PL207045B1 - Pochodne kwasu migdałowego oraz ich kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Pochodne kwasu migdałowego oraz ich kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL207045B1
PL207045B1 PL362917A PL36291701A PL207045B1 PL 207045 B1 PL207045 B1 PL 207045B1 PL 362917 A PL362917 A PL 362917A PL 36291701 A PL36291701 A PL 36291701A PL 207045 B1 PL207045 B1 PL 207045B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
thrombin
rotamer
compounds
ochf2
Prior art date
Application number
PL362917A
Other languages
English (en)
Other versions
PL362917A1 (pl
Inventor
Tord Inghardt
Anders Johansson
Arne Svensson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0004458A external-priority patent/SE0004458D0/xx
Priority claimed from SE0100965A external-priority patent/SE0100965D0/xx
Priority claimed from SE0101239A external-priority patent/SE0101239D0/xx
Priority claimed from SE0102921A external-priority patent/SE0102921D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL362917A1 publication Critical patent/PL362917A1/pl
Publication of PL207045B1 publication Critical patent/PL207045B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/50—Mandelic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki będące pochodnymi kwasu migdałowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki. Związki według wynalazku stanowią współzawodniczące inhibitory proteaz serynowych typu trypsyny, zwłaszcza trombiny, i/lub są do takich inhibitorów metabolizowane.
Krzepnięcie krwi jest kluczowym procesem związanym zarówno z hemostazą (to jest zapobieganiem utracie krwi z uszkodzonego naczynia) jak i z zakrzepicą (to jest tworzeniem skrzepu krwi w naczyniu krwionośnym, prowadzącym niekiedy do zaczopowania naczynia).
Krzepnięcie krwi jest wynikiem kompleksowego szeregu reakcji enzymatycznych. Jednym z ostatnich etapów w tym szeregu reakcji jest konwersja proenzymowej protrombiny do czynnego enzymu trombiny.
Wiadomo, że trombina odgrywa centralną rolę w procesie krzepnięcia. Aktywuje ona płytki, prowadząc do agregacji płytek, przeprowadza fibrynogen w monomery fibryny, które polimeryzują spontanicznie do polimerów fibrynowych i aktywuje czynnik XIII, który z kolei sieciuje polimery, tworząc nierozpuszczalną fibrynę. Ponadto trombina aktywuje czynnik V i czynnik VIII, prowadząc do „dodatniego sprzężenia zwrotnego” w powstawaniu trombiny z protrombiny.
Oczekuje się, że przez hamowanie agregacji płytek oraz tworzenie i sieciowanie fibryny skuteczne inhibitory trombiny będą wykazywały działanie przeciwzakrzepowe. Dodatkowo oczekuje się, że działanie przeciwzakrzepowe będzie wzmacniane przez skuteczne hamowanie mechanizmu dodatniego sprzężenia zwrotnego.
Wcześniejsze dane dotyczące inhibitorów trombiny o niskiej masie cząsteczkowej są opisane przez Claessona w Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411.
Blomback i inni (J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59, (1969) opisują inhibitory trombiny na podstawie sekwencji aminokwasów usytuowanej wokół miejsca rozszczepiania łańcucha Aa fibrynogenu. Autorzy sugerują, że spośród omawianych sekwencji aminokwasów sekwencja tripeptydu Phe-Val-Arg (P9-P2-P1, zwana dalej sekwencją P3-P2-P1) jest najbardziej skutecznym inhibitorem.
Inhibitory trombiny na podstawie pochodnych dipeptydylowych z α,ω-aminoalkiloguanidyną w pozycji P1 są znane z opisu patentowego US 4 346 078 i międzynarodowego zgłoszenia patentowego WO 93/11152. Podobnie opisane są zbliżone strukturalnie pochodne dipeptydylowe. Na przykład w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 94/29336 opisane są związki zawierające na przykład aminometylobenzamidyny, cykliczne aminoalkiloamidyny i cykliczne aminoalkiloguanidyny w pozycji P1 (międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 97/23499 opisujące proleki niektórych z tych związków); europejskie zgłoszenie patentowe 0 648 780 opisuje związki zawierające na przykład cykliczne aminoalkiloguanidyny w pozycji P1.
Inhibitory trombiny na podstawie pochodnych peptydylowych, również zawierające cykliczne aminoalkiloguanidyny (np. 3- albo 4-aminometylo-1-amidynopiperydyny) w pozycji P1, są znane z europejskich zgłoszeń patentowych 0 468 231, 0 559 046 i 0 641 779.
Inhibitory trombiny oparte na pochodnych tripeptydylowych z aldehydem argininy w pozycji P1 były najpierw opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym 0 185 390.
Ostatnio opisano pochodne peptydylowe na podstawie aldehydu argininy zmodyfikowane w pozycji P3. Na przykład międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 93/18060 opisuje hydroksykwasy, europejskie zgłoszenie patentowe 0 526 877 opisuje des-aminokwasy, a europejskie zgłoszenie patentowe 0 542 525 opisuje kwasy O-metylomigdałowe w pozycji P3.
Znane są również inhibitory proteaz serynowych (np. trombiny) na podstawie elektrofilowych ketonów w pozycji P1. Na przykład europejskie zgłoszenie patentowe 0 195 212 opisuje a-ketoestry i amidy peptydylowe, europejskie zgłoszenie patentowe 0 362 002 opisuje fluoroalkiloamidoketony, europejskie zgłoszenie patentowe 0 364 344 opisuje związki α,β,δ-triketonowe, a europejskie zgłoszenie patentowe 0 530 167 opisuje a-alkoksyketonowe pochodne argininy w pozycji P1. Inne, strukturalnie różne, inhibitory proteaz serynowych typu trypsyny oparte na C-końcowych pochodnych kwasu boronowego argininy i ich analogach izotiouroniowych są znane z europejskiego zgłoszenia patentowego 0 293 881.
Ostatnio inhibitory trombiny na podstawie pochodnych peptydylowych były opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym 0 669 317 i w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/25426, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 96/32110, WO 96/31504,
PL 207 045 B1
WO 96/03374, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 00/35869 i WO 00/42059.
W szczególnoś ci, opisy WO 97/02284 i WO 00/42059 opisują inhibitory trombiny z podstawionymi kwasami migdałowymi w pozycji P3.
Istnieje jednak zapotrzebowanie na skuteczne inhibitory proteaz serynowych typu trypsyny, takich jak trombina.
Istnieje także zapotrzebowanie na związki o korzystnym profilu farmakokinetycznym, które wykazywałyby selektywne działanie w hamowaniu trombiny wobec innych proteaz serynowych, zwłaszcza tych związanych z hemostazą. Oczekuje się, że związki wykazujące konkurencyjną czynność hamującą wobec trombiny będą szczególnie użyteczne jako antykoagulanty i w związku z tym będą nadawać się do stosowania w terapeutycznym traktowaniu zakrzepicy i związanych z tym schorzeń.
Przedmiotem wynalazku są następujące związki:
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) o wzorze
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) o wzorze
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab o wzorze
oraz ich farmaceutyczne dopuszczalne sole.
Związki według wynalazku mogą wykazywać zjawisko tautomerii. Wszystkie postacie tautomeryczne i ich mieszaniny są objęte zakresem wynalazku. Poszczególne postacie tautomeryczne związane są z pozycją podwójnego wiązania w amidynowej grupie funkcyjnej.
Związki według wynalazku można wytwarzać, stosując techniki znane fachowcom, na przykład jak opisano w przykładach.
Fachowcom wiadomo, że przy wytwarzaniu związków według wynalazku obecne w związkach pośrednich grupy funkcyjne mogą wymagać ochrony przy pomocy grup ochronnych.
PL 207 045 B1
Jako grupy funkcyjne, które mogą wymagać ochrony, wymienia się grupę hydroksylową, aminową i grupę kwasu karboksylowego. Odpowiednimi grupami ochronnymi dla grup hydroksylowych są ewentualnie podstawione i/lub nienasycone grupy alkilowe (np. metyl, allil, benzyl albo t-butyl), grupy trialkilosililowe albo diaryloalkilosililowe (np. grupa t-butylodimetylosililowa, t-butylodifenylosililowa albo trimetylosililowa) oraz grupa tetrahydropiranylowa. Odpowiednie grupy ochronne dla kwasu karboksylowego obejmują estry C1-6-alkilowe albo benzylowe. Odpowiednią grupą ochronną dla grupy aminowej i amidynowej jest grupa t-butyloksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa albo 2-trimetylosililoetoksykarbonylowa (Teoc). Amidynowe atomy azotu można również chronić za pomocą grup hydroksylowych lub alkoksylowych i mogą one być mono- lub dichronione.
Grupy ochronne można usuwać zgodnie z technikami znanymi fachowcom i jak opisano poniżej.
Typ stosowanego procesu chemicznego określa potrzebę stosowania i typ grup ochronnych, jak również kolejność prowadzenia syntezy.
Stosowanie grup ochronnych jest w pełni opisane w „Protective Groups in Organic Chemistry”, wydawnictwo J. W. F McOmie, Plenum Press (1973) i „Protective Groups in Organic Synthesis”, wydanie 3, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).
Chronione pochodne związków według wynalazku można przeprowadzać na drodze chemicznej w związki według wynalazku, stosując standardowe techniki usuwania ochrony (np. uwodornianie).
I tak związki według wynalazku nadają się do stosowania, ponieważ wykazują aktywność farmakologiczną i/lub metabolizują w organizmie po doustnym lub pozajelitowym podaniu, tworząc związki, które wykazują czynność farmakologiczną. Związki według wynalazku wskazane są zatem do stosowania jako środki farmaceutyczne.
W szczególnoś ci zwią zki wedł ug wynalazku stanowi ą silne inhibitory trombiny albo jako takie i/albo po zmetabolizowaniu wskutek podania, na przykład jak wykazują niżej opisane testy.
Określenie „prolek inhibitora trombiny” oznacza związki, które tworzą inhibitor trombiny w ilości wykrywalnej doświadczalnie i we wstępnie określonym czasie (np. około 1 godziny), po podaniu doustnym lub pozajelitowym (patrz na przykład test E poniżej) albo alternatywnie po inkubacji w obecności mikrosomów wątroby (patrz na przykład test G poniżej).
Oczekuje się, że związki według wynalazku będą użyteczne w przypadku schorzeń, w których pożądane jest hamowanie trombiny i/lub w przypadku stanów chorobowych, w których wskazana jest terapia przeciwkrzepliwa, włączając co następuje.
Leczenie i/lub zapobieganie w przypadku zakrzepicy i nadkrzepliwości we krwi i/lub tkankach organizmów żywych włączając człowieka. Wiadomo, że nadkrzepliwość może prowadzić do chorób zakrzepowozatorowych. Stany chorobowe związane z nadkrzepliwością i choroby zakrzepowozatorowe, które można wymienić, obejmują dziedziczną lub nabytą aktywowaną oporność na białko C, jak mutacja czynnika V (czynnik V Leiden) i dziedziczne lub nabyte niedobory antytrombiny III, białka C, białka S, kofaktora heparyny II. Inne stany chorobowe, o których wiadomo, że są związane z nadkrzepliwością i chorobą zakrzepowozatorową, obejmują krążące przeciwciała antyfosfolipidowe (antykoagulant Lupus), homocysteinemię, wywołaną heparyną trombocytopenię i defekty w fibrynolizie, jak również zespoły krzepnięcia (np. rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC)) oraz ogólnie urazy naczyniowe (np. związane z chirurgią).
Leczenie schorzeń, w których występuje niepożądany nadmiar trombiny bez objawów nadkrzepliwości, na przykład w chorobach neurozwyrodnieniowych, takich jak choroba Alzheimera.
Szczególne stany chorobowe, które można wymienić, obejmują terapeutyczne i/lub profilaktyczne traktowanie chorób, takich jak zakrzepica żylna (np. DVT) i zator płucny, zakrzepica tętnicza (np. w przypadku zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dusznicy bolesnej, udaru wywołanego zakrzepicą i obwodowej zakrzepicy tętniczej) i zator systemiczny zazwyczaj z przedsionka w czasie migotania przedsionków (np. niezastawkowe migotanie przedsionków) albo z lewej komory po przezściennym zawale mięśnia sercowego, albo spowodowany przez zastoinową niewydolność serca, zapobieganie reokluzji (to jest zakrzepowi) po trombolizie, przezskórnej transluminalnej angioplastyce (PTA) i operacjach bypassów wieńcowych; zapobieganie ogólnie biorąc powtórnej zakrzepicy po mikrochirurgii i chirurgii naczyniowej.
Dalsze wskazania obejmują terapeutyczne i/lub profilaktyczne traktowanie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego spowodowanego przez bakterie, urazy mnogie, intoksykację albo inny mechanizm; traktowanie przeciwkrzepliwe, gdy krew jest w kontakcie z obcymi powierzchniami w organizmie, jak w przypadku przeszczepów naczyń, stentów naczyniowych, cewników naczyniowych, mechanicznych i biologicznych sztucznych zastawek albo innych urządzeń medycznych; i traktowanie
PL 207 045 B1 przeciwkrzepliwe, gdy krew jest w kontakcie z urządzeniami medycznymi na zewnątrz organizmu, jak w czasie chirurgii sercowo-naczyniowej z zastosowaniem sztucznego płuco-serca albo w hemodializie; terapeutyczne i/lub profilaktyczne traktowanie samoistnego zespołu zaburzeń oddechowych i takiegoż zespołu dorosłych, zwłóknienie płuc w następstwie leczenia promieniowaniem lub chemoterapią, wstrząs septyczny, posocznica, odpowiedzi zapalne, które obejmują, lecz nie są do nich ograniczone, obrzęki, ostre lub przewlekłe stwardnienie tętnic, takie jak choroba tętnic wieńcowych i tworzenie płytek miażdżycowych, choroba tętnic mózgowych, zawał mózgowy, zakrzepicą mózgowa, zator mózgu, choroba tętnic obwodowych, niedokrwienie, dusznica bolesna (włącznie z dusznicą niestabilną), uszkodzenie reperfuzyjne, restenoza po przezskórnej transluminalnej angioplastyce (PTA) i chirurgia bypassów tętnic wieńcowych.
Związki według wynalazku hamujące trypsynę i/lub trombinę nadają się również do leczenia zapalenia trzustki.
Związki według wynalazku nadają się do stosowania zarówno w terapeutycznym i/lub profilaktycznym traktowaniu tych schorzeń.
Związki według wynalazku podaje się zazwyczaj doustnie, dożylnie, podskórnie, dopoliczkowo, doodbytniczo, naskórnie, donosowo, dotchawiczo, dooskrzelowo, inną drogą pozajelitową albo drogą inhalacji, w postaci preparatów farmaceutycznych zawierających związek według wynalazku w postaci wolnej zasady albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej nie toksycznej soli addycyjnej z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci do dawkowania.
Związki według wynalazku korzystnie podaje się doustnie. Korzystne preparaty farmaceutyczne obejmują kompozycje farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku o modyfikowanym uwalnianiu. Fachowcom wiadomo, że określenie „modyfikowane uwalnianie” kompozycji farmaceutycznej oznacza, że początek uwalniania i/lub uwalniana ilość leku (to jest związku według wynalazku) jest zmieniana za pomocą galenowych manipulacji i tak obejmuje definicję podaną w Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki (USP XXII) na str. xliii i xliv przedmowy/części wstępnej, przy czym dokument ten włącza się tu jako odnośnik.
Odpowiednie preparaty o modyfikowanym uwalnianiu mogą być wytwarzane przez fachowców zgodnie ze standardowymi technikami stosowanymi w farmacji (patrz na przykład Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, 6, 57 (1984); Medical Applications of Controlled Release, tom II, wydawca Langer and Wise (1984) Bocaraton, Floryda, str. 1 do 34; Industrial Aspects of Pharmaceuticals, wydawca Sandel, Swedish Pharmaceutical Press (1993) str. 93 do 104 i str. 191 do 211 „Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, wydawca M. E. Aulton (1988) (Churchill Livingstone)).
Korzystne są preparaty o zmodyfikowanym uwalnianiu, w których odpowiedni związek według wynalazku jest zatopiony w polimerowym podłożu. W związku z tym korzystne są preparaty zawierające związki według wynalazku, przeznaczone do podawania doustnego w postaci tak zwanych „pęczniejących” układów o zmodyfikowanym uwalnianiu albo układów o zmodyfikowanym uwalnianiu z „ż elują cym podł o ż em”, w których zwią zek wedł ug wynalazku podaje się wraz z polimerem, który pęcznieje w środowisku wodnym (to jest „hydrofilowy składnik żelujący”).
W szczególnoś ci korzystne są preparaty, w których związek wedł ug wynalazku wystę puje w kompozycji o ż elują cym podł o ż u zawierają cym jota-karageninę oraz jeden lub wię cej oboję tnych polimerów żelujących.
Jota-karagenina występuje korzystnie w takich korzystnych preparatach na poziomie wyższym niż 15% wagowych. Korzystna klasa jota-karageniny obejmuje farmaceutyczną klasę jota-karageniny (dostępna z firmy FMC Biopolymer), która wykazuje lepkość nie mniejszą niż 5 centypuazów (cps), korzystnie 5-10 cps (dla 1,5% roztworu ogrzanego do temperatury 82°C, po czym lepkość mierzy się w temperaturze 75°C za pomocą wiskozymetru Brookfield LV zaopatrzonego w trzpień obrotowy #1 działający z prędkością 30 obr/min) oraz techniczną klasę jota-karageniny (dostępnej z firmy Fluka Biochemica), która korzystnie wykazuje lepkość nie mniejszą niż 14 mPa · s dla 0,3% wodnego roztworu ogrzanego do temperatury 20°C, po czym lepkość mierzy się, stosując wiskozymetr z opadającą kulką typu Haake, stosowany łącznie z termostatem Lauda C3 i układem pomiarowym Hakke Mess-System III, przy czym stosuje się powlekane złotem kulki ze stali nierdzewnej o masie właściwej 7,8 g/cm3.
Jako obojętny polimer żelujący można stosować polimer pojedynczy albo mieszaninę więcej niż jednego obojętnego polimeru zdolnego do erozji o właściwościach żelujących, wykazujących rozpuszczalność zasadniczo niezależną od pH. Obojętny polimer żelujący występuje w preparacie korzystnie w ilości większej niż 10%, korzystnie większej niż 20% wagowych.
PL 207 045 B1
Jako odpowiednie obojętne polimery żelujące stosuje się tlenek polietylenu (PEO), pochodne i składniki rodziny PEO (na przykład glikol polietylenowy (PEG), korzystnie występujący naturalnie w stanie stałym, o odpowiedniej masie cząsteczkowej lub lepkości). Jeś li stosuje się go jako pojedynczy polimer żelujący PEO korzystnie wykazuje masę cząsteczkową (m. cz.) > 4 miliony (4M), co odpowiada zakresowi lepkości wodnego roztworu 1650-5500 mPa · s (albo 1650-5500 cps; zmierzone dla 1% wodnego roztworu w temperaturze 25°C z zastosowaniem wiskozymetru Brookfield RVF z trzpieniem obrotowym nr 2, przy 2 obr/min). Inne przykłady odpowiednich PEO obejmują PEO o m. cz. około 5 milionów (5M), co odpowiada zakresowi lepkości wodnego roztworu 5500-7500 mPa · s, albo PEO m. cz. około 8 milionów (8M), co odpowiada zakresowi lepkości wodnego roztworu 10000-15000 mPa · s. Zakres ten obejmuje wartość lepkości typowego roztworu (w cps) mierzonej w temperaturze 25°C, określonej dla tego polimeru, w USP 24/NF 19, wydanie 2000, str. 2285-2286. Jeżeli PEG stosuje się jako pojedynczy obojętny polimer żelujący, to korzystnie wykazuje on wysoką masę cząsteczkową, na przykład m. cz. około 20000, co odpowiada zakresowi lepkości 2700-3500 mPa · s (albo 2700-3500 cps), mierzone z zastosowaniem 50% wodnego roztworu (w/w) w temperaturze 20°C, stosując wiskozymetr kapilarny (Ubbelohde albo równoważnik). [European Pharmacopoeia, wydanie 3, 2000, suplement, str. 908-909].
Inne odpowiednie polimery żelujące obejmują pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) albo hydroksyetyloceluloza (HEC) o odpowiednio wysokiej lepkości (na przykład „HPMC 10000 cps”, „HPMC 15000 cps”, „HEC typ HH” albo „HEC typ H”). Stosowane jako pojedyncze obojętne polimery, polimery hydroksypropylometylocelulozy, takie jak „HPMC 10000 cps” i „HPMC 15000 cps” wykazują odpowiednio lepkość 7500-14000 mPa · s (albo 7500-14000 cps) i 11250-21000 mPa · s (albo 11250-21000 cps) mierzone w temperaturze 20°C z zastosowaniem 2% (wagowych) roztworu wodnego, obliczone w stosunku do suchej substancji, z zastosowaniem wiskozymetru kapilarnego (Ubbelohde albo równoważnik). Jeden typ polimerów hydroksyetylocelulozy, na przykład „Natrosol 250 Pharma, typ HH”, z firmy Hercules Incorporated (Aqualon) wykazuje na ogół lepkość Brookfielda około 20000 mPa · s z zastosowaniem urządzenia Brookfield Synchro-Lectric Model LVF, przy stężeniu roztworu 1%, wrzecionie obrotowym nr 4, prędkości obrotowej 30 obr/min, nastawienie 200, temperatura 25°C (patrz broszura Natrosol Physical and Chemical Properties, 33.007-E6 (1993), str. 21).
Szczególnie korzystne są preparaty, które zawierają związek według wynalazku wraz z jota-karageniną i HPMC (10000 cps) w stosunku 50:50 (% wagowych) albo wraz z jota-karageniną i PEO 4M w stosunku 50:50 (% wagowych).
Jako korzystne dalsze dodatki w takich preparatach wymienia się środki zwiększające poślizg, takie jak fumaran stearylosodowy.
W zależności od rodzaju schorzenia i leczonego pacjenta oraz drogi podawania kompozycje można aplikować w różnych dawkach.
Związki według wynalazku można również zestawiać i/lub wspólnie podawać z innymi środkami przeciwkrzepliwymi o różnym mechanizmie działania, takimi jak jeden lub więcej spośród następujących środków: środki przeciwpłytkowe, jak kwas acetylosalicylowy, tiklopidyna i klopidogrel; receptory tromboksanu i/lub inhibitory syntetazy; antagonisty receptora fibrynogenu; środki naśladujące prostacyklinę; inhibitory fosfodiesterazy; antagonisty receptora ADP (P2T) i inhibitory karboksypeptydazy U (CPU).
Związki według wynalazku można ponadto zestawiać i/lub wspólnie podawać ze środkami rozpuszczającymi skrzeplinę, takimi jak jeden lub więcej tkankowy aktywator plazminogenu (naturalny, rekombinowany albo modyfikowany), streptokinaza, urokinaza, prourokinaza, anizoilowany kompleks aktywatorów plazminogenu-streptokinazy (APSAC), aktywatory plazminogenu zwierzęcych gruczołów ślinowych i tym podobne, w leczeniu chorób zakrzepowych, zwłaszcza zawału mięśnia sercowego.
Zgodnie z dalszym aspektem wynalazek obejmuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Odpowiednie dawki dzienne związków według wynalazku w terapeutycznym traktowaniu ludzi wynoszą około 0,001-100 mg/kg wagi ciała przy podawaniu doustnym i 0,001-50 mg/kg wagi ciała przy podawaniu pozajelitowym.
Dla uniknięcia wątpliwości wyjaśnia się, że stosowane tu określenie „traktowanie” obejmuje działanie lecznicze i/lub profilaktyczne.
PL 207 045 B1
Związki według wynalazku wykazują tę zaletę, że są bardziej skuteczne, mniej toksyczne, działają dłużej, mają szerszy zakres działania, są silniejsze, wywołują mniej skutków ubocznych, są łatwiej absorbowane i/lub wykazują lepszy profil farmakokinetyczny (np. wyższą doustną biodostępność i/lub niższy klirens) niż związki znane ze stanu techniki i/lub mają inne użyteczne właściwości farmakologiczne, fizyczne lub chemiczne w porównaniu ze związkami znanymi. Związki według wynalazku mają też tę zaletę, że można je podawać mniej często niż związki znane ze stanu techniki.
Stosuje się następujące testy biologiczne.
Test A. Oznaczanie czasu krzepnięcia trombiny (TT)
Roztwór inhibitora (25 μΐ) poddaje się inkubacji z osoczem (25 μΐ) w ciągu 3 minut. Następnie dodaje się ludzką trombinę (T 6769; Sigma Chem. Co albo Hematologie Technologies) w roztworze buforowym, pH 7,4 (25 pi, 4,0 NIH jednostek/ml) i mierzy się czas krzepnięcia w automatycznym urządzeniu (KC 10; Ameiung).
Czas krzepnięcia trombiny (TT) wyraża się jako wartości absolutne (sekundy) i określa się stosunek TT bez inhibitora (TT0) do TT z inhibitorem (TTi). Z tych ostatnich stosunków (zakres 1-0) sporządza się wykres wobec stężenia inhibitora (log transformowany) i dopasowuje się do sigmoidalnych krzywych dawka-odpowiedź zgodnie z równaniem y = a / [1 + (x / lC50)3] gdzie: a = zakres maksymalny, to jest 1; s = nachylenie krzywej dawka-odpowiedź; IC50 = stężenie inhibitora, które podwaja czas krzepnięcia. Obliczenia prowadzi się na komputerze, stosując program GraFit wersja 3, ustalając równanie na start przy 0, koniec = 1 (Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, Londyn, Wielka Brytania).
Test B. Oznaczanie hamowania trombiny za pomocą chromogenicznego testu z zastosowaniem robotyki
Siłę działania inhibitora trombiny mierzy się za pomocą metody z substratem chromogenicznym z zastosowaniem robotowego procesora mikropłytkowego Plato 3300 (Rosys AG, CH-8634 Hombrechtikon, Szwajcaria), stosując płytki do mikromiareczkowania o 96 zagłębieniach z połową objętości (Costar, Cambridge, MA, USA; nr katalogowy 3690). Roztwory podstawowe testowanej substancji w DMSO (72 μΐ), 0,1-1 mmol/litr, rozcieńcza się seryjnie 1:3 (24 + 48 μΐ) za pomocą DMSO, uzyskując różne stężenia, które poddaje się analizie jako próbki. 2 μΐ testowanej próbki rozcieńcza się za pomocą 124 μΐ buforu testowego, dodaje się 12 μΐ roztworu substratu chromogenicznego (S-2366, Chromogenix, Molndal, Szwecja) w buforze testowym i 12 μΐ roztworu α-trombiny (ludzka α-trombina. Sigma Chemical Co. albo Hematologie Technologies) w buforze testowym i próbki miksuje się. Końcowe stężenia testowe wynoszą: testowana substancja 0,00068-13,3 μmoli/litr, S-2366 0,30 mmoli/litr, α-trombina 0,020 NIHU/ml. Liniowy przyrost absorbancji w ciągu 40 minut inkubacji w temperaturze 37°C stosuje się do obliczania procentowego hamowania dla próbek testowych w porównaniu z próbkami bez inhibitora. Wartości robotowe IC50 odpowiadające stężeniu inhibitora, które powoduje 50% hamowania aktywności trombiny, oblicza się z krzywej log stężenia wobec % hamowania.
Test C. Oznaczanie stałej hamowania Ki dla ludzkiej trombiny
Wartość Ki oznacza się, stosując metodę substratu chromogenicznego, w temperaturze 37°C w analizatorze wirówkowym Cobas Bio (Roche, Bazylea, Szwajcaria). Resztkową aktywność enzymu po inkubacji ludzkiej α-trombiny z różnymi stężeniami testowanego związku oznacza się przy trzech różnych stężeniach substratu i mierzy się jako zmianę absorbancji optycznej przy 405 nm.
Roztwory testowanych związków (100 μΐ; zazwyczaj w buforze lub w solance zawierającej BSA 10 g/litr) miesza się z 200 μΐ ludzkiej α-trombiny (Sigma Chemical Co) w buforze testowym (0,05 mola/litr Tris-HCl pH 7,4, stężenie jonowe 0,15 ustalone za pomocą NaCl) zawierającym BSA (10 g/litr) i poddaje się analizie jako próbki w Cobas Bio. Próbki 60 μΐ wraz z 20 μΐ wody wprowadza się do 320 μΐ substratu S-2238 (Chromogenix AB, Molndal, Szwecja) w buforze testowym i monitoruje się zmiany absorbancji (ΔΑ/minutę). Końcowe stężenia S-2238 wynoszą 16, 24 i 50 μmoli/litr, a trombiny 0,125 NIH U/ml.
Ustalony stan szybkości reakcji stosuje się do wykonania wykresu Dixona, to jest diagramu stężenia inhibitora wobec 1/^A/minutę). Dla odwracalnych współzawodniczących inhibitorów punkty danych dla stężeń różnych substratów zazwyczaj tworzą linie proste, które przecinają się przy x = -Ki.
PL 207 045 B1
Test D. Oznaczanie aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego (APTT)
APTT oznacza się w normalnym ludzkim cytrynianowym zbieranym osoczu za pomocą reagentu PTT Automated 5 wytwarzanego przez Stago. Inhibitory dodaje się do osocza (10 μl roztworu inhibitora do 90 μl osocza) i poddaje się inkubacji z reagentem APTT w ciągu 3 minut, po czym dodaje się 100 μl roztworu chlorku wapnia (0, 025 M) i oznacza się APTT, stosując analizator krzepnięcia KC10 (Amelung) zgodnie z instrukcją wytwórcy reagentu.
Czas krzepnięcia wyraża się jako wartości absolutne (sekundy) i jako stosunek APTT bez inhibitora (APTT0) do APTT z inhibitorem (APTTi). Z tych ostatnich stosunków (zakres 1-0) sporządza się wykres wobec stężenia inhibitora (log transformowany) i dopasowuje się do sigmoidalnych krzywych dawka-odpowiedź zgodnie z równaniem y = a / [1 + (x / IC50)3] gdzie: a = zakres maksymalny, to jest 1; s = nachylenie krzywej dawka-odpowiedź; i IC50 = stężenie inhibitora, które podwaja czas krzepnięcia. Obliczenia prowadzi się na komputerze, stosując program GraFit wersja 3, ustalając równanie na start przy 0, koniec = 1 (Erithacus Software, Robin Leatherbarrow, Imperial College of Science, Londyn, Wielka Brytania).
IC50 APTT określa się jako stężenie inhibitora w osoczu ludzkim, które podwaja aktywowany częściowy czas tromboplastynowy.
Test E. Oznaczanie czasu trombinowego ex vivo
Hamowanie trombiny po oralnym lub pozajelitowym podaniu związków według wynalazku rozpuszczonych w układzie etanol:Solutol Krwoda (5:5:90) testuje się na nie uśpionych szczurach, które na jeden lub dwa dni przed doświadczeniem wyposaża się w cewnik do pobierania próbek krwi z tętnicy szyjnej. W dniu testowania próbki krwi pobiera się w ustalonym czasie po podaniu związku do plastikowych probówek zawierających 1 część roztworu cytrynianu sodu (0,13 mola na litr) i 9 części krwi. Probówki poddaje się wirowaniu w celu uzyskania osocza ubogiego w płytki.
μl próbki osocza wytrąca się za pomocą 100 μl zimnego acetonitrylu. Próbki odwirowuje się w ciągu 10 minut przy 4000 obr/min. 75 μl cieczy znad osadu rozcieńcza się za pomocą 75 μl 0,2% kwasu mrówkowego. Próbki otrzymanych roztworów o objętości 10 μl poddaje się analizie za pomocą LC-MS/MS i stężenie inhibitora trombiny oznacza się, stosując standardowe krzywe.
Test F. Oznaczanie klirensu osocza u szczura
Klirens osocza oznacza się u samców szczurów Sprague Dawley. Związek rozpuszcza się w wodzie i podaje się w postaci iniekcji podskórnej w dawce 4 μmole/kg. Próbki krwi zbiera się w odstępach 5 godzin po podaniu leku. Próbki krwi odwirowuje się i osocze oddziela się od komórek krwi i przenosi się do fiolek zawierających cytrynian (10% stężenie końcowe). 50 μl próbki osocza wytrąca się za pomocą 100 μl zimnego acetonitrylu. Próbki odwirowuje się w ciągu 10 minut przy 4000 obr/min. 75 μl cieczy znad osadu rozcieńcza się za pomocą 75 μl 0,2% kwasu mrówkowego. Próbki otrzymanych roztworów o objętości 10 μl poddaje się analizie za pomocą LC-MS/MS i stężenie inhibitora trombiny oznacza się, stosując standardowe krzywe. Ocenia się przestrzeń pod profilem stężenie w osoczu-czas z zastosowaniem log/liniowa reguła trapezoidalna i ekstrapoluje się do czasu nieskończonego. Klirens osocza dla związku oznacza się następnie jako CL = dawka/AUC. Wartości podaje się w ml/minutę/kg.
Test G. Oznaczanie trwałości in vitro
Mikrosomy wątroby pobiera się ze szczurów Sprague-Dawley i z próbek ludzkiej wątroby według wewnętrznych SOP. Związki poddaje się inkubacji w temperaturze 37°C przy całkowitym stężeniu białka mikrosomowego 3 mg/ml w 0,05 mola/litr buforu Tris przy pH 7,4, w obecności kofaktora NADH (2,5 mmoli/litr) i NADPH (0,8 mmola/litr). Początkowe stężenie związku wynosi 5 albo 10 μmoli/litr. Próbki pobiera się do analizy do 60 minut po rozpoczęciu inkubacji. Aktywność enzymatyczną zebranych próbek zatrzymuje się natychmast przez dodanie 20% kwasu mirystynowego w objętości odpowiadającej 3,3% całkowitej objętości próbki. Stężenie pozostałego związku (stężenie końcowe) w próbce 60-minutowej oznacza się za pomocą LCMS, stosując próbkę pobraną w czasie zero jako odnośnik (stężenie początkowe). Procent rozłożonego inhibitora trombiny oblicza się jak następuje:
100% X [stężenie początkowe] - [stężenie końcowe]
[stężenie początkowe]
PL 207 045 B1
Test H. Model zakrzepicy tętniczej
Wywołuje się uszkodzenie naczynia przez miejscowe podawanie chlorku żelazowego (FeCl3) do tętnicy szyjnej. Szczury usypia się za pomocą śródotrzewnowej iniekcji sodowej pochodnej pentobarbitalu (80 mg/kg, Apoteksbolaget; Umea, Szwecja), a następnie prowadzi się ciągłą infuzję (12 mg/kg/godzinę) przez cały okres testowania. Temperaturę organizmu szczura utrzymuje się przy 38°C w czasie doświadczenia, stosując zewnętrzne ogrzewanie. Test rozpoczyna się 5-minutowym okresem kontrolnym. Po upływie 5 minut podaje się dożylnie ludzki 125I-fibrynogen (80 kBq; IM53; Amersham International, Buckinghamshire, Wielka Brytania) i stosuje się go jako znacznik do następnego wbudowywania fibryn(ogenu) do skrzepliny. Bliższy koniec segmentu tętnicy szyjnej umieszcza się w plastikowej probówce (6 mm; Silastic®; Dow Corning, MI, USA) otwieranej wzdłużnie, zawierającej nasączoną FeCl3 (2 μ|, 55% w/w; Merck, Darmstadt, Niemcy) bibułę filtracyjną (średnica 3 mm, IF; Munktell, Grycksbo, Szwecja). Lewą tętnicę szyjną wystawia się na działanie FeCl3 przez 10 minut, a następnie usuwa się z plastikowej probówki i nasyca solanką. Po upływie 50 minut tętnicę szyjną usuwa się i przemywa solanką. Kontrolne próbki krwi również poddaje się oznaczaniu na aktywność 125I krwi w 10 minut po iniekcji 125I-fibrynogenu i na końcu doświadczenia. Aktywność 125I kontrolnych próbkach krwi i w segmencie naczynia mierzy się w liczniku gamma (1282 Compugamma; LKB Wallac Oy, Turku, Finlandia) w dniu przeprowadzania testu. Wielkość skrzepliny oznacza się jako wielkość aktywności 125I wbudowanej w segment naczynia w porównaniu z aktywnością 125I krwi (cpm/mg).
Ogólne szczegóły doświadczalne
TLC prowadzi się na żelu krzemionkowym. Chiralną analizę HPLC prowadzi się, stosując kolumnę 46 mm x 250 mm Chiralcel OD z 5 cm kolumną ochronną. W kolumnie utrzymuje się temperaturę 35°C. Stosuje się szybkość przepływu 1,0 ml/minutę. Stosuje się detektor Gilson 115 UV przy 228 nm. Faza ruchoma składa się z heksanów, etanolu i kwasu trifluorooctowego, a odpowiednie stosunki podane są dla każdego związku. Zazwyczaj produkt rozpuszcza się w niewielkiej ilości etanolu i następnie rozcieńcza się fazą ruchomą.
LC-MS/MS prowadzi się, stosując urządzenie HP-1100 wyposażone w iniektor CTC-PAL i kolumnę 5 μm, 4 x 100 mm ThermoQuest, Hypersil BDS-C18. Stosuje się detektor API-3000 (Sciex) MS. Szybkość przepływu wynosi 1,2 ml/minutę, a faza ruchoma (gradient) składa się z 10-90% acetonitrylu i 90-10% 4 mM wodnego octanu amonu, przy czym obydwa zawierają 0,2% kwasu mrówkowego.
Widmo 1H-NMR rejestruje się z zastosowaniem tetrametylosilanu jako wzorca wewnętrznego. Widmo 13C-NMR rejestruje się, stosując wymienione deuterowane rozpuszczalniki jako wzorce wewnętrzne.
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1. Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab-(OcBu) (i) 3-Chloro-5-metoksybenzaldehyd
3,5-Dichloroanizol (74,0 g, 419 mmoli) w THF (200 ml) wkrapla się do metalicznego magnezu (14,2 g, 585 mmoli, wstępnie przemyty 0,5 N HCl) w THF (100 ml) w temperaturze 25°C. Po zakończeniu dodawania wkrapla się 1,2-dibromoetan (3,9 g, 20,8 mmoli). Otrzymaną ciemnobrązową mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje się N,N-dimetyloformamid (60 ml) w jednej porcji. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy eter dietylowy (3 x 400 ml) i 6N HCl (500 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się solanką (300 ml), suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni, otrzymując olej. Po szybkiej chromatografii (2 x) na żelu krzemionkowym, eluując Hex:EtOAc (4:1) otrzymuje się związek podany w podtytule (38,9 g, 54%) w postaci żółtego oleju.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,90 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
(ii) 3-Chloro-5-hydroksybenzaldehyd
Roztwór 3-chloro-5-metoksybenzaldehydu (22,8 g, 134 mmoli; patrz etap (i) powyżej) w CH2CI2 (250 ml) chłodzi się do temperatury 0°C. Wkrapla się tribromek boru (15,8 ml, 167 mmoli) w ciągu 15 minut. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin, po czym powoli dodaje się wodę (50 ml). Roztwór ekstrahuje się Et2O (2 x 100 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy (Na2SO4), sączy i zatęża w próżni. Prowadzi się szybką chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując Hex:EtOAc (4:1) i otrzymuje się związek podany w podtytule (5,2 g, 25%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,85 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,68 (s, 1H).
(iii) 3-Chloro-5-difluorometoksybenzaldehyd
Roztwór 3-chloro-5-hydroksybenzaldehydu (7,5 g, 48 mmoli; patrz etap (ii) powyżej) w 2-propanolu (250 ml) i 30% KOH (100 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skro10
PL 207 045 B1 plin. Mieszając, przez mieszaninę przepuszcza się CHCIF2 w ciągu 2 godzin. Mieszaninę chłodzi się, zakwasza się 1N HCl i ekstrahuje się EtOAc (2 x 100 ml). Fazę organiczną przemywa się solanką (100 ml), suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni. Prowadzi się szybką chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując Hex:EtOAc (4:1) i otrzymuje się związek podany w podtytule (4,6 g, 46%).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,95 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,60 (t, JH-F = 71,1 Hz, 1H).
(iv) Ph(3-Cl) (5-OCHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN
Roztwór 3-chloro-5-difluorometoksybenzaldehydu (4,6 g, 22,3 mmoli; patrz etap (iii) powyżej) w CH2CI2 (200 ml) chł odzi się do temperatury 0°C. Dodaje się Znl2 (1,8 g, 5,6 mmoli) i cyjanek trimetylosililu (2,8 g, 27,9 mmoli) i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 15 godzin. Mieszaninę częściowo zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule w postaci cieczy, którą bezpośrednio stosuje się w etapie (v) poniżej bez dalszego oczyszczania lub charakteryzowania.
(v) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN (6,82 g, około 22,3 mmoli; patrz etap (iv) powyżej) wkrapla się do HCl/EtOH (500 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 godzin, po czym częściowo zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule w postaci cieczy, którą bezpośrednio stosuje się w etapie (v) poniżej bez dalszego oczyszczania lub charakteryzowania.
(vi) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt (6,24 g, około 22,3 mmoli; patrz etap (v) powyżej) rozpuszcza się w THF (250 ml), dodaje się 0,5M H2SO4 (400 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 40°C w cią gu 65 godzin, chłodzi się i następnie częściowo zatęża się w próżni w celu usunięcia większości THF. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się Et2O (3 x 100 ml), suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule w postaci substancji stałej, którą stosuje się w etapie (vii) poniżej bez dalszego oczyszczania lub charakteryzowania.
(vii) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Roztwór Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt (6,25 g, około 22,3 mmoli; patrz etap (vi) powyżej) w 2-propanolu (175 ml) i 20% KOH (350 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną częściowo zatęża się w próżni w celu usunięcia większości 2-propanolu. Pozostałą mieszaninę zakwasza się 1M H2SO4, ekstrahuje się Et2O (3 x 100 ml), suszy się (Na2SO4) i zatęża się w próżni, otrzymując substancję stałą. Po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując CHCI3:MeOH:stężony NH4OH (6:3:1) otrzymuje się sól amonową związku podanego w podtytule. Następnie sól amonową rozpuszcza się w mieszaninie EtOAc (75 ml) i H2O (75 ml) i zakwasza się 2N HCl. Warstwę organiczną oddziela się i przemywa się solanką (50 ml), suszy się (Na2SO4) i zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule (3,2 g, 57% w etapach (iv) do (vii)).
1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,38 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t, JH-F = 71,1Hz, 1H), 5,16 (s, 1H).
(viii) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH (a) i Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(S)CH(OAc)C(O)OH (b)
Mieszaninę Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)OH (3,2 g, 12,7 mmoli; patrz etap (vii) powyżej) i lipazy PS „Amano” (około 2,0 g) w octanie winylu (125 ml) i MTBE (125 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w ciągu 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, sączy się przez Celite® i placek filtracyjny przemywa się EtOAc. Przesącz zatęża się w próżni i prowadzi się szybką chromatografię na żelu krzemionkowym, eluując CHCI3:MeOH:stężony NH4OH (6:3:1) i otrzymuje się sole amonowe zwią zków (a) i (b) podanych w podtytule. Zwią zek (a) w postaci soli rozpuszcza się w wodzie, zakwasza się 2N HCl i ekstrahuje się EtOAc. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy się (Na2SO4), sączy się i zatęża się w próżni, otrzymując związek (a) podany w podtytule (1,2 g, 37%).
Dla podanego w podtytule związku (a):
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,38 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t, JH-F = 71,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H).
(ix) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Do roztworu Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)OH (1,1 g, 4,4 mmoli; patrz etap (viii) powyżej) i H-Aze-Pab(Teoc) (patrz mię dzynarodowe zgł oszenie patentowe WO 00/42059, 2,6 g, 5,7 mmoli) w DMF (50 ml) w temperaturze 0°C dodaje się PyBOP (2,8 g, 5,3 mmoli) i kolidynę (1,3 g, 10,6 mmoPL 207 045 B1 li). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin i następnie w temperaturze pokojowej w ciągu dodatkowych 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i prowadzi się szybką chromatografię na żelu krzemionkowym (3 x), eluując najpierw CHCl3:-EtOH (9:1), a następnie EtOAc:EtOH (20:1) i na koniec CH2Cl2:CH3OH (95:5) i otrzymuje się związek podany w podtytule (1,0 g, 37%) w postaci białej substancji stałej.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, mieszanina rotamerów) δ 7,79-7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,48 (m, 5H), 6,89 i 6,91 (t, JH-F = 71,1 Hz, 1H), 5,12 i 5,20 (s, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 3,97-4,55 (m, 6H), 2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 2H), 0,09 (s, 9H).
MS (m/z) 611 (M + 1)+.
(x) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu,Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,051 g, 0,08 mmola; patrz etap (ix) powyżej) rozpuszcza się w 3 ml acetonitrylu i dodaje się 0,062 g (0,5 mmola) chlorowodorku O-cyklobutylohydroksyloaminy. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 70°C w ciągu 4,5 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne przemywa się wodą, solanką, suszy się (Na2SO4), sączy i odparowuje. Wydajność: 0,054 g (95%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,66-8,50 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,88 (t, 1H główny rotamer), 6,85 (t, 1H drugorzędny rotamer), 5,18 (s, 1H główny rotamer), 5,12 (s, 1H drugorzędny rotamer), 5,16 (m, 1H drugorzędny rotamer), 4,78 (m, 1H główny rotamer), 4,70 (m, 1H), 4,50-4,30 (m, 3H), 4,19-3,93 (m, 3H), 2,71-2,44 (m, 1H), 2,34-2,11 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
(xi) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu,Teoc) (0,054 g, 0,08 mmola; patrz etap (x) powyżej), rozpuszcza się 0,5 ml of CH2CI2 i 3 ml TFA. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania w ciągu 60 minut. TFA odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się, stosując preparatywną HPLC. Frakcje zawierające produkt łączy się i suszy przez wymrażanie (2 x), otrzymując 23 mg (54%) związku tytułowego.
MS (m/z) 536 (M - 1)-; 538 (M + 1).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,56 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,89 (t, 1H główny rotamer), 6,86 (t, 1H drugorzędny rotamer), 5,18 (s, 1H główny rotamer; oraz m, 1H drugorzędny rotamer), 5,11 (s, 1H drugorzędny rotamer), 4,77 (m, 1H główny rotamer), 4,58 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,34 (m, 1H główny rotamer), 4,15 (m, 1H główny rotamer), 4,06 (m, 1H drugorzędny rotamer), 3,97 (m, 1H drugorzędny rotamer), 2,66 (m, 1H drugorzędny rotamer), 2,52 (m, 1H główny rotamer), 2,33-2,25 (m, 3H), 2,01-2,20 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,59 (m, 1H).
13C-NMR (100 MHz; CD3OD) (węgiel karbonylowy i/lub amidynowy, rotamery) δ 172,4, 172,3, 171,9, 171,4, 152,3
P r z y k ł a d 2. Ph(3-Cl) (5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) (i) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH,Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,148 g, 0,24 mmola; patrz przykład l(ix) powyżej) rozpuszcza się w 9 ml acetonitrylu i dodaje się 0,101 g (1,45 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 70°C w ciągu 2,5 godzin, sączy się przez Celite® i odparowuje. Surowy produkt (0,145 g; czystość 75%) stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
(ii) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
Ph (3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH,Teoc) (0,145 g, 0,23 mmola; patrz etap (i) powyżej) rozpuszcza się w 0,5 ml CH2CI2 i 9 ml TFA. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania w ciągu 60 minut. TFA odparowuje się, a pozostałość oczyszcza się, stosując preparatywną HPLC. Frakcje zawierające produkt łączy się i suszy przez wymrażanie (2 x), otrzymując 72 mg (wydajność po dwóch etapach 62%) związku tytułowego.
MS (m/z) 482 (M - 1)-; 484 (M + 1).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,58 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,89 (t, 1H główny rotamer), 6,86 (t, 1H drugorzędny rotamer), 5,18 (s, 1H główny rotamer; oraz m, 1H drugorzędny rotamer), 5,12 (s, 1H drugorzędny rotamer), 4,77 (m, 1H główny rotamer), 4,42 (m, 2H), 4,34 (m, 1H główny rotamer), 4,14 (m, 1H główny rotamer), 4,06 (m, 1H drugorzędny rotamer), 3,95 (m, 1H drugorzęd12
PL 207 045 B1 ny rotamer), 2,66 (m, 1H drugorzędny rotamer), 2,50 (m, 1H główny rotamer), 2,27 (m, 1H główny rotamer), 2,14 (m, 1H drugorzędny rotamer).
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (węgiel karbonylowy i/lub amidynowy, rotamery) δ 172,4, 172,3, 172,0, 171,4 152,3, 152,1
P r z y k ł a d 3. Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,045 g, 0,074 mmola; patrz przykład l(ix) powyżej) rozpuszcza się w 3 ml TFA i pozostawia do przereagowania w ciągu 1 godziny. TFA odparowuje się, a pozostałość suszy się przez wymrażanie z wody/acetonitrylu, otrzymując 0,043 g (100%) związku podanego w podtytule w postaci soli TFA.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) rotamery: δ 7,8-7,75 (m, 2H), 7,55-7,5 (m, 2H), 7,35 (m, 1H, główny rotamer), 7,31 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 7,19 (m, 1H, główny rotamer), 7,15 (m, 1H), 7,12 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 6,89 (t, 1H, główny rotamer), 6,87 (t, 1H, drugorzędny rotamer), 5,22 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 5,20 (s, 1H, główny rotamer), 5,13 (s, 1H, drugorzędny rotamer), 4,80 (m, 1H, główny rotamer), 4,6-4,4 (m, 2H), 4,37 (m, 1H, główny rotamer), 4,19 (m, 1H, główny rotamer), 4,07 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 3,98 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 2,70 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 2,55 (m, 1H, główny rotamer), 2,29 (m, 1H, główny rotamer), 2,15 (m, 1H, drugorzędny rotamer).
13C-NMR (100 MHz; CD3OD): (węgiel karbonylowy i/lub amidynowy, rotamery) δ 172,6, 172,5, 172,0, 171,7, 167,0.
MS (m/z) 465 (M - 1)-, 467 (M + 1)+.
P r z y k ł a d 12. Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab-(OMe) (i) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe,Teoc)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,40 g, 0,65 mmol; patrz przykład l(ix) powyżej) rozpuszcza się w 20 ml acetonitrylu i dodaje się 0,50 g (6,0 mmoli) chlorowodorku O-metylohydroksyloaminy. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 70°C w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne przemywa się wodą, solanką, suszy się (Na2SO4), sączy i odparowuje. Wydajność: 0,41 g (91%).
1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,83 (bt, 1H), 7,57 (bs, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,53 (t, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,4-4,2 (b, 1H), 4,17-4,1 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
(ii) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe,Teoc) (0,40 g, 0,62 mmola; patrz etap (i) powyżej) rozpuszcza się w 5 ml TFA i poddaje się reakcji w ciągu 30 minut. TFA odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodny NaHCO3. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwukrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne przemywa się wodą, solanką, suszy się (Na2SO4), sączy się i odparowuje. Produkt suszy się przez wymrażanie z wody/acetonitrylu. Oczyszczanie nie jest konieczne. Wydajność: 0,28 g (85%).
1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,89 (bt, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,13 (m, 1H) , 6,99 (m, 1H), 6,51 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,80 (bs, 2H), 4,48 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,40 (m, 1H).
13C-NMR (125 MHz; CDCI3): (węgiel karbonylowy i/lub amidynowy, rotamery) δ 172,9, 170,8, 152,7, 152,6.
MS (m/z) 495 (M - 1)-, 497 (M + 1)+.
P r z y k ł a d 19. Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab x TFA (i) Ph(3-Cl)(5-TMSO)-(R,S)CH(OTMS)CN
Do roztworu 3-chloro-5-hydroksybenzaldehydu (9,8 g, 62,6 mmoli; patrz przykład l(ii) powyżej), Znl2 (5,0 g, 15,7 mmoli) w bezwodnym CH2CI2 (500 ml) w temperaturze 0°C dodaje się cyjanek trimetylosililu (13,7 g, 138 mmoli). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się przez noc. Dodaje się wodę (250 ml) i warstwy rozdziela się. Warstwę wodną ekstrahuje się CH2CI2 (2 x 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule (16,9 g, 83%) w postaci żółtego oleju, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Rf = 0,42 (3:1 Hex:EtOAc).
1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,06 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 0,30 (s, 9H), 0,24 (s, 9H).
PL 207 045 B1 (ii) Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Roztwór Ph(3-Cl)(5-OTMS)-(R,S)CH(OTMS)CN (22,6 g, 68,8 mmoli; patrz etap (i) powyżej) w stężonym HCl (200 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia w ciągu 3 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i powoli alkalizuje się 2N NaOH. Mieszaninę przemywa się Et2O (3 x 100 ml) w celu usunięcia zanieczyszczeń. Warstwę wodną zakwasza się 2N HCl i ekstrahuje się EtOAc (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule (9,3 g, 67%) w postaci brunatnego oleju, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Rf = 0,23 (6:3:1 CHCI3:MeOH:stężony NH4OH).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,05 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,03 (s, 1H).
(iii) Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
Do roztworu Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OH (9,3 g, 46,0 mmoli; patrz etap (ii) powyżej) w absolutnym EtOH (200 ml) dodaje się stężony kwas siarkowy (0,25 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu w ciągu 4 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C i dodaje się stały NaHCO3 (0,2 g). Mieszaninę zatęża się w próżni i rozdziela się pomiędzy nasycony NaHCO3 (100 ml) i Et2O (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próż ni, otrzymują c zwią zek podany w podtytule (6,9 g, 65%) w postaci ż ó łtego oleju, który stosuje się bez dalszego oczyszczania.
Rf = 0,62 (6:3:1 CHCI3: MeOH:stężony NH4OH).
1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 6,99 (s, 1H), 6,81 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 4,16-4,32 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H).
(iv) Ph(3-Cl) (5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
Do roztworu Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt (6,1 g, 26,8 mmoli; patrz etap (iii) powyżej) w DMF (100 ml) w uszczelnionej kolbie w atmosferze azotu w temperaturze 0°C dodaje się węglan cezu (13,1 g, 40,2 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut, po czym dodaje się jodek potasu (0,5 g, 2,7 mmoli). Mieszaninę chłodzi się do temperatury -78°C i do kolby wprowadza się chlorofluorometan (18,4 g, 268 mmoli). Następnie uszczelnioną kolbę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 0°C, ostrożnie rozpręża się w celu usunięcia nadmiaru chlorofluorometanu i rozdziela się pomiędzy H2O (20 ml) i Et2O (3 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką (2 x 50 ml), suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni. Pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując Hex:EtOAc (gradient od 9:1 do 3:1) i otrzymuje się związek podany w podtytule (2,4 g, 35%) w postaci jasnoż ó ł tego oleju.
Uwaga: związek jest słabo widoczny w UV na TLC. Tę widoczność można poprawić przez zabarwienie TLC zielenią bromokrezolową.
Rf =0,46 (2:1 Hex:EtOAc) 1H-NMR (400 MHz; CDCI3): δ 7,21 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,70 (d, JH-F = 54 Hz, 2H), 5,12 (d, J = 5 Hz, 1H), 3,80-4,35 (m, 2H), 3,50 (d, J = 5 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H).
(v) Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
Do roztworu Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt (1,8 g, 6,8 mmoli; patrz etap (iv) powyżej) w H2O:THF (30 ml, 1:2) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu dodaje się monohydrat wodorotlenku litu (0,40 g, 10,3 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i rozdziela się pomiędzy H2O (5 ml) i Et2O (2 x 20 ml). Warstwę wodną zakwasza się ostrożnie 0,2 N HCl w temperaturze 0°C i ekstrahuje się EtOAc (3 x 30 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża się w próżni, otrzymując związek podany w podtytule (1,4 g, 87%) w postaci bezbarwnego oleju, który zestala się na białą substancję stałą podczas stania.
Rf = 0,43 (6:2:1 CHCI3: MeOH:EtaN).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,24 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,78 (d, JH-F = 54 Rz, 2H), 5,13 (s, 1H).
(vi) Ph(3-Cl)(5-OCR2F)-(R)CH(OH)C(O)OH (a) i Ph(3-Cl)(5-OCR2F)-(S)CH(OAc)C(O)OH (b)
Mieszaninę Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH (3,2 g, 13,9 mmoli; patrz etap (v) powyżej) i lipazy PS „Amano” (1,9 g) w octanie winylu (150 ml) i MTBE (150 ml) ogrzewa się w temperaturze 70°C w atmosferze azotu w ciągu 3 dni. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, sączy się przez Celite® i placek filtracyjny przemywa się EtOAc. Przesącz zatęża się w próżni i pozostałość poddaje się szyb14
PL 207 045 B1 kiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując CHCI3:MeOH:Et3N (15:1:0,5) i otrzymuje się sól trietyloaminy podanego w podtytule związku (a) (0,50 g, 21%), którą stosuje się bez zobojętniania. Dodatkowo otrzymuje się sól trietyloaminy podanego w podtytule związku (b) (0,46 g, 20%).
Dane dla podanego w podtytule związku (a):
Rf = 0,19 (15:1:0,5 CHCI3:MeOH:Et3N).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,26 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,74 (d, JH-F = 54 Hz, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,17 (q, J = 7 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 9H).
Dane dla podanego w podtytule związku (b):
Rf = 0,33 (15:1:0,5 CHCI3:MeOH:Et3N).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,28 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,76 (d, JH-F = 54 Hz, 2H), 5,75 (s, 1H), 3,17 (q, J = 7 Hz, 6R), 2,16 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 9H).
(vii) Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
Do roztworu soli trietyloaminy Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH (0,50 g, 1,50 mmoli; patrz etap (vi) powyżej) i HAze-Pab(Teoc) · HCl (0,87 g, 1,90 mmoli) w bezwodnym DMF (15 ml) w atmosferze azotu w temperaturze 0°C dodaje się PyBOP (0,85 g, 2,60 mmoli) i DIPEA (0,48 g, 3,70 mmoli). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i pozostałość poddaje się dwukrotnie szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw CHCl3:EtOH (9:1), a potem EtOAc:EtOH (20:1) i otrzymuje się związek podany w podtytule (0,23 g, 26%) w postaci białej piany. Temperatura topnienia: 88-92°C.
Rf = 0,61 (9:1 CHCl3:EtOH).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, kompleksowa mieszanina rotamerów) δ 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7,06-7,23 (m, 3H), 5,76 (d, JH-F = 51 Hz, 2H) , 5,10-5,16 i 4,77-4,83 (m, 2H), 3,80-4,49 (m, 6H), 2,30-2,53 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 0,08 (s, 9H).
APCI-MS (M + 1) = 593 m/z.
(viii) Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab x TFA
Ph(3-Cl)(5-OCH2F)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc) (0,051 g, 0,086 mmoli; patrz etap (vii) powyżej) rozpuszcza się w 3 ml TFA i pozostawia się do przereagowania w ciągu 20 minut. TFA odparowuje się, a pozostałość suszy się przez wymrażanie z wody/acetonitrylu. Produkt wykazuje czystość 95% z 5% produktu defluorometylowanego. Usiłowania oczyszczenia tego produktu za pomocą RPLC z użyciem CH3CN:0,1M NH4OAC nie powiodły się i produkt ten, częściowo jako octan, rozpuszcza się w 5 ml TFA, odparowuje się i suszy się przez wymrażanie, otrzymując 26 mg (51%) związku tytułowego w postaci soli TFA. Czystość: 95%.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) rotamery: δ 1,8-1,1 (m, 2H), 7,6-7,5 (m, 2H), 7,21 (s, 1H, główny rotamer), 7,17 (s, 1H, drugorzędny rotamer), 7,13 (s, 1H, główny rotamer), 7,09 (s, 1H, drugorzędny rotamer), 7,07 (m, 1H, główny rotamer), 7,04 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 5,73 (d, 2H) , 5,18 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 5,16 (s, 1H, główny rotamer), 5,09 (s, 1H, drugorzędny rotamer), 4,78 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 4,56 (d, 1H, główny rotamer), 4,50 (d, 1H, drugorzędny rotamer), 4,46 (d, 1H, drugorzędny rotamer), 4,45 (d, 1H, główny rotamer), 4,35 (m, 1H, główny rotamer), 4,14 (m, 1H, główny rotamer), 4,05 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 3,97 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 2,68 (m, 1H, drugorzędny rotamer), 2,52 (m, 1H, główny rotamer), 2,28 (m, 1H, główny rotamer), 2,19 (m, 1H, drugorzędny rotamer).
13C-NMR (150 MHz; CD3OD): (węgiel karbonylowy i/lub amidynowy, rotamery) δ 173,9, 173,3,
172,9, 168,2.
ESI-MS+: (M + 1) = 449 (m/z).
P r z y k ł a d 20. Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R) CH(OH)C(O)-Aze-Pab-(OMe)
Do roztworu soli trietyloaminy Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)OH (0,60 g, 1,80 mmoli; patrz przykład 19(vi)) i HAze-Pab (OMe) · 2HCl (0,79 g, 2,30 mmoli) w DMF (15 ml) w atmosferze azotu w temperaturze 0°C dodaje się PyBOP (1,04 g, 1,90 mmoli) i DIPEA (0,58 g, 4,50 mmoli). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i pozostałość poddaje się trzykrotnie szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw CHCl3:EtOH (9:1), a potem dwukrotnie EtOAc:EtOH (20:1) i otrzymuje się związek tytułowy (0,22 g, 26%) w postaci białej piany. Temperatura topnienia: 66-70°C.
Rf = 0,45 (9:1 CHCl3:EtOH).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD, kompleksowa mieszanina rotamerów) δ 7,59 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,06-7,23 (m, 3H), 5,75 (s, JH-F = 54 Hz, 1H), 5,10-5,16 i 4,78-4,84 (m, 2H), 4,11-4,45 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,10-2,75 (m, 2H).
PL 207 045 B1 13C-NMR (150 MHz; CD3OD): (węgiel karbonylowy i/lub amidynowy, rotamery) δ 173,0, 170,8, 170,7, 152,5.
APCI-MS: (M + 1) - 479 m/z.
P r z y k ł a d 46. Związki tytułowe z przykładów 3 i 19 testowano w teście A powyżej i stwierdzono, że wykazują wartości IC50TT niższe niż 0,02 μΜ.
P r z y k ł a d 47. Związki tytułowe z przykładów 3 i 19 testowano w teście D i stwierdzono, że wykazują wartości IC50APTT niższe niż 1 μΜ.
P r z y k ł a d 48. Związki tytułowe z przykładów 2, 12 i 20 testowano w teście E powyżej i stwierdzono, że wykazują oralną i/lub pozajelitową biodostępność u szczura jak odpowiedni aktywny inhibitor (wolna amidyna).
P r z y k ł a d 49. Związki tytułowe z przykładów 2, 12 i 20 testowano w teście G powyżej i stwierdzono, że ulegają konwersji do odpowiedniego aktywnego inhibitora (wolna amidyna) w mikrosomach wątroby ludzi i szczurów.
Skróty
Ac = acetyl
API = jonizacja pod ciśnieniem atmosferycznym (wobec MS) aq. = wodny
AUC = pole pod krzywą
Aze = (S)-azetydyno-2-karboksylan (jeśli nie podano inaczej)
BSA = albumina surowicy bydlęcej
Bu = butyl
CI = jonizacja chemiczna (wobec MS) d = dni
DIPEA = diizopropyloetyloamina
DMF = dimetyloformamid
DMSO = sulfotlenek dimetylowy
DVT = zakrzepicą żył głębokich e.e. = nadmiar enancjomeru Et = etyl
EtOAc = octan etylu
EtOH = etanol
Et2O = eter dietylowy h = godziny
HCl = kwas solny, gazowy chlorowodór albo chlorowodorek (w zależności od kontekstu)
Hex = heksany
HPLC = ciśnieniowa chromatografia cieczowa
LC = chromatografia cieczowa
Me = metyl
MeOH = metanol min = minuty
MS = spektroskopia masowa
MTBE = eter metylo-t-butylowy
NADH = dinukleotyd nikotynamidu adeniny, postać zredukowana
NADPH = fosforan dinukleotydu nikotynamidu adeniny, postać zredukowana
NIH = National Institute of Health (US)
NIHU = jednostki National Institute of Health
NMR = magnetyczny rezonans jądrowy
OAc = octan
Pab = para-amidynobenzyloamina
H-Pab = para-amidynobenzyloamina
Ph = fenyl
Pr = propyl
Pro = (S)-prolinyl
PyBOP = heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tripirolidynofosfoniowy
RPLC = ciśnieniowa chromatografia cieczowa z odwróconą fazą rt/RT = temperatura pokojowa
PL 207 045 B1
TEA = trietyloamina
Teoc = 2-(trimetylosililo)etoksykarbonyl
TFA = kwas trifluorooctowy
THF = tetrahydrofuran
TLC = chromatografia cienkowarstwowa UV = nadfiolet
Przedrostki n, s, i oraz t mają swe zwykle stosowane znaczenie: normalny, drugorzędowy, izo lub trzeciorzędowy. Przedrostek c oznacza cyklo.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek wybrany spośród:
    Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) o wzorze
    Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) o wzorze
    Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab o wzorze lub farmaceutyczne dopuszczalna sól któregokolwiek z nich.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca którykolwiek ze związków jak określono w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
PL362917A 2000-12-01 2001-11-30 Pochodne kwasu migdałowego oraz ich kompozycje farmaceutyczne PL207045B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0004458A SE0004458D0 (sv) 2000-12-01 2000-12-01 Pharmaceutically useful compounds
SE0100965A SE0100965D0 (sv) 2001-03-19 2001-03-19 Pharmaceutically-useful compounds
SE0101239A SE0101239D0 (sv) 2001-04-06 2001-04-06 Pharmaceutically useful compounds
SE0102921A SE0102921D0 (sv) 2001-08-30 2001-08-30 Pharmaceutically useful compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL362917A1 PL362917A1 (pl) 2004-11-02
PL207045B1 true PL207045B1 (pl) 2010-10-29

Family

ID=27484527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL362917A PL207045B1 (pl) 2000-12-01 2001-11-30 Pochodne kwasu migdałowego oraz ich kompozycje farmaceutyczne

Country Status (30)

Country Link
US (4) US20070218136A1 (pl)
EP (2) EP2186800A1 (pl)
JP (3) JP4177101B2 (pl)
KR (4) KR100947296B1 (pl)
CN (1) CN1291975C (pl)
AR (2) AR035216A1 (pl)
AT (1) ATE461171T1 (pl)
AU (2) AU2007203520B2 (pl)
BG (1) BG66261B1 (pl)
BR (1) BR0115861A (pl)
CA (1) CA2436220C (pl)
CY (1) CY1113487T1 (pl)
CZ (1) CZ303708B6 (pl)
DE (1) DE60141603D1 (pl)
DK (1) DK1347955T3 (pl)
EE (1) EE05382B1 (pl)
ES (1) ES2341318T3 (pl)
HK (1) HK1057214A1 (pl)
HU (1) HU228814B1 (pl)
IL (1) IL156096A0 (pl)
IS (1) IS2755B (pl)
MX (1) MXPA03004794A (pl)
MY (1) MY136133A (pl)
NO (3) NO325228B1 (pl)
NZ (1) NZ526205A (pl)
PL (1) PL207045B1 (pl)
PT (1) PT1347955E (pl)
SI (1) SI1347955T1 (pl)
SK (1) SK287692B6 (pl)
WO (1) WO2002044145A1 (pl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201662D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0201658D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
SE0201659D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
KR101106631B1 (ko) 2003-02-13 2012-01-20 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 대사 질환의 치료용 화합물
GB0306615D0 (en) * 2003-03-22 2003-04-30 Astrazeneca Ab New use
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0303220D0 (sv) * 2003-11-28 2003-11-28 Astrazeneca Ab New process
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
MX2007008434A (es) 2005-01-19 2007-07-25 Squibb Bristol Myers Co Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembolicos.
GB0503672D0 (en) * 2005-02-23 2005-03-30 Astrazeneca Ab New process
GB0510546D0 (en) * 2005-05-24 2005-06-29 Astrazeneca Ab New process
WO2007002635A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ES2360818T3 (es) 2005-06-27 2011-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Miméticos de urea lineal antagonistas del receptor p2y, útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
KR20080089453A (ko) 2006-01-25 2008-10-06 웰스태트 테러퓨틱스 코포레이션 물질대사 장애의 치료용 화합물
US7820721B2 (en) 2006-01-25 2010-10-26 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
EP1978948A4 (en) 2006-02-02 2010-06-16 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISORDER
WO2007103996A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
EP2061756B1 (en) 2006-06-08 2013-09-25 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminocarbonylphenylamino-2-phenilacetamides as factor viia inhibitors useful as anticoagulants
DE102006033572A1 (de) 2006-07-20 2008-01-24 Bayer Cropscience Ag N'-Cyano-N-halogenalkyl-imidamid Derivate
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
JP5342450B2 (ja) 2006-12-15 2013-11-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
BRPI0810462A2 (pt) 2007-04-23 2014-10-14 Sanofi Aventis Derivados de quinolina-carboxamida como antagonistas de p2y12
TW200900033A (en) * 2007-06-21 2009-01-01 Wen-Qing Li Automatic brewing machine
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
EP3786165A1 (en) 2010-02-11 2021-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Synthetic intermediates for producing macrocycles as factor xia inhibitors
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
ES2579832T3 (es) 2011-10-14 2016-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa
CA2851810C (en) 2011-10-14 2020-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
ES2699226T3 (es) 2011-10-14 2019-02-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
EA025392B1 (ru) 2012-08-03 2016-12-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Дигидропиридон р1 в качестве ингибиторов фактора xia
EA028581B1 (ru) 2012-08-03 2017-12-29 Бристол-Маерс Сквибб Компани ДИГИДРОПИРИДОН Р1 В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА XIa
GB2510407A (en) * 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
RS57659B1 (sr) 2014-01-31 2018-11-30 Bristol Myers Squibb Co Makrociklusi sa heterocikličnim p2' grupama kao inhibitori faktora xia
NO2760821T3 (pl) 2014-01-31 2018-03-10
NO2721243T3 (pl) 2014-10-01 2018-10-20
US10160750B2 (en) 2015-06-19 2018-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor XIa inhibitors
WO2017019821A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Factor xia new macrocycle bearing a non-aromatic p2' group
EP3331872B1 (en) 2015-08-05 2019-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel substituted glycine derived fxia inhibitors
CN105294520A (zh) * 2015-11-23 2016-02-03 大连九信生物化工科技有限公司 一种2-（2’,2’-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的合成工艺
KR20180117156A (ko) 2016-03-02 2018-10-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제 활성을 갖는 디아미드 마크로사이클
CN106674085B (zh) * 2016-12-20 2020-06-23 苏州汉德创宏生化科技有限公司 N-1,3-二氟异丙基-4-氨基哌啶类化合物的合成方法
EP3877380A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Syngenta Participations Ag Pesticidally active azole-amide compounds
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
JPS57149217A (en) 1981-03-11 1982-09-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd Slow-releasing pharmaceutical preparation
HU192646B (en) 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
ZA86746B (en) 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US4792452A (en) 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US5538847A (en) * 1989-07-17 1996-07-23 Tropix, Inc. Chemiluminescent 1,2-dioxetanes
EP0362002B1 (en) 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897515B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
IT1229491B (it) 1988-12-28 1991-09-03 Roussel Maestretti S P A Ora R Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali
TW201303B (pl) 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
US5169638A (en) 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
NZ245039A (en) 1991-11-12 1994-12-22 Lilly Co Eli N-phenylalanyl and n-phenylglycyl derivatives of the dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acid and l-arginine aldehyde; anti-blood clotting compositions
SE9103612D0 (sv) 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
CA2131367A1 (en) 1992-03-04 1993-09-16 Sandor Bajusz New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof
TW223629B (pl) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
US5783563A (en) * 1993-06-03 1998-07-21 Astra Aktiebolag Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US6984627B1 (en) 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301912D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra Process for the production of aminoalkylguandines
EP0648780A1 (en) 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
TW394760B (en) 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
CA2140598C (en) * 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives
US5707966A (en) 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951617B (en) 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5498724A (en) 1994-06-28 1996-03-12 Aktiebolaget Astra Pyrazoleamidine compounds
US5510369A (en) 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
NZ302649A (en) * 1995-02-17 2000-01-28 Basf Ag Dipeptide amidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5874298A (en) * 1995-02-17 1999-02-23 Nps Pharmaceuticals, Inc. Insecticidal toxins from Bracon hebetor nucleic acid encoding said toxin and methods of use
US5710130A (en) 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5695781A (en) 1995-03-01 1997-12-09 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers
US6083532A (en) 1995-03-01 2000-07-04 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom
AU698911B2 (en) 1995-04-04 1998-11-12 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5629324A (en) 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
TWI238827B (en) 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
SE9601556D0 (sv) 1996-04-24 1996-04-24 Astra Ab New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use
SE9602263D0 (sv) * 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US5863929A (en) 1996-06-25 1999-01-26 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
SE9603724D0 (sv) 1996-10-11 1996-10-11 Astra Ab New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor
AR013084A1 (es) * 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
IT1297461B1 (it) 1997-10-29 1999-12-17 Ciocca Maurizio Preparazione di compresse a rilascio controllato a base di complessi tra carragenano e farmaci basici solubili
SE9704401D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances
SE9704543D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6174913B1 (en) * 1998-06-05 2001-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents
SE9802938D0 (sv) * 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions
SE9802974D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
SE9802973D0 (sv) 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
WO2000042059A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6758430B1 (en) * 1999-02-16 2004-07-06 Aesop, Inc. Method of winding motors and other electric machines to reduce AC losses
SE9902550D0 (sv) * 1999-07-02 1999-07-02 Astra Ab New crystalline forms
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
SE0102921D0 (sv) * 2001-08-30 2001-08-30 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
US6287599B1 (en) 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US6811794B2 (en) 2001-12-20 2004-11-02 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
SE0201658D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0303220D0 (sv) 2003-11-28 2003-11-28 Astrazeneca Ab New process
GB0503672D0 (en) 2005-02-23 2005-03-30 Astrazeneca Ab New process
GB0510546D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Astrazeneca Ab New process
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms

Also Published As

Publication number Publication date
EP1347955A1 (en) 2003-10-01
HK1057214A1 (en) 2004-03-19
EE200300259A (et) 2003-08-15
IL156096A0 (en) 2003-12-23
NZ526205A (en) 2005-04-29
US7803954B2 (en) 2010-09-28
PT1347955E (pt) 2010-05-21
DK1347955T3 (da) 2010-06-07
EE05382B1 (et) 2011-02-15
US20070218136A1 (en) 2007-09-20
KR100947296B1 (ko) 2010-03-16
IS6828A (is) 2003-05-27
US20100087651A1 (en) 2010-04-08
US7645751B2 (en) 2010-01-12
PL362917A1 (pl) 2004-11-02
HUP0302487A2 (hu) 2003-11-28
NO325228B1 (no) 2008-03-03
MXPA03004794A (es) 2003-09-10
US20070202174A1 (en) 2007-08-30
KR20090023745A (ko) 2009-03-05
SK6512003A3 (en) 2003-11-04
IS2755B (is) 2011-09-15
CY1113487T1 (el) 2016-06-22
KR100914537B1 (ko) 2009-09-02
JP2008156362A (ja) 2008-07-10
BG107825A (bg) 2004-02-27
AU2007203520B2 (en) 2010-12-09
US20080090800A1 (en) 2008-04-17
KR20080059681A (ko) 2008-06-30
KR20030051894A (ko) 2003-06-25
JP2008138009A (ja) 2008-06-19
SI1347955T1 (sl) 2010-07-30
BR0115861A (pt) 2003-09-23
CN1291975C (zh) 2006-12-27
EP2186800A1 (en) 2010-05-19
KR100914535B1 (ko) 2009-09-02
NO20080031L (no) 2003-07-25
CA2436220C (en) 2010-04-13
JP4177101B2 (ja) 2008-11-05
BG66261B1 (bg) 2012-10-31
NO20032465D0 (no) 2003-05-30
SK287692B6 (sk) 2011-06-06
AU2002218618A1 (en) 2002-06-11
AR035216A1 (es) 2004-05-05
ES2341318T3 (es) 2010-06-18
KR100914016B1 (ko) 2009-08-28
HU228814B1 (hu) 2013-05-28
EP1347955B1 (en) 2010-03-17
AU2007203520A1 (en) 2007-08-16
NO20080030L (no) 2003-07-25
CZ20031514A3 (cs) 2003-08-13
CZ303708B6 (cs) 2013-03-27
AR072331A2 (es) 2010-08-25
CA2436220A1 (en) 2002-06-06
JP2004520290A (ja) 2004-07-08
HUP0302487A3 (en) 2009-08-28
CN1487919A (zh) 2004-04-07
NO20032465L (no) 2003-07-25
AU2007203509A1 (en) 2007-08-16
DE60141603D1 (de) 2010-04-29
MY136133A (en) 2008-08-29
WO2002044145A1 (en) 2002-06-06
ATE461171T1 (de) 2010-04-15
KR20080064204A (ko) 2008-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207045B1 (pl) Pochodne kwasu migdałowego oraz ich kompozycje farmaceutyczne
US20070249578A1 (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6337394B2 (en) Compounds
EP1283837B1 (en) New thiochromane derivatives and their use as thrombin inhibitors
EP1311480B1 (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
US7129233B2 (en) Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
KR100928285B1 (ko) 신규한 만델산 유도체 및 이것의 트롬빈 억제제로서의 용도
AU2001280395A1 (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6433186B1 (en) Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
AU2002324410B2 (en) New mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AU2002324410A1 (en) New mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
CZ20002070A3 (cs) Nové sloučeniny
ZA200300258B (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors.
MXPA04001825A (es) Derivados de acido mandelico nuevos y su uso como inhibidores de trombina.

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
DISD Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model

Ref document number: 386472