ES2341318T3 - Nuevos derivados del acido mandelico y su uso como inhibidores de trombina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de: Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) de la fórmula **(Ver fórmula)** Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) de la fórmula **(Ver fórmula)** o Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab de la fórmula **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de estos.
Description
Nuevos derivados del ácido mandélico y su uso
como inhibidores de trombina.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
farmacéuticamente útiles, en particular a compuestos que son, y/o a
compuestos que se metabolizan en compuestos que son, agentes
inhibidores competitivos de serina-proteasas
semejantes a la tripsina, especialmente la trombina, a su uso como
medicamentos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a
rutas sintéticas para su producción.
\vskip1.000000\baselineskip
La coagulación de la sangre es el procedimiento
clave implicado tanto en la hemostasis (es decir, la prevención de
la pérdida de sangre por un vaso dañado) como en la trombosis (es
decir, la formación de un coágulo de sangre en un vaso sanguíneo,
que algunas veces conduce a la obstrucción del vaso).
La coagulación es el resultado de una serie
compleja de reacciones enzimáticas. Una de las últimas etapas en
esta serie de reacciones es la conversión de la proenzima
protrombina en la enzima activa trombina.
Se sabe que la trombina juega un papel central
en la coagulación. Activa a las plaquetas, llevando a la agregación
de las plaquetas, convierte el fibrinógeno en monómeros de fibrina,
que se polimerizan espontáneamente para dar polímeros de fibrina, y
activa el factor XIII, el cual a su vez reticula los polímeros para
formar fibrina insoluble. Además, la trombina activa el factor V y
el factor VIII lo que conduce a una generación de trombina a partir
de protrombina por "retroalimentación positiva".
Inhibiendo la agregación de las plaquetas y la
formación y reticulación de la fibrina, sería de esperar que los
agentes inhibidores efectivos de la trombina presentaran actividad
antitrombótica. Además, sería de esperar que la actividad
antitrombótica aumentara mediante la inhibición efectiva del
mecanismo de retroalimentación positiva.
\vskip1.000000\baselineskip
El desarrollo inicial de los inhibidores de
trombina de bajo peso molecular ha sido descrito por Claesson en
Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411.
Blombäck et al. (en J. Clin. Lab. Invest.
24, supl. 107, 59, (1969)) han descrito agentes inhibidores de la
trombina basados en la secuencia de aminoácidos situada alrededor
del sitio de escisión de la cadena A\alpha del fibrinógeno. De
las secuencias de aminoácidos discutidas, estos autores sugirieron
que la secuencia tripéptida
Phe-Val-Arg
(P9-P2-P1, de aquí en adelante
denominada la secuencia P3-P2-P1)
sería el agente inhibidor más efectivo.
Los agentes inhibidores de la trombina basados
en derivados dipeptidílicos con una
\alpha,\omega-aminoalquil-guanidina
en la posición P1 son conocidos por la patente de EE.UU. Nº
4.346.078 y la solicitud de patente internacional WO 93/11152.
También se ha informado de derivados dipeptidílicos similares,
estructuralmente relacionados. Por ejemplo, la solicitud de patente
internacional WO 94/29336 describe compuestos con, por ejemplo,
aminometil-benzamidinas,
aminoalquil-amidinas cíclicas y
aminoalquil-guanidinas cíclicas en la posición P1
(la solicitud de patente internacional WO 97/23499 describe
profármacos de algunos de estos compuestos); la solicitud de patente
europea 0.648.780 describe compuestos, por ejemplo, con
aminoalquil-guanidinas cíclicas en la posición
P1.
Los agentes inhibidores de la trombina basados
en derivados peptidílicos, que también tienen
aminoalquil-guanidinas cíclicas (por ejemplo, 3- o
4-aminometil-1-amidino-piperidina)
en la posición P1 son conocidos por las solicitudes de patente
europea 0.468.231, 0.559.046 y 0.641.779.
Los agentes inhibidores de la trombina basados
en derivados tripeptidílicos con aldehído de arginina en la
posición P1 fueron descritos en primer lugar en la solicitud de
patente europea 0.185.390.
Más recientemente, se ha informado de derivados
peptidílicos basados en aldehído de arginina, modificados en la
posición P3. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO
93/18060 describe hidroxiácidos, la solicitud de patente europea
0.526.877 des-aminoácidos, y la solicitud de patente
europea 0.542.525 ácidos
O-metil-mandélicos en la posición
P3.
También son conocidos los agentes inhibidores de
las serina-proteasas (por ejemplo, la trombina)
basados en cetonas electrófílas en la posición P1. Por ejemplo, la
solicitud de patente europea 0.195.212 describe
\alpha-ceto-ésteres y amidas de peptidilo, la
solicitud de patente europea 0.362.002
fluoroalquilamida-cetonas, la solicitud de patente
europea 0.364.344
\alpha,\beta,\delta-tricetocompuestos y la
solicitud de patente europea 0.530.167 derivados de
\alpha-alcoxicetona de arginina en la posición
P1.
Otros inhibidores de
serina-proteasas semejantes a la tripsina,
estructuralmente diferentes, basados en derivados de arginina con
ácido borónico en el extremo C-terminal y sus
análogos de isotiouronio son conocidos por la solicitud de patente
europea 0.293.881.
Más recientemente, se han descrito agentes
inhibidores de la trombina basados en derivados de peptidilo en la
solicitud de patente europea 0.669.317 y en las solicitudes de
patentes internacionales WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/25426, WO
97/02284, solicitudes WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/25426, WO
97/02284, WO 97/46577, WO 96/32110, WO 96/31504, WO 96/03374, WO
98/06740, WO 97/49404, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 00/35869 y WO
00/42059.
En particular, el documento WO 97/02284 y el
documento WO 00/42059 describen agentes inhibidores de la trombina
con ácidos mandélicos sustituidos en la posición P3.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de
agentes inhibidores efectivos de las
serina-proteasas semejantes a la tripsina, tales
como la trombina. También hay una necesidad de compuestos que tengan
un perfil farmacocinético favorable y que sean selectivos para
inhibir la trombina con respecto a otras
serina-proteasas, en particular las implicadas en
la hemostasis. Sería de esperar que los compuestos que presentan
actividad inhibidora competitiva hacia la trombina fueran
especialmente útiles como anticoagulantes y por lo tanto en el
tratamiento terapéutico de la trombosis y trastornos
relacionados.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la invención se proporciona un compuesto
seleccionado de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
o
Ph(3-Cl)(5-OCH-F_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab
de la
fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de
estos.
Se proporciona un compuesto de la fórmula I
en la
que
R^{a} representa -OH o -CH_{2}OH;
R^{2} representa uno o dos sustituyentes
alcoxi C_{1-3}, y las partes alquilo de tales
sustituyentes están ellas mismas sustituidas con uno o más
sustituyentes fluoro (esto es, R^{2} representa uno o dos grupos
fluoroalcoxi (C_{1-3}));
Y representa -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{2}-; y
R^{3} representa un fragmento estructural de
la fórmula I(i) o I(ii):
en la
que
R^{4} representa H o uno o más sustituyentes
fluoro; y uno o dos de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4}
representan -N- y los otros representan -CH-,
o uno de sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión "derivados farmacéuticamente
aceptables" incluye las sales farmacéuticamente aceptables (por
ejemplo, sales de adición de ácido).
Las abreviaturas se listan al final de esta
memoria descriptiva. Las líneas onduladas sobre los enlaces de los
fragmentos de las fórmulas I(i) y I(ii) significan las
posiciones del enlace de los fragmentos.
Los grupos halo que R^{1} puede representar
incluyen, fluoro, cloro, bromo y yodo. Para evitar dudas, en la
representación de al menos un grupo opcional halo, R^{1} puede no
estar presente (y por tanto estar reemplazado por H, para que se
cumplan las reglas de las valencias) o puede representar uno o más
átomos halo.
Cuando R^{3} representa un fragmento
estructural de la fórmula I(i) en la que R^{4} representa
uno o más sustituyentes fluoro, los compuestos preferidos de la
fórmula I incluyen aquellos en los que R^{4} representa un único
sustituyente fluoro en la posición 2 o 3, o dos sustituyentes fluoro
en cualquiera de las posiciones 2 y 5 o, más preferiblemente, en
las posiciones 2 y 6 (donde las posiciones del sustituyente se
determinan en relación al punto de unión del fragmento estructural
de la fórmula I(i) al resto de la molécula (esto es, al
grupo -NHCH_{2}-)).
Cuando R^{3} representa un fragmento
estructural de la fórmula I(ii), los compuestos preferidos de
la fórmula I incluyen aquellos en los que:
- (a)
- uno de X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} representa -N- y los otros representan -CH-; o
- (b)
- X_{1} y X_{3}, o X_{2} y X_{4}, representan ambos -N- y los otros dos (según sea apropiado) representan -CH-.
Los compuestos preferidos de la fórmula I
incluyen aquellos en los que:
- R^{1} representa un único sustituyente fluoro, cloro o bromo;
- R^{2} representa alcoxi C_{1-2} sustituido con uno o más sustituyentes fluoro, tales como -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCH_{2}CHF_{2}, -OCH_{2}CH_{2}F o -OCH(CH_{2}F)_{2};
- R^{3} representa un fragmento estructural de la fórmula I(i);
- R^{4} representa H.
Los compuestos más preferidos de la fórmula I
incluyen aquellos en los que:
- R^{a} representa OH;
- R^{1} representa un único sustituyente cloro;
- R^{2} representa -OCF_{3}, preferiblemente -OCH_{2}CHF_{2}, o más preferiblemente -OCHF_{2}, o -OCH_{2}CH_{2}F.
Los puntos preferidos de sustitución de R^{1}
y R^{2} sobre el grupo fenilo relevante de los compuestos de la
fórmula I incluyen las dos meta-posiciones relativas al punto
de unión de dicho grupo fenilo al resto de la molécula (esto es, en
la posición 3 y/o en la posición 5 (preferiblemente sustitución 3,5)
relativa al átomo de carbono que lleva el grupo I- o
\vartheta-hidroxiácido).
Los compuestos de la fórmula I que se pueden
mencionar incluyen aquellos en que:
- R^{2} representa uno o dos sustituyentes alcoxi C_{1-2} y las partes alquilo de dichos sustituyentes están ellas mismas sustituidas con uno o más sustituyentes fluoro; o
- R^{2} representa uno o dos sustituyentes alcoxi C_{3}, y las partes alquilo de dichos sustituyentes están ellas mismas sustituidas con uno o más sustituyentes fluoro.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
fabricar según técnicas bien conocidas por los expertos en la
técnica, por ejemplo, como se describe de aquí en adelante.
Según otro aspecto, se proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I,
que comprende:
- (i)
- el acoplamiento de un compuesto de la fórmula II,
- \quad
- en la que R^{a}, R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente en esta memoria, con un compuesto de la fórmula III,
- \quad
- en la que Y y R^{3} son como se han definido anteriormente, por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, cloruro de oxalilo en DMF, EDC, DCC, HBTU, HATU, PyBOP o TBTU), una base apropiada (por ejemplo, piridina, DMAP, TEA, 2,4,6-colidina o DIPEA) y un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo, EtOAc o DMF);
- (ii)
- el acoplamiento de un compuesto de la fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{a}, R^{1}, R^{2} e Y son como se han definido anteriormente con un compuesto de la fórmula V,
VR^{3}CH_{2}NH_{2}
- \quad
- en la que R^{3} es como se ha definido antes, por ejemplo, en condiciones como las descritas en el procedimiento (i) anterior;
- (iii)
- para los compuestos de la fórmula I en la que R^{1} no está presente, la reducción de un compuesto correspondiente de la fórmula Ia, como se define más adelante, en la que R^{5} representa OR^{6}, donde R^{5} y R^{6} son como se definen más adelante, por ejemplo, por hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, un catalizador metálico soportado tal como Pd/C (por ejemplo, Pd al 10% (p/p) sobre C)) y un disolvente apropiado (por ejemplo, un alcohol alquílico inferior (por ejemplo, C_{1-6}) tal como etanol), y opcionalmente en presencia de un ácido adecuado (por ejemplo, ácido acético) y/o como se describe en Synth. Comm. (1998) 4351; o
- (iv)
- la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XVIA o XVIB, como se define más adelante, con una fuente adecuada de amoníaco (por ejemplo, acetato de amonio o amoníaco gas) en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, tales como por reacción de un intermedio de imidoato de etilo (formado por reacción de un compuesto de la fórmula XVIA o XVIB con HCl(g) en etanol) con amoníaco gas en etanol, o en las condiciones descritas en Tetrahedron Lett. 40, 7067 (1999), las descripciones de dicho documento se incorporan aquí como referencia (por ejemplo, para la preparación de los compuestos de la fórmula I en la que R^{3} representa un fragmento estructural de la fórmula I(ii) en la que X_{2} o X_{4} representa N, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XVIB con acetato de amonio (por ejemplo, 1 a 30 equivalentes de acetato de amonio) en presencia de N-acetil-cisteína (por ejemplo, 1 a 30 equivalentes de N-acetil-cisteína) y un disolvente apropiado (por ejemplo, un alcohol alquílico inferior (por ejemplo, C_{1-6}) tal como metanol)).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula II se pueden
obtener usando técnicas conocidas y/o convencionales.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula II en
la que R^{a} representa OH se pueden preparar por reacción de un
aldehído de la fórmula VI,
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido anteriormente
con:
- (a)
- un compuesto de la fórmula VII,
VIIR''CN
- \quad
- en la que R'' representa H o (CH_{3})_{3}Si, por ejemplo a temperatura ambiente o a temperatura elevada (p. ej. inferior a 100ºC) en presencia de un disolvente orgánico adecuado (p. ej., cloroformo o cloruro de metileno) y, si es necesario, en presencia de una base adecuada (p. ej., TEA) y/o un sistema catalítico adecuado (p. ej., cloruro de bencilamonio o yoduro de cinc, o usando un catalizador quiral, por ejemplo, como se describe en Chem. Rev., (1999) 99, 3649), seguido de hidrólisis en condiciones que son bien conocidas para los expertos en la técnica (p. ej., como se describe más adelante);
- (b)
- NaCN o KCN, por ejemplo, en presencia de NaHSO_{3} y agua, seguido de hidrólisis;
- (c)
- cloroformo, por ejemplo, a temperatura elevada (p. ej., por encima de la temperatura ambiente pero por debajo de 100ºC) en presencia de un disolvente orgánico adecuado (p. ej., cloroformo) y, si es necesario, en presencia de un sistema catalítico adecuado (p. ej., cloruro de bencilamonio), seguido de hidrólisis;
- (d)
- un compuesto de la fórmula VIII,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que M representa Mg o Li, seguido de escisión oxidante (por ejemplo, ozonolisis o catalizada por osmio o rutenio) en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica; o
- (e)
- tris(metiltio)metano en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica, seguido de hidrólisis en presencia de, por ejemplo, HgO y HBF_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula II en la que
R^{a} representa -CH_{2}OH se pueden preparar por reducción de
un compuesto de la fórmula IX,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa alquilo
C_{1-6} o alquil
C_{1-3}-fenilo y R^{1} y R^{2}
son como se han definido anteriormente en esta memoria, por
ejemplo, a temperatura ambiente o inferior a temperatura ambiente en
presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo, borohidruro
de sodio) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, metanol,
etanol, THF o sus mezclas), seguido por hidrólisis del intermedio
resultante éster del ácido trópico de la fórmula
IXA,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R, R^{1} y R^{2} son
como se han definido antes, en condiciones que son bien conocidas
por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se describen más
adelante. Los expertos podrán apreciar que las etapas de reducción
e hidrólisis se pueden realizar como un procedimiento de recipiente
único, por ejemplo, como se describe más
adelante.
adelante.
Los compuestos de la fórmula II en la que
R^{a} representa -OH se pueden preparar alternativamente por
oxidación de un compuesto de la fórmula IXB,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o uno de sus derivados que está
opcionalmente protegido en el grupo hidroxilo secundario, en la que
R^{1} y R^{2} son como se han definido antes, en presencia de
un agente oxidante adecuado (por ejemplo, una combinación de un
oxidante por radicales libres adecuado (tal como TEMPO) y una sal
hipoclorito apropiada (tal como hipoclorito de sodio)) en
condiciones conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo,
entre -10ºC y temperatura ambiente, en presencia de un disolvente
adecuado (por ejemplo, agua, acetona o una mezcla de las mismas),
una sal apropiada (por ejemplo, un haluro de metal alcalino tal como
bromuro de potasio) y una base adecuada (por ejemplo, un carbonato
o hidrogenocarbonato de metal alcalino, tal como hidrogenocarbonato
de
sodio).
Las formas enantioméricas del compuesto de la
fórmula II en la que R^{a} representa -OH (esto es, aquellos
compuestos que tienen diferentes configuraciones de sustituyentes
sobre el átomo de C \alpha- con respecto al grupo CO_{2}H) se
pueden separar mediante una etapa de derivatización
enantioespecífica. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante un
procedimiento enzimático. Dichos procedimientos enzimáticos
incluyen, por ejemplo, transesterificación del grupo
\alpha-OH entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo (por ejemplo, entre 45 y 65ºC) en presencia
de una enzima adecuada (por ejemplo, Lipase PS Amano), un éster
apropiado (por ejemplo, acetato de vinilo) y un disolvente adecuado
(por ejemplo, metil-terc-butil-éter). El isómero
derivatizado se puede separar entonces del isómero sin reaccionar
por técnicas de separación convencionales (por ejemplo,
cromatografía).
Los grupos añadidos a los compuestos de la
fórmula II en dicha etapa de derivatización se pueden eliminar
antes de cualquiera de las reacciones posteriores o en cualquiera de
las etapas posteriores de la síntesis de los compuestos de la
fórmula I. Los grupos adicionales se pueden separar utilizando
técnicas convencionales (por ejemplo, para ésteres del grupo
\alpha-OH, hidrólisis en condiciones conocidas por
los expertos en la técnica (por ejemplo, entre temperatura ambiente
y temperatura de reflujo en presencia de una base adecuada (por
ejemplo, NaOH) y un disolvente apropiado (por ejemplo, MeOH, agua o
sus mezclas))).
Las formas enantiómeras del compuesto de la
fórmula II en el que R^{a} representa -CH_{2}OH se pueden
separar por técnicas cromatográficas quirales (por ejemplo, HPLC
quiral).
Los compuestos de la fórmula III se pueden
preparar por acoplamiento de un compuesto de la fórmula X,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es como se ha definido
antes, con un compuesto de la fórmula V, como se ha definido antes,
por ejemplo, en condiciones similares a las descritas aquí para la
preparación de los compuestos de la fórmula
I.
Los compuestos de la fórmula IV se pueden
preparar por acoplamiento de un compuesto de la fórmula II como se
ha definido antes, con un compuesto de la fórmula X como se ha
definido antes, por ejemplo, en condiciones similares a las
descritas aquí para la preparación de los compuestos de la fórmula
I.
\newpage
Los compuestos de la fórmula VI se pueden
obtener utilizando técnicas conocidas y/o convencionales. Por
ejemplo, se pueden preparar por:
- (i)
- metalación (en la que el metal puede ser, por ejemplo, un metal alcalino, tal como Li, o preferiblemente un metal divalente tal como Mg) de un compuesto de la fórmula XI,
- \quad
- en la que Hal representa un átomo de halógeno seleccionado de Cl, Br y I y R^{1} y R^{2} son como se han definido aquí antes, seguido por la reacción con una fuente adecuada del grupo formilo (tal como N,N-dimetilformamida), por ejemplo, en las condiciones descritas más adelante;
- (ii)
- reducción de un compuesto de la fórmula XII,
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido aquí anteriormente, en presencia de un agente reductor adecuado (por ejemplo, DIBAL-H); o
- (iii)
- oxidación de un compuesto de la fórmula XIII,
- \quad
- en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido antes, en presencia de un agente oxidante adecuado (por ejemplo, MnO_{2}, clorocromato de piridinio, una combinación de DMSO y cloruro de oxalilo, o complejo de SO_{3} y piridina en DMSO).
Los compuestos de la fórmula IX se pueden
preparar a partir del correspondiente acetato de fenilo (que puede
ser obtenido, por ejemplo, a partir de la correspondiente
acetofenona, como se describe en J. Am. Chem. Soc. 98, 6750 (1976)
o a partir del correspondiente cianuro de bencilo por procedimientos
hidrolíticos estándar) por técnicas convencionales, por ejemplo,
análogamente a las técnicas descritas en J. Org. Chem. 54, 3831
(1989) y/o como se describe más adelante.
Los compuestos de la fórmula IXB se pueden
preparar por dihidroxilación de un compuesto correspondiente de la
fórmula XIIIA
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido anteriormente, en presencia de un agente
dihidroxilante adecuado (por ejemplo, un reactivo o mezcla de
reactivos que proporcione OsO_{4}, tal como
AD-mix-\alpha o, particularmente,
AD-mix-\beta), por ejemplo, en
condiciones conocidas por los expertos en la técnica, tales como a
una temperatura entre -10ºC y temperatura ambiente en presencia de
un disolvente apropiado (por ejemplo, agua, terc-butanol o
una mezcla de los mismos). Cuando se emplean oxidantes asimétricos
tales como AD-mix-\alpha o
AD-mix-\beta, este método se puede
utilizar para preparar compuestos de la fórmula IXB que tengan
configuraciones específicas de los grupos (es decir, R o
S) sobre ambos átomos de C a los que se unen los grupos
hidroxilo primario y
secundario.
Los compuestos de la fórmula XIIIA se pueden
preparar por la reacción de un compuesto de la fórmula XI
correspondiente, como se ha definido antes en este documento, con
una fuente adecuada del anión vinilo (por ejemplo,
tributil(vinil)estaño) bajo condiciones conocidas por
los expertos en la técnica, por ejemplo, a temperatura entre
temperatura ambiente y temperatura de reflujo (por ejemplo, 50ºC)
en presencia de un disolvente apropiado (por ejemplo, tolueno), un
agente de acoplamiento adecuado (por ejemplo, un complejo de
coordinación de paladio(0) tal como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) y
opcionalmente en presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo,
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol).
Los compuestos de las fórmulas V, VII, VIII, X,
XI, XII y XIII o bien están comercialmente disponibles, son
conocidos en la bibliografía, o bien se pueden obtener por analogía
con los procedimientos descritos aquí, o por procedimientos
sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas estándar, a
partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando
reactivos y condiciones de reacción apropiados. Los compuestos de
las fórmulas Ia, XVIA y XVIB se pueden obtener por procedimientos
descritos más adelante.
Los sustituyentes sobre el anillo fenilo en los
compuestos de la fórmula I, II, III, IV, V, VI, IX, IXA, IXB, XI,
XII, XIII y XIIIA se pueden introducir y/o interconvertir utilizando
métodos muy conocidos para los expertos en la técnica por medio de
interconversiones de grupos funcionales estándar, de acuerdo con
técnicas estándar, a partir de materiales de partida fácilmente
disponibles usando los reactivos y las condiciones de reacción
apropiados.
Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas I,
II, IV, VI, IXA, XI, XII y XIII se pueden preparar a partir de los
correspondientes compuestos de las fórmulas XIVA, XIVB, XIVC, XIVD,
XIVE, XIVF, XIVG y XIVH, respectivamente,
en las que R^{a}, R, R^{1},
R^{3}, Y y Hal (como sea apropiado) son como se han definido
anteriormente en esta memoria, por
ejemplo:
- (a)
- por reacción con un haloalcano fluorado correspondiente (por ejemplo, un cloroalcano fluorado), por ejemplo, a temperatura ambiente o más alta (por ejemplo, a reflujo) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, terc-butóxido de potasio, KOH o NaOH, por ejemplo, en solución acuosa) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, THF, cloroformo o i-propanol); o
- (b)
- por reacción con un compuesto de la fórmula XIVJ,
XIVJR^{x}S(O)_{2}OR^{y}
- \quad
- en la que R^{x} representa alquilo C_{1-4}, perfluoroalquilo C_{1-4} o fenilo (opcionalmente sustituido con metilo, nitro o halo) y R^{y} es CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CH_{2}F o CH(CH_{2}F)_{2}, por ejemplo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, K_{2}CO_{3}) y un disolvente apropiado (por ejemplo, DMF), por ejemplo, en ambos casos, como se describe más adelante.
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Los expertos podrán apreciar que estas
transformaciones de grupos funcionales también se pueden realizar en
una etapa temprana de la síntesis global de los compuestos de las
fórmulas II, IV, VI, IXA, XI, XII y XIII (esto es, sobre
precursores apropiados de los compuestos de las fórmulas XIVB, XIVC,
XIVD, XIVE, XIVF, XIVG y XIVH, respectivamente).
Los compuestos de las fórmulas XIVA, XIVB, XIVC,
XIVD, XIVE, XIVF, XIVG, XIVH y XIVJ o bien están comercialmente
disponibles, son conocidos en la bibliografía, o bien se pueden
obtener por analogía con los procedimientos descritos aquí, o por
procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas
estándar, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles
utilizando reactivos y condiciones de reacción apropiados. Por
ejemplo, los compuestos de las fórmulas XIVA, XIVB, XIVC, XIVD,
XIVE, XIVF, XIVG y XIVH se pueden obtener por desprotección de los
correspondientes fenoles protegidos (en los que el grupo protector
puede ser, por ejemplo, metilo, alilo, bencilo o
terc-butilo) en condiciones estándar. Además, los compuestos
de la fórmula XIVD en la que R^{1} es un único sustituyente
cloro, se pueden obtener a partir de benceno di- o trihalo
sustituido (por ejemplo, 1-Br, 3-Cl,
5-F-benceno, por sustitución del
átomo de flúor con un grupo metoxi (por ejemplo, por reacción con
NaOMe en
1-metil-2-pirrolidinona/metanol
a temperatura elevada), reemplazamiento del grupo bromo con un
grupo formilo (por ejemplo, como se ha descrito antes para la
preparación de los compuestos de la fórmula VI), y después
desmetilación (por ejemplo, utilizando PhSH en
1-metil-2-pirrolidinona
en presencia de K_{2}
CO_{3})).
CO_{3})).
También, los compuestos de la fórmula I en la
que R^{1} está ausente, se pueden preparar a partir de los
correspondientes compuestos de la fórmula I (o a través de sus
precursores apropiados) en la que R^{1} representa halo (tal como
cloro), por ejemplo, por hidrogenación en condiciones conocidas por
los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I se pueden aislar
de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales.
Los derivados farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de la fórmula I incluyen también derivados
"protegidos", y/o compuestos que actúan como profármacos de
los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos que pueden actuar como
profármacos de los compuestos de la fórmula I que se pueden
mencionar, incluyen los compuestos de la fórmula Ia,
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{3a} representa un
fragmento estructural de la fórmula I(iii) o
I(iv):
en la que R^{5} representa
OR^{6} o
C(O)OR^{7};
R^{6} representa H, alquilo
C_{1-10}, alquilarilo C_{1-3} o
alquiloxiarilo C_{1-3} (las partes alquilo de los
dos últimos grupos están opcionalmente interrumpidas por uno o más
átomos de oxígeno, y las partes arilo de los dos últimos grupos
están opcionalmente sustituidas con uno o más sustituyentes
seleccionados de halo, fenilo, metilo o metoxi, y estos tres
últimos grupos están también opcionalmente sustituidos con uno o
más sustituyentes halo);
R^{7} representa alquilo
C_{1-10} (cuyo último grupo está opcionalmente
interrumpido por uno o más átomos de oxígeno), o alquilarilo
C_{1-3} o alquiloxiarilo C_{1-3}
(las partes alquilo de los dos últimos grupos están opcionalmente
interrumpidas por uno o más átomos de oxígeno, y las partes arilo de
los dos últimos grupos están opcionalmente sustituidas con uno o
más sustituyentes seleccionados de halo, fenilo, metilo o metoxi, y
estos tres últimos grupos están también opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes halo); y
R^{a}, R^{1}, R^{2}, Y, R^{4}, X_{1},
X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se han definido anteriormente,
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La expresión "derivados farmacéuticamente
aceptables" de los compuestos de la fórmula Ia incluye las sales
farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, sales de adición de
ácido).
Las líneas onduladas sobre los enlaces de los
fragmentos de las fórmulas I(iii) y I(iv) significan
las posiciones de enlace de los fragmentos.
Los grupos alquiloxiarilo que R^{6} y R^{7}
pueden representar comprenden un grupo alquilo y un grupo arilo
unidos por medio de un átomo de oxígeno. Los grupos alquilarilo y
alquiloxiarilo están unidos al resto de la molécula mediante la
parte alquilo de estos grupos, parte alquilo que puede (si hay un
número suficiente (es decir, tres) de átomos de carbono) ser de
cadena ramificada. Las partes arilo de los grupos alquilarilo y
alquiloxiarilo que R^{6} y R^{7} pueden representar, o estar
sustituidos con ellas, incluyen grupos carbocíclicos y
heterocíclicos aromáticos, tales como fenilo, naftilo, piridinilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, indolilo y benzofuranilo y
similares.
Los grupos alquilo que R^{6} y R^{7} pueden
representar, pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número
suficiente (esto es, un mínimo de tres) de átomos de carbono, pueden
ser de cadena ramificada y/o cíclicos. Además, cuando hay un número
suficiente de átomos de carbono (esto es, un mínimo de cuatro),
tales grupos alquilo también pueden ser parte cíclicos/acíclicos.
Tales grupos alquilo también pueden ser saturados o, cuando hay un
número suficiente de átomos de carbono (esto es, un mínimo de dos),
pueden ser insaturados.
Los grupos halo con los cuales pueden estar
sustituidos R^{6} y R^{7} incluyen fluoro, cloro, bromo y
yodo.
Cuando R^{5} representa
C(O)OR^{7}, los grupos R^{7} preferidos
incluyen:
- (a)
- grupos alquilo C_{3-6} lineales, ramificados o cíclicos, por ejemplo, un grupo cicloalquilo C_{4-6};
- (b)
- grupos alquil C_{1-2}-arilo, tales como el grupo bencilo, opcionalmente sustituidos como se indicó antes en la presente memoria.
Los compuestos preferidos de la fórmula Ia
incluyen aquellos en los que R^{5} representa OR^{6}
Cuando R^{5} representa OR^{6}, los grupos
R^{6} preferidos incluyen:
- (a)
- un átomo de H;
- (b)
- alquilo C_{1-8} (por ejemplo C_{1-6}) lineal, ramificado o cíclico, no sustituido, tal como alquilo C_{1-3} lineal (por ejemplo, etilo o, particularmente, metilo), alquilo C_{3-8} ramificado (por ejemplo, i-propilo, i-butilo o 4-heptilo) o alquilo C_{4-7} cíclico (es decir, cicloalquilo C_{4-7}, por ejemplo, ciclobutilo o ciclohexilo);
- (c)
- un grupo alquil C_{1-3}-oxifenilo (por ejemplo, alquil C_{2}-oxifenilo), cuyo grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se ha indicado antes en este documento (por ejemplo, trifluorometilo);
- (d)
- un grupo alquil C_{1-2}-arilo (por ejemplo, metilarilo), en el que el grupo arilo es fenilo, piridinilo o isoxazolilo, cuyos tres últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se ha indicado antes en este documento (por ejemplo, metoxi, metilo, bromo y/o cloro).
Los compuestos preferidos de la fórmula Ia
incluyen aquellos en los que R^{5} representa OR^{6} y R^{6}
representa alquilo C_{1-6} (por ejemplo,
C_{1-4}) lineal, ramificado (como sea apropiado),
o cíclico (como sea apropiado), tal como metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo o ciclobutilo.
Los compuestos de la fórmula Ia se pueden
preparar por uno o más de los siguientes métodos:
- (a)
- reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula II como se ha definido antes con un compuesto de la fórmula XV,
- \quad
- en la que Y y R^{3a} son como se han definido anteriormente, por ejemplo, en condiciones similares a las descritas antes para la síntesis de los compuestos de la fórmula I;
- (b)
- reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula IV como se ha definido antes con un compuesto de la fórmula XVI,
XVIR^{3a}CH_{2}NH_{2}
- \quad
- en la que R^{3a} es como se ha definido antes, por ejemplo, en condiciones similares a las descritas anteriormente para la síntesis de los compuestos de la fórmula I;
- (c)
- para los compuestos de la fórmula Ia en la que R^{5} representa OH, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula XVIA o XVIB,
\vskip1.000000\baselineskip
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- \quad
- en la que R^{a}, R^{1}, R^{2}, R^{4}, Y, X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se han definido anteriormente, con hidroxilamina, por ejemplo, en condiciones conocidas por los expertos en la técnica;
- (d)
- para los compuestos de la fórmula Ia en la que R^{5} representa OR^{6}, la reacción de un derivado protegido de un compuesto correspondiente de la fórmula I que es, por ejemplo, un compuesto de la fórmula XVII,
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- \quad
- en la que R^{3b} representa un fragmento estructural de la fórmula I(v) o I(vi):
\vskip1.000000\baselineskip
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- \quad
- en la que R^{b} representa, por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}-Si(CH_{3})_{3} o bencilo, o uno de sus tautómeros, y R^{a}, R^{1}, R^{2}, Y, R^{4}, X_{1}, X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se han definido anteriormente, con un compuesto de la fórmula XVIII,
XVIIIR^{6}ONH_{2}
- \quad
- en la que R^{6} es como se ha definido antes, o una de sus sales de adición de ácido, por ejemplo a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo en presencia de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, THF, CH_{3}CN, DMF o DMSO), seguido por la separación del grupo -C(O)OR^{b} en condiciones conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, haciendo reaccionar con QF o TFA (por ejemplo, como se describe más adelante));
- (e)
- para los compuestos de la fórmula Ia en la que R^{5} representa OH, la reacción de un compuesto de la fórmula XVII, como se ha definido antes, en la que R^{b} representa bencilo con hidroxilamina, o una de sus sales de adición de ácido, por ejemplo, en condiciones que serán bien conocidas por los expertos en la técnica;
- (f)
- para los compuestos de la fórmula Ia en la que R^{5} representa COOR^{7}, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula I como se ha definido antes con un compuesto de la fórmula XIX,
XIXL^{1}COOR^{7}
- \quad
- en la que L^{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como halo o nitrofenilo (por ejemplo, 4-nitrofenilo), y R^{7} es como se ha definido antes, por ejemplo, a temperatura ambiente o aproximadamente a temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, NaOH, por ejemplo, en solución acuosa) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, cloruro de metileno); o
- (g)
- para los compuestos de la fórmula Ia en la que R^{5} representa OCH_{3} o OCH_{2}CH_{3}, la reacción de un compuesto correspondiente de la fórmula Ia en la que R^{5} representa OH con sulfato de dimetilo o sulfato de dietilo, respectivamente, por ejemplo, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino tal como KOH (por ejemplo, en solución acuosa, por ejemplo al 50% en peso)) y un catalizador apropiado (por ejemplo, un haluro de amonio cuaternario como cloruro de benciltrimetilamonio (por ejemplo, en solución de CH_{2}Cl_{2} o THF, por ejemplo al 10% en peso)).
\newpage
Las líneas onduladas sobre los enlaces de los
fragmentos de las fórmulas I(v) y I(vi) significan las
posiciones de enlace de los fragmentos.
Los compuestos de las fórmulas XVIA y XVIB se
pueden preparar por la reacción de un compuesto correspondiente de
la fórmula II, como se ha definido antes, con un compuesto de la
fórmula XIXA o XIXB,
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en las que R^{4}, Y, X_{1},
X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se han definido anteriormente,
por ejemplo, en condiciones similares a las descritas antes para la
síntesis de los compuestos de la fórmula
I.
Los compuestos de las fórmulas XVIA y XVIB se
pueden preparar alternativamente por la reacción de un compuesto
correspondiente de la fórmula IV, como se ha definido antes, con un
compuesto de la fórmula XIXC o XIXD,
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\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{4}, X_{1},
X_{2}, X_{3} y X_{4} son como se han definido anteriormente,
por ejemplo, en condiciones similares a las descritas antes en esta
memoria para la síntesis de los compuestos de la fórmula
I.
Los compuestos de la fórmula XVII se pueden
preparar por la reacción de un compuesto correspondiente de la
fórmula II, como se ha definido antes, con un compuesto de la
fórmula XX,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y y R^{3b} son como se
han definido anteriormente, por ejemplo, en condiciones similares a
las descritas antes para la síntesis de los compuestos de la
fórmula
I.
\newpage
De forma alternativa, los compuestos de la
fórmula XVII se pueden preparar por la reacción de un compuesto
correspondiente de la fórmula I con un compuesto correspondiente a
un compuesto de la fórmula XIX en el que, en lugar de R7, el grupo
R^{b} está presente, en el que R^{b} es como se ha definido
anteriormente en esta memoria, por ejemplo, en las condiciones
descritas antes con respecto a la preparación de los compuestos de
la fórmula Ia.
Los compuestos de las fórmulas XV y XX se pueden
preparar por la reacción de un compuesto correspondiente de la
fórmula X como se ha definido antes, con un compuesto de la fórmula
XVI como se ha definido antes, o con un compuesto de la fórmula
XXI, respectivamente,
XXIR^{3b}CH_{2N}H_{2}
en la que R^{3b} es como se ha
definido antes, por ejemplo, en condiciones similares a las
descritas antes para la síntesis de los compuestos de la fórmula
I.
Los compuestos de las fórmulas XVI, XVIII, XIX,
XIXA, XIXB, XIXC, XIXD y XXI o bien están comercialmente
disponibles, son conocidos en la bibliografía, o bien se pueden
obtener por analogía con los procedimientos descritos aquí, o por
procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con técnicas
estándar, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles
utilizando reactivos y condiciones de reacción apropiados. Por
ejemplo, los compuestos de las fórmulas XIXA y XIXB se pueden
preparar por la reacción de un compuesto correspondiente de la
fórmula XIXC o XIXD (como sea apropiado) con un compuesto de la
fórmula X, por ejemplo, en condiciones similares a las descritas
antes.
Los compuestos de las fórmulas I y Ia, como se
han definido antes, y sus derivados, se denominan de aquí en
adelante "los compuestos".
Los compuestos preferidos incluyen por tanto los
compuestos de los ejemplos descritos más adelante. A este respecto,
los compuestos que se pueden mencionar incluyen:
- Ph(3-Cl)(5=OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr);
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr);
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu);
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(COOcPentilo);
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z);
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH_{2}-3-(5-Me-isoxazol));
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH_{2}-3-piridina);
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu);
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt);
- Ph(3-Cl) (5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn);
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcHexilo);
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu);
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH_{2}CH_{2}OPh(3-CF_{3}));
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl));
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO));
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br));
- Ph(3-C1)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me));
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-heptilo);
- Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(S)CH(CH_{2}OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(S)CH(CH_{2}OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(S)CH(CH_{2}OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
- Ph(3-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
- Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
- Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
- Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
- Ph(3-Cl)(5-OCH(CH_{2}F)_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-Cl)(5-OCH(CH_{2}F)_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
- Ph(3-F)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-F)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
- Ph(3-Br)(5-OCH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-Br)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab;
- Ph(3-Br)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
- Ph(3-Cl,5-OCH_{2}CHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
- Ph(3-Cl,5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH);
- Ph(3-Cl,5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab;
- Ph(3-Cl,5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe);
- Ph(3-Cl,5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH_{2}-((2-amidino)-5-piridinilo);
- Ph(3-Cl,5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH_{2}-((2-metoxiamidino)-5-piridinilo);
- Ph(3-Cl,5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH_{2}-((5-amidino)-2-pirimidinilo);
- Ph(3-Cl,5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH_{2}-((5-metoxiamidino)-2-pirimidinilo);
- Ph(3-Cl,5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(3-F);
- Ph(3-Cl,5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF);
- Ph(3-Cl,5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe);
- Ph(3-Cl,5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-diF); y
- Ph(3-Cl,5-OCCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-diF)(OMe).
Los compuestos de la invención pueden presentar
tautomerismo. Todas las formas tautómeras y sus mezclas están
incluidas dentro del alcance de la invención. Las formas tautómeras
particulares que se pueden mencionar incluyen las conectadas con la
posición del doble enlace en la funcionalidad amidina en un
compuesto de la fórmula Ia, y la posición del sustituyente
R^{5}.
Los compuestos de la invención también contienen
dos o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden
presentar isomería óptica y/o diastereoisomería. Los
diastereoisómeros se pueden separar usando técnicas convencionales,
por ejemplo, cromatografía. Los diversos estereoisómeros se pueden
aislar por separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los
compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo HPLC.
Alternativamente, los isómeros ópticos deseados se pueden fabricar
por reacción de los materiales de partida apropiados ópticamente
activos en condiciones que no provoquen racemización o
epimerización, o por derivatización, por ejemplo, con un ácido
homoquiral seguido por separación de los derivados diastereoisómeros
por medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre
sílice).
Los compuestos en los que el fragmento
está en la configuración S son los
preferidos.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos en
los que el fragmento estructural
está en la configuración R
cuando R^{a} representa -OH o está en la configuración S cuando
R^{a} representa
-CH_{2}OH.
Las líneas onduladas en los enlaces de los dos
fragmentos anteriores significan las posiciones de enlace de los
fragmentos.
Los compuestos que se pueden mencionar incluyen
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-CH(OH)C(O)-Aze-Pab
(en el que, en esta ocasión, Aze simboliza
azetidina-2-carboxilato (esto es, en
conformaciones (R)- y/o (S)-), así como los
compuestos equivalentes en los que, en lugar de un átomo de
hidrógeno en la unidad amidino en Pab, está presente el grupo
-OR^{6} (como se ha definido antes) en el que R^{6} representa
alquilo C_{1-3} (esto es,
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe),
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt),
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr)
o
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr)).
Los compuestos que se pueden mencionar además incluyen aquellos que
no son los compuestos específicos identificados en el párrafo
anterior.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los
procedimientos descritos antes y que se describen de aquí en
adelante, los grupos funcionales de los compuestos intermedios
pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores.
Los grupos funcionales que es deseable proteger,
incluyen los grupos hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos
protectores adecuados para hidroxi incluyen opcionalmente grupos
alquilo opcionalmente sustituidos y/o insaturados (por ejemplo,
metilo, alilo, bencilo o terc-butilo), grupos trialquilsililo
o diarilalquilsililo (por ejemplo,
t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o
trimetilsililo) y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores
adecuados del grupo ácido carboxílico incluyen ésteres de alquilo
C_{1-6} o de bencilo. Los grupos protectores
adecuados de los grupos amino y amidino incluyen los grupos
t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc). Los átomos de
nitrógeno del grupo amidino también pueden estar protegidos con
grupos hidroxi o alcoxi, y pueden estar mono o diprotegidos.
La protección y desprotección de grupos
funcionales puede ocurrir antes o después del acoplamiento, o antes
o después de cualquier otra reacción de los esquemas mencionados
anteriormente.
Los grupos protectores se pueden separar según
técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica y
como se describe más adelante.
Los expertos en la técnica apreciarán que, con
el fin de obtener los compuestos de la invención de una manera
alternativa, y, en algunas ocasiones, más conveniente, las etapas
individuales del procedimiento mencionadas antes se pueden realizar
en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden
realizar en una etapa diferente en la ruta global (es decir, se
pueden añadir sustituyentes y/o realizar transformaciones químicas
sobre compuestos intermedios diferentes a los mencionados antes en
la presente memoria junto con una reacción particular). Esto puede
negar, o hacer necesaria, la necesidad de grupos protectores.
El tipo de química implicada dictará la
necesidad, y el tipo, de grupos protectores así como la secuencia
para conseguir la síntesis.
El uso de grupos protectores está completamente
descrito en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado
por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in
Organic Synthesis", 3ª edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz,
Wiley-Interscience (1999).
Los derivados protegidos de los compuestos de la
invención se pueden convertir químicamente en compuestos de la
invención usando técnicas estándar de desprotección (por ejemplo,
hidrogenación). El experto en la técnica también apreciará que
ciertos compuestos de la fórmula Ia también se pueden denominar
"derivados protegidos" de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la invención pueden tener
actividad farmacológica como tales.
Sin embargo, otros compuestos de la invención
pueden no tener tal actividad, pero se pueden administrar parenteral
u oralmente, y pueden ser metabolizados después en el cuerpo para
formar compuestos que sean farmacológicamente activos. Tales
compuestos (que también incluyen compuestos que pueden tener alguna
actividad farmacológica, pero que esa actividad es apreciablemente
menor que la de los compuestos "activos" en los que se
metabolizan), pueden por lo tanto ser descritos como
"profármacos" de los compuestos activos.
Así, los compuestos de la invención son útiles
porque tienen actividad farmacológica y/o son metabolizados en el
cuerpo tras la administración oral o parenteral para formar
compuestos que tienen actividad farmacológica. Los compuestos de la
invención están por lo tanto indicados como productos
farmacéuticos.
Según otro aspecto de la invención, se
proporcionan así los compuestos de la invención para usar como
productos farmacéuticos.
En particular, los compuestos de la invención
son agentes inhibidores potentes de la trombina como tales y/o (por
ejemplo, en el caso de profármacos), son metabolizados tras la
administración para formar agentes inhibidores potentes de la
trombina, por ejemplo, como se puede demostrar en los ensayos
descritos más adelante.
Por "profármaco de un inhibidor de la
trombina", se incluyen los compuestos que forman un inhibidor de
la trombina, en una cantidad experimentalmente detectable, y dentro
de un tiempo predeterminado (por ejemplo, aproximadamente 1 hora),
después de la administración oral o parenteral (véase, por ejemplo,
el ensayo E más adelante) o, alternativamente, después de la
incubación en presencia de microsomas hepáticos (véase, por ejemplo,
el ensayo G más adelante).
Así, se espera que los compuestos de la
invención sean útiles en las afecciones en las que se requiera la
inhibición de la trombina y/o en las afecciones en las que esté
indicada una terapia anticoagulante, incluyendo las siguientes:
El tratamiento y/o profilaxis de la trombosis y
la hipercoagulabilidad en la sangre y/o en los tejidos de animales
incluyendo el hombre. Se sabe que la hipercoagulabilidad puede
conducir a enfermedades tromboembólicas. Las afecciones asociadas
con la hipercoagulabilidad y las enfermedades tromboembólicas que se
pueden mencionar incluyen la resistencia heredada o adquirida a la
proteína C activada, tal como la mutación del factor V (factor V de
Leiden), y deficiencias heredadas o adquiridas en antitrombina III,
proteína C, proteína S, cofactor II de la heparina. Otras
afecciones que se sabe que están asociadas con la
hipercoagulabilidad y la enfermedad tromboembólica incluyen
anticuerpos antifosfolípidos circulantes (Lupus anticoagulante),
homocisteinemia, trombocitopenia inducida por la heparina y
defectos en la fibrinolisis, así como los síndromes de coagulación
(por ejemplo, coagulación intravascular diseminada (CID)) y lesión
vascular en general (por ejemplo, debida a la cirugía).
El tratamiento de afecciones en las que hay un
exceso indeseable de trombina sin signos de hipercoagulabilidad,
por ejemplo, en enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer.
Los estados patológicos particulares que se
pueden mencionar incluyen el tratamiento terapéutico y/o
profiláctico de la trombosis venosa (por ejemplo, VTP) y de la
embolia pulmonar, trombosis arterial (por ejemplo, en el infarto de
miocardio, angina inestable, el ictus basado en la trombosis y la
trombosis arterial periférica), y embolia sistémica normalmente
desde la aurícula durante la fibrilación auricular (p. ej.,
fibrilación auricular no valvular) o desde el ventrículo izquierdo
después del infarto de miocardio transmural, o provocada por
insuficiencia cardíaca congestiva; la profilaxis de reoclusión (es
decir, trombosis) después de la trombolisis, la angioplastia
transluminal percutánea (ATP) y las operaciones de derivación
coronaria; la prevención de la retrombosis después de microcirugía
y cirugía vascular en general.
Indicaciones adicionales incluyen el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de la coagulación intravascular
diseminada provocada por bacterias, traumatismo múltiple,
intoxicación o cualquier otro mecanismo; el tratamiento
anticoagulante cuando la sangre está en contacto con superficies
extrañas en el cuerpo tales como los injertos vasculares,
endoprótesis vasculares, catéteres vasculares, válvulas prostéticas
mecánicas y biológicas, o cualquier otro dispositivo médico; y el
tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con
dispositivos médicos fuera del cuerpo tal como durante la cirugía
cardiovascular usando una máquina corazón-pulmón o
en hemodiálisis; el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del
síndrome idiopático y el síndrome de distrés respiratorio en
adultos, fibrosis pulmonar tras el tratamiento con radiación o
quimioterapia, shock séptico, septicemia, respuestas inflamatorias,
las cuales incluyen, pero sin limitarse a ellas, edema,
ateroesclerosis aguda o crónica tal como enfermedad arterial
coronaria y la formación de placas ateroescleróticas, enfermedad
cerebral arterial, infarto cerebral, trombosis cerebral, embolia
cerebral, enfermedad arterial periférica, isquemia, angina
(incluyendo la angina inestable), daño por reperfusión, restenosis
después de la angioplastia transluminal percutánea (PTA) y cirugía
coronaria de derivación de las arterias.
Los compuestos de la invención que inhiben a la
tripsina y/o a la trombina también pueden ser útiles en el
tratamiento de la pancreatitis.
Los compuestos de la invención están así
indicados en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de estas
afecciones.
Los compuestos de la invención se administrarán
normalmente oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica,
nasal, traqueal y bronquialmente, por cualquier otra ruta parenteral
o vía de inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que
comprenden el compuesto de la invención como una base libre, o como
una sal de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxica
farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación
farmacéuticamente aceptable.
La vía de administración preferida de los
compuestos de la invención es la vía oral. Las preparaciones
farmacéuticas preferidas incluyen las composiciones farmacéuticas
de liberación modificada que comprenden los compuestos de la
invención. La expresión composición farmacéutica de "liberación
modificada" deberá ser entendida por los expertos en la técnica
como incluyendo toda composición en la que el comienzo y/o velocidad
de liberación del fármaco (esto es, el compuesto de la invención)
es alterado con manipulaciones galénicas, y por tanto incluye la
definición proporcionada en la Farmacopea de los Estados
Unidos (USP XXII) en las páginas xliii y xliv de la parte del
prefacio/preámbulo, la descripción relevante de dicho documento se
incorpora aquí como referencia.
Las formulaciones de liberación modificada
adecuadas pueden ser por tanto preparadas por los expertos de
acuerdo con las técnicas convencionales de la farmacia (véase, por
ejemplo, Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition, 6, 57 (1984);
Medical Applications of Controlled Release, Vol II, eds. Langer and
Wise (1984) Bocaraton, Florida, en las páginas 1 a 34; Industrial
Aspects of Pharmaceuticals, ed. Sandel, Swedish Pharmaceutical Press
(1993) en las páginas 93 a 104; y las páginas 191 a 211 de
"Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design", ed. M. E.
Aulton (1988) (Churchill Livingstone)).
Las formulaciones de liberación modificada
preferidas incluyen por tanto aquellas en las que un compuesto
apropiado de la invención está embebido en una matriz polimérica. A
este respecto, se prefiere que las formulaciones que incluyen los
compuestos de la invención se proporcionen para administración oral
en la forma de un sistema de liberación modificada llamado de
"hinchamiento", o un sistema de liberación modificada de
"matriz gelificante", en la que el compuesto de la invención
se proporciona junto con un polímero que se hincha en un medio
acuoso (esto es, un "componente gelificante hidrófilo").
En particular se prefiere que los compuestos de
la invención se formulen juntos en una composición de matriz
gelificante que comprende iota-carragenato y uno o
más polímeros gelificantes neutros.
El iota-carragenato está
preferiblemente presente en dicha preparación preferida a un nivel
de más del 15% en peso. Los grados preferidos de
iota-carragenato incluyen el grado farmacéutico de
iota-carragenato (disponible de FMC Biopolymer),
que tiene una viscosidad de no menos de 5 centipoises (cps),
preferiblemente en el intervalo 5-10 cps (para una
solución al 1,5% calentada a 82ºC, después de lo cual se mide la
viscosidad a 75ºC con un viscosímetro Brookfield LV provisto de una
aguja #1 y operando a una velocidad de 30 rpm), y el grado técnico
de iota-carragenato (disponible de Fluka
Biochemica), que preferiblemente tiene una viscosidad de no menos
de 14 mPa.s, para una solución acuosa al 0,3% calentada a 20ºC,
después de lo cual se mide la viscosidad utilizando un viscosímetro
de caída de bola, de tipo Haake, utilizado junto con un termostato
Lauda C3 y Hakke Mess-System III, y utilizando
bolas de acero inoxidable recubiertas de oro de densidad 7,8
g/cm^{3}.
El polímero gelificante neutro puede ser un
único polímero neutro erosionable, o una mezcla de más de uno, que
tienen propiedades gelificantes y que tienen una solubilidad
sustancialmente independiente del pH. El polímero gelificante
neutro, preferiblemente, está presente en la formulación a un nivel
de más del 10% pero preferiblemente más del 20% en peso.
Los polímeros gelificantes neutros adecuados
incluyen óxido de polietileno (PEO), derivados y miembros de la
familia PEO (por ejemplo, polietilenglicol (PEG), preferiblemente
que existen en la naturaleza en estado sólido, de peso molecular o
viscosidad adecuados). Si se utiliza como un único polímero
gelificante neutro, un óxido de polietileno tiene preferiblemente
un peso molecular de \geq 4 millones (4 M), correspondiente a un
intervalo de viscosidad de la solución acuosa de
1650-5500 mPa.s (o 1650-5500 cps;
medida para una solución acuosa al 1% a 25ºC, utilizando un
viscosímetro Brookfield RVF, con aguja No. 2, a 2 rpm). Otros
ejemplos de óxido de polietileno adecuado incluyen un óxido de
polietileno de peso molecular de aproximadamente 5 millones (5 M),
correspondiente a un intervalo de viscosidad de la solución acuosa
de 5500 - 7500 mPa.s, o un óxido de polietileno de peso molecular
de aproximadamente 8 millones (8 M), correspondiente a un intervalo
de viscosidad de la solución acuosa de 10000-15000
mPa.s. Este intervalo cubre el valor de la viscosidad típica de la
solución (en cps) medida a 25ºC, dada para este polímero, en la USP
24/NF 19, 2000 edición, pp. 2285-2286. Si se utiliza
PEG como único polímero gelificante neutro, preferiblemente tiene
un peso molecular alto, por ejemplo, un peso molecular de
aproximadamente 20000, correspondiente a un intervalo de viscosidad
de 2700-3500 mPa.s (o 2700-3500
cps), medida utilizando una solución acuosa al 50% (p/p) a 20ºC,
utilizando un viscosímetro capilar (Ubbelohde o equivalente). [Ref:
European Pharmacopoeia 3rd Ed., 2000, Supplement, pp.
908-909].
Otros polímeros gelificantes adecuados incluyen
derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC) o hidroxietilcelulosa (HEC) con viscosidades apropiadamente altas (por ejemplo, "HPMC 10000 cps", "HPMC 15000 cps", "HEC tipo HH" o "HEC tipo H"). Cuando se utilizan como único polímero neutro, los polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa como "HPMC 10000 cps" y "HPMC 15000 cps" tienen, respectivamente, viscosidades aparentes de 7500-14000 mPa.s (o 7500 - 14000 cps), y 11250-21000 mPa.s (o 11250-21000 cps), cuando se miden a 20ºC con una solución acuosa al 2% (p/p), calculadas con referencia a la sustancia seca, utilizando un viscosímetro capilar (Ubbelohde o equivalente). Un tipo de polímero de hidroxietilcelulosa, por ejemplo, "Natrosol 250 Pharma, tipo HH", de Hercules Incorporated (Aqualon), presenta típicamente una viscosidad Brookfield de aproximadamente 20.000 mPa.s utilizando un instrumento Brookfield Synchro-Lectric Model LVF, en las condiciones de concentración de solución al 1%, aguja no. 4, velocidad de la aguja 30 rpm, factor 200, 25ºC (Véase Natrosol Physical and Chemical Properties booklet, 33.007-E6 (1993), p. 21).
(HPMC) o hidroxietilcelulosa (HEC) con viscosidades apropiadamente altas (por ejemplo, "HPMC 10000 cps", "HPMC 15000 cps", "HEC tipo HH" o "HEC tipo H"). Cuando se utilizan como único polímero neutro, los polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa como "HPMC 10000 cps" y "HPMC 15000 cps" tienen, respectivamente, viscosidades aparentes de 7500-14000 mPa.s (o 7500 - 14000 cps), y 11250-21000 mPa.s (o 11250-21000 cps), cuando se miden a 20ºC con una solución acuosa al 2% (p/p), calculadas con referencia a la sustancia seca, utilizando un viscosímetro capilar (Ubbelohde o equivalente). Un tipo de polímero de hidroxietilcelulosa, por ejemplo, "Natrosol 250 Pharma, tipo HH", de Hercules Incorporated (Aqualon), presenta típicamente una viscosidad Brookfield de aproximadamente 20.000 mPa.s utilizando un instrumento Brookfield Synchro-Lectric Model LVF, en las condiciones de concentración de solución al 1%, aguja no. 4, velocidad de la aguja 30 rpm, factor 200, 25ºC (Véase Natrosol Physical and Chemical Properties booklet, 33.007-E6 (1993), p. 21).
Las formulaciones particulares que se pueden
mencionar incluyen aquellas en las que el compuesto de la invención
se formula junto con iota-carragenato y HPMC (10.000
cps) en una relación 50:50 (% en peso), o junto con
iota-carragenato y PEO 4 M en una relación 50:50 (%
en peso).
Los excipientes adicionales preferidos en tales
formulaciones incluyen lubricantes, tales como estearilfumarato de
sodio.
Dependiendo del trastorno y del paciente a
tratar y de la vía de administración, las composiciones se pueden
administrar en dosis variables.
Los compuestos de la invención también se pueden
combinar y/o coadministrar con cualquier agente o agentes
antitrombóticos con un mecanismo de acción diferente, tal como uno o
más de los siguientes: los agentes antiplaquetarios ácido
acetilsalicílico, ticlopidina y clopidogrel; receptor de tromboxano
y/o inhibidores de sintetasa; antagonistas del receptor de
fibrinógeno; miméticos de prostaciclina; inhibidores de
fosfodiesterasa; antagonistas del receptor de ADP (P_{2}T); e
inhibidores de carboxipeptidasa U (CPU).
Los compuestos de la invención se pueden
combinar además y/o coadministrar con agentes trombolíticos tales
como uno o más activadores de plasminógeno tisular (naturales,
recombinantes o modificados), la estreptoquinasa, la uroquinasa, la
prouroquinasa, el complejo activador de
plasminógeno-estreptoquinasa anisoilado (APSAC),
activadores de las glándulas salivales en animales, y similares, en
el tratamiento de enfermedades trombóticas, en particular el
infarto de miocardio.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de
la invención, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de
la invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos son
aproximadamente 0,001-100 mg//kg de peso corporal en
la administración peroral y 0,001-50 mg/kg de peso
corporal en la administración parenteral.
\newpage
Para evitar dudas, como se emplea en esta
memoria, el término "tratamiento" incluye tratamiento
terapéutico y/o profiláctico.
Los compuestos de la invención tienen la ventaja
de que pueden ser más eficaces, menos tóxicos, tener una actuación
más prolongada, tener un espectro de actividad más amplio, ser más
potentes, producir menos efectos secundarios, ser más fácilmente
adsorbidos y/o tener un perfil farmacocinético mejor (por ejemplo,
mayor biodisponibilidad oral y/o menor aclaramiento) que los
compuestos conocidos en la técnica anterior y/o tener otras
propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles distintas a
las de ellos. Los compuestos de la invención pueden tener la
ventaja adicional de que se pueden administrar con menos frecuencia
que los compuestos conocidos en la técnica anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden emplear los siguientes procedimientos
de ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
A
La solución del agente inhibidor (25 \muL) se
incuba con plasma (25 \muL) durante tres minutos. Se añade
entonces trombina humana (T 6769; Sigma Chem. Co o Hematologic
Technologies) en una solución tampón de pH 7,4 (25 \muL, 4,0
unidades NIH/mL), y se mide el tiempo de coagulación en un
dispositivo automático (KC 10; Amelung).
El tiempo de coagulación de la trombina (TT) se
expresa como valores absolutos (segundos) así como la relación de
TT sin agente inhibidor (TT_{0}) a TT con agente inhibidor
(TT_{i}). Las últimas relaciones (amplitud 1-0)
se representan frente a la concentración del agente inhibidor
(transformada en log) y se ajustan a curvas sigmoidales
dosis-respuesta según la ecuación
y =
a/[1+(x/IC_{50})^{s}]
donde: a = amplitud máxima, es
decir, 1; s = pendiente de la curva dosis-respuesta;
e IC_{50} = la concentración de agente inhibidor que dobla el
tiempo de coagulación. Los cálculos se procesan en un PC usando el
programa informático GraFit versión 3, regulando la ecuación igual
a: Inicio a 0, final definido = 1 (Erithacus Software, Robin
Leatherbarrow, Imperial College de Science, London,
UK).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
B
La potencia del agente inhibidor de la trombina
se mide con un método de sustrato cromógeno, en un procesador de
microplacas robótico Plato 3300 (Rosys AG, CH-8634
Hombrechtikon, Suiza), usando placas de microtitulación de 96
pocillos a la mitad de su volumen (Costar, Cambridge, MA, USA; Nº.
Cat. 3690). Las soluciones madre de la sustancia a ensayar en DMSO
(72 \muL), 0,1 - 1 mmol/L, se diluyen en serie 1:3 (24 + 48
\muL) con DMSO para obtener diez concentraciones diferentes, las
cuales se analizan como muestras en el ensayo. Se diluyen 2 \muL
de muestra de ensayo con 124 \muL de solución tampón de ensayo, 12
\muL de solución de sustrato cromógeno (S-2366,
Chromogenix, Mölndal, Suecia) en solución tampón de ensayo y
finalmente se añaden 12 \muL de solución de
\alpha-trombina (\alpha-trombina
humana, Sigma Chemical Co. o Hematologic Technologies) en solución
tampón de ensayo y se mezclan las muestras. Las concentraciones
finales de ensayo son: sustancia a ensayar 0,00068 - 13,3
\mumol/L, S-2366 0,30 mmol/L,
\alpha-trombina 0,020 unidades NIH/mL.
Para calcular el porcentaje de inhibición de las
muestras de ensayo se usa el incremento lineal de la absorbancia
durante 40 minutos de incubación a 37ºC que se compara con blancos
sin agente inhibidor. El valor IC_{50}-robótico,
que corresponde a la concentración de agente inhibidor que provoca
un 50% de inhibición de la actividad de la trombina, se calcula a
partir de la curva log concentración frente a % de inhibición.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
C
Se hacen determinaciones de K_{i} usando un
método de sustrato cromógeno, realizado a 37ºC con un analizador
centrífugo Cobas Bio (Roche, Basel, Suiza). La actividad enzimática
residual después de la incubación de
\alpha-trombina humana con varias concentraciones
de compuesto de ensayo se determina a tres concentraciones
diferentes de sustrato, y se mide como el cambio en la absorbancia
óptica a 405 nm.
Las soluciones del compuesto de ensayo (100
\muL; normalmente en solución tampón o salina que contiene BSA 10
g/L) se mezclan con 200 \muL de \alpha-trombina
humana (Sigma Chemical Co) en solución tampón de ensayo
(Tris-HCl a 0,05 mol/L pH 7,4, fuerza iónica 0,15
ajustada con NaCl) que contiene BSA (10 g/L), y se analizan como
muestras en el equipo Cobas Bio. Se añade una muestra de 60 \muL,
junto con 20 \muL de agua, a 320 \muL del sustrato
S-2238 (Chromogenix AB, Mölndal, Suecia) en solución
tampón de ensayo, y se monitoriza el cambio de la absorbancia
(\DeltaA/min). Las concentraciones finales de
S-2238 son 16, 24 y 50 \mumol/L y de la trombina
0,125 unidades
NIH/mL.
NIH/mL.
La velocidad de reacción en estado estacionario
se usa para construir representaciones gráficas de Dixon, es decir,
diagramas de concentración del agente inhibidor frente a
1/(\DeltaA/min). Para los agentes inhibidores competitivos
reversibles, los puntos de los datos para las diferentes
concentraciones de sustrato forman típicamente líneas rectas con
intersección en x = -K_{i}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
D
El APTT se determina en plasma citrado agrupado
de seres humanos normales con el reactivo PTT Automated 5 fabricado
por Stago. Los agentes inhibidores se añaden al plasma (10 \muL de
solución del agente inhibidor a 90 \muL de plasma) y se incuban
con el reactivo APTT durante 3 minutos seguido por la adición de 100
\muL de solución de cloruro de calcio (0,025 M) y el APTT se
determina mediante el uso del analizador de coagulación KC10
(Amelung) según las instrucciones del productor del reactivo.
El tiempo de coagulación se expresa en valores
absolutos (segundos) así como la relación de APTT sin agente
inhibidor (APTT_{0}) a APTT con agente inhibidor (APTT_{i}). Las
últimas relaciones (amplitud 1-0) se representan
frente a la concentración del agente inhibidor (transformada en log)
y se ajustan a curvas sigmoidales dosis-respuesta
según la ecuación
y =
a/[1+(x/IC_{50})^{s}]
donde: a = amplitud máxima, es
decir, 1; s = pendiente de la curva dosis-respuesta;
e IC_{50} = la concentración de agente inhibidor que dobla el
tiempo de coagulación. Los cálculos se procesan en un PC usando el
programa informático GraFit versión 3, regulando la ecuación igual
a: Inicio a 0, final definido = 1 (Erithacus Software, Robin
Leatherbarrow, Imperial College de Science, London, UK). La
IC_{50} del APTT se define como la concentración de agente
inhibidor en plasma de ser humano que dobla el tiempo parcial
activado de
tromboplastina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
E
La inhibición de trombina después de la
administración oral o parenteral de los compuestos de la invención,
disueltos en etanol:Soluto IK:agua (5:5:90), se examina en ratas
conscientes a las que, uno o dos días antes del experimento, se les
ha incorporado un catéter para el muestreo de la sangre desde la
arteria carótida. El día del experimento se extraen muestras de
sangre a tiempos fijos después de la administración del compuesto
en tubos de plástico que contienen 1 parte de solución de citrato de
sodio (0,13 mol por L) y 9 partes de sangre. Los tubos se
centrifugan para obtener plasma pobre en plaquetas.
Se precipitan 50 \muL de muestras de plasma
con 100 \muL de acetonitrilo frío. Las muestras se centrifugan
durante 10 minutos a 4000 rpm. Se diluyen 75 \muL del sobrenadante
con 75 \muL de ácido fórmico al 0,2%. Se analizan por
LC-MS/MS volúmenes de 10 \muL de las soluciones
resultantes y las concentraciones del agente inhibidor de trombina
se determinan usando curvas estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
F
El aclaramiento del plasma se estima en ratas
macho Sprague Dawley. El compuesto se disuelve en agua y se
administra como una inyección subcutánea de bolo de 4 \mumol/kg.
Se recogen muestras de sangre a intervalos frecuentes hasta 5 horas
después de la administración del fármaco. Se centrifugan las
muestras de sangre y se separa el plasma de las células sanguíneas
y se transfiere a viales que contienen citrato (concentración final
10%). Se precipitan 50 \muL de muestras de plasma con 100 \muL
de acetonitrilo frío. Se centrifugan las muestras durante 10
minutos a 4000 rpm. Se diluyen 75 \muL del sobrenadante con 75
\muL de ácido fórmico al 0,2%. Se analizan por
LC-MS/MS volúmenes de 10 \muL de las soluciones
resultantes y las concentraciones del agente inhibidor de trombina
se determinan usando curvas estándar. Se estima el área bajo el
perfil de la concentración plasmática-tiempo usando
la regla trapezoidal log/lineal y se extrapola a tiempo infinito.
El aclaramiento en el plasma (CL) del compuesto se determina
entonces
como
como
CL =
Dosis/AUC
Los valores se dan en mL/min/kg.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
G
Se preparan microsomas de hígado de ratas
Sprague-Dawley y muestras de hígado humano según
procedimientos normalizados de trabajo (SOP) internos. Los
compuestos se incuban a 37ºC a una concentración total de proteínas
de microsomas de 3 mg/mL en una solución tampón TRIS a 0,05 mol/L a
pH 7,4, en presencia de los cofactores NADH (2,5 mmol/L) y NADPH
(0,8 mmol/L). La concentración inicial de compuesto es de 5 o 10
\mumol/L. Se toman muestras para análisis hasta 60 minutos
después del comienzo de la incubación. La actividad enzimática en
la muestra recogida se para inmediatamente añadiendo ácido mirístico
al 20% a un volumen correspondiente al 3,3% del volumen total de la
muestra. La concentración de compuesto que permaneció (CONC FINAL)
en la muestra a los 60 min se determina por medio de LCMS usando
una muestra recogida a tiempo cero como referencia (CONC INICIAL).
El % de inhibidor de trombina degradado se calcula como sigue:
Ensayo
H
El daño a los vasos se induce aplicando cloruro
férrico (FeCl_{3}) tópicamente a la arteria carótida. Las ratas
se anestesian con una inyección intraperitoneal de pentobarbital
sódico (80 mg/kg; Apoteksbolaget; Ume\ring{a}, Suecia), seguida
mediante perfusión continua (12 mg/kg/h) a lo largo de todo el
experimento. La temperatura corporal de las ratas se mantiene a
38ºC a lo largo de todo el experimento mediante calentamiento
externo. El experimento comienza con un período de control de 5
minutos. Cinco minutos más tarde, se administra intravenosamente
^{125}I-fibrinógeno humano (80 kBq; IM53; Amersham
Internacional, Buckinghamshire, UK) y se utiliza como un marcador
para la incorporación subsiguiente de fibrinógeno en el trombo. El
extremo proximal del segmento de la arteria carótida se coloca en
un tubo de plástico (6 mm; Silastic®; Dow Corning, MI, USA) abierto
longitudinalmente, que contiene papel de filtro empapado en
FeCl_{3} (2 \muL; 55% p/p; Merck, Darmstadt, Alemania) (diámetro
3 mm; 1F; Munktell, Grycksbo, Suecia). La arteria carótida
izquierda se expone a FeCl_{3} durante 10 minutos y a
continuación se separa del tubo de plástico y se empapa en una
solución salina. Cincuenta minutos después, se separa la arteria
carótida y se enjuaga en una solución salina. También se toman
muestras de sangre de referencia para la determinación de la
actividad de ^{125}I en sangre, 10 minutos después de la inyección
de ^{125}I-fibrinógeno, y al final del
experimento. La actividad de ^{125}I en las muestras de sangre de
referencia y en el segmento del vaso sanguíneo se miden en un
contador gamma (1282 Compugamma; LKB Wallac Oy, Turku, Finlandia)
el mismo día en que se realiza el experimento. El tamaño del trombo
se determina como la cantidad de actividad de ^{125}I incorporada
en el segmento del vaso sanguíneo en relación ala actividad de
^{125}I en la sangre (cpm/mg).
La TLC se realizó sobre gel de sílice. El
análisis por HPLC quiral se realizó usando una columna de 46 mm X
250 mm Chiralcel OD con una precolumna de 5 cm. La temperatura de la
columna se mantuvo a 35ºC. Se usó un caudal de 1,0 ml/min. Se usó
un detector Gilson 115 UV a 228 nm. La fase móvil consistió en
hexanos, etanol y ácido trifluoroacético y se listan las
proporciones apropiadas para cada compuesto. Normalmente, el
producto se disolvió en una cantidad mínima de etanol y ésta se
diluyó con la fase móvil.
La LC-MS/MS se realizó usando un
instrumento HP-1100 equipado con un inyector
CTC-PAL y una columna ThermoQuest, Hypersil
BDS-C18 de 4x100 mm y 5 \mum. Se usó un detector
de MS API-3000 (Sciex). El caudal fue de 1,2 ml/min
y la fase móvil (gradiente) consistió en acetonitrilo al
10-90% con 90-10% de solución acuosa
de acetato de amonio 4 mM, conteniendo ambos ácido fórmico al
0,2%.
Los espectros ^{1}H NMR se registraron usando
tetrametilsilano como patrón interno. Los espectros ^{13}C NMR se
registraron usando los disolventes deuterados listados como patrón
interno.
\vskip1.000000\baselineskip
<Otros ejemplos aparte de los
ejemplos 2, 3 y 12 se proporcionan como Ejemplos de
referencia>
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añadió gota a gota
3,5-dicloroanisol (74,0 g, 419 mmol) en THF (200 ml)
a magnesio metal (14,2 g, 585 mmol, prelavado con HCl 0,5 N) en THF
(100 ml) a 25ºC. Después de la adición, se añadió
1,2-dibromoetano (3,9 g, 20,8 mmol) gota a gota. La
mezcla marrón oscuro resultante se calentó a reflujo durante 3 h. Se
enfrió la mezcla a 0ºC, y se añadió N,N-dimetilformamida (60
ml) en una porción. Se sometió a reparto la mezcla entre éter
dietílico (3 x 400 ml) y HCl 6 N (500 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
un aceite. Por cromatografía rápida (2x) sobre gel de sílice
eluyendo con Hex:EtOAc (4:1) se obtuvo el compuesto del
sub-título (38,9 g, 54%) como un aceite
amarillo.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,90
(s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,87 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-cloro-5-metoxibenzaldehído
(22,8 g, 134 mmol; véase la etapa (i) anterior) en CH_{2}Cl_{2}
(250 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota tribromuro de boro
(15,8 ml, 167 mmol) a lo largo de 15 min. Después de agitar la
mezcla de reacción durante 2 h, se añadió H_{2}O (50 ml)
lentamente. Después, se extrajo la solución con Et_{2}O (2 x 100
ml). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Por
cromatografía rápida en gel de sílice eluyendo con Hex:EtOAc (4:1)
se obtuvo el compuesto del subtítulo (5,2 g, 25%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,85
(s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,68 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-cloro-5-hidroxibenzaldehído
(7,5 g, 48 mmol; véase la etapa (ii) anterior) en
2-propanol (250 ml) y KOH al 30% (100 ml), se
calentó a reflujo. Mientras se agitaba, se burbujeó CHClF_{2} por
la mezcla de reacción durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió,
se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los
productos orgánicos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Por
cromatografía rápida en gel de sílice eluyendo con Hex:EtOAc (4:1)
se obtuvo el compuesto del subtítulo (4,6 g, 46%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,95
(s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,60 (t,
J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-cloro-5-difluorometoxibenzaldehído
(4,6 g, 22,3 mmol; véase la etapa (iii) anterior) en
CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadieron ZnI_{2}
(1,8 g, 5,6 mmol) y cianuro de trimetilsililo (2,8 g, 27,9 mmol) y
la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 15 h. Se concentró la mezcla parcialmente a vacío
dando el compuesto del subtítulo en forma de un líquido, que se usó
directamente en la siguiente etapa (v) sin más purificación o
caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OTMS)CN
(6,82 g, implica 22,3 mmol; véase la etapa (iv) anterior) se añadió
gota a gota a HCl/EtOH (500 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 15 h, después se concentró parcialmente a vacío dando el
compuesto del subtítulo en forma de un líquido, que se usó en la
etapa (vi) sin más purificación o caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(NH)OEt
(6,24 g, implica 22,3 mmol; véase la etapa (v) anterior) se
disolvió en THF (250 ml), se añadió H_{2}SO_{4} 0,5 M (400 ml) y
la reacción se agitó a 40ºC durante 65 h, se enfrió y después se
concentró parcialmente a vacío para separar la mayor parte del THF.
Después, la mezcla de reacción se extrajo con Et_{2}O (3 x 100
ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vació
para dar el compuesto del subtítulo en forma de un sólido, que se
usó en la etapa (vii) sin más purificación o caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
(6,25 g, implica 22,3 mmol; véase la etapa (vi) anterior) en
2-propanol (175 ml) y KOH al 20% (350 ml), se agitó
a temperatura ambiente durante 15 h. Después se concentró la
reacción parcialmente a vacío para separar la mayor parte del
2-propanol. El resto de la mezcla se acidificó con
H_{2}SO_{4} 1 M, se extrajo con Et_{2}O (3 x 100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío para dar un sólido. Por
cromatografía rápida en gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH concentrado (6:3:1) se obtuvo la sal de
amonio del compuesto del subtítulo. Después, la sal de amonio se
disolvió en una mezcla de EtOAc (75 ml) y H_{2}O (75 ml) y se
acidificó con HCl 2 N. Se separó la capa orgánica y se lavó con
salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío
para obtener el compuesto del subtítulo (3,2 g, 57% a partir de las
etapas (iv) a (vii)).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38
(s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t,
J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(O)OH
(3,2 g, 12,7 mmol; véase la etapa (vii) anterior) y Lipase PS
"Amano" (\sim2,0 g) en acetato de vinilo (125 ml) y MTBE (125
ml) se calentó a reflujo durante 48 h. Se enfrió la mezcla de
reacción, se filtró a través de Celite® y la torta del filtro se
lavó con EtOAc. Se concentró el filtrado a vacío y se sometió a
cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH concentrado (6:3:1) dando las sales de
amonio de los compuestos (a) y (b) del subtítulo. El compuesto (a)
en forma de sal se disolvió en H_{2}O, se acidificó con HCl 2 N y
se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para
obtener el compuesto (a) del subtítulo (1,2 g, 37%).
Para el compuesto (a) del subtítulo
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38
(s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t,
J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(1,1 g, 4,4 mmol; véase la etapa (viii) anterior) y
H-Aze-Pab(Teoc) (véase la
solicitud internacional de patente WO 00/42059, 2,6 g, 5,7 mmol) en
DMF (50 ml) a 0ºC, se añadieron PyBOP (2,8 g, 5,3 mmol) y colidina
(1,3 g, 10,6 mmol). Se agitó la reacción a 0ºC durante 2 h y
después a temperatura ambiente durante 15 h adicionales. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y se trató por cromatografía
rápida en gel de sílice (3 x), eluyendo primero con
CHCl3:EtOH (9:1), después con EtOAc:EtOH (20:1) y finalmente
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (95:5) para dar el
compuesto del subtítulo (1,0 g, 37%) en forma de un sólido
blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla de
rotámeros) \delta 7,79-7,85 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 7,15-7,48 (m, 5H), 6,89 y 6,91 (t,
J_{H-F} = 71,1 Hz, 1H), 5,12 y 5,20 (s,
1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 3,97-4,55
(m, 6H), 2,10-2,75 (m, 2H),
1,05-1,15 (m, 2H), 0,09 (s, 9H).
MS (m/z) 611 (M + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(0,051 g, 0,08 mmol; véase la etapa (ix) anterior), se disolvió en
3 mL de acetonitrilo y se añadieron 0,062 g (0,5 mmol) de
hidrocloruro de O-ciclobutilhidroxilamina. Se calentó la
mezcla a 70ºC durante 4,5 h. Se evaporó el disolvente y el residuo
se sometió a reparto entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa
se extrajo dos veces más con acetato de etilo y las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua, salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. Rendimiento:
0,054 g (95%).
^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD): \delta
8,66-8,50 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,15
(m, 2H), 6,88 (t, 1H rotámero mayor), 6,85 (t, 1H rotámero menor),
5,18 (s,1H rotámero mayor), 5,12 (s, 1H rotámero menor), 5,16 (m,
1H rotámero menor), 4,78 (m, 1H rotámero mayor), 4,70 (m, 1H),
4,50-4,30 (m, 3H), 4,19-3,93 (m,
3H), 2,71-2,44 (m, 1H), 2,34-2,11
(m, 5H), 1,78 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu,
Teoc) (0,054 g, 0,08 mmol; véase la etapa (x) anterior), en 0,5 mL
de CH_{2}Cl_{2} y 3 mL de TFA. Se dejó efectuar la reacción
durante 60 minutos. Se evaporó el TFA y se purificó el residuo
utilizando HPLC preparativa. Las fracciones de interés se reunieron
y se secaron por congelación (2x), dando 23 mg (54%) del compuesto
del título.
MS (m/z) 536 (M - 1)^{-}; 538 (M +
1)^{+}.
^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD): \delta 7,56
(d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,89 (t, 1H rotámero mayor),
6,86 (t, 1H rotámero menor), 5,18 (s, 1H rotámero mayor; y m, 1H
rotámero menor), 5,11 (s, 1H rotámero menor), 4,77 (m, 1H rotámero
mayor), 4,58 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,34 (m, 1H rotámero mayor),
4,15 (m, 1H rotámero mayor), 4,06 (m, 1H rotámero menor), 3,97 (m,
1H rotámero menor), 2,66 (m, 1H rotámero menor), 2,52 (m, 1H
rotámero mayor), 2,33-2,25 (m, 3H),
2,01-2,20 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,59 (m, 1H)
^{13}C-NMR (100 MHz; CD_{3}OD) (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 172,4, 172,3, 171,9,
171,4, 152,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(0,148 g, 0,24 mmol; véase el ejemplo 1(ix) anterior), se
disolvió en 9 mL de acetonitrilo y se añadieron 0,101 g (1,45 mmol)
de hidrocloruro de hidroxilamina. Se calentó la mezcla a 70ºC
durante 2,5 h, se filtró a través de Celite® y se evaporó. El
producto crudo (0,145 g; 75% de pureza) se utilizó directamente en
la siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH,
Teoc) (0,145 g, 0,23 mmol; véase la etapa (i) anterior), se
disolvió en 0,5 mL de CH_{2}Cl_{2} y 9 mL de TFA. Se dejó
efectuar la reacción durante 60 minutos. Se evaporó el TFA y se
purificó el residuo utilizando HPLC preparativa. Las fracciones de
interés se reunieron y se secaron por congelación (2x), dando 72 mg
(rendimiento en las dos etapas 62%) del compuesto del título.
MS (m/z) 482 (M - 1)^{-}; 484 (M +
1)^{+}.
H-NMR (400 MHz; CD_{3}OD):
\delta 7,58 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,89 (t, 1H
rotámero mayor), 6,86 (t, 1H rotámero menor), 5,18 (s, 1H rotámero
mayor; y m, 1H rotámero menor), 5,12 (s, 1H rotámero menor), 4,77
(m, 1H rotámero mayor),4,42 (m, 2H), 4,34 (m, 1H rotámero mayor),
4,14 (m, 1H rotámero mayor), 4,06 (m, 1H rotámero menor), 3,95 (m,
1H rotámero menor), 2,66 (m, 1H rotámero menor), 2,50 (m, 1H
rotámero mayor), 2,27 (m, 1H rotámero mayor), 2,14 (m, 1H rotámero
menor).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 172,4, 172,3, 172,0,
171,4 152,3, 152,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(0,045 g, 0,074 mmol; véase el ejemplo 1(ix) anterior), se
disolvió en 3 mL de TFA y se dejó reaccionar durante 1 h. Se evaporó
el TFA y se secó el residuo por congelación a partir de
agua/acetonitrilo para dar 0,043 g (100%) del compuesto del
sub-título como su sal de TFA.
^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,8-7,75 (m, 2H), 7,55-7,5
(m, 2H), 7,35 (m, 1H, rotámero mayor), 7,31 (m, 1H, rotámero
menor), 7,19 (m, 1H, rotámero mayor), 7,15 (m, 1H), 7,12 (m, 1H,
rotámero menor), 6,89 (t, 1H, rotámero mayor), 6,87 (t, 1H,
rotámero menor), 5,22 (m, 1H, rotámero menor), 5,20 (s, 1H, rotámero
mayor), 5,13 (s, 1H, rotámero menor), 4,80 (m, 1H, rotámero mayor),
4,6-4,4 (m, 2H), 4,37 (m, 1H, rotámero mayor), 4,19
(m, 1H, rotámero mayor), 4,07 (m, 1H, rotámero menor), 3,98 (m, 1H,
rotámero menor), 2,70 (m, 1H, rotámero menor), 2,55 (m, 1H,
rotámero mayor), 2,29 (m, 1H, rotámero mayor), 2,15 (m, 1H, rotámero
menor).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 172,6, 172,5, 172,0,
171,7,
167,0.
167,0.
MS (m/z) 465 (M - 1)^{-}, 467 (M +
1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab
x TFA (74 mg, 0,13 mmol; véase el ejemplo 3 anterior) y
cloroformiato de ciclopentilo (44 mg, 0,30 mmol) en cloruro de
metileno (5 mL), se añadió NaOH acuoso (0,5 mL, 2 M, 1 mmol). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente y se hizo seguimiento de la
reacción con HPLC. Después de 2,5 horas, se añadió agua y se
separaron las fases líquidas. La fase acuosa se extrajo dos veces
con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}) y se purificaron sobre gel de sílice (primero cloruro
de metileno, después EtOAc). Después de separación de los
disolventes a vacío, se disolvió el residuo sólido en
agua/acetonitrilo y se secó por congelación para dar el compuesto
del título como un sólido blanco. Rendimiento: 33 mg (44%).
MS (m/z) 579 (M + 1)^{+}.
^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD): \delta
7,79(d, 2H), 7,43-7,30(m, 5H),
7,20-7,11(m, 2H), 6,90(t, 1H, rotámero
mayor), 6,87(t, 1H, rotámero menor), 5,19(dd, 1H,
rotámero menor), 5,18(s, 1H, rotámero mayor), 5,13(m,
1H), 5,11(s, 1H, rotámero menor), 4,78(dd, 1H,
rotámero mayor), 4,45(m, 2H), 4,35(m, 1H, rotámero
mayor), 4,16(s, 1H, rotámero mayor), 4,06(s, 1H,
rotámero menor), 3,97(s, 1H, rotámero menor), 2,68(m,
1H, rotámero menor), 2,52(s, 1H, rotámero mayor),
2,28(s, 1H, rotámero mayor), 2,16(s, 1H, rotámero
menor), 1,90(m, 2H), 1,77(m, 4H),
1,61(m,
2H).
2H).
^{13}C NMR (protones de carbonilo y/o amidina;
100 MHz): \delta 173,6, 173,1, 172,6, 170,3, 165,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se preparó el compuesto del título según el
procedimiento descrito en ejemplo 4 anterior partiendo de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab
x TFA (73 mg, 0,13 mmol; véase el ejemplo 3 anterior) y
cloroformiato de bencilo (35 mg, 0,21 mmol). Fue necesaria una
purificación adicional por HPLC en fase inversa (acetato de amonio
0,1 M/MeCN 40/60). Las fracciones apropiadas se concentraron a
vacío y se extrajeron con EtOAc. Rendimiento: 24 mg (32%).
MS (m/z) 602 (M + 1)^{+}.
^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD): \delta
7,80(d, 2H), 7,43-7,25(m, 8H),
7,20-7,10(m, 2H), 6,90(t, 1H, rotámero
mayor), 6,88(t, 1H, rotámero menor), 5,18(dd, 1H,
rotámero menor), 5,18(s, 2H), 5,17(s, 1H, rotámero),
5,11(s, 1H, rotámero), 4,78(dd, 1H, rotámero mayor),
4,45(m, 2H), 4,34(m, 1H, rotámero mayor),
4,15(s, 1H, rotámero mayor), 4,06(s, 1H, rotámero
menor), 3,97(s, 1H, rotámero menor), 2,66(m, 1H,
rotámero menor), 2,51(s, 1H, rotámero mayor), 2,27(s,
1H, rotámero mayor), 2,15(s, 1H, rotámero menor).
^{13}C NMR (protones de carbonilo y/o amidina;
100 MHz): \delta 173,6, 173,1, 172,6, 170,5, 164,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
A una solución de ácido
3-trifluorometoxibenzoico (49,0 g, 0,24 mol) en
ácido sulfúrico (500 mL) a menos de 0ºC (baño de
hielo-MeOH) se añadió una solución de nitrato de
potasio (31,3 g, 0,31 mol) en ácido sulfúrico (200 mL) durante 20
minutos. Se agitó la solución resultante a 0ºC durante 2 horas,
después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18
horas. Se vertió la reacción sobre hielo y la solución ácida
resultante se extrajo con EtOAc (5x). Las fases orgánicas reunidas
se lavaron con H_{2}O (1x), salmuera (2x), H_{2}O (1x) y
salmuera (1x), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío para dar el compuesto del
sub-título crudo (65,7 g) como un sólido contaminado
con HOAc. El compuesto del sub-título crudo se
disolvió en EtOAc y tolueno y se concentró a vacío para dar un
sólido libre de HOAc (58,4 g, 97%) que se utilizó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
10,10 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,69 (d, 1H,
J = 2 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 2 Hz, J = 8
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-nitro-5-trifluorometoxibenzoico
(56,8 g, 0,23 mol; véase la etapa (i) anterior) en EtOH (1000 mL)
se añadió Pd al 10%/C (5,7 g). Se hizo pasar H_{2} por la solución
resultante durante 5 h, se filtró a través de Celite® y se
concentró a vacío para dar el compuesto del
sub-título crudo (49,7 g, 98%) como un sólido que
se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,66
(m, 1H), 7,17 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-amino-5-trifluorometoxibenzoico
(49,0 g, 0,22 mol; véase la etapa (ii) anterior) en HOAc (1200 mL),
se añadió lentamente cloruro de sulfurilo (41,8 g, 0,31 mol). Se
observó desprendimiento de gas. La mezcla heterogénea resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió HOAc (300 mL)
adicional para ayudar a la agitación, seguido por cloruro de
sulfurilo en porciones de 5 mL hasta consumir el material de
partida según el análisis por TLC. Se concentró la reacción a vacío
para dar sólidos que fueron tratados en un evaporador rotatorio con
EtOAc (2x) seguido por Et_{2}O (1x) para eliminar el HOAc. Los
sólidos resultantes se secaron después para dar la sal HCl del
compuesto del sub-título crudo (60,5 g, 94%), que
se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,72
(s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,22 (s, intercambiables).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
2-amino-3-cloro-5-trifluorometoxibenzoico
(60,5 g, implica 0,22 mol; véase la etapa (iii) anterior) en
1,4-dioxano (1000 mL), se añadió HCl 6 N (750 mL).
Algunos compuestos orgánicos salieron de la solución como aceite.
Se enfrió la solución en dioxano por debajo de 0ºC (baño de
hielo-MeOH). Se añadió una solución de nitrito de
sodio (18,2 g, 0,26 mol) en H_{2}O (250 mL) durante 15 minutos con
un embudo de adición. La solución resultante se agitó durante 45
min. Se añadió lentamente ácido hipofosforoso (221,5 mL al 50%, en
peso, en H_{2}O, 291,2 g, 2,20 mol) con un embudo de adición. Se
agitó la solución a 0ºC durante 1,5 horas, después se calentó a
temperatura ambiente (se observó desprendimiento de gas) y se agitó
durante 18 horas. Se transfirió la solución cruda a un embudo de
separación y se extrajo con Et_{2}O (4x). Los extractos orgánicos
reunidos se extrajeron con NaHCO_{3} acuoso (3x). Se acidificó
cuidadosamente la capa básica acuosa con HCl 6 N y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
el compuesto del sub-título crudo (26,5 g, 46% a
partir de ácido 3-trifluorometoxibenzoico) como un
sólido que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,98
(s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
3-cloro-5-trifluorometoxibenzoico
(22,5 g, 93,5 mmol; véase la etapa (iv) anterior) en THF anhidro
(1200 mL) en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente, se añadió
una solución de complejo BH_{3}\cdotTHF (140 mL de solución 1 M
en THF; 140,3 mmol). Se mantuvo a reflujo la solución durante 2 h,
se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, se
sofocó cuidadosamente con H_{2}O y se concentró a vacío para
eliminar la mayor parte del THF. Se diluyó el residuo con EtOAc y
las fases orgánicas se lavaron con salmuera (3x), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
el compuesto del sub-título crudo (21,2 g, 100%)
como un aceite que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33
(s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,05 (br s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de DMSO (16,1 g, 205,9 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (300 mL) se enfrió a -78ºC. Se añadió
lentamente cloruro de oxalilo (13,1 g, 103,0 mmol) con una jeringa
(se observó desprendimiento de gas). La solución resultante se
agitó a -78ºC durante 15 minutos. Se añadió una solución de alcohol
3-cloro-5-trifluorometoxibencílico
(21,2 g, 93,6 mmol; véase la etapa (v) anterior) en
CH_{2}Cl_{2} (200 mL) con un embudo de adición a lo largo de un
periodo de 15 minutos. La solución turbia se agitó a -78ºC durante
40 minutos y se añadió DIPEA (60,5 g, 468,0 mmol) con un embudo de
adición durante 10 minutos. La solución homogénea resultante se
agitó a -78ºC durante 1,5 horas, después se calentó a temperatura
ambiente y se agitó durante 18 horas. Se concentró la solución
cruda a vacío, se diluyó el residuo con EtOAc y se lavó con H_{2}O
(1x), HCl 2 N (1x), salmuera (1x), NaHCO_{3} acuoso (1x) y
salmuera (1x). Se separaron las fases orgánicas, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
el compuesto del sub-título crudo (19,9 g, 95%) que
se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
10,00 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-5-trifluorometoxibenzaldehído
(19,9 g, 88,6 mmol; véase la etapa (vi) anterior) en
CH_{2}Cl_{2} (600 mL) a 0ºC, se añadieron ZnI_{2} (1,4 g, 4,4
mmol) y cianuro de trimetilsililo (9,7 g, 97,5 mmol). Después de
agitar a 0ºC durante 1,5 horas, y a temperatura ambiente durante 2
horas, el análisis por TLC demostró solamente el material de
partida. Se añadió ZnI_{2} en porciones hasta que tuvo lugar la
reacción (se añadieron en total más de 30,0 g de ZnI_{2}). Después
de agitar a temperatura ambiente durante 18 h, se sofocó la
reacción con agua y se separaron las capas orgánicas. Se secaron las
capas orgánicas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron
a vacío para dar el compuesto del sub-título crudo
(27,7 g, 96%) como un líquido que se utilizó sin purificación
adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,43
(s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 0,38 (s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R,S)CH(OTMS)CN
(27,7 g, 85,6 mmol; véase la etapa (vii) anterior) en HCl
concentrado (300 mL) se mantuvo a reflujo durante 3 horas. La mezcla
heterogénea parda resultante se enfrió a temperatura ambiente y se
extrajo con Et_{2}O (2x). Las capas orgánicas iniciales se
extrajeron con NaOH 2 N (2x), después se acidificó la capa básica
con HCl 2 N y se extrajo con Et_{2}O. Se secó el Et_{2}O
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar el
compuesto del sub-título crudo (4,9 g, 21%). El
análisis por TLC de las capas orgánicas iniciales demostró que el
compuesto del sub-título estaba todavía presente
por lo que se repitió la extracción básica/acidificación utilizando
NaOH 6 N para dar el compuesto del sub-título crudo
adicional (2,8 g, 12%). El análisis por TLC de las capas orgánicas
iniciales demostró que el compuesto del sub-título
estaba todavía presente por lo que las capas orgánicas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar la sal de
sodio del compuesto del sub-título (18,3 g) como un
aceite. Se volvió a disolver entonces la sal en Et_{2}O y las
capas orgánicas se acidificaron con HCl 2 N y se lavaron con
salmuera. Las capas orgánicas resultantes se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se trataron con carbón activo, se filtraron a
través de Celite® y se concentraron a vacío para dar el compuesto
del sub-título crudo (14,3 g, 62%) como un sólido
que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,53
(s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R,S)CH(OH)C(O)OH
(7,7 g, 28,5 mmol; véase la etapa (viii) anterior) y Lipase PS
"Amano" (3,8 g) en MTBE (100 mL) y acetato de vinilo (50 mL),
se agitó a 60ºC durante 26 horas. La reacción se enfrió y se filtró
a través de Celite® y la torta del filtro se lavó con EtOAc. Las
fases orgánicas reunidas se concentraron a vacío. Por cromatografía
rápida sobre gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH
concentrado (6:3:1) se obtuvo una mezcla de las sales de amonio del
compuesto del sub-título (a) y del compuesto del
sub-título (b) (6,7 g) y una muestra pura de la sal
de amonio del compuesto del sub-título (a) (1,2 g)
con menos del 95% e.e. Las respectivas fracciones se disolvieron en
Et_{2}O y se lavaron con HCl 2 N (1x) y salmuera (1x), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar los
correspondientes ácidos carboxílicos (6,7 g y 1,1 g
respectivamente). Estas fracciones se sometieron entonces por
separado a las condiciones de resolución y se volvieron a purificar
según fue necesario por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
con CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH concentrado (6:3:1 o 75:20:5 o
145:45:10) según necesidades. El compuesto del
sub-título (a) purificado, se acidificó con HCl
acuoso o con ácido cítrico acuoso antes de su uso posterior. La sal
de amonio del compuesto del sub-título (b) se
utilizó sin caracteriza-
ción.
ción.
Para el compuesto (a) del subtítulo
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,53
(s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,23 (s, 1H).
^{13}C NMR(75 MHz, CD3OD): \delta
174,9, 150,9, 145,4, 136,3, 126,8, 122,0, 120,6, 118,9, 72,9.
MS (m/z) 269 (M – 1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,73 g, 2,70 mmol; véase la etapa (ix) anterior) en DMF (40 mL) en
atmósfera de nitrógeno se enfrió a 0ºC. Se añadieron a la solución
H-Aze-Pab(Teoc) (1,46 g,
3,24 mmol), colidina (0,82 g, 6,75 mmol) y PyBOP (1,83 g, 3,51
mmol). Se agitó la solución a 0ºC durante 2 h, se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, se sofocó con agua
y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc y se lavó
con H_{2}O (1x), NaHCO_{3} acuoso (1x), ácido cítrico acuoso
(1x) y salmuera (1x), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró a vacío para dar el compuesto del
sub-título crudo. Por cromatografía rápida sobre gel
de sílice (2x) eluyendo con EtOAc:MeOH (30:1) y después con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH (93:7) se obtuvo el compuesto del
sub-título (0,73 g, 43%) como una espuma
triturable.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros): \delta 7,78-7,82 (d, 2H,
J = 8 Hz), 7,25-7,54 (m, 5H), 5,25 y 5,16
(s, 1H), 5,22 y 4,79 (m, 1H), 3,92-4,58 (m, 6H),
2,20-2,76 (m, 2H), 1,04-1,13 (m,
2H), 0,08 (s, 9H).
MS (m/z) 629 (M + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (1,0 mL) a una
solución en agitación enfriada con hielo/agua de
Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(101 mg; 160 \mumol; véase la etapa (x) anterior), en cloruro de
metileno (10 mL). Se separó el baño de enfriamiento después de 1
hora. Después de 1,5 horas a temperatura ambiente, se añadió
acetonitrilo (30 mL) y se separaron cuidadosamente los disolventes
a presión reducida. Se disolvió el residuo en agua y se secó por
congelación para dar 90 mg (92%) del compuesto del título como su
sal de TFA.
MS (m/z) 483 (M - 1)^{-}; 485 (M +
1)^{+}.
^{1}H NMR (300 MHz; CD_{3}OD): (complejo
debido a diastereoisómeros/rotámeros): \delta
7,70-7,80 (m, 2H), 7,45-7,58 (m,
3H), 7,24-7,38 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 5,17 (m, 1H,
rotámero menor), 4,82 (m, 1H, rotámero mayor),
4,35-4,6 (m, 3H), 4,22 (m, 1H, rotámero mayor),
3,92-4,12 (m, 2H, rotámero menor), 2,70 (m, 1H,
rotámero menor), 2,55 (m, 1H, rotámero mayor), 2,30 (m, 1H,
rotámero mayor), 2,16 (m, 1H, rotámero menor).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros): \delta 173,7, 173,4, 173,0,
172,8, 168,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se añadió HATU (71 mg; 0,19 mmol) a una solución
en agitación enfriada con hielo/agua de
Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)OH
(39 mg; 0,14 mmol; véase el ejemplo 6(ix) anterior) en DMF
(3 mL). Después de 30 minutos, se añadieron una solución de
H-Aze-Pab(OMe) x 2HCl (69 mg;
0,21 mmol; véase la solicitud de patente internacional WO 00/42059)
y 2,4,6-colidina (0,080 mL; 0,58 mmol) en DMF (1,5
mL). La mezcla de reacción se dejó en reposo durante la noche y se
dejó que la temperatura subiera lentamente hasta temperatura
ambiente. Se separaron los disolventes a vacío y el producto crudo
se purificó utilizando HPLC en fase inversa (acetonitrilo: acetato
de amonio 0,1 M acuoso) para dar, después de secar por congelación
las fracciones apropiadas, el compuesto del título (61 mg, 97%)
como un sólido incoloro.
MS (m/z) 513 (M - 1)^{-}, 515 (M +
1)^{+}.
^{1}H NMR (500 MHz; CD_{3}OD): \delta 7,97
(bt, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,19 (t, 1H),
7,11 (t, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,9 (bs, 3H), 4,81 (m,
2H), 4,40 (m, 2H), 4,09 (m, 1H) 3,87 (s, 3H), 2,58 (m, 1H),
2,37(m, 1H).
^{13}C NMR (125 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina): \delta 171,8, 169,9, 156,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Esta síntesis se realizó en un bloque Robbins de
96 pocillos. A los pocillos que contienen una cantidad apropiada de
hidroxilamina O-sustituida (especificada más
adelante; todos los cuales están comercialmente disponibles o
fueron preparados utilizando procedimientos de la bibliografía bien
conocidos) se añadió una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(10 mg; 17 \mumol; véase el ejemplo 6(x) anterior) en
acetonitrilo (1,0 mL). El bloque se selló y la mezcla de reacción se
hizo rotar durante toda la noche en una estufa a 60ºC. Después de
enfriar y filtrar, los sólidos se lavaron con acetonitrilo (3 x 0,3
mL). Las fracciones líquidas reunidas se concentraron en una
centrífuga de vacío. El residuo se sometió a reparto entre agua
(0,4 mL) y acetato de etilo (0,4 mL). Cuando se hubo acabado la
extracción líquido-líquido, se filtró todo a través
de una columna de Hydromatrix^{TM}. Después de lavar tres veces
con acetato de etilo, los filtrados reunidos se concentraron en una
centrífuga de vacío. La desprotección se realizó por adición de
cloruro de metileno (0,1 mL) y ácido trifluoroacético (0,3 mL).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas se
separaron los disolventes a vacío. El residuo se sometió a
reparto entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (0,5 mL)
y acetato de etilo (0,5 mL). Después de extracción, filtración a
través de Hydromatrix^{TM} y concentración (vide infra) se
disolvió el residuo en isopropanol/agua (7/3) (1 mL). Se separó
aproximadamente el 2% de esta solución y se diluyó con
isopropanol/agua (7/3) (1 mL) para análisis por
LC-MS. Después de la separación de los disolventes a
vacío el residuo sólido se transfirió a una placa de 96 pocillos
usando acetonitrilo y acetato de etilo para disolver el compuesto.
Los disolventes se evaporaron en una centrífuga de vacío para dar
los siguientes compuestos de los títulos:
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH_{2}-3-(5-Me-isoxazol)) (a partir de 3-[(aminooxi)metil]-5-metilisoxazol x HCl (18 mg; 0,11 mmol)). Rendimiento: 3,64 mg (35%) (MS (m/z) 596 (M + 1)^{+});
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH_{2}-3-piridina) (a partir de 3-[(aminooxi)metil]piridina x 2 HCl (19 mg; 96 \mumol). Rendimiento: 5,14 mg (50%) (MS (m/z) 592 (M + 1)^{+});
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu) (a partir de O-isobutil-hidroxilamina x HCl (17 mg; 140 \mumol). Rendimiento: 4,4 mg (45%). MS (m/z) 557 (M + 1)^{+});
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt) (a partir de O-etil-hidroxilamina x HCl (14 mg; 140 \mumol). Rendimiento: 4,04 mg (42%). MS (m/z) 529 (M+1)^{+});
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn) (a partir de O-bencilhidroxilamina x HCl (17 mg; 110 \mumol). Rendimiento: 3,22 mg (29%). MS (m/z) 591 (M + 1)^{+});
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcHexil) (a partir de O-ciclohexil-hidroxilamina x HCl (15 mg; 99 \mumol). Rendimiento: 2,9 mg (26%). MS (m/z) 583 (M + 1)^{+});
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu) (a partir de O-ciclobutil-hidroxilamina x HCl (17 mg; 140 \mumol). Rendimiento: 3,3 mg (30%). MS (m/z) 555 (M + 1)^{+});
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH_{2}CH_{2}OPh(3-CF_{3})) (a partir de O-[2-[3-(trifluorometil)fenoxi]etil]hidroxilamina x HCl (24 mg; 93 \mumol). Rendimiento: 6,52 mg (46%). MS (m/z) 689 (M+1)^{+});
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Cl)) (a partir de O-(4-clorobencil)hidroxilamina x HCl (16 mg; 82 \mumol). Rendimiento: 3,47 mg (29%). MS (m/z) 625 (M + 1)^{+});
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(3-MeO)) (a partir de O-(3-metoxibencil)hidroxilamina x HCl (18 mg; 94 \mumol). Rendimiento: 4,33 mg (36%). MS (m/z) 621 (M+1)^{+});
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(2-Br)) (a partir de O-(2-bromobencil)hidroxilamina x HCl (23 mg; 96 \mumol). Rendimiento: 3,87 mg (30%). MS (m/z) 671 (M + 1)^{+});
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OBn(4-Me)) (a partir de O-(4-metilbencil)hidroxilamina x HCl (14 mg; 81 \mumol). Rendimiento: 2,91 mg (25%). MS (m/z) 605 (M + 1)^{+}); y
- Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(O-4-heptil) (a partir de O-(4-heptil)hidroxilamina x HCl (15 mg; 89 \mumol). Rendimiento: 17 mg (100%). MS (m/z) 599 (M + 1)^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se pre-trataron virutas de
magnesio (Fluka purum para reacciones de Grignard) de la siguiente
manera: Se pusieron las virutas en un embudo de vidrio sinterizado
y se vertió sobre ellas ácido clorhídrico 0,1 M. Se agitaron las
virutas con una varilla de vidrio durante unos segundos y después se
lavó el ácido con 3 porciones de agua. Finalmente, se lavaron las
virutas con 2 porciones de acetona y se pusieron en frascos. Se secó
tetrahidrofurano (100 mL, 99,95%) añadiendo RedAl (1 g, 70% en
peso, en tolueno). Las virutas de magnesio pretratadas (5 g, 200
mmol) se pusieron en un matraz de fondo redondo, y se pasó a su
través una corriente de nitrógeno 3 veces. Se disolvió
dicloroanisol (26 g, 146 mmol) en THF (100 mL,
RedAl-seco) y se añadió dibromoetano (1,8 g, 10
mmol). Se pasó nitrógeno a través de la mezcla de reacción y después
se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Se interrumpió la calefacción
y se añadió hielo seco (10 g) en porciones durante 2 minutos. Cuando
se disolvió todo el hielo seco, se vertió la mezcla de reacción
sobre hielo que contenía ácido clorhídrico (400 mL, 2 M). El
tratamiento de extracción (éter, 300 mL) dio 11,2 g, 60,2 mmol
(rendimiento: 41%) del compuesto del
sub-título.
^{1}H NMR (500 MHz;
acetona-d_{6}): \delta 7,57 (m, 1H), 7,49 (m,
1H), 7,23 (m, 1H), 3,91 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantuvieron a reflujo en tolueno (200 mL)
durante 2 horas, alúmina (1,65 g, 60 mmol) y yodo (21 g, 82 mmol).
Después se añadió ácido
3-cloro-5-metoxibenzoico
(11,2 g, 60,2 mmol; véase la etapa (i) anterior) disuelto en
tolueno (50 mL), junto con yoduro de tetrabutilamonio (1,5 g, 4
mmol), y se mantuvo la mezcla a reflujo durante otras 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el tratamiento de
extracción dio 8,7 g, 50 mmol (rendimiento: 83%) del compuesto del
sub-título.
^{1}H NMR (300 MHz;
acetona-d_{6}): \delta 9,2,7 (s, 1H), 7,48 (m,
1H), 7,44 (m, 1H), 7,11 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se transfirió ácido
3-cloro-5-hidroxibenzoico
(6,4 g, 37,2 mmol; véase la etapa (ii) anterior) disuelto en
cloroformo (200 mL) a un matraz de 500 mL de fondo redondo, de tres
bocas provisto de un condensador de hielo seco y un tubo de entrada
de gas. Se añadió hidróxido de sodio (100 mL, 5 M) con agitación
vigorosa. Se añadió clorodifluorometano (Freon 22; 25 g, 290 mmol)
en porciones a través del tubo de entrada de gas a temperatura
ambiente. Después de 2 horas, la reacción fue completa. La
extracción dio 6,2 g, 28 mmol (rendimiento: 75%) del compuesto del
sub-
título.
título.
^{1}H NMR (500 MHz;
acetona-d_{6}): \delta 7,87 (m, 1H), 7,74 (m,
1H), 7,54 (m, 1H), 7,19 (t, 1H, J_{H-F} 73
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron ácido
3-cloro-5-difluorometoxibenzoico
(1,8 g, 8 mmol; véase la etapa (iii) anterior) y cloruro de oxalilo
(1,5 g,11,8 mmol) en cloruro de metileno (50 mL). Se añadió DMF (2
gotas) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Después, se añadieron
N,O-dimetilhidroxilamina (1 g, 10,2 mmol) y trietilamina (3
g, 30 mmol) y después de otros 10 minutos de agitación a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se
recogió el residuo en éter (100 mL) y agua (50 mL). Después de
separación, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se cromatografió este
residuo sobre sílice (hexano/acetato de etilo 2:1) lo que dio 2 g,
7,5 mmol (93%) del compuesto del sub-
título.
título.
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,54
(m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,53 (t, 1H,
J_{H-F} 73 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-cloro-5-difluorometoxi-N-metoxi-N-metilbenzamida
(2 g, 7,5 mmol; véase la etapa (iv) anterior) en éter (100 mL) y se
enfrió bajo nitrógeno a -70ºC. Se añadió metillitio (7 mL, 11 mmol,
1,6 M en éter) gota a gota con una jeringa a la mezcla de reacción
en agitación durante 1 minuto. Se retiró el baño de hielo seco y se
dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente antes de que la
reacción fuera sofocada con solución de cloruro de amonio (50 mL,
NH_{4}Cl al 5% en agua). La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión
reducida. El residuo se cromatografió sobre sílice (hexano:acetato
de etilo 2:1) lo que dio 1,5 g, 6,8 mmol (rendimiento: 90%) del
compuesto del sub-título.
^{1}H NMR (600 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,77
(m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,56 (t, 1H,
J_{H-F} 73 Hz), 2,60 (s,
3H).
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-cloro-5-difluorometoxiacetofenona
(1,5 g, 6,8 mmol; véase la etapa (v) anterior) en cloruro de
metileno (200 mL). Se añadió nitrato de talio(III) x 3MeOH
sobre montmorillonita K-10 (6 g, 10 mmol
(aproximadamente 0,6 mmol/g); véase J. Am. Chem. Soc., 98, 6750
(1976)) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20
horas. Se filtró la mezcla y se lavó el filtrado con bicarbonato de
sodio (100 mL, 0,5 M), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y
se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre
sílice (hexano/acetato de etilo 2:1) lo que dio 1 g, 4 mmol
(rendimiento: 56%) del compuesto del sub-título.
^{1}H NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,14
(m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,50 (t, 1H,
J_{H-F} 73 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,60 (s,1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron éster metílico del ácido
3-cloro-5-difluorometoxifenilacético
(1 g, 4 mmol; véase la etapa (vi) anterior) y formiato de metilo (1
g, 16 mmol) en éter (100 mL) y se enfrió en un baño de hielo
(aproximadamente 2ºC). Después, se añadieron sodio finamente
cortado (180 mg, 7,8 mmol) y metanol (1 mL) y se dejó la mezcla en
el baño de hielo con agitación durante la noche. Se añadió agua (100
mL) cuidadosamente y se separaron las fases. La fase que contiene
el agua se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) hasta pH 1 y se
extrajo con éter (2 x 100 mL). Se secó el extracto sobre sulfato de
sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se
cromatografió el residuo sobre sílice (hexano:acetato de etilo
(1:1)) lo que dio 400 mg, 1,4 mmol (rendimiento: 36%) del compuesto
del sub-
título.
título.
^{1}H-NMR (400 MHz): \delta
12,10 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,94 (m,
1H), 6,51 (t, 1H, J_{F-H} 73), 3,83 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió éster metílico del ácido
\alpha-formil(3-cloro-5-difluorometoxifenil)acético
(400 mg, 1,4 mmol; véase la etapa (vii) anterior) en THF:metanol
(50 mL, 9:1). Se añadió borohidruro de sodio y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua y la mezcla
se concentró para producir una suspensión acuosa, que se recogió en
acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase orgánica
se lavó con cloruro de sodio (al 15% en agua), se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se
disolvió el residuo en metanol (30 mL) y se hidrolizó con hidróxido
de sodio (1 mL, 10 M) a temperatura ambiente durante 10 minutos. La
extracción dio 180 mg, 0,68 mmol (rendimiento: 48%) del compuesto
del sub-título.
^{1}H NMR (500 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,18
(m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (m. 1H), 6,50 (t, 1H,
J_{F-H} 73), 4,11 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,84 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron ácido
3-cloro-5-difluorometoxitrópico
(180 mg, 0,7 mmol; véase la etapa (viii) anterior),
H-Aze-Pab(Teoc) x HCl (450
mg, 1 mmol) y PyBOP (530 mg, 1 mmol) en DMF (10 mL), y después se
añadió DIPEA (550 mg, 3,9 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 1 h antes de lo cual se diluyó con salmuera (20 mL,
NaCl al 15%) y se extrajo con acetato de etilo (40 mL). Se secó el
extracto sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a sequedad.
Se disolvió el residuo en cloruro de metileno (5 mL) y se añadió
ácido trifluoroacético (5 mL). Después de 1 h a temperatura
ambiente, se evaporó a sequedad la mezcla de diastereoisómeros y el
residuo se cromatografió sobre una columna de fase inversa
(acetonitrilo:agua (30:70), tampón: acetato de amonio 0,1 M).
Mediante secado por congelación se obtuvieron 36 mg, 0,067 mmol
(rendimiento: 10,4%) del compuesto del título.
MS (ES) 481 (M + 1)^{+}.
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,77
(d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 6,87 (t, 1H,
J_{F-H} 73 Hz), 4,76 (m, 1H), 4,55 (s, 2H); 4,37
(m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,53 (m, 1H),
2,28 (m, 1H), 1,92 (s, 1,5H) ^{13}C-NMR (100 MHz;
CD_{3}OD): (carbonos de carbonilo y/o amidina) \delta 172,3,
171,9, 167,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
A una solución de alcohol
3-cloro-5-trifluorometoxibencílico
(6,1 g, 26,9 mmol; véase el ejemplo 6(v) anterior) en
CH_{2}Cl_{2} (250 mL) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se
añadieron DIPEA (4,2 g, 32,3 mmol) y cloruro de metanosulfonilo
(3,4 g, 29,6 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 1,5 horas y
se sofocó con H_{2}O. Se separaron las fases orgánicas y después
se lavaron con H_{2}O (1x), HCl 1 N (1x), H_{2}O (1x) y
NaHCO_{3} acuoso (1x) y después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron para dar el compuesto del
sub-título (8,2 g, 99%) como un aceite.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37
(s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (s, 1H) 5,23 (s, 2H), 3,07 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de mesilato de
3-cloro-5-trifluorometoxibencilo
(8,2 g, 26,8 mmol; véase la etapa (i) anterior) en DMSO (50 mL), se
añadió cianuro de sodio (2,6 g, 53,6 mmol). La solución heterogénea
resultante se calentó a 50ºC y se sonicó durante 1 hora. Se enfrió
la reacción y se sometió a reparto entre Et_{2}O y H_{2}O. Se
lavaron las fases orgánicas con H_{2}O (2x) y salmuera (2x). Las
fases acuosas reunidas se extrajeron con Et_{2}O (1x). Se secaron
las fases orgánicas reunidas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron con calor suave y vacío parcial para obtener el
compuesto del sub-título (6,3 g, 100%) como un
aceite volátil rojizo que se utilizó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32
(s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,78 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cianuro de
3-cloro-5-trifluorometoxibencilo
(6,3 g, 26,7 mmol; véase la etapa (ii) anterior) en
2-propanol (100 mL) se añadieron agua (200 mL) e
hidróxido de potasio (7,5 g, 133,5 mmol). Se mantuvo a reflujo la
solución durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se separó
el 2-propanol a vacío. Se lavó la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (2x) y se desecharon los lavados. La fase acuosa
básica se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3x). Los extractos de CH_{2}Cl_{2} se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
el compuesto del sub-título (5,2 g, 76%) como un
aceite que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25
(s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,68 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
3-cloro-5-trifluorometoxifenilacético
(5,2 g, 20,4 mmol; véase la etapa (iii) anterior) en EtOH (600 mL),
se añadió ácido sulfúrico (varias gotas). Se mantuvo a reflujo la
solución durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente, se
neutralizó con NaHCO_{3} sólido y el EtOH se separó a vacío. Se
diluyó el residuo con EtOAc después se lavó con H_{2}O (1x),
NaHCO_{3} acuoso (1x) y salmuera (1x). Se secaron las fases
orgánicas (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío
para dar el compuesto del sub-título (5,5 g, 96%)
como un aceite que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación
adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24
(s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,13-4,22 (q,
J = 8 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 1,24-1,32 (t,
J = 8 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-5-trifluorometoxifenilacetato
de etilo (4,5 g, 15,9 mmol; véase la etapa (iv) anterior) en THF
anhidro (400 mL) en una atmósfera de nitrógeno a menos de 0ºC (baño
de hielo-MeOH) se añadió etóxido de sodio (4,5 g,
63,6 mmol). Se agitó la solución fría durante 40 minutos y se añadió
formiato de etilo (8,1 g, 111,3 mmol). Se agitó la solución a 0ºC
durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante 2 horas. Después, el THF se separó a vacío. Se diluyó el
residuo con Et_{2}O y se extrajo con H_{2}O (1x) y NaOH 0,5 M
(3x). Los extractos acuosos se acidificaron con HCl 2 N y se
extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las fases orgánicas reunidas
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío para dar el compuesto del sub-título crudo
(3,9 g). Por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con
Hex:EtOAc (4: 1) se obtuvo el compuesto del
sub-título (3,0 g, 61%) como un aceite.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}, mezcla de
isómeros): \delta 12,30 y 12,25 (s, 1H), 7,39 y 7,34 (s, 1H),
7,21 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,27-4,37
(q, J = 8 Hz, 2H), 1,28-1,38 (t, J = 8
Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R,S)CH(CHO)C(O)OEt
(3,0 g, 9,66 mmol; véase la etapa (v) anterior) en MeOH (200 mL) a
-10ºC (baño de hielo-MeOH), se añadió borohidruro de
sodio (0,7 g, 19,32 mmol) en porciones a lo largo de 5 min. Se
agitó la solución a -10ºC durante 45 minutos y se añadió borohidruro
de sodio (0,4 g) adicional. Después de otros 15 minutos, se sofocó
la reacción con cloruro de amonio acuoso, se acidificó suavemente
con HCl 2 N y se separó el MeOH a vacío. Se diluyó el residuo con
EtOAc y se lavó con H_{2}O (1x), NaHCO_{3} acuoso (1x) y
salmuera (1x). Las fases orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío para obtener el compuesto del
sub-título crudo. Por cromatografía rápida sobre gel
de sílice eluyendo con Hex:EtOAc (5:1) se obtuvo el compuesto del
sub-título (2,0 g, 66%) como un aceite.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,26
(s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,16-4,28 (m,
2H), 4,04-4,15 (m, 1H), 3,76-3,94
(m, 2H), 2,33 (t, J = 6 Hz, 1H), 1,18-1,30
(t, J = 8 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R,S)CH(CH_{2}OH)C(O)OEt
(2,0 g, 6,24 mmol; véase la etapa (vi) anterior) en THF (50 mL) y
H_{2}O (25 mL), se añadió hidróxido de litio monohidrato (0,5 g,
12,48 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1
hora y el THF se separó a vacío. Se diluyó el residuo con H_{2}O
después se lavó con CHCl_{3} (2x) y se desecharon los lavados. Se
acidificó la capa acuosa básica con HCl 2 N y se extrajo con
CHCl_{3} (4x). Los extractos en CHCl_{3} se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
el compuesto del sub-título crudo (1,5 g) como un
aceite. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH concentrado (gradiente a partir de
7,0:2,5:0,5 a 6:3:1) se obtuvo la sal de amonio del compuesto del
sub-título (1,1 g). La sal de amonio se sometió a
reparto entre HCl 1 N y CHCl_{3}. Las fases orgánicas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
el compuesto del sub-título (conocido también como
ácido
3-cloro-5-trifluorometoxitrópico)
como un aceite (1,1 g, 62%).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD):\delta 7,41
(s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,03 (m, 1H),
3,75-3,87 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R,S)CH(CH_{2}OH)C(O)OH
(0,65 g, 2,28 mmol; véase la etapa (vii) anterior) en DMF a menos
de 0ºC (baño de hielo-MeOH), se añadieron
H-Aze-Pab(Teoc) (0,90 g, 2,39
mmol), colidina (0,71 g, 5,70 mmol) y PyBOP (1,31 g, 2,51 mmol). La
solución resultante se agitó a menos de 0ºC durante 1 h, se calentó
a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La DMF se separó
después a vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc y se lavó con HCl
acuoso diluido (1x), salmuera (1x), NaHCO_{3} acuoso (1x) y
salmuera (1x). Las fases orgánicas se secaron (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del
sub-título crudo (2,1 g) como una mezcla de
diastereoisómeros. Por cromatografía rápida (3x) sobre gel de
sílice eluyendo en primer lugar con EtOAc:MeOH (95:5) después con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH (97:3) y finalmente con CH_{2}Cl_{2}:MeOH
(95:5) se obtuvieron los compuestos del sub-título
diastereoisómero (a) (0,51 g, 35%) y diastereoisómero (b) (0,45 g,
31%) como espumas triturables.
Para el diastereoisómero (a) del compuesto del
sub-título
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,79-7,85 (d,
J = 8 Hz, 2H), 7,22-7,49 (m, 5H),
5,17-4,77 (m, 1H), 4,53-4,18 (m,
4H), 3,58-4,11 (m, 5H), 2,47-2,73
(m, 1H), 2,11-2,34 (m, 1H),
1,08-1,12 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).
MS (m/z) 643 (M + 1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el
Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(S)CH(CH_{2}OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc),
(78 mg, 0,121 mmol; véase la etapa (viii) anterior -
diastereoisómero (a)), en 5 mL de ácido trifluoroacético. Después de
10 minutos, se completó la reacción y se evaporó el disolvente. Se
secó el residuo por congelación a partir de agua y acetonitrilo
para dar el producto deseado. Rendimiento: 70 mg (94%).
MS (m/z) 483 (M - 1)^{-}; 485 (M +
1)^{+}.
^{1}H NMR (400 MHz; D_{2}O) rotámeros 1:1:
\delta 8,83 (bt, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,54 (d, 1H),
7,43 (d, 2H), 7,35 (m, 1H, rotámero), 7,28 (m, 1H, rotámero), 7,20
(m, 1H, rotámero), 7,05 (m, 1H, rotámero), 5,22 (m, 1H, rotámero),
4,83 (m, 1H, rotámero), 4,57 (m, 2H, rotámero), 4,38 (m, 2H,
rotámero), 4,3-3,7 (m, 5H), 2,77 (m, 1H, rotámero),
2,55 (m, 1H, rotámero), 2,27 (m, 1H).
^{13}C NMR (100 MHz; D_{2}O): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 172,9, 172,2, 172,0,
171,8, 166,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se disolvió el
Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(S)CH(CH_{2}OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(100 mg, 0,155 mmol; véase el ejemplo 10(viii) anterior), en
12 mL de tetrahidrofurano. Se añadió hidrocloruro de
O-metil-hidroxilamina (44 mg, 0,53 mmol), y
se calentó la reacción a 50ºC durante la noche. Se evaporó la mezcla
de reacción y el residuo se purificó por HPLC preparativa
(CH_{3}CN/NH_{4}OAc 0,1 M (70/30)). Se evaporaron las fracciones
pertinentes y el residuo se disolvió en una pequeña cantidad de
acetonitrilo y agua y se secó por congelación. El secado por
congelación se repitió una vez. Rendimiento: 80 mg (76%) de material
puro.
^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,5-7,4 (m, 3H), 7,35-7,2
(m, 4H), 5,15 (m, 1H, rotámero menor), 4,74 (m, 1H, rotámero
mayor), 4,5-4,25 (m, 3H), 4,2-3,95
(m, 4H), 3,91 (b, 3H), 3,9-3,6 (m, 2H), 2,63 (m,
1H, rotámero menor), 2,50 (m, 1H, rotámero mayor),
2,3-2,1 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,02 (s, 9H, rotámero
mayor), 0,01 (s, 9H, rotámero menor).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(S)CH(CH_{2}OH)C(O)-Aze-Pab(OMe,
Teoc), (80 mg, 0,12 mmol; véase la etapa (i) anterior), en 1 mL de
cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió ácido
trifluoroacético, 3 mL, y se mantuvo el matraz de reacción en el
baño de hielo durante dos horas. Se evaporó la mezcla y se disolvió
en acetato de etilo y se lavó tres veces con NaHCO_{3} (acuoso) y
después con agua y salmuera. Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. Se secó el residuo por
congelación a partir de una pequeña cantidad de acetonitrilo y
agua. Rendimiento: 60 mg (95%) del producto del título puro.
MS (m/z) 528 (M - 1)^{-}; 531 (M +
1)^{+}.
^{1}H NMR (500 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,65-7,55 (m, 3H, rotámeros), 7,45 (m, 1H,
rotámero mayor), 7,4-7,2 (m, 4H), 5,15 (m, 1H,
rotámero menor), 4,74 (m, 1H, rotámero mayor),
4,5-4,3 (m, 3H), 4,05-3,95 (m, 2H),
3,85 (m, 1H, rotámero mayor), 3,82 (s, 3H, rotámero mayor), 3,81 (s,
3H, rotámero menor), 3,73 (m, 1H, rotámero mayor), 3,67 (m, 1H,
rotámero menor), 3,62 (m, 1H, rotámero menor), 2,63 (m, 1H, rotámero
menor), 2,50 (m, 1H, rotámero mayor), 2,24 (m, 1H, rotámero mayor),
2,16 (m, 1H, rotámero menor).
^{13}C NMR (125 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 174,0, 173,2, 172,7,
172,6, 155,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(0,40 g, 0,65 mmol; véase el ejemplo 1(ix) anterior), se
disolvió en 20 mL de acetonitrilo y se añadieron 0,50 g (6,0 mmol)
de hidrocloruro de
O-metil-hidroxilamina. La mezcla se
calentó a 70ºC durante 2 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se
sometió a reparto entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se
extrajo dos veces más con acetato de etilo y las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua, salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. Rendimiento: 0,41
g (91%).
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,83
(t ancho, 1H), 7,57 (s ancho, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,20
(m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,53 (t, 1H), 4,89 (s, 1H),
4,87 (m, 1H), 4,47 (m, 2H), 4,4-4,2 (b, 1H),
4,17-4,1 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 2,68
(m, 1H), 2,42 (m,1H) 0,97 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe,
Teoc) (0,40 g, 0,62 mmol; véase la etapa (i) anterior), se disolvió
en 5 mL de TFA y se dejó reaccionar durante 30 min. Se evaporó el
TFA y el residuo se sometió a reparto entre acetato de etilo y
NaHCO_{3} (acuoso). La fase acuosa se extrajo dos veces más con
acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con
agua, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. El producto se secó por congelación en
agua/acetonitrilo. No fue necesaria la purificación. Rendimiento:
0,28 g (85%).
^{1}H NMR (600 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,89
(t ancho, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,13 (m,
1H), 6,99 (m, 1H), 6,51 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,80 (s
ancho, 2H), 4,48 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,89 (s,
3H), 3,68 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,40 (m, 1H).
^{13}C NMR (125 MHz; CDCl_{3}): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 172,9, 170,8, 152,7,
152,6.
MS (m/z) 495 (M - 1)^{-}, 497 (M +
1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
(13 mg, 0,026 mmol; véase el ejemplo 12 anterior) en etanol
absoluto (5 mL) y se añadieron 30 mg de Pd al 10%/C. Finalmente se
añadió ácido acético (5 \muL) y la mezcla se hidrogenó a presión
atmosférica durante 20 h. Se filtró la mezcla a través de Celite®,
se evaporó, y se purificó por HPLC en fase inversa (acetato de
amonio 0,1 M acuoso/MeCN). Las fracciones apropiadas se secaron por
congelación para dar el compuesto del título como un sólido blanco:
8,5 mg (66%).
^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,73-7,78 (m, 2H), 7,55 (d, 2H),
7,19-7,43 (m, 3H), 7,06-7,13 (m,
1H), 6,83 (t, 1H, J_{HF} = 74Hz, rotámero mayor), 6,81 (t, 1H,
rotámero mayor), 5,20 (s, 1H, rotámero mayor), 5,19 (m, 1H,
rotámero menor), 5,15 (s, 1H, rotámero menor), 4,78 (m, 1H, rotámero
mayor), 4,4-4,6 (varios picos, 2H), 4,35 (m, 1H,
rotámero mayor), 4,08 (m, 1H), 3,99 (m, 1H, rotámero menor), 2,70
(m, 1H, rotámero menor), 2,52 (m, 1H, rotámero mayor), 2,30 (m, 1H,
rotámero mayor), 2,15 (m, 1H, rotámero menor), 1,89 (s, 3H).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 173,7, 172,9, 168,3.
MS (m/z) 433 (M+1)^{+}; 431
(M-1)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab
x TFA (34 mg, 0,057 mmol, a partir del ejemplo 6) en 5 mL de etanol
y se añadieron 20 mg de Pd al 10%/C. Se hidrogenó la mezcla a
presión atmosférica durante la noche. Se filtró la mezcla a través
de Celite®, se evaporó, y se secó por congelación a partir de
agua/acetonitrilo.
^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,8-7,7 (m, 2H), 7,55 (m, 2H),
7,5-7,2 (m, 4H), 5,24 (s, 1H, rotámero mayor), 5,23
(m, 1H, rotámero menor), 5,18 (s, 1H, rotámero menor), 4,77 (m, 1H,
rotámero mayor), 4,6-4,45 (m, 2H), 4,36 (m, 1H,
rotámero mayor), 4,08 (m, 1H), 3,99 (m, 1H, rotámero menor), 2,70
(m, 1H, rotámero menor), 2,52 (m, 1H, rotámero mayor), 2,30 (m, 1H,
rotámero mayor), 2,15 (m, 1H, rotámero menor).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 174,1, 173,9, 173,5,
172,9, 168,2.
^{19}-F NMR (282 MHz;
CD_{3}OD): -59,8 y -59,9 (3F, rotámero menor y mayor
respectivamente), -77,4 (3F) indica que la sal es de TFA.
MS(m/z) 451,3 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
A una solución agitada magnéticamente de
3-cloro-5-hidroxibenzaldehído
(2,0 g, 12,8 mmol; véase el ejemplo 1(ii) anterior) y
carbonato de potasio (2,3 g, 16,6 mmol) en DMF (35 mL) bajo
nitrógeno se añadió p-toluenosulfonato de
2,2,2-trifluoroetilo (4,2 g, 16,6 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 110ºC durante 7 h y
después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se enfrió
la reacción a 0ºC, se vertió sobre HCl 2 N enfriado en hielo (100
mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL). Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con HCl 0,5 N (2 x 50 mL), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío.
El aceite pardo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con
Hex:EtOAc (6: 1) para dar el compuesto del
sub-título (1,9 g, 61%) como un aceite
amarillo.
amarillo.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,44
(s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,42 (q,
J = 8 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-5-trifluoroetoxibenzaldehído
(5,2 g, 21,7 mmol; véase la etapa (i) anterior) y yoduro de cinc
(1,7 g, 5,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) bajo nitrógeno, se
añadió cianuro de trimetilsililo (4,3 g, 43,3 mmol) gota a gota con
una jeringa a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 3 h y después se
diluyó con H_{2}O (150 mL). Se separó la capa orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para obtener
el compuesto del sub-título (6,9 g, 95%) como un
aceite amarillo que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27
(s, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 4,38 (q, J = 8 Hz, 2H),
0,30 (s, 9 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (170 mL)
a
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CF_{3})-(R,S)CH(OTMS)CN
(6,9 g, 20,4 mmol; véase la etapa (ii) anterior) y se agitó a 100ºC
durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se enfrió
además la reacción a 0ºC y se alcalinizó lentamente con NaOH 3 N
(300 mL). Se lavó esta mezcla con Et_{2}O (2 x 100 mL) y la capa
acuosa se acidificó con HCl 2 N (50 mL). Se extrajo después la capa
acuosa con EtOAc (2 x 100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró, y se concentró a vacío para dar el compuesto del
sub-título (5,3 g, 92%) como un aceite amarillo
pálido que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,18
(s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,58 (q,
J = 8 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH2CF3)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
(7,06 g, 24,8 mmol; véase la etapa (iii) anterior) y Lipase PS
"Amano" (4,30 g) en acetato de vinilo (250 mL) y MTBE (250 mL),
se calentó a 70ºC bajo nitrógeno durante 40 h. Se enfrió la
reacción a temperatura ambiente, se separó la enzima por filtración
lavando con EtOAc, y el filtrado se concentró a vacío. Por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}:MeOH:Et_{3}N (92:6:2) se obtuvo la sal de trietilamina
del compuesto del sub-título (a) (3,02 g) como un
aceite amarillo. La sal del compuesto del
sub-título (a) se disolvió en H_{2}O (150 mL), se
acidificó con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron, y se concentraron a vacío para dar el compuesto del
sub-título (a) (2,18 g) como un sólido casi
blanco.
En adición, la sal de trietilamina del compuesto
del sub-título (b) (4,73 g) se obtuvo a partir de la
cromatografía en columna mencionada antes.
Datos para el compuesto del
sub-título (a):
- Pf: 98-103ºC.
- ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,18 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,58 (q, J = 8 Hz, 2H).
- ^{13}C NMR (75 MHz, CD_{3}OD) \delta 175,4, 159,6, 144,6, 136,2, 125,0 (q, J = 277 Hz), 121,8, 115,9, 113,1, 73,3, 67,0 (q, J = 35 Hz).
- Análisis por HPLC: 98,6%, >99% ee, columna Chiralcel OD (fase móvil Hex:EtOH:TFA 97:3:0,5).
- [\alpha]^{25}_{D} = -81,5º (c = 1,0, MeOH).
- APCI-MS: (M - 1) = 283 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CF_{3})-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,50 g, 1,8 mmol; véase la etapa (iv) anterior (compuesto (a))) en
DMF (20 mL) bajo nitrógeno, se añadieron
H-Aze-Pab(Teoc) x HCl (1,03
g, 2,3 mmol), PyBOP (1,01 g, 1,9 mmol), y DIPEA (0,57 g, 4,4 mmol)
a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 2 h y después a
temperatura ambiente durante 20 h. Se concentró la mezcla a vacío y
el residuo se cromatografió dos veces sobre gel de sílice, eluyendo
en primer lugar con CHCl_{3}:EtOH (10:1) y después con EtOAc:EtOH
(10:1) para dar el compuesto del sub-título (0,55
g, 48%) como una espuma blanca triturable.
Pf: 90-95ºC.
R_{f} = 0,42 (CHCl_{3}:EtOH 10:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,78-7,81 (m, 2H),
7,38-7,41 (m, 2H), 7,12-7,16 (m,
1H), 7,00-7,06 (m, 2H), 5,09-5,22 y
4,75-4,79 (m, 2H), 3,94-4,61 (m,
8H), 2,09-2,75 (m, 2H), 1,04-1,11
(m, 2H), 0,70 (s, 9H).
APCI-MS: (M + 1) = 643 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CF_{3})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(0,066 g, 0,103 mmol; véase la etapa (v) anterior) en 3 mL de TFA y
se dejó reaccionar durante 30 min. Se evaporó el TFA y el residuo se
secó por congelación a partir de agua/acetonitrilo para dar 0,060 g
(94%) del compuesto del título como su sal de TFA.
^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,8-7,7 (m, 2H), 7,6-7,5
(m, 2H), 7,2-7,0 (m, 3H), 5,21 (m, 1H, rotámero
menor), 5,17 (s, 1H, rotámero mayor), 5,11 (s, 1H, rotámero menor),
4,81 (m, 1H, rotámero mayor), 4,6-4,4 (m, 4H), 4,37
(m, 1H, rotámero mayor), 4,16 (m, 1H, rotámero mayor); 4,06 (m, 1H,
rotámero menor), 3,99 (m, 1H, rotámero menor), 2,70, (m, 1H,
rotámero menor), 2,54 (m, 1H, rotámero mayor), 2,29 (m, 1H,
rotámero mayor), 2,15 (m, 1H, rotámero menor).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 172,2, 171,8, 171,7,
167,0.
MS(m/z) 499,3 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CF_{3})-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,48 g, 1,7 mmol; véase el ejemplo 15(iv) anterior
(compuesto (a)) en DMF (20 mL) bajo nitrógeno, se añadieron
H-Aze-Pab(OMe) x 2HCl (0,74
g, 2,2 mmol), PyBOP (0,97 g, 1,9 mmol), y DIPEA (0,55 g, 4,2 mmol)
a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 2 h y después a
temperatura ambiente durante 20 h. Se concentró la mezcla a vacío y
el residuo se cromatografió dos veces sobre gel de sílice, eluyendo
en primer lugar con CHCl_{3}:EtOH (10:1) y en segundo lugar con
EtOAc:EtOH (10:1) para dar el compuesto del título (0,62 g, 69%)
como una espuma blanca triturable.
Pf: 75-80ºC.
R_{f} = 0,43 (CHCl_{3}:EtOH 10:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,57-7,60 (m, 2H),
7,32-7,36 (m, 2H), 7,13-7,17 (m,
1H), 7,00-7,06 (m, 2H), 5,09-5,19 y
4,74-4,80 (m, 2H), 3,93-4,62 (m,
6H), 3,81 (s, 3H), 2,10-2,73 (m, 2H).
APCI-MS: (M + 1) = 529 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
A una solución agitada magnéticamente de
2,2-difluoroetanol (1,52 g, 18,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 mL) bajo nitrógeno se añadió trietilamina
(5,61 g, 55,5 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (2,54 g, 22,2 mmol)
a 0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1,5 h, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (50 mL), y se lavó con HCl 2 N (50 mL). Se extrajo
la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para
obtener el compuesto del sub-título (2,52 g, 85%)
como un aceite amarillo que se utilizó sin purificación
adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,02
(tt, J = 3 Hz, J = 55 Hz, 1H), 4,39 (dt, J = 3
Hz, J = 13 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-5-hidroxibenzaldehído
(1,50 g, 9,6 mmol; véase el ejemplo 1(ii) anterior) y
carbonato de potasio (1,72 g, 12,5 mmol) en DMF (10 mL) bajo
nitrógeno, se añadió una solución de éster de
2,2-difluoroetilo y ácido metanosulfónico (2,0 g,
12,5 mmol; véase la etapa (i) anterior) en DMF (10 ml), gota a gota
a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100ºC durante 6 h y
después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se
enfrió la reacción a 0ºC, se vertió sobre HCl 2 N enfriado en hielo
(100 mL), y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con HCl 0,5 N (2 x 50 mL), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío. El
aceite pardo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con
Hex:EtOAc (5:1) para dar el compuesto del sub-título
(1,35 g, 64%) como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,92
(s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,12 (tt, J
= 3 Hz, J = 55 Hz, 1H), 4,26 (dt, J = 3 Hz, J
= 15 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-5-difluoroetoxibenzaldehído
(1,35 g, 6,1 mmol; véase la etapa (ii) anterior) y yoduro de cinc
(0,48 g, 1,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se añadió cianuro de
trimetilsililo (1,21 g, 12,2 mmol) gota a gota a 0ºC en atmósfera
de nitrógeno. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 3 h, después se
diluyó con H_{2}O (50 mL). Se separó la capa orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para dar el
compuesto del sub-título (1,85 g, 95%) como un
aceite pardo que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,13
(s, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,10 (tt, J = 3 Hz, J = 55 Hz,
1H), 5,43 (s, 1H), 4,20 (dt, J = 3 Hz, J = 15 Hz, 2H),
0,28 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (60 mL)
a
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R,S)CH(OTMS)CN
(1,85 g, 5,8 mmol; véase la etapa (iii) anterior) y se agitó a
100ºC durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
reacción se continuó enfriando hasta 0ºC, se alcalinizó lentamente
con NaOH 3 N (\sim180 mL) y se lavó con Et_{2}O (2 x 75 mL). Se
acidificó la capa acuosa con HCl 2 N (20 mL) y se extrajo con EtOAc
(2 x 75 mL). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para
dar el compuesto del sub-título (1,50 g, 97%) como
un sólido amarillo pálido que se utilizó sin purificación
adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,15
(s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,19 (tt, J = 4 Hz,
J = 55 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,25 (dt, J = 4 Hz, J
= 17 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R,S)CH(OH)C(O)OH
(3,90 g, 14,6 mmol; véase la etapa (iv) anterior) y Lipase PS
"Amano" (2,50 g) en acetato de vinilo (140 mL) y MTBE (140 mL),
se calentó a 70ºC bajo nitrógeno durante 40 h. Se enfrió la reacción
a temperatura ambiente, se separó la enzima mediante lavado por
filtración con EtOAc, y el filtrado se concentró a vacío. Por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}:MeOH:Et_{3}N (92:6:2) se obtuvo la sal de trietilamina
del compuesto del sub-título (a) como un aceite
amarillo. En adición, se obtuvo la sal de trietilamina del compuesto
del sub-título (b) (1,47 g) y se disolvió la sal en
H_{2}O (100 mL), se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc
(2 x 75 mL). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para
dar el compuesto del sub-título (b) (1,00 g) como un
sólido casi blanco.
Datos para el compuesto del
sub-título (b):
- Pf: 103-106ºC.
- R_{f} = 0,39 (CHCl_{3}:MeOH:Et_{3}N 90:8:2).
- ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,13 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,17 (tt, J = 4 Hz, J = 55 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,24 (dt, J = 4 Hz, J = 8 Hz, 2H).
- ^{13}C NMR (75 MHz, CD_{3}OD) \delta 175,5, 160,3, 144,5, 136,1, 121,3, 115,7, 115,3, (t, J = 240 Hz), 112,9, 73,4, 68,6 (t, J = 29 Hz).
- Análisis por HPLC: 96,2%, >95,0% ee, columna ChiralPak AD (fase móvil Hex:EtOH:TFA 95:5:0,5).
- [\alpha]^{25}_{D} = -84,0º (c = 0,85 MeOH).
- APCI-MS: (M - 1) = 265 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,35 g, 1,3 mmol; véase la etapa (v) anterior (compuesto (b))) en
DMF (18 mL) bajo nitrógeno, se añadieron
H-Aze-Pab(Teoc) x HCl (0,76
g, 1,7 mmol), PyBOP (0,75 g, 1,4 mmol), y DIPEA (0,43 g, 3,3 mmol)
a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 2 h y después a
temperatura ambiente durante 20 h. Se concentró la mezcla a vacío y
el residuo se cromatografió dos veces sobre gel de sílice, eluyendo
en primer lugar con CHCl_{3}:EtOH (10:1), y después con EtOAc:EtOH
(10:1) para dar el compuesto del sub-título (0,69
g, 84%) como una espuma blanca triturable.
Pf: 108-118ºC.
R_{f} = 0,48 (CHCl_{3}:EtOH 10:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,78-7,81 (m, 2H),
7,40-7,43 (m, 2H), 7,09-7,12 (m,
1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 6,16 (t, J = 57 Hz,
1H), 5,09-5,20 y 4,75-4,80 (m, 2H),
3,95-4,55 (m, 8H), 2,10-2,75 (m,
2H), 1,04-1,11 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).
APCI-MS: (M + 1) = 625 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(0,086 g, 0,138 mmol; véase la etapa (vi) anterior), en 3 mL de TFA
y se dejó reaccionar durante 1 h. Se evaporó el TFA y el residuo se
secó por congelación a partir de agua/acetonitrilo para dar 0,080 g
(98%) del compuesto del título como su sal de TFA.
^{1}H NMR (300 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,8-7,7 (m, 2H), 7,6-7,5
(m, 2H), 7,15-6,95 (m, 3H),
6,35-5,95 (m, 1H), 5,20 (m, 1H, rotámero menor),
5,14 (s, 1H, rotámero mayor), 5,10 (s, 1H, rotámero menor), 4,80
(m, 1H, rotámero mayor), 4,6-4,0 (m, 6H), 2,70 (m,
1H, rotámero menor), 2,53 (m, 1H, rotámero mayor), 2,29 (m, 1H,
rotámero mayor), 2,15 (m, 1H, rotámero menor).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 174,0, 173,8, 173,4,
172,9, 168,2.
MS(m/z) 481,2 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,30 g, 1,7 mmol; véase el ejemplo 17(v) anterior
(compuesto (b))) en DMF (15 mL) bajo nitrógeno, se añadieron
H-Aze-Pab(OMe) x 2HCl (0,49
g, 1,5 mmol), PyBOP (0,65 g, 1,2 mmol), y DIPEA (0,36 g, 2,8 mmol)
a 0ºC. Se agitó la reacción a 0ºC durante 2 h y después a
temperatura ambiente durante 20 h. Se concentró la mezcla a vacío y
el residuo se cromatografió tres veces sobre gel de sílice,
eluyendo en primer lugar con CHCl_{3}:EtOH (10:1), después con
EtOAc:EtOH (10:1), y finalmente con CHCl_{3}:MeOH (20:1) para dar
el compuesto del título (0,47 g, 81%) como una espuma blanca
triturable.
Pf: 65-75ºC.
R_{f}= 0,37 (CHCl_{3}:EtOH 10:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,58-7,60 (m, 2H),
7,32-7,35 (m, 2H), 7,09-7,12 (m,
1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 6,16 (t, J = 55 Hz,
1H), 5,08-5,18 y 4,74-4,80 (m, 2H),
3,96-4,50 (m, 6H), 3,80 (s, 3H),
2,10-2,75 (m, 2H).
APCI-MS: (M + 1) = 511 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
A una solución de
3-cloro-5-hidroxibenzaldehído
(9,8 g, 62,6 mmol; véase el ejemplo 1(ii) anterior) y
ZnI_{2} (5,0 g, 15,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (500 mL) a
0ºC, se añadió cianuro de trimetilsililo (13,7 g, 138 mmol). Se
dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y
se agitó durante una noche. Se añadió agua (250 mL), y se separaron
las capas. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300
mL). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron, y se concentraron a vacío para dar el compuesto del
sub-título (16,9 g, 83%) como un aceite amarillo que
se utilizó sin purificación adicional.
R_{f}= 0,42 (3:1 Hex:EtOAc).
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,06 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 0,30
(s, 9 H), 0,24 (s, 9 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
Ph(3-Cl)(5-OTMS)-(R,S)CH(OTMS)CN
(22,6 g, 68,8 mmol; véase la etapa (i) anterior) en HCl concentrado
(200 mL) se mantuvo a reflujo bajo nitrógeno durante 3 h. Se enfrió
la reacción a 0ºC y se alcalinizó lentamente con NaOH 2 N. Se lavó
la mezcla con Et_{2}O (3 x 100 mL) para eliminar las impurezas
orgánicas. Se acidificó la capa acuosa con HCl 2 N y se extrajo con
EtOAc (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron a vacío para dar
el compuesto del sub-título (9,3 g, 67%) como un
aceite pardo que se utilizó sin purificación adicional.
R_{f}= 0,23 (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH
concentrado 6:3:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,05
(s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
(9,3 g, 46,0 mmol; véase la etapa (ii) anterior) en EtOH absoluto
(200 mL) se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,25 mL) y se
mantuvo a reflujo la reacción bajo nitrógeno durante 4 h. Se enfrió
la reacción a 0ºC y se añadió NaHCO_{3} sólido (0,2 g). Se
concentró la reacción a vacío y se sometió a reparto con
NaHCO_{3} saturado (100 mL) y Et_{2}O (3 x 50 mL). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron, y se concentraron a vacío para dar el compuesto del
sub-título (6,9 g, 65%) como un aceite amarillo que
se utilizó sin purificación adicional.
R_{f}= 0,.62 (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH
concentrado 6:3:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,99
(s, 1H), 6,81 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 4,16-4,32 (m,
2H), 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OH)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
(6,1 g, 26,8 mmol; véase la etapa (iii) anterior) en DMF (100 mL)
en un matraz sellado bajo nitrógeno a 0ºC, se añadió carbonato de
cesio (13,1 g, 40,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC
durante 15 minutos seguido por la adición de yoduro de potasio (0,5
g, 2,7 mmol). Se enfrió la reacción a -78ºC y se hizo burbujear
clorofluorometano (18,4 g, 268 mmol) por el recipiente. El matraz
sellado se dejó calentar después a temperatura ambiente y se agitó
durante 18 h. Se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC, se venteó
cuidadosamente para eliminar todo exceso de clorofluorometano, y se
sometió a reparto con H_{2}O (20 mL) y Et_{2}O (3 x 50 mL). Las
fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (2 x 50 mL), se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo
con Hex:EtOAc (gradiente a partir de 9:1 hasta 3:1) se obtuvo el
compuesto del sub-título (2,4 g, 35%) como un
aceite amarillo claro. Nota: El compuesto es débilmente visible al
UV en la TLC. Se puede visualizar tiñendo la TLC con verde de
bromocresol.
R_{f} = 0,46 (Hex:EtOAc 2:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21
(s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,70 (d,
J_{H-F} = 54 Hz, 2H), 5,12 (d, J =
5 Hz, 1H), 3,80-4,35 (m, 2H), 3,50 (d, J = 5
Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}F)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt
(1,8 g, 6,8 mmol; véase la etapa (iv) anterior) en H_{2}O:THF (30
mL, 1:2) a 0ºC bajo nitrógeno, se añadió hidróxido de litio
monohidrato (0,40 g, 10,3 mmol). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2
h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se sometió a
reparto con H_{2}O (5 mL) y Et_{2}O (2 x 20 mL). Se acidificó la
capa acuosa cuidadosamente con HCl 0,2 N a 0ºC y se extrajo con
EtOAc (3 x 30 mL). Las fases orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
el compuesto del sub-título (1,4 g, 87%) como un
aceite incoloro que se solidificó por reposo hasta un sólido
blanco.
R_{f}= 0,43 (CHCl_{3}:MeOH:Et_{3}N
6:2:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,24
(s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,78 (d,
J_{H-F} = 54 Hz, 2H), 5,13 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
(3,2 g, 13,9 mmol; véase la etapa (v) anterior) y Lipase PS
"Amano" (1,9 g) en acetato de vinilo (150 mL) y MTBE (150 mL),
se calentó a 70ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 3 días. Se
enfrió la mezcla de reacción, se filtró a través de Celite® y la
torta del filtro se lavó con EtOAc. Se concentró el filtrado a
vacío y se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice
eluyendo con CHCl_{3}:MeOH:Et_{3}N (15:1:0,5) para dar la sal de
trietilamina del compuesto del sub-título (a) (0,50
g, 21%) que se utilizó sin neutralización. En adición, se obtuvo la
sal de trietilamina del compuesto del sub-título
(b) (0,46 g, 20%).
Datos para el compuesto del
sub-título (a):
R_{f}= 0,19 (CHCl_{3}:MeOH:Et_{3}N
15:1:0,5).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,26
(s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,74 (d,
J_{H-F} = 54 Hz, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,17
(q, J = 7 Hz, 6H), 1,28 (t, J = 7 Hz, 9H).
Data para el compuesto del
sub-título (b)
R_{f} = 0,33 (CHCl_{3}:MeOH:Et_{3}N
15:1:0,5).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,28
(s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,76 (d,
J_{H-F} = 54 Hz, 2H), 5,75 (s, 1H), 3,17
(q, J = 7 Hz, 6H), 2,16 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7 Hz,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la sal de trietilamina de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,50 g, 1,50 mmol; véase la etapa (vi) anterior) y
HAze-Pab(Teoc)\cdotHCl (0,87 g, 1,90
mmol) en DMF seca (15 mL) bajo nitrógeno a 0ºC, se añadieron PyBOP
(0,85 g, 2,60 mmol) y DIPEA (0,48 g, 3,70 mmol). Se dejó que la
reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la
noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se sometió dos
veces a cromatografía rápida sobre gel de sílice, eluyendo en primer
lugar con CHCl_{3}:EtOH (9:1) y en segundo lugar con EtOAc:EtOH
(20:1) para dar el compuesto del sub-título (0,23 g,
26%) como una espuma blanca triturable.
Pf: 88-92ºC.
R_{f}= 0,61 (CHCl_{3}:EtOH 9:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,40-7,42 (m, 2H), 7,06-7,23 (m,
3H), 5,76 (d, J_{H-F} = 51 Hz, 2H),
5,10-5,16 y 4,77-4,83 (m, 2H),
3,80-4,49 (m, 6H), 2,30-2,53 (m,
2H), 1,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 0,08(s, 9H).
APCI-MS (M + 1) = 593 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(0,051 1 g, 0,086 mmol; véase la etapa (vii) anterior), en 3 mL de
TFA y se dejó reaccionar durante 20 min. Se evaporó el TFA y el
residuo se secó por congelación a partir de agua/acetonitrilo. El
producto tenía una pureza del 95% con 5% de material
desfluorometilado. Los intentos para purificarlo con RPLC
preparativa con CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M fallaron, y el
material, parcialmente como acetato, se disolvió en 5 mL de TFA, se
evaporó y se secó por congelación para dar 26 mg (51%) del
compuesto del título como su sal de TFA. Pureza: 95%.
^{1}H NMR (600 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,8-7,7 (m, 2H), 7,6-7,5
(m, 2H), 7,21 (s, 1H, rotámero mayor), 7,17 (s, 1H, rotámero
menor), 7,13 (s, 1H, rotámero mayor), 7,09 (s, 1H, rotámero menor),
7,07 (m, 1H, rotámero mayor), 7,04 (m, 1H, rotámero menor), 5,73
(d, 2H), 5,18 (m, 1H, rotámero menor), 5,16 (s, 1H, rotámero
mayor), 5,09 (s, 1H, rotámero menor), 4,78 (m, 1H, rotámero menor),
4,56 (d, 1H, rotámero mayor), 4,50 (d, 1H, rotámero menor), 4,46
(d, 1H, rotámero menor), 4,45 (d, 1H, rotámero mayor), 4,35 (m, 1H,
rotámero mayor), 4,14 (m, 1H, rotámero mayor), 4,05 (m, 1H,
rotámero menor), 3,97 (m, 1H, rotámero menor), 2,68 (m, 1H,
rotámero menor), 2,52 (m, 1H, rotámero mayor), 2,28 (m, 1H, rotámero
mayor), 2,19 (m, 1H, rotámero menor).
^{13}C NMR (150 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 173,9, 173,3, 172,9,
168,2.
ESI-MS+: (M+1) = 449 (m/z).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
A una solución de la sal de trietilamina de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,60 g, 1,80 mmol; véase el ejemplo 19(vi)) y
HAze-Pab(OMe)\cdot2HCl (0,79 g, 2,30
mmol) en DMF (15 mL) bajo nitrógeno a 0ºC, se añadieron PyBOP (1,04
g, 1,90 mmol) y DIPEA (0,58 g, 4,50 mmol). Se dejó que la reacción
se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se
concentró la mezcla de reacción a vacío y se sometió a
cromatografía rápida tres veces sobre gel de sílice, eluyendo en
primer lugar con CHCl_{3}:EtOH (9:1) y después dos veces con
EtOAc:EtOH (20:1) para dar el compuesto del título (0,22 g, 26%)
como una espuma blanca triturable.
Pf: 66-70ºC.
R_{f} = 0,45 (CHCl_{3}:EtOH 9:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,59. (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32
(d, J = 7 Hz, 2H), 7,06-7,23 (m, 3H), 5,75
(s, J_{H-F} = 54 Hz, 1H),
5,10-5,16 y 4,78-4,84 (m, 2H),
4,11-4,45 (m, 4H), 3,80 (s, 3H),
2,10-2,75 (m, 2H).
^{13}C NMR (150 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 173,0, 170,8, 170,7,
152,5.
APCI-MS:(M + 1) = 479 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
A una solución agitada magnéticamente, de
2-fluoroetanol (5,0 g, 78,0 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (90 mL) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC, se
añadieron trietilamina (23,7 g, 234 mmol) y cloruro de
metanosulfonilo (10,7 g, 93,7 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 1,5 h, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó
con HCl 2 N (100 ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera
(75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo
(9,7 g, 88%) en forma de un aceite amarillo que se usó sin más
purificación.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,76
(t, J = 4 Hz, 1H), 4,64 (t, J= 4 Hz, 1H), 4,52 (t,
J = 4 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,09 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-5-hidroxibenzaldehído
(8,2 g, 52,5 mmol, véase el ejemplo 1(ii) anterior) y
carbonato de potasio (9,4 g, 68,2 mmol) en DMF (10 mL) bajo
nitrógeno, se añadió una solución de metanosulfonato de
(2-monofluoroetilo) (9,7 g, 68,2 mmol; véase la
etapa (i) anterior) en DMF (120 ml) gota a gota a temperatura
ambiente. La mezcla se calentó a 100ºC durante 5 h y después se
agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se
enfrió a 0ºC, se vertió sobre HCl 2 N enfriado con hielo y se
extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío. El aceite marrón se cromatografió en gel de
sílice eluyendo con Hex:EtOAc (4:1) para obtener el compuesto del
subtítulo (7,6 g, 71%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,92
(s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,87 (t,
J = 4 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 3 Hz, 1H), 4,33 (t,
J = 3 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 3 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-5-monofluoroetoxibenzaldehído
(7,6 g, 37,5 mmol; véase la etapa (ii) anterior) y yoduro de cinc
(3,0 g, 9,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (310 ml) se añadió cianuro de
trimetilsililo (7,4 g, 75,0 mmol) gota a gota a 0ºC en atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 h y a temperatura
ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con H_{2}O (300
ml), la capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo
(10,6 g, 94%) en forma de un aceite marrón que se usó sin más
purificación o caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (100 ml)
al
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R,S)CH(OTMS)CN
(10,6 g, 5,8 mmol; véase la etapa (iii) anterior) y la solución se
agitó a 100ºC durante 3 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la reacción se enfrió más a 0ºC, se hizo básica lentamente
con NaOH 3 N (\sim300 ml) y se lavó con Et_{2}O (3 x 200 ml).
La capa acuosa se acidificó con HCl 2 N (80 ml) y se extrajo con
EtOAc (3 x 300 ml). Los extractos de EtOAc reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
el compuesto del subtítulo (8,6 g, 98%) en forma de un sólido
amarillo pálido que se usó sin más purificación.
R_{f} = 0,28 (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH
concentrado 90:8:2).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,09
(s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,11 (s, 1H),
4,77-4,81 (m, 1H), 4,62-4,65 (m,
1H), 4,25-4,28 (m, 1H), 4,15-4,18
(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH
(8,6 g, 34,5 mmol; véase la etapa (iv) anterior) y Lipase PS
"Amano" (4,0 g) en acetato de vinilo (250 ml) y MTBE (250 mL),
se calentó a 70ºC en atmósfera de nitrógeno durante 3 días. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente y la enzima se separó por
filtración a través de Celite®. La torta del filtro se lavó con
EtOAc y el filtrado se concentró a vacío. Por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}:MeOH:Et_{3}N (90:8:2)
se obtuvo la sal de trietilamina del compuesto del
sub-subtítulo (a) como un aceite amarillo. Además,
se obtuvo la sal de trietilamina del compuesto (b) del subtítulo
(4,0 g). La sal del compuesto (b) del subtítulo se disolvió en
H_{2}O (250 ml), se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc
(3 x 200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
el compuesto (b) del subtítulo (2,8 g, 32%) en forma de un aceite
amarillo.
Datos para el compuesto (b) del subtítulo:
R_{f} = 0,28 (CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH
concentrado 90:8:2).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,09
(s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,11 (s, 1H),
4,77-4,81 (m, 1H), 4,62-4,65 (m,
1H), 4,25-4,28 (m, 1H), 4,15-4,18
(m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)OH
(940 mg, 3,78 mmol; véase la etapa (v) anterior) en DMF (30 mL)
bajo nitrógeno a 0ºC, se añadieron
HAze-Pab(Teoc)\cdotHCl (2,21 g, 4,91
mmol), PyBOP (2,16 g, 4,15 mmol), y DIPEA (1,22 g, 9,45 mmol). Se
agitó la reacción a 0ºC durante 2 h y después a temperatura
ambiente durante 4 h. Se concentró la mezcla a vacío y se
cromatografió el residuo dos veces sobre gel de sílice, eluyendo en
primer lugar con CHCl_{3}:EtOH (15:1) y en segundo lugar con
EtOAc:EtOH (20:1) para dar el compuesto del
sub-título (450 mg, 20%) como una espuma blanca
triturable.
Pf: 80-88ºC.
R_{f} = 0,60 (CHCl_{3}:EtOH 10:1).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,42
(d, J = 8 Hz, 2H), 7,05-7,08 (m, 1H),
6,93-6,99 (m, 2H), 5,08-5,13 (m,
1H), 4,75-4,80 (m, 2H), 4,60-4,68
(m, 1H), 3,95-4,55 (m, 8H),
2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,11 (m,
2H), 0,08 (s, 9H). APCI-MS: (M + 1) = 607 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(0,357 g, 0,589 mmol; véase la etapa (vi) anterior), en 10 mL de
TFA y se dejó reaccionar durante 40 min. Se evaporó el TFA y el
residuo se secó por congelación a partir de agua/acetonitrilo para
dar 0,33 g (93%) del compuesto del título como su sal de TFA.
^{1}H NMR (600 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,8-7,7 (m, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,08 (s, 1H,
rotámero mayor), 7,04 (s, 1H, rotámero menor), 6,99 (s, 1H,
rotámero mayor), 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 1H, rotámero menor), 5,18
(m, 1H, rotámero menor), 5,14 (s, 1H, rotámero mayor), 5,08 (s, 1H,
rotámero menor), 4,80 (m, 1H, rotámero mayor), 4,73 (m, 1H), 4,65
(m, 1H), 4,6-4,4 (m, 2H), 4,35 (m, 1H, rotámero
mayor), 4,21 (doblete de multipletes, 2H), 4,12 (m, 1H, rotámero
mayor), 4,06 (m, 1H, rotámero menor), 3,99 (m, 1H, rotámero menor),
2,69 (m, 1H, rotámero menor), 2,53 (m, 1H, rotámero mayor), 2,29
(m, 1H, rotámero mayor), 2,14 (m, 1H, rotámero menor).
^{13}C NMR (150 MHz; CD_{3}OD): (átomos de
carbono de carbonilo y/o amidina) \delta 172,8, 172,1, 167,4.
ESI-MS+: (M+1) = 463 (m/z).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)OH
(818 mg, 3,29 mmol; véase el ejemplo 21(v) anterior) en DMF
(30 mL) bajo nitrógeno a 0ºC, se añadieron
HAze-Pab(OMe)\cdot2HCl (1,43 g, 4,27
mmol), PyBOP (1,89 g, 3,68 mmol), y DIPEA (1,06 g, 8,23 mmol). Se
agitó la reacción a 0ºC durante 2 h y después a temperatura
ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla a vacío y se
cromatografió el residuo dos veces sobre gel de sílice, eluyendo en
primer lugar con CHCl_{3}:EtOH (15:1) y en segundo lugar con
EtOAc:EtOH (20:1) para dar el compuesto del título (880 mg, 54%)
como una espuma blanca triturable.
Pf: 65-72ºC.
R_{f} = 0,60 (CHCl_{3}:EtOH 10:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,58-7,60 (d,
J = 8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7 Hz, 2H),
7,05-7,08 (m, 2H), 6,95-6,99 (m,
1H), 5,08-5,13 (m, 1H), 4,77-4,82
(m, 1H), 4,60-4,68 (m, 1H),
3,99-4,51 (m, 7H), 3,82 (s, 3H),
2,10-2,75 (m, 2H).
^{13}C NMR (150 MHz; CD_{3}OD): (átomos de
carbono de carbonilo y/o amidina) \delta 173,3, 170,8, 152,5.
APCI-MS: (M + 1) = 493 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
A una solución agitada magnéticamente de
1,3-difluoro-2-propanol
(7,0 g, 72,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) bajo nitrógeno a
0ºC se añadió trietilamina (22,1 g, 219 mmol) y cloruro de
metanosulfonilo (10,0 g, 87,4 mmol). Se agitó la mezcla a 0ºC
durante 3 h. Se lavó la mezcla con HCl 2 N (150 mL) y se separaron
las capas. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (200 ml)
y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (100
ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo (11,5 g, 91%) en
forma de un aceite amarillo que se usó sin más purificación.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
4,97-5,08 (m, 1H), 4,75-4,77 (m,
2H), 4,59-4,61 (m, 2H), 3,12 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-5-hidroxibenzaldehído
(8,0 g, 50,7 mmol; véase el ejemplo 1(ii) anterior) y
carbonato de potasio (9,1 g, 66,0 mmol) en DMF (75 mL) bajo
nitrógeno se añadió una solución de metanosulfonato de
1,3-difluoroisopropilo (11,5 g, 66,0 mmol; véase la
etapa (i) anterior) en DMF (75 ml) gota a gota a temperatura
ambiente. Se calentó la mezcla a 110ºC durante 18 h. Se enfrió la
reacción a 0ºC, se vertió sobre HCl 2 N (200 mL) enfriado en hielo
y se extrajo con EtOAc (3 x 250 mL). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío. El aceite pardo se cromatografió sobre gel de
sílice eluyendo con Hex:EtOAc (4: 1) para dar el compuesto del
sub-título (4,4 g, 37%) como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,92
(s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (s, 1H),
4,70-4,89 (m, 3H), 4,63-4,68 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH_{2}F)_{2})CHO
(4,4 g, 18,7 mmol; véase la etapa (ii) anterior) y yoduro de cinc
(1,5 g, 4,67 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) a 0ºC bajo
nitrógeno, se añadió cianuro de trimetilsililo (3,7 g, 37,3 mmol)
gota a gota. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 3 h y durante la noche
a temperatura ambiente, después se diluyó con H_{2}O (200 mL). Se
separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró a vacío para dar el compuesto del
sub-título (5,5 g, 87%) como un aceite pardo que se
utilizó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,12
(s, 1H), 7,00 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 4,70-4,80 (m,
3H), 4,59-4,64 (m, 2H), 0,26 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (50 mL)
a
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH_{2}F)_{2})-(R,S)CH(OTMS)CN
(5,5 g, 16,3 mmol; véase la etapa (iii) anterior) y se agitó la
solución a 100ºC durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la reacción se continuó enfriando a 0ºC, se alcalinizó
lentamente con NaOH 3 N (\sim200 ml) y se lavó con Et_{2}O (3 x
200 ml). La capa acuosa se acidificó con HCl 2 N (75 ml) y se
extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Los extractos de EtOAc reunidos se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío
para dar el compuesto del sub-título (4,6 g, 100%)
como un aceite pardo que se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,14
(s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,12 (s, 1H),
4,70-4,90 (m, 3H), 4,52-4,67 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH_{2}F)_{2})-(R,S)CH(OH)C(O)OH
(4,6 g, 16,4 mmol; véase la etapa (iv) anterior) y Lipase PS
"Amano" (3,0 g) en acetato de vinilo (150 ml) y MTBE (150 mL),
se calentó a 70ºC en atmósfera de nitrógeno durante 2,5 días. Se
enfrió la reacción a temperatura ambiente, se separó la enzima por
filtración a través de Celite®. La torta del filtro se lavó con
EtOAc y el filtrado se concentró a vacío. Por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}:MeOH:Et_{3}N (90:8:2) se
obtuvo la sal de trietilamina del compuesto del
sub-título (a) como un aceite amarillo. En adición,
se obtuvo la sal de trietilamina del compuesto del
sub-título (b) (2,2 g) y se disolvió la sal en
H_{2}O (100 mL), se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc
(3 x 200 mL). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
el compuesto (b) del subtítulo (1,4 g, 29%) en forma de un aceite
amarillo.
Datos para el compuesto (b) del subtítulo:
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,14
(s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,12 (s, 1H),
4,70-4,90 (m, 3H), 4,52-4,67 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH_{2}F)_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(824 mg, 2,94 mmol; véase la etapa (v) anterior) en DMF (30 mL)
bajo nitrógeno a 0ºC, se añadieron
HAze-Pab(Teoc)\cdotHCl (1,71 g, 3,81
mmol), PyBOP (1,68 g, 3,23 mmol), y DIPEA (949 mg, 7,34 mmol). Se
agitó la reacción a 0ºC durante 2 h y después a temperatura
ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla a vacío y el
residuo se cromatografió dos veces sobre gel de sílice, eluyendo en
primer lugar con CHCl_{3}:EtOH (15:1), y en segundo lugar con
EtOAc:EtOH (20:1) para dar el compuesto del
sub-título (720 mg, 38%) como una espuma blanca
triturable.
Pf: 78-84ºC.
R_{f} = 0,62 (CHCl_{3}:EtOH 10:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,79 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,42
(d, J = 8 Hz, 2H), 7,00-7,12 (m, 3H),
5,08-5,20 (m, 1H), 3,97-4,80 (m,
12H), 2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,11
(m, 2H), 0,08 (s, 9H).
APCI-MS: (M + 1) = 639 m/z.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH_{2}F)_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(0,129 g, 0,202 mmol; véase la etapa (vi) anterior), en 3 mL de TFA
y se dejó reaccionar durante 20 min. Se evaporó el TFA y se secó el
residuo por congelación a partir de agua/acetonitrilo para dar
0,123 g (100%) del compuesto del título como su sal de TFA.
^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,8-7,7 (m, 2H), 7,55 (d, 2H),
7,2-7,0 (m, 3H), 5,18 (m, 1H, rotámero menor), 5,15
(s, 1H, rotámero mayor), 5,08 (s, 1H, rotámero menor), 4,80 (m, 1H,
rotámero mayor parcialmente oscurecido por el pico CD_{3}OH),
4,75-4,4 (m, 7H), 4,38 (m, 1H, rotámero mayor), 4,15
(m, 1H, rotámero mayor), 4,1-3,9 (m, 2H, 2 señales
a partir del rotámero menor), 2,70 (m, 1H, rotámero menor), 2,53
(m, 1H, rotámero mayor), 2,30 (m, 1H, rotámero mayor), 2,15 (m, 1H,
rotámero menor).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 172,9, 172,6, 172,2,
171,7, 167,1.
ESI-MS+: (M+1) = 495 (m/z).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCH(CH_{2}F)_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(513 mg, 1,83 mmol; véase el ejemplo 23(v) anterior) en DMF
(30 mL) bajo nitrógeno a 0ºC, se añadieron
HAze-Pab(OMe)\cdot2HCl (797 mg, 2,38
mmol), PyBOP (1,04 g, 2,01 mmol), y DIPEA (591 mg, 4,57 mmol). Se
agitó la reacción a 0ºC durante 2 h y después a temperatura
ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla a vacío y el
residuo se cromatografió dos veces sobre gel de sílice, eluyendo en
primer lugar con CHCl_{3}:EtOH (15:1) y en segundo lugar con
EtOAc:EtOH (20:1) para dar el compuesto del título (370 mg, 39%)
como una espuma blanca triturable.
Pf: 58-63ºC.
R_{f} = 0,66 (CHCl_{3}:EtOH 10:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,58-7,60 (d,
J = 8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,00-7,12 (m, 3H), 5,08-5,20 (m,
1H), 4,65-4,82 (m, 3H), 4,28-4,65
(m, 5H), 3,92-4,18 (m, 2H), 3,82 (s, 3H),
2,10-2,75 (m, 2H).
^{13}C NMR (150 MHz; CD_{3}OD): (átomos de
carbono de carbonilo y/o amidina) \delta 173,2, 170,8, 152,5.
APCI-MS: (M + 1) = 525 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite, 24,0 g, 0,48 mol) en porciones a una solución en agitación
de alcohol bencílico anhidro (64,5 g, 0,60 mol) en THF (1,0 L).
Después se agitó la mezcla durante 1 h, se añadió una solución de
1-bromo-3,5-difluorobenceno
(76,8 g, 0,40 mmol) en THF (100 mL) gota a gota durante un periodo
de 1 h. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 días.
Se añadió agua (400 mL) y se separó el THF a vacío. Se extrajo la
capa acuosa con hexano (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con NaOH 2 N (2 x 100 mL) y después se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
el compuesto del sub-título (110,7 g, 98%) como un
aceite amarillo claro que se utilizó sin purificación
adicional.
R_{f} = 0,47 (Hex).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,36-7,41 (m, 5H), 6,94 (bs, 1H), 6,87 (d,
J_{H-F}= 8 Hz, 1H), 6,63 (d,
J_{H-F} = 10 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-bromo-3-fluoro-5-benciloxibenceno
(110,0 g, 0,39 mol; véase la etapa (i) anterior) y
N,N-dimetilanilina (474,0 g, 3,92 mol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (1,0 L) a 0ºC se añadió cloruro de aluminio
(156,0 g, 1,17 mol). Después de 10 min, se separó el baño de hielo
y se continuó la agitación durante 2 h. Se sofocó la reacción por
la adición cuidadosa de HCl 3 N (600 mL). Se separaron las capas, y
se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 mL). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con HCl 2 N (250 mL) y
H_{2}O (3 x 250 mL). Se añadió a la capa orgánica KOH al 15% (500
mL), y se separaron las capas. Se extrajo la capa orgánica con KOH
2 N (2 x 70 mL). Las capas acuosas reunidas se lavaron con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 mL) y después se acidificaron con HCl 4
N. Se extrajo la capa acuosa con Et_{2}O (3 x 125 mL) y después
los extractos de Et_{2}O reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del
sub-título (69,0 g, 92%) como un aceite pardo que se
utilizó sin purificación adicional.
Pf: 33-35ºC.
R_{f}= 0,25 (CHCl_{3}).
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 10,38 (s, 1H), 6,90 (dd, J_{H-F} =
11 Hz, J = 2 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,59 (dt,
J_{H-F} = 11 Hz, J = 2 Hz, 1H).
APCI-MS: (M -1) = 189 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
3-bromo-5-fluorofenol
(6,1 g, 31,0 mmol; véase la etapa (ii) anterior) y
clorodifluorometano (13,0 g, 150,0 mmol) en i-PrOH (100 mL)
y KOH al 30% (80 mL), se calentó en un matraz sellado durante 18 h
a 80-85ºC. Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se separaron las capas. Se concentró la capa
orgánica a vacío para dar un aceite incoloro. Se extrajo la capa
acuosa con Et_{2}O (3 x 30 mL). El aceite crudo y los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con NaOH 2 N (3 x 30 mL) y H_{2}O (3
x 30 mL). Se secaron después las capas orgánicas
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron a través de un pequeño lecho de
gel de sílice, y se concentraron a vacío para dar el compuesto del
sub-título (6,1 g, 79%) como un aceite incoloro que
se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,11-7,14 (m, 2H), 6,84 (dt, J = 9 Hz,
J = 2 Hz, 1H), 6,50 (t, J_{H-F} =
72 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió tri(butil)vinilestannano
(7,0 g, 22,2 mmol) a una suspensión de
1-bromo-3-fluoro-5-difluorometoxibenceno
(4,9 g, 20,2 mmol; véase la etapa (iii) anterior),
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,42 g,
2,02 mmol) y cloruro de litio anhidro (0,90 g, 20,2 mmol) en THF
(40 mL) bajo nitrógeno a 65ºC y la mezcla se agitó durante 5 h. Se
enfrió la mezcla de reacción a 0ºC y se añadió NaOH 1 N (90 mL). Se
agitó vigorosamente la mezcla bifásica durante 1 h y después se
separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con Et_{2}O (3 x
70 mL). Se lavaron las capas orgánicas reunidas con NaOH 2 N (2 x 40
mL) y H_{2}O (40 mL) y después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío. Por cromatografía rápida sobre
gel de sílice eluyendo con hexano se obtuvo el compuesto del
sub-título (2,2 g, 57%) como un aceite incoloro.
R_{f} = 0,47 (Hex).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,93-6,99 (m, 2H), 6,73-6,78 (m,
1H), 6,67 (dd, J = 18 Hz, J = 11 Hz, 1H), 6,51 (t,
J_{H-F} = 73 Hz, 1H), 5,77 (d, J =
18 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 11 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se reunieron
2-metil-2-propanol
(140 mL), H_{2}O (140 mL), y
AD-mix-\beta (39,2 g) y se
enfriaron a 0ºC. Se añadió de una vez
1-fluoro-3-difluorometoxi-5-vinilbenceno
(5,0 g, 26,4 mmol; véase la etapa (iv) anterior) disuelto en una
pequeña cantidad de
2-metil-2-propanol,
y la suspensión heterogénea se agitó vigorosamente a 0ºC hasta que
la TLC reveló la ausencia del material de partida. Se sofocó la
reacción a 0ºC por adición de sulfito de sodio (42,0 g) y después
se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 60 min. Se
extrajo la mezcla de reacción con Et_{2}O (3 x 120 mL). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío. Por cromatografía rápida sobre
gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}:EtOAc (3:2) se obtuvo el
compuesto del sub-título (5,8 g, 98%) como un aceite
incoloro.
R_{f} = 0,41 (CHCl_{3}:EtOAc 3:2).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,96-6,99 (m, 2H), 6,77-6,82 (m,
1H), 6,51 (t, J_{H-F} = 73 Hz, 1H),
4,79-4,85 (m, 1H), 3,76-3,84 (m,
1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 2,66 (d, J = 3 Hz,
1H), 2,00 (t, J = 6 Hz, 1H).
Análisis por HPLC: 89,2%, >99% ee, columna
ChiralPak AD (fase móvil Hex:EtOH 95:5).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
Ph(3-F)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)CH_{2}OH
(5,5 g, 24,7 mmol; véase la etapa (v) anterior), 4-
(dimetilamino)piridina (121 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (3,0 g, 29,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 mL), se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de cloruro de terc-butildimetilsililo en CH_{2}Cl_{2} (26,0 mL, 26,0 mmol), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió solución saturada de cloruro de amonio (60 mL), y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de cloruro de amonio (60 mL) y H_{2}O (2 x 35 mL) después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}:Hex (3:1) se obtuvo el compuesto del sub-título (7,9 g, 85%) como un aceite amarillo.
(dimetilamino)piridina (121 mg, 1,0 mmol) y trietilamina (3,0 g, 29,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 mL), se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución 1,0 M de cloruro de terc-butildimetilsililo en CH_{2}Cl_{2} (26,0 mL, 26,0 mmol), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió solución saturada de cloruro de amonio (60 mL), y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de cloruro de amonio (60 mL) y H_{2}O (2 x 35 mL) después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con CHCl_{3}:Hex (3:1) se obtuvo el compuesto del sub-título (7,9 g, 85%) como un aceite amarillo.
R_{f}= 0,47 (CHCl_{3}:Hex 3:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,95-6,98 (m, 2H), 6,76-6,79 (m,
1H), 6,51 (t, J_{H-F} = 73 Hz, 1H),
4,71-4,74 (m, 1H), 3,75-3,80 (m,
1H), 3,48-3,54 (m, 1H), 2,99 (bs, 1H), 0,91 (s, 9H),
0,05 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-F)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)CH_{2}OTBS
(7,9 g, 0,51 mmol; véase la etapa (vi) anterior) y DIPEA (4,9 g,
48,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 mL) a 0ºC bajo nitrógeno,
se añadió gota a gota cloruro de
2-metoxietoximetilo (6,6 g, 48,1 mmol). Se agitó la
mezcla durante 24 h. Se añadió solución saturada de cloruro de
amonio (70 mL), y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica
con solución saturada de cloruro de amonio (70 mL) y H_{2}O (3 x
60 mL) después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró
a vacío para dar el compuesto del sub-título (8,8 g,
99%) como un aceite amarillo que se utilizó sin purificación
adicional.
R_{f} = 0,41 (CHCl_{3}:EtOAc 4:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20
(s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,50 (t,
J_{H-F} = 73 Hz, 1H),
4,79-4,81 (m, 1H), 4,66-4,68 (m,
2H), 3,47-3,82 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 0,85 (s, 9H),
0,01 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-F)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OMEM)CH_{2}OTBS
(9,3 g, 21,9 mmol; véase la etapa (vii) anterior) en THF (60 mL) a
temperatura ambiente, se añadió una solución 1,0 M de fluoruro de
tetrabutilamonio en THF (70,0 mL, 70,0 mmol) y se agitó la mezcla
durante la noche bajo nitrógeno. La reacción se concentró al
vacío. Se disolvió el residuo amarillo en Et2O (100
mL) y hexano (100 mL) y se lavó sucesivamente con solución saturada
de cloruro de amonio (2 x 150 mL) y H2O (3 x 70 mL). La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a
vacío. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con
Hex:EtOAc (1:1) se obtuvo el compuesto del
sub-título (4,2 g, 62%) como un aceite amarillo.
R_{f} = 0,42 (Hex:EtOAc 1:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
6,91-6,95 (m, 2H), 6,75-6,81 (m,
1H), 6,51 (t, J_{H-F} = 73 Hz, 1H),
4,80-4,82 (m, 1H), 4,70-4,74 (m,
2H), 3,88-3,93 (m, 1H), 3,67-3,71
(m, 3H), 3,53-3,56 (m, 2H), 3,39 (s, 3H),
2,96-2,99 (m,
1H).
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
Ph(3-F)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OMEM)CH_{2}OH
(4,2 g, 13,4 mmol; véase la etapa (viii) anterior) en acetona (100
mL), se añadió a una solución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (35 mL).
Esta mezcla heterogénea agitada magnéticamente se enfrió a 0ºC y se
añadieron bromuro de potasio (159 mg, 1,3 mmol) y
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre (2,2 g, 14,1 mmol). Se añadió después gota a gota
hipoclorito de sodio (5,25%, 30 mL) durante un periodo de 20 min
mientras la mezcla se agitaba vigorosamente y se mantenía a 0ºC.
Después de 1 h, se añadieron hipoclorito de sodio adicional (30 mL)
y solución de NaHCO_{3} al 5% (35 mL) y se continuó la agitación
a 0ºC durante 2 h. Se separó la acetona a vacío. Se lavó la capa
acuosa con Et_{2}O (4 x 40 mL). Se acidificó la capa acuosa a pH
3,5 con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc (4 x 50 mL). Los
extractos de EtOAc reunidos se lavaron sucesivamente con H_{2}O
(4 x 30 mL) y salmuera (60 mL) y después se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
el compuesto del sub-título (4,3 g, 98%) como un
aceite incoloro que se utilizó sin purificación adicional.
R_{f} = 0,74 (CHCl_{3}:MeOH:Et_{3}N
8,0:1,5:0,5).
^{1}H NMR (300 MHz, acetona-d_{6})
\delta 7,16-7,18 (m, 2H), 7,16 (t,
J_{H-F} = 89 Hz, 1H),
7,00-7,03 (m, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,88 (d, J =
7 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,54-3,75
(m, 2H), 3,46-3,49 (m, 2H), 3,28 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-F)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OMEM)C(O)OH
(1,1 g, 3,4 mmol; véase la etapa (ix) anterior) en DMF (20 mL) bajo
nitrógeno a 0ºC, se añadieron
HAze-Pab(Teoc)\cdotHCl (2,0 g, 4,4
mmol), PyBOP (1,9 g, 3,7 mmol), y DIPEA (1,1 g, 8,4 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 2 h y después a temperatura ambiente
durante una noche. Se concentró la mezcla a vacío y el residuo se
cromatografió dos veces sobre gel de sílice, eluyendo en primer
lugar con CHCl_{3}:EtOH (15:1) y en segundo lugar con EtOAc:EtOH
(20:1) para dar el compuesto del sub-título (1,3 g,
56%) como una espuma blanca triturable.
R_{f} = 0,65 (CHCl_{3}:EtOH 15:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,80-7,84 (m, 2H),
7,40-7,46 (m, 2H), 6,95-7,16 (m,
3H), 6,92 y 6,88 (t, J_{H-F} = 73 Hz, 1H),
5,28 y 5,08 (s, 1H), 5,18-5,22 y
4,70-4,78 (m, 1H), 4,50-4,75 (m,
1H), 4,30-4,49 (m, 2H), 4,21-4,26
(m, 3H), 3,97-4,08 (m, 1H),
3,35-3,72 (m, 6H), 3,30 (s, 3H),
2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,11 (m,
2H), 0,08 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
Ph(3-F)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(590 mg, 0,87 mmol; véase la etapa (x) anterior) y tetrabromuro de
carbono (287 mg, 0,87 mmol) en 2-propanol (20 mL),
se mantuvo a reflujo durante 1,5 h. Se concentró la mezcla a vacío
y después se sometió a reparto con H_{2}O (50 mL) y EtOAc (3 x 50
mL). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc adicional (2 x 10 mL). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (30 mL)
después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice
eluyendo con CHCl_{3}:EtOH (15:1) se obtuvo el compuesto del
sub-título (60 mg, 12%) como una espuma blanca
tritu-
rable.
rable.
R_{f} = 0,46 (CHCl_{3}:EtOH 15:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,74 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,35-7,37 (m, 2H), 6,97-7,07 (m,
2H), 6,80-6,84 (m, 1H), 6,82 y 6,80 (t,
J_{H-F} = 73 Hz, 1H), 5,10 y 5,06 (s, 1H),
4,68-4,70 (m, 1H), 3,97-4,60 (m,
6H), 2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,11
(m, 2H), 0,08 (s, 9H). APCI-MS: (M + 1) = 595
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-F)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(0,053 g, 0,089 mmol; véase la etapa (xi) anterior), en 3 mL de TFA
y se dejó reaccionar durante 80 min mientras se enfriaba en un baño
de hielo. Se evaporó el TFA y el residuo se secó por congelación a
partir de agua/acetonitrilo para dar 0,042 g (80%) del compuesto
del título como su sal de TFA.
^{1}H NMR (300 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,7-7,6 (m, 2H), 7,5-7,4
(m, 2H), 7,1-6,6 (m, 4H), 5,2-5,0
(m, 1H más rotámero menor de 1H), aproximadamente 4,8 (rotámero
mayor de señal previa oscurecida por la señal de CD_{3}OH),
4,6-4,3 (m, 2H), 4,26 (m, 1H, rotámero mayor), 4,10
(m, 1H, rotámero mayor), 3,96 (m, 1H, rotámero menor), 3,89 (m, 1H,
rotámero menor), 2,60 (m, 1H, rotámero menor), 2,44 (m, 1H, rotámero
mayor), 2,19 (m, 1H, rotámero mayor), 2,05 (m, 1H, rotámero
menor).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (átomos de
carbono de carbonilo y/o amidina) \delta 172,8, 172,0, 167,0.
ESI-MS+: (M+1) = 451 (m/z).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
A una solución de
Ph(3-F)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OMEM)C(O)OH
(1,0 g, 3,1 mmol; véase el ejemplo 25(ix) anterior) en DMF
(30 mL) bajo nitrógeno a 0ºC, se añadieron
HAze-Pab(OMe)\cdot2HCl (1,4 g, 4,1
mmol), PyBOP (1,8 g, 3,4 mmol), y DIPEA (1,0 g, 7,8 mmol). La
reacción se agitó a 0ºC durante 2 h y después a temperatura ambiente
durante una noche. Se concentró la mezcla a vacío y el residuo se
cromatografió dos veces sobre gel de sílice, eluyendo en primer
lugar con CHCl_{3}:EtOH (15:1) y en segundo lugar con EtOAc para
dar el compuesto del sub-título (1,5 g, 79%) como
una espuma blanca triturable.
R_{f} = 0,24 (EtOAc).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,58-7,62 (m, 2H),
7,32-7,38 (m, 2H), 7,03-7,16 (m,
3H), 6,92 y 6,88 (d, J_{H-F} = 73 Hz, 1H),
5,27 y 5,08 (s, 1H), 5,22-5,15 y
4,75-4,80 (m, 1H), 4,38-4,65 (m,
5H), 3,92-4,27 (m, 1H), 3,82 (s, 3H),
3,43-3,68 (m, 4H), 3,29 (s, 3H),
2,28-2,85 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
Ph(3-F)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(OMe)
(828 mg, 2,33 mmol; véase la etapa (i) anterior) y tetrabromuro de
carbono (525 mg, 2,33 mmol) en 2-propanol (20 mL) se
mantuvo a reflujo durante 8 h y después se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla a vacío y el
residuo se sometió a reparto con H_{2}O (70 mL) y EtOAc (50 mL).
Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 25 mL). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (35 mL) y después se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío.
Por cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}:EtOH (15:1) se obtuvo el compuesto del título (520 mg,
74%) como una espuma blanca triturable.
Pf: 73-81ºC.
R_{f} = 0,43 (CHCl_{3}:EtOH 15:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,59 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,32-7,37 (m, 2H), 7,05-7,14 (m,
2H), 6,87-6,92 (m, 1H), 6,90 y 6,86 (t,
J_{H-F} = 73 Hz, 1H),
5,13-5,18 y 4,75-4,85 (m, 2H),
4,15-4,45 (m, 4H), 3,81 (s, 3H),
2,10-2,75 (m, 2H).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (átomos de
carbono de carbonilo y/o amidina) \delta 172,0, 171,4, 153,9.
APCI-MS: (M + 1) = 481 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Se añadió en porciones hidruro de sodio (9,9 g,
0,414 mol, 95% seco) a una solución en agitación de alcohol
bencílico (41,0 g, 0,394 mol) en THF (1,0 L) a temperatura ambiente
en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 h. Se añadió a
esta solución gota a gota
1,3-dibromo-5-fluorobenceno
(100,0 g, 0,394 mol). Después de agitación durante la noche, la
mezcla se sometió a reparto con H_{2}O (600 mL) y EtOAc (4 x 600
mL). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Por
cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con hexanos se
obtuvo el compuesto del sub-título (101,3 g, 75%)
como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,30-7,48 (m, 5H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 4,99
(s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones cloruro de aluminio (11,7
g, 87,6 mmol) a una solución de
1,3-dibromo-5-benciloxibenceno
(10,0 g, 29,2 mmol; véase la etapa (i) anterior) y
N,N-dimetilanilina (35,4 g, 292 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(100 mL) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno.
Después de 30 min, la mezcla se sometió a reparto con HCl 1 N (300
mL) y EtOAc (5 x 150 mL). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con NaHCO_{3} saturado (150 mL) y salmuera (150 mL) y
después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice
eluyendo con Hex:EtOAc (9:1) se obtuvo el compuesto del
sub-título (6,1 g, 82%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21
(s, 1H), 6,97 (s, 2H), 5,88 (bs, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz a presión de fondo redondo de 350
mL, tarado y sellado que contenía una suspensión de
3,5-dibromofenol (10,0 g, 39,7 mmol; véase la etapa
(ii) anterior) y Cs_{2}CO_{3} (20,7 g, 63,5 mmol) en DMF (150
mL) a -78ºC se añadió clorofluorometano mediante burbujeo durante 5
min a través del séptum. Se reemplazó el séptum con un tapón de
teflón y después se selló el matraz y se dejó que alcanzara la
temperatura ambiente y entonces se pesó el matraz y se determinó
que contenía 9,0 g (131 mmol) de clorofluorometano. Se calentó la
solución en un baño de aceite ajustado a 70ºC durante la noche. Se
enfrió el matraz a temperatura ambiente, se liberó la presión
cuidadosamente y los contenidos se diluyeron con agua (100 mL). Se
extrajo la capa acuosa con Et_{2}O (3 x 200 mL) y después, las
fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron
y se concentraron a vacío. Por cromatografía rápida sobre gel de
sílice eluyendo con hexanos se obtuvo el compuesto del
sub-título (7,9 g, 71%) como un sólido
blanco.
blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40
(s, 1H), 7,18 (s, 2H), 5,67 (d, J_{H-F} =
53 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
tri(butil)vinilestaño (10,0 g, 31,4 mmol) a una
solución de
1,3-dibromo-5-monofluorometoxibenceno
(8,5 g, 29,9 mmol; véase la etapa (iii) anterior),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (690 mg,
0,599 mmol), y
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol
(una punta de espátula) en tolueno (100 mL) bajo nitrógeno. Se agitó
la mezcla a 70ºC durante 8 h. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió
NaOH 1 N (70 mL). Después de 1 h, se extrajo la mezcla con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 mL) y después, las fases orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice
eluyendo con hexanos se obtuvo el compuesto del
sub-título (4,3 g, 57%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30
(s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,60 (dd, J = 6 Hz,
J = 11 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,67 (d,
J_{H-F} = 53 Hz, 2H), 5,32 (d, J = 8
Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se reunieron
2-metil-2-propanol
(100 mL), H_{2}O (100 mL), y
AD-mix-\beta (27,5 g) y se
enfriaron a 0ºC. Se añadió de una vez
1-bromo-3-monofluorometoxi-5-vinilbenceno
(4,3 g, 17,3 mmol; véase la etapa (iv) anterior), y la suspensión
heterogénea se agitó vigorosamente a 0ºC hasta que la TLC reveló la
ausencia del material de partida. Se sofocó la reacción a 0ºC por
adición de sulfito de sodio saturado (200 mL) y después se calentó
a temperatura ambiente y se agitó durante 60 min. La mezcla de
reacción se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío para dar el compuesto del
sub-título (4,9 g, 100%) como un aceite incoloro que
se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,30
(s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,70 (d,
J_{H-F} = 53 Hz, 2H),
4,62-4,70 (m, 1H), 3,52-3,70 (m,
2H).
Análisis por HPLC: 92,1%, 96,9% ee, columna
ChiralPak AD (fase móvil Hex:EtOH 95:5).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Br)(5-OCH_{2}F)-(R)CH(OH)CH_{2}OH
(4,9 g, 18,6 mmol; véase la etapa (v) anterior),
4-(dimetilamino)piridina (453 mg, 3,71 mmol), y DIPEA (8,9 g,
93,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 mL), se añadió gota a
gota una solución 1,0 M de cloruro de terc-butildimetilsililo
en CH_{2}Cl_{2} (22,3 mL, 22,3 mmol). Se agitó la mezcla de
reacción 10 h a temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla
DIPEA (8,9 g, 93,0 mmol) y cloruro de
2-metoxietoximetilo (13,9 g, 111 mmol) gota a gota.
Después de 16 h, se añadió cloruro de
2-metoxietoximetilo adicional (2,2 g) y se agitó la
reacción durante la noche. Se diluyó la mezcla con H_{2}O (100
mL), y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 mL) y después, las capas orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice
eluyendo con Hex:EtOAc (5:1) se obtuvo el compuesto del
sub-título (4,8 g, 55%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,74 (d,
J_{H-F} = 53 Hz, 2H), 4,84 (d, J =
7 Hz, 1H), 4,70-4,74 (m, 2H),
3,50-3,91 (m, 6H), 3,42 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,05
(s, 3H), 0,01 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Br)(5-OCH_{2}F)-(R)CH(OMEM)CH_{2}OTBS
(4,7 g, 10,1 mmol; véase la etapa (vi) anterior) en THF (100 mL),
se añadió una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF
(13,1 mL, 13,1 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó
durante 1 h. Se sometió la mezcla a reparto con H_{2}O (100 mL) y
EtOAc (3 x 100 mL) y después, las capas orgánicas reunidas se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío
para dar el compuesto del sub-título (3,3 g, 92%)
como un aceite incoloro que se utilizó sin purificación
adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,22
(s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,71 (d,
J_{H-F} = 53 Hz, 2H),
4,80-4,82 (m, 1H), 4,58-4,66 (m,
2H), 3,71-3,77 (m, 1H), 3,39-3,65
(m, 5H), 3,27 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
Ph(3-Br)(5-OCH_{2}F)-(R)CH(OMEM)CH_{2}OH
(2,1 g, 6,0 mmol; véase la etapa (vii) anterior) en acetona (40
mL), se añadió a una solución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (15 mL).
Esta mezcla heterogénea agitada magnéticamente se enfrió a 0ºC y se
añadieron bromuro de potasio (70mg, 0,60 mmol) y
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre (976 mg, 5,8 mmol). Se añadió después hipoclorito de
sodio (5,25%, 15 mL) gota a gota durante un periodo de 10 min
mientras que la mezcla se agitaba vigorosamente y se mantenía a 0ºC.
Después de 1 h, se añadieron hipoclorito de sodio adicional (10 mL)
y solución de NaHCO_{3} (20 mL) y se continuó la agitación a 0ºC
durante 4 h adicionales. Se separó la acetona en un evaporador
rotatorio. Se diluyó la capa acuosa con solución de NaHCO3 al 10%
(30 mL) y se lavó con Et2O (3 x 20 mL). Se acidificó la capa acuosa
a pH 3,5 con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc (3 x 40
mL). Los extractos de EtOAc reunidos se lavaron con H_{2}O (3 x
50 mL) y salmuera (50 mL) y después, se secaron (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del
sub-título (1,7 g, 78%) como un aceite incoloro que
se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,38
(s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,76 (d,
J_{H-F} = 53 Hz, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,83
(d, J = 7 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 7 Hz, 1H),
3,62-3,78 (m, 2H), 3,48-3,52 (m,
2H), 3,32 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Br)(5-OCH_{2}F)-(R)CH(OMEM)C(O)OH
(1,0 g, 2,72 mmol; véase la etapa (viii) anterior) en DMF (20 mL)
bajo nitrógeno a 0ºC, se añadieron
HAze-Pab(Teoc)\cdotHCl (1,6 g, 3,5
mmol), PyBOP (1,6 g, 3,0 mmol), y DIPEA (880 mg, 6,81 mmol). Se
agitó la reacción a 0ºC durante 2 h y después a temperatura
ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla a vacío y el
residuo se cromatografió dos veces sobre gel de sílice, eluyendo en
primer lugar con CHCl_{3}:EtOH (15:1) y en segundo lugar con
EtOAc:EtOH (20:1) para dar el compuesto del
sub-título (1,2 g, 62%) como una espuma blanca
triturable.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,80-7,84 (m, 2H),
7,40-7,46 (m, 2H), 7,13-7,32 (m,
3H), 5,84-5,87 (m, 1H), 5,67-5,69
(m, 1H), 5,25 y 5,07 (s, 1H), 5,18-5,23 y
4,80-4,88 (m, 1H), 3,97-4,79 (m,
8H), 3,60-3,71 (m, 2H), 3,40-3,53
(m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,10-2,75 (m, 2H),
1,05-1,11 (m, 2H), 0,08 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
Ph(3-Br)(5-OCH_{2}F)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(347 mg, 0,478 mmol; véase la etapa (ix) anterior) y tetrabromuro
de carbono (159 mg, 0,478 mmol) en 2-propanol (10
mL) se mantuvo a reflujo durante 1,5 h. Se concentró la mezcla a
vacío y después se sometió a reparto con H_{2}O (20 mL) y EtOAc (3
x 30 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Por
cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}:EtOH (15:1) se obtuvo el compuesto del
sub-título (59 mg, 19%) como una espuma blanca
triturable.
Pf: 81-87ºC.
R_{f} = 0,58 (CHCl_{3}:EtOH 9:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,40-7,48 (m, 2H) 7,18-7,30 (m,
3H), 5,80 (d, J_{H-F} = 53 Hz, 2H), 5,21 y
5,15 (s, 1H), 5,18-5,24 y 4,80-4,88
(m, 1H), 3,98-4,54 (m, 6H),
2,10-2,70 (m, 2H), 1,05-1,11 (m,
2H), 0,08 (s, 9H).
APCI-MS: (M + 1) = 637 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Br)(5-OCH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(0,073 g, 0,11 mmol; véase la etapa (x) anterior), en 5 mL de TFA y
se dejó reaccionar durante 90 min mientras se enfriaba en un baño de
hielo. Se evaporó el TFA y el residuo se purificó por RPLC
preparatoria con CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M (30:70). Las
fracciones pertinentes se evaporaron y se secaron por congelación a
partir de agua/acetonitrilo para dar 49 mg (77%) del compuesto del
título como su sal acetato.
^{1}H NMR (300 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,8-7,7 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,37 (s, 1H,
rotámero mayor), 7,33 (s, 1H, rotámero menor),
7,25-7,1 (m, 2H), 5,75 (d, 2H), 5,22 (m, 1H,
rotámero menor), 5,18 (s, 1H, rotámero mayor), 5,11 (s, 1H,
rotámero menor), 4,80 (m, 1H, rotámero mayor),
4,6-4,4 (m, 2H), 4,37 (m, 1H, rotámero mayor), 4,16
(m, 1H, rotámero mayor), 4,1-3,9 (m, 2H, dos señales
a partir del rotámero menor), 2,70 (m, 1H, rotámero menor), 2,52
(m, 1H, rotámero mayor), 2,30 (m, 1H, rotámero mayor), 2,15 (m, 1H,
rotámero menor), 1,89 (s, 3H).
ESI-MS+: (M+1) = 493/495
(m/z).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
A un matraz a presión de fondo redondo de 350
mL, tarado y sellado que contenía una suspensión de
3,5-dibromofenol (10,0 g, 39,7 mmol; véase el
ejemplo 27(ii) anterior) en 2-propanol (100
mL) y KOH al 30% (80 mL) a -78ºC, se añadió clorodifluorometano
mediante burbujeo durante 15 min a través del séptum. Se reemplazó
el séptum con un tapón de teflón y después se selló el matraz y se
dejó calentar a temperatura ambiente y entonces se pesó el matraz y
se determinó que contenía 12,0 g (138 mmol) de clorodifluorometano.
Se mantuvo la solución a reflujo durante la noche en un baño de
aceite ajustado a 80ºC. Se enfrió el matraz a temperatura ambiente,
se liberó la presión cuidadosamente y se diluyó el contenido con
H_{2}O (200 mL). Se extrajo la capa acuosa con CHCl_{3} (2 x
150 mL), y después las capas orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se
purificó el residuo por destilación de Kugelrohr a 80ºC a 0,2 mm de
Hg para obtener el compuesto del sub-título (9,6 g,
80%) como un líquido límpido.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,55
(s, 1H), 7,26 (s, 2H), 6,52 (t, J_{H-F} =
68 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
tri(butil)vinilestaño (10,5 g, 33,1 mmol) a una
solución de
1,3-dibromo-5-monofluorometoxibenceno
(9,1 g, 30,1 mmol; véase la etapa (i) anterior),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (700 mg,
0,60 mmol), y
2,6-di-terc-butil-4-metilfenol
(una punta de espátula) en tolueno (125 mL) bajo nitrógeno. La
mezcla se agitó a 50ºC durante la noche. Se enfrió la mezcla a 0ºC
y se añadió NaOH 1 N (70 mL). Después de 1 h, se extrajo la mezcla
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 mL) y después, las fases orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice
eluyendo con hexanos se obtuvo el compuesto del
sub-título (5,1 g, 68%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,53
(s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,60 (dd, J = 6 Hz,
J = 11 Hz, 1H), 6,57 (t, J_{H-F} =
68 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 8
Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se reunieron
2-metil-2-propanol
(150 mL), H_{2}O (150 mL), y
AD-mix-\beta (27,8 g) y se
enfriaron a 0ºC. Se añadió de una vez
1-bromo-3-difluorometoxi-5-vinilbenceno
(4,6 g, 18,6 mmol; véase la etapa (ii) anterior), y la suspensión
heterogénea se agitó vigorosamente a 0ºC hasta que la TLC indicó la
ausencia del material de partida, después se calentó la solución a
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se sofocó la
reacción a 0ºC por adición de sulfito de sodio saturado (300 mL) y
después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 60
min. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del
sub-título (5,0 g, 95%) como un aceite incoloro que
se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,43
(s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,86 (t,
J_{H-F} = 75 Hz, 1H),
4,64-4,67 (m, 1H), 3,54-3,59 (m,
2H).
Análisis por HPLC: 88,6%, 96,3% ee, columna
ChiralPak AD (fase móvil Hex:EtOH 95:5).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Br)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)CH_{2}OH
(4,9 g, 17,3 mmol; véase la etapa (iii) anterior),
4-(dimetilamino)piridina (420 mg, 3,5 mmol), y DIPEA (11,2 g,
86,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (250 mL), se añadió gota a
gota una solución 1,0 M de cloruro de terc-butildimetilsililo
en CH_{2}Cl_{2} (20,7 mL, 20,7 mmol). La mezcla de reacción se
agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron a la
mezcla DIPEA (11,2 g, 86,3 mmol) y cloruro de
2-metoxietoximetilo (12,9 g, 104 mmol) gota a gota.
Después de 3 días, se añadió cloruro de
2-metoxietoximetilo adicional (3,3 g) y la reacción
se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla con agua (250 mL), y
se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 250 mL) y después las capas orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice
eluyendo con Hex:EtOAc (4:1) se obtuvo el compuesto del
sub-título (4,3 g, 51%) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40
(s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,58 (t,
J_{H-F} = 75 Hz, 1H), 4,84 (d, J =
7 Hz, 1H), 4,70-4,74 (m, 2H),
3,50-3,91 (m, 6H), 3,42 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,12
(s, 3H), 0,05 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Br)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OMEM)CH_{2}OTBS
(3,3 g, 6,9 mmol; véase la etapa (iv) anterior) en THF (60 mL) se
añadió una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF
(9,0 mL, 9,0 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la reacción
durante 45 min, después se sometió la mezcla a reparto con agua
(150 mL) y EtOAc (2 x 120 mL). Las capas orgánicas reunidas se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío
para dar el compuesto del sub-título (2,5 g, 98%)
como un aceite amarillo que se utilizó sin purificación
adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,35
(s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,83 (t,
J_{H-F} = 73 Hz, 1H), 4,73 (d, J =
7 Hz, 1H), 4,59-4,68 (m, 2H),
3,40-380 (m, 6H), 3,26 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
Ph(3-Br)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OMEM)CH_{2}OH
(3,0 g, 8,1 mmol; véase la etapa (v) anterior) en acetona (60 mL),
se añadió a una solución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (25 mL). Esta
mezcla heterogénea agitada magnéticamente se enfrió a 0ºC y después
se añadieron bromuro de potasio (100 mg, 0,81 mmol) y
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi,
radical libre (1,3 g, 8,5 mmol). Se añadió después hipoclorito de
sodio (al 5,25%, 19 mL) gota a gota durante un periodo de 10 min
mientras que la mezcla se agitaba vigorosamente y se mantenía a 0ºC.
Después de 1 h, se añadieron hipoclorito de sodio adicional (17 mL)
y solución de NaHCO_{3} (34 mL) y se continuó la agitación a 0ºC
durante 4 h adicionales. Se separó la acetona en un evaporador
rotatorio. Se diluyó la capa acuosa con solución de NaHCO3 al 10%
(30 mL) y se lavó con Et2O (3 x 20 mL). Se acidificó la capa acuosa
a pH 3,5 con ácido cítrico al 10% y se extrajo con EtOAc (3 x 40
mL). Las capas de EtOAc reunidas se lavaron con H_{2}O (3 x 50
mL) y salmuera (50 mL), y después se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del
sub-título (2,1 g, 66%) como un aceite incoloro que
se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,51
(s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,88 (t,
J_{H-F} = 73 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,84
(d, J = 7 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 7 Hz, 1H),
3,62-3,80 (m, 2H), 3,48-3,52 (m,
2H), 3,32 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Br)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OMEM)C(O)OH
(1,0 g, 2,62 mmol; véase la etapa (vi) anterior) en DMF (50 mL)
bajo nitrógeno a 0ºC, se añadieron
HAze-Pab(Teoc)\cdotHCl (1,5 g, 3,38
mmol), PyBOP (1,5 g, 2,9 mmol), y DIPEA (840 mg, 6,50 mmol). la
reacción Se agitó la reacción a 0ºC durante 2 h y después a
temperatura ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla a
vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo
con CHCl_{3}:EtOH (15:1) para dar el compuesto del
sub-título (1,1 g, 59%) como una espuma blanca
triturable.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,79-7,83 (m, 2H),
7,26-7,52 (m, 5H), 6,94 y 6,91 (t,
J_{H-F} = 73 Hz, 1H), 5,27 y 5,07 (s, 1H),
5,20-5,23 y 4,80-4,88 (m, 1H),
4,01-4,79 (m, 8H), 3,60-3,71 (m,
2H), 3,40-3,53 (m, 2H), 3,32 (s, 3H),
2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,11 (m,
2H), 0,08 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
Ph(3-Br)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(369 mg, 0,496 mmol; véase la etapa (vii) anterior) y tetrabromuro
de carbono (165 mg, 0,496 mmol) en 2-propanol (10
mL) se mantuvo a reflujo durante 12 h. Se concentró la mezcla a
vacío, después se sometió a reparto con H_{2}O (15 mL) y EtOAc (5
x 20 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Por
cromatografía rápida sobre gel de sílice eluyendo con
CHCl_{3}:EtOH (15:1) se obtuvo el compuesto del
sub-título (134 mg, 41%) como una espuma blanca
triturable.
Pf: 92-98ºC.
R_{f} = 0,37 (CHCl_{3}:EtOH 9:1).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,80-7,86 (m, 2H),
7,40-7,48 (m, 2H) 7,10-7,33 (m,
3H), 6,92 y 6,88 (t, J_{H-F} = 73 Hz, 1H),
5,18 y 5,11 (s, 1H), 5,18-5,24 y
4,76-4,80 (m, 1H), 3,98-4,54 (m,
6H), 2,10-2,70 (m, 2H), 1,05-1,11
(m, 2H), 0,08 (s, 9H).
APCI-MS: (M + 1) = 655 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Br)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(0,081 g, 0,124 mmol; véase la etapa (viii) anterior), en 5 mL de
TFA y se dejó reaccionar durante 80 min mientras se enfriaba en un
baño de hielo. Se evaporó el TFA y el residuo se purificó por RPLC
preparatoria con CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M (30:70). Las
fracciones pertinentes se evaporaron y se secaron por congelación a
partir de agua/acetonitrilo para dar 59 mg (83%) del compuesto del
título como su sal acetato.
^{1}H NMR (300 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,8-7,7 (m, 2H), 7,6-7,4
(m, 3H), 7,3-7,2 (m, 2H), 6,89 (t, 1H, rotámero
mayor), 6,87 (t, 1H, rotámero menor), 5,23 (m, 1H, rotámero menor),
5,21 (s, 1H, rotámero mayor), 5,13 (s, 1H, rotámero menor), 4,80
(m, 1H, rotámero mayor), 4,6-4,4 (m, 2H), 4,38 (m,
1H, rotámero mayor), 4,20 (m, 1H, rotámero mayor),
4,1-3,9 (m, 2H, dos señales a partir del rotámero
menor), 2,70 (m, 1H, rotámero menor), 2,54 (m, 1H, rotámero mayor),
2,29 (m, 1H, rotámero mayor), 2,15 (m, 1H, rotámero menor), 1,89
(s, 3H).
^{13}C NMR (75 MHz; CD_{3}OD): (átomos de
carbono de carbonilo y/o amidina) \delta 172,0, 171,7, 167,0.
MS(m/z) 511/513 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
A una solución de
Ph(3-Br)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OMEM)C(O)OH
(957 mg, 2,48 mmol; véase el ejemplo 28(vi) anterior) en DMF
(30 mL) bajo nitrógeno a 0ºC, se añadieron
HAze-Pab(OMe)\cdot2HCl (1,1 g, 3,2
mmol), PyBOP (1,4 g, 2,7 mmol), y DIPEA (804 mg, 6,2 mmol). Se
agitó la reacción a 0ºC durante 2 h y después a temperatura
ambiente durante una noche. Se concentró la mezcla a vacío y el
residuo se cromatografió dos veces sobre gel de sílice, eluyendo en
primer lugar con CHCl_{3}:EtOH (9:1) y en segundo lugar con
EtOAc:EtOH (15:1) para dar el compuesto del
sub-título (1,1 g, 72%) como una espuma blanca
triturable.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,59-7,65 (m, 2H),
7,20-7,55 (m, 5H), 6,95 y 6,91 (t,
J_{H-F} = 73 Hz, 1H), 5,27 y 5,07 (s, 1H),
5,18-5,23 y 4,75-4,84 (m, 1H),
3,87-4,89 (m, 6H), 3,84 (s, 3H),
3,60-3,71 (m, 2H), 3,40-3,53 (m,
2H), 3,32 (s, 3H), 2,10-2,75 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
Ph(3-Br)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(OMe)
(1,1 g, 1,8 mmol; véase la etapa (i) anterior) y tetrabromuro de
carbono (583 mg, 1,8 mmol) en 2-propanol (30 mL) se
mantuvo a reflujo durante 2,5 días. Durante este tiempo, se añadió
tetrabromuro de carbono adicional (5 porciones de 50 mg a intervalos
para 0,90 mmol adicionales) para asegurar que se ha completado la
reacción. Se concentró la mezcla a vacío, después se sometió a
reparto con H_{2}O (50 mL) y EtOAc (5 x 25 mL). Las capas
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice
eluyendo con CHCl_{3}:EtOH (15:1) se obtuvo el compuesto del
título (460 mg, 50%) como una espuma blanca triturable.
Pf: 71-75ºC.
R_{f} = 0,63 (9:1 CHCl_{3}:EtOH).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD, mezcla
compleja de rotámeros) \delta 7,59 (d, J = 8 Hz, 2H),
7,20-7,54 (m, 5H), 6,90 y 6,87 (t,
J_{H-F} = 73 Hz, 1H), 5,18 y 5,11 (s, 1H),
4,76-4,80 (m, 1H), 3,98-4,54 (m,
4H), 3,82 (s, 3H), 2,10-2,70 (m, 2H).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 172,5, 172,1, 171,6,
154,1,
APCI-MS: (M + 1) = 542 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Se disolvió
Boc-Aze-Pab(Z) (véase la
solicitud de patente internacional WO 97/02284, 92 mg, 0,197 mmol)
en 10 mL de EtOAc saturado con HCl(g) y se dejó reaccionar
durante 10 min. Se evaporó el disolvente y el residuo se mezcló con
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(50 mg, 0,188 mmol; véase el ejemplo 17(v) anterior), PyBOP
(109 mg, 0,209 mmol) y finalmente
diisopropiletil-amina (96 mg, 0,75 mmol) en 2 mL de
DMF. Se agitó la mezcla durante 2 h y después se vertió sobre 50 mL
de agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. El producto crudo se sometió a cromatografía rápida
sobre gel de sílice con EtOAc:MeOH (9:1). Rendimiento: 100 mg
(87%).
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD mezcla de
rotámeros) \delta 7,85-7,75 (m, 2H),
7,45-7,25 (m, 7H), 7,11 (m, 1H, rotámero mayor),
7,08 (m, 1H, rotámero menor), 7,05-6,9 (m, 2H), 6,13
(bt, 1H), 5,25-5,05 (m, 3H), 4,77 (m, 1H,
parcialmente oscurecido por la señal CD_{3}OH),
4,5-3,9 (m, 7H), 2,64 (m, 1H, rotámero menor), 2,47
(m, 1H, rotámero mayor), 2,25 (m, 1H, rotámero mayor), 2,13 (m, 1H,
rotámero menor).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron hidrocloruro de hidroxilamina (65
mg, 0,94 mmol) y trietilamina (0,319 g, 3,16 mmol) en 8 mL de THF y
se sonicaron durante 1 h a 40ºC. Se añadió
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)
(96 mg, 0,156 mmol; véase la etapa (i) anterior) con 8 mL más de
THF. Se agitó la mezcla a 40ºC durante 4,5 días. Se evaporó el
disolvente y el producto crudo se purificó por RPLC preparativa con
CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M (40:60). Rendimiento: 30 mg (38%).
Pureza: 99%.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD mezcla de
rotámeros) \delta 7,6-7,55 (m, 2H),
7,35-7,3 (m, 2H), 7,12 (m, 1H, rotámero mayor),
7,09 (m, 1H, rotámero menor), 7,05-6,9 (m, 2H), 6,15
(triplete de multipletes, 1H), 5,15 (m, 1H, rotámero menor), 5,13
(s, 1H, rotámero mayor), 5,08 (s, 1H, rotámero menor), 4,77 (m, 1H,
rotámero mayor), 4,5-4,2 (m, 5H), 4,08 (m, 1H,
rotámero mayor), 3,97 (m, 1H, rotámero menor), 2,66 (m, 1H, rotámero
menor), 2,50 (m, 1H rotámero mayor), 2,27 (m, 1H, rotámero mayor),
2,14 (m, 1H, rotámero menor).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, mezcla de rotámeros) \delta 172,8, 172,2,
171,4, 159,1, 158,9, 154,2.
APCI-MS: (M + 1) = 497/499
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Se disolvió
Boc-Aze-Pab(Z) (130 mg, 0,279
mmol) en 15 mL de EtOAc saturado con HCl(g) y se dejó
reaccionar durante 10 min. Se evaporó el disolvente y se mezcló el
residuo con
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)-C(O)OH
(63 mg, 0,188 mmol; véase el ejemplo 21(v) anterior) en 3 mL
de DMF, PyBOP (147 mg, 0,279 mmol) y finalmente
diisopropiletil-amina (134 mg, 1,03 mmol). Se agitó
la mezcla durante 130 min y después se vertió sobre 75 mL de agua y
se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El
producto crudo se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice
con EtOAc/MeOH = 95/5. Rendimiento: 119 mg (79%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06
(bt, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,45-7,25 (m, 5H), 7,18 (d,
2H), 6,89 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,84
(s, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,66 (doblete de multipletes, 2H),
4,4-4,3 (m, 2H), 4,10 (doblete de multipletes, 2H),
4,02 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,28 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron hidrocloruro de hidroxilamina (80
mg, 1,16 mmol) y trietilamina (0,392 g, 3,87 mmol) en 9 mL de THF y
se sonicaron durante 1 h a 40ºC. Se añadió
Ph(3-Cl)(5-OCH_{2}CH_{2}F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)
(96 mg, 0,156 mmol; véase la etapa (i) anterior) con 9 mL más de
THF. Se agitó la mezcla a 40ºC durante 48 h y 3 días a temperatura
ambiente. Se evaporó el disolvente y el producto crudo se purificó
por RPLC preparativa con CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M (30:70).
Rendimiento: 72 mg (78%). Pureza: 100%.
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD mezcla de
rotámeros) \delta 7,6-7,55 (m, 2H),
7,35-7,25 (m, 4H), 7,07 (m, 1H, rotámero mayor),
7,04 (m, 1H, rotámero menor), 7,0-6,9 (M, 2h), 5,12
(m, 1H, rotámero menor), 5,08 (s, 1H, rotámero menor), 5,04 (s,
1H), 4,78 (m, 1H, rotámero mayor), 4,68 (doblete de multipletes, 2
H), 4,5-4,25 (m, 3H), 4,20 (doblete de multipletes,
2H) 4,06 (m, 1H, rotámero mayor), 3,97 (m, 1H, rotámero menor), 2,65
(m, 1H, rotámero menor), 2,48 (m, 1H rotámero mayor), 2,27 (m, 1H,
rotámero mayor), 2,14 (m, 1H, rotámero menor).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, mezcla de rotámeros) \delta 172,3, 171,5,
159,8, 154,3.
APCI-MS: (M + 1) = 479/481
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Se disolvió
Boc-Pro-Pab(Z) (véase la
solicitud de patente internacional WO 97/02284, 15,0 g, 0,0321 mol)
en 150 mL de etanol y se añadieron 200 mg de Pd al 10%/C (50% de
humedad). Se agitó la mezcla y se hidrogenó a presión atmosférica
durante 2 h, se filtró a través de Hyflo y se concentró.
Se usó el producto sin purificación adicional.
Se tomaron de este producto 10 g (0,029 mol), que se disolvieron en
300 mL de THF. Se añadió carbonato de teoc-p-nitrofenilo (10
g, 0,035 mol). Se añadió durante 3 min una solución de carbonato de
potasio (5,2 g, 0,038 mol) en 50 mL de agua y la solución resultante
se agitó durante 3 días, se concentró y el remanente se extrajo con
EtOAc tres veces. Se lavaron las capas orgánicas reunidas con agua,
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El producto crudo se
sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice utilizando
cloruro de metileno:acetona (4:1). Rendimiento: 9,8 g (69%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Boc-Pro-Pab(Teoc) (107 mg,
0,218 mmol; véase la etapa (i) anterior) en 10 mL de EtOAc saturado
con HCl(g) y se dejó reaccionar durante 10 min. Se evaporó el
disolvente y el residuo se mezcló con
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(50 mg, 0,198 mmol; véase el ejemplo 1(viii) anterior) en 3
mL de DMF, PyBOP (115 mg, 0,218 mmol) y finalmente
diisopropiletil-amina (104 mg, 0,80 mmol). Se agitó
la mezcla durante 2 h y después se vertió sobre 75 mL de agua y se
extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El
producto crudo se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice
con EtOAc:MeOH (95:5). Rendimiento: 89 mg (72%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,54
(bt, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,02 (m, 1H),
6,95 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,42 (m, 1H),
4,35-4,15 (m, 3H), 3,59 (m, 1H), 2,94 (m, 1H),
2,1-1,7 (m, 4H), 1,06 (m, 2H), 0,04 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(Teoc)
(85 mg, 0,136 mmol; véase la etapa (ii) anterior) en 1 mL de
cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió TFA
(4 mL) y se agitó la reacción durante 90 min. Se evaporó el TFA y
el residuo se secó por congelación a partir de agua y acetonitrilo.
Rendimiento: 79 mg (92%). Pureza: 94%.
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD mezcla de
rotámeros) \delta 7,85-7,7 (m, 2H), 7,58 (d, 2H,
rotámero mayor), 7,47 (d, 2H, rotámero menor), 7,35 (m, 1H,
rotámero mayor), 7,27 (m, 1H, rotámero menor), 7,2,7,1 (m, 2H),
6,88 (t, 1H), 5,38 (s, 1H, rotámero mayor), 5,22 (s, 1H, rotámero
menor), 4,58 (d, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H),
3,8-3,5 (m, 1H), 3,35 (m, 1H),
2,2-1,8 (m, 4H).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (átomos de
carbono de carbonilo y/o amidina) \delta 173,6, 171,1, 167,0.
APCI-MS: (M + 1) = 481/483
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Se disolvió
4-azidometilbenzonitrilo (17,3 g, 0,109 mol;
Nishiyama et al; Chem. Lett. (1982) 1477) en 500 mL de
tolueno y 200 mL de etanol absoluto. Se enfrió la solución a -10ºC y
se hizo burbujear HCl(g) a su través hasta saturación. La
mezcla se mantuvo en el refrigerador durante 2 días y en ese tiempo
se evaporó la mayor parte de los disolventes. Se añadió éter
dietílico y se separó por decantación. Se volvió a disolver el
producto en una solución de
O-metilhidroxil-amina (10,5 g, 0,125
mol) y trietil-amina (56 mL) en 200 mL de metanol.
Se dejó en reposo la mezcla durante 3 días y después se evaporó el
metanol con adición de EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua,
HOAc diluido y bicarbonato de sodio acuoso, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se diluyó con más EtOAc hasta un volumen total
de 500 mL. Una muestra de 25 mL se evaporó a sequedad. El remanente
fue de 932 mg. Rendimiento total: 18,6 g (83%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-azidometil-N-metoxi-benzamidina
(11,3 g, 0,055 mol; véase la etapa (i) anterior) en 200 mL de
etanol se añadieron 200 mg de PtO_{2}. Se hidrogenó la mezcla con
burbujeo constante de hidrógeno durante 4 h y posteriormente se
filtró a través de Celite® y se evaporó. Rendimiento: 7,34 g
(74%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
Boc-Pro-OH (9,7 g, 0,045 mol),
4-aminometil-N-metoxi-benzamidina
(7,34 g, 0,041 mol; véase la etapa (ii) anterior) y
dimetilaminopiridina (7,8 g, 0,064 mol) en 300 mL de acetonitrilo se
añadió EDC base (11,7 mL, 0,068 mol). Se agitó la mezcla durante 18
h, se concentró y se sometió a reparto entre agua y EtOAc. Se lavó
la capa orgánica con agua, bicarbonato de sodio acuoso, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El producto crudo se sometió a
cromatografía rápida sobre gel de sílice con EtOAc. Rendimiento:
9,73 g (63%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Boc-Pro-Pab(OMe) (9,7 g,
0,026 mol; véase la etapa (iii) anterior) en 250 mL de EtOAc. La
solución enfriada con hielo se saturó con HCl(g) mediante
burbujeo durante 5 min. El producto precipitó inmediatamente y se
añadieron 125 mL de etanol absoluto. Se sonicó la mezcla hasta que
la mayor parte del material había solidificado. Se añadió éter
dietílico (200 mL) y se filtró la suspensión. Algunos grumos que no
habían solidificado se trataron de nuevo con etanol absoluto y éter
dietílico. Se secó el sólido. Rendimiento: 7,57 g (86%).
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,74
(d, 2H), 7,58 (d, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,98 (s, 3H),
3,45-3,3 (m, 2H), 2,50 (m, 1H),
2,15-2,0 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(50 mg, 0,198 mmol; véase el ejemplo 1 (viii) anterior),
H-Pro-Pab(OMe) (76 mg, 0,218
mmol, véase la etapa (iv) anterior) y PyBOP (115 mg, 0,218 mmol) en
2 mL de DMF. Se añadió diisopropiletil-amina (104
mg, 0,80 mmol) y se agitó la mezcla durante 2,5 h. Se vertió la
mezcla sobre 50 mL de agua y se extrajo tres veces con EtOAc y las
fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se sometió el residuo a
cromatografía rápida sobre gel de sílice con EtOAc:MeOH (95:5).
Rendimiento: 37 mg (36%). Pureza: 98%.
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD, mezcla de
rotámeros) \delta 7,60 (d, 2H, rotámero mayor), 7,57 (d, 2H,
rotámero menor), 7,4-7,1 (m, 5H), 6,89 (t, 1H,
rotámero mayor), 6,87 (t, 1H, rotámero menor), 5,35 (s, 1H,
rotámero mayor), 5,21 (s, 1H, rotámero menor), 4,72 (m, 1H, rotámero
menor), 4,5-4,35 (m, 1H y 2H, rotámero mayor),
4,3-4,25 (m, 2H, rotámero menor), 3,814 (s, 3H,
rotámero mayor), 3,807 (s, 3H, rotámero menor),
3,75-3,5 (m, 1H), 3,35 (m, 1H),
2,2-1,8 (m, 4H).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, mezcla de rotámeros) \delta 173,3, 173,2,
171,3, 171,0, 153,9, 152,4.
APCI-MS:(M+1) = 511/513 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
A una solución del N-óxido del ácido nicotínico
(51 g, 0,37 mol) en 1,2 L de DMF, se añadió NaCN (54 g, 1,1 mol),
seguido por trietilamina (255 mL, 1,83 mol) y TMSC1 (185 mL). La
mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 10 h, se filtró y se
concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en 100 mL de HCl 2 N y
se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se
reunieron, se concentraron y se recristalizaron a partir de agua
para dar 12 g (22%) del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
6-cianonicotínico (12 g, 0,081 mol; véase la etapa
(i) anterior) en THF a 0ºC, se añadió Et_{3}N (12,4 mL, 0,0892
mol) seguido por cloroformiato de etilo (8,53 mL, 0,0892 mol). Se
agitó la mezcla de reacción durante 15 min y se añadió NaBH_{4}
(6,14 g, 0,162 mol). Después se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante la noche, se sofocó con agua y se extrajo con
cloruro de metileno. Se concentró la capa orgánica y se purificó
por cromatografía en columna para dar 4 g (20%) del alcohol.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-(hidroximetil)piridin-2-carbonitrilo
(4 g, 0,03 mol; véase la etapa (ii) anterior) en 25 mL de cloruro
de metileno y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron gota a
gota cloruro de mesilo (2,32 mL, 0,0300 mol) y después trietilamina
(4,6 mL, 0,033 mol). Se agitó la mezcla de reacción y después de
obtenido se trató el mesilato crudo con NaN_{3} (7,35 g, 0,113
mol) en 20 mL de DMF. La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante
2 h, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se concentró para dar 3,95 g (83%) de la azida cruda.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-(azidometil)piridin-2-carbonitrilo
(3,95 g, 0,0248 mol; véase la etapa (iii) anterior) en 30 mL de THF
y 10 mL de agua, se añadió trifenil-fosfina (7,8 g,
0,0298 mol) y la mezcla resultante se agitó durante 24 h. Después,
se añadió trietilamina (3,8 mL, 0,027 mol), seguido por anhídrido
Boc (5,4 g, 0,025 mol) y agitación durante 2 h. Se sometió la
mezcla de reacción a reparto entre agua y acetato de etilo. Se
concentró la capa orgánica y se purificó por cromatografía en
columna para dar 2,1 g (36%) del compuesto del
sub-título.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,6
(s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 4,1 (m, 2H), 1,4 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-(terc-butoxicarbonilaminometil)piridin-2-carbonitrilo
(0,200 g, 0,86 mmol, véase la etapa (iv) anterior) en 10 mL de
EtOAc saturado con HCl(g) y se agitó durante 30 min. Se
evaporó el disolvente y se obtuvieron 0,175 g (99%) del compuesto
del sub-título como su sal dihidrocloruro.
^{1}H NMR (500 MHz, D_{2}O) \delta 8,79
(s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 4,38 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
5-(aminometil)piridin-2-carbonitrilo
x 2 HCl (0,175 g, 0,85 mmol; véase la etapa (v) anterior),
Boc-Aze-OH (0,201 g, 1,00 mmol) y
TBTU (0,321 g, 1,00 mmol) en 5 mL de DMF, se añadió
dimetilaminopiridina (0,367 g, 3,00 mmol). Se agitó la mezcla
durante la noche y posteriormente se vertió sobre agua y se extrajo
tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con
bicarbonato de sodio acuoso, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. El producto crudo empezó a cristalizar y se utilizó tal
cual en la siguiente etapa. Rendimiento: 0,23 g (73%).
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,66
(s, 1H), 8,2-7,8 (ancho, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67 (d,
1H), 4,73 (m, 1H), 4,65-4,5 (m, 2H), 3,94 (m, 1H),
3,81 (m, 1H), 2,6,2,35 (m, 2H), 1,8 (ancho, 1H), 1,45 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Boc-Aze-NH-CH_{2}-5-Py(2-CN)
(0,23 g, 0,73 mmol; véase la etapa (vi) anterior) en 10 mL de EtOAc
saturado con HCl(g) y se agitó durante 30 min. Se evaporó el
disolvente y se obtuvieron 0,21 g (100%) del compuesto del
sub-título como su sal dihidrocloruro.
^{1}H NMR (500 MHz, D_{2}O) \delta 8,64
(s, 1H), 8,0-7,9 (m, 2H), 5,19 (m, 1H),
4,65-4,55 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,88
(m, 1H), 2,64 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
H-Aze-NH-CH_{2}-5-Py(2-CN)
x 2 HCl (0,206 g, 0,713 mmol; véase la etapa (vii) anterior),
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,180 g, 0,713 mmol; véase el ejemplo 1(viii) anterior) y
PyBOP (0,408 g, 0,784 mmol) en 5 mL de DMF, se añadió
dimetilaminopiridina (0,367 g, 3,00 mmol). Se agitó la mezcla
durante la noche y posteriormente se vertió sobre agua y se extrajo
tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con
bicarbonato de sodio acuoso, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. Se sometió el producto crudo a cromatografía rápida
sobre gel de sílice con EtOAc y dio un producto puro. Rendimiento:
0,197 g (61%).
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,63
(m, 1H), 8,22 (bt, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,21 (m, 1H),
7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,56 (t, 1H), 4,97 (bd, 1H), 4,92 (m,
1H), 4,6-4,5 (m, 2H), 4,40 (bd, 1H), 4,18 (m, 1H),
3,80 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,92 (s, 1H).
APCI-MS: (M + 1) = 451/453
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron a 50ºC durante 2 días
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-NH-CH_{2}-5-Py(2-CN)
(0,200 g, 0,444 mmol; véase la etapa (viii) anterior), acetato de
amonio (1,00 g, 0,0130 mol) y N-acetilcisteína
(2,00 g, 0,0122 mol) en 10 mL de metanol. Por RPLC preparativa con
CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M (30:79) y tratando de nuevo las
fracciones apropiadas con CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M (5:95 -
40:60) se obtuvieron 60 mg (26%) del compuesto del título puro como
su sal acetato después de secado por congelación a partir de agua y
acetonitrilo. Pureza:
100%.
100%.
^{1}H NMR (500 MHz, D_{2}O, mezcla de
rotámeros) \delta 8,68 (s, 1H, rotámero mayor), 8,62 (s, 1H,
rotámero menor), 8,05-7,9 (m, 2H), 7,33 (m, 1H,
rotámero), 7,27 (m, 1H, rotámero), 7,22 (m, 1H, rotámero), 7,17 (m,
1H, rotámero), 7,01 (m, 1H, rotámero), 6,84 (t, 1H), 5,32 (s, 1H,
rotámero mayor), 5,20 (m, 1H, rotámero menor), 5,13 (s, 1H,
rotámero menor), 4,88 (m, 1H, rotámero mayor),
4,65-4,55 (m, 2H, rotámero mayor),
4,45-4,35 (m, 1H, rotámero más 1H, rotámero menor),
4,31 (d, 1H, rotámero menor), 4,2-4,05 (m, 1H más
1H, rotámero), 2,80 (m, 1H, rotámero menor), 2,61 (m, 1H, rotámero
mayor), 2,33 (m, 1H, rotámero mayor), 2,24 (m, 1H, rotámero menor),
1,93 (s,
3H).
3H).
^{13}C NMR (100 MHz; D_{2}O): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, mezcla de rotámeros) \delta 181,6, 173,3,
172,7, 172,6, 172,3, 162,6, 162,3.
APCI-MS: (M + 1) = 468/470
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
5-(terc-butoxicarbonilaminometil)piridin-2-carbonitrilo
(1,00 g, 4,29 mmol; véase el ejemplo 34(iv) anterior) en 10
mL de etanol y se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (0,894 g,
0,0129 mol) y trietil-amina (1,30 g, 0,0129 mol).
Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 días. Se sometió
la mezcla a reparto entre agua y cloruro de metileno. Se extrajo la
capa acuosa con cloruro de metileno y las fases orgánicas reunidas
se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron.
Rendimiento: 0,96 g (84%).
^{1}H NMR (400 MHz,
acetona-d_{6}) \delta 9,01 (bs, 1H), 8,50 (bs,
1H), 7,87 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 6,58 (ancho, 1H), 5,70 (ancho,
2H), 4,31 (d, 2H), 1,41 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo esta reacción según el método
descrito en Judkins et al., Synth. Comm. (1998) 4351. Una
suspensión de
Boc-NH-CH_{2}-[(2-(amino(hidroxilimino)metil))-5-piridinilo]
(0,910 g, 3,42 mmol; véase la etapa (i) anterior), anhídrido
acético (0,35 mL, 3,7 mmol) y 0,35 g de Pd al 10%/C (50% de humedad)
en 100 mL de ácido acético se hidrogenó a una presión de 5 atm
durante 5 h. Se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró.
Se secó el residuo por congelación a partir de agua y acetonitrilo
para dar 0,97 g (92%) del compuesto del
sub-título.
^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,74
(s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 4,38 (s, 2H), 1,92 (s, 3H),
1,46 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
Boc-NH-CH_{2}-(2-(amidino)-5-piridinilo)
x HOAc (0,96 g, 3,1 mmol; véase la etapa (ii) anterior) en 75 mL de
THF, se añadió una solución de carbonato de potasio (1.07 g, 7.7
mmol) y carbonato de Teoc-p-nitrofenilo (1,14 g, 4,02 mmol)
en 15 mL de agua. La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió
un exceso de glicina y carbonato de potasio, y se continuó la
reacción durante 2 h. Se evaporó el THF y se extrajo el remanente
tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con
agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El producto se
pudo usar sin más purificación.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,31
(ancho, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,35 (ancho, 1H), 7,74 (d,
1H), 4,97 (ancho, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 1,46 (s, 9H),
1,14 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Boc-NH-CH_{2}-(2-(amino(trimetilsililetilimino)metil)-5-piridinilo)
(0,23 g, 0,58 mmol; véase la etapa (iii) anterior) en 25 mL de
EtOAc saturado con HCl(g) y se agitó durante 30 min. Se
evaporó el disolvente y el producto se utilizó sin purificación
adicional. Rendimiento: 0,21 g (98%).
^{1}H NMR (500 MHz, D_{2}O) \delta 8,89
(s, 1H), 8,25 (s, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 1,20 (m, 2H),
0,09 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
H_{2}N-CH_{2}-(2-(amino(trimetilsililetilimino)metil)-5-piridinilo)
x 2 HCl (0,21 g, 0,57 mmol; véase la etapa (iv) anterior),
Boc-Aze-OH (0,127 g, 0,631 mmol), y
TBTU (233 mg, 0,726 mmol) en 5 mL de DMF, se añadió
dimetilaminopiridina (269 mg, 2,20 mmol). Se agitó la mezcla durante
la noche, se vertió sobre 100 mL de agua y se extrajo tres veces
con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con bicarbonato
de sodio acuoso y agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. El producto crudo se sometió a cromatografía rápida
sobre gel de sílice con EtOAc para dar 170 mg (56%) del producto
deseado.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,33
(ancho, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,36 (ancho, 1H), 7,75 (m,
1H), 4,72 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,80
(m, 1H), 2,6-2,4 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,14 (m,
2H), 0,07 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Boc-Aze-NH-CH_{2}-(2-(amino(trimetilsililetilimino)metil)-5-piridinilo)
(170 mg, 0,356 mmol; véase la etapa (v) anterior) en 25 mL de EtOAc
saturado con HCl(g) y se agitó durante 30 min. Se evaporó el
disolvente y el producto se utilizó sin purificación adicional.
Rendimiento: 160 mg (100%).
^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,00
(m, 1H), 8,84 (m, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,10 (m, 1H), 5,09 (m, 1H),
4,7-4,6 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,97
(m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 0,11 (s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
H-Aze-NH-CH_{2}-(2-(amino(trimetilsililetilimino)-metil)-5-piridinilo)
x 2 HCl (160 mg, 0,462 mmol; véase la etapa (vi) anterior),
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(131 mg, 0,462 mmol; véase el ejemplo 1(viii) anterior) y
PyBOP (263 mg, 0,505 mmol) en 5 mL de DMF se añadió
diisopropiletil-amina (0,30 mL, 1,71 mmol). Se
agitó la mezcla durante la noche, se vertió sobre 100 mL de agua y
se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con bicarbonato de sodio acuoso y agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se sometió el producto crudo a
cromatografía rápida sobre gel de sílice con EtOAc:MeOH (95:5) para
dar 148 mg (52%) del producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)-C(O)-Aze-NH-CH_{2}-(2-(metoxiamino(trimetilsililetilimino)metil)-5-piridinilo)
(148 mg, 0,242 mmol; véase la etapa (vii) anterior) y
O-metilhidroxil-amina (202 mg, 2,42
mmol) en 10 mL de acetonitrilo, se calentó a 70ºC durante 3 h. Se
sometió la mezcla a reparto entre agua y EtOAc. La capa acuosa se
extrajo dos veces con EtOAc y las fases orgánicas reunidas se
lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El
material crudo se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice
con EtOAc:MeOH (95:5) para dar 44 mg (28%) de material puro.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55
(m, 1H), 8,05 (bt, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (d, 1H),
7,22 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 4,92 (s,
1H), 4,89 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,38 (ancho,
1H), 4,2-4,1 (m, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,73 (m, 1H),
2,69 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH_{2}-(2-(metoxiamino(trimetilsililetilimino)metil)-5-piridinilo)
(44 mg, 0,069 mmol; véase la etapa(viii) anterior) en 2 ml
de TFA y se dejó que reaccionara durante 1 h. Se evaporó el TFA y
el residuo se sometió a reparto entre EtOAc y bicarbonato de sodio
acuoso. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc y las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. Rendimiento: 30 mg (88%). Pureza: >95%.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,44
(m, 1H), 8,03 (bt, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,19 (m, 1H),
7,13 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,52 (t, 1H), 5,6-5,45
(ancho, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,55-4,4
(m, 2H), 4,27 (ancho, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,92 (s, 3 H), 2,68 (m,
1H), 2,41 (m, 1H).
^{13}C NMR (100 MHz; CDCl_{3}): (carbonos de
carbonilo y/o amidina) \delta 173,0, 170,9, 152,6.
APCI-MS: (M + 1) = 498/500
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
N-Boc-aminoacetonitrilo (40,2 g, 257,4 mmol)
y N-acetilcisteína (42,0 g, 257,4 mmol) en metanol (300 mL)
a 60ºC y se pasó amoníaco a su través durante 18 h. Se separó el
disolvente a vacío. Después de cromatografía de intercambio iónico
(Amberlite IRA-400 (AcOH)) y recristalización en
acetona, se obtuvieron 28,4 g (53%) del compuesto del
sub-título como un sólido blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 4,41
(t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,91 (d, J = 5,0
Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-dimetilaminoacrilonitrilo (25,0 g, 260,0 mmol) en
cloroformo (75 mL) se añadió gota a gota a una solución de cloruro
de (clorometilen)dimetilamonio (50,0 g, 390,1 mmol) en
cloroformo (175 mL) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 2
h adicionales a 0ºC, después se dejó calentar a temperatura ambiente
durante la noche, entonces se calentó seguidamente durante 8 h bajo
reflujo. El disolvente se separó a vacío. Se añadió el residuo a
una mezcla de perclorato de sodio (110 g, 0,898 mmol) en agua (150
mL) y etanol (300 mL). Se calentó la mezcla bajo reflujo durante 15
min después se enfrió y se dejó en reposo durante la noche en un
refrigerador. Se recogió el precipitado y se recristalizó en etanol
para dar 23,8 g (52%) del compuesto del sub-título
como agujas
incoloras.
incoloras.
Pf: 140-141ºC.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,24
(s, 2H), 3,59 (s, 6H), 3,51 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-amino-2-iminoetilcarbamato
de t-butilo\cdotAcOH (5,0 g, 23,8 mmol; véase la
etapa (i) anterior) y perclorato de
1,3-bis(dimetilamino)-2-cianotrimetinio
(6,0 g, 23,8 mmol; véase la etapa (ii) anterior) en piridina (300
mL) se agitó bajo nitrógeno a 70-75ºC durante 16 h y
después se calentó a reflujo durante 6 h. Se enfrió la mezcla a
temperatura ambiente y se separó el disolvente a vacío. Se extrajo
el residuo con una mezcla caliente (1:1) de acetato de etilo y
cloroformo, se filtró a través de un pequeño lecho de sílice, y se
concentró para dar el producto crudo. Por cromatografía rápida sobre
sílice eluyendo con cloroformo se obtuvieron 4,0 g (71%) del
compuesto del título como aceite incoloro, que se solidificó en
reposo.
Pf: 86-87ºC.
R_{f}= 0,77 (sílice, acetato de
etilo/cloroformo 3:2).
^{1}H NMR (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 9,25 (s, 2H), 7,39 (bt, 1H), 4,39 (d, J = 6 Hz, 2H),
1,38 (s, 9H).
^{13}C NMR (750 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 170,4, 160,3, 155,8, 115,2, 106,9, 80,0, 46,3, 28,1.
APCI-MS: (M + 1) = 235 m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Boc-NH-CH_{2}-(5-ciano)-2-pirimidina
(1,14 g, 4,87 mmol; véase la etapa (iii) anterior) en 50 mL de
EtOAc saturado con HCl(g) y se dejó reaccionar durante 1 h y
se concentró. Se disolvió el residuo en 20 mL de DMF y se enfrió en
un baño de hielo. Se añadieron diisopropiletil-amina
(3,5 mL, 0,020 mol), Boc-Aze-OH
(1,08 g, 5,37 mmol) y HATU (2,80 g, 5,38 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se
evaporó el disolvente y el producto se purificó por RPLC preparativa
utilizando CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M (40:60). Se evaporó el
acetonitrilo y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las
capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron.
Rendimiento: 1,12 g (72%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,95
(s, 2H), 4,82 (d, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (m, 1H),
2,6-2,4 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
Boc-Aze-NH-CH_{2}-((5-ciano)-2-pirimidinilo)
(0,83 g, 2,6 mmol; véase la etapa (iv) anterior),
N-acetilcisteína (0,43 g, 2,6 mmol) y acetato de
amonio (0,60 g, 7,8 mmol) en 10 mL de metanol, se calentó a 60ºC
bajo nitrógeno durante 2 días. Se evaporó el disolvente y el
material crudo se purificó por RPLC preparativa utilizando un
gradiente de CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M (5:95 a 100:0). Las
fracciones de interés se secaron por congelación para dar 1,0 g
(93%) del material deseado.
^{1}H NMR (300 MHz, D_{2}O, señales
oscurecidas por la señal HDO) \delta 9, 17 (s, 2H),
4,1-3,9 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,93
(s, 3H), 1,44 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
Boc-Aze-NH-CH_{2}-((5-amidino)-2-pirimidinilo)
x HOAc (0,95 g, 2,41 mmol; véase la etapa (v) anterior) en 50 mL de
THF, se añadió una solución de carbonato de
Teoc-p-nitrofenilo (0,85 g, 3,0 mmol) y carbonato de potasio
(1,0 g, 7,2 mmol) en 10 mL de agua. Se agitó la mezcla durante 24 h,
se concentró y se sometió a reparto entre agua y cloruro de
metileno. Se lavó la capa orgánica dos veces con bicarbonato de
sodio acuoso saturado, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. Se
sometió el producto crudo a cromatografía rápida sobre gel de
sílice con heptano:EtOAc (1:1). Rendimiento: 1,04 g (90%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,16
(s, 2H), 4,80 (d, 2H), 4:73 (m, 1H), 4,26 (m, 2H),
4,0-3,8 (m, 2H), 2,6-2,4 (m, 2H),
1,47 (s, 9H), 1,12 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Boc-Aze-NH-CH_{2}-[(5-(amino(trimetilsililetilimino)metil))-2-pirimidinilo]
(0,209 g, 0,437 mmol; véase la etapa (vi) anterior) en 25 mL de
EtOAc saturado con HCl(g) y se dejó reaccionar durante 15
min. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en 4 mL de
DMF. Se añadieron
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,100 g, 0,396 mmol; véase el ejemplo 1(viii) anterior),
PyBOP (0,231 g, 0,444 mmol) y diisopropiletil-amina
(0,208 g, 1,61 mmol), y la mezcla se agitó durante 80 min. Se vertió
la mezcla de reacción sobre 100 mL de agua y se extrajo tres veces
con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se purificó el producto
crudo por RPLC preparativa utilizando CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M
(1:1). Rendimiento: 63 mg (26%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de
rotámeros) \delta 9,3 (ancho, 1H), 9,03 (s, 2H, rotámero menor),
9,00 (s, 2H, rotámero mayor), 8,25 (m, 1H, rotámero mayor), 7,9
(ancho, 1H), 7,80 (m, 1H, rotámero menor), 7,2-6,9
(m, 3H), 6,50 (t, 1H), 5,14 (s, 1H, rotámero menor), 5,08 (m, 1H,
rotámero menor), 4,94 (s, 1H, rotámero mayor), 4,80 (m, 1H,
rotámero mayor), 4,7-4,4 (m, 2H),
4,3-3,9 (m, 3H), 3,74 (m, 1H, rotámero mayor),
2,7-2,1 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH_{2}-[(5-(amino(trimetilsililetilimino)metil))-2-pirimidinilo]
(21 mg, 0,034 mmol; véase la etapa (vii) anterior) en 0,5 mL de
cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió TFA
(2 mL) y se agitó la mezcla durante 60 min y después se concentró.
Se secó el producto por congelación a partir de agua y
acetonitrilo. Rendimiento: 20 mg (100%). Pureza: 100%.
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD, mezcla de
rotámero, señales oscurecidas por la señal HDO) \delta 9,08 (s,
2H), 7,4-7,1 (m, 3H), 6,88 (t, 1H, rotámero mayor),
6,85 (t, 1H, rotámero menor), 5,30 (m, 1H, rotámero menor), 5,22
(s, 1H, rotámero menor), 5,20 (s, 1H, rotámero mayor), 4,73 (m, 1H,
rotámero mayor), 4,34 (m, 1H, rotámero), 4,21 (m, 1H, rotámero),
4,15-3,95 (m, 2H, rotámeros), 2,73 (m, 1H,
rotámero), 2,57 (m, 1H, rotámero), 2,45-2,25 (m,
2H, rotámeros) ^{13}C-NMR (100 MHz; CD_{3}OD):
(carbonos de carbonilo y/o amidina, mezcla de rotámeros) \delta
173,0, 172,6, 172,1, 171,0, 163,4.
APCI-MS: (M + 1) = 469/471
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH_{2}-[(5-(amino(trimetilsililetilimino)metil))-2-pirimidinilo]
(40 mg, 0,065 mmol; véase el ejemplo 36(vii) anterior) y
O-metilhidroxilamina (33 mg, 0,40 mmol) en 3 mL de
acetonitrilo, se calentó a 70ºC durante 3 h. Se sometió la mezcla a
reparto entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con
EtOAc y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Rendimiento: 33 mg (79%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}, mezcla de
rotámeros) \delta 8,76 (s 2H, rotámero mayor), 8,70 (s, 2H,
rotámero), 8,18 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,4-6,9 (m,
4H), 6,50 (bt, 1H), 5,3-4,5 (m, 4H),
4,2-4,05 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,68 (m, 1H),
2,8-2,2 (m, 2H), 2,1 (ancho, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,01
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH_{2}-[(5-(metoxiamino-(trimetilsililetilimino)metil))-2-pirimidinilo]
(33 mg, 0,052 mmol; véase la etapa (i) anterior) en 0,5 mL de
cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió TFA
(2 mL) y la mezcla se agitó durante 2 h y después se concentró. Se
secó el producto por congelación a partir de agua y acetonitrilo.
Rendimiento: 31 mg (81%). Pureza: 100%.
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD, mezcla de
rotámero señales oscurecidas por la señal HDO) \delta 8,96 (s,
2H, rotámero), 8,94 (s, 2H, rotámero), 7,4-7,3 (m,
1H), 7,2-7,1 (m, 2H), 6,88 (t, 1H, rotámero), 6,85
(t, 1H, rotámero), 5,29 (m, 1H, rotámero), 5,24 (s, 1H, rotámero),
5,20 (s, 1H, rotámero), 4,75-4,55 (m, 2H), 4,33 (m,
1H, rotámero), 4,19 (m, 1H, rotámero), 4,15-3,95 (m,
2H, rotámeros), 3,88 (s, 3H, rotámero), 3,86 (s, 3H, rotámero),
2,72 (m, 1H, rotámero), 2,56 (m, 1H, rotámero),
2,45-2,25 (m, 2H, rotámeros).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, mezcla de rotámeros) \delta 172,8, 172,6,
172,1, 171,8, 167,8, 167,7, 155,1, 152,3, 152,1.
APCI-MS: (M + 1) = 499/501
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-bromo-2-fluorobenzonitrilo
(4,92 g, 0,0246 mol), viniltributilestaño (0,78 g, 0,246 mol), y
tetrakistrifenilfosfina (0,67 g, 0,58 mmol) en 250 mL de tolueno se
mantuvo a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Se evaporó el
disolvente y el residuo se sometió a cromatografía rápida sobre gel
de sílice con heptano:CH_{2}Cl_{2} (1:1) hasta CH_{2}Cl_{2}
puro. Se obtuvo un aceite incoloro que cristalizó. Rendimiento: 3,0
g (82%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,56
(m, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 6,69 (m, 1H), 5,89 (d,
1H), 5,51 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por una solución enfriada (-78ºC) de
2-fluoro-4-vinilbenzonitrilo
(1,3 g, 8,8 mmol; véase la etapa (i) anterior) en 40 mL de
CH_{2}Cl_{2} y 5 mL de metanol, se hizo burbujear ozono (50 L/h,
29 g/m^{3}) durante 30 min. Se hizo burbujear argón
posteriormente a su través para eliminar el exceso de ozono. Se
añadió borohidruro de sodio (0,67 g, 0,018 mol) y se separó el baño
de enfriamiento. Se agitó la mezcla y se dejó reaccionar durante 1
h. Se evaporó la mezcla y se añadió HCl 2 M. Se extrajo la mezcla
dos veces con éter dietílico y las fracciones etéreas reunidas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El producto crudo
cristalizó. Rendimiento: 1,1 g (81%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,59
(m, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 4,79 (d, 2H), 2,26 (t,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-fluoro-4-hidroximetilbenzonitrilo
(1,3 g, 8,6 mmol; véase la etapa (ii) anterior) en 50 mL de
CH_{2}Cl_{2} y se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron
trietilamina (0,87 g, 8,6 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,99
g, 8,7 mmol). Después de agitación durante 1,5 h se lavó la mezcla
de reacción con HCl 1 M. Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto se pudo utilizar sin
purificación. Rendimiento de un aceite incoloro: 1,8 g
(92%).
(92%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66
(m, 1H), 7,35-7,3 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,07 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada en hielo de
metanosulfonato de
4-ciano-3-fluorobencilo
(1,8 g, 7,9 mmol; véase la etapa (iii) anterior) se añadió azida de
sodio (0,80 g, 0,012 mol). Se agitó la mezcla durante la noche y
después se vertió sobre 200 mL de agua y se extrajo tres veces con
éter dietílico. Las fases etéreas reunidas se lavaron cinco veces
con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El aceite
incoloro crudo se pudo utilizar sin purificación adicional.
Rendimiento: 1,2 g (87%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64
(m, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 4,47 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de cloruro estannoso dihidrato
(0,45 g, 2,4 mmol) en 20 mL de acetonitrilo bajo agitación se
añadieron tiofenol (1,07 g, 9,7 mmol) y trietilamina (0,726 g, 7,17
mmol). Después se añadió una solución de
4-azidometil-2-fluorobenzonitrilo
(0,279 g, 1,58 mmol; véase la etapa (iv) anterior) en unos
mililitros de acetonitrilo. Después de 1,5 h, se consumió la azida
y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en cloruro de
metileno y se lavó tres veces con NaOH 2 M. La fase orgánica se
extrajo dos veces con HCl 1 M. Las fases acuosas ácidas reunidas se
lavaron con cloruro de metileno y después se alcalinizaron con NaOH
2 M y se extrajeron tres veces con cloruro de metileno. La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar 0,172 g
(72%) del compuesto deseado del sub-título que pudo
ser utilizado sin purificación.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,58
(m, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 3,98 (s, 2H),
1,55-1,35 (ancho, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de
Boc-Aze-OH (0,194 g, 0,96 mmol) en 5
mL de DMF, se añadió TBTU (0,50 g, 9,6 mmol). Después de 30 min se
añadió otra solución, que comprende
4-aminometil-2-fluorobenzonitrilo
(0,17 g, 0,81 mmol; véase la etapa (v) anterior) y
diisopropiletilamina (0,326 g, 2,53 mmol) en 7 mL de DMF. La
solución resultante se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. Se evaporó el disolvente y se purificó el producto por
RPLC preparativa utilizando CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M (50:50).
Mediante secado por congelación se obtuvieron 0,237 g (74%) del
compuesto deseado del sub-título.
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,70
(m, 1H), 7,35-7,25 (m, 2H),
4,65-4,35 (m, 3H), 4,0-3,85 (m,
2H), 2,51 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Boc-Aze-NHCH_{2}-Ph(3-F,
4-CN) (0,118 g, 0,354 mmol; a partir de la etapa
(vi) anterior) en 30 mL de EtOAc saturado con HCl(g). Se
agitó la reacción durante 20 min y se evaporó. Se disolvieron el
dihidrocloruro resultante y HATU (0,152 g, 0,400 mmol) en 5 mL de
DMF. Dicha solución se añadió a una solución enfriada con hielo de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,101 g, 0,400 mmol; véase el ejemplo 1(viii) anterior) en
5 mL de DMF. Se agitó la reacción durante la noche a temperatura
ambiente. Se evaporó el disolvente y el producto se purificó por
RPLC preparativa con CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M (50:50). Mediante
secado por congelación se obtuvieron 0,130 g (77%) del compuesto
deseado del sub-título.
^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD mezcla de
rotámeros) \delta 7,7-7,6 (m, 1H),
7,35-7,1 (m, 5H), 6,88 (t, 1H, rotámero), 6,86 (t,
1H, rotámero), 5,25-5,1 (m, 1H más rotámero menor a
partir del siguiente protón), 4,80 (m, 1H, rotámero mayor),
4,6-4,4 (m, 2H), 4,36 (m, 1H, rotámero mayor), 4,18
(m, 1H, rotámero mayor), 4,07 (m, 1H, rotámero menor), 3,98 (m, 1H,
rotámero menor), 2,70 (m, 1H, rotámero menor), 2,53 (m, 1H, rotámero
mayor), 2,29 (m, 1H, rotámero mayor), 2,16 (m, 1H, rotámero
menor).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NHCH_{2}-Ph(3-F,
4-CN) (0,130 g, 0,278 mmol; véase la etapa (vii)
anterior) en 80 mL de etanol saturado con HCl(g). Se dejó
reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se
evaporó el disolvente y el residuo se re-disolvió en
100 mL de etanol saturado con NH_{3}(g). Se dejó que la
reacción se llevara a cabo lentamente a temperatura ambiente durante
dos días. La temperatura subió a 50ºC y la reacción continuó
durante otros 3 días. El material de partida se consumió y se
evaporó el disol-
vente.
vente.
Se purificó el producto por RPLC preparativa y
se secó por congelación para dar 17 mg (13%) del compuesto del
título como su sal HOAc.
^{1}H NMR (600 MHz, CD_{3}OD mezcla de
rotámeros) \delta 7,65-7,6 (m, 1H),
7,4-7,3 (m, 3H), 7,25-7,1 (m, 2H),
7,15-6,7 (m, 1H), 5,25-5,1 (m, 1H
más rotámero menor del siguiente protón), 4,8 (m, 1H, rotámero
mayor parcialmente tapado por CD_{3}OH), 4,6-3,95
(m, 4H), 2,69 (m, 1H, rotámero menor), 2,56 (m, 1H, rotámero
mayor), 2,28 (m, 1H, rotámero mayor), 2,14 (m, 1H, rotámero menor),
1,90 (s, 3H).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, mezcla de rotámeros) \delta 180,6, 173,4,
173,1, 172,9, 164,5, 162,3, 159,8.
APCI-MS: (M + 1) = 485/487
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(metilsulfinil)(metiltio)metano (7,26 g, 0,0584 mol) en 100
ml de THF seco bajo argón y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a
gota butil-litio en hexano (16 ml 1,6 M, 0,0256 mol)
con agitación. La mezcla se agitó durante 15 min. Mientras tanto,
una solución de 3,4,5-trifluorobenzonitrilo (4,0 g,
0,025 mmol) en 100 ml de THF seco se enfrió a -78ºC bajo argón y la
primera solución se añadió mediante una cánula a esta última
solución a lo largo de un periodo de 35 min. Después de 30 min, se
separó el baño de enfriamiento y cuando la reacción alcanzó la
temperatura ambiente se vertió en 400 ml de agua. Se evaporó el THF
y la capa acuosa restante se extrajo tres veces con éter dietílico.
Las fases etéreas reunidas se lavaron con agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Rendimiento: 2,0 g (30%).
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,4-7,25 (m, 2H), 5,01 (s, 1H, diastereoisómero),
4,91 (s, 1H, diastereoisómero), 2,88 (s, 3H, diastereoisómero),
2,52 (s, 3H, diastereoisómero), 2,49 (s, 3H, diastereoisómero),
2,34 (s, 3H, diastereoisómero), 1,72 (ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
2,6-difluoro-4[(metilsulfinil)(metiltio)metil]benzonitrilo
(2,17 g, 8,32 mmol; véase la etapa (i) anterior) se disolvió en 90
ml de THF y se añadieron 3,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. La
mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 3 días y
posteriormente se vertió sobre 450 ml de agua. Después se extrajo
tres veces con EtOAc y las fases etéreas reunidas se lavaron dos
veces con solución acuosa de bicarbonato de sodio y con salmuera,
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Rendimiento: 1,36 g
(98%). La posición del grupo formilo se estableció por ^{13}C
NMR. La señal de los carbonos fluorados a 162,7 ppm presentaba el
patrón de acoplamiento esperado con dos constantes de acoplamiento
del orden de 260 Hz y 6,3 Hz respectivamente, correspondientes a un
acoplamiento ipso y a un acoplamiento meta de los
átomos de flúor.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,35
(s, 1H), 7,33 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
2,6-difluoro-4-formilbenzonitrilo
(1,36 g, 8,13 mmol; véase la etapa (ii) anterior) se disolvió en 25
ml de metanol y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
borohidruro sódico (0,307 g, 8,12 mmol) en porciones con agitación
y la mezcla de reacción se dejó durante 65 min. Se evaporó el
disolvente y el residuo se sometió a reparto entre éter dietílico y
solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa de éter se lavó con
más solución acuosa de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto bruto cristalizó
pronto y se pudo usar sin más purificación. Rendimiento: 1,24 g
(90%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24
(m, 2H), 4,81 (s, 2H), 2,10 (ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de
2,6-difluoro-4-hidroximetilbenzonitrilo
(1,24 g, 7,32 mmol; véase la etapa (iii) anterior) y cloruro de
metanosulfonilo (0,93 g, 8,1 mmol) en 60 ml de cloruro de metileno
se añadió trietilamina (0,81 g, 8,1 mmol) con agitación. Después de
3 h a 0ºC, la mezcla se lavó dos veces con HCl 1 M y una vez con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto se pudo
usar sin más purificación. Rendimiento: 1,61 g (89%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,07 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de metanosulfonato de
4-ciano-2,6-difluorobencilo
(1,61 g, 6,51 mmol; véase la etapa (iv) anterior) y azida sódica
(0,72 g, 0,0111 mol) en 10 ml de agua y 20 ml de DMF se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. El producto resultante se
vertió después sobre 200 ml de agua y se extrajo tres veces con éter
dietílico. Las fases etéreas reunidas se lavaron cinco veces con
agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se evaporó una
pequeña muestra para el análisis por NMR y el producto se
cristalizó. Se evaporó el resto con precaución, pero no hasta
sequedad completa. El rendimiento (teóricamente 1,26 g) se asumió
que era casi cuantitativo basándose en el análisis por NMR y HPLC
analítica.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(m, 2H), 4,46 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se llevó a cabo según el
procedimiento descrito en J. Chem. Res. (M) (1992) 3128. A una
suspensión de 520 mg de Pd al 10%/C (50% de humedad) en 20 ml de
agua se añadió una solución de borohidruro de sodio (0,834 g,
0,0221 mol) en 20 ml de agua. Se produjo algo de desprendimiento de
gas. El
4-azidometil-2,6-difluorobenzonitrilo
(1,26 g, 6,49 mmol; véase la etapa (v) anterior) se disolvió en 50
ml de THF y se añadió a la mezcla acuosa sobre un baño de hielo a
lo largo de 15 min. Se agitó la mezcla durante 4 h, después de lo
cual se añadieron 20 ml de HCl 2 M y la mezcla se filtró a través
de Celite. Se enjuagó la Celite con más agua y las fases acuosas
reunidas se lavaron con EtOAc y posteriormente se hicieron alcalinas
con NaOH 2 M. Después se extrajeron tres veces con cloruro de
metileno y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Rendimiento: 0,87 g
(80%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,20
(m, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,51 (ancho, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-aminometil-2,6-difluorobenzonitrilo
(0,876 g, 5,21 mmol; véase la etapa (vi) anterior) se disolvió en
50 ml de THF y se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (1,14 g, 5,22 mmol)
en 10 ml de THF. La mezcla se agitó durante 3,5 h. Se evaporó el
THF y el residuo se sometió a reparto entre agua y EtOAc. La capa
orgánica se lavó tres veces con HCl 0,5 M y agua, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto se pudo usar sin más
purificación. Rendimiento: 1,38 g (99%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21
(m, 2H), 4,95 (ancho, 1H), 4,43 (ancho, 2H), 1,52 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,6-difluoro-4-terc-butoxicarbonilaminometilbenzonitrilo
(1,38 g, 5,16 mmol; véase la etapa (vii) anterior), hidrocloruro de
hidroxilamina (1,08 g, 0,0155 mol) y trietilamina (1,57 g, 0,0155
mol) en 20 ml de etanol, se agitó a temperatura ambiente durante 36
h. Se evaporó el disolvente y el residuo se sometió a reparto entre
agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto se pudo usar sin
más purificación. Rendimiento: 1,43 g (92%).
^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,14
(m, 2H), 4,97 (ancho, 1H), 4,84 (ancho, 2H), 4,40 (ancho, 2H), 1,43
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se llevó a cabo de acuerdo con el
procedimiento descrito por Judkins et al., Synth.
Comm. (1998) 4351. Se hidrogenaron
Boc-Pab(2,6-diF)(OH) (1,32 g,
4,37 mmol; véase la etapa (viii) anterior), anhídrido acético
(0,477 g, 4,68 mmol) y 442 mg de Pd al 10%/C (50% de humedad) en 100
ml de ácido acético, a 5 atm de presión durante 3,5 h. La mezcla se
filtró a través de Celite, se aclaró con etanol y se evaporó. El
residuo se secó por congelación en acetonitrilo y agua y unas gotas
de etanol. El producto del subtítulo se pudo usar sin más
purificación. Rendimiento: 0,1,49 g (99%).
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,45
(m, 2H), 4,34 (s, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,40 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Boc-Pab(2,6-diF) x HOAc (1,56
g, 5,49 mmol; véase la etapa (ix) anterior) en 100 ml de THF y 1 ml
de agua, se añadió carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo y
p-nitrofenilo (1,67 g, 5,89 mmol). Se añadió gota a
gota una solución de carbonato de potasio (1,57 g, 0,0114 mol) en 20
ml de agua a lo largo de 5 min. Se agitó la mezcla durante una
noche. Se evaporó el THF y el residuo se sometió a reparto entre
agua y cloruro de metileno. La capa acuosa se extrajo con cloruro
de metileno y las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con
solución acuosa de bicarbonato de sodio, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Por cromatografía rápida en gel
de sílice con heptano/EtOAc = 2/1 se obtuvieron 1,71 g (73%) de
compuesto puro.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,43
(m, 2H), 4,97 (ancho, 1H), 4,41 (ancho, 2H), 4,24 (m, 2H), 1,41 (s,
9H), 1,11 (m, 2H), 0,06 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
Boc-Pab(2,6-diF)(Teoc) (1,009
g, 2,35 mmol; véase la etapa (x) anterior) se disolvió en 50 ml de
EtOAc saturado con HCl(g). La mezcla se dejó en reposo
durante 10 min, se evaporó y se disolvió en 18 ml de DMF, y después
se enfrió en un baño de hielo. Se añadieron
Boc-Aze-OH (0,450 g, 2,24 mmol),
PyBOP (1,24 g, 2,35 mmol) y finalmente diisopropiletilamina (1,158
g, 8,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después
se vertió en 350 ml de agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las
fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Por cromatografía rápida en gel
de sílice con heptano:EtOAc (1:3) se obtuvieron 1,097 g (96%) del
compuesto deseado.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,46
(m, 2H), 4,65-4,5 (m, 3H), 4,23 (m, 2H), 3,87 (m,
1H), 3,74 (m, 1H), 2,45-2,3 (m, 2H), 1,40 (s, 9H),
1,10 (m, 2H), 0,05 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
Boc-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)
(0,256 g, 0,500 mmol; véase la etapa (xi) anterior) se disolvió en
20 ml de EtOAc saturado con HCl(g). La mezcla se dejó en
reposo durante 10 min y se evaporó y se disolvió en 5 ml de DMF. Se
añadieron
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,120 g, 0,475 mmol; véase el ejemplo 1(viii) anterior),
PyBOP (0,263 g, 0,498 mmol) y finalmente
diisopropiletil-amina (0,245 g, 1,89 mmol). Se agitó
la mezcla de reacción durante 2 h y después se vertió en 350 ml de
agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. Por cromatografía rápida en gel de sílice con EtOAc se
obtuvieron 0,184 g (60%) del compuesto del subtítulo deseado.
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD, mezcla de
rotámeros) \delta 7,55-7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 1H,
rotámero mayor), 7,27 (m, 1H, rotámero menor),
7,2-7,1 (m, 2H), 6,90 (t, 1H, rotámero mayor), 6,86
(t, 1H, rotámero menor), 5,15 (s, 1H, rotámero mayor), 5,12 (m, 1H,
rotámero menor), 5,06 (s, 1H, rotámero menor), 4,72 (m, 1H, rotámero
mayor), 4,6-4,45 (m, 2H), 4,30 (m, 1H, rotámero
mayor), 4,24 (m, 2H), 4,13 (m, 1H, rotámero mayor), 4,04 (m, 1H,
rotámero menor), 3,95 (m, 1H, rotámero menor), 2,62 (m, 1H, rotámero
menor), 2,48 (m, 1H, rotámero mayor), 2,22 (m, 1H, rotámero mayor),
2,10 (m, 1H, rotámero menor), 1,07 (m, 2H), 0,07 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)
(81 mg, 0,127 mmol; véase la etapa (xii) anterior) en 0,5 mL de
cloruro de metileno y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió TFA
(3 mL) y se dejó proseguir la reacción durante 75 min. Se evaporó
el TFA y el residuo se secó por congelación a partir de agua y
acetonitrilo. El producto crudo se purificó por RPLC preparativa con
CH_{3}CN:NH_{4}OAc 0,1 M (35:65) para producir 39 mg (55%) del
compuesto del título como su sal de HOAc, pureza: 99%.
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD mezcla de
rotámeros) \delta 7,5-7,4 (m, 2H), 7,32 (m, 1H,
rotámero mayor), 7,28 (m, 1H, rotámero menor),
7,2-7,1 (m, 3H) 6,90 (t, 1H, rotámero mayor), 6,86
(t, rotámero menor), 5,15 (s, 1H, rotámero mayor), 5,14 (m, 1H,
rotámero menor), 5,07 (s, 1H, rotámero menor), 4,72 (m, 1H, rotámero
mayor), 4,65-4,45 (m, 2H), 4,30 (m, 1H, rotámero
mayor), 4,16 (m, 1H, rotámero mayor), 4,03 (m, 1H, rotámero menor),
3,95 (m, 1H, rotámero menor), 2,63 (m, 1H, rotámero menor), 2,48 (m,
1H, rotámero mayor), 2,21 (m, 1H, rotámero mayor), 2,07 (m, 1H,
rotámero menor), 1,89 (s, 3H) ^{13}C-NMR (75 MHz;
CD_{3}OD): (carbonos de carbonilo y/o amidina, mezcla de
rotámeros) \delta 171,9, 171,2, 165,0, 162,8, 160,4.
APCI-MS: (M + 1) = 503/505
m/z.
\newpage
\global\parskip0.870000\baselineskip
Ejemplo
40
Una mezcla de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)
(64 mg, 0,099 mmol; véase el ejemplo 39(xii) anterior) e
hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (50 mg, 0,60
mmol) en 4 mL de acetonitrilo, se calentó a 70ºC durante 3 h. Se
evaporó el disolvente y el residuo se sometió a reparto entre agua y
EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las fases
orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El producto se pudo usar sin
más purificación. Rendimiento: 58 mg (87%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,90
(t ancho, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,25-6,95 (m, 5H), 6,51
(t, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,6-4,5 (m,
2H), 4,4-3,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,63 (m, 1H),
2,67 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,87 (ancho, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,01,
s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diF)(OMe,
Teoc) (58 mg, 0,086 mmol; véase la etapa (i) anterior) se disolvió
en 3 mL de TFA, se enfrió en un baño de hielo y se dejó reaccionar
durante 2 h. El TFA se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc.
La capa orgánica se lavó dos veces con solución acuosa de carbonato
de sodio y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo
se secó por congelación en agua y acetonitrilo para dar 42 mg (92%)
del compuesto del título. Pureza: 94%.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95
(bt, 1H), 7,2-7,1 (m, 4H), 6,99 (m, 1H), 6,52 (t,
1H), 4,88 (s, 1H), 4,85-4,75 (m, 3H),
4,6-4,45 (m, 2H), 4,29 (ancho, 1H), 4,09 (m, 1H),
3,89 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,85
(ancho, 1H).
^{13}C NMR (100 MHz; CDCl_{3}): (carbonos de
carbonilo y/o amidina) \delta 172,1, 169,8, 151,9.
APCI-MS: (M + 1) = 533/535
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Se disolvió
(metilsulfinil)(metiltio)metano (3,16 g, 0,0255 mol) en 50 ml
de THF seco bajo argón y después se enfrió a -78ºC. Se añadió gota
a gota butil-litio en hexano (16 ml 1,6 M, 0,0256
mol) con agitación. Se agitó la mezcla durante 15 min. Mientras
tanto una solución de 2,4,5-trifluorobenzonitrilo
(2,0 g; 0,013 mol) en 50 mL de THF seco se enfrió a -78ºC bajo
argón y se añadió la primera solución a través de una cánula a la
última solución durante un periodo de 3-5 min.
Después de 30 min, se separó el baño de enfriamiento y cuando la
reacción hubo alcanzado la temperatura ambiente se vertió sobre 200
mL de agua. Se evaporó el THF y la capa acuosa restante se extrajo
tres veces con éter dietílico. Las fases etéreas reunidas se lavaron
con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El
producto crudo empezó a cristalizar y se pudo utilizar tal cual en
la siguiente etapa. Rendimiento: 2,8 g (84%).
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,51-7,44 (m, 2H, diastereoisómero mayor), 7,39 (dd,
1H, diastereoisómero menor), 5,00 (s, 1H, diastereoisómero menor),
4,92 (s, 1H, diastereoisómero mayor), 2,59 (s, 3H, diastereoisómero
menor), 2,56 (s, 1H, diastereoisómero mayor), 2,46 (s, 1H,
diastereoisómero menor), 2,40 (s, 1H, diastereoisómero mayor).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2,5-difluoro-4[(metilsulfinil)(metiltio)metil]benzonitrilo
(2,8 g, 0,0107 mol; véase la etapa (i) anterior) en 100 mL de THF y
se añadieron 6,5 g de ácido sulfúrico concentrado. Se dejó la mezcla
a temperatura ambiente durante 6 días y posteriormente se vertió
sobre 500 ml de agua. Después se extrajo tres veces con éter
dietílico y las fases etéreas reunidas se lavaron varias veces con
agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El producto
crudo se sometió a cromatografía rápida sobre gel de sílice
utilizando heptano:EtOAc (8:2). Rendimiento: 1,2 g (67%). La
posición del grupo formilo se estableció por el uso de ^{13}C NMR.
Las señales de carbono a partir de carbonos fluorados a 160,1 y
158,4 respectivamente eran dobletes y no cuartetes, como podrían
haber sido si el grupo formilo hubiera estado en la posición 2.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,36
(d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2,5-difluoro-4-formilbenzonitrilo
(3,60 g, 0,0215 mol; véase la etapa (ii) anterior) en 50 ml de
metanol y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió en porciones
borohidruro de sodio (0,815 g, 0,0215 mol) con agitación y se dejó
proseguir la reacción durante 45 min. Se añadió agua (300 mL) y
después se añadió cuidadosamente HCl 2 M hasta que se obtuvo un pH
ácido. Se extrajo tres veces la mezcla con éter dietílico, y las
fases etéreas reunidas se lavaron con agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El producto bruto cristalizó
pronto y se pudo usar sin más purificación. Rendimiento: 3,1 g
(85%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45
(dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,10 (ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo de
2,5-difluoro-4-hidroximetilbenzonitrilo
(3,10 g, 0,0183 mol; véase la etapa (iii) anterior) y cloruro de
metanosulfonilo (2,21 g, 0,0192 mol) en 60 mL de cloruro de
metileno, se añadió trietilamina (1,95 g, 0,0192 mol) con
agitación. Después de 1,5 h a 0ºC se lavó la mezcla con agua, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto se pudo usar sin
más purificación. Rendimiento: 4,5 g (99%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,45-7,35 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,13 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de metanosulfonato de
4-ciano-2,5-difluorobencilo
(4,5 g, 0,0182 mol; véase la etapa (iv) anterior) y azida de sodio
(2,0 g, 0,031 mol) en 20 mL de agua y 40 mL de DMF a temperatura
ambiente durante 2 h. Se vertió posteriormente sobre 300 mL de agua
y se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases etéreas
reunidas se lavaron varias veces con agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se evaporó una pequeña muestra
para el análisis por NMR y el producto cristalizó. Se evaporó el
resto con precaución, pero no hasta sequedad completa. El
rendimiento (teóricamente 3,5 g) se supone que es casi cuantitativo
basado en la NMR y la HPLC analítica.
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta.38
(dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 4,54 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se llevó a cabo según el
procedimiento descrito en J. Chem. Res. (M) (1992) 3128. A una
suspensión de 300 mg de Pd al 10%/C (50% de humedad) en 20 ml de
agua, se añadió una solución de borohidruro de sodio (0,779 g,
0,0206 mol) en 20 ml de agua. Se produjo algo de desprendimiento de
gas. El
4-azidometil-2,5-difluorobenzonitrilo
(1,00 g, 5,15 mmol; a partir de la etapa (v) anterior) se disolvió
en 60 mL de THF y se añadió a la mezcla acuosa en un baño de hielo.
Se agitó la mezcla durante 1,5 h y después se añadieron 10 mL de HCl
2 M y la mezcla se filtró a través de Celite. Se enjuagó la Celite
con más agua y las fases acuosas reunidas se lavaron con EtOAc y
posteriormente se hicieron alcalinas con NaOH 2 M. Después se
extrajeron tres veces con cloruro de metileno y las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. Rendimiento: 0,47 g (54%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39
(dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,45 (ancho, 2H).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Una solución de
4-aminometil-2,5-difluorobenzonitrilo
(0,46 g, 2,7 mmol; véase la etapa (vi) anterior) y dicarbonato de
di-terc-butilo (0,60 g, 2,7 mmol) en 10 mL de THF se agitó
durante la noche. Se evaporó el THF y el residuo se sometió a
reparto entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El producto se pudo usar sin
más purificación. Rendimiento: 0,71 g (97%).
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,35-7,2 (m, 2H), 5,11 (triplete ancho, 1H), 4,38
(d, 2H), 1,45 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,5-difluoro-4-terc-butoxicarbonilaminometilbenzonitrilo
(0,70 g, 2,6 mmol; véase la etapa (vii) anterior), hidrocloruro de
hidroxilamina (0,54 g, 7,8 mmol) y trietilamina (0,79 g, 7,8 mmol)
en 10 mL de etanol, se agitó a temperatura ambiente durante 6 días.
Después se sometió a reparto entre agua y cloruro de metileno. Se
extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno y las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. El producto se pudo usar sin más purificación.
Rendimiento: 0,72 g (92%).
^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,27
(dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 4,29 (s, 2H), 1,47 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se llevó a cabo de acuerdo con el
procedimiento descrito por Judkins et al., Synth.
Comm. (1998) 4351. Se hidrogenaron
Boc-Pab(2,5-diF)(OH) (0,70 g,
2,3 mmol; véase la etapa (viii) anterior), anhídrido acético (0,25
g, 2,4 mmol) y 230 mg de Pd al 10%/C (50% de humedad) en 70 mL de
ácido acético a 5 atm de presión durante 2,5 h. Se filtró la mezcla
a través de Celite y se evaporó. Se secó el residuo por congelación
a partir de acetonitrilo y agua. El producto se pudo utilizar sin
purificación adicional en la siguiente etapa. Rendimiento: 0,80 g
(100%).
^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,49
(dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 4,33 (s, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,46 (s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
Boc-Pab(2,5-diF) x HOAc (0,80
g, 2,3 mmol; véase la etapa (ix) anterior) en 50 mL de THF se
añadió carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo y
p-nitrofenilo (0,85 g, 3,0 mmol). Se añadió gota a
gota una solución de carbonato de potasio (0,80 g, 5,8 mmol) en 10
mL de agua. La mezcla se agitó durante una noche. El exceso de
reactivo Teoc se destruyó por adición de glicina (0,100 g) y
carbonato de potasio (0,75 g) a la solución, dejando que
reaccionara durante 2 h adicionales. Se evaporó el THF y el residuo
se sometió a reparto entre agua y cloruro de metileno. Se extrajo
la capa acuosa con cloruro de metileno y las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice con
heptano:EtOAc (2:1) se obtuvieron 0,72 g (72%) de compuesto
puro.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00
(dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,98 (ancho, 1H), 4,36 (bd, 2H), 4,24 (m,
2H), 1,45 (s, 9H), 1,12 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
Boc-Pab(2,5-diF)(Teoc) (0,38
g, 0,88 mmol; véase la etapa (x) anterior) se disolvió en 50 ml de
EtOAc saturado con HCl(g). Se dejó la mezcla durante 30 min
y se evaporó.
^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,75-7,6 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,3 (s, 2H), 1,15
(m, 2H), 0,07 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de
Boc-Aze-OH (0,189 g, 0,94 mmol),
H-Pab(2,5-diF)(Teoc) x 2 HCl
(0,36 g, 0,89 mmol; véase la etapa (xi) anterior) y PyBOP (0,54 g,
1,03 mmol) en 5 mL de DMF, se añadió diisopropiletilamina (0,49 g,
3,8 mmol) y se dejó reaccionar la mezcla durante la noche. Se vertió
después el producto resultante sobre bicarbonato de sodio acuoso y
se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se
lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron.
Por cromatografía rápida sobre gel de sílice con heptano:EtOAc
(3:7) se obtuvo un compuesto suficientemente puro. Rendimiento: 0,25
g (48%).
^{1}H NMR (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,98
(dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,22 (m, 2H),
3,92 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,55-2,35 (m, 2H), 1,44
(s, 9H), 1,11 (m, 2H), 0,06 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
Boc-Aze-Pab(2,5-diF)(Teoc)
(0,25 g, 0,49 mmol; véase la etapa (xii) anterior) se disolvió en 50
mL de EtOAc saturado con HCl(g). Se dejó la mezcla durante
30 min. y se evaporó. Se utilizó el producto en la siguiente etapa
sin purificación adicional. Rendimiento: 0,23 g (97%).
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,59
(dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), \Box5,14 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,48
(m,2H), 4,15 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,17
(m, 2H), 0,05 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)OH
(0,12 g, 0,47 mmol; véase el ejemplo 1(viii) anterior),
H-Aze-Pab(2,5-diF)(Teoc)
x 2 HCl (0,23 g, 0,47 mmol; véase la etapa (xiii) anterior) y PyBOP
(0,27 g, 0,52 mmol) en 10 mL de DMF, se añadió
diisopropiletil-amina (0,245 g, 1,90 mmol), y se
agitó la mezcla durante la noche. Se vertió el producto resultante
sobre agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. Por cromatografía rápida sobre gel de sílice con EtOAc
se obtuvieron 100 mg de una fracción pura y 30 mg de una fracción
del 90% de pureza. Rendimiento total: 0,13 g (41%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,80
(ancho, 1H), 8,05 (bt, 1H), 7,94 (dd, 1H),7,20 (m, 1H),
7,2-7,1 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,54 (t, 1H), 4,93
(s, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,28 (ancho, 1H), 4,23 (m,
2H), 4,13 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,73
(ancho, 1H), 1,11 (m, 2H), 1,11 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-diF)(Teoc)
(60 mg (0,093 mmol) de la fracción pura a partir de la etapa (xiv)
anterior) en 3 mL de TFA y se dejó a temperatura ambiente durante 1
h. Se evaporó el TFA y el residuo se secó por congelación a partir
de agua y acetonitrilo para producir 55 mg (96%) del compuesto del
título como su sal de TFA, pureza: >99%.
^{1}H NMR (500 MHz, CD_{3}OD mezcla de
rotámeros) \delta 7,55-7,3 (m, 3H),
7,2-7,1 (m, 2H), 6,88 (t, 1H, rotámero mayor), 6,86
(t, 1H, rotámero menor), 5,22 (m, 1H, rotámero menor), 5,20 (s, 1H,
rotámero mayor), 5,13 (s, 1H, rotámero menor), 4,80 (m, 1H,
rotámero mayor), 4,6-4,45 (m, 2H), 4,36 (m, 1H,
rotámero mayor), 4,19 (m, 1H, rotámero mayor), 4,07 (m, 1H,
rotámero menor), 3,98 (m, 1H, rotámero menor), 2,70 (m, 1H, rotámero
menor), 2,54 (m, 1H, rotámero mayor), 2,28 (m, 1H, rotámero mayor),
2,14 (m, 1H, rotámero menor).
^{13}C NMR (75 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, mezcla de rotámeros) \delta 173,0, 172,6,
172,1, 172,0, 162,4.
APCI-MS: (M + 1) = 503/505
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Una mezcla de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-diF)(Teoc)
(40 mg, 0,062 mmol; véase el ejemplo 41(xiv) anterior) e
hidrocloruro de
O-metil-hidroxilamina (58 mg, 0,70
mmol) en 5 mL de acetonitrilo, se calentó a 70ºC durante 2 h. Se
evaporó el disolvente y el residuo se sometió a reparto entre agua y
EtOAc. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc y las fases orgánicas
reunidas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron. El producto se pudo usar sin más purificación.
Rendimiento: 35 mg (84%).
^{1}H NMR (600 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99
(bt, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,20 (m, 1H) 7,15-7,1 (m,
1H), 7,07 (dd, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,53 (t, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,88
m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,2-4,1 (m, 3H), 3:95 (s, 3H),
3,67 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,07 (s,
9H).
\vskip1.000000\baselineskip
El
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-diF)(OMe,Teoc)
(35 mg, 0,052 mmol; véase la etapa (i) anterior) se disolvió en 3
mL de TFA y se dejó reaccionar durante 30 min. Se evaporó el TFA y
el residuo se secó por congelación a partir de agua y acetonitrilo
para dar 29 mg (99%) del compuesto del título. Pureza: 97%.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01
(bt, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,09 (dd, 1H),
7,02 (m, 1H), 6,54 (t, 1H), 5,2-5,0 (m, 2H),
4,95-4,85 (m, 2H), 4,6-4,4 (m, 2H),
4,25 (ancho, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 2,69
(m, 1H), 2,43 (m, 1H).
^{13}C NMR (75 MHz; CDCl_{3}): (carbonos de
carbonilo y/o amidina) \delta 173,0, 170,9, 152,6.
APCI-MS: (M + 1) = 533/535
m/z.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Se disolvieron
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(55 mg, 0,090 mmol; véase el ejemplo 1(ix) anterior) e
hidrocloruro de O-etilhidroxilamina (53 mg, 0,54 mmol) en 4
mL de THF. Se agitó la mezcla a 60ºC durante 5 h. Se evaporó el
disolvente. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice,
eluyendo con cloruro de metileno:metanol (95:5) para obtener 55 mg
(93%) del compuesto del sub-título.
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,84
(bt, 1H), 7,59 (bs, 1H), 7,47 (bd, 1H), 7,29 (bd, 1H), 7,21 (m,
1H), 7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,53 (t, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,86
(m, 1H), 4,55-4,4 (m, 2H), 4,25-4,1
(m, 5H), 3,69 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,33 (t, 3H),
0,98 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada en hielo de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OEt,
Teoc) (55 mg, 0,084 mmol; véase la etapa (i) anterior) en 0,5 mL de
cloruro de metileno, se añadieron 3 mL de TFA. Se agitó la mezcla
(baño de hielo) durante 160 minutos. Se purificó el material
utilizando HPLC preparativa. Se reunieron las fracciones de interés
y se secaron por congelación (2x), dando 20 mg (47%) del compuesto
del título.
^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,59 (bd, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,32 (bd, 2H),
7,25-7,1 (m, 2H), 6,89 (t, 1H, rotámero mayor),
6,86 (t, 1H, rotámero menor), 5,18 (s, 1H, rotámero mayor), 5,18 (m,
1H, rotámero menor), 5,11 (s, 1H, rotámero menor), 4,77 (m, 1H),
4,5-4,3 (m, 3H), 4,2-3,9 (m, 3H),
2,67 (m, 1H, rotámero menor), 2,52 (m, 1H, rotámero mayor), 2,28
(m, 1H, rotámero mayor), 2,15 (m, 1H, rotámero menor), 1,28 (t,
3H).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 172,4, 171,9, 171,4,
153,8, 152,3.
MS (m/z) 509 (M - 1)^{-}, 511 (M +
1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
Se disolvieron
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(53 mg, 0,087 mmol; véase el ejemplo 1(ix) anterior) e
hidrocloruro de O-n-propilhidroxilamina, 58 mg (0,52
mmol), en 4 mL de THF. Se agitó la mezcla a 60ºC durante 5 h. Se
evaporó el disolvente. Se cromatografió el residuo sobre gel de
sílice, eluyendo con cloruro de metileno:metanol (95:5) para
obtener 51 mg (88%) del compuesto del
sub-título.
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,84
(m, 1H), 7,59 (bs, 1H), 7,47 (bd, 2H), 7,28 (bd, 2H), 7,21 (m, 1H),
7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,53 (t, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,85 (m,
1H), 4,55-4,4 (m, 2H), 4,2-4,05 (m,
5H), 3,69 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,74 (m, 2H),
1,05-0,95 (m, 5H), 0,03 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada en hielo de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OnPr,
Teoc) (51 mg, 0,078 mmol; véase la etapa (i) anterior) en 0,5 mL de
cloruro de metileno se añadieron 3 mL de TFA. Se agitó la mezcla
(baño de hielo) durante 110 minutos. Se purificó el material
utilizando HPLC preparativa. La fracción de interés se evaporó y se
secó por congelación, dando 20 mg (47%) del compuesto del
título.
^{1}H NMR (500 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,61 (bd, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,35 (bd, 2H), 7,22 (m, 1H,
rotámero mayor), 7,18 (m, 1H), 7,15 (m, 1H, rotámero menor), 6,92
(t, 1H, rotámero mayor), 6,89 (t, 1H, rotámero menor), 5,20 (s, 1H,
rotámero mayor), 5,20 (m, 1H, rotámero menor), 4,80 (m, 1H, rotámero
mayor), 4,5-4,4 (m, 2H, incluyendo el rotámero
menor correspondiente al rotámero mayor a 4,37), 4,37 (m, 1H,
rotámero mayor), 4,18 (m, 1H, rotámero mayor), 4,09 (m, 1H,
rotámero menor), 3,99 (m, 2H), 2,70 (m, 1H, rotámero menor), 2,54
(m, 1H, rotámero mayor), 2,30 (m, 1H, rotámero mayor), 2,18 (m, 1H,
rotámero menor), 1,73 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).
^{13}C-NMR. (125 MHz;
CD_{3}OD): (carbonos de carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta
171,4, 153,8, 152,3.
MS (m/z) 523 (M - 1)^{-}, 525 (M +
1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Se disolvieron
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Teoc)
(50 mg, 0,082 mmol; véase el ejemplo 1(ix) anterior) e
hidrocloruro de O-i-propilhidroxilamina, 55 mg (0,49
mmol), en 4 mL de THF. Se agitó la mezcla a 60ºC durante 5 h. Se
evaporó el disolvente. Se cromatografió el residuo sobre gel de
sílice, eluyendo con cloruro de metileno:metanol (95:5) para
obtener 46 mg (84%) del compuesto del
sub-título.
^{1}H NMR (400 MHz; CDCl_{3}): \delta 7,84
(m, 1H), 7,57 (bs, 1H), 7,48 (bd, 2H), 7,29 (bd, 2H), 7,21 (m, 1H),
7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,53 (t, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,87 (m,
1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,42 (m, 1H),
4,2-4,1 (m, 3H), 3,69 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,42
(m, 1H), 1,30 (d, 6H), 0,98 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada en hielo de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr,
Teoc) (46 mg, 0,069 mmol; véase la etapa (i) anterior) en 0,5 mL de
cloruro de metileno, se añadieron 3 mL de TFA. Se agitó la mezcla
(baño de hielo) durante 150 minutos. Se purificó el material
utilizando HPLC preparativa. La fracción de interés se evaporó y se
secó por congelación (2x), dando 22 mg (58%) del compuesto del
título.
^{1}H NMR (400 MHz; CD_{3}OD) rotámeros:
\delta 7,59 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,19 (m, 1H,
rotámero mayor), 7,15 (m, 1H), 7,12 (m, 1H, rotámero menor), 6,89
(t, 1H, rotámero mayor), 6,86 (t, 1H, rotámero menor), 5,18 (s, 1H,
rotámero mayor), 5,18 (m, 1H, rotámero menor), 5,12 (s, 1H, rotámero
menor), 4,78 (m, 1H, rotámero mayor), 4,5-3,9 (m,
5H), 2,67 (m, 1H, rotámero menor), 2,52 (m, 1H, rotámero mayor),
2,28 (m, 1H, rotámero mayor), 2,15 (m, 1H, rotámero menor), 1,26
(d, 6H).
^{13}C NMR (100 MHz; CD_{3}OD): (carbonos de
carbonilo y/o amidina, rotámeros) \delta 171,9, 171,4, 153,6.
MS (m/z) 523 (M - 1)^{-}, 525 (M +
1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Los compuestos del título de los ejemplos 3, 6,
9, 10, 13 a 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 28, 32, 34, 36, 38, 39 y 41
se ensayaron en el Ensayo A anterior y se encontró que presentan
valores de IC_{50}TT menores de 3,5 \muM. Los de los ejemplos
3, 6, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 27, 32, 34 y 39 se encontró que
presentan valores menores de 0,02 \muM; los de los ejemplos 25 y
28 menores de 0,03 \muM, el del ejemplo 14 menor de 0,04 \muM;
y los de los ejemplos 38 y 41 menores de 0,15 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
Los compuestos del título de los ejemplos 3, 6,
13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 28, 32 y 34 se ensayaron en el
Ensayo D anterior y se encontró que presentan un valor de IC_{50}
APTT menor de 1 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Los compuestos del título de los ejemplos 1, 2,
4, 5, 7, 12, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 29, 30, 33 y 43 a 45 se
ensayaron en el Ensayo E anterior y se encontró que presentan una
biodisponibilidad oral y/o parenteral en la rata como el
correspondiente inhibidor activo (amidina libre).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Los compuestos del título de los ejemplos 1, 2,
7, 8, 11, 12, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 29, 33, 37, 40, 43 y 45 se
ensayaron en el Ensayo G anterior y se encontró que se convertían en
el correspondiente inhibidor activo (amidina libre) en los
microsomas hepáticos de los seres humanos y de las ratas.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ac
- = acetilo
- AcOH
- = ácido acético
- APCI
- = ionización química a presión atmosférica (en relación a MS)
- API
- = ionización a presión atmosférica (en relación a MS)
- ac.
- = acuoso
- AUC
- = área bajo la curva
- Aze
- = (S)-azetidina-2-carboxilato (a menos que se especifique otra cosa)
- AzeOH
- = ácido azetidina-2-carboxílico
- Bn
- = bencilo
- Boc
- = terc-butoxicarbonilo
- BSA
- = seroalbúmina bovina
- Bu
- = butilo
- Bzl
- = bencilo
- CI
- = ionización química (en relación a MS)
- d
- = día(s)
- DCC
- = diciclohexilcarbodiimida
- DIBAL-H
- = hidruro de di-isobutilaluminio
- DIPEA
- = diisopropiletilamina
- DMAP
- = 4-(N,N-dimetilamino)piridina
- DMF
- = dimetilformamida
- DMSO
- = dimetilsulfóxido
- DVT
- = trombosis venosa profunda
- EDC
- = hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- e.e.
- = exceso enantiomérico
- Et
- = etilo
- éter
- = éter dietílico
- AcOEt
- = acetato de etilo
- EtOH
- = etanol
- Et_{2}O
- = éter dietílico
- h
- = hora(s)
- HATU
- = hexafluorofosfato de O-(azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HBTU
- = [hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-ilo)uronio]
- HCl
- = ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno gaseoso o sal de hidrocloruro (dependiendo del contexto)
- Hex
- = hexanos
- HOAc
- = ácido acético
- HPLC
- = cromatografía de líquidos de alta resolución
- LC
- = cromatografía de líquidos
- Me
- = metilo
- MEM
- = metoxietoximetilo
- MeOH
- = metanol
- min
- = minuto(s)
- MS
- = espectroscopía de masas
- MTBE
- = metil-terc-butil-éter
- NADH
- = nicotinamida adenina dinucleótido, forma reducida
- NADPH
- = nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, forma reducida
- NIH
- = National Institute of Health (EE.UU.)
- NIHU
- = unidades del National Institute of Health
- NMR
- = resonancia magnética nuclear
- OAc
- = acetato
- Pab
- = para-amidinobencilamino
- H-Pab
- = para-amidinobencilamina
- Ph
- = fenilo
- Pr
- = propilo
- Pro
- = (S)-prolinilo
- PyBOP
- = hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio
- QF
- = fluoruro de tetrabutilamonio
- RedAl
- = hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio
- RPLC
- = cromatografía de líquidos de alta resolución en fase inversa
- ta/TA
- = temperatura ambiente
- SOPs
- = procedimientos normalizados de trabajo
- TBTU
- = tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio]
- TEA
- = trietilamina
- Teoc
- = 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo
- TEMPO
- = radical libre 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
- TFA
- = ácido trifluoroacético
- THF
- = tetrahidrofurano
- THP
- = tetrahidropiranilo
- TLC
- = cromatografía de capa fina
- TMSCI
- = cloruro de trimetilsililo
- TMSCN
- = cianuro de trimetilsililo
- UV
- = ultravioleta
- Z
- = benciloxicarbonilo.
Los prefijos n, s, i y t tienen sus
significados habituales: normal, secundario, iso y terciario. El
prefijo c significa ciclo.
Claims (10)
1. Un compuesto seleccionado de:
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab
de la
fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable de cualquiera de
estos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto, según la reivindicación 1,
seleccionado de
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe);
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)
o
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
según la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
4. El compuesto
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
según la reivindicación 1, 2 o 3.
5. El compuesto
Ph(3-Cl)(5-OCHF_{2})-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab
según la reivindicación 1 o 2.
6. Una formulación farmacéutica que comprende
cualquiera de los compuestos definidos en la reivindicación 1, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Una formulación farmacéutica según la
reivindicación 6, que comprende el compuesto de la reivindicación
3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para utilización como un compuesto farmacéutico.
9. Un compuesto como se define en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para utilización en el tratamiento de la trombosis.
10. Un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para utilización como un
anticoagulante.
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