etap (iii) powyżej) w CH2CI2 (200 ml) chł odzi się do temperatury 0°C. Dodaje się Znl2 (1,8 g, 5,6 mmoli) i cyjanek trimetylosililu (2,8 g, 27,9 mmoli) i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 15 godzin. Mieszaninę częściowo zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule w postaci cieczy, którą bezpośrednio stosuje się w etapie (v) poniżej bez dalszego oczyszczania lub charakteryzowania.
(v) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN (6,82 g, około 22,3 mmoli; patrz etap (iv) powyżej) wkrapla się do HCl/EtOH (500 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 godzin, po czym częściowo zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule w postaci cieczy, którą bezpośrednio stosuje się w etapie (v) poniżej bez dalszego oczyszczania lub charakteryzowania.
(vi) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt (6,24 g, około 22,3 mmoli; patrz etap (v) powyżej) rozpuszcza się w THF (250 ml), dodaje się 0,5M H2SO4 (400 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 40°C w cią gu 65 godzin, chłodzi się i następnie częściowo zatęża się w próżni w celu usunięcia większości THF. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się Et2O (3 x 100 ml), suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule w postaci substancji stałej, którą stosuje się w etapie (vii) poniżej bez dalszego oczyszczania lub charakteryzowania.
(vii) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Roztwór Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt (6,25 g, około 22,3 mmoli; patrz etap (vi) powyżej) w 2-propanolu (175 ml) i 20% KOH (350 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną częściowo zatęża się w próżni w celu usunięcia większości 2-propanolu. Pozostałą mieszaninę zakwasza się 1M H2SO4, ekstrahuje się Et2O (3 x 100 ml), suszy się (Na2SO4) i zatęża się w próżni, otrzymując substancję stałą. Po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując CHCI3:MeOH:stężony NH4OH (6:3:1) otrzymuje się sól amonową związku podanego w podtytule. Następnie sól amonową rozpuszcza się w mieszaninie EtOAc (75 ml) i H2O (75 ml) i zakwasza się 2N HCl. Warstwę organiczną oddziela się i przemywa się solanką (50 ml), suszy się (Na2SO4) i zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule (3,2 g, 57% w etapach (iv) do (vii)).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,38 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t, JH-F = 71,1Hz, 1H), 5,16 (s, 1H).
(viii) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH (a) i Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(OAc)C(O)OH (b)
Mieszaninę Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH (3,2 g, 12,7 mmoli; patrz etap (vii) powyżej) i lipazy PS „Amano” (około 2,0 g) w octanie winylu (125 ml) i MTBE (125 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, sączy się przez Celite® i placek filtracyjny przemywa się EtOAc. Przesącz zatęża się w próżni i prowadzi się szybką chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując CHCI3:MeOH:stężony NH4OH (6:3:1) i otrzymuje się sole amonowe zwią zków (a) i (b) podanych w podtytule. Zwią zek (a) w postaci soli rozpuszcza się w wodzie, zakwasza się 2N HCl i ekstrahuje się EtOAc. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy się (Na2SO4), sączy się i zatęża się w próżni, otrzymując związek (a) podany w podtytule (1,2 g, 37%).
Dla podanego w podtytule związku (a):
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,38 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t, JH-F = 71,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H).
(ix) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Do roztworu Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH (1,1 g, 4,4 mmoli; patrz etap (viii) powyżej) i H-Aze-Pab(Teoc) (patrz mię dzynarodowe zgł oszenie patentowe WO 00/42059, 2,6 g, 5,7 mmoli) w DMF (50 ml) w temperaturze 0°C dodaje się PyBOP (2,8 g, 5,3 mmoli) i kolidynę (1,3 g, 10,6 mmoPL 207 045 B1 li). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin i następnie w temperaturze pokojowej w ciągu dodatkowych 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i prowadzi się szybką chromatografię na żelu krzemionkowym (3 x), eluując najpierw CHCl3:-EtOH (9:1), a następnie EtOAc:EtOH (20:1) i na koniec CH2Cl2:CH3OH (95:5) i otrzymuje się związek podany w podtytule (1,0 g, 37%) w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, mieszanina rotamerów) δ 7,79-7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,48 (m, 5H), 6,89 i 6,91 (t, JH-F = 71,1 Hz, 1H), 5,12 i 5,20 (s, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 3,97-4,55 (m, 6H), 2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 2H), 0,09 (s, 9H).
MS (m/z) 611 (M + 1)+.
(x) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu,Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,051 g, 0,08 mmola; patrz etap (ix) powyżej) rozpuszcza się w 3 ml acetonitrylu i dodaje się 0,062 g (0,5 mmola) chlorowodorku O-cyklobutylohydroksyloaminy. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 70°C w ciągu 4,5 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne przemywa się wodą, solanką, suszy się (Na2SO4), sączy i odparowuje. Wydajność: 0,054 g (95%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,66-8,50 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,88 (t, 1H główny rotamer), 6,85 (t, 1H drugorzędny rotamer), 5,18 (s, 1H główny rotamer), 5,12 (s, 1H drugorzędny rotamer), 5,16 (m, 1H drugorzędny rotamer), 4,78 (m, 1H główny rotamer), 4,70 (m, 1H), 4,50-4,30 (m, 3H), 4,19-3,93 (m, 3H), 2,71-2,44 (m, 1H), 2,34-2,11 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
(xi) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu,Teoc) (0,054 g, 0,08 mmola; patrz etap (x) powyżej), rozpuszcza się 0,5 ml of CH2CI2 i 3 ml TFA. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania w ciągu 60 minut. TFA odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się, stosując preparatywną HPLC. Frakcje zawierające produkt łączy się i suszy przez wymrażanie (2 x), otrzymując 23 mg (54%) związku tytułowego.
MS (m/z) 536 (M - 1)-; 538 (M + 1).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,56 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,89 (t, 1H główny rotamer), 6,86 (t, 1H drugorzędny rotamer), 5,18 (s, 1H główny rotamer; oraz m, 1H drugorzędny rotamer), 5,11 (s, 1H drugorzędny rotamer), 4,77 (m, 1H główny rotamer), 4,58 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,34 (m, 1H główny rotamer), 4,15 (m, 1H główny rotamer), 4,06 (m, 1H drugorzędny rotamer), 3,97 (m, 1H drugorzędny rotamer), 2,66 (m, 1H drugorzędny rotamer), 2,52 (m, 1H główny rotamer), 2,33-2,25 (m, 3H), 2,01-2,20 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,59 (m, 1H).
13C-NMR (100 MHz; CD3OD) (węgiel karbonylowy i/lub amidynowy, rotamery) δ 172,4, 172,3, 171,9, 171,4, 152,3
P r z y k ł a d 2. Ph(3-Cl) (5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) (i) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH,Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,148 g, 0,24 mmola; patrz przykład l(ix) powyżej) rozpuszcza się w 9 ml acetonitrylu i dodaje się 0,101 g (1,45 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 70°C w ciągu 2,5 godzin, sączy się przez Celite® i odparowuje. Surowy produkt (0,145 g; czystość 75%) stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
(ii) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
Ph (3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH,Teoc) (0,145 g, 0,23 mmola; patrz etap (i) powyżej) rozpuszcza się w 0,5 ml CH2CI2 i 9 ml TFA. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania w ciągu 60 minut. TFA odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się, stosując preparatywną HPLC. Frakcje zawierające produkt łączy się i suszy przez wymrażanie (2 x), otrzymując 72 mg (wydajność po dwóch etapach 62%) związku tytułowego.
MS (m/z) 482 (M - 1)-; 484 (M + 1).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,58 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,89 (t, 1H główny rotamer), 6,86 (t, 1H drugorzędny rotamer), 5,18 (s, 1H główny rotamer; oraz m, 1H drugorzędny rotamer), 5,12 (s, 1H drugorzędny rotamer), 4,77 (m, 1H główny rotamer), 4,42 (m, 2H), 4,34 (m, 1H główny rotamer), 4,14 (m, 1H główny rotamer), 4,06 (m, 1H drugorzędny rotamer), 3,95 (m, 1H drugorzęd12
PL 207 045 B1 ny rotamer), 2,66 (m, 1H drugorzędny rotamer), 2,50 (m, 1H główny rotamer), 2,27 (m, 1H główny rotamer), 2,14 (m, 1H drugorzędny rotamer).
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (węgiel karbonylowy i/lub amidynowy, rotamery) δ 172,4, 172,3, 172,0, 171,4 152,3, 152,1
P r z y k ł a d 3. Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,045 g, 0,074 mmola; patrz przykład l(ix) powyżej) rozpuszcza się w 3 ml TFA i pozostawia do przereagowania w ciągu 1 godziny. TFA odparowuje się, a pozostałość suszy się przez wymrażanie z wody/acetonitrylu, otrzymując 0,043 g (100%) związku podanego w podtytule w postaci soli TFA.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) rotamery: δ 7,8-7,75 (m, 2H), 7,55-7,5 (m, 2H), 7,35 (m, 1H, główny rotamer), 7,31 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 7,19 (m, 1H, główny rotamer), 7,15 (m, 1H), 7,12 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 6,89 (t, 1H, główny rotamer), 6,87 (t, 1H, drugorzędny rotamer), 5,22 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 5,20 (s, 1H, główny rotamer), 5,13 (s, 1H, drugorzędny rotamer), 4,80 (m, 1H, główny rotamer), 4,6-4,4 (m, 2H), 4,37 (m, 1H, główny rotamer), 4,19 (m, 1H, główny rotamer), 4,07 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 3,98 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 2,70 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 2,55 (m, 1H, główny rotamer), 2,29 (m, 1H, główny rotamer), 2,15 (m, 1H, drugorzędny rotamer).
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (węgiel karbonylowy i/lub amidynowy, rotamery) δ 172,6, 172,5, 172,0, 171,7, 167,0.
MS (m/z) 465 (M - 1)-, 467 (M + 1)+.
P r z y k ł a d 12. Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab-(OMe) (i) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe,Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,40 g, 0,65 mmol; patrz przykład l(ix) powyżej) rozpuszcza się w 20 ml acetonitrylu i dodaje się 0,50 g (6,0 mmoli) chlorowodorku O-metylohydroksyloaminy. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 70°C w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne przemywa się wodą, solanką, suszy się (Na2SO4), sączy i odparowuje. Wydajność: 0,41 g (91%).
1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,83 (bt, 1H), 7,57 (bs, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,53 (t, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,4-4,2 (b, 1H), 4,17-4,1 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
(ii) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe,Teoc) (0,40 g, 0,62 mmola; patrz etap (i) powyżej) rozpuszcza się w 5 ml TFA i poddaje się reakcji w ciągu 30 minut. TFA odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodny NaHCO3. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne przemywa się wodą, solanką, suszy się (Na2SO4), sączy się i odparowuje. Produkt suszy się przez wymrażanie z wody/acetonitrylu. Oczyszczanie nie jest konieczne. Wydajność: 0,28 g (85%).
1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,89 (bt, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,13 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H), 6,51 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,80 (bs, 2H), 4,48 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,40 (m, 1H).
13C-NMR (125 MHz; CDCI3): (węgiel karbonylowy i/lub amidynowy, rotamery) δ 172,9, 170,8, 152,7, 152,6.
MS (m/z) 495 (M - 1)-, 497 (M + 1)+.
P r z y k ł a d 19. Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab x TFA (i) Ph(3-Cl)(5-TMSO)-(R,S)CH(OTMS)CN
Do roztworu 3-chloro-5-hydroksybenzaldehydu (9,8 g, 62,6 mmoli; patrz przykład l(ii) powyżej), Znl2 (5,0 g, 15,7 mmoli) w bezwodnym CH2CI2 (500 ml) w temperaturze 0°C dodaje się cyjanek trimetylosililu (13,7 g, 138 mmoli). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się przez noc. Dodaje się wodę (250 ml) i warstwy rozdziela się. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2 (2 x 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule (16,9 g, 83%) w postaci żółtego oleju, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Rf = 0,42 (3:1 Hex:EtOAc).
1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,06 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 0,30 (s, 9H), 0,24 (s, 9H).
PL 207 045 B1 (ii) Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Roztwór Ph(3-Cl)(5-OTMS)-(R,S)CH(OTMS)CN (22,6 g, 68,8 mmoli; patrz etap (i) powyżej) w stężonym HCl (200 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w ciągu 3 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i powoli alkalizuje się 2N NaOH. Mieszaninę przemywa się Et2O (3 x 100 ml) w celu usunięcia zanieczyszczeń. Warstwę wodną zakwasza się 2N HCl i ekstrahuje się EtOAc (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule (9,3 g, 67%) w postaci brunatnego oleju, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Rf = 0,23 (6:3:1 CHCI3:MeOH:stężony NH4OH).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,05 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,03 (s, 1H).
(iii) Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
Do roztworu Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OH (9,3 g, 46,0 mmoli; patrz etap (ii) powyżej) w absolutnym EtOH (200 ml) dodaje się stężony kwas siarkowy (0,25 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu w ciągu 4 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje się stały NaHCO3 (0,2 g). Mieszaninę zatęża się w próżni i rozdziela się pomiędzy nasycony NaHCO3 (100 ml) i Et2O (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próż ni, otrzymują c zwią zek podany w podtytule (6,9 g, 65%) w postaci ż ó łtego oleju, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Rf = 0,62 (6:3:1 CHCI3: MeOH:stężony NH4OH).
1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 6,99 (s, 1H), 6,81 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 4,16-4,32 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H).
(iv) Ph(3-Cl) (5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
Do roztworu Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt (6,1 g, 26,8 mmoli; patrz etap (iii) powyżej) w DMF (100 ml) w uszczelnionej kolbie w atmosferze azotu w temperaturze 0°C dodaje się węglan cezu (13,1 g, 40,2 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut, po czym dodaje się jodek potasu (0,5 g, 2,7 mmoli). Mieszaninę chłodzi się do temperatury -78°C i do kolby wprowadza się chlorofluorometan (18,4 g, 268 mmoli). Następnie uszczelnioną kolbę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 0°C, ostrożnie rozpręża się w celu usunięcia nadmiaru chlorofluorometanu i rozdziela się pomiędzy H2O (20 ml) i Et2O (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką (2 x 50 ml), suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując Hex:EtOAc (gradient od 9:1 do 3:1) i otrzymuje się związek podany w podtytule (2,4 g, 35%) w postaci jasnoż ó ł tego oleju.
Uwaga: związek jest słabo widoczny w UV na TLC. Tę widoczność można poprawić przez zabarwienie TLC zielenią bromokrezolową.
Rf =0,46 (2:1 Hex:EtOAc) 1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,21 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,70 (d, JH-F = 54 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,80-4,35 (m, 2H), 3,50 (d, J = 5 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H).
(v) Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Do roztworu Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt (1,8 g, 6,8 mmoli; patrz etap (iv) powyżej) w H2O:THF (30 ml, 1:2) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodaje się monohydrat wodorotlenku litu (0,40 g, 10,3 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i rozdziela się pomiędzy H2O (5 ml) i Et2O (2 x 20 ml). Warstwę wodną zakwasza się ostrożnie 0,2 N HCl w temperaturze 0°C i ekstrahuje się EtOAc (3 x 30 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule (1,4 g, 87%) w postaci bezbarwnego oleju, który zestala się na białą substancję stałą podczas stania.
Rf = 0,43 (6:2:1 CHCI3: MeOH:EtaN).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,78 (d, JH-F = 54 Rz, 2H), 5,13 (s, 1H).
(vi) Ph(3-Cl)(5-OCR2F)-(R)CH(OH)C(O)OH (a) i Ph(3-Cl)(5-OCR2F)-(S)CH(OAc)C(O)OH (b)
Mieszaninę Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH (3,2 g, 13,9 mmoli; patrz etap (v) powyżej) i lipazy PS „Amano” (1,9 g) w octanie winylu (150 ml) i MTBE (150 ml) ogrzewa się w temperaturze 70°C w atmosferze azotu w ciągu 3 dni. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, sączy się przez Celite® i placek filtracyjny przemywa się EtOAc. Przesącz zatęża się w próżni i pozostałość poddaje się szyb14
PL 207 045 B1 kiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując CHCI3:MeOH:Et3N (15:1:0,5) i otrzymuje się sól trietyloaminy podanego w podtytule związku (a) (0,50 g, 21%), którą stosuje się bez zobojętniania. Dodatkowo otrzymuje się sól trietyloaminy podanego w podtytule związku (b) (0,46 g, 20%).
Dane dla podanego w podtytule związku (a):
Rf = 0,19 (15:1:0,5 CHCI3:MeOH:Et3N).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,74 (d, JH-F = 54 Hz, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,17 (q, J = 7 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 9H).
Dane dla podanego w podtytule związku (b):
Rf = 0,33 (15:1:0,5 CHCI3:MeOH:Et3N).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,76 (d, JH-F = 54 Hz, 2H), 5,75 (s, 1H), 3,17 (q, J = 7 Hz, 6R), 2,16 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 9H).
(vii) Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Do roztworu soli trietyloaminy Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH (0,50 g, 1,50 mmoli; patrz etap (vi) powyżej) i HAze-Pab(Teoc) · HCl (0,87 g, 1,90 mmoli) w bezwodnym DMF (15 ml) w atmosferze azotu w temperaturze 0°C dodaje się PyBOP (0,85 g, 2,60 mmoli) i DIPEA (0,48 g, 3,70 mmoli). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i pozostałość poddaje się dwukrotnie szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw CHCl3:EtOH (9:1), a potem EtOAc:EtOH (20:1) i otrzymuje się związek podany w podtytule (0,23 g, 26%) w postaci białej piany. Temperatura topnienia: 88-92°C.
Rf = 0,61 (9:1 CHCl3:EtOH).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, kompleksowa mieszanina rotamerów) δ 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7,06-7,23 (m, 3H), 5,76 (d, JH-F = 51 Hz, 2H) , 5,10-5,16 i 4,77-4,83 (m, 2H), 3,80-4,49 (m, 6H), 2,30-2,53 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 0,08 (s, 9H).
APCI-MS (M + 1) = 593 m/z.
(viii) Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab x TFA
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,051 g, 0,086 mmoli; patrz etap (vii) powyżej) rozpuszcza się w 3 ml TFA i pozostawia się do przereagowania w ciągu 20 minut. TFA odparowuje się, a pozostałość suszy się przez wymrażanie z wody/acetonitrylu. Produkt wykazuje czystość 95% z 5% produktu defluorometylowanego. Usiłowania oczyszczenia tego produktu za pomocą RPLC z użyciem CH3CN:0,1M NH4OAC nie powiodły się i produkt ten, częściowo jako octan, rozpuszcza się w 5 ml TFA, odparowuje się i suszy się przez wymrażanie, otrzymując 26 mg (51%) związku tytułowego w postaci soli TFA. Czystość: 95%.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) rotamery: δ 1,8-1,1 (m, 2H), 7,6-7,5 (m, 2H), 7,21 (s, 1H, główny rotamer), 7,17 (s, 1H, drugorzędny rotamer), 7,13 (s, 1H, główny rotamer), 7,09 (s, 1H, drugorzędny rotamer), 7,07 (m, 1H, główny rotamer), 7,04 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 5,73 (d, 2H) , 5,18 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 5,16 (s, 1H, główny rotamer), 5,09 (s, 1H, drugorzędny rotamer), 4,78 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 4,56 (d, 1H, główny rotamer), 4,50 (d, 1H, drugorzędny rotamer), 4,46 (d, 1H, drugorzędny rotamer), 4,45 (d, 1H, główny rotamer), 4,35 (m, 1H, główny rotamer), 4,14 (m, 1H, główny rotamer), 4,05 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 3,97 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 2,68 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 2,52 (m, 1H, główny rotamer), 2,28 (m, 1H, główny rotamer), 2,19 (m, 1H, drugorzędny rotamer).
13C-NMR (150 MHz; CD3OD): (węgiel karbonylowy i/lub amidynowy, rotamery) δ 173,9, 173,3,
172,9, 168,2.
ESI-MS+: (M + 1) = 449 (m/z).
P r z y k ł a d 20. Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R) CH(OH)C(O)-Aze-Pab-(OMe)
Do roztworu soli trietyloaminy Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH (0,60 g, 1,80 mmoli; patrz przykład 19(vi)) i HAze-Pab (OMe) · 2HCl (0,79 g, 2,30 mmoli) w DMF (15 ml) w atmosferze azotu w temperaturze 0°C dodaje się PyBOP (1,04 g, 1,90 mmoli) i DIPEA (0,58 g, 4,50 mmoli). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i pozostałość poddaje się trzykrotnie szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw CHCl3:EtOH (9:1), a potem dwukrotnie EtOAc:EtOH (20:1) i otrzymuje się związek tytułowy (0,22 g, 26%) w postaci białej piany. Temperatura topnienia: 66-70°C.
Rf = 0,45 (9:1 CHCl3:EtOH).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, kompleksowa mieszanina rotamerów) δ 7,59 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,06-7,23 (m, 3H), 5,75 (s, JH-F = 54 Hz, 1H), 5,10-5,16 i 4,78-4,84 (m, 2H), 4,11-4,45 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,10-2,75 (m, 2H).
PL 207 045 B1 13C-NMR (150 MHz; CD3OD): (węgiel karbonylowy i/lub amidynowy, rotamery) δ 173,0, 170,8, 170,7, 152,5.
APCI-MS: (M + 1) - 479 m/z.
P r z y k ł a d 46. Związki tytułowe z przykładów 3 i 19 testowano w teście A powyżej i stwierdzono, że wykazują wartości IC50TT niższe niż 0,02 μΜ.
P r z y k ł a d 47. Związki tytułowe z przykładów 3 i 19 testowano w teście D i stwierdzono, że wykazują wartości IC50APTT niższe niż 1 μΜ.
P r z y k ł a d 48. Związki tytułowe z przykładów 2, 12 i 20 testowano w teście E powyżej i stwierdzono, że wykazują oralną i/lub pozajelitową biodostępność u szczura jak odpowiedni aktywny inhibitor (wolna amidyna).
P r z y k ł a d 49. Związki tytułowe z przykładów 2, 12 i 20 testowano w teście G powyżej i stwierdzono, że ulegają konwersji do odpowiedniego aktywnego inhibitora (wolna amidyna) w mikrosomach wątroby ludzi i szczurów.
Skróty
Ac = acetyl
API = jonizacja pod ciśnieniem atmosferycznym (wobec MS) aq. = wodny
AUC = pole pod krzywą
Aze = (S)-azetydyno-2-karboksylan (jeśli nie podano inaczej)
BSA = albumina surowicy bydlęcej
Bu = butyl
CI = jonizacja chemiczna (wobec MS) d = dni
DIPEA = diizopropyloetyloamina
DMF = dimetyloformamid
DMSO = sulfotlenek dimetylowy
DVT = zakrzepicą żył głębokich e.e. = nadmiar enancjomeru Et = etyl
EtOAc = octan etylu
EtOH = etanol
Et2O = eter dietylowy h = godziny
HCl = kwas solny, gazowy chlorowodór albo chlorowodorek (w zależności od kontekstu)
Hex = heksany
HPLC = ciśnieniowa chromatografia cieczowa
LC = chromatografia cieczowa
Me = metyl
MeOH = metanol min = minuty
MS = spektroskopia masowa
MTBE = eter metylo-t-butylowy
NADH = dinukleotyd nikotynamidu adeniny, postać zredukowana
NADPH = fosforan dinukleotydu nikotynamidu adeniny, postać zredukowana
NIH = National Institute of Health (US)
NIHU = jednostki National Institute of Health
NMR = magnetyczny rezonans jądrowy
OAc = octan
Pab = para-amidynobenzyloamina
H-Pab = para-amidynobenzyloamina
Ph = fenyl
Pr = propyl
Pro = (S)-prolinyl
PyBOP = heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tripirolidynofosfoniowy
RPLC = ciśnieniowa chromatografia cieczowa z odwróconą fazą rt/RT = temperatura pokojowa
PL 207 045 B1
TEA = trietyloamina
Teoc = 2-(trimetylosililo)etoksykarbonyl
TFA = kwas trifluorooctowy
THF = tetrahydrofuran
TLC = chromatografia cienkowarstwowa UV = nadfiolet
Przedrostki n, s, i oraz t mają swe zwykle stosowane znaczenie: normalny, drugorzędowy, izo lub trzeciorzędowy. Przedrostek c oznacza cyklo.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek wybrany spośród:Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) o wzorzePh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) o wzorzePh(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab o wzorze lub farmaceutyczne dopuszczalna sól któregokolwiek z nich.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca którykolwiek ze związków jak określono w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0004458A SE0004458D0 (sv) | 2000-12-01 | 2000-12-01 | Pharmaceutically useful compounds |
SE0100965A SE0100965D0 (sv) | 2001-03-19 | 2001-03-19 | Pharmaceutically-useful compounds |
SE0101239A SE0101239D0 (sv) | 2001-04-06 | 2001-04-06 | Pharmaceutically useful compounds |
SE0102921A SE0102921D0 (sv) | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Pharmaceutically useful compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL362917A1 PL362917A1 (pl) | 2004-11-02 |
PL207045B1 true PL207045B1 (pl) | 2010-10-29 |
Family
ID=27484527
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL362917A PL207045B1 (pl) | 2000-12-01 | 2001-11-30 | Pochodne kwasu migdałowego oraz ich kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20070218136A1 (pl) |
EP (2) | EP2186800A1 (pl) |
JP (3) | JP4177101B2 (pl) |
KR (4) | KR100947296B1 (pl) |
CN (1) | CN1291975C (pl) |
AR (2) | AR035216A1 (pl) |
AT (1) | ATE461171T1 (pl) |
AU (2) | AU2007203520B2 (pl) |
BG (1) | BG66261B1 (pl) |
BR (1) | BR0115861A (pl) |
CA (1) | CA2436220C (pl) |
CY (1) | CY1113487T1 (pl) |
CZ (1) | CZ303708B6 (pl) |
DE (1) | DE60141603D1 (pl) |
DK (1) | DK1347955T3 (pl) |
EE (1) | EE05382B1 (pl) |
ES (1) | ES2341318T3 (pl) |
HK (1) | HK1057214A1 (pl) |
HU (1) | HU228814B1 (pl) |
IL (1) | IL156096A0 (pl) |
IS (1) | IS2755B (pl) |
MX (1) | MXPA03004794A (pl) |
MY (1) | MY136133A (pl) |
NO (3) | NO325228B1 (pl) |
NZ (1) | NZ526205A (pl) |
PL (1) | PL207045B1 (pl) |
PT (1) | PT1347955E (pl) |
SI (1) | SI1347955T1 (pl) |
SK (1) | SK287692B6 (pl) |
WO (1) | WO2002044145A1 (pl) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
AR034517A1 (es) | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
SE0201661D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
SE0201662D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
SE0201658D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
SE0201659D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
KR101106631B1 (ko) | 2003-02-13 | 2012-01-20 | 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 | 대사 질환의 치료용 화합물 |
GB0306615D0 (en) * | 2003-03-22 | 2003-04-30 | Astrazeneca Ab | New use |
US7781424B2 (en) * | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
SE0303220D0 (sv) * | 2003-11-28 | 2003-11-28 | Astrazeneca Ab | New process |
US7550499B2 (en) | 2004-05-12 | 2009-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
MX2007008434A (es) | 2005-01-19 | 2007-07-25 | Squibb Bristol Myers Co | Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos. |
GB0503672D0 (en) * | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Astrazeneca Ab | New process |
GB0510546D0 (en) * | 2005-05-24 | 2005-06-29 | Astrazeneca Ab | New process |
WO2007002635A2 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
WO2007002634A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
ES2360818T3 (es) | 2005-06-27 | 2011-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Miméticos de urea lineal antagonistas del receptor p2y, útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas. |
US7728008B2 (en) | 2005-06-27 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
KR20080089453A (ko) | 2006-01-25 | 2008-10-06 | 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 | 물질대사 장애의 치료용 화합물 |
US7820721B2 (en) | 2006-01-25 | 2010-10-26 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
EP1978948A4 (en) | 2006-02-02 | 2010-06-16 | Wellstat Therapeutics Corp | COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISORDER |
WO2007103996A1 (en) | 2006-03-09 | 2007-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants |
EP2061756B1 (en) | 2006-06-08 | 2013-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-aminocarbonylphenylamino-2-phenilacetamides as factor viia inhibitors useful as anticoagulants |
DE102006033572A1 (de) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Bayer Cropscience Ag | N'-Cyano-N-halogenalkyl-imidamid Derivate |
US7960569B2 (en) | 2006-10-17 | 2011-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
TW200827336A (en) * | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
JP5342450B2 (ja) | 2006-12-15 | 2013-11-13 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 第XIa因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ |
PE20081775A1 (es) | 2006-12-20 | 2008-12-18 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia |
BRPI0810462A2 (pt) | 2007-04-23 | 2014-10-14 | Sanofi Aventis | Derivados de quinolina-carboxamida como antagonistas de p2y12 |
TW200900033A (en) * | 2007-06-21 | 2009-01-01 | Wen-Qing Li | Automatic brewing machine |
US20090061000A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation use 030 |
EP2238128B1 (en) | 2007-12-26 | 2012-08-22 | Sanofi | Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists |
EP3786165A1 (en) | 2010-02-11 | 2021-03-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Synthetic intermediates for producing macrocycles as factor xia inhibitors |
TW201319068A (zh) | 2011-08-05 | 2013-05-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為xia因子抑制劑之環狀p1接合劑 |
TW201311689A (zh) | 2011-08-05 | 2013-03-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為因子xia抑制劑之新穎巨環化合物 |
ES2579832T3 (es) | 2011-10-14 | 2016-08-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa |
CA2851810C (en) | 2011-10-14 | 2020-01-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
ES2699226T3 (es) | 2011-10-14 | 2019-02-08 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa |
EA025392B1 (ru) | 2012-08-03 | 2016-12-30 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Дигидропиридон р1 в качестве ингибиторов фактора xia |
EA028581B1 (ru) | 2012-08-03 | 2017-12-29 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | ДИГИДРОПИРИДОН Р1 В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa |
GB2510407A (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-06 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration |
WO2014160668A1 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors |
RS57659B1 (sr) | 2014-01-31 | 2018-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Makrociklusi sa heterocikličnim p2' grupama kao inhibitori faktora xia |
NO2760821T3 (pl) | 2014-01-31 | 2018-03-10 | ||
NO2721243T3 (pl) | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
US10160750B2 (en) | 2015-06-19 | 2018-12-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Diamide macrocycles as factor XIa inhibitors |
WO2017019821A1 (en) | 2015-07-29 | 2017-02-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Factor xia new macrocycle bearing a non-aromatic p2' group |
EP3331872B1 (en) | 2015-08-05 | 2019-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel substituted glycine derived fxia inhibitors |
CN105294520A (zh) * | 2015-11-23 | 2016-02-03 | 大连九信生物化工科技有限公司 | 一种2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的合成工艺 |
KR20180117156A (ko) | 2016-03-02 | 2018-10-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인자 XIa 억제 활성을 갖는 디아미드 마크로사이클 |
CN106674085B (zh) * | 2016-12-20 | 2020-06-23 | 苏州汉德创宏生化科技有限公司 | N-1,3-二氟异丙基-4-氨基哌啶类化合物的合成方法 |
EP3877380A1 (en) | 2018-11-05 | 2021-09-15 | Syngenta Participations Ag | Pesticidally active azole-amide compounds |
EP4010333A1 (en) | 2019-08-09 | 2022-06-15 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Plasma kallikrein inhibitors |
Family Cites Families (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU178398B (en) | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
JPS57149217A (en) | 1981-03-11 | 1982-09-14 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Slow-releasing pharmaceutical preparation |
HU192646B (en) | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
ZA86746B (en) | 1985-02-04 | 1986-09-24 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
US4792452A (en) | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
US5538847A (en) * | 1989-07-17 | 1996-07-23 | Tropix, Inc. | Chemiluminescent 1,2-dioxetanes |
EP0362002B1 (en) | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
ZA897515B (en) | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
IT1229491B (it) | 1988-12-28 | 1991-09-03 | Roussel Maestretti S P A Ora R | Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali |
TW201303B (pl) | 1990-07-05 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
CA2075154A1 (en) | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
SE9102462D0 (sv) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
US5169638A (en) | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
NZ245039A (en) | 1991-11-12 | 1994-12-22 | Lilly Co Eli | N-phenylalanyl and n-phenylglycyl derivatives of the dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acid and l-arginine aldehyde; anti-blood clotting compositions |
SE9103612D0 (sv) | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
CA2131367A1 (en) | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Sandor Bajusz | New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof |
TW223629B (pl) | 1992-03-06 | 1994-05-11 | Hoffmann La Roche | |
US5783563A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-21 | Astra Aktiebolag | Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis |
SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
SE9301912D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | Process for the production of aminoalkylguandines |
EP0648780A1 (en) | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
TW394760B (en) | 1993-09-07 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same |
CA2140598C (en) * | 1994-01-27 | 2010-03-09 | Masahiro Ohshima | Prolineamide derivatives |
US5707966A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
ZA951617B (en) | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5561146A (en) | 1994-06-10 | 1996-10-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors |
DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
US5498724A (en) | 1994-06-28 | 1996-03-12 | Aktiebolaget Astra | Pyrazoleamidine compounds |
US5510369A (en) | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
NZ302649A (en) * | 1995-02-17 | 2000-01-28 | Basf Ag | Dipeptide amidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US5874298A (en) * | 1995-02-17 | 1999-02-23 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Insecticidal toxins from Bracon hebetor nucleic acid encoding said toxin and methods of use |
US5710130A (en) | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5695781A (en) | 1995-03-01 | 1997-12-09 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers |
US6083532A (en) | 1995-03-01 | 2000-07-04 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom |
AU698911B2 (en) | 1995-04-04 | 1998-11-12 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
US5629324A (en) | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
TWI238827B (en) | 1995-12-21 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
SE9601556D0 (sv) | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use |
SE9602263D0 (sv) * | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
US5863929A (en) | 1996-06-25 | 1999-01-26 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
SE9603724D0 (sv) | 1996-10-11 | 1996-10-11 | Astra Ab | New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor |
AR013084A1 (es) * | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
IT1297461B1 (it) | 1997-10-29 | 1999-12-17 | Ciocca Maurizio | Preparazione di compresse a rilascio controllato a base di complessi tra carragenano e farmaci basici solubili |
SE9704401D0 (sv) | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances |
SE9704543D0 (sv) * | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
US6174913B1 (en) * | 1998-06-05 | 2001-01-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents |
SE9802938D0 (sv) * | 1998-09-01 | 1998-09-01 | Astra Ab | Improved stability for injection solutions |
SE9802974D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | New crystalline forms |
SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
SE9804313D0 (sv) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Astra Ab | New compounds |
WO2000042059A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Astrazeneca Ab | New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors |
US6758430B1 (en) * | 1999-02-16 | 2004-07-06 | Aesop, Inc. | Method of winding motors and other electric machines to reduce AC losses |
SE9902550D0 (sv) * | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Astra Ab | New crystalline forms |
SE0001803D0 (sv) | 2000-05-16 | 2000-05-16 | Astrazeneca Ab | New compounds i |
US6433186B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-08-13 | Astrazeneca Ab | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors |
AR035216A1 (es) * | 2000-12-01 | 2004-05-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios |
US7129233B2 (en) | 2000-12-01 | 2006-10-31 | Astrazeneca Ab | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors |
SE0102921D0 (sv) * | 2001-08-30 | 2001-08-30 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
US6287599B1 (en) | 2000-12-20 | 2001-09-11 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
AR034517A1 (es) * | 2001-06-21 | 2004-02-25 | Astrazeneca Ab | Formulacion farmaceutica |
US6811794B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-11-02 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
SE0201658D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
SE0201661D0 (sv) * | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | New salts |
SE0201659D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
US7781424B2 (en) | 2003-05-27 | 2010-08-24 | Astrazeneca Ab | Modified release pharmaceutical formulation |
SE0303220D0 (sv) | 2003-11-28 | 2003-11-28 | Astrazeneca Ab | New process |
GB0503672D0 (en) | 2005-02-23 | 2005-03-30 | Astrazeneca Ab | New process |
GB0510546D0 (en) | 2005-05-24 | 2005-06-29 | Astrazeneca Ab | New process |
TW200827336A (en) | 2006-12-06 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | New crystalline forms |
-
2001
- 2001-11-28 AR ARP010105543A patent/AR035216A1/es active IP Right Grant
- 2001-11-29 MY MYPI20015470A patent/MY136133A/en unknown
- 2001-11-30 IL IL15609601A patent/IL156096A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 KR KR1020097002806A patent/KR100947296B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 PL PL362917A patent/PL207045B1/pl unknown
- 2001-11-30 CA CA2436220A patent/CA2436220C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 WO PCT/SE2001/002657 patent/WO2002044145A1/en active Application Filing
- 2001-11-30 SK SK651-2003A patent/SK287692B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 NZ NZ526205A patent/NZ526205A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 KR KR1020037007353A patent/KR100914016B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 DK DK01998535.7T patent/DK1347955T3/da active
- 2001-11-30 EE EEP200300259A patent/EE05382B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 MX MXPA03004794A patent/MXPA03004794A/es active IP Right Grant
- 2001-11-30 DE DE60141603T patent/DE60141603D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 AT AT01998535T patent/ATE461171T1/de active
- 2001-11-30 HU HU0302487A patent/HU228814B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 EP EP10152378A patent/EP2186800A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-30 PT PT01998535T patent/PT1347955E/pt unknown
- 2001-11-30 CN CNB018223168A patent/CN1291975C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 CZ CZ20031514A patent/CZ303708B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 EP EP01998535A patent/EP1347955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 KR KR1020087014404A patent/KR100914537B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 SI SI200130965T patent/SI1347955T1/sl unknown
- 2001-11-30 JP JP2002546515A patent/JP4177101B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 KR KR1020087014402A patent/KR100914535B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 BR BR0115861-9A patent/BR0115861A/pt active Search and Examination
- 2001-11-30 ES ES01998535T patent/ES2341318T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-05-19 BG BG107825A patent/BG66261B1/bg unknown
- 2003-05-27 IS IS6828A patent/IS2755B/is unknown
- 2003-05-30 NO NO20032465A patent/NO325228B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-06 HK HK04100090.5A patent/HK1057214A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-13 US US11/520,052 patent/US20070218136A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-13 US US11/520,063 patent/US7803954B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-05-04 US US11/797,656 patent/US7645751B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-27 AU AU2007203520A patent/AU2007203520B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-27 AU AU2007203509A patent/AU2007203509A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-01-03 NO NO20080030A patent/NO20080030L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-01-03 NO NO20080031A patent/NO20080031L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-01-16 JP JP2008006611A patent/JP2008138009A/ja active Pending
- 2008-01-16 JP JP2008006608A patent/JP2008156362A/ja active Pending
-
2009
- 2009-06-25 US US12/491,456 patent/US20100087651A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-31 AR ARP090102945A patent/AR072331A2/es unknown
-
2010
- 2010-05-17 CY CY20101100436T patent/CY1113487T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL207045B1 (pl) | Pochodne kwasu migdałowego oraz ich kompozycje farmaceutyczne | |
US20070249578A1 (en) | New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
US6337394B2 (en) | Compounds | |
EP1283837B1 (en) | New thiochromane derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
EP1311480B1 (en) | New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
US7129233B2 (en) | Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
KR100928285B1 (ko) | 신규한 만델산 유도체 및 이것의 트롬빈 억제제로서의 용도 | |
AU2001280395A1 (en) | New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
US6433186B1 (en) | Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors | |
AU2002324410B2 (en) | New mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
AU2002324410A1 (en) | New mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors | |
CZ20002070A3 (cs) | Nové sloučeniny | |
ZA200300258B (en) | New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors. | |
MXPA04001825A (es) | Derivados de acido mandelico nuevos y su uso como inhibidores de trombina. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification | ||
DISD | Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model |
Ref document number: 386472 |