HU228814B1 - Trombin inhibitor hatású mandulasav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Trombin inhibitor hatású mandulasav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU228814B1
HU228814B1 HU0302487A HUP0302487A HU228814B1 HU 228814 B1 HU228814 B1 HU 228814B1 HU 0302487 A HU0302487 A HU 0302487A HU P0302487 A HUP0302487 A HU P0302487A HU 228814 B1 HU228814 B1 HU 228814B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
mixture
aze
solution
pab
Prior art date
Application number
HU0302487A
Other languages
English (en)
Inventor
Tord Inghardt
Anders Johansson
Arne Svensson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0004458A external-priority patent/SE0004458D0/xx
Priority claimed from SE0100965A external-priority patent/SE0100965D0/xx
Priority claimed from SE0101239A external-priority patent/SE0101239D0/xx
Priority claimed from SE0102921A external-priority patent/SE0102921D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of HUP0302487A2 publication Critical patent/HUP0302487A2/hu
Publication of HUP0302487A3 publication Critical patent/HUP0302487A3/hu
Publication of HU228814B1 publication Critical patent/HU228814B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/16—Preparation of ethers by reaction of esters of mineral or organic acids with hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/50—Mandelic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány új gyógyhatású vegyületekre, közelebbről olyan vegyületekre vagy metabolítjaiakra vonatkozik, amelyek a tripszln-szerű szerin proteázok kompetitív inhibitorai. A találmány tárgyát képezi továbbá az új vegyületek gyógyszerként való felhasználása, az új vegyületek előállítása, és az új vegyüieteket tartalmazó gyógyászat? készítmények.
A vér koagulációja mind a hemosztázís (azaz a sérült véredényből való vér kijutásának megakadályozása), mind pedig a trombózis (azaz a véredényen belüli., esetenként a véredény működésének zavarához vezető vérrögképződés) szempontjából kulcsfontosságú folyamat,
A koaguláció enzimes reakciók bonyolult sorozatának eredményeként jón létre.. A reakciósorozat utolsó lépéseinek egyike a protrombln előenzim aktív trombln enzimmé alakulása.
ismert, hogy a trombln központi szerepet tőit be a koaguláció folyamatában. A trombln aktiválja a vérlemezkéket, ami vérlemezke-aggregáciőhoz vezet, a fihrinogént fIbrin monomerekké alakítja, amelyek spontán fibrín polimerekké poíimerizálódnak, emellett a XIII faktort is aktiválja, ami a polimereket keresztkötések kialakítása révén oldhatatlan fibrinné alakítja. Ezen túlmenően a trombln az Vfaktort és a Vili faktort is aktiválja, ami a protrombrnből való trombínképződés szempontjából “pozitív vtsszacsaíöíásF eredményez,
Á trombln működésének gátlása révén a vérlemezke-aggregáctót és a fibrin képződését és térhálósodását gátló vegyületektöl trombózis-ellenes hatás várható. Ezen kívül a fent ismertetett pozitív visszacsatolási mechanizmus hatásos gátlásától a trombózis-ellenes hatás fokozódása várható.
A kis molekulatömege trombln Inhibitorok kifejlesztésének korai eredményeit Claesson ismertette (Blood Coagul. Flbrinol. S, 471 (79S4)].
Blombáckés munkatársai (J. Clin. Láb. Invest. 24(107), 59 (1989)] a fibrino» gén Aa láncának hasítási helye körül elhelyezkedő amlnosav-szekvencián alapuló trombln inhibitorokat ismertettek. A közleményben tárgyalt aminosav-szekvenciák közül a szerzők a Pbe-Wai-Arg (P9-P2-P1, amit a továbbiakban P3-P2-P1 szekvenciának nevezünk) tripeptid szekvenciáiéi várták a legerősebb inhibitor hatást.
A 4 346 078 sz, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a WO 93/11152 sz, nemzetközi közzétételi irata P1 helyzetben cnfö-amino-alkil-guanidin moiekularészt tartalmazó dipepfidil-származékokat ismertet trombín inhibitorokként. A szakirodalomban más rokonszerkezetü dipeptidil-származékokat ís ismertettek, így például a WO 94/29336 sz. nemzetközi közzétételi irat többek között a P1 helyzetben amíno-meiii-benzamidin, gyűrűs amino-alkil-amíőín és gyűrűs amino-alkii-guanidín moiekularészt tartalmazó vegyületeket ismertet (a felsorolt vegyüietek egyes képviselőinek elögyógyszer-származékalt a WÖ 97/23499 sz. nemzetközi közzétételi írat ismerteti), míg a 648 780 sz. európai szabadalmi bejelentés többek között a P1 helyzetben gyűrűs amlno-alkii-guanidin moiekularészt tartalmazó vegyületeket ismertet.
A 468 231, 559 046 és 841 779 sz. európai szabadalmi bejelentés olyan írombin inhibitor hatású peptldíí-származékokat ismertet, amelyek a Pi helyzetben szintén gyűrűs amino-alkíi-guanidin molekularészt (például 4- vagy 3-amino-metiM-amidino-pípendlnf) hordoznak.
Elsőként a 165 390 sz, európai szabadalmi bejelentésben ismertettek trombín inhibitor hatású, a P1 helyzetben arginln-aidehld molekularészt hordozó inpeptídíl-származékokai.
Néhány későbbi közleményben a P3 helyzetben módosított argínln-aldehid alapú peptidil-származékokról is beszámoltak. így például a WO 93/18080 sz, nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyüíeiekben hidroxi-karbonsav, az 528 877 *»»· sz, európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületekbenben dez-amlnosav, míg az 542 525 sz. európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületekben ö~ -metil-mandulasav molekularész szerepel a P3 helyzetben.
Szerén proteázok (például trombin) inhibitoraiként a P1 helyzetben elektrolit ketonokat tartalmazó vegyületeket Is ismertettek. így például a 195 212 sz. európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületekben peptidil-a-keto-észterek és ~a~ mldok, a 362 002 sz. európai szabadalmi bejelentésben Ismertetett vegyületekben fluor-alkil-arnid-ketonok, a 364 344 sz. európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületekben α,β,δ-tríketo-vegyületek, mig az 530 167 sz. európai szabadalmi bejelentésben Ismertetett vegyületekben az arglnin a-aíköxi-keton-származékai szerepelnek a Pl helyzetben,
A 293 631 sz. európai szabadalmi bejelentés a fentiektől szerkezetileg eltérő vegyületeket ismertet tripszin-szerü szerin proteázok inhibitoraiként, Ezek a vegyültek az arglnin C-terminális bórsav-származékai és az utóbbiak izotiurőnium-analógjai.
Az utóbbi Időkből származó közleményekben - így a 659 317 sz, európai szabadalmi bejelentésben és a WÖ 95/35309, WO 95/23890, WO 98/25426,
WO 97/02284, WO 97/46577. WO 96/32110, WO 98/31505, WO 98/03374,
WO 95/05740, WO 97/49404, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 00/35589 és WO 00/42059 sz, nemzetközi közzétételi iratban - peptidil-származékokon alapuló trombin Inhibitorokat ismertettek. Ezek közül a WO 97/02284 és Wö 00/42059 sz. nemzetközi közzétételi irat olyan trombin inhibitorokról számol be, ahol a P3 helyzetben szubsztituált mandulasavak szerepelnek.
Változatlanul szükség van a tripszin-szerü szerin proteázok (igy a trombin) hatásos Inhibitoraira. Olyan vegyülefekre is szükség van, amelyek kedvező farmakokinetikus profillal rendelkeznek, és az egyéb szerin proteázokkal (elsősorban a beik * X * * * ♦ * fc « X * ♦** * fcfcfcfc * * * * * « fcfc fcfcfc «* fcfcfc mo-sztázásban részt vevő szerln proteázokkal) szemben szelektíven gátolják a trombint. A tromblnnal szemben kompetltív gátló hatást kifejtő vegyületek várhatóan különösen jó eredménnyel hasznosíthatók antikoagulánsokként. következésképpen· alkalmasak lehetnek a trombózis és hasonló· rendellenességek terápiás célú kezelésere.
A találmány tárgyát képezi • .az (A) képietű Ph(3~CI)(5-OCHF?)-(R)CH(OH)C(ö)~Aze-Pab(OMe).
- a. (8) képietű F:lr(3-ClXÖ-Ö'CHF2>(R}&K(OH)C(O}^Aze-Peb(Oí-ij, és
- a (C) képleté Pi<(3~CI)(5-OCHF3)-(R)CH(OH)C(O)~Aze-Pab, varamínt ezek gyógyászati lag alkalmazható sol
Rendelkezésre. bocsátunk (I) általános kepletü vegyüieteket és azok gyógyászatí’ag nPalmczhaíh származékai - a képletben
R‘! -OH vagy -CH-OH csoportot jelent;
R· legalább egy adott esetben jelenlévő halogén szubsztituenst jelöl;
R2 egy vagy két olyan 1-3 szénatomos alko-xí-szubsztííuenst jelöl, amelyek a*klüáncéfmz egy vagy főbb ftumatom kapcsolódik (azaz Rz egy vagy két Gunrozett *-3 szénatomos alkoxlcsoportot jelent):
Y ~Cd-2 - vagy -(CH2)2- csoportot jelent; és
Rs egy [10)1 vagy [1(11)) általános képietű csoportot jelent, amelyekben R' hidrogénatomot vagy egy vagy több fluor-szuhsztítuenst jelöl, és X,X2;, Xa és Χ* közül egy vagy kettő ~M~ csoportot, mig a továbbiak -CH- csoportm jelentenek.
A 1 győgyászatilag alkalmazható származékok” megjelölés a gyógyászatilag alkalmazható sókat (például a savaddiclés sókat) is -magában foglalja.
Az jl(l)j és (1(11)1 általános képietű csoportban a hullámos vonallal áthúzott kötés azt a kötést jelenti, amelynél az. adott csoport a molekula többi részéhez kapcsolódik.
Az R5 helyén álló haiogénatomek fluor-, klór-, bróm- és jódatomok lehetnek. Félreértések elkerülése végett hangsúlyozzuk, hogy R1 meghatározásában a “legalább egy adott esetben jelenlévő halogén szubsztituens” megjelölést ügy értelmezzük, hegy az (I) általános képietű vegyület megfelelő gyűrűjéhez vagy nem kapós?fcfc * fc « fcfcfc** ♦ fcfc ♦ * “ * fc * « « « X » * * *
9 » X Λ fc fc* « lódik R: szubsztituens (azaz - a vegyértékek által megszabott mértékig - R' helyén hidrogénatom áll), vagy R1 egy vagy több halogénatomot képvisel.
Az R° helyén (1(()] általános képietö csoportot és ebben R4 helyén egy vagy több fluoratomot tartalmazó (s) általános képietö vegyületek előnyös képviselői azok. amelyekben R4 a 2-es vagy 3-as helyzethez kapcsolódó egyetlen íluoraiomot jelent, vagy amelyekben R4 a 2,5- vagy - előnyösebben - a 2,6-heiyzethez kapcsolódó két 'fluoratomot képvisel, Az utóbbi helyzetmegjelölések az általános képietű csoportnak a molekula többi részéhez - azaz az -HHCB?- csoporthoz - való kapcsolódási pontjára vonatkoznak.
Az R° helyén (1(11)1 általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képietö vegyületek előnyös képviselői azok, amelyekben (a) he. X-2, X? és X4 közöl az egyik -N csoportot;jelent, és a továbbiak -CHcsöoortck jele lenek, vagy (b) X; és X3 vagy X2 ©ε Xa Ή- csoportot jelöni, és a két fennmaradt X csoport -CH- csoportéi képvíse
Az (I) általános képietö; vegyületek előnyös képviselői azok, amelyekben R ’ egyetlen fluor-, klór- vagy bróm-szufosztitoenst jelent,
FT egy vagy főbb fluor-szubsztítuenst hordozó 1-2 szénatomos alkoxiosoportot, így -OC HF2j -QCF,, -OCH2CF2! -OCH2CHF2, -OCH2CH2F vagy ~OCH(CH2F)> csoportot jelent; és
R3 (i(i)j általános képietö csoportot jelent, amelyben R4 hidrogénatomot képviAz (I) általános képietö vegyületek különösen előnyös képviselői azok, amelyekben
R“ -OH csoportot jelent,
R’ egyetlen klór-sznfosztituenst jelent, és
R -OCFs csoportot vagy (előnyösen) -0CH2CHR2 csoportot vagy (különösen előnyösen) ~OCHF2 vagy ~QCH2CH2F csoportot jelent.
Az (I) általános képietű vegyüietekben az R1 és R2 csoport előnyösen a fenticsoportnak a moleknla többi részéhez való kapcsolódási pontjához viszonyított két meta-helyzetben (azaz az a- vagy β-hldroxl-karbonsav molekularészhez kapcsolódó szénatomhoz viszonyított 3~as és/vagy 5-ős helyzetben) kapcsolódhat a fenilgyörühöz. Előnyösek a 3,5-helyzetben díszubszfituált vegyületek.
Az (I) általános képletö vegyületek külön említendő képviselői azok, amelyekben
R2 az alkilosoporton egy vagy több fluor-szubsztituenst hordozó egy vagy két 1-2 szénatomos alkoxicsoportot jelent, vagy
R2 az alkílcsoporton egy vagy több fíuer-szubsztituenst hordozó egy vagy két 3 szén atomos alkoxicsoportot jelent.
Az (!) általános képletü vegyületeket szakember számára jói ismert módszerekkel, például a következőkben ismertetendő eljárásokkal állíthatjuk elő. Az eljárások ismertetésénél és a leírás további részeiben használt rövidítések jelentését a leírás végén foglaljuk össze.
A találmány tárgya tehát továbbá eljárás az (f) általános képletö vegyületek előállítására oly módon, hogy (I) egy (II) általános képietű vegyületet - a képletben Ra, R5 és R2 jelentése a fenti - egy (Ili) általános képletü vegyüiettei - a képletben Y és R* jelentése a fenti kapcsolunk; a kapcsolást például kapcsolószer (így dimetíl-formamídban oxalíl-kloríd, EDC, DCC. HBTU, HATU, By BOR vagy 7BTU), alkalmas bázis (így piridin, DMAP, TEA, 2,4,6-kollldín vagy DIREA) és alkalmas szerves oldószer (így diklór-me tán, acetonitrii etil-acetát vagy dlmetil-formamid) jelenlétében végezhetjük; vagy £ * «♦·»♦ * ·♦ ** β # «« » * ♦ ♦
Vő ♦ * >** ♦ ··;· ·.«.* .:. :·» (il) egy (IV) általános képletö vegyüietet - a képletben Ra, R\ R2 és Y jelentése a fenti - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben Rö jelentése a fenti kapcsolunk; a kapcsolást például az (I) eljárásnál leírt körülmények között végezhetjük; vagy
(iii) R: cső egy (ia) általános jelentését később sortot nem tartalmazó (1) általános képletű vegyüietek előállítására képletű vegyüietet - a képletben Rö -ÖRfc csoportot jelent (Rh és R55 közöljük) - redukálunk; például úgy. hegy az (la) általános képletű
vegyüietet alkalm mos) alkanoíhan as oldószerben, így egy kis szénatomszámű (például 1 -6 szénato- (például metanolban vagy etanolban), alkalmas katalizátor, így hor-
dozós fémkafáiízé itor (például csontszénre felvitt palládium katalizátor, amelynek
pákád iumtartalms 5 például 10 tömeg % lehet) és adott esetben egy alkalmas sav
(prndáv* ecetsav) Ideniétébon: hidrogénezzük és/vagy a redukciót a Synth, Comm
4351 (1938) közk sményhen leírtak szerint végezzük; vagy
niatorrással (púid áui ammónium-aoetáttal vagy ammóniagázzal) reagáltatunk; a re-
akciót szakember számára ismert körülmények között végezzük, például úgy, hegy a
(XVI A) vagy (XVU 3) általános képletű vegyületböl etanolban hidrogén-kloríd gázzal
képezett etll-ímick >át-vegyüleíel etanolos közegben ammóniagázzai reagáltatjuk;
vagy a Tetrahedn >n Lett. 40, 7067 (1909) közleményben leírt körülmények között *·'έ-
gezzük a reakciót {így például R's helyén (l(ll)j általános képletű csoportot és ebben
X2 vagy X,< helyén -N- csoportot tartalmazó (1) általános képletö vegyüietek elöáiiltá-
sára a megfelelő (XVIB) általános képletű vegyületeket alkalmas oldószerben (pél-
dául rövidszénlán cű ágy 1-S szénatomos/alkanoíhan, például metanolban), N-aeetll-
-cisztein (például Í-3Ö ekvivalens N-acetil-clszteln) jelenlétében ammónlum-acetáttal
(például 1-30 ekv valens ammónlum-acetáttal) reagáltatjuk}.
A (H) általános képletü kiindulási anyagokat ismert és/vagy szokásos módszerekkel áIIíthatjuk elő.
Az Ra helyén -OH csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületeket például úgy állíthatjuk aló, hogy egy (VI j általános képletü aldehidet - a képletben R1 és Ez jelentése a fenti · (a) egy (VII) általános képletü vegyülettel - a képletben R” hidrogénatomot vagy trímetil-szilil-csoportot jelent - reagáltatunk; a reakciót például szobahőmérsékleten vagy megnövelt (így 100aC alatti) hőmérsékleten végezhetjük alkalmas szerves oldószerben (így kloroformban és meííién-klondban), szükség esetén alkalmas bázis (így trietil-amin) és/vagy alkalmas katalizátor-rendszer [igy benzil-ammóniurn-kiorid vagy clnk-jodid vagy királis katalizátor, például a Chem, Rév. 99. 3849 (1999) közleményben ismertetett királis kaíalízátorckj jeieméíében; majd a kapott közbenső terméket szakember számára jól Ismert körülmények között (például a későbbiekben közlendő módon) hidrolizáljuk; vagy (b) nátíiom-cianiddai vagy káiíum-cianiddai reagáltatunk például nátrium-hidrogén-szulfit és víz jelenlétében, majd a kapott közbenső terméket hidroiizáljuk, vagy (c) kloroformmal reagáltatunk például megnövelt hőmérsékleten (igy szobahőmérsékletnél magasabb, de 100*C-nál alacsonyabb hőmérsékleten). alkalmas szerves oldószer (így kloroform) és szükség esetén egy alkalmas katalizátor-rendszer (például benzil-ammónlum-kiohd) jelenlétében; majd a kapott közbenső terméket hidroiizáljuk; vagy (d) egy (Vili) általános képletü vegyülettel - a képletben Ibi ívig vagy Li atomot jelent - reagáltatunk; majd a kapott közbenső terméket szakember számára jól Ismert körülmények között oxídatív hasításnak (például ozonolizísnek vagy ozmium- vagy ruténium-kaíalizált oxiöatív hasításnak) vetjük alá: vagy (e) írisz(meill-tio)-metánnal reagáltatunk szakember számára jól ismert körülmények között majd a kapott közbenső terméket hidrolízisnek vetjük alá például hígany(H)-oxíd vagy HBF4 jelenlétében.
Azokat a (II) általános képietü vegyületeket, amelyekben Ra -C-H-OH csoportot jelent úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képietü vegyületet - a képletben R 1-6 szénatomos alkli- vagy 1-3 szénatomos alkil-fenihcsoportot jelent és R? és R2 jelentése a fenti - redukálunk [a redukciót például szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten végezhetjük alkalmas szerves oldószer (igy metanol, etanol, tetrahidroíurán vagy elegyeik) jelenlétében, alkalmas redukáíószer (így nátrium-bórhidrid) felhasználásával; majd a képződött (IXA) általános képietü közbenső terméket ~ a képletben R, R1 és R2 jelentése a fenti - szakember számára jól ismert körülmények között (például a későbbiekben közlendők szerint) hidroiizáijuk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a redukciót és a hidrolízist egyedényes műveletként is végrehajthatjuk; ezt a lehetőséget a későbbiekben részletesebben ismertetjük.
Az Pp helyén -OH csoportot tartalmazó (II) általános képietü vegyületeket a (1XB) áltaiános képietü vegyüietek - a képletben R' és R2 jelentése a fenti - vagy a szekunder hidroxilcsoporton védett származékaik oxidálásával Is előállíthatjuk. Oxidáiószerként például egy szabad gyökös oxldáiószer (Igy TEMPÓ) és egy alkalmas hipoklorit-ső (így nátrium-hipoklorit) kombinációját használhatjuk. A reakciót szakom bér számára Ismert körülmények között végezhetjük, például -1 Ö°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, alkalmas oldószer (így víz, aceton vagy elegyeik), egy alkalmas só (igy egy aikálifém-halogenid, például káiium-bromid) és egy alkalmas bázis (igy egy alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, például nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében.
Az Ra helyén -OH csoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyüietek egyedi enantiomerjeit (azaz azokat a vegyületeket, amelyekben a -COOH csoporthoz viszonyítva α helyzetű szénatomhoz kapcsolódó szubsztituensek konfigurációja eltérő) enantiospecifikus származékképzésí művelettel választhatjuk ei egymástól Az enanfiospecífikus származékképzési művelet például enzimes eljárás lehet. Az enzimes eljárás során például az α-helyzetű hldroxilcsoportot szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten (például 45-65’C-on),. alkalmas enzim (például Lipase PS Amano enzimkészítmény), egy alkalmas észter (például víníi-acetát) és egy alkalmas oldószer (például mefií-tere-bufií-éter} jelenlétében átészterezzük, majd a származékká alakított izomert szokásos módszerekkel (például kromafografáiással) elválasztjuk a reagálatlanuí maradt izomertől
A (11) általános képletü vegyüíetekbe az ilyen származékképzési műveletek során beépített csoportokat akár a további reakciók előtt, akár az (I) általános képletü vegyüietek szintézisének egy későbbi szakaszában eltávolíthatjuk. A bevitt csoportokat szokásos módszerekkel távolíthatjuk el. Így például az «-helyzetű hidroxiícsoportra felvitt észteresítő csoportot hidrolízissel hasíthatjuk le. A hidrolízist szakember számára jól Ismert, szokásos körülmények között végezhetjük, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, alkalmas bázis (így nátrium-hídroxid) és alkalmas oldószer (így metanol, viz vagy ©legyeik) jelenléAz Ra helyén -CH2ÖH csoportot tartalmazó (il) általános képletü vegyüietek egyedi enantiomerjeit kíráiis kromatográfiás módszerekkel (például királls HPLC-vaí) választhatjuk el egymástól.
A (III) általános képletü vegyületeket ügy állíthatjuk elő, hogy a (X) általános képletü vegyületeket - a képletben Y jelentése a fenti - (V) általános képletü vegyü> φ φ >
φ * *
Λ ♦ Φ
Φ « Φ X * * Φ Φ * leiekkel kapcsoljuk. A kapcsolást például az (1) általános képletö vegyületek előállításánál leírtakhoz hasonló körülmények között végezhetjük.
A (IV) általános képletű vegyüieteket úgy állíthatjuk elő, hogy a (X) általános képletö vegyüieteket (11) általános képletű vegyületekkel kapcsoljuk. A kapcsolást például az (1) általános képlete vegyületek előállításánál leírtakhoz hasonló körülméözöit vé
A (VI) általános képletű vegyüieteket ismert és/vagy szokásos módszerekkel elő. Példaként a kővetkező lehetőségeket Ismertetjük:
Hal klór-, bróm- vagy cá (például alkálifém(11) A (XI) általános képletű vegyi jódatomot jelent, és R' és R2 jelentése a fenti - fémszá -származékká, így lítium-származékká, vagy - előnyösen fémszéfmazékká, így magnézium-származékká) alakítjuk, majd a kapott vegyületet alkalmas formllosoport-forrással, például Ν,Ν-dimetil-formamiddal reagáltatjuk. Az utóbbi reakciót például a későbbiekben közlendő körülmények között hajthatjuk végre.
(II) A (ΧΠ) általános képletö vegyüieteket - a képletben Ff és Ff jelentése a fenti - redukáljuk: redukálószerként például DIBAt-H-t használhatunk.
(ili) A (XIII) általános képletö vegyüieteket - a képletben Ff és PC jelentése a fenti - oxidáljuk: oxldálószerként például mangán-dioxidot, piridíníum-kiór-kromátot, dimetil-szulfoxid és oxalíl-kiohd kombinációját, vagy dlmetll-szulfoxid jelenlétében SOs/pmdln komplexet használhatunk,
A (IX) általános képletö vegyüieteket a megfelelő fenll-acetátokból állíthatjuk elő Ismert módszerekkel, például a J. Org. Chem. 54, 3831 (1989) közleményben leírttal analóg módon és/vagy a későbbiekben közlendők szerint, A kiindulási fenll-aoefátokat például a megfelelő acetofenonokből állíthatjuk elő a J. Am. Chem. Soe.
98. 8750 (1978) közleményben leírt eljárással, vagy a megfelelő benzíl-cianidokbói tjük ki szokásos hidrolitikus módszerekkel.
A (1X8) általános képietü vegyületeket a (XH1A) általános képietü vegyületeka képletben R* és R^ jelentése a fenti * dihldroxilezésével állíthatjuk elő. Erre a célra szokásos dihidroxíiező szereket, például OsO^-ot szolgáltató reagenseket vagy reagenskeverékeket (így AD-mix-a-t vagy - előnyösen - AD-mix-jVt) használhatunk. A reakciót szokásos körülmények között végezhetjük, például ~10cC és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, alkalmas oldószer (Így víz, terc-butanol vagy ©legyeik) jelenlétében. Ha aszimmetrikus oxldánsokat, így AD~mlx-«.~l vagy AD-mlx-p-t használunk, ezzel az eljárással a primer és a szekunder hldroxllcsoportot hordozó mindkét szénatomon adott konfigurációjú (azaz R vagy S konfigurációjú) (IXB) általános képietü vegyületeket állíthatunk elő.
A (XIII A) általános képietü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (XI) általános képietü vegyületeket alkalmas víníl-anion-íorrássai, például trlbutíl(vlnll)~ónnal reagáltatjuk. A reakciót szokásos körülmények között végezhetjük, például szobahőmérséklet és a reakclőelegy forráspontja közötti hőmérsékleten (így őOöC-on), alkalmas oldószer (így toluol), alkalmas kapcsolószer [így egy palládíum(0)-koordlnáclős komplex, például fefrakisz(frifenil-foszfin)-pailádlum(Ö)j és adott esetben egy alkalmas katalizátor (így 2,6-dl-terc-butil-4-metll-fenol) jelenlétében.
Az (V), (VII), (VIII), (X), (XI), (XII) és (XIII) általános képietü vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy a szakirodalomban ismertetett anyagok, vagy a korábban leírtakkal analóg módon vagy szokásos eljárásokkal alakíthatók ki könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok és reagensek felhasználásával. Az (la), (XVIA) és (XVIB) általános képlefű vegyületek előállítását a későbbiekben Ismertetjük.
Az {!>, (II), (Ili), (IV), (V). (VI), (IX), (ÍXA), (1X8), (XII), (Xlll) és (XillA) általános képietü vegyületek fenílgyürüihez kapcsolódó szubszfituenseket szakember számára jól ismert módszerekkel vihetjük be a molekulába és/vagy alakíthatjuk ki más « * meglévő szubsztltuensekből. Ezekhez a műveletekhez könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokat és reagenseket használhatunk.
így például az (I), (II),. (IV), (VI), (IXA), (XI), (XII) és (XIII) általános képietü vegyületeket rendre a megfelelő (XIVC), (XIVD), (XIVE), (XIVF), (XIVG) és (XIVH) általános képietü vegyületekböl állíthatjuk elő - a képletekben R'í R, RÍ RÍ Y és Hal jelentése a fenti - például úgy, hogy a megfelelő kiindulási anyagot (a) egy alkalmas fluorozott halogén-alkánnal (például egy fluorozott klőr-aIlkáénál) reagáitatjuk; a reakciót például szobahőmérsékleten vagy annál magasabb hőmérsékleten (így a reakcióé légy forráspontján) végezhetjük alkalmas bázis (így kállum-lerc-butöxid, káiium-hldroxid vagy nátrium-hldroxld, például vizes oldataik) és alkalmas szerves oldószer (például tetrahidrofurán, kloroform vagy izopropanol) jelenlétében: vagy (b) egy (X1VJ) általános képietü vegyülettel - a képletben Rí 1 ~4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos perfluor-alkii-csoportot vagy adott esetben metil-, nítro- vagy halogén-szubsztltuenst hordozó fenilcsoportot jelent, és Ry ~CH2CF3, -CH2CHF2> -CHaCHsF vagy -CH(CH2F)2 csoportot képvisel - reagáitatjuk; a reakciót például alkalmas oldószer (így dímetil-formamíd) és alkalmas bázis (így kálium-karbonát) jelenlétében végezhetjük,
Mindkét reakcióra a későbbiekben példákat köziünk.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a funkciós csoportok fenti átalakításait a (Η), (IV), (VI), (IXA), (XII) és (XIll) általános képietü vegyületek szintézisének korábbi szakaszaiban - azaz a (XIVB), (XIVC), (XIVD), (XSVE), (XIVF), (XIVG) és (XiVH) általános képietü vegyületek megfelelő prekurzoraln -Is végrehajthatjuk.
A (XIVA), (XIVB), (XIVC), (XIVD), (XIVR), (XIVF), (XIVG), (XIVH) és (XIVJ) általános képietü vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy a szakirodalomban ismertetett anyagok, vagy a korábban leírtakkal analóg módszerekkel χ*« vagy hagyományos eljárásokkal állíthatók ©lő könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból és reagensekből alkalmas reakciókörülmények között. így például a (XIVA), (XIVB), (XIVC), (XÍVD), (XIVE), (XIVF), (XIVÖ) és (XIVH) általános képletö vegyieteket a megfelelő védett fenolok (ahol a védőcsoport például metii-, aiiil-, benzil· vagy ferc-butii-csoport lehet) védőcsoportjainak szokásos körülmények között végzett iehasításával állíthatjuk elő. Az R' helyén egyetlen klór-szubsztituensf tartalmazó (XÍVD) általános képletü vegyületeket a megfelelő dí- vagy trihalogén-benzol-vegyületekböi (például 1-bróm-3-klór~5-fluor-benzolokból) is előállíthatjuk úgy, hogy a fluoratomot metoxlcsoportra cseréljük (például a vegyületet 1~mefiÍ-2-pirrolidlnon és metanol jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten náthum-metíláttal reagáltatjuk), a brömatomot formilcsoportra cseréljük (a reakciót például a (VI) általános képletü vegyietek előállításánál leírtak szerint végezhetjük], majd a kapott vegyületet demetílezzük (például 1-rnetíl-2~pirrolidinonban, kálium-karbonát jelenlétében fíofenolíal kezeljük).
Az R3 csoportot nem tartalmazó (1) általános képletü vegyületeket az R3 helyén haiogénatomot (például klóratomot) tartalmazó (!) általános képletü vegyületekböi (vagy a megfelelő prekurzorok útján] is előállíthatjuk például úgy, hogy a halogénszármazékoi szokásos körülmények között hidrogénezzük.
Az (1) általános képletü vegyületeket szokásos módszerekkel különíthetjük el az azokat tartalmazó reakcióelegyekbót
A leírásban használt “gyógyászatilag alkalmazható származékok” megjelölésen az (I) általános képletü vegyületek “védett” származékait valamint az (I) általános képietű vegyületek elögyógyszereiként funkcionáló származékokat is értjük.
Az (1) általános képletü vegyületek elögyógyszereiként funkcionáló származékok közül példaként az (ia) általános képletü vegyületeket és azok gyögyászatliag alkalmazható származékait említjük meg - a képletben χδ »*» ** *«
RSs egy [l(íií)j vagy (l(iv)j általános képtetü csoportot jelent, amelyekben
R* egy -OR* vagy -C(O)ÖR7 általános képietü csoportot képvisel, és az utóbbiakban R® hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkilcsoportot, vagy olyan (1-3 szénatomos al· kíl)~aril· vagy (1-3 szénatomos aikexO-aril-esöportot jelent, amelyekben az alkil-molakularész alkltlánca adott esetben egy vagy több oxigénatommal meg lehet szakítva, és az anl-molekularész adott esetben egy vagy több halogén-, fenil-, metll· és/vagy metöxi-szubsztltuenst hordozhat, ahol az utóbbi három szubsztituenshez adott esetben egy vagy több halogénatom kapcsolódhat: és
R? az alkllláncban adott esetben egy vagy több oxigénatommal megszakított 1 -10 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy olyan (1-3 szénatomos alkilj-arli- vagy (1-3 szénatomos alkoxi)-aril-csoportot képvisel, amelyekben az alkil-molekularész alkiliánca adott esetben egy vagy több oxigénatommal meg lehet szakítva, és az aril-molekularész adott esetben egy vagy több halogén-, fenil·, meti- és/vagy metoxl-szubsztítuenst hordozhat ahol az utóbbi három szubsztituenshez adott esetben egy vagy több halogénatom kapcsolódhat; és
R\ R\ R2, V, R* X1? X2, X3 és X« jelentése a fenti,
Az (la) általános képietü vegyületekkel kapcsolatban használt “gyógyászatilag alkalmazható származék” megjelölés a gyógyászatilag alkalmazható sókat (például savaddíciós sókat) is magában foglalja.
Az (I(iii)j és fl(iv)j általános képtetü csoportban a hullámos vonallal áthúzott kötés azt a kötést jelenti, amelynél az adott csoport a molekula többi részéhez kapcsolódik.
Az R* és Rz helyén álló alkoxí-anl-csoportok egy alkilrészbői és egy ahhoz oxigénatomon keresztül kapcsolódó arílrészból állnak. Az aikíi-aril- és alkoxi-aril· -csoportok az álkérésznél kapcsolódnak a molekula többi részéhez; ez az álkérész adott esetben (megfelelő számú /3/ szénatomot tartalmazó csoportokban) elágazó *♦ * láncú is lehet. Az R* és R' helyén álló alkii-ahI- és alkoxi-artl-csoportok arilrészei (é az ezekhez adott esetben kapcsolódó ariHszubsztituensek) karbocíklusos és heterociklusos aromás csoportok egyaránt tehetnek,, amelyek közül példaként a fenti-,, naftil-, pírldínil-, oxazoíil-, izoxazolik tíadlazölll-, Indolli- és benzofuranii-csoportot említmeg.
Az R* és R' helyén álló atköosoportok.egyenesláncú csoportok, továbbá megfelelő szénatomszám (legalább 3) esetén elágazó láncú és/vagy gyűrűs csoportok lehetnek, A megfelelő szénatom-számú (azaz legalább 4 szénatomos) aiklicsoportok esetenként gyűrűs és nyiltlancű részt egyaránt tartalmazhatnak. A legalább 2 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok telítetten kötéseket is tartalmazhatnak.
Az R* és R' csoporthoz adott esetben szubsztitoensként kapcsolódó halogénatomok fluor-, klór-, brőm- és lődaíomok lehetnek.
Ha -C(O)OR’' á ltalános képletü csoportot jelent, ebben R' előnyösen (a) egyenesláncü, elágazó láncú vagy gyűrűs 3-6 szénatomos alkilcsoportot (például 4-6 szénatomos cikloalkil-csoportot), vagy (b) (1-2 szénatomos alklí)-arO-csoportot (például benzilcsoportot) jelenthet ahol az utóbbi csoport adott esetben a fent közöltek szerint szubsztituálva lehet.
Az (la) általános képletü vegyüietek előnyős képviselői azok, amelyekben -ORb általános képletü csoportot jelent.
Ha FG -GR? általános képletü csoportot jelent, ebben Rö jelentése előnyösen a következő lehet:
(a) hidrogénatom;
(b) szubsztítuálatten, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs 1 -8 szénatomos (például 1-6 szénatomos) alkílcsoport, így egyenes láncú 1-3 szénatomos alkílcsoport (például etilcsoport vagy - előnyösen - metilcsoport), elágazó láncú 3-8 szénatomos alkiícsoport (például ízopropíi-, izobutíl- vagy 4-heptii-csoport) vagy gyűrűs 4-7 szénatomos alki lesöpört (például 4-7 szénatomos cikloalkil-csoport, így ciklohufil- vagy eiklöhexil-csoporf);
(c) (1-3 szénatomos alköxí)-fenil-csoport így 2 szénatomos alkoxi-fenH-csoport, ahol a fenllosoporthoz adott esetben egy vagy több, a fentiekben megadott szubsztituens (például trifluor-metíi-csopoh); kapcsolódhat, és (d) (1-2 szénatomos alkil)-aril-csopod, így metil-arR-csoport, ahol az aníesoport fenik píridmil·, oxazolll- vagy izöxazoilbcsoporl lehet, és az utóbbi három csoporthoz adott esetben egy vagy több, a fentiekben megadott szubsztituens (például metoxi-, mefh-, bróm- és/vagy klór-szubsztituens) kapcsolódhat.
Az (la) általános képletü vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben R8 -OR* általános képletü csoportot jelent, és· ebben P? egyenes vagy elágazó mm-ü vagy gyűrűs 1-6 szénatomos (például 1-4 széaotornos) alkílcsoportut, így metii-, etil-, η-propil-, ízopropil-vagy cíklobutíl-csoportot képvisel.
Az (lep általános kepletü vegyületeket. a következő módszerekkel állíthatjuk (a) egy (II) .általános képletü vegyületet egy (XV) általános-képietö vegyü lettel - a képletben V és R3£; jelentése a fenti - reagáltatunk;. a reakciót például az (!) általános képletü vegyületek előállításánál közölt körülmények között végezhetjük; vagy (b) egy (IV) általános képletü vegyületet egy (XVI) általános képletü vegyülettel - a képletben R“'a jelentése a fenti - reagáltatunk; a reakciót például az (!) általános képletü vegyületek előállításánál közölt körülmények között végezhetjük; vagy (c) R5 helyén hidroxllesoportöttartalmazó (la) általános képletü vegyületek előállítására egy (XVIA) vagy (XVIB) általános képletü vegyületet - a képletekben Ra, R\ Rz, R\ Y, Xi, Xs, Xs és X4 jelentése a fenti - hidroxiiaminnal reagáltatunk; a reakciót például szakember számára ismert körülmények között végezhetjük; vagy
ΑΦφ « Φ « * » » Φ Φ ♦ »0t φΑ (d) R5 helyén -ÖR* általános képietü csoportot tartalmazó (la) általános képietü vegyüietek előállítására egy megfelelő (I) általános képietü vegyület védett származékát, például egy (XVII) általános képietü vegyületet - a képletben R3b (l(v)j vagy [l(vi)j általános képietü csoportot, és ezekben R'; például -CHzCHs-SiCCHajs csoportot vagy benzllcsoportot képvisel, vagy R3* a megadott csoportok tautomerjét jelenti, és Rs, R\ R2, V, R\ Xt, X2, Xs és X< jelentése a fenti - egy (XVHI) általános képietü vegyüiettel - a képletben R4 jelentése a fenti ~ vagy savaddiciós sójával reagáitatunk; a reakciót például szobahőmérséklet és a reakcióeiegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük, megfelelő szerves oldószer (sgy tetrahidrofurán, acefonlfril, dimelii-íormamid vagy dimetii-szulfoxld) jelenlétében; majd a ~C(Q)QR® csoportot szakember számára ismert körülmények között (például QF-el vagy TF A-val reagáltatva, ahol a reakciót például a későbbiekben közlendő körülmények között végezhetjük) lehasitjuk; vagy (e) Ra helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (ia) általános képietü vegyüietek előállítására egy (XVII) általános képietü vegyületet, amelyben Rb benzilcsoportot jelent, hidroxilaminnal vagy savaddiciós sójával reagáltatunk; a reakciót például szakember számára jói Ismert körülmények között végezhetjük; vagy (f) R® helyén -COÖR; általános képietü csoportot tartalmazó (la) áltaiános képietü vegyüietek előállítására egy (I) általános képietü vegyületet egy (XIX) általános képietü vegyüiettel - a képletben R7 jelentése a fenti, és L? kilépő atomot vagy csoportot, például halogénatomot vagy nitro-fenil-csoportot, igy á-nitro-fenH-csoportot jelent - reagáltatunk; a reakciót például szobahőmérséklet körüli hőmérsékleteken végezhetjük alkalmas bázis (igy nátrium-hidroxid, amit például vizes oldatban használhatunk) és egy alkalmas szerves oldószer (például metilén-klorid) jelenlétében; vagy (g) Rs helyén -OCHs vagy ~ÖCHZCM3 csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületek előállítására egy Rs helyén hídroxilcsoportot tartalmazó (la) általános képleté vegyöletet dlmelll-szulfáttai vagy díetil-szulfáttal reagáltatunk; a reakciót például alkalmas bázis (így egy alkálífém-hldroxld, például kállum-hidroxid, amit például vizes oldatban, így 50 tömeg %-os vizes oldatban használhatunk) és alkalmas katalizátor (például egy kvaterner ammónium-halogenid, így benzil-írimetíl-ammóníumklortd, amit például diklór-metános vagy tetrabidrofürános oldatban, így 10 tömeg %-os oldatban használhatunk) jelenlétében végezhetjük.
Az {!(v)j és (í(vl)j általános képletű csoportban a hullámos vonallal áthúzott kötés azt a kötést jelenti, amelynél az adott csoport a molekula többi részéhez kapcsolódik.
A (XVIA) és (XVI8) általános képletű vegyüieteket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletö vegyületet egy (XIXA) vagy (XIX8) általános képletö vegyülettel - a képletekben R'\ V, Xi, X2t X3 és X4 jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakciót például az (1) általános képletö vegyületek előállításánál Ismertetett körülmények között végezhetjük.
A (XVIA) és (XVI8) általános képletö vegyüieteket ügy ís előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (XIXC) vagy (X1XD) általános képletű vegyülettel » a képletekben R4, X,. X2, X3 és X,·. jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakciót például az (1) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett körülmények között végezhetjük.
A (XVII) általános képletű vegyüieteket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű vegyülettel - a képletben ¥ és R3* jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakciót például az (I) általános képletö vegyületek előállításánál ismertetett körülmények között végezhetjük.
A (XVII) általános képletö vegyületeket ágy Is előállitnatiuk, hogy egy (i) általános képletCs vegyületeket egy a (XIX) általános képletnek egyébként megfelelő, R' helyén azonban R* csoportot - ahol R° jelentése a fenti - tartalmazó vegyülettel reagáltatunk, A reakciót például az (la) általános képletü vegyületek előállításánál
Ismertetett körülmények között végezhetjük.
A (XV) és (XX) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletü vegyöletet egy (XVI) vagy (XXI) általános képletü vegyülettel - az utóbbi képletben FPÖ jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakciót például az (I) általános képletü vegyületek előállításánál ismertetett körülmények között végezhetjük.
Á (XVI), (XVIÜ), (XIX). (XIXA), (XIXB), (XIXC), ÍXIXD) és (XXQ általános képleté vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy a szakirodalomban ismert dett anyagok, vagy a jelen leírásban közéltekkel analóg módszerekkel vagy szokásos szintézisekkel állíthatók elő: könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok és reagensek felhasználásával. A (XIXA) és (XIXB) általános képletü vegyületeket példáuí ügy állíthatjuk elő, hogy a (XIXC) vagy (XiXB) általános képletö vegyületeket (X) általános képletü vegyületekkel reagáltatjuk. A reakciót pé ldául a korábban közéltekhez hasonló körülmények között végezhetjük.
A következőkben az (la) és (I) általános képletü vegyületeket és azok származékait együtt S!a VegyületeK-nek nevezzük.
A Vegyületek előnyös képviselői a példákban, felsorolandó származékok, amelyek közül példaként a. következőket soroljuk fel:
P h (3-CI) (S-OC H P2)-( R)C H (0 H)C (O)-Aze-P ab,
Ph(3~CiX5-OCHF2)-(R)-CH(ÖH)C(O)-Aze-Pah(GMe),
Ph(3-CiX5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(G)-Aze-Rab(OEt),
Ph(3-Cl)(S~OCHP2)-(R)CH(0H)C(0>-Aze--Pab(0n:Pr),
Ph(3~Ci)(5-OCHFA-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiPr),
Ph(3~CIXS-OCHF2)~(R)CH(ÖH)C(Ö)~AzePh(3-CI)(5-0CHF2)-(R)GH(ÖH)C(O)~Aze»Pab(GH),
Fh(3-Ci)(5-aCHFs)~(R)CH(OH)C(O)-AzePh(3-CIX5«GCHF2)-(R)CH(ÖH)C(O)~Aze-Pab(Z),
PhCS-CIXS-OCFsKRjCHCOHjCCOXAze-Rab,
Fh(WXS-OCF3HR)CK(OH)C(O>Aze-Pab(OMe)(
Ph<3-CI)(S-GCF3)~(R)CH(0H)C(0)-Aza-Pab(0CH£-3-/S~Me-izoxazoi/))
Ph(3~ClX5»OCF3)-(R)-CH(OH)C(O)-Áze-Pab(OCH2-3-pirtóín),
Ph(3-C0(5-OCF3)~(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OiBu);
Ph(3-ClX5-OCF3)-(R)CH(OH)C(O)-Aze*Pab(OEt),
PhCS-cIXS-OCFcXRjCHiOHjCCObAze-PabCOBn),
Rh<3>Cl)(5-0CF3HR)CH(0H)C(0)~Aze-Pab(GcHexn),
Ph(3-CI){5-OCF3)”(R)CH(OK)C(O)-Aze-Pab(OcBu),
Pb(3-CÍ)(5-OCF3)-(R)CH(OH)C(G)~Aze-Pab(OCH2CH2GPb/3~CFX)>
Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R)CH(OH)G(O)-Aze-Pab(O8n/4-Cl/).·
Ph(3-CI)(5-OCF5)-(R)CH(GH)C(O)~Aza-Pab(OBn/3-MeO.0.
Ph(3-clX5-OCF3)-(R)GH(GH)C(G)~Aze-Pab(O8n/2~Br/),
Ph(3»Ci)(5-OGF3)-(R)GH(GH)C(G)~Aze~Pab(OBn/4~Me/),
Ph(3-cl)(5-OCF3HR)CH(GH)G(O)-Aze~Pab(G-4-beptíl),
Ph(3-C1)(5-ÖCHF2)~(S)CH(CH2OH)C(Ö)-Aze-Pab,
Ph(3-C0(5-OCF3)-(S)CH(CH2OH)C(OXAze-Rab,
P h(3~C !)(5-OCF3)XS)C H(C H2O H)O(O)-Aze~
Ph(3-0CHF2XR}CH{QH5G{O}-Aze»Pab,
Ph(3-OCF3)-(R)CH(OH)G(G)-Aze-Pab[
Ph(3-CI)(5-O-CH2CF3X(R)CH(OH)C(G)~Aze-Pab.
(3~GÍ)(5-O€H2CF3)-(R)CH(OH)C(O)-.Az
Ph(3-C!)C5-OCH2CHF2HR)CH(OH)C(OhAze-Pafo(
Ph<3-Ci)(5-OCH2CHF2>(R>CH(OH)C(O)-Aze~Pab(OMe),
Pb(3~C0(5~OCH2F>(R)CH(OH)C(O)~Aze~PabÍ
Ph(3~C0(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C{O)-Aze-Pab(GM@)>
PhCS-CIXS-OCHsCHsFHRlCHCOHJCCOhAze-Pab,
PhCS-COCS-OCHsC^PXRjCHCOHJCCOXAze^abCOMeX
Ph(3-ci)(S-OCH/CH2F/2)«{R)CH(OH}C(ö>Aze-Pab,
Ph(3-c0(5-OCH/CH2P/2)’{R)CH(OH)C(O)~Aze-Pab(OMe),
Ph(3’F)(5~9CHF2)~(R)C:H(OR)C(O)~Azs-Pab,
Pb(3-P}(5-OCHF2)-{R}CH(OH)C{O}-te~Pab(GMe),
Pb(3-8r)(5~OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)~A2a~Pab.
Ph(3~BrX5-OCHF2HR)CH(OH)C(0)-A2e-Pab!
Ph(3-8r)(S-OCHF2HR)CH(OH)C(0>Aze-PabCOMe)s
Pb(3«Ch S-OCHzCHFgXRlCHCOHlCCOj-Aze-PabCOH),
Ph(3~ei S-OCHsCHiFH^CHCOHjCCOXAze-PabCOH),
Ph(3-Cí, 5~OCHF2)-(R)GH(OH)C(O)~Pro-Pbb)
Ph(3~CI, 5OCHF2)~{R>CH{OH)CCO}-Pw-Pab{OMe5,
Ph(3~CL 5-OCHF2KR)CH(OR)C{O)-te-NH-CH2-(/2~amidino/~5~piddmü),
Ph{3-Cf, S-OCHF2HR)CHCOH)C(O)-Aze-NH-CH2-{/2-metoxPamídíno/-5-pínd!nii)! Pb(3~Cl 5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O>A2e~NH-CH2~(/5-amíd!no/2-pirimidinn),
Pb(3-CL 5-Ο€ΗΡ2ΚΗ)0Η(ΟΗ)0(Ο)-Α2:β-ΝΗ-0Η2-(/5-?Ώδίοχί-3ίηίάίπο/-2-ρίππΐί^πΐΙ), Ph(3~eL 5~OCHF2)~{R)CH(OH)C(Ö>A2e~Pab(3-F),
Pb(3~CÍ)5-0CHF2)-(R)CH{OH)C(0}-Aze-Pab(2t6~diF)!
Ph(3-CF 3-OCHF2)-(R}CH(OH)C(0)-A2©-Pab(2,S-diF)(OMs)>
Ph(3-CL S~OCHF2)-(R)GH(OH)C(O)-.A2S-Pab(2,S»díF}; és
Pb(3-Cl 5-OGHF2)-(R)CH(OH}C(O}-Me-Pab(2í5-diF)(OIMe).
* * « <»» ♦* * * 9 9 * X * *> „ζ, ¢,
A találmány szerinti vegyületek tautomer módosulatok formájában is létezhetnek. Oltalmi igényűnk a vegyületek összes lehetséges tautomer módosulatára és ezek elegyeire kiterjed. A lehetséges tautomer módosulatok közül az (la) általános képietü vegyülefekben lévő amidin-osoport kettős kötése szerinti és az Rs szubsztituens helyzete szerinti tautomereket említjük meg,
A találmány szerinti vegyületek két vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően optikai izomerek és/vagy diasztereoizomerek formájában létezhetnek. A diasztereoizomereket szokásos módszerekkel, például kromatografálással választhatjuk el egymástól, A különböző sziereoizomerek elkülönítése során a vegyületek raoém vagy más összetételű elegyek szokásos módszerekkel, például HPLC-val választjuk szét komponenseikre, k'lás megoldás szerint a kívánt optikai izomereket a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagokból Is előállíthatjuk raoemizálódást vagy eplmerizálödást nem okozó körülmények között; vagy származékképzéssel is előállíthatjuk például úgy, hogy az izomerek elegyét homokirális savval reagáltatjuk, majd a kapott diasztereoizomereket szokásos módszerekkel (így HPLC-sal vagy szilikagélen való kromatografálással) elválasztjuk egymástól. Oltalmi igényünk a találmány szerinti vegyületek összes lehetséges sztereoizomerjére kiterjed.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az (l(vil)j általános képietü szerkezeti egység (S) konfigurációjú.
Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyekben az [l(viií)] általános képletű szerkezeti egység (R) konfigurációjúi akkor, ha Ra hidroxílcsoportot jelent, és (S) konfigurációjú akkor, ha Rs -CHgöH csoportot jelent.
Az (l(vií)j és (l(viii)j általános képlefű csoportban a hullámos vonallal áthúzott kötés azt a kötést jelenti, amelynél az adott csoport a molekula többi részéhez kapcsolódik.
A Vegyüietek közül megemlítjük a kővetkezőket;
Ph(3-Cl, 5-ÖCHFa>CH(ÖH)C.(0}-Aze-P'ab·, amelyben Azé azetidin-2-karboxilát csoportot jelent (a vegyület (R) és/vagy (S) konfigurációjú leheti; valamint ennek olyan származékai,, amelyek a Pab csoport amldino-részegységén egy hidrogénatom helyén -OK* csoportot hordoznak, és ebben Rö 1-3 szénatomos alkifcsoportof jelent [azaz Ph(3-CI. 5-OCHF2)-CH(OH)C(O)-Azo-Pah(OMe):, Ph(3~C.I, 5-OCHF2)-CK(OH>· -G(O)-Aze-Pab(ÖEí}, Ph(3-Cl, 5-OCHF?)-CH(OH)C(O)-Aze-Pao(OnPr) és Pbib-Ck 5~OCHF2)-CH(OH}C(O)-Aze-Páb(OiPf)j.
Szakember számára belátható, hogy a korábbiakban Ismertetett és a később ekéen ismertetendő eljárások során esetenként szükség lehet a közbenső terméket érzékeny csoportjainak védőcsoportokkal való védelmére.
A véderdő csoportok közé tartoznak a hidroxIR smno- és karboxllosoocrk-k A hio'rox'ftcsopodok védelmére alkalmas csoportok közül példaként az adott esetben szubsztítuáit és/vagy telítetlen alkilcsoportokat (Igya metil-, a Ilik feenzíl· és terc-feutii-csoportotl· a triaíidí-szik! · és diarit-szriii-csoporiokat (így a terc-feutíl óimét:! sziiik tero-feutil-difenii-szilik és trlmetii-sziiíi-csoportot) és a tetrahidropiranH-csopodot említjük meg, A karboxilcsoportok például 1 -6 szénatomos alkíl- vagy benzil-észtereik formájában védhetők. Az amino- és amkhno-csoportokra felvihető védőcsoportok közül óidéként a terc-foutoxi-karbonil-, feenzil-oxi-karbonil- és 2·-(ίΓ^ο1ί1-5ΖίΙ1Ι)-ο1οχΙ-karbonll· (Teoo) csoportot említjük meg, Az amidino-csoportok nitrogénatomjai híd?· oxil- vagy alkoxicsoportokkal Is védhetők; ezekre a csoportokra egy vagy két védőcsoport vihető fel.
A védőcsoportok felvitelét és lehasításáf a szintézis bármely alkalmas szakaszában (például a korábban ismertetett kapcsolások előtt vagy után, vagy bármely más reakciólépés előtt vagy után) elvégezhetjük.
*· *
A vétíocsopöftökat szakember számára jól ismert módszerekkel hasíthatjuk le, A védöcsoportok lehasításának módszeréire a későbbiekben köziünk példákat
Szakember számára nyilvánvaló, hogy egyes vegyületek előállítása során a korábban felsorolt reakciók más sorrendben is végrehajthatók (esetenként az ilyen sorrend-módosítás előnyös lehet) és/vagy egyes reakciók (például egyes szubsztkuensek bevitele és/vagy bizonyos kémiai átalakítások), a teljes műveletsor más helyére is beiktathatok. Ezek a változtatások esetenként szükségtelenné teszik a védőcsoportok használatát, míg más esetekben a változtatások védöcsoportok felvitelét ioényllk.
Azt, hogy egy adott érzékeny csoport védelmére szükség van-e, és ha igen, milyen védőcsoporttal, egyrészt az adott lépés kémiai jellege, másrészt az adott vegyület előállításéra választott teljes szintézis-sor szabja meg.
A védőesoporíokaf, továbbá: azok felvitelének és eltávolításának körülményeit részletesen tárgyalják a következő szakkönyvek: J.W.F, McOmie (szerk.): Protectíve Groups in Organic Chemistry (Plenum Press, 1973) ésl T.W.. Greene és P.G.hA Wutz (szerk.): Proteofivo Groups in Organic Synthesís (3. kiadás, Wíley-ímersclence, 199.9).
A találmány szerinti vegyületek védeti származékai szokásos módszerekkel (például hidrogénezéssel) alakíthatók át védöcsoportot nem tartalmazó vegyületekke. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az (la) általános képietü vegyületek egyes képviselői egyben az (I) általános' képietü vegyületek védett származékainak minősülnek.
A találmány szerinti vegyületek egyik csoportját azok a származékok alkotják, amelyek önmagukban rendelkeznek gyógyászati hatással..
A találmány szerinti vegyületek másik csoportját azok a származékok alkotják, amelyek önmagukban ugyan nem rendelkeznek gyógyászati hatással, de az élő szervezetbe parenterálisan vagy orálisan bejuttatva gyógyászatilag hatásos vegyüietekké metabolizálődnak. Ezek a vegyületek (amelyek esetenként a belőlük métahokiként képződő “aktív” vegyüietnél érzékelhetően kisebb mértékű saját gyógyászati hatással is rendelkezhetnek) az aktív vegyületek “előgyógyszer-származékaf'nak tekinthetők.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati felhasználhatóságát tehát a vegyűietek saját gyógyászati hatása és/vagy az azokból az élő szervezetben képződő metabolítok gyógyászati hatása biztosítja. A. találmány szerinti' vegyületek tehát gyógyászati indlkációlüak.
Egy torából szemnoni szerint a találmány tárgyát képezik a találmány szerinti vegyüleiek gyógyszerként való felhasználásra.
A találmány szerinti vegyületek önmagukban és/vagy az azokból az élő szervezetben képződő mntaholitok révén (például eiogyógyszerek esetén) erős tromblngátiő hatást fejtenek ki. A vegyületek trombingátlő hatásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit a későbbiekben ismertetjük.
A ''trombln inhibitor elögyógyszere” megjelölésen olyan vegyületeket értünk, amelyekből az orális vagy parenterális beadást követően (lásd például az E vizsgálatot) vagy máj mikroszórnák jelenlétében való inkubálás után (lásd például a G Vizsgálatot) adott időn (például 1 órán) belül kísérletileg kimutatható mennyiségű íróméin inhibitor képződik.
A találmány szerinti vegyületektöl tehát jótékony hatás várható minden olyan aüapetón, ahol a trombln gátlására és/vagy antikoaguláns terápiára van szükség. Ilyen betegségek és állapotok például a következők:
φ κ *> Λ 9 ♦ ♦ * * * *
Trombózis-és hiperkoagulálbatóság megelőzése és/vagy kezelése emberek és állatok vérében és/vagy más szöveteiben. Ismert, hogy a hiperkoaguláihatóság trombo-embóliás betegségekhez vezethet. A hiperkoagulálhatösághoz és tromfoo-embollás betegségekhez vezető állapotok közül példaként az öröklött vagy szerzett aktívéit C-fehérje rezisztenciái igy az V-faktor mutációt (Leiden V-faktor), továbbá az öröklött vagy szerzett anSromfelR 111-, C-fehérje-, S-íebérje és II heparin kofaktor-hiányt említjük meg, A biperkoagukálhatósággal és trombo-embóliás betegségek kialakulásával kapcsolatos más Ismert állapotok közül a keringő antifo-szfölípid antitesteket (Lupus anflkoaguláns), a homoelszielnémiáf, a heparln-okozta trombocltopéníát és a ílbrinolizls rendellenességeit továbbá a koaguládós szindrómákat [Igy a szétszórt Intravaszkulárts koagulációt (DfC)] és általánosságban az érsérüléseket (például a sebészeti beavatkozás okozta érsérüléseket) emáyük meg.
A vegyületek olyan állapotok kezelésére is alkalmasak,, amelyekben hlperkoagulálhatóságra utaló tünetek észieíhetősége nélkül lép fel túlzott trombin-szint; ide tartoznak egyes nvurodegeneratlv betegségek, például az Abbéiméikor.
A találmány szerinti: vegyületek például a következő gyógyászati célokra használhatók fel· vénás trombózis (igy mélyvénás trombózis (DVT)), tüdő-embólia, artériás trombózis (például szívizom-infarktusban, instabil anginában, trombózis-alapú agyvérzésben fellépő artériás trombózis, perifériás artériás trombózis) és szisztémás embóliák {rendszerint a pitvarból pitvari flbrilláció (például nemvalvuláris pitvari fibrilláció) során kiinduló, vagy transzmuráiis szívizom-infarktus után a bal kamrából kiinduló vagy vértoluiásos szivelegtelenség-okozta embóliák] megelőzése és/vagy kezelése; újbóli éreizáródás (azaz trombózis) kialakulásának megelőzése trombolízls, perkután Vanszlummáiis érplasztika (PTA) és koszorúér bypass műtétek után; trombózis újraképződésének megakadályozása mikrosebészefi és érsebészeti bea\ .· *·:.··r* ’> rt· Tt'H?··/ t ::-':QYT
A találmány szerinti vegyületek a következő gyógyászati területeken is felhasználhatok; baktériumok, többszörös trauma, mérgezés vagy bármilyen más mechanizmus által kiváltott szétszórt Infravaszkuiáris koaguláció megelőzése és/vagy kezelése; antíkoaguláns kezelés olyan esetekben, amikor a vér Idegen felületekkel érintkezik a testben (például érojtványok, érsöntök, érkatéterek, mechanikai és biológiai szelepprotézisek és egyéb orvosi eszközök beültetésekor); antikoagulás kezelés olyan esetekben, amikor a vér a testen kívül érintkezik orvosi eszközökkel (például szív-tüdő gépet használó szív- és érsebészeti műtétek vagy hemodialízis sorén): ídíop-athlás és felnőttkori légzőszerv! -öistress szindróma, sugárkezelés vagy ke moterápiá után bekövetkező tüdöfibrózís, szeptikus sokk, szeptlkémía és különféle gyulladásos válaszok megelőzése és/vagy kezelése. Az utóbbiak közűi példaként a következőket soroljuk fel; ödéma, akut vagy krónikus érelmeszesedés (például koszorúér-betegségek és érfali meszes lerakódások képződése), agyér-betegsegek, agyi infarktus, agyi trombózis, agyi embólia, perifériás artériás betegségek, iszkémía, angina (az instöíi anginát Is beleértve), reperfúzlós sérülések, perkután-transzluminális érpiasztika (PTA) és koszorúér bypass sebészet után bekövetkező resztenózis.
A iíipszrnt és/vagy tromfcint gátló találmány szerinti vegyületek a hasnyáimi rlgy-gyulladás kezelésében is hasznosíthatók.
A találmány szerinti vegyületek a felsorolt betegségekben és állapotokban terápiás és profliaktlkus célokra egyaránt felhasználhatók.
Egy további szempont szerint a találmány tárgya eljárás a trombln gátlását 1génylő állapotok kezelésére oly módon, hogy az adott állapotban szenvedő vagy arra hajlamos betegnek a találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét adjuk be
A találmány szerinti vegyületeket rendszerint orálisan, intravénásán, szubkután, bukkélisan, rektéllsan, dermálisan, nazálisán, tracheáíisan, bronchiálisan vagy más parenteráiis úton (például bevégzéssel) juttatjuk a kezelendő szervezetbe, gyógyászati készítmények formájában. A gyógyászati készítmények a találmány szerinti vegyületeket szabad bázis vagy győgyászatilag alkalmazható, nem toxikus, szerves vagy szervetlen savval képezett savaddíciós só formájában tartalmazzák, szokásos dózisformákra hozva.
A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan adjuk be, A gyógyászati készítmények előnyös csoportját képezik a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó, módosított hatóanyag-leadásé készítmények, A “módosított hatóanyag-leadásé készítmény” megjelölésen - miként az szakember számára nyilvánvaló - minden olyan gyógyászati készítményt értünk, ahol gaienikus módszerekkel módosítottuk a hatóanyag leadásának kezdetét és/vagy sebességét. Ide tartoznak például az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve XXII. kiadásának (USP XXií) bevezető része xlili és xliv oldalán Ismertetett meghatározásnak megfelelő kompozíciók.
A módosított hatóanyagdeadású készítmények szakember számára jól ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatók elő. Ilyen módszereket ismertetnek például a következő közlemények; Pbarmaoeutisch Weekblad Soientific Editíon 6, 57 (1984); Langer és Wíse (szerk.): Medinai Applications of Controiled Release VII. kötet 1-34. oldal (Booaraton, Florida, 19843 sandel (szerk.): industdal Aspeots of Phannaceuticals 93-104. olda (Swedish Pharmaeeutioai Press, 1993); és M.E.
lton (szerk.): Pharmaoeutics: The Science of Dóságé Form Design 191-211. oldal (Churchill Livingstone, 1988).
A módosított hatóanyag-felszabadulásé készítmények előnyős képviselői a találmány szerinti vegyületeket polimer mátrixba beágyazva tartalmazó kompozíciók. Ezek közül előnyösnek találtuk az orálisan adagolható, úgynevezett “duzzadó” típusú módosított hatóanyag-felszabadulásé készítményeket és az úgynevezett “géíképző mátrix” típusú módositoit hatóanyag-íelszabadulású készítményeket, amelyek a találmány szerinti vegyületeket vizes közegben duzzadó polimerrel (azaz hidrofil gélKépző ionosén el k találtuk iőta-karragenlnt a gyógyászati készítményeket, ameés egy vagy több semleges gélképző polimeri tartalmaz.
Ezek az előnyös készítmények célszerűen 15 tömeg %-nál nagyobb mennyiségű iöía-karragenint tartalmaznak. Az íőta-karragenin előnyös képviselője a gyógyszerészeti minőségű ióta-karragenln (gyártja; FMC Siopolymer), amelynek viszkozitása (S2°C-ra melegített, majd 75eC~ra visszahütött 1,5 %-os oldatban 30 fordulaVperc sebességgel forgó 1-es méretű orsóval felszerelt Brookfieid LV viszkoziméterrel mérve) legalább 5 Cps, előnyösen 5-íÖ cPs; továbbá a technikai minőségű lóta-karragenin (gyártja; Fluka Bioehemlca), amelynek viszkozitása [2Ö*C~ra melegített 0,3 %-os vizes oldatban C3 Lauda termosztát és Bakke Mess-System Ili készülék felhasználásával Haake típusú leeső golyós viszkoziméterrel mérve; 7,8 g/cm3 sűrűségű, arannyal bevont rozsdamentes acélgolyót használva] előnyösen legalább 14 mPa.s.
A semleges gélképzo polimer bármely gélesedésre képes erodeálhafó semleges polimer lehet, amelynek oldhatósága lényegében pH-fuggetlen, A gyógyászati készítmények egynél több ilyen polimert is tartalmazhatnak, A gyógyászati készítmények a semleges gélképzo po!imer(eke)t előnyösen 10 tömeg %-nál nagyobb, célszerűen 20 tömeg %-nál nagyobb mennyiségben tartalmazzák.
Alkalmas semleges gélképző polimerek például a következők; alkalmas molekuiatömegű vagy viszkozitású polí(etílén-oxid)ok (PEQ) és a PEQ vegyüietcsalád származékai és tagjai, például poii(etllén-gilkol)ok (PEG), amelyek természetes állapotban előnyösen szilárd anyagok lehetnek. Ha egyetlen semleges gélképzo polimerként PEO-t használunk, ennek móltömege előnyösen 4 millió vagy annál nagyobb lehet; a PEG 1 %~os vizes oldatának viszkozitása (2 fordulat/perc sebességgel forgó 2-es orsóval felszerelt Brookfleld RVF viszkoziméterrel 25cC-on mérve) 1650-5550 mPa.s (vagy 1650-5500 ePs) lehet. Egyéb alkalmas PEG típusok a következők: 5 millió körüli móltömegü PEG (1 %-os vizes oldatának viszkozitása 5500-7500 mPa.s), és 5 millió körüli móltömegű PEG (1 %-os vizes oldatának viszkozitása 10000-15000 mPa.s). A közölt viszkozitás-értékek az adott polimerek szokásos oldatainak 25°C-on mért viszkozitás-tartományait is magukban foglalják (lásd USP 24/NF 19, 2000-es kiadás, 2255-2256, oldal). Ha egyetnel semleges gélképző polimerként PEG-t használunk, előnyösen nagy (például 20000 körüli) móltömegű PEG-lipusokat használhatunk, amelyek viszkozitása (50 tömeg %-os vizes oldatban kapilláris viszkoziméterrel, például Ubbelohde viszkoziméterrel 20’C-on mérve) 2700-3500 mPa.s (vagy 2700-3500 ePs) (lásd: Európai Gyógyszerkönyv 3. kiadás (2000), pótkötet 908-909, oldal).
Alkalmas gélképző polimerek a cellulóz-származékok is, igy a kellően nagy viszkozitású hidroxl-propil-metil-eellulózok (HPMC) és hídroxl-efil-celiuiőzok (HEG) (például a HMPC 10000 ePs, HPMC 15000 cPs, HH típusú HEG és H típusú HEG megjelölésű termékek). Ha a hldroxi-propil-metll-celluiőzokat, például a HPMC ÍÖGOO cPs vagy HPMC 15000 oPs megjelölésű termékeket egyedüli semleges polimerekként használjuk, előnyösen olyan anyagokat használunk, amelyek látszólagos viszkozitása (2 tömeg % szárazanyagot tartalmazó vizes oldatban 20®C~on kapilláris viszkoziméterrel, például Ubbelohde viszkoziméterrel mérve) 7500-14000 mPa.s (vagy 7500-14000 ePs), illetve 11250-21000 mPa.s (vagy 11250-21000 cPs). A felhasználható hidroxi-etll-celluiöz polimerek közül példaként a “Natrosol 250 Pharma, type HH* megjelölésű termeket (gyártja; Hercules Incorporafed, Aqualon) említjük meg, amelynek viszkozitása (1 %-os oldatban, 30 fordulat/perc sebességgel forgó 4es orsóval felszerelt Brookfleld Synchro-Lectrlo IModel LVF készülékkel 25°C-on mérve) 20 000 mPa.s körüli érték (lásd: “Natrosol Physlcai and Chemical Properties* gyártmányismertető (1993) 21. oldala, 33.G07-E8 tétel],
A gyógyászati készítmények közöl példaként a találmány szerinti vegyületet ióta-karragenín és H.MPC 10000 cPs 1:1 tömegarányú keverékével vagy lóta-karragenín és 4 milió móltömegű PEÖ 1:1 tömegarányü keverékével együtt tartalmazó kompozíciókat említjük meg.
Ezek a készítmények további adalékokként előnyösen síkosítóanyagokat, például nátnum-sztearíl-fumarátot tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületek szükséges dózisa a kezelendő rendellenességtől, a beteg fiziológiai jellemzőitől és az adagolás módjától függően változik.
A találmány szerinti vegyüieteket egy vagy több más hatásmechanizmusú frombózlsellenes szerrel is kombinálhatjuk vagy ilyen szerekkel együtt adagolhatjuk. Ezek közül példaként a következőket soroljuk fel: vérlemezke-aggregáeiőt gátló anyagok, így acetil-szalícllsav, tíklopldin és klopidogrel; tromboxán receptor és/vagy szinteláz inhibitorok' flbrinogén receptor antagonisták; proszfaciklln-mimetíkumok; foszfodiészteráz inhibitorok; ADP-receptor (P2T) antagonisták; karboxipeptidáz-U (CPU) inhibitorok.
Trombózisos rendellenességek, elsősorban szívizom-infarktus kezelésére a találmány szerinti vegyüieteket egy vagy több trombolítikus anyaggal kombinálva is felhasználhatjuk és/vagy ilyen anyagokkal együtt adagolhatjuk. Ezek a trombolítlkus anyagok például a következők lehetnek: természetes, rekombináns vagy módosított szöveti plazmlnogén aktlvátorok, szireptokínáz, urckínáz, prouroklnáz, anizoilezett píazminogén-szireptokinaz aktivátor komplex (APSAC) és állati nyálmirigy plazmlnogén aktlvátorok.
« φ
Egy további szempont szerint a találmány gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag alkalmazható adjuvánssal, hígítószerrel és/vagy hordozóanyaggal együtt,
A találmány szerinti vegyületeket a humán gyógyászatban orális kezelés esetén rendszerint körülbelül 0,001-100 mg/testtömeg kg napi dózisban, parenterális kezelés esetén pedig rendszerint körülbelül 0,001 -50 mg/testtömeg kg-os napi dózisban használhatjuk.
Félreértések elkerülése érdekében rögzítjük, hogy a “kezelés” megjelölésen a dtó és megelőző célú kezeléseket A találmány szerinti vegyületek előnyös sajátsága, hogy az isméd vegyületeknél hatásosabbak, kevésbé foxikusak, tartósabb hatásúak, szélesebb hatásspektrumnak, erősebb hatásúak, kevesebb mellékhatást eiöidézöek, könnyebben felszívódóak lehetnek és/vagy kedvezőbb farmakokinetikal profim rendelkezhetnek (például biológiai hozzáférhetőségük orális adagolás után jobb lehet vagy kiürülésük kisebb mértékű lehet)., és/vagy az ismert vegyüietskhez képest más értékes farmakológlai, fizikai vagy kémiai sajátságokkal rendelkezhetnek. A találmány szerinti vegyületek lőnyös U lehet az, hogy az Ismert vegyületeknél ritkábban kell azokat beadni.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatásait a kővetkező módszerekkel vizsgáltuk:
A. vizsgálat
Trombin olvadási idő (TT) meghatározása ul inhibitor oldatot 3 percig 25 pl plazmával inkubáltunk. Ezután az elegyhez 25 pl humán trombin-oldatot [T 6769; gyártja: Sigma Chem. Go. vagy Hematologio Technologies; 7,4 pH-értekü pufféroldattal készített 4,0 MIH egység/ml konoentrációjú oldat] adtunk, és KC 10 automata műszerrel (gyártja: Amelung) mértük az alvadási időt,
Á trombln alvadási időt (TT) abszolút mértékegységekben (másodperc) adtuk meg, és az inhibitor nélkül mért trombln abadási Idő (TT0) és az inhibitor jelenlétében mért trombln olvadási idő (TTŐ hányadosát is kiszámítottuk. Az utóbbi hányadosokat (amelyek az 1 és 0 közötti tartományba estek) az inhibitor koncentrációja (logaritmikusán transzformált érték) függvényében ábrázoltuk, és a görbét szigmoíd dózisArálasz görbékhez illesztettük a következő egyenlet szerint;
y ~ a/[ 1 te (x/ICsofl ahol a ~ a maximális skálatartomány (azaz 1), s ~ a dózis/válasz görbe meredeksége, IC50 ~ az az inhibitor-koncentráció, ami megkétszerezi az alvadási időt, A számításokat személyi számítógépen végeztük GraFít Version 3 program segítségével (Erithacus Software, Robin teatherbarrow, Imponál College of Science, London, Nagy-Brifannía), a kővetkező beállítással; start: 0: végpont; 1,
8. vizsgálat
Tromhíngátlás meghatározása roboton végzett kromogén vizsgálattal
A trombíngátló aktivitást kromogén szubsztrátum használatával mértük Plató 3300 robot mikrolemez processzorral (gyártja: Rosys AG, CK-8634 Hombreohtíkon, Svájc), 96 mélyedéses, féítérfogatű mikrotítráíó lemezeket [a Costar cég (Cambridge, Maryland, USA) 3890 kataiógusszámú gyártmánya] használva, A vizsgálandó vegyületekböl dlmetil-szuiíoxiddal 0,1-1 mmol/1 koncentrációjú förzsoldafokat készítettünk, és 72 pl törzsoldatot sorozatban 1:3 arányban (24 te 48 pl) dimetii-szulfoxiddal hígítottunk, így tíz különböző koncentrációjú oldatot kaptunk; a vizsgálatokban ezeket használtuk vizsgálandó minta-oldatokként, 2 ul mintaoídatof 124 pl mérő pufferoldattal hígítottunk, és 12 pl kromogén szubsztrátum-oldatot (S-2396 (gyártja; Chromogenix, Mölndal, Svédország) mérő pufferoldattal .készített oldata], majd 12 μ ««** «.
« φ) φ * φ
Λ* * * α-trombin oldatot (honián α-trombin (gyártja: Sígma Chemical Co. vagy Hematologlc Technologies) merő pufferoidattal készített oldata] adtunk hozzá. A vizsgálandó elegyek az egyes anyagokat a kővetkező végső koncentrációkban tartalmazták: vizsgálandó vegyület: 0,00068 - 13,3 pmól/liter; S-2368: 0,30 mmól/Hter, «-trombin: 0,020 NIH egység/mi. A vizsgáit vegyületek által előidézett %-os gátlás kiszámításához a 37°C-on való 40 perces inkubálás során bekövetkezett lineáris abszorhancia-növekedést használtuk, Inhibitor-mentes mintákon mért értékekkel összehasonlítva, A robottal mért IC5s értéket, ami a trombin aktivitását 50 %-kal gátló vegyületkoncentráoiónak felel meg, a %-os gátlást a koncentráció logaritmusának függvényében ábrázoló görbéből számítottuk ki.
C, vizsgálat
A K értékeket kromogén szubsztrátum felhasználásával határoztuk meg 37*C-on, Cobas Bio centrifugális analizátorral (gyártja: Roche, Basel, Svájc), A humán α-trombint a vizsgálandó vegyület három különböző koncentrációjú mintájával inkubáltuk, és a 405 nm-hez tartozó optikai abszorhancia változása alapján meghatároztuk a maradék enzim-aktivitást,
A vizsgálandó vegyületet tartalmazó 100 μΙ oldathoz (oldószer; pufferoldat vagy 10 g/l szarvasmarha szérum albumint tartalmazó sóoldat) humán «-trombin (gyártja: Sigma Chemical Co.) mérő pufferoidattal (1Ö g/l szarvasmarha szérum aibümlnt tartalmazó Ö,Ö5 mól/l konoeníráoiőjü Trisz-HCl pufferoldat, pH 7,4: ionerőssége NaCI-dal 0,15-re állítva) készített 200 pl oldatát adtuk, és ezt az elegyet elemeztük mintaként a Cobas Bio készülékben. .Az S-2238 szubsztrátum (gyártja, Chromogenix AB, Möíndal, Svédország) mérő pufferoidattal készített 320 μΐ oldatához 60 pl mintát és 20 pl vizet adtunk, és figyelemmel kísértük az abszorbancía változását
Φ ♦ φ < «r ♦ < Φ » « »
Φ Φ Φ « Μ X « * ♦ * * # »* «Β; «4 (AA/perc), Az S-2238 végső koncentrációja 16, 24 és 50 pmől/l, míg a trombin végső koncentrációja 0,125 MH egység/ml volt.
Az egyensúlyi állapothoz tartozó reakciósebességek felhasználásával Dixon diagramokat (az inhibitor koncentrációját az 1/(AA/pere) értékek függvényében ábrázoló görbéket] szerkesztettünk, Reverzibilis kompebfív inhibitorok esetén a különböző szubsztrátum-koncentráciökra kapott adatpontok jellemzően egyeneseket alkotnak, amelyek metszéspontja x ~ -Krnél van.
D. vizsgálat
Aktivált részjepes tromhonlaszfín idő (APTT) meghatározása
Az APTT-t normál citrátozott humán plazmán határoztuk meg ΡΤΤ Automata S reagenssel (gyártja: Stago). 90 pl plazmához a vizsgálandó vegyület 10 pl oldatát adtuk, az elegyet 3 percig ínkubáltuk az APTT reagenssel majd az elegyhez 109 pl 0,025 mólos kalcium-klorídot adtunk, és az APTT-t KG 10 koagulálás-eiemzővel (gyártja: Ameiung) mértük a gyártó által adott útmutató szerint.
Az aktivált részleges trombopiasztín időt (APTT) abszolút mértékegységekben (másodperc) adtuk meg, és az Inhibitor nélkül mért aktivált részleges trombopiasztín idő (APTTq) és az Inhibitor jelenlétében mért aktíváit részleges trombopiasztín Idő (APTT;) hányadosát Is kiszámítottuk. Az utóbbi hányadosokat (amelyek az 1 és Ö közötti tartományba estek) az inhibitor koncentrációja (logaritmikusán transzformált érték) függvényében ábrázoltuk., és a görbét szigmcíd dózis/válasz görbékhez illesztettük a kővetkező egyenlet szerint:
y a/p * (x/lWl ahol a ~ a maximális skálstarfomány (azaz 1), s ~ a dózis/válasz görbe meredeksége, 1CSÍ, - az az mhlbítekoncentrádó,. ami megkétszerezi az alvadási időt. A számításokat személyi számítógépen végeztük GraFit Version 3 program segítségével φ φ * * ♦ χφφ Φ*Φ > φ φ φ φφφ φ φφ* «<φ ftfc Φ.φ rbarrow, Imperlal College of Science, London,
Mással; start; 0; végpont; 1.
lévő inhibitor koncentrációt tekin φφφ φφ
Software, Robin Nagy-Brítannia), a következő
A.PTT iCso é , ami az részleges tromboplasztin időt.
E, vizsgálat
A trombin gátlását éber patkányokon mértük. A. vizsgálat előtt 1 vagy 2 nappal a patkányok karoiisz artériájába vérvétel céljából katétert illesztettünk. A vizsgálat napján a patkányoknak etanol, Solutol K és víz 5:5:90 térfogatarányú elegyében oldva orálisan vagy parenterálisan beadtuk a vizsgálandó vegyüietet, majd megbatározott idők elteltével a patkányok véréből mintát vettünk; a vérmintákat 0,13 mói/l koncentrációjú nátrium-cihát oldatot tartalmazó műanyag csövekben fogtuk fel (1 térfogatrész nátrium-cifrát oldathoz 9 térfogatrész vért engedtünk). A csöveket centrifugálva vérlemezkékben szegény plazmám irkákat kü l önítettü n k el, pl plazmamínfáboz 100 pl hideg acefonitnlt adtunk. Az elegyeket 10 percig 4000 fordulat/perc sebességgel centrifugáltuk. 75 pl felüiúszót 75 pl 0,2 %-os hangyasav oldattal hígítottunk. 10 pl így kapott oldatot LC-MS/MS technikával analizáltunk, és sandard görbék segítségévei meghatároztuk a trombin inhibitor koncenfráF, vizsgálat
Plazma clearance meghatározása patkányokon
A vizsgálatokat hím Sprague Dawley patkányokon végeztük. A vizsgálandó vegyüietet vízben oldottuk, és szubkután úton, bóíusz injekció formájában adtuk be az állatoknak 4 pmői/kg dózisban. Az injekció beadása után 5 órán keresztül az állatoktól sűrű időközönként mintát vettünk. A vérmintákat centrifugáltuk, a plazmát elkülönítettük a vérsejtektől, és cihától (végkoncentráció; 10 %) tartalmazó fiolákba ve.
χΖ
XX* '<;.*· *· «
t · * .*«· töl-töttük. 50 μΙ Így kapott plazmamíntához 100 μΙ hideg aoetonitriit adtunk. A mintákat 10 percig 4000 fordulaVperc sebességgel centrifugáitok. 75 μ! féíuiúszót 75 μ! 0,2 %-os hangyasav oldattal hígítottunk. 10 pl igy kapott oldatot LC-MS/MS technikával analizáltunk, és sandard görbék segítségével meghatároztuk a trombln inhibitor koncentrációját. A plazmakoncentráoiő/ídő görbe alatti területet a iog/íineáris trapezoid szabály szerint becsültük, és végtelen Időre extrapoláltuk. A vegyüiet plazma clearanceét (CL) a
CL = Dózis/AüC egyenlet alapján számítottuk ki. Az értékeket ml/perc/kg egységekben adtuk meg.
Sprague Oawíey patkányok májmintáiből és emberi májmintákból máj mikroszórna preparátumokat készítettünk. A vizsgálandó vegyületeket 3 mg/ml mikroszóma összfehérje, 2,5 mmöl/l NADH és 0,8 mmól/l NADPH jelenlétében Ö,G5 mól/j kon· eenírációjú Trísz pufferoidatban (pH 7,4) 37°C-on mkubáltuk. A vizsgált vegyületek kezdeti koncentrációja 5 pmől/i vagy 10 pmól/l volt. Az Inkubálás kezdetétől számítva 80 percen keresztül az eiegyből időről időre elemzés céljából mintákat vettünk, A kivett mintákhoz az enzim-aktivitás megszüntetése céljából azonnal 20 %-os mirísztinsavat adtunk a minta térfogatára vonatkoztatva 3,3 % mennyiségben. A 80, percben vett mintában megmaradt vegyüiet koncentrációját (végkonc,) LC-MS-el határoztuk meg; referenciaként (induló konc.) a 0, időpontban mért vegyü letkoneentrációt használtuk. A lebomlott trombln inhibitor %-át a kővetkező képlettel számítottuk
100 x (Induló konc.) - (végkonc.) (induló konc.) * fc* *
H. vizsgálat
Artériás trombózis modell
Ebben a vizsgálatban érsérülést idéztünk elő úgy, hogy a karotisz artériára helyileg vas(ill}-kiortdot vittünk fel A vizsgálatokat patkányokon végeztük. A patkányokat Intrapentoneáíis injek-ció formájában beadott 80 mg/kg náidum-pentobarbítállal (gyártja: Apofeksbolaget, Umea, Svédország) altattok, és a vizsgálat teljes tartama alatt a patkányoknak folyamatos infúzió formájában 12 mg/kg/óra nátdum~pen~ tobarhitáit adtunk be. A vizsgálat tartama alatt az állatok testhómérséketét külső melegítéssel 38cC~on tartottuk. A vizsgálat első 5 percének (kontroll időszak) eltelte után a patkányoknak intravénásán humán '^l-fíbrlnogént (80 kBq, ik/153, gyártja: Amersham Inlernallonal, Buekinghamshke, Nagy-Britannia) adtunk be: ezt az anyagot basznák’á markéiként a fibrin vagy fibrlnogén vér-rögökbe velő későbbi beépülésének meghatározására. A. karotisz artéria szegmens proxlmálls végét 2 i-l 55 tömeg Ά-os vas(lli;-kloriü oldattal (gyártja: Merck, Darmstadt, Németország) átitatott szűrőpapírral (3 mm átmérőjű ír szűrő papír; gyártja· Munktell, Gryeksbo, Svédotszág)bélelt, hosszában felnyitott 6 mm-es Sllasticí;<; műanyag csőbe (gyártja; Dow Corning, Minnesota, Amerikai Egyesült Államok) helyeztük. A bal karo-ti-sz artériát 10 percre vas(ill)-klortd hatásának tettük ki, majd kiemeltük a műanyag csőből, és sőoldatban áztattuk, 50 perc elteltével a karotisz artériát kiemeltük, és sőoldattal öblítettük. A vér tei-aktivitásának meghatározására a ^Hibrinog-én injekció beadása után 10 perccel, majd a kísérlet végén a patkányokból vérmintát vettünk. Az így kapott referencia vérmintákban és ez érszegmensben a kísérlet befejezésének napján gamma számlálóval (1282 Compugamma; gyártja: LXB Wallac Oy, Turku, Finnország) mértük a O-akilvítást. A vérrög méretét a véredény-szegmensbe beépült !~ttl és a vérben mért ut'l aktivitásának különbsége (com/mg) alapján határoztuk meg.
«««*
A találmány további részleteit az oltalmi kör korlátozása nélkül: szövetkező példákban Ismertetjük
A királls HPLC elemzésekhez 5 cm-es védőoszloppal felszerelt 46 mm x 250 mm méretű Chíraeel OD oszlopot használtunk. Az oszlop hőmérsékletét 35°C-on tartottuk. Az. áramlási sebességet 1,0 ml/percre állítottuk be, A detektálást 228 nm-nél végeztük Gilson 115 UV detektorral.. A mozgó fázis hexánból, etan.ol.b6l és tnfluor-ecetsavből állt; az oldószer-arányokat (térfogatarányok) az egyes példákban vegyületenként külön közöljük. Rendszerint ügy jártunk el, hogy a vegyületet minimális mennyiségű etenolban oldottuk, és ezt az oldatot hígítottuk a mozgó fázissal.
Az LC-MS/MS elemzésekhez CTC-PAL írijektorral és 5 um, 4x100 mm méretű Then jnQuost, Hypersil RDS-C :8 oszloppal felszerelt HP 4100 készüléket használtunk A detektáláshoz API»3000 (Soiex) MS detektort használtunk. Az áramlási sebességet 1,2 ml/percre állítottuk be, A mozgó fázis (gradiens· szerint változó összetételben) 10-90 % acélon itnfbőt és 90-19 %4 mmólos vizes ammőníum· ecetét oldatból állt, mindkét komponens 0,2 % hangyasavat tartalmazott.
Az Ή-NMR spektrumok felvételéhez belső standardként tetrametil-szilént, míg a l3C-:NMR spektrumok felvételéhez belső standardként az egyedi spektrumoknál külön megadott dealeréit oldószereket használtuk. A kémiai eltolódásokat δ skálán adtuk meg, ppm egységekben.
A 2., 3. és 12. példától eltérő példák .referencia-példák.
Fhí3-Cl)(5-OCHF;;)-íR)-CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Oc8u) előállítása (i) 3~Kíór-5~mefexi-:benzaldehíd előállítása
14,2 g (585 mmól) 0,5 mólos vizes sósavoldattaí előmosott fém magnézium és 100 ml tetrahidrofurán elegyéhe 25f;C-on 74,0 g (419 mmól) 3,5-diklór-anizö! 200 mi fetrahidrofuránnal készített oldalát csepegtettük. A beadagolás után az elegybe 3,9 g (20,8 mmói) 1,2-öíbrom-etánl csepegtettünk, A kapott sötétbarna elegyet 3 ó~ rán át visszafoi legyet ö°C~ra hűtöttük, és egy részletben mi N,N~dimetii~íormamidot adtunk hozza. A kapod elegyet háromszor 400 mi diefii-éter és 500 ml 6 mólos vizes sósavoldat között megoszlattok. A szerves extrakfumókát egyesítettük, 300 mi vizes nátríum-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, szűrtük, és a szürietet csökkentett nyomáson betöményítettűk, A kapott olajat szííikagéíen kétszer gyorskromatografáltuk, eluáíószerként hexán és efíi-aeeíát 4:1 arányú elegyét használtuk. Sárga olaj formájában 38,8 g (54 %) ah cím szerinti vegyületet kaptunk, 1H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCU): 9,90 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,87 (s, 3H).
(íi) 3-Klór-5-hidroxi-benzaidehid előállítása:
22,8 g (134 mmől), az (1) lépés szerint kapott 3-kíór-5~metoxhbenzaidehíd 250 mi diklór-metánnal készített oldatába 0*C-on, 15 perc alatt 15,8 mi (167 mmói) bér-bifefomidöt csepegtettünk- A reakeiőelegyet 2 órán át kevertük, majd lassú ütemben 50 ml vizet adtunk hozzá. A kapott oldatot kétszer 100 mi üiefihéterrei extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürietet csökkentett nyomáson bepároituk. A maradékot sziükagélen gyerskromatografáltuk, eiuálószerkénf hexán és etíhacetát 4:1 arányú elegyét használtuk.
5,2 g (.25 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή HMR spektrum adatai (300 MHz, CDCÍs): 9.85 (s, 1H), 7,35 (s, IH), 7,20 (s, 1H). 7,10 (s, IH), 3,68 (s, IH).
(iií) 3~Klór-5~(dif1uor~metoxi)~benzaidehid elöáilitása:
7,5 g (48 mmói), a (ií) lépés szerint kapott 3-klór~5-hídrox:i-benzaidehíd 250 mi 2-propanoüai és 100 ml 30 %-os vizes káiium-hídroxíd oldattal készített oldatát ük. Az el keverés közben 2 órán át difluor-kiór-metánt bubo1·Χ « *
ΟΟ *»* *·* rékoitattunk, A reakcióelegyet lehülottük, 1 mólos vizes sösavoidattai megsavanyltottuk, és kétszer 1 öö ml etil-acetáttal extraháltuk. Á szerves oldatokat egyesítettük, 100 mi vizes nátnum-klond oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, A maradékot szilikagéien gyorskromatografáltuk, eluálőszerként hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használtuk, 4,6 g (46 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk,
RMR spektrum adatai (3Ö0 MHz, CDCI3): 9,95 (s, 1H), 7,72 (s, 1H>, 7,52 (s, IH), 7,40 (s, 1H>, 6,80 (t„ JH,P ~ 71,1 Hz, IH).
(ív)Ph(3-C!)(5-OCHF2>(R,S)CH(O7IVIS)CN előállítása:
4,6 g (22,3 mmól). a (Ili) lépés szerint kapott 3-klor~S-(difleor~metoxi)~benzal~ dehíd 2ÖÖ ml dlklór-metánnal készített oldatához ÖcC-on 1,8 g (5,8 mmól) cink-jodidót és 2,8 g (27,9 mmól) trlmetH-szilil-cíanídöt adtunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 15 órán át kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson részlegesen bepároltuk. Az alcím szerinti vegyületet folyadék formájában kaptuk, amit további tisztítás és azonosítás nélkül közvetlenül felhasználtunk az (v) lé(v) Ph(3~CI)(5-QCHF2KR,S5CH(OH)C(HH)QEt előállítása:
506 ml etanolos hidrogén-klond oldatba 8,82 g (kb, 22,3 mmól), a (iv) lépés szerint kapott Ph(3-C!)(5-OCHF2)-(R,S)-CH(OTMS)CH-t csepegtettünk. Az elegyet 15 órán át kevertük, majd csökkentett nyomáson részlegesen bepároltuk. Az alcím szerinti vegyületet folyadék formájában kaptuk, amit további tisztítás és azonosítás nélkül közvetlenül felhasználtunk a (vi) lépésben.
(vi) Ph(3~C!)(5-OCHF2)-(R,S(CH(QH)C(O)OEt előállítása:
6,24 g (kb. 22,3 mmól), az (v) lépés szerint kapott Ph(3~CI)(5-OCHF2)~
~(R,S)CH(OH)C(HH)O£t 250 ml íetrahidrofuránnal készített oldatához 400 ml 0,5 mólos vizes kénsavoidafot adtunk.
egyet 65 órán át 40°C-on kevertük, majd lehútöttük, és a tetrahldroferán fötőmegét csökkentett nyomáson íepároltuk,. A kapott koncentrátumot háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtök, és a szűrietet csökkentett nyomáson bepárolluk. Az alcím szerinti vegyüietet szilárd anyag formájában kaptuk, amit további tisztítás és azonosítás nélkül közvetlenül felhasználtunk a (vii) (vli) Pb(3-CI)(5-OCHF2)-(R,S)CH(OH)C(O)ÖH előállítása;
6,25 g (kb, 22,3 mmól), a (vi) lépés szerint kapott Ph(3~ClX5~OCHFs~(R,S>
CH(ÖH)C(O)OEt 175 ml 2-propanollal és 350 ml 20 %-os vizes kálium-hídroxíd oldattal készített oldatát 15 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az ©légyből csökkentett nyomáson lepároltuk a 2-propanol főtömegét A maradékot 1 mólos vizes kánsavoldatial megsavanyítottuk, és háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson hepároliuk. A kapott szilárd maradékot szllikagélen gyorskromatografáltuk, eiuálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammónia oldat 6:3:1 arányü elegyét használtuk. Az alcím szerinti vegyüíet ammóníumsóját kaptuk. Ezt az ammóniumsót 75 ml etil-aoetát és 75 ml víz keverékében oldottuk, és az elegyet 2 mólos vizes sösavoldattal megsavanyítottuk. A szerves fázist elválasztottuk. 50 ml vizes nátrium-kioríd oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és csökkentett nyomáson bepároltuk. 3,2 g alcím szerinti vegyüietet kaptunk (a (iv)~ -(vii) lépés összhozama: 57 %].
Ή RMR spektrum adatai (300 MHz, CDSOD): 7,36 (s, IH), 7,22 (s, 1H), 7,15 (s, IH), 6,59 (f, Jue -71,1 Hz. IH), 5,16 (s, IH).
(víil) Ph(3-CI)(5-OCHF2KR)CH(OH)CCO)OH ((a) vegyüiet) és Pb(3~CI)(5~
-OCHF2)-(S)CH(OAc)C(O)OH ((b) vegyület] előállítása:
3,2 g (12,7 mmól), a (vii) lépés szerint kapott Ph(3~C1X5~OCHF2)~(R,S)~
CH(ÖH)C(O)OH, kb. 2,0 g Lipase PS enzim (gyártja; Amano), 125 ml vinil-acetát és 125 ml metll-terc~butil-éter elegyet 43 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyet lehötőttük, Cetiten keresztül szűrtük, és a szűrőlepényt etil-aeetáttal mostuk. A szűrtetet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szílikagéien gyorskromatografáltuk, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammónia oldat 8:3:1 arányú elegyet használtuk. Az alcím szerinti (a) és (b) vegyület ammóniumsőit kaptuk. Az (a) vegyület sóját vízben oldottuk, az oldatot 2 mólos vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és etil-aeetáttal extraháltuk. A szerves fázist vizes náfrlum-klohd oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. 1,2 g (37 %) alcím szerinti (a) vegyületet kaptunk.
Az (a) vegyület 1H NMR spektrumának adatai (300 MHz, CDsOD): 7,38 (s,
IH), 7,22 (s, IH), 7,15 (s, 1H), 6,89 (t, 71,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H).
(ix) Ph(3~CI)(5-GCHF2)-(R)CH(OH)C(G>Aze-Pab(Teoc) előállítása:
1,1 g (4,4 mmól), a (vili) lépés szerint kapott Ph(3-Ci)(5-OCHP2)-(R)CH(GH)C(G)GH és 2,8 g (5,7 mmól) H-Aze-Pah(7'eoe) (a WG 00/42059 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület) 50 ml dimetíi-formamlddal készített oldatához ö°C-on 2,8 g (5,3 mmól) PyBÖP-ot és 1,3 g (10,8 mmöl) kollidint adtunk· Az elegyet 2 órán át Ö*C~on, majd 15 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szílikagéien háromszor gyorskromatografáltuk. Eluálószerként először kloroform és etil-acetát 9:1 arányú elegyéi. azután etil-acetát és etanol 20:1 arányú elegyet, végül diklőr-metán és metanol 95:5 arányú elegyéí használtuk. Fehér szilárd anyag formájában 1,0 g (37 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk. MS: m/z 611 (Μ*Ή)\
Ή HMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OÖ, rotamerek keveréke): 7,79-7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15-7,48 (m, SH). 8.89 és 8,91 (t, JH-r = 71,1 Hz, 1H). 5,12 és 5,20 (s, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 3,97-4,55 Μ 8H), 2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,55 (m, 2H), 0,09 (s, 9H).
(x) Ph(3~Ci)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OcBu> Teoc) előállítása;
0,051 g (0,08 mmól), a (íx) lépés szerint kapott Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(ÖH)C(O)-Aze~Pab(Teoc) 3 ml acefonitrlHel készített oldatához 0,062 g (0,5 mmól) Ö-cíklobutil-hldroxílamin-hidrokioridot adtunk. Az elegyet 4,5 órán át 70“C-on tartottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot víz és etií-acetát között megoszlattuk. A vizes fázist efil-aoetáttal még kétszer extraháltak, majd a szerves fázisokat egyssíietfűk, vízzel és vizes nátrlum-klond oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, szűrtük, és a szürietet bepároltuk. 0,054 g (95 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
'H-NMR spektrum adatai (400 MHz, CD3OD): 8,88-8,50 (m, 1H), 7,45 (d, 2H),
7,29 (m, 3H), 7,15 (m, 2H>, 8,83 (f, 1H, fö rotamer), 8,85 (t, 1H, minor rotamer), 5,18 (s, 1H, fő rotamer), 5,12 (s, 1H, minor rotamer), 5,18 (m, 1H, minor rotamer), 4,78 (m, 1H, fő rotamer), 4,70 (m, 1H), 4,50-4,30 (m, 3H), 4,19-3,93 (m, 3H), 2,71-2,44 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,01 (s, SH).
(xi) Ph(3-Ci)(5-OCHF2)~(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Oc8u) előállítása;
0,5 mi dikíór-metán és 3 ml trífluor-eoetsav elegyében 0,054 g (0,08 mmól), a (x) lépés szerint kapott Ph(3~CI)(5~OCHF2HR)CH(OH)C(ObAze~Pab(OcBu, Teoc)~t oldottunk. 80 perces reagálfaiás után a trifluor-ecetsavat lepároltuk, és a maradékot preparatív HPLC-val tisztítottuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és kétszer fagyasztva szárítottuk. 23 mg (54 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS; m/z 538 (M-1)', 538 (M-Mf 'H HMR spektrum adatai (400 MHz, CO3OO); 7,56 (d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,89 (t, 1H, fő rotamer), 6,86 <t, 1HS mínor rotamer), 5,18 (s, 1H, fő rotamer, és m, ÍH, mínor rotamer), 5,11 (s, 1H, mínorrotamer), 4,77 (m, 1H, fő rotamer), 4,53 (m, 1H), 4,42 (m, 2H), 4,34 (m, 1H, fö rotamer), 4,15 (m, 1H, fő rotamer), 4,06 (m,
1H, mínor rotamer), 3,97 {m, 1H, minőt rotamer), 2,66 (m, 1H, mínor rotamer), 2,52 (m, 1H, fő rotamer), 2,33-2,25 (m, 3H), 2,01-2,20 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,59 (m,
1Hz, CDsOD); 172,4, 172,3, 171,9, 171,4,
152,3 (karbonü- és/vagy amidin-szénatomok, rotamerek).
Ph(3-GiX5“QGHF?)-(R)CHfOH)C(O)-Aze-Pab(OH) előállítása (i) Ph(3-ClX5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Az8-Pab(OH, Tecc} előállítása;
0,148 g (0,24 mmól), az 1, példa (l,x) lépése szerint kapott Ph(3-C1)(5-OCHF2)
-(R)GH(ÖH)C(G)-Aze-Pab(Teoo) 9 ml aeetonitrillel készített oldatához 0,101 § (1,45 mmól) bídroxilamín-hidrokioridot adtunk, A reakcióelegyet 2,5 órán át 70°C~on tartottuk, majd Celiten keresztül szűrtük, és a szürletet bepároltuk. A kapott 0,145 g: 75 %> -os tisztaságú nyers terméket további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználtuk a következő (ii)Pn(3-GI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)G(O)-.Aze-Pab(OH) előállítása;
0,145 g (0,23 mmól), a fenti (I) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(ÖH)C(0),4ze~Pab(ÖH, 7eoc)-t 0.5 ml diklór-metán és 9 ml trlfleor-ecetsav ©legyében oldottunk, 80 perces reagáltatás után a trifluor-ecetsavat lepároltuk, és a maradékot preparatlv HPLC-val tisztítottuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat es te ra szárítottuk. 72 mg cim szerinti vegyületet k<
tünk; a két lépés Összbozama 82 %, MS; m/z 482 (M-1), 464 (Μ*1)~.
Ή NMR spektrum adatai (400 MHz, CD3OD): 7,58 (d, 2H>, 7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 2Η), 8,69 (t 1H, fö rotamer), 6,86 (t, 1Ή, mínor rotamer), 5,16 (s, 1H, fő rotamer, és m, 1H, minor rotamer), 5,12 (s„ 1H, minor rotamer), 4,77 (m, 1H, fő rotamer), 4,42 (m, 2H), 4,34 (m, 1H, fó rotamer), 4,14 (m, 1H, fő rotamer), 4,06 (m, IH, minor-rotamer), 3,95 (m, IH, minor rotamer), 2,86 (m, 1H, minor rotamer), 2,50 (m, 1H, fő rotamer), 2,27 (m, 1H, fő rotamer), 2,14 (m, IH, minor rotamer), '3C NMR spektrum adatai (100 MHz, COSOD): 172,4,172,3, 172,0, 171,4, 152,3, 152,1 (karbonil· és/vagy amldln-szénatomok, rotamerek).
0,045 g (0,074 mmól), az 1, példa (ix) tépése szerint kapott Ph(3-CI)(5“ÖCHF2)-(R)CH(ÖH)C(0)”Aze-Pab(Teoc) 3 ml trífiuor-ecetsavval készített oldatát 1 órán át reagálni hagytuk. A irifiuor-ecetsavai lepároltuk, a maradékhoz víz és acetonitrll elegyét adtuk, és az elegyet fagyasztva szárítottuk. 0,043 g (100 %) cím szerinti vegyüietet kaptunk triííuor-ecetsavas só formájában. MS; m/z 455 (M~1)', 467
Ή NMR spektrum adatai (400 MHz, CDjGD): 7,8-7,75 (m, 2H), 7,55-7,5 (m, 2H), 7,35 (m, IH, fő rotamer), 7,31 (m, 1H, minor rotamer), 7,19 (m, 1H, fő rotamer), 7,15 (m, 1H), 7,12 (m, 1H, minor rotamer), 8,89 (t, IH, fő rotamer), 6,87 (t, IH, minor rotamer), 5,22 (m, IH, minor rotamer). 5,20 (s, 1H, fő rotamer), 5,13 (s, 1H, minor ro tamer), 4,80 (m, 1K, fő rotamer), 4,8-4,4 (m, 2H), 4,37 (m, 1H, fő rotamer), 4,19 (m, IH, fő rotamer), 4,07 (m, 1H, minor rotamer), 3,98 (m, 1H, minor rotamer), 2,70 (m, IH, minor rotamer), 2,55 (m, 1H, fő rotamer), 2,29 (m, ÍH, fő rotamer), 2,15 (m, 1H, minor rotamer).
Í3C NMR spektrum adatai (100 MHz, COyOD); 172,6, 172,5,172,0, 171,7, ni- és/vagy amídín-szénatomok, rotamerek).
187,0
mg (0,13 mmól), a 3. példa szerint kapott Ph(3-Cl)(5-ÖCHF2)-(R)CH(ÖH)~ C(ö)-Aze-Pab trifluor-eoetsavas só és 44 mg (0,30 mmól) kíórhangyasav-ciklopentíl· -észter 5 ml metiién-ksonddal készített oldatához 8,5 ml 2 mólos vizes nálríum-hidroxíd oldatot 1 mmól NaOH) adtunk. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük, és a reakció menetét HPLC-vai követtük. 2,5 óra elteltével az elegyhez vizet adtunk, és a folyékony fázist elválasztottuk. A vizes fázist meliién-klohddal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd szilikagélen kromatografálva tiszíilotiuk.Eiuáiószerként kezdetben meliién-ktoridoi, azután etií-acetátot használtunk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk, a szilárd maradékot víz és acetonitril elegyében oldottuk, és az oldatot fagyasztva szárítottuk. Fehér szilárd anyag formájában 33 mg (44 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: m/z 579 (k<H1)+.
'H NMR spektrum adatai (400 MHz, CD3ÖD); 7,79 (d, 2H), 7,43-7,30 (m, SH), 7,20-7,11 (m, 2H), 8,90 (t, IH, fő rotamer), 8,07 (t, 1H, minor rotamer), 5,19 (dd, 1H< mínor rotamer), 5,18 (s, 1Η, fő rotamer), 5,13 (m, 1H), 5,11 (s, IH, minor rotamer), 4,78 (dd. IH, fő rotamer). 4,45 (m, 2H), 4,35 (m, 1H, fő rotamer), 4,18 (s, IH. fő rotamer), 4,06 (s, 1H, minor rotamer), 3,97 (s, IH, minor rotamer), 2,58 (m, IH. minor rotamer), 2,52 (s, IH, fő rotamer), 2,28 (s, IH, fő rotamer), 2,18 (s, 1H, minor rotamer), 1.98 (m, 2H), '1,77 (m, 4H), 1,81 (m, 2H).
?3C NMR spektrum adatai (100 MHz): 173,8,173,1,172,8, 170,3, 185,8 (karbonil- és/vagy amídín-szénatomok).
Ezt a vegyületet a 4. példában leírt eljárással állítottuk elő 73 mg (0,13 mmól a 3. példa szerint kapott Ph(3-CÍ)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)~Aze-Pab triííuor-eeetsavas só és 35 mg (0,21 mmól) kíőrhangyasav-benzíl-észter reagáítatásával. A terméket reverz fázisú HPLC-vel (eluálószer: 0,1 mólos ammónium-aceíát oldat és metíl-nitril 40:60 arányú elegye) tovább kellett tisztítani. A megfelelő eluátumfrakciókat csökkentett nyomáson bepároltok, és a maradékot etil-acetáttai extrahálluk, 24 mg (32 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: m/z 602 (IVteiy.
'H nMR spektrum adatai (400 MHz, CD3ÖD): 7,80 (d, 2H), 7,43-7,25 (m, 8H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,30 (t, 1H, fő rotamer), 6,88 (í, IH, minor rotamer). 5.18 (dd, 1H, minor rotamer), 5,16 (s, 2Η). 5,17 (s, IH, rotamer), 5,11 (s, IH, rotamer), 4,78 (dd, IH, fö rotamer), 4,45 (m, 2H), 4,34 (m, IH, fő rotamer), 4,15 (s, 1H, fő rotamer), 4,08 (s, 1H, minor rotamer), 3,97 (s, 1H, minor rotamer), 2,66 (m, 1H, minor rotamer),
2,51 (s, 1H, fő rotamer), 2,27 (s, 1H, fö rotamer), 2,15 (s, 1H, mínor rotamer).
1SC MMR spektrum adatai (100 MHz): 173,8, 173,1,172,6, 170,5, 164,9 (karbonil· és/vagy amidin-szénatomok),
6, példa
Ph(3-CIM5-OCF3>(R)CH(OH)C(Q)-Aze-Pab x TFA előállítása (I) 2-Nitro-5-(trlfloor~metoxi)~benzoesav előállítása:
43,0 g (0,24 mól) 3~{íríf!uor-meloxi)«benzoesav 500 ml kénsavval készített oldatához jég/metanol fürdőn való hűtés közben, O’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 20 perc alatt 31,3 g (0,31 mól) kálium-nitrát 200 mi kénsawal készített oldatát adtok. A kapott oldatot 2 órán át 0<:C-on kevertük, ezótán szobahőmérsékletre hagytok melegedni, és még 18 órán át kevertük. A reakciőelegyet jégre öntöttük, és a kapott savas oldatot etil-acetáttai ötször extraháltok, A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel egyszer, vizes nátrium-klorid oldattal kétszer, vízzel egyszer, majd isméi vizes nátrium-klorid oldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtök, és a szörieiei csökkentett nyomáson bepároltok. Szilárd anyag termájában
85,7 g alcím szerinti vegyületet kaptunk ecetsavval szennyezve. A nyers terméket róttuk. 58,4 g (97 %) ecetsav-mentes szilárd anyagot kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
*H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDے3): 10,10 (szs, 1H), 8,02 (d, 1H, d ~
Hz), 7,89 (d, 1H, J ~ 2 Hz). 7,54 (dd. 1H, d = 2 és 8 Hz).
(íi) 2-Amíno-5-(thfluor-metoxi)-benzoesav előállítása:
56,8 g (0,23 mól), a fenti (I) lépés szerint kapott 2-nítro-5-(trífluor-metoxl)-benzoesav 1000 ml etanollal készített oldatához 5,7 g 10 %-os palládium/osontszén katalizátort adtunk. Az elegyet 5 órán át hidrogéneztük, majd Celííen keresztül szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Szilárd anyag formájában 49,7 g (9S %) nyers alcím szenntí vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használiunkfel a következő lépésben.
’H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDyOD): 7,68 (m, 1H). 7,17 (d, 1H, J ~ 8 Hz), 6,77 (d, 1H, J ~8Hz).
(ül) 2-Amíuo~3-klór-5-(thfluor-metoxl)-benzoesav előállítása;
49.0 g (0,22 mól), a fenti (ii) lépés szerint kapott 2-amíno~5~(trifluor-meloxi)~
-benzoesav 1200 ml eoetsawal készített oldatához lassú ütemben 41,8 g (0,31 mél) szulfurH-kloridot adtunk. Gázfejlődés indult be. A kapott heterogén elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez a keverhetöség megkönnyítésére űjabb 300 ml ecetsavat adtunk, majd az elegyhez 5 ml-es részletekben addig adtuk szűkeril-kloridot, amíg a kiindulási anyag (TLC vizsgálatok szerint) el nem fogyott. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a szilárd maradékról az ecetsav eltávolítása végett forgó bepárló készülékben kétszer éti i-acetátót, majd egyszer dietil-étert pároltunk le. A kapott szilárd anyagot szárítottuk. 60,5 g (94 %) alcím szenntí vegyületet kaptunk hidrokioríd-só formájában, amit további tisztítás nélkül használ-
* adatai (300 MHz,. CD3OD); 7,72 <s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,22 (s, kicserélhető
(ív) +~Kfór-5-(trí?tor-metoxí)“benzoesav előállítása;
80,5 g (0,22 mól), a fenti (ül) lépés szerint kapott 2-amíno-3-kiór-5-(trifluor~ ~metoxi)~benzoesav 1000 ml 1,4-dloxánnal készített oldatához 750 mi δ mólos vizes sősavoldatot adtunk. Az oldatból olaj formájában kevés szerves anyag vált ki, Á díoxános oldatot jég/metanol fürdővel 0°C-nái alacsonyabb hőmérsékletre hütottük, és az oldatba adagoló tölcséren keresztül 15 perc alatt 18,2 g (0,26 mól) nátnum-nítrit 250 ml vízzel készített oldatát adagoltuk. A kapott oldatot 45 percig kevertük. Ezután az elegybe adagoló tölcséren keresztül, lassú ütemben 221,5 mi (291,5 g) 50 tömeg %-os vizes hipofoszforossav-oldatot (~ 2,20 mól hipofoszforossav) adtunk, Az oldatot1,5 órán át 0öC-on kevertük, majd szobahőmérsékletre hagytuk melegedni (gázfejlödést észleltünk), és 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük. A nyers oldatot váiasztőtölcsérbe töltöttük, és díetíi-éterrel négyszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, és vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldattal háromszor extraháltuk. A lúgos vizes fözist 6 mólos vizes sósavoldattai óvatosan megsavanyítottuk, és diklór-metánnal háromszor extraháltuk. A díkiőr-metános extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk.. Szilárd anyag formájában 26,5 g [a 3~(trifluor-mefoxí)-benzoesavra vonatkoztatva 48 %] nyers alcím szerinti terméket kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, CDSOD);· 7,98 (s, 1H), 7,83 (s, IH), 7,56 (s, 1H).
(v) 3~Kiór-5~(fdfluor~metoxi)-benzli~a>kohoi előállítása;
22,5 g (93,5 mmól), a fenti (ív) lépés szerint kapott 3-klőr-5-(tnfiuor-mefoxl)~
-benzoesav 12ÖÖ ml vízmentes íetrahidrofuránnat készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 140 mi 1 mólos tetrahídrofurános BH3,THF komplex oldatot (~ 140,3 mmói) adtunk, A kapott oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd szobahőmérsékletre hütöttük, és 18 órán át kevertük. Az elegyet vízzel óvatosan elbontottuk, és a tetrahidrofurán főtömegét csökkentett nyomáson lepároltuk, A koneentrátumot etíl-aoetáttal hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, vizes nátrlum-klorid oldattal háromszor mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Olaj formájában 21,2 g (108 %) nyers alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel, ’H NMR spektrum adatai (380 MHz, CDCk); 7,33 (s, 1H), 7,17 (s, IH), 7,14 (s, IH), 4,72 (s, 2H), 2,OS (szs, IH).
(vi) 3-Klőr~5-<ir iííuo r-metoxí)~benzaldeh id előállítása;
18,1 g (285,0 mmói) dimetll-szuffoxid 300 ml vízmentes díklór-metánnal készített oldatát -78!'C-ra hütöttük. Az oldathoz fecskendőn keresztül, lassú ütemben 13,1 g (103,8 mmói) oxalií-kiorídöf adtunk (gázfejlődést észleltünk). A kapott oldatot 15 percig ~78*C-on kevertük, majd az oldathoz 15 perc alatt, adagoló tölcséren keresztül 21,2 g (93,6 mmói), a fenti (v) lépés szerint kapott 3-klőr~5-(trífluor-metoxí)~benzil-alkohol 208 ml díklór-metánnal készített oldatát adtuk. A zavaros oldatot 40 percig -78*C-on kevertük, ezután az oldathoz adagoló tölcséren keresztül 10 perc alatt 80,5 g (468,0 mmói) DIPEA-t adtunk, A kapott homogén oldatot 1,5 órán át -78*0-00 kevertük, ezután szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és még 18 érán át kevertük. A nyers oldatot csökkentett nyomáson bepótoltuk. A maradékot etil-aoetáttai hígítottuk, és az elegyet vízzel egyszer, 2 mólos vizes sósavoldattal egyszer, vizes nátrlum-klorió oldattal egyszer, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer, végül vizes nátríum-klodd oldattal egyszer mostuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium54 . < :··.
*** ** **
-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürietet csökkentett nyomáson bepároltuk,
19,9 g (95 %) nyers alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
SH NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 10,00 (s, 1H), 7,83 (s. I H), 7,88 (s, IH), 7.51 (s, IH).
(vil)Ph(3-ClXS~OCF3HR;S)~CH(OT:MS)CN előállítása;
19,8 g (88,8 mmól), a fenti (vi) lépés szerint kapott 3-klór-5-(trlfluor~mefoxí)“
-benzaldehid 800 ml diklór-metánnal készített oldatához 0°C~on 1,4 g (4,4 mmól) cink~jödidöí és 9,7 g (87,5 mmól) trímetil-szíOS-cianidot adtunk. Az elegyet 1,5 órán át 0cC~on, ezután 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfíás elemzés csak a kiindulási anyag jelenlétét mutatta ki. A reakcióelegybe a teljes reakció folyamán részletekben cink-jodidof adagoltunk (összesen több mint 30,0 g oink-jodldot használtunk fel), Áz elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd vízzel elbontottuk, és a szerves fázist elválasztottuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürietet csökkentett nyomáson bepároltuk, Folyadék formájában 27.7 g (96 %) nyers alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
*H NMR spektrum adatai (800 MHz, CDCb).’ 7,43 (s, 1H), 7,28 (s, 1Ή), 7,25 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 0,38 (s, 9H).
(vili) Ph(3~CI)(5~öCF3)-(R,S)CH(OH)C(O)OH előállítása:
27,7 g (85,6 rnmól), a fenti (vii) lépés szerint kapott Ph(3-Cl)(5-OCF3)-(R,S)CH(OTMS)CN 300 mi tömény vizes sósavoldattal készített szuszpenzióját 3 órán át vísszafoíyatás közben forraltuk. A kapott barna heterogén elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, és dietil-éterrel kétszer extraháltuk. Á szerves extraktumot 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal kétszer exíraháliuk. A lúgos vizes fázist 2 mólos vizes sósavoldattal megsavanyífottuk, majd dietil-éterrel extraháltuk. Az így kapott dletíl-é55 ♦ A * teres fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szörfök, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároituk, 4,9 9 (21 %) nyers alcím szerinti vegyületet kaptunk. Minthogy az első éteres extraktum vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint még tartalmazott alcím szerinti vegyületet, a lúgos extrakelőt és ezt kővető savanyítást 8 mólos vizes nátrium-hidroxid oldat felhasználásával megismételtük. Ebben a lépésben további 2,8 g (12 %) nyers alcím szerinti vegyületet különítettünk el. Az első éteres extraktum vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint még mindig tartalmazott alcím szerinti vegyületet. Ezért ezt az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát főlőtt szántottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. 18,3 g olajos anyagot kaptunk, ami az alcím szerinti vegyület nátriumsója volt. Ezt a sót dietil-éterben oldottuk, az oldatot 2 mólos vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, majd vizes nátríum-klorid oldattal extraháltuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, osontszénnel derítettük, Celiten keresztül szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároituk. Szilárd anyag formájában 14,3 g (82 %) nyers alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
Ή NME spektrum adatai (300 MHz, CD3ÖD): 7,53 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (S, 1H), 5,23 (s, IH).
(ix) Ph(3-Cl)(5-OCF2)-(R)CH(OH)C(O)OH [(a) vegyület] és Ph(3~Cl)(5-OCF3)~ -(S)CH(ÖAc)C(O)OH [(b) vegyület] előállítása:
7,7 g (28,5 mmól) a fenti (vili) lépés szerint kapott Pb(3-CI)(5-OCF3)-(R,S)CH(OH)C(0)ÖH, 3,8 g Lipase PS (gyártja; Amano), 100 ml metíl-íerc-butíl-éíer és 50 ml víníl-acetát elegyét 26 órán át 60°C-on kevertük. A reakeióelegyet lehűtöttük, Celiten keresztül szűrtök, és a szürőlepényt etil-acetáttal mostuk. A szerves fázisokat egyesítettük, és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen gyors* kromatografáltuk, eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammónia oldat 8:3:1 arányú elegyét használtuk. 8,7 g termékfrakciő mellett, ami az alcím szerinti (a) vegyüiet és az alcím szerinti (fo) vegyüiet ammóníumsóinak keveréke volt, egy 1,2 g tömegű frakciót is kaptunk, ami az alcím szerinti (a) vegyüiet ammóniumsóját tartalmazta 95 %~osnál kisebb optikai tisztaságú formában, A két termékfrakciót külön-külön díefíi-éterben oldottuk, az oldatokat 2 mólos vizes sósavoídaftal egyszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, ás a szűrleteket csökkentett nyomáson bepereltük. 8,7 g és 1,1 g megfelelő karbonsavat kaptunk. Az igy kapott frakciókat külon-külön ismét rezolváltuk, majd szükség esetén szilikagélen kromatografáiva ismét tisztítottuk; eluálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammónium-hídroxld oldat 8:3:1, 75:20:5 vagy 145:45:10 arányú elegyét használtuk. További felhasználás előtt az alcím szerinti (a) vegyüiet tisztított ammóniumsöját vizes sósavoldattal vagy vizes citromsav oldattal megsavanyitoftuk. Az alcím szerinti (b) vegyüiet ammóniumsöját további azonosítás nélkül használtuk fel.
Az alcím szerinti (a) vegyüiet fizikai jellemzői a következők:
MS: m/z - 289 (M-1)' 1H NMR spektrum adatai (300 MHz, €D3O0): 7,53 (s, IH), 7,33 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,23 (s, 1H).
nG NMR spektrum adatai (75 MHz, CD3OD): 174,9, 150,9, 145,4, 138,3, 128,3, 122,0, 120,3, 118,3, 72,9.
(x) Pb(3-CI)(5-OCFs)-(R)CH(OH)C(Obkze-Pab(Teoc)elöáHltása;
0,73 g (2,70 mmól), a fenti (íx) lépés szerint kapott Ph(3-Cl)(5-ÖCF:?.)~
-(R)CH(OH)C(Ö)ÖH 40 ml dlmetil-formamiddal készített oldatához 0öC~on, nitrogén atmoszférában 1,48 g (3,24 mmól) H-Aze-Pab(Teoc)~f, 0,32 g (8,75 mmól) kollióint és 1,83 g (3,51 mmól) PyBGP-t adtunk. Az oldatot 2 órán át 0*C~on kevertük, majd szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. 13 órás keverés után a reakcióelegyet vízzel elbontottuk, és csökkentett nyomáson bepereltük. A maradékot etihacetáttal hígi»* X toltuk, A szerves oldatot vízzel egyszer, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer, vizes citromsav oldattal egyszer, majd vizes nátrium-klorid oldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, szűrtük, és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároltuk- Az alcím szerinti vegyűletet kaptunk, amit szilikagélen való kétszeri gyorskromatografálással tisztítottunk. Eluálószerként etil-acetát és metanol 30:1 arányú elegyét, majd diklór-metán és metanol 93:7 arányú elegyét használtuk. Zúzható hab formájában 0,73 g (43 %) alcím szerinti vegyöletet kaptunk. MS; m/z 629 (M+lf,
Ή HMR spektrum adatai (300· MHz, CD2OD): 7,78-7,83 (d, 2H, 4 = 8 Hz), 7,25-7,54 (m, SH), 5,25 és 5,18 (s, 1H), 5,22 és 4,79 (m, 1H), 3,92-4,58 (m, 8H), 2,20-2,78 (m, 2H), 1,04-1,13 (m, 2H), 0,68 (s, 9H) (a termék rotamerek komplex elegye), (xi) Ph(3~Ci)(5~OCF3)-(R)CH(OH)C(0)-,Aze-PaP előállítása:
101 mg (160 pmól), a fenti (x) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-OCF3)~ ~(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(Teoo) 10 mi metilén-kloriddal készített oldatához keverés és jeges vizes hűtés közben 1,0 mi trlfluor-ecetsavat adtunk. 1 óra elteltével a hűtőfürdőt eltávolitottuk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd 30 ml aoetonitrllt adtunk hozzá, és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot vízben oldottuk, és az oldatot fagyasztva szárítottuk. 90 mg (92 %) cím szerinti vegyűletet kaptunk trifluor-ecetsavas só formájában. MS: m/z 483 (M-1)', 4S5(M+1)\ ’H HMR spektrum adatai (300 MHz, CD30D): 7,70-7,80 (m, 2H), 7,45-7,58 (m, 3H), 7,24-7,38 (m, 2H), 5,28 (s, 1H)S 5,17 (m, 1H, minor rotamer), 4,82 (m, IH, fő rotamer), 4,35-4,5 (m, 3H), 4,22 (m, 1H, fő rotamer), 3,92-4,12 (m, 2H, minor rotamer), 2,70 (m, 1H, minor rotamer), 2,55 (m, IH, fö rotamer), 2,30 (m, 1H, fő rotamer), 2,18 (m, 1H, minor rotamer) (a termék rotamerak/díaszfereomerek komplex elegye).
nC NMR spektrum adatai (100 MHz, CDSOD): 173,7, 173.4, 188,1 (karbonii- és/vagy amidín-szénafomök, rofamerek).
7, példa
173,0, 172,8, állítása mg (0,14 mmől), a 6. példa (ix) lépése szerint kapott Ph(3-CI5(6-OCF3)»
-CR)CH(OH)C(O)OR 3 ml dlmetil készített oldatához keverés és leges vizes hűtés közben 71 mg (0,19 mmól) HATÜ-t adtunk. 30 perc elteltével az elegyhez 89 mg (0,21 mmől) H-Aze-Pab(ÖMe)x2HCI fa WO 00/42059 sz. nemzetközi közzétételi Iratban ismertetett vegyület) és 0,080 ml (0,58 mmól) 2,4,8-koliidln 1,5 ml dl· metil-formamíddal készített oldatét adtuk. A reakciőelegyet éjszakán át állni hagytuk, miközben lassan szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk, és a nyers terméket revem fázisú HPLC-val (eiuálőszer acetonitríl és 0,1 mólos vizes ammőníum-acetáí oldat elegye) tisztítottuk, A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítottuk. Színtelen szilárd anyag formájában 81 mg (97
ö) cím szerinti vegyületet kaptunk, MS: m/z 513 (M-1)', 515 ( •H NMR spektrum adatai (500 MHz, CD30D): 7,97 (szt, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,19 (t, IH), 7,11 (t, 2H), 8,77 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,9 (szs,
3H), 4,81 fm, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,37 (m,
1H).
1SC NMR spektrum adatai (125 MHz, CD3OD): 171,8, 169,9,156,8 (karboniiés/vagy amidin-szénatomok).
8. példa
Alkoxl-amidi nek párhuzamos szintézise
A szintézist 98 méíyedéses Robbins blokkban végeztük, A megfelelő mennyiségű, a későbbiekben felsorolandó 0-szubszfituáÍt hidroxílamin-vegyületekei (valamennyiük kereskedelmi forgalomban beszerezhető vagy a szakirodalomból jól is59 mert módszerekkel előállítható anyag) tartalmazó mélyedésekhez 10 mg (17 pmól), a 6. példa (x) lépése szerint kapott Ph(3~CI)(5-ÖCF3)-(R)CH(OH)C(O)~Aze-Pab(Teoc) 1,0 ml acetonitrillei készített oldatát adtuk. A blokkot lezártuk, és a reakcióelegyetket 60°C-ra felfutott kemencében éjszakán át forgattuk. Az eíegyeket lehűtöttük, szűrtük, és a szilárd anyagokat háromszor 0,3 ml acetonitrillei mostuk. A folyékony frakciókat egyesítettük, és vákuum-centrifugában beiöményífettük. Az itt kapott maradékot 0,4 ml víz és 0,4 ml etil-aoetát között megoszlattuk. A folyadék-folyadék extrakcíó után minden anyagfrakciót Hydromaírix<fí:' oszlopon szűrtünk át. Az oszlopot etíl-acetáftaí háromszor mostuk, majd az egyesített szőrieteket vákuum centrifugában betöményltettük. A védőcsoport Iehasítása céljából a kapott termékekhez 0,1 ml metilén-klorid és 0,3 ml trifiuor-ecetsav elegyét adtuk, az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltűk, A maradékot 0,5 ml telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldat és 0,5 ml etil-acetát között megoszlattuk. Extrakcíó, Hydromatrtx''^ oszlopon való átszürés (lásd fent), majd bepáríás után a kapott maradékot 1 ml 7:3 arányú ízopropanol/víz elegyben oldottuk. Az igy kapott oldat kb. 2 %-át mintaként elkülönítettük, és LC-MS elemzés céljára 1 ml 7:3 arányú izopropanol/víz eleggyel hígítottuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároltuk, majd: a szilárd maradékokat acetonitrii és etil-aeefát elegyében oldva 98 mélyedéses lemez mélyedéseibe töltöttük. Az oldószereket vákuum-centrifugával eltávolítottuk. A következő termékeket kaptuk:
mg (0,11 mmól) 3-(amine-öxÍ-metíl)-5~metíl-ízoxazGÍ~bidroklörídbói 3,84 mg (35 %) Ph(3-€Í)(5-OCF3KR)CH(OH)C(0)-Aze-PabíOCH2-3-(5-Me~ízöxazol)H állítottunk elő; MS: m/z 596 (M*1)7 mg (96 pmól) 3-(amíno-Qxi-mefíl)-piridin»dihidrokloridból 5,14 mg (50 %) Ph(3-Cl)(5-OCF3HR)€H(OH)C(O)-Aze-Pab(OCH2-3~pirtdín)~t állítottunk elő: MS: m/z 592 (IVk1)\ mg (140 pmól) O-ízobutiMiídroxiíamin-hidrokíorídbóí 4,4 mg (45 %) Ph(3~ -CI)(5-OCF3KR)CH(OH)C(O>Aze-Pab(OíBuH áhítottunk elő; MS; m/z 557 <M-M}'.
mg (140 pmóí) O-etií-hIdroxiíamsn-hídrokiorídbóí 4,04 mg (42 %) Pb(3-Ct)(5OCF3)-(R)CH(OH)C(Ö)-Az@~Pab(Ö£t)4 áhítottunk elő; MS: m/z 529 (W1)7 mg (110 pmól) ö-benzíPhidroxhamln-hídrokíorídbóí 3,22 mg (29 %) Ph(3~ -C1)(5-OCF3)-(R)CH(OH)G(G)~Aze~Pab(O8n)4 áhítottunk elő; MS: m/z 591 (MM)*.
mg (99 pmól) O-oíklohexh-hídroxhamin-hlórökiorídbőí 2,9 mg (28 %) Pb(3-CI>(5-OCF3)-(R)CH(GH)C(O)~Aze-Pab(0cHexh)4 állítottunk: elő; MS: m/z 583 (ΜΉ) *, mg (140 pmól) O-cIkíobuth-hidroxhamln-hídroktorídbóí 3,3 mg (30 %) Ph(3~ -Ci)(5-OCF3)-{R)CH(OR)C(0)-Aze-Pab(OoSu)4 áhítottunk aló; MS; m/z 555 (M*1)\ mg (93 pmól) ö~(2-[3»(trífíuör-meth)~fenoxn-eth}«b1dröxhamín-bídroklorídból 6,54 mg (46 %) Ph(3-Ci)(5~OeF3)-(R)CH(OH)C(G)~te-Pab(OCH2CH2OPh(3~CP3)K áhítottunk eíő; MS: m/z 689 (M+1)+.
mg (82 pmóí) G~(4~kíőr-benzh)hídroxi1amin-hídrokioddbőí 3,47 mg (29 %) Ph(3-CI5(5-OCP3KR)CHCOH)C(O)-Aze-Pab(08n(4-CI)H áhítottunk eíő; MS: m/z 625 <M*1}7 mg (94 pmól) O~(3-metoxi~benzh)-hidroxhamín’bldrokíoridbói 4,33 mg (36 %) Ph(3-GÍ)(5~OCF3)~(R)CH(OH)C(0)-Aze~Pabf08n(3-MoO)3-t áhítottunk eiö; MS; m/z 621 (M-M)F mg (96 pmól) ö~(2~brőm-banzh)”hidroxííamin~hidrokiorldbói 3/87 mg (30 %) Pb(3-C1)(5~ÖCF3)-(R)CH(ÖH)C(O)AzePab(OBn(2~Br)!“t áhítottunk eíő; MS: m/z 671 <M-M)\ mg (81 pmóí) 0~(4-meth-benzh)-hídroxílamín-bídroklondbó! 2,91 mg (25 %) Ph(8-Cl)(5~OCF3)-(R)CH(0H)C(0)-,Aze~Pab(08n(4-Me0Ft állítottunk eíő; MS: m/z 605 (M*1)\
mg (89 ömöl) 0~(4~heptil)-hldroxilamln-hidroklorldből 17 mg (100 %) Ph(3CI)(5-OCF3KR)CH(OH)C(O)-,4ze-Pab(O-4-heptll)-t állítottunk elő; MS; m/z 599 (M+1)\
9, példa *ααλααααΧααααλ*λλλλ*λ*α*
Ph(3-€b(5-OCHPG~{S)CH(CH2OH)C(Ö)-Aze“Pab x HOAc előállítása (!) 3-Klór-5-metoxl-benzoesav előállítása',
Fluka gyártmányú, Grignard-reakcíók végzésére alkalmas gurum minőségű magnéziumforgácsökaf a következőképpen készítettünk elő a reakcióhoz; A magnózlumforgácsokat zsugorított üvegszűrore helyeztük, és 0,1 mólos vizes sősavcldatot öntöttünk rájuk. A forgácsokat néhány másodpercig üvegbottal kevergettök, majd a sav eltávolítására vízzel háromszor mostuk. Ezután a forgácsokat acetonnal kétszer mostuk, majd zárt üvegben tároltuk. 100 ml 99,95 %-os tetrahidrofuránt 1 g RedA1 (70 tömeg %-os toluolos elegy) hozzáadásával szártottunk. 5 g (200 mmöl), a fentiek szerint előkezelt magnézíumforgáosot gömblombikba töltöttünk, és a lombikot nitrogénnel háromszor átőbli tettük. RedA1-el szántott 100 ml tetrahidrofuránban 28 g (146 mmól) dlklór-anlzolt oldottunk, és az oldathoz 1,8 g (10 mmól) dibróm-etánt adtunk, A reakcióelegyet nitrogénnel áfőblítettük, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Ezután a melegítést megszűntettük, és az elegyhez részletekben, 2 perc alatt 10 g szárazjeget adtunk. Amikor a szárazjég teljes egészében feloldódott, a reakcíóeiegyet jég és 400 ml 2 mólos vizes sósavoldat keverékébe öntöttük, majd az elegyet 300 mi éterrel exfrabáituk. Az extraktüm feldolgozása után 11,2 g (60,2 mmöl, 41 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
’H NMR spektrum adatai (500 MHz, aeeíon-ds); 7,57 (m, 1H), 7,49 (m. I H), 7,23 (m, 1H), 3,91 (s, 3H).
(II) 3~Kiór-5~hidroxl-öenzoesav előállítása;
1,65 g (60 mmol) alumlnium-oxld, 21 g (82 mmöl) jód és 200 ml toluol keverő.*
két 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Ezután az eiegyhez 11,2 g (60,2 mmól), a fenti fi) lépés szerint kapott 3-klór~5~meto.xi-benzoesav 50 ml toluollal készített oldatát adtuk 1,5 g (4 mmól) tetrabuíil-ammónium-jodiddal együtt, és a kapott elegyet újabb 2 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, és extrakcióval feldolgoztuk. 8,7 g (50 mmöl, 83 %) alcím szerinti vegyülefet
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, aceton-d§): 9,27 (s, IH), 7,43 (m, IH), 7,44 (m, IH), 7,11 (m. IH).
(iii) 3-Klör-5-(difluor-mefoxi)-benzoesav előállítása:
Szárazjeges hűtővel és gázbevezető csövei felszerelt 500 mi űrtartalmú háromnyakú gömblombikba 6,4 g (37,2 mmól), a fenti (ii) lépés szerint kapott 3-klór~5~
-hidroxi-benzoesav 200 ml kloroformmal készített oldatát töltöttük. Az oldathoz erélyes keverés közben 100 ml 5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk. Ezután az eiegybe a gázbevezetö csövön keresztül szobahőmérsékleten, részletekben 25 g (290 mmól) klőr-difluor-mefánf (Freon 22) vezettünk. A reakció 2 óra alatt végétért, A reakcióeiegy extrakciós feldolgozása után 8,2 g (23 mmól, 75 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
;H NMR spektrum adatai (500 MHz, aceton~ds): 7,87 (m, IH), 7,74 (m, IH), 7,54 (m, 1H), 7,19 (t, IH, ~ 73 Hz).
(iv) 3~Klór-5-(difiuor~metoxi)“N~metoxi-N~metü-benzamid előállítása:
ml metllén-kloridban 1,8 g (8 mmól), a fenti (Hl) lépés szerint kapott 3-klór~S“(tíifiuor-mefoxi)-benzoesavat és 1,5 g (11,8 mmól) oxalil-kloridot oldottunk. Az elegyhez 2 csepp dimetil-formamldot adtunk, és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Ezután az eiegyhez 1 g (10,2 mmól) N,G-dimetil~hidroxiiamint és 3 g (30 mmól) trietil-amint adtunk. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten kevertük, majd csökkentett nyomáson bepereltük. A maradékot 100 ml dietll-éter és 50 í, fc fc *
fcfc fc* fc « * fc fc ml víz keverékében felvettük. A fázisokét szétválasztottuk, a szerves fázist vizes náthum-klond oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálészerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használtuk. 2 g (7,5 mmól, 93 %) eleim szerinti vegyületet kaptunk.
5H nMR spektrum adatai (400 MHz, CDCh); 7,54 (m, IH), 7,37 (m, 1H>, 7,27 (m, 1b), 6,53 (t, IH, 3« ” 73 Hz).
(v) 3~Klór-5-(dÍfluor-metoxi)~aoetofenon előállítása:
g (7,5 mmől), a fenti (Ív) lépés szerint kapott 3~klór-5-(dífluor-metoxi)-IM~met oxi-N-metil-benzamid 100 ml dietil-éterrel készített oldatát nitrogén atmoszférában -7G°C-ra hütöffük. A reakoiöelegybe keverés közben, 1 perc alatt fecskendőn keresztül 7 ml 1,6 mólos éteres metil-lítlum oldatot 11 mmól metii-lítium) csepegtettünk.
A szárazjeges fürdőt eltávolítóitok, és az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, Ezután az elegyet 50 mi 5 %-os vizes ammőnium-kiond oldattal elbontottuk, A szerves fázist vizes nátríum-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároituk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használtuk. 1,5 g (6,8 mmól, 90 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, 'H NMR spektrum adatai (800 MHz, CDCb): 7,77 (m, 1H), 7,59 (m, IH), 7,35 (m, IH), 6,58 (f, 1H, Jh-f - 73 Hz), 2,60 (s, 3H).
(vi) 3-Klór-5~(difluor-metoxi)~fenilecefsav~mefil-észter előállítása:
1,5 g (5,8 mmöl), a fenti (v) lépés szerint kapott 3-klór~5-(difluor~metoxl)-ace~ tofenon 200 ml metilén-kloríddai készített oldatához 6 g kb. 0,6 mmél/g koncentrációjú (~ 10 mmól) K-10 montmonllonitra felvitt talíium(lll)~nitrát x 3MeöH-t [lásd J. Am. Chem. Soo, 93, 6750 (1978)1 adtunk, és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet szűrtök, a szürletet 100 mi 0,5 mólos vizes nátrium-hidrogén64 •karbonát oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát főlőtt szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároítuk. A maradékot szilikagélen kromatografáituk, eluálószerként hexán és etil-aeetát 2:1 arányú elegyét használtuk. 1 g (4 mmól, 56 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
'H NMR spektrum adatai (500 MHz, COCI3): 7,14 (m, IH), 7,06 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 8,50 (t, 1H, ~ 73 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,60 (s, 1H), (víl) a-rormil-(3-klör-5-(dlfluor-metoxi)~fenin-ecetsav-metll-észter előállítása:
100 ml dietil-éterben 1 g (4 mmol), a fenti (vi) lépés szerint kapott 3-klőr-5-(difíuor-rnetoxij-fenil-ecefsav-metíl-észfed és 1 g (18 mmól) metil-formiátot oldottunk.
Az oldatot jégfürdőn 2°C körüli hőmérsékletre hütöttük, 180 mg (7,8 mmól) finomra aprított fémnátriumot és 1 mi metanolt adtunk hozzá, és az elegyet éjszakán át jégfürdőn kevertük. Az elegyhez óvatosan 100 ml vizet adtunk, és a fázisokat szétválasztottuk. A vizes fázist 2 mólos vizes sésavoidattaí pH 1~re savanyítottuk, és kétszer 100 ml díetíi-éferrel extraháltuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-aeetát 1:1 arányú elegyét használtuk. 400 mg (1.4 mmól, 38 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (400 MHz): 12,10 (d, IH), 7,32 (d, IH), 7,11 (m, IH), 7,07 (m, 1H). 8,94 (m, IH), 6,51 (f, IH, « 73 Hz), 3,83 (s, 3H).
(vili) 3-Klór-S-(difluor-rneto.xi)-tropasav előállítása:
400 mg (1,4 mmól), a fenti (víl) lépés szerint kapott a-fofmiH(3-klór-5-(dlfiuor~metoxi)-fenl!l~ecetsav-metíl-észter 50 ml 3:1 arányú tetrahidrofurán/metanol elegygyei készített oldatához nátríum-bórhldrídet adtunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyhez vizet adtunk, majd betöményítettük. A kapott vizes szuszpenzióhoz etíl-acetátot és vizet adtunk, A fázisokat szétválasztottuk, a szerves fázist 15 '%-os vizes nátrium-kíorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároituk. A maradékot 30 ml metanolban oldottuk, és 1 ml 10 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal szobahőmérsékleten 10 percig hldrolizáituk. A reakoióelegy extrakciós feldolgozása után 180 mg (0,88 mmmól, 48 %) eleim szerinti vegyületet kaptunk.
’H NMR spektrum adatai (500 MHz, COCI3): 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, IH), 7,00 (m, 1H), 8,50 (t, IH, J?.H = 73 Hz), 4,11 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,84 (m, 1H).
(ix) Ph(3-Cí)(5-OCHF2)-(S)€H(CH2OH)C(O)-Aze-Pab x HOAc elöáilitása:
180 mg (0,7 mmől), a fenti (vili) lépés szerint kapott 3-klőr-5-(difluor-metoxi)~ -tropasav, 450 mg (1 mmói) H~Aze~Pab(Teoo) x HCI és 530 mg (1 mmói) PySOP 10 ml dimetlMormamiddal készített oldatéhoz 550 mg (3,9 mmől) DIPEA-t adtunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 20 mi 15 %-os vizes nátrium-klorid oldattal hígítottuk, és 40 ml etil-acetáttai extraháltuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürietet szárazra pároltuk. A maradékot 5 mi metilén-klondban oldottuk, és az oldathoz 5 ml trlfluor-ecetsavat adtunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, majd a díasztereomerek elegyét szárazra pároltuk, és a maradékot reverz fázisú oszlopon kromatografáltuk. Eluáíószerként aeetonitríi és víz 30:70 arányú elegyét, púderként 0,1 mól ammónium-acefáíof használtunk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítottuk. 38 mg (0,087 mmől, 10,4 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS (ES): 481 (M*1)\
Ή NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): 7,77 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,30 (m, IH), 7,13 (m, 2H), 8,87 (t, 1H, 4^ - 73 Hz), 4,76 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,37 (nt, IH), 4,03 (m, 2H), 3,82 (m, 1b), 3,72 (m, IH), 2,53 (m. 1H), 2,28 (m, IH), 1,92 (s, 1,5 H).
nC HMR spektrum adatai (100 MHz, CDaOÖ): 172,3, 171,9, 187,2 (karbonilés/vagy amldín-szénatomok).
« ’ Σ ' > ♦ φ « » '
10. példa
Ph(3-Cn(5-OCF:?.)-(S)CH(OH?OHIC(Q)-Aze-Pab χ TFA elöálíítása (ί) 3-Klőr-5-(trlfluor~metoxi)-benziÍ-mezilát előállítása:
8,1 g (28,9 mmól), a 6. példa (v) lépése szerint kapott 3~klór-5~(lfifíuor~metoxi)~benzíl~af kohol 250 ml diklór-metánnal készített oldatához GeC~on, nitrogén atmoszférában 4,2 g (32,3 mmól) DSPEA-t és 3,4 g (29,8 mmól) metán-szulfoníl-klondot adtunk. Az oldatot 1,5 órán át ö°C-on kevertük, majd vízzel elbontottuk, A szerves fázist elválasztottuk, vízzel egyszer, 1 mólos vizes sósavoldattal egyszer, vízzel egyszer, végül vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet bepároltuk. Olaj formájában
3,2 g (99 %) alcím szerinti vegyületet:
H NMF , 5,23 (s, 2Η), 3,07 (s, 3H) (íi) 3-Kiór~5-<'
IHz, CDCÜ): 7,37 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (s, d-csamd eioai
8,2 g (28,8 mmöl), a fenti (i) lépés szerint kapott 3~klór-5-(trifiuor-metoxl)-ben~ zil-meziiát 50 ml dimetil-szulfoxíddal készített oldatához 2,8 g (53,6 mmól) nátríum-cianidot adtunk. A kapott heterogén elegyet 50°C-ra melegítettük, és 1 órán át fénynyel sugároztuk be. Az elegyet lehutottük, és dietil-éter és víz között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel kétszer, és vizes nátríum-klond oldattal kétszer mostuk. A vizes fázisokat egyesítettük, és dietil-éterrei egyszer extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet kissé csökkentett nyomáson, alacsony hőmérsékleten bepároltuk, Vöröses olaj formájában 8,3 g (100 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben, 'H MMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 7,32 (s, ÍH), 7,24 (s, ÍH), 7,12 (s,
1H), 3,73 (s, 2H).
« ♦ (iü) 3-Klór-5-(trífluor-metoxl)-fenil-ecetsav előállítása;
6/3 g (28,7 mmól), a fenti (íi) lépés szerint kapott 3-ktör-5-(trlfluor-metoxi)~
-benzif-cíanid 1GG ml 2-propanollal készített oldatához 200 ml vizet és 7,5 g (133,5 mmól) kálium-hidroxidot adtunk. Az elegyet 18 órán át vísszafolyatás közben forraltuk, majd szobahőmérsékletre hütottük, és a 2-propanolt csökkentett nyomáson lepároltuk. A vizes fázist diklór-metánnal kétszer mostuk; a mosófolyadékokat elöntöttük, A lúgos vizes fázist 2 mólos vizes sósavoldattai megsavanyífottuk, majd diklór-metánnal háromszor extraháltuk, A diklór-metános extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Olaj formájában 5,2 g (78 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben, 5H NME spektrum adatai (300 MHz, CDCI3); 7,25 (s, 1H), 7,19 (s, IH), 7,OS (s„ IH), 3,88 (s, 2H).
(iv) 3~Klör-5-(trlfÍuor-mefoxí)-fenii-ecetsav-etíl~észter előállítása:
5,2 g (20,4 mmól), a fenti (iíi) lépés szerint kapott 3-klór-5-(frifluor-metoxi)~fenll-ecetsav 800 ml etanollal készített oldatához több csepp kénsavat adtunk. Az oldatot 1S órán át vísszafolyatás közben forraltuk, majd szobahőmérsékletre hütöttük, szilárd nátnum-bidrogén-karbonáttal semlegesítettük, és az etanolt csökkentett nyomáson lepároltuk, A maradékot etli-aeetátíal hígítottuk, és vízzel egyszer, vizes náthum-hídrogén-karbonáf oldattal egyszer, végül vizes nátrium-klorió oldattal egyszer mostuk, A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk.. Olaj formájában 5,5 g (95 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következő léadatai (300 MHz, CDCfe): 7,24 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (s,
1H), 4,13-4,22 (q, 2H, d = 8 Hz), 3,83 (s, 2H), 1,24-1.32 (t, 3H, J ~ 8 Hz) .40
4,5 g (15,9 mmól), a fenti (iv) lépés szerint kapott 3-klőr-5-(trífluor-metoxl)~fenil-ecetsav-etll-észter 400 ml vízmentes tetrahldrofuránnal készített oldatához jég/metanol fürdőn való hűtés közben, nitrogén atmoszférában, 0*C->nál alacsonyabb hőmérsékleten 4,5 g (63,6 rnmói) nátríum-etoxídct adtunk. A hideg oldatot 40 percig kevertük, majd 8,1 g (111,3 mmól) eflí-forrmátoi adtunk hozzá, az oldatot 30 percig 0°C-on kevertük, ezután szobahőmérsékletre melegítettük, és még 2 órán át kevertük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson tepároltuk, A maradékot dtetíi-éierrei hígítottuk, és vízzel egyszer, majd 0,5 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal háromszor extraháltuk. A vizes extraktumokat egyesítettük, 2 mólos vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és díklór-metánnal háromszor extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szúrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott 8,9 g nyers alcím szerinti vegyületet szi~ líkagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, eluálószerként hexán és eiíi-aceiát 4:1 arányú ©legyét használtuk. Olaj formájában 3,0 § (61 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
'K NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCL): 12,30 és 12,25 (s, 1H), 7.39 és 7,34 (s, 1H), 7,21 (s, IH), 7,17 (s. IH), 7,08 (s, 1H), 4,27-4,37 (q, 2H, J ~ 8 Hz), 1,28-1,38 (t, 3H, J ~ 8 Hz) (a termék Izomerek elegye).
(vi) Ph(3-ci)(5-OCF3)-(R,S)CH(CH2OH)C(0)OEt előállítása:
3,0 g (9,68 mmól), a fenti (v) lépés szerint kapott Ph(3~Ci)(5~OCF3)~(R,S)CH(CHO)C(0)OEf 200 ml metanollal készített, jég/metanol fürdőn -iÖ*C-ra hűtött oldatához részletekben, 5 perc alatt 0,7 g (18,32 mmól) náinum-bórbídridet adtunk. Az oldatot 46 percig ~íCFC~on kevertük, majd újabb 0,4 g nátrium-bórhidridet adtunk hozzá. Újabb 15 perc elteltével a reakciőelegyet vizes ammáníum-klorid oldattal elbontottuk, 2 mólos vizes sosavoldatfat enyhén megsavanyítottuk, és a metanolt fcfc * * « « * * fcfc fcfc » fc * V* ·* csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot etil-acetáttal hígítottuk. A szerves oldatot vízzel egyszer, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal egyszer, végül vizes náthum-kloud oldattal egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyers terméket szílikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, eíuálószerként hexán és etíl-acetát 5:1 arányú elegyét használtuk. Olaj formájában 2,0 g (86 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή HMR spektrum adatai (300 MHz, CDCh): 7,28 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,0? (s, 1H), 4,18-4,28 (m, 2H}„ 4,04-4.15 (m, 1H), 3,76-3,94 (m, 2H), 2,33 (t, 1H, d = 6 Hz), 1,18-1,30 (t, 3H, d =8 Hz).
(vii) Ph(3-CIX5-OCF3)-(R,S)CH(CH2OH)C(O)OH előállítása;
2,0 g (6,24 mmói), a fenti (vi) lépés szerint kapott Ph(3~CI>(5~ÖCF3)-(R,S)~ CH(CH2ÖH}C(ö)GEt 50 ml tetrahídrofuránnal és 25 ml vízzel készített oldatához 0,5 g (12,48 mmol) lítíum-hidroxid-monohldrátot adtunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd a tetrahidroíuránt csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot vízzel hígítottuk, és kloroformmal kétszer mostuk. A mosófolyadékokai elöntöttük. Á lúgos vizes fázist 2 mólos vizes sősavoídalial megsavanyítottuk, és kloroformmal négyszer extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Olaj formájában 1,5 g nyers alcím szerinti vegyületet kaptunk. Ezt a vegyülefet szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, eíuálószerként kloroform, metanol és tömény vizes ammónia oldat 7,0:2,5:0,5-röl 6:3-,1-re változó térfogafarányú elegyest használtuk, 1,1 g terméket kaptunk, ami az alcím szerinti vegyület ammóníumsója volt Az ammöníumsoí 1 mólos vizes sósavoídat és kloroform között megoszlattuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet φ* csökkentett nyomáson bepároltuk, Olaj formájában 1,1 g (62 %) alcím szerinti vegyületet (más néven 3-klcr-5-(trifluor-metoxl)~fropasavatj kaptunk.
!H NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3ÖD); 7,41 (s, 1H), 7,27 (s, ÍH). 7,24 (s, 1H), 4,03 (m 1H), 3,75-3,87 (m 2H).
(vili) Ph(3-CI)(5-0CF3)-(S)CH(CH20H)C(0)-Aze~Pab(Teoc) ((a) vegyűlet) és
Ph(3-CIX5-OCF3KR)CH(CH2OH)C(O>
Mása:
0,65 g (2,28 mmól), a fenti (víi) lépés szerint kapott Pb('3~CI)(5-OCF3)-(R!S)CH(CH2OH)C(ö)OH dimetil-formamiddal készített oldatához jég/metanol fürdővel való hűtés közben, GX-nál alacsonyabb hőmérsékleten, 0,90 g (2,39 mmól) H-Aze-Pab(Teoc)-t, 0,71 g (5,70 mmöl) koliidint és 1,31 g (2,51 mmól) PyBÖP-í adtunk. A kapott oldatot 1 órán át 0'C-nál alacsonyabb hőmérsékleten kevertük, majd szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és még 1 órán át kevertük, A dímetil-formamidof csökkentett nyomáson lepároituk, A maradékot etíl-acetáttal hígítottuk, és a szerves oldatot híg vizes sósavoldattal egyszer, vizes nátríum-klond oldattal egyszer, vizes nátrium-hldrogén-karbonát oldattal egyszer, végül vizes nátrium-kiorid oldattal egyszer mostuk, A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát főlőtt szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, 2,1 g nyers alcím szerinti vegyületet kaptunk dlasztereoizomerek formájában. A terméket sziiikagélen háromszor gyorskromalograíáltuk, eiuáiőszerként először eiíl-acetát és metanol 9'5;5 arányú elegyét, azután diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyét, végül diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használtuk. Zúzható habok formájában 0,51 g (35 %) alcím szerinti (a) vegyületet és 0,45 g (31 %) alcím szerinti (b) vegyületet kaptunk.
Az (a) vegyűlet fizikai állandói a következők:
?; m/z 643 ’H NMR spektrum adatai (300 MHz, CD:; ), 5,17-4,77 (m, 1H), 4,53-4,18 (m, ; 779-7,85 (d, 2H, J - 8 Hz), 7,22-7,49 ), 3,58-4,11 (m, 5H), 2,47-273 (m, 1H>, >* ν ΦΦφ* »· * ** φ φ φφ φ φ *
Q X φ ♦ *» ♦** «Ν»«φ ΦΦΦ Φ* ** *Γ φ φφ
2,11-2,34 (m, 1Η), 1,08-1,12 (m, 2Η), 0,07 (s, 9H) (a termék rotamerek komplex ke(ΐχ) Ph(3-CI)(5-OCF3)«(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze^ab x TFA előállítása:
mg (0,121 mmöl), a fenti (vili) lépés szerint kapott Ph(3~Ci)(S~OCF3)~(S)~ CH(CH2ÖH)C(O>Aze»Pab(Teoc)~t 5 ml trífbor-ecetsavban oldottunk, A reakció 10 perc alatt végétért. Ekkor az oldószert lepároltuk, a maradékot víz és acetonitril elegyében oldottuk, és az oldatot fagyasztva szántottuk, 70 mg (94 %) cím szerinti vegyöletet kaptunk. MS: m/z 483 (M-1 >\ 485 rH NMR spektrum adatai (400 MHz, D2G): 3,83 (szt, IH), 7,79 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,54 (d, IH), 7,43 (d, 2H), 7,35 (m, IH, rotamer), 7,28 (m, 1H, rotamer), 7,2:0 (m, 1Η, rotamer), 7,05 (m, 1H, rotamer), 5,22 (m, 1H, rotamer), 4,83 (m, 1H, rotamer), 4,57 (m, 2H, rotamer), 4,38 (m, 2H, rotamer), 4,3-3,7 (m, 5H), 2,77 (m, 1H, rotamer), 2,55 (m, 1H, rotamer), 2,27 (m, 1H) (a termék két rotamer 1:1 arányú elegye) i'lCCO)-Aze-Pab(OMe) előállítása (i) Fh(3-CI)(5-OCF3>(S)CH(CH2OH)C(O)~Aze-Pab(OMes Teoo) előállítása:
100 mg (0,155 mmól), a 10, példa (vili) lépése szerint kapott Pb(3-CI)(5-OCF?)-(S)CH(CH£OH)C(O)-,Aze-Pab(Teoc) 12 ml tetrahidrcfuránnal készített oldatához 44 mg (0,53 mmól) O-metil-hidroxílamln-hidrokiorídot adtunk, és a reakcíoelegyet éjszakán át 5O°C-on tartottuk, A reakoiőelegyet bepároltuk, és a maradékot preparatív RPLC-vaí tisztítottuk, Eluálószerként aoefonitril és 1 mólos vizes ammóníum-acetát oldat 70:30 arányú elegyét használtuk. A megfelelő frakciókat bepároltuk, és a maradékot kevés acetonitril és víz elegyében oldva fagyasztva szántottuk. A fagyasztva szárítást megismételtük. 30 mg (78 %) tiszta alcím szerinti vegyületet kaptunk, ami rotamerek keveréke volt.
'H NMR spektrum adatai (4Ö0 MHz, CD3OD): 7,5-7,4 (m, 3H), 7,35-7,2 (m, 4H). 5,15 (m, 1H, minor rotamer), 4,74 (ni, 1H, fő rotamer), 4,5-4,25 (ro, 3H), 4,2-3,95 (m, 4H), 3,91 (sz, 3H), 3,9-3,8 (m, 2H), 2,63 (m; 1H, minor rotamer), 2,50 (ni,
1H, fő rotamer), 2,3-2,1 (m, 1 h), 8,95 (m, 2H), 0,02 (s, SH, fő rotamer), 0,01 (s, 9H, minor rotamer).
(ii) Ph(3-CÍ)(5-OCF3)~(S)CH(CH2OH)C(O)-Aze-Pab(GMe) előállítása;
mg (0,12 mmól), a fenti (I) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-GGF3)-(S)~ CH(CH2OH)C<O)-Aze-Peb(ÖMe, Teoc) 1 ml metilén-klorlddai készített oldatához jeges hűtés közben 3 ml tnftuor-ecetsavat adtunk, A reakcióelegyet 2 órán át jégfürdőn tartottuk. Az elegyet bepároiluk, a maradékot etil-acetátban oldottuk, és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonátoidattal: háromszor, majd vízzel, végül vizes nátnem-klorid: oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtök, és a szürletet bepároltuk. A maradékot kevés acetonitríl és víz elegyében oldva fagyasztva szántottuk. 80 mg (95 %) tiszta cím szerinti vegyüietet kaptunk. MS; m/z 528 (M-1)', 531 (M+1)7 A termék rotamerek elegye.
Ή NMR spektrum adatai (500 MHz, CD3GÖ); 7,85-7,55 (ro, 3H, rotamerek), 7,45 (m, 1H, fő rotamer), 7,4-7,2 (m, 4H), 5,15 (m, 1H, minor rotamer), 4,74 (ro, 1H, fő rotamer), 4,5-4,3 (m, 3H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,85 (m, ÍH, fő rotamer), 3,82 (s, 3H, fő rotamer), 3.81 (s·, 3H, minor rotamer), 3,73 (m, 1H, fő rotamer), 3,67 (m, IH, minor rotamer), 3,62 (m, IH, minor rotamer), 2,83 (m, 1H, minor rotamer), 2,50 (ro.. IH, fő rotamer), 2,24 (m. 1H, fő rotamer), 2,16 (m, 1H, minor rotamer).
!3C NMR spektrum adatai (125 MHz, CD3OD); 174,0, 173,2, 172,7. 172,6,
155,1 (karbonil-és/vagy amid In-szénatomok, rotamerek).
12. példa
-GI)(5-GCf előállítása
1F3)-(R)C<H(OH)C(G)~Aze~Pab(OMe, Teoo) előállítása:
·χ r
Λ * > ·* * ' » ·' *· fc fc* > «.
·< * 5 ' ·
X * * x
».'· > fc» *- ' ·*>>
0,40 g (0,65 mmól), az 1. példa (ix) lépése szerint kapott Ph(3-Ci)(5-ÖCHF2)~(R)CH(ÖH)C(O)-aze~Pab(Teoc) 20 ml aeetonitrillel készített oldatához 0,50 g (6.0 mmól) ö-metil-hidroxíiamin-hidrokloridot adtunk, Az elegye! 2 órán át 70aC~on tartottuk. az oldószert lepároltuk, és a maradékot víz és etil-aoetát kozott megoszlattok. A vizes fázist etil-acetáttai kétszer extraháltuk, A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel és vizes nátrlum-kloríd oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet bepárolfuk, 0,41 g (91 %) alcím szerinti vegyuletet kaptunk,
NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCh): 7,83 (szt, 1H), 7,57 (szs, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,20 <m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6.53 (t, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,87 (m, ÍR), 4,47 (m, 2H), 4,4-4,2 (sz, IK), 4,17-4,1 (m, 3H), 3,95 (s, 3H>, 3,67 (m, ÍH), 2,68 (m, IK). 2,42 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
(li) Ph(3~CÍ)(5-OCHF2)~(R)CH(GH)C(O)-.Aze-Fab(OMe) előállítása;
0,40 g (0.82 mmól), a fenti (I) lépés szerint kapott Pb(3-CI)(5~ÖCHF2)-(R}CH(0H)C(O)-Aze-Peb(OMe, Teoc) 5 ml trifiuor-ecetsavval készített oldatát 30 percig reagálni hagytuk. A trifluor-ecetsavat leporoltuk, és a maradékot etíl-acelát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlattuk. A vizes fázist etil-acetáttai kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel és vizes nátríum-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet bepárolfuk. A terméket víz és acetonítril elegyében oldva fagyasztva szárítottuk. További tisztításra nem volt szükség. 0,28 g (85 %) cím szerinti vegyületet kaptunk.
MS; m/z 495 (M-1)', 497 (IVH-íf.
Ή HMR spektrum adatai (600 MHz, CÖCI3); 7,89 (szt. ÍH), 7,57 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 8,51 (t, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,80 (szs, 2H), 4,48 (dd, 1H), 4,43 (dd, ÍR), 4,10 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 2,68 (m, ÍH), 2,40 (m, 1H).
* ♦ ’X NMR Spektrum adatai (125 MHz, CDCU): 172,9, 170,8, 152,7, 152,8 (karbonii- és/vagy amídín-szénatomok,
Ph(3-OCHF;.)-ÍP)CH(QH)ClO)-.Aze-Pab x HQAo előállítása mg (0,028 mmól), a 12, példa szerint kapott Ph(3-Cl)(5-OCHF2HP)
CH(OH)C(Q)-Aze-Pab(OMe) 5 ml abszolút etanollal készített oldatához 30 mg 10 %~ os pailádium/csontszén katalizátort adtunk. Ezután az elegyhez 5 pl ecetsavat adtunk, és az elegyet atmoszferikus nyomáson 20 órán át hidrogéneztük. Az elegyet Celiten keresztül szűrtök, a szürletet bepároltuk, és a maradékot reverz fázisú HPLC-val tisztítottuk. Eluálószerként 0,1 mólos vizes ammónium-aceíát oldat és acetonltril elegyét használtuk. A megfelelő eluátumfrakciókat fagyasztva szárítottuk. Fehér szilárd anyagként 8,5 mg (88 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, ami rotamerek elegye volt. MS: m/z 431 (M-1)', 433 (Μ·Μ)7 1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CD3OD): 7,73-7,78 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,19-7,43 (m, 3h), 7,08-7,13 (m, 1H). 6,83 (t, 1H, JH-r ~ 74 Hz, fő rotamer). 8,81 (t, 1H, fő rotamer), 5,20 (s, IH, fő rotamer), 5,19 (m, 1H, minor rotamer), 5,15 (s, IH, mlnor rotmer), 4,78 (m, IH, fő rotamer), 4,4-4,8 (számos csúcs, 2Η), 4,35 (m, 1Ή, fő rotamer), 4,08 (m, I H), 3,99 (m, TH, mlnor rotamer), 2,70 (m, 1H, minor rotamer), 2,52 (m, I H, fő rotamer), 2,30 (m, 1H, fő rotamer), 2,15 (m, 1H, minor rotamer), 1,39 (s, 3H), 13C NMP spektrum adatai (100 MHz, CÖ3OD): 173,7, 172,9, 188,3 (karboniiés/vagy amidin-szénaíomok, rotamerek).
Ph(3-OCFgKP)CH(OH)C(Q>Aze-Pab x TFA előállítása mg (0,057 mmól), a 8. példa szerint kapott Ph(3-Ci)(5-QCF3)-(P)CH(OH> C(Ö)-Aze-Pab x TFA 5 ml etanollal készített oldatához 20 mg 10 %-os palládium/ « ,· ·: :..
csontszén katalizátort adtunk, és az elegyet éjszakán át atmoszferikus nyomáson hidrogéneztük. Az elegyet Célkén keresztül szűrtök, a szürletet bepároltuk, és a maradékot víz és acetonitrii elegyében fagyasztva szárítottuk. A cím szerinti vegyületet kaptuk. MS: m/z 451,3 (W1)T A termék rotamerek elegye.
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CD3OD): 7,3-7,7 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,5-7,2 (m, 4H), 5,24 (s, IH, fő rotamer), 5,23 (m, 1H, mínor rotamer), 5,18 (s, IH, mínor rotamer), 4,77 (m, I H, fő rotamer), 4,8-4,45 (m, 2H), 4,38 (m, 1H, fő rotamer), 4,08 (m, 1H), 3,99 (rn, 1H, minor rotamer), 2,70 (m, IH, minor rotamer), 2,52 (m, 1H, fő rotamer), 2,30 (m, 1H, fő rotamer), 2,15 (m, TH, minor rotamer).
53C NMR spektrum adatai (100 MHz, CD3OD): 174,1, 173,9, 173,5, 172,9,
188.2 (karboníl- és/vagy amidin-szénatomok, rotamerek).
-1SF NMR spektrum adatai (282 MHz, C030D): -59,8 és -59,9 (3F, minor és fő rotamer), -77,4 (3F); az adatok szerint a termék frifluor-acetát só.
15. példa
Fh(3-Cl)(5-QCH?CF3)-(R)CH(OH)C(Q)-Aze-Pab χ TFA előállítása (i) 3'Klór-5~(tnflur-etoxl)-benzaldehid előállítása:
2,0 g (12,8 mmól), az 1. példa (íi) lépése szerint kapott 3-klór-5-hidroxí-benz~ aldehid és 2,3 g (18,8 mmól) kálium-karbonát 35 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, mágneses keverés közben
4.2 g (18,8 mmól) 2,2t2-trifluor~efíl'-p~toluol“Szulfonátof adtunk. Az elegyet 7 órán át 1T0*C~on tartottuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 0°C-ra hűtöttük, 100 mi jéghideg 2 mólos vizes sósavoldatba öntöttük, és a kapott elegyet kétszer 75 mi etii-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, kétszer 50 ml 0,5 mólos vizes sósavoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson hepároltuk, A barna, olajos maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 6:1 a’ **«**<
/ο «««· ♦* > ** *' rányű eíegyét használtuk. Sárga olaj formájában 1,9 g (61 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk,
M NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCÍ3): 3,44 (s, 1H), 7,56 (s, TH), 7,33 (s, 1H), 7,28 (s, IH), 4,42 (q, 2H, J = 8 Hz).
(ií) Ph(3-Cl)^-OCH2CF3>(RsS)CH(0TMS)CN előállítása:
5,2 g (21,7 mmól), a fenti (I) lépés szerint kapott 3-klÓr-5-(trifluor“etoxi)~benzaldehid és 1,7 g (5,4 mmól) oink-jodld 200 ml díklör-metánnal készített oldatába nitrogén atmoszférában, OX-on fecskendőből 4,3 g (43,3 mmől) trímetjl-szliíl-cianidot csepegtettünk. Az elegyet 3 órán áiOX-on kevertük, majd 150 ml vízzel hígítottuk A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Sárga olaj formájában 6,9 g (95 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
1H HMR spektrum adatai (300 MHz, CDCI3):7f27 (s, TH), 6,98 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 4,38 (,q, 2H, J = 6 Hz), 0,30 (s, 3H).
(iíl) Ph(3-CIM5~OCHsCF3)-(H,S)CH(0H)C(O)0H előállítása:
8,9 g (20,4 mmól), a fenti (li) lépés szerint kapott Ph(3-CIX5~OCH2CF3)~(R,S)~
CH(OTMS)CN és 170 ml tömény vizes sósavoldat eíegyét 1 órán át 100°C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, majd 0°C-ra továbbhutöttük, és lassú ütemben adagolt 300 mi 3 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgositotfuk. A lúgos elegyet kétszer 100 ml dletil-éferrei mostuk. Ezután a vizes fázist 50 ml 2 mólos vizes sósavoidatfai megsavanyítottuk, és kétszer 100 mi etil-aoetáttal extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szartuk, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Halványsárga olaj formájában
5,3 g (92 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
ΑΧ * ♦*
Ή HMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OD): 7,18 (s< IH), 7,07 (s, IH), 7,02 (s, 1h), 5/13 (s, 1H), <755 (q, 2H, 4 - 8 Hz).
(Ív) PhC>C0(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH>C(O)OH [(a) vegyület] és Ph(3-C1)(5~
5) vegyi ítása:
7,06 g (24,8 mmól). a fenti (ül) lépés szerint kapott Ph{3~Ci)(5~ÖCH2CP3)-(R,S)CH(OH)C(O)ÖH, 4,30 g Lipase PS (gyárija; Amano). 250 ml vínil-acetát és 250 ml metiRero-butil-éter elegyét 40 órán át nitrogén atmoszférában 70®G-on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, az enzimet kiszűrtük, etil-acefáltal mostuk, és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként kloroform, metanol és Metil-amin 92:6:2 arányú elegyét használtuk. 3,02 sárga olajat kaptunk, ami az (a) vegyület tnetü-amln-sója volt. Ezt a sőt 150 ml vízben oldottuk, az oldatot 2 mólos vizes sősavoldaftai megsavanyítottuk, és kétszer 75 mi etll-aoetáttal sxtraháituk. A szerves extraktumokat egyesiteltük, vízmentes nátrium-szulfát főlőtt szárítottuk, szűrtük, és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároltuk. Törtfehér szilárd anyag formájában 2,18 g (a) vegyüteist kaptunk; op.: 38-103öC; APCi-MS: m/z 283 [of% ~ -81,5« (e = 1.0, metanolban); HPLC analízis (Cbiralcel ÖD oszlopon, mozgó fázisként hexán, etanol és frifluor-eoetsav 97:3:8,5 arányú elegyét használva]; tisztaság: 98,8 optikai tisztaság: >99 %.
M NMR spektrum adatai (300 MHz. ÜD3ÖD): 7,18 (s, 1H), 7,07 (s, IH), 7,02 (s, IH), 5,13 (s, 1H), 4,58 (q, 2H, 4 = 3 Hz).
nC HMR spektrum adatai (75 MHz, CD3OD): 175,4, 159,8, 136,2, 125,0 (q, 4 = 277 Hz), 121,8, 115,9, 113,1,73,3, 87,8 (g, 4 = 35 Hz).
A kromatografálás során 4,73 g (b) vegyűletet is elkülőnífettűn triefil-amín-ső (v) Ph(3-C!)(5-OCH2CF3)-(R)CH(OH)C(O)~Aze~Pab(Teöc) előállítása:
♦ ♦ *· *
0,60 g (1,3 mmól), a fenti (iv) lépés szerint kapott Ph(3-C 1)(5-0 CH2CF3)-(R)CH(ÖH)C(0)0H 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogén atmoszférában, 0°C-on 1,03 g (2,3 mmól) H-Aze-Pab(Teoc) x HCI-t, 1,01 g (1,9 mmól) PyBÖP-t és 0,57 g (4,4 mmől) DIPEA-í adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át Ö'C-on, majd 20 ó~ rán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szllikagélen kétszer kromatografáltuk. Eiuálószerként először kloroform és etanol 10:1 arányú elegyét, majd etil-aoetát és etanol 10:1 arányú elegyét használtuk. Zúzható fehér hab formájában 0,55 g (48 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk; op.; 9Ö~9ScC; Rf ~ 0,42 (10:1 arányú kloroform/etanol elegyben). APCI-MS:
m/z 843 5H NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OO): 7,78-7,81 <m, 2H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, IH), 7,00-7,08 (m, 2H), 5,09-5,22 és 4,75-4,79 (m, 2H), 3,94-4,61 (m, SH), 2,09-2,75 <m, 2H), 1,04-1,11 (m, 2H), 0,70 (s, 9H) (a termék rotamerek komplex elegye), (ví) Pb(3-CI)(5-OCH2CF3)~(R)CH(OH)C(O)~Aze-Pab x TFA előállítása:
0,088 g (0,103 mmól), a fenti (v) lépés szerint kapott ΡΟ(3~ΟΙ)(5~ΟΟΗ3·ΟΡ3)~ -(R)CH(ÖH)C(ö)~Aze~Pab(Teoc) 3 mi trífluor-ecetsavva I készített oldatát 30 percig reagálni hagytuk. A frifluor-ecetsavat íepároltuk, és a maradékot viz és acetonitrii e~ legyében fagyasztva szárítottuk. 0,0,80 g (94 %) cím szerinti vegyüietet kaptunk, ami rotamerek elegye volt MS: m/z 499,3 (M*1}7
Ή NMR spektrum adatai (400 MHz, CD.OD): 7,8-7,7 (m, 2H), 7,6-7,5 (m, 2H), 7,2-7,0 (m, 3H), 5,21 (m, 1H, mínor rotamer), 5,17 (s, 1H, fő rotamer), 5,11 (s, 1H, minor rotamer), 4.81 (m, 1H, fő rotamer), 4,8-4,4 (m, 4H), 4,37 (m, 1H, fő rotamer), 4,18 (m, IH, fö rotamer), 4,08 (m, IH, minor rotamer), 3,99 (m, 1K, minor rotamer), 2,70 (m, 1H, minor rotamer), 2,54 (m, 1H, fö rotamer), 2,29 (m, 1H, fő rotamer), 2,15 (m, 1H, minor rotamer).
Zi?
««η »** ’3C NMR spektrum adatai (100 MHz, CD3OD): 172,2, 171,8,171,7, 187,0 (karbonil- és/vagy amídín-szénatomok, rotamerek).
16. példa
Ph(3-Ch(5-OCHyCF^-(R)CH(OH)C(Q)-aze-Pab(OMe) előállítása
0,48 g (1,7 mmól), a 15. példa (ív) lépése szerint kapott FhCS-CIXS-OCHgCFs)-(R)CH(ÖH)C(O)ÖH 20 ml dimetíi-formamlddal készített oldatához 0’C-on, nitrogén atmoszférában 0,74 g (2,2 mmöl) H-Aze-Pab(GMe) x 2HCl-t( 0,97 g (1,9 mmól) PyBOP-t és 0,55 g (4,2 mmól) DIPEA-t adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át 0°C-on, majd 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szílikagéien kétszer krcmatografáltuk. Eluálószerként először kloroform és etanol 10:1 arányú elegyet, majd etil-acetát és etanol 10:1 arányú elegyéi használtuk. Zúzható fehér hab formájában 0,82 g (89 %) cím szerinti vegyületet kaptunk: op,; 75-80°C. APCí-MS: m/z 529 (M+1)+. R? - 0,43 (10:1 arányú kloroform/etanol elegyben). A termék rotamerek komplex elegye.
'K NMR spektrum adatai (300 MHz, ÜD3ÖÜ): 7,57-7,60 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,13-7,17 (rn. ÍR), 7,00-7.08 (m. 2H), 5,09-5,19 és 4,74-4,80 (m, 2H), 3,93-4,82
1), 3,81 (s, 3H), 2,10-2,73 (m, 2H).
Ph(3-ch(5-OCHgGHFgKR)CH(QH)CíO)-Aze-Pab x IFA előállítása (I) Metánszulfonsav^^-dífiuor-efii-észter előállítása;
1,52 g (18.5 mmól) 2,2-difiuor-etanol 20 ml diklór-metánnal készített oldatához 0°C-on, nitrogén atmoszférában, mágneses keverés közben 5,81 g (55,5 mmól) tnetíl-amínt és 2,54 g (22,2 mmól) metánszuifoníi-kioridot adtunk. Az elegyet 1,5 órán át 0vC~on kevertük, majd 50 mi diklór-metánnal hígítottuk, és 50 ml 2 mólos vizes sősavoidattal mostuk. A vizes fázist 30 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 30 ml vizes nátnum-kloríd oldattal mostuk, vízmentes nátrium80
-szulfát fölött száriottek, szűrtök, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Sárga olaj formájában 2,52 g (85 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
’H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCh}'· 8,02 (tf, 1H, d = 3 és 55 Hz), 4,89 (di, 2.H), d ~ 3 és 13 Hz), 3,13 (s, 3H).
(ií) 3-Klór~5-(dlfiuor-efoxi)-benzaldehid előállítása:
1,50 g (9,8 mmöl), az 1, példa (il) lépése szerint kapott 3-kiór~5-hidroxi-benz~ aldehid és 1,72 g (12,5 mmól) 10 ml dimefíl-formamiddal készített oldatába nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 2,0 g (12,5 mmél), a fenti (i) lépés szerint kapott metánszu1fonsav-2,2~difluor-etii-észfer 10 ml dímetíl-formamiddal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 8 órán át lOOX-on tartottuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet öcOra hütőttük, 100 ml jéghideg 2 mólos vizes sósavoldatba öntöttük, és a kapott elegyet kétszer 75 mi etil-acetáttal extraháltuk, A szerves extraktumokat egyesítettük, kétszer 50 ml 0,5 mólos vizes sösavoidattai mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szörletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A barna, olajos maradékot sziiikagélen kromatografáltuk, eluálőszerként hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyét használtuk. Sárga olaj formájában 1,35 g (84 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCI3): 9,92 (s, 1h). 7,52 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,22 (s, I H), 8,12 (tt, IH. d ~ 3 és 55 Hz), 4,28 (di, 2H, d - 3 és 15 Hz).
(ílí)Ph(3-Ci)(5-OCH,CHr2)-(R,S)CH(OTMS)CN előállítása:
1,35 g (8,1 mmól), a fenti (ii) lépés szerint kapott 3-kiór~5-(difluor~etoxi)-benZ” aldehid és 0,48 g (1,5 mmól) oínk-jodld 50 ml dlklór-metánnal készített oldatába nitrogén atmoszférában, G*C-on 1,21 g (12,2 mmöl) trlmetil-szílíi-ciamdot csepegtettünk. Az elegyet 3 órán át ö°C-on kevertük, majd 50 ml vízzel hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűr*φ>
β>φ letet csökkentett nyomáson bepároltuk. Barna olaj formájában 1,85 g (95 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
1H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 7,13 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 6,10 (tt, 1H, d ~ 3 és 55 Hz), 5,43 (s, 1H), 4,20 (dl, 2H, J - 3 és 15 Hz), G,28 (s, SH).
(iv) Ph(3-CIX5-OCH2CHF2)~(R,S)CH(OH)C(O)OH előállítása:
1,65 g (5,8 mmól), a fenti (iis) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-OCH2CHF2)-(R,S)CH(OTMS)CN és 80 ml tömény vizes sósavoldat ©legyét 1 órán át 10ö°C~on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk hülni, majd QsC-ra iovábbhűtöttük, lassú ütemben adagolt kb. 180 ml 3 mólos vizes nátríum-bídroxíd oldattal meglúgosltottuk, és kétszer 75 mi dietii-éterrel mostuk. A vizes fázist 20 ml 2 mólos vizes sósavoldattal megsavanyífottuk, és kétszer 75 mi etíl-acetáttal extraháltuk, A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szúrtuk, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Halványsárga szilárd anyag formájában 1,50 g (97 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
'H NMR spektrum adatai (360 MHz, CD30D): 7,15 (s, I H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,19 (tt, 1 HU = 4 és 55 Hz), 5,12 (s, 1H), 4,25 (dl, 2H, J = 4 és 17 Hz).
(v) Ph(3-Ci)(5-OCH2CHF2)-(S)-CH(0Ac)C(O)OH [(a) vegyület) és Ph(3~C 1)(5-ÖCH2CHF2}-(R)CH(ÖH)C(O)OH |(b) vegyület] előállítása:
3,90 g (14,8 mmól), a fenti (iv) lépés szerint kapott Fh(3~Cl)(5~OCH2CHF2)~(RÍS)CH(OH)C(Ö)ÖH, 2,50 g Lipase PS (gyártja: amano), 140 ml vinil-acetáf és 140 mi mefll-terc-butíl-éter ©legyét 40 órán át nitrogén atmoszférában 7GcC~on tartottuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hütottük, az enzimet kiszűrtük, és etíl-acetáttal mostuk. A szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk, A maradékot szíiíkagélen kromatografáltuk, eluálószerkénf kloroform, metanol és trietií-amin 92:8:2 arányú elegyet használtuk. Sárga olaj formájában az (a) vegyület fnetil-amin-sőját kaptuk. Ezen ki* ♦
» * ** «* * ***
♦. * · * * vül a (b) vegyület triet.ll~am ín-sóját is elkülönítettük. Ezt az 1,47 g sót 100 ml vízben oldottuk, az oldatot 2 mólos vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és kétszer 75 ml etil-acetáttai extraháltuk, A szerves extrakíumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürietet csökkentett nyomáson bepároituk. Törtfehér szilárd anyag formájában 1,00 g (fo) vegyületet kaptunk; op.: 103-106°C.
Rí ~ 0,39 (90:8:2 arányú kloroform/metanol/tríetikamin elegyben). APCI-MS: m/z 235 (M~1 j. HPLC analízis adatai (ChiraiPak AD oszlop, mozgó fázis: hexán, etil-acetát és tríftuor-eoefsav 95:5:0,5 arányú elegye): tisztaság: 96,2 %; optikai tisztaság:
>95,0 %. [af^o - -84,0° (c ~ 0,55, metanolban).
ΪΙ NMR spektrum adatai (300 MHz,CD30D): 7,13 (s, 1H), 7,04 (s, IH), 6,97 (s, IH), 6,17 (ft, IH, J « 4 és 55 Hz), 5,12 <s, 1H), 4,24 (di, 2H, J ~ 4 és 8 Hz).
IDsOD): 175,5, 160,3, 144.5, 136,1,
121,3, 115,7, 115,3 (t, d ~ 240 Hz), 112,9, 73,4, 68,6 (t, 3 ~ 29 Hz).
(vi) Ph(3-CI)(5-ÖCH2CHF)-(R)CH(CH)C(O)~Aze-Pab(Teoc) előállítása;
0,35 g (1,3 mmói), a fenti (v) lépés szerint kapott Ph(3~Cl)(5~ÖCH2CHF3)~
-(R)CH(OH)C(Ö)OH 18 ml dimetií-formamiddal készített oldatához 0°G~on. nitrogén atmoszférában 0,76 g (1,7 mmói) H~Aze-Pab(Teoc) x HCI-t, 0,75 g (1,4 mmói) PyBOP-t és 0,43 g (3,3 mmói) DIREA-t adtunk. A reakeiőelegyet .2 órán át 0®C~on, majd 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároituk, és a maradékot sziükagélen kétszer kromatografáltuk. Eluáíószerként elóször kloroform és etanol 10:1 arányú elegyét, majd etil-acetát és etanol 10:1 arányú elegyét használtuk. Zúzható fehér hab formájában 0,69 g (84 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 108-118°C, APCI-MS: m/z 625 (ΜΉ)7 Rf ~ 0,48 (10:1 arányú kloröform/etanol elegyben). A termék rotamerek komplex keveréke.
Ή nMR spektrum adatai (300 MHz, Cü3ÖD): 7,73-7,81 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,09-7,12 (m, IH), 6,96-7,02 (m, 2H). 6,18 (t, IH, 3 - 57 Hz), 5,09-5,20 és 4,7533 * ír » * »
-4,80 (m, 2H), 3,95-4,55 (m, 8H), 2,10-2,75 (m, 2H), 1,04-1,11 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).
(vii) Ph(3-CI)(5-O€H2CHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab x TFA előállítása. 0,088 g (0,133 mmól), a fenti (vi) lépésben kapott Fh(3-CI)(5-OCH2CHF2)~
-(R)CH(ÖH)C(O)~Aze-Pab(Teoc) 3 ml tnfluor-ecetsawal készített oldatát 1 órán át reagálni hagytuk. A trífluor-ecetsavat lepároltuk, és a maradékot viz és aoetonitrii eíegyében fagyasztva szántottuk. 0,080 g (98 %) dm szerinti vegyületet kaptunk.
MS: m/z 481,2 (M+1)+. A termék rotamerek keveréke.
Ti NMR spektrum adatai (300 MHz, CD30D): 7,8-7,7 (m, 2H), 7,6-7,5 (m, 2H>, 7,15-8,95 (m, 3H), 6,35-5,95 (m, ÍH), 5,20(m, 1H, mínor rotamer), 5,14 (s, 1H, fő rotamer), 5,10 (s, 1H, mínor rotamer), 4,30 <m 1H, fő rotamer), 4,8-4,0 (m, 6H), 2,70 (m, 1H, minor rotamer), 2,53 (m, 1H, fő rotamer), 2,29 (m, ÍH, fő rotamer), 2,15 (m, ÍH, minor rotamer).
’3C NMR spektrum adatai (100 MHz, CO3OD): 174,0, 173,8, 173,4, 172,9,
168,2 (karbonil- és/vagy amidin-szénatomok, rotamerek).
Ph(3-Ci}r5-OCH?€HFO-{R)CH(ÖH)C(Cú-Aze-PabiOMe) előállítása
0,30 g (1,7 mmól), a 17. példa (v) lépésében kapott Ph(3~Cl)(5-ÖGH2CHFs)~
-{R)CH(ÖH)G(G)OH 15 ml dimefii-formamiddal készített oldatához 0°C-on, nitrogén atmoszférában 0,49 g (1,5 mmól) H-Aze-Pab(ÖMe) x 2HCK 0,85 g (1,2 mmól) PyBÖP-t és 0,36 g (2,3 mmöl) DlPEA-t adtunk. A reakciőelegyet 2 órán át 0nC-on, majd 20 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szilikagélen háromszor kromatografáltuk. Eluálöszerként először kloroform és etanol 10:1 arányú elegyét majd etil-acetát és etanol 10:1 arányú elegyet, végül kloroform és metanol 20:1 arányú elegyét használtuk. Zúzható fehér hab formájában 0,47 g (81 %) cím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 85-75°C.
fc ♦·η * * .ν*
APC1-MS: m/z 511 (ΜΉ)7 Rs = 0,37 (10:1 arányú kloroform/etanol eiegyben)· A termek rolamerek komplex keveréke.
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OD): 7,53-7.60 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,00-7,12 (m, 1H), 8,98-7,02 (m, 2H), 8,18 «, 1H, d ~ 55 Hz), 5,08-5,15 és 4,74-4,80 (m, 2H), 3,98-4,50 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 2,10-2,75 (m, 2H).
(i) Ph(3-Cl)(5-TM5O)-(R,S)CH(OTMS)CN előállítása;
9,3 g (52,6 mmól), az 1, példa (ii) lépése szerint kapott S-klőr-S-bidroxí-benzaldehid és 5,0 g (15,7 mmól) cink-jodíd 500 ml vízmentes dikíór-mefánnal készített oldatához öX-on 13,7 g (138 mmól) trimetíl-sziiii-oianídof adtunk. A reakeióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és éjszakán át kevertük. Az elegyhez 250 ml vizet adtunk, és a fázisokat szétválasztottuk. A vizes fázist kétszer 300 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szártottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Sárga olaj formájában 18,9 g (33 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel. Rf = 0,42 (3:1 arányú hexán/etíi-acetát eiegyben).
*H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 7,08 (s, IH), 6,86 (s, 2H). 5,40 (s, IH), 0,30 (s, 9H), 0,24 (s, 9H).
(ii) Ph(3-CI)(5~OHHR,S)CH(OH)C(Ö)ÖH előállítása:
22,8 g (68,5 mmöl), a fenti fi) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-ö7MS)~(R,S)CH(OTMS)CN 200 ml tömény vizes sősavoldattaí készített oldatát 3 órán át nitrogén atmoszférában vísszafolyatás közben forraltuk. A. reakeióelegyet 0°C~ra hütöttük, és lassan adagolt 2 mólos vizes nátrium-hldroxid oldattal meglúgosítottuk. .Az elegyet a szerves szennyezések eltávolítására háromszor 100 mi dietii-éterrel mostuk. A vizes fázist 2 mólos vizes sősavoldattaí megsavanyltottuk. és háromszor 200 ml etii-aoe-
táüal extraháltuk. A szerves extrakiumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, szűrtük, ás a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Barna olaj formájában 9,3 g (67 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel R? ~ 0,23 (kloroform, metanol és tömény vizes ammónia oldat 8:3:1 arányú elegyében).
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OD): 7,05 (s, 1H), 8,94 (s, IH), 8,73 (s, 1H), 5,03 (s, 1H).
(iii) Ph(3~CÍ){5-OH)-(RsS)CH(OH)C(ö)OBf elöállitása;
9,3 g (48,0 mmól), a fenti (ii) lépés szerint kapott Ph(3-Cl)(5~ÖH)~(R,S)~ CH(ÖH)C(O)OH 290 ml abszolút etanolial készített oldatához 0,25 ml tömény kénsavaf adtunk, és a reakcióeiegyet nitrogén atmoszférában 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A reakcióelegyeí GöC-ra hütöttük, és 0,2 g szilárd nátrium-hiörogén-karbonáfot adtunk hozzá. Az elegyet csökkentett nyomáson bepárolfuk, és a maradékot 108 ml telített vizes nálrium-hidrogér-karbonát oldat és háromszor 50 ml dietil-éter között megoszlanak. A szerves exfraktumokai egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson hepároltuk. Sárga olaj formájában 8,9 g (85 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztifás nélkül használtunk fel, R> ~ 0,62 (kloroform, metanol és tömény vizes ammónia oldat 8:3:1 arányú elegyében),
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 8,99 (s, 1H), 6,81 (s, 2H>, 5,07 (s, 1H), 4,16-4,32 (m, 2H), 1,23 (t 3H, d - 7 Hz), (iv) Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OEt előállítása:
8,1 g (28,8 mmól), a fenti (iii) lépés szerint kapott Ph(3-Cl)(5-OH)-(R.S)CK(OK)C-(O)OEt 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatához zárt lombikban, nitrogén atmoszférában, 0°C~on 13,1 g (40,2 mmól) cézium-karbonátot adtunk. A reakcióelegyet 15 percig Ο'Ό-οη kevertük, majd 9,5 g (2,7 mmól) kálíum-jodidot adtunk
8/~ 4 0 0 * ♦ ♦ * ΰ * * * **♦ ♦*
A ♦ ♦ « « * « «· > W * < # ««» «A * hozzá. Az elegyet ~78cC~ra hütöttük, és a lombikba 18,4 g (288 mmól) kiór-fiuor-mefcánt buborékoltaífunk. Ezután a lezárt lombikot szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és az elegyet 18 órán át kevertük, A reakciőelegyet O’C-ra hütőttűk, a lombikot óvatosan felnyitva a klór-fluor-metán esetleges fölöslegét eltávozni hagytuk, majd az elegyhez 20 ml vizet adtunk, és háromszor 50 mi díetíl-éterrel extraháltuk, A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer 80 mi vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtök, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagéien gyorskromatografálva tisztítottuk, eluálószerként hexán és etil-aoetát 9:1-ról 3:1-re változó arányú elegyek használtuk. Halványsárga olaj formájában 2,4 g (35 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk. R? ~ ö,46 (hexán és etil-aoetát 2:1 arányú elegyében), Megjeggyezzük, hogy a vegyület vékonyrétegkromatográfiás foltja UV fényben nehezen látható; a folt azonban könynyen megjeleníthető, ha a lemezt brómkrezol-zölddel megfestjük, *H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCU): 7,21 (s, 1H), 7,08 (s, IH), 7,05 (s,
I H), 5,70 (d, 2.H, J^r ~ 54 Hz), 5,12 (d, I H, d ~ 5 Hz), 3,30-4,35 (m, 2H), 3,50 (d, 1H, ~5 Hz), 1,26 (t, 3H, J ~ 7 Hz).
(v) Ph(3-CI)(5-OCH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH előállítása:
1.8 g (8,8 mmól), a fenti (ív) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-OCH2F)~(R,S)~ CH(CH)C(O)ÖEt 10 mi vízzel és 20 ml tetrahldrofuránnal készített oldatához 0°C-on, nitrogén atmoszférában 0,40 g (10,3 mmól) lítíum-hídroxíd-monohidrátot adtunk. Az elegyet 2 érán át 0<:o-on kevertük. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson bepárol· tűk, a maradékhoz 5 ml vizet adtunk, és az elegyet kétszer 20 ml dietií-éterrel extraháltuk, A vizes fázist 0*C~on 0,2 mólos vizes sósavoldattal óvatosan megsavanyítottuk, és háromszor 30 ml etil-acetáttai extraháltuk. Az extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, szűrtük, és a szúrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, Színtelen olaj formájában 1,4 g (87 %) alcím szerinti vegyületet ο /' k, ami állás közben fehér szilárd anyaggá .alakult Rf-« 0,43 (kloroform,. metanol és írietil-amín 6:2:1 arányú elegyében).
'H HMR spektrum adatai (300 MHz, CD3ÖD): 7,24 (s, 1H>, 7,17 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,73 (d, 2H, JS,.F ~ 54 Hz), 5,13 (s, 1H).
(vi) Ph(3-CI)(5-GCH2F)-(R)CH(OH)C(0)OH [(a) vegyűlet) és Ph(3-Ci)(5~ÖCH2F)-(S)CH(OAo)C(G)GH [(fo) vegyűlet! előállítása:
3.2 g (13,9 mmól), a fenti (v) lépés szerint kapott Ph(3-Cl)(5-OCH2F)-(KS)CH(OH)C(0)ÖH, 1.9 g Lipase PS (gyártja: Amano), 160 ml vinil-aoetát és 150 ml metíi-terc-butil-éter elegyét nitrogén atmoszférában 3 napig 70”C~on tartottuk. A reakoíóelegyet lehűtöttük, Ceiiten keresztül szűrtük, és a szürölepényt etil-aoetátial mostuk, A szürietet csökkentett nyomáson hepároHuk, és a maradékot sziiikagélen gyorskromatografáituk. Eiuáiőszerként kloroform, metanol és trietii-amin 15:1:0,5 arányó elegyét használtuk, 0,50 g (21 %) (a) vegyületet kaptunk trietil-amin-sőja formájában, amit semlegesítés nélkül használtunk. Emellett 0,48 g (20 %) (fo) vegyüiefet is kaptunk tneiii-amin-sój
Az (a) vegyűlet fizikai állandói a következők:
R? - 0,19 (kloroform, metanol és trietii-amin 15:1:0,5 arányú elegyében).
’H NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OO): 7,26 (s, ÍH), 7,18 (s, 1H), 6,97 (s 5,74 (d, 2H, Jh-f - 54 Hz), 4,81 (s, ÍH), 3,17 (q, 8H, J « 7 Hz), 1,28 (t, 9H, J « 7 Hz),
A (b) vegyűlet fizikai állandói a következők:
R? ~ 8,33 (kloroform, metanol és trietil-amln 15:1:0,5 arányú elegyében).
’H NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OG): 7,28 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,78 (d, 2H, .W = 54 Hz), 5,75 (s, ÍH), 3,17 (q, 8Η, d « 7 Hz), 2,18 (s, 3h), 1,28 (t, 9H, d = 7 Hz).
(vii) Ph(3-Ci)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)~Aaze-Pab(Teoc) előállítása:
0,50 g (1,50 mmól), a fenti (vi) lépés szerint kapott Ph(3-Cl)(5-OCH2F)~(R)CH(O.H)C(O)OH-tríetil~amin-só és 0,87 g (1,90 mmói) H-Aze“Pab(Teoc),HC1 15 ml vízmentes dimetil-formamlddal készített oldatához nitrogén atmoszférában, 0°C-on 0,85 g (2,80 mmói) Py8OP~t és 0,48 g (3,70 mmói) DIPEA-t adtunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és éjszakán át kevertük, A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szílikagélen kétszer gyorskromatografáltuk, Eíuálószerként először kloroform és etanol 9:1 arányú elegyét, majd efil-aeeíát és etanol 20:1 arányú elegyét használtuk, Zúzható fehér hab formájában 0,23 g (28 %) alcím szerinti vegyülefet kaptunk; op,; 83-92°C, APCl-MS; m/z 593 (M*1}7 Rf - 0,81 (kloroform és etanol 9:1 arányú elegyében), A termék rotamerek komplex keveréke, rH RMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OD): 7,81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,40-7,42 (m, .2H), 7,08-7,23 (m, 3H), 5,78 (d, 2H, dH^ = 51 Hz), 5,10-5,18 és 4,77-4,83 (m,
2H), 3,80-4,49 (m, SH), 2,30-2,53 (m, 2H), 1,08 (t, 2H, d = 7 Hz), 0,08 (s, SH).
(vili) Ph(3-Cl)(5-0CH,F)-(R)CH(OH)C(O)~.Aze~Pab x TFA előállítása;
0,051 g (0,088 mmói), a fenti (vil) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-CH2F)-(R)CH(OH)C(ö)-Aze-Pab(Tecc) 3 mi thíluor-ecetsavval készített oldatát 20 percig reagálni hagytuk. A trifluor-ecetsavat lepároltuk, és a maradékot víz és acélomtól elegyében fagyasztva szárítottuk. 95 %-os tisztaságú, 5 % defluormetíiezett vegyülettel szennyezett terméket kaptunk. A terméket preparatív RPLC-val, mozgó fázisként aoetonitrii és 0,1 mólos vizes ammőnium-acefát oldat elegyét használva nem sikerült tisztítanunk, A kapott vegyületet, ami részben acetát formájában volt jelen, 5 ml trífluor-ecetsavban oldottuk, az oldatot bepároltuk, és a maradékot fagyasztva szárítottuk, 28 mg (51 %) cím szerinti vegyülefet kaptunk; a termék tisztasága 95 %-os volt, A termék róla merek el egye volt. ESI-MS: m/z 449 (ΙΜΗΊ)*.
5K HMR spektrum adatai (800 MHz, CDSOD): 7,8-7,7 (m, 2H), 7,8-7,5 (m, 2H), 7,21 (s, 1H, fo rotamer), 7,17 (s, 1H, minor rotamer), 7,13 (s, 1H, fö rotamer), 7,09 < Φ «« J φφ* «κ«
Φ X ·».
**> *♦ (s, 1Η, minor rotamer), 7,97 (m. IH, fő rofamer), 7,04 (m, 1H, minő: rofamer), 5,73 (d, 2H), 5,18 (m, IH, minor rotamer), 5,16 (s, 1HS fő rofamer), 5,09 (s, IH, minor roismer), 4,78 (ni, íH, minőé rotamer), 4,56 (d, 1H, fő rotamer), 4,50 (d, 1H, mínor rotamer), 4,48 (d, 1H, mínor rotamer), 4,45 (d, 1H, fő rotamer), 4,35 (m, 1H, fő ráismer), 4,14 (m, ÍH, fő rotamer), 4,05 (m, 1H, mínor rotamer), 3,97 (m, íH, mínor rotamer), 2,68 (m, IH, mínor rofamer), 2,52 (m, IH, fő rotamer), 2,28 (m, 1H, fő rotamer), 2,19 (m, ÍH, mínor rofamer), 3C NMR spektrum adatai (150 MHz, CDSOD): 173,9, 173,3, 172,9, 168,2 hl- és/vagy amidin-szénatomok, rofamerek).
Phí3-cl)f5-O€HgF)-(R)CH(OH)C(Q)-Aze-Pab(QMe) előállítása^
0,60 g (1,80 mmóí), a 19. példa (vi) lépése szerint kapott Ph(3~Ci)(5-OCH2F)~(R)CH<GH)C(O)OH-tríeUI-amín-só és 0,79 g (2,30 mmóí) H-Me-Pab(OMe) x 2HCI 15 ml dimetii-formamíddal készített oldatához nitrogén atmoszférában, ö'C-on 1,04 g (1,90 mrnői) PySÖP-t és 0,58 g (4,50 mmól) DIPEA-t adtunk. A reakcíóelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és éjszakán át kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szílikagélen háromszor gyorskromatografáitok, Eluálőszerként először kloroform és etanol 9:1 arányú elegyét, majd két további alkalommal etll-aoetát és etanol 20:1 arányú elegyét használtuk. Zúzható fehér hab formájában 0,22 g (28 %) cím szerinti vegyületet kaptunk; op.; 68-70°C.
Rf ~ 0,45 (kloroform és etanol 9:1 arányú elegyében). APCI-MS: m/z 479 (M+1)+. A termék rotamerek komplex elegye:
’H NMR spektrum adatai (390 MHz, CDSOD): 7,59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,32 (d, 2H, J ~ 7 Hz), 7,05-7,23 <m, 3H), 5,75 (s, 1H d:-^ ~ 54 Hz). 5,10-5,18 és 4,78-4,84 (m, 2H), 4,11-4,45 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 2,10-2,75 (m, 2Μ).
♦* » * »*Φ «Λ φφ
C RMR spektrum adatai (150 MHz, CD3OD): 173,0, 170,8, 170,7, 152,5
11- és/vagy amídín-szénatomok, (I) Mefánszulfonsav-2-fluor~etll-észter előállítása:
5,0 g (78,0 mmól) 2-fluor-etanol 90 ml diklór-metánnal készített oldatához nitrogén atmoszférában, Ö'C-on, mágneses keverés közben 23,7 g (234 mmól) tríetil-amíntés 10,7 g (93,7 mmól) metánszulfonil-klorídot adtunk, .Az elegyet 1,5 órán át QeC~on kevertük, majd 100 ml diklór-metánnal hígítottuk, és 100 ml 2 mólos vizes sósavoldattal mostuk. A vizes fázist 50 ml díklor-mefánnal extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, 75 ml vizes nátrium-klodd oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Sárga olaj formájában 9,7 g (88 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
'R HMR spektrum adatai (300 MHz, COCIs): 4,78 (t IH, J ® 4 Hz), 4,84 (t, 1H, d - 4 Hz), 4,52 (t, 1H, J = 4 Hz), 4,43 (t, 1H, J ~ 4 Hz), 3,09 (5, 3H), (ií) 3-Klór-5-(monofluor-efoxí)-benzaldehid előállítása:
8,2 g (52,5 mmól), az 1, példa (ii) lépése szerint kapott 3-klór-S-hídroxí-benzaldehíd és 9,4 g (88,2 mmól) kálium-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatába szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 9,7 g (68,2 mmól), a fenti (I) lépés szerint kapott metánszuffonsav-2-fluor-etil-észfer 120 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtettük. Az elegyet 5 órán át 100’C-on tartottuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet Ö*C-ra kötöttük, jéghideg 2 mólos vizes sősavoldatba öntöttük, és etil-acetáttal extrahálfuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vizes nátríum-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátríum-szuít át fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürietet csökkentett nyomáson bepároltuk. A barna, olajos maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 4:1 a~ rányú elegyét használtuk. Sárga olaj formájában 7,6 g (71 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
'H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCls): 9,92 (s, ÍH), 7,43 (s. I H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (s, IH), 4,87 (t, IH, J = 4 Hz), 4,71 (t, 1H, J = 3 Hz), 4,33 (t, 1H, J = 3 Hz), 4,34 (t, 1H, J ~ 3 Hz).
(Iii) RhC3-C1)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(OTMS)CN előállítása;
7,6 g (37,5 mmól), a fenti (il) lépés szerint kapott 3-klór~5~(monofluor-etoxí)~
-benzaídehid és 3,0 g (0,33 mmól) cíok-jodid 310 mi diklór-meíánnal készített oldatába O’o-on, nitrogén atmoszférában 7,4 g (75,0 mmól) frímetií-szilii-oianidot csepegtettünk. Az elegyet 3 órán át Ö°c-on, majd éjszakán át szobahőmérsékieten kevertük. Ezután az elegyet 300 ml vízzel hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepótoltuk. Barna olaj formájában 10,6 g (94 %} alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás és azonosítás nélkül használtunktól.
(iv) Ph(3-CI)(5-O-CH2CH2F)-(R,S)CH(OH)C(O)OH előállítása:
10,8 g (5,8 mmól), a fenti (iii) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-OCH2CH2F)-(R,S)CH(OTMS)CN 100 ml tömény vizes sősavoidattal készített oldatát 3 órán át 100°C~on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk hülni, majd 0sC-ra to~ vábbhütőttük, és lassan beadagoíg kb. 300 ml 3 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítottuk. A kapott elegyet háromszor 200 ml dietil-éterrel mostuk. A vizes fázist 80 mi 2 mólos vizes sősavoidattal megsavanyitoftuk, és háromszor 300 ml etil-aceiáttai extraháltuk. Az etíl-acefáfos extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároíiuk, Halványsárga szilárd anyag formájában 8,8 g (98 %) alcím szerinti vegyületet ♦ * « * « **♦ * * «. * * * ♦*<* *·*« «r« «4» ♦♦ kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel. R? ~ 0,28 (kloroform, metanol és tömény vizes ammónia oldat 90:8:2 arányú elegyében).
1H NMR spektrum adatai (300 MHz, CD-OD): 7,09 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 5,11 (s, ΓΚ), 4,77-4,81 (ro, 1H), 4,82-4,85 (m, IH), 425-4,28 (m, 1H), 4,15-4,18 (m, IH).
(v) Ph(3-GI)(5~CH2CH2F)-(S)CH(GAc)C(O)OH [(a) vegyület) és Ph(3-Cl)(5~ ~OCH2GH2F)~(R)CH(0H)G(O)OH [(b) vegyületj előállítása:
8,8 g (34,5 mmól), a fenti (iv) lépés szerínt kapott Ph(3~Gl)(5~CH2CH2F)~ -(R,S)CH(OH)C(Ö)OH, 4,0 g Lipase PS (gyártja: Amano), 250 ml vínil-acetát és 250 ml meiH-terc-butn-éier elegyét 3 napig nitrogén atmoszférában 7ös'C-on tartottuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hútöttük, az enzimet Celiíen kiszűrtük, és a szürölepényt etil-acetáttal mostuk. Á szürletet csökkentett nyomáson bepereltek. A maradékot szlíikagéien kromaíografáituk, eluáiószerként kloroform, metanol és triefii-amln 90:8:2 arányú elegyét használtuk. Sárga olaj formájában az (a) vegyület ínetil-amin-sóját kaptok. Ezen kívül 4,0 g (b) vegyüietet is elkülönítettünk tnetíi-amín-sőja formájában. Ezt a sót 250 ml vízben oldottuk, az oldatot 2 mólos vizes sósavoldattal megsavanyítottuk, és háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves exfraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szúrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Sárga olaj formájában 2,89 g (32 %) (b) vegyületei kaptunk. Rf - 0,28 (kloroform, metanol és tömény vizes ammónia oldat 90:8:2 arányú elegyében).
5H NMR .spektrum adatai (300 MHz, CDSOD): 7,09 (s, IH), 7,02 (s. IH), 6,93 (s, IH), 5,11 (s, 1H), 4,77-4,81 (m, IH), 4,82-4,05 (m, 1 h), 4,25-4,28 (m, 1h), 4,15-4,18 (m, 1H).
(ví) Ph{3~Gi)(5~O€H2CH2F)-(R)CH(0H)C(0)~Aze-Pah(Teöc) előállítása:
940 mg (3,78 mmöl), a fenti (v) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-0CH2CH2F)~ * » ♦ * « 4 X « 4» * ♦ » * A » Λ
«. 4 #· «·♦♦ ♦·** « * « 4. * X 4 #*«« **♦ *» Μ ~{R)CH(OH)C(0)QM 30 ml dimetiHormamlddal készített oldatához 0°C-on, nitrogén atmoszférában 2,21 g (4,91 mmól) H-Aza-Pab(Teoc) x HCí-t, 2,18 g (4,15 mmól) PyBÖP-t és 1,22 g (9,45 mmőí) DiPEA-t adtunk. A reakeióelegyet 2 órán át GX-oo, majd 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltok, és a maradékot szilikagélen kétszer kromatografáltuk. Eluálószerként először kloroform és etanol 15:1 arányú elegyét, majd etil-acetát és etanol 20.1 arányé elegyét használtuk. Zúzható fehér hab formájában 450 mg (20 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk; op,) 80-88X. Rf ~ 0,80 (kloroform és etanol 10:1 arányé ©legyében), APCI-MS: m/z 607 (M+1)\ A vegyület rotamerek komplex elegye.
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OD): 7,79 (d, 2H, J ~ 3 Hz), 7,42 (d,
2H, J ~ 8 Hz), 7,05-7.08 (m, IH), 6,93-8.99 (m, 2H), 5,08-5,13 (m, 1H), 4,75-4,80 (m, 2H), 4,80-4,88 (m, TH>, 3,95-4,55 (m, 8H), 2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,11 (m, 2H), 8,08 (vií) Ph(3~Ci)(5-OCH2CH2F)-(P)CH(QH)C(O)~Aze-Pab x TFA előállítása:
0,357 g (0,589 mmól), a fenti (vi) lépés szerint kapott Ph(3-Cl)(5-öCH2CH2p)-(R)CH(0H)C(O)-Aze-Pab(Teoo) 10 ml trifluor-ecetsavvai készített oldatát 40 percig reagálni hagytuk. A trifluor-ecetsavat lepároltuk, és a maradékot víz és aeetonitril elegyében fagyasztva szántottuk. 0,33 g (93 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. A termék rotamerek keveréke. ESl-MS: m/z 483 (M +1 )7
Ή NMR spektrum adatai (800 MHz, CDyOD): 7,8-7,7 (m, 2H), 7,54 (d. 2H),
7,08 (s, 1H, fő rotamer), 7,04 (s, TH, minor rotamer), 8,99 (s, 1Η, fö rotamer), 8,95 (s, IH), 8,92 (s, 1H, minor rotamer), 5,18 (ni, IH, minor rotamer), 5,14 (s, IH, fö rotamer), 5,08 (s, 1H, minor rotamer), 4,80 (m, 1H,fő rotamer), 4,73 (m, IH), 4,85 (m,
1-H), 4,8-4,4 (m, 2H), 4,35 (m, 1H, fő rotamer), 4,21 (multlpiettek dubiettje, 2H), 4,12 (m, 1H, fö rotamer), 4,08 (m, 1H, mlnor rotamer), 3,99 (m, 1H, minor rotamer), 2,89 fc fc #
Φ fc * fc «1 fc fc « fc ·*» ««« fc Λ « fc.fc fc fc «
X-X fc fc fcfcfc fc* «Α .*<:
(ra, 1H, mínor rotamer)·., 2,53 (m, 1H, fő rotamer)·, 2,29 (m, 1H, fő rotamer), 2,14 (ra, 1H, mínor rotamer).
Í5C NMR spektrum adatai (150 MHz, CD3GD): 172,8,172,1, 167,4 (karbonílés/vagy amidim
22. példa
Ph(3-Gi)(5-OCH?CHy.
818 mg (3,29 mmól), a 21. példa (y) lépése szerint kapott Ph(3-CI)(5-OCH2-CH2p)~(R)~CH(OH)C(ö)ÖH 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogén atmoszférában, O'C-on 1,43 g (4.27 mmól) H-Aze-Pab(ÖMe) x 2HCl-t, 1,89 g (3,88 mmól) RyBOP-t és 1,08 g (8,23 mmól) DIPEA-t adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át G”C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az eíegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kétszer kromatografáltuk. Eluálőszerként először kloroform és etanol 15:1 arányú elegyét, majd etil-aoetát és etanol 20:1 arányú elegyét használtuk. Zúzható fehér hab formájában 880 mg (54 %) cím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 65-72¾. R? « 0,80 (kloroform és etanol 10:1 arányú elegyében), APCI-MS; m/z 493 (W1)+. A termék rotamerek komplex elegye.
’H NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3GD): 7,58-7,60 (d, 2H, J ~ 8 Hz), 7,34 (d, 2H, d = 7 Hz), 7,05-7,08 (m, 2R), 8,95-8,99 (ra. 1H), 5,08-5,13 (m, 1H), 4,77-4,82 (m, 1H), 4,60-4,68 (m, 1Ή), 3,99-4,51 (ra, 7H), 3,82 (s,. 3H), 2,10-2,75 (m, 2H).
53C NMR spektrum adatai (150 MHz, CD3ÖD); 173,3, 170,8, 152,5 (karbonilés/vagy amidin-szénatomok).
23. példa (I) Metánszulfonsav-1,3-difbor-ízopropil-észter előállítása;
7,0 g (72.8 mmól) 1.3-difÍuor-2-propanol 100 ml diklór-metánnal készített ől dalához nitrogén atmoszférádén, ö°C-on, mágneses keverés közben 22,1 g (219 ♦·* !» * · *
S « » «*♦ « # » *- * θ Φ « * * ♦:♦'$ e*S «β& x<jt mmól) fnefil-amlnt és 10,0 g (87,4 mmől) metánszulfoníl-klorídöt adtunk. Az elegyet 3 órán át 0cC-on kevertük. Az elegyet 150 ml 2 mólos vizes sösavOldaífai mostuk, és a fázisokat szétválasztottuk. A vizes fázist 200 ml diklór-meíánnaí extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, 100 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk, Sárga olaj formájában 11,5 g (91 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCI3): 4,97-5,08 (m, IH), 4,75-4,77 2H), 4,59-4,61 (m, 2H>, 3,12 (s, 3H).
(II) Ph(3~CI)(5~OCH(CHsP)2}CHO előállítása:
8,0 g (50,7 mmól), az 1. példa (li) lépése szerint kapott S-kiór-S-hidroxí-benzaldehid és 9,1 g (66,0 mmól) kálium-karbonát 75 ml dlmetii-formamiddaí készített oldatába nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 11,5 g (86,0 mmól), a fenti (I) lépés szerint kapott metánszulfonsav-1,3-dfluor~izopropil-észter 75 ml dímetíl-formamíddal készített oldatát csepegtettük. Á reakclóeíegyet 18 órán át 110°C~on tartottuk, majd O’C-ra hüföttük, és 200 mi jéghideg 2 mólos vizes sósavoldatba öntöttük. A kapott elegyet háromszor 250 ml edl-acetáttaí extraháituk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A barna, olajos maradékot szilikagélen kromatografáltűk, eluáloszerként hexán és etil-acetát 4:1 arányú eíegyét használtuk. Sárga olaj formájában 4,4 g (37 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, COCIs): 9,92 (s, 1H), 7,51 (s, I H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (s, IH), 4,70-4,69 (m, 3H), 4,63-4,88 (m, 2H).
(Ili) Fh(3-CI)(5-OCH(CH2F)2H<RJS)CH(OTMS)CN előállítása:
4,4 g (18,7 mmól), a fenti (li) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5~ÖCH(CH2P)2]'♦ * χ 4 *44 » >>
fc χ * 4 ««♦ ♦ ·** X 4 4 Λ * •Xf ** '** w ~CHO és 1,5 g (4,67 mmól) eink-jodid 200 mi diklőr-metánnal készített oldatába nitrogén atmoszférában, Ö°C~on 3,7 g (37,3 mmól) trimetil-szílil-clanídot csepegtettünk.
Az elegyet 3 órán át 0C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután 200 ml vízzel hígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároltuk. Barna olaj formájában 5,5 g (87 %) alcím szerinti vegyűletet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel 'H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 7,12 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 5,42 (s, IH), 4,70-4,30 (m, 3H), 4,53-4,64 (m, 2H), 0,26 (s, 9H).
(iv)PhC3-ClM5-ÖCH(CH2F)2>(R,S)CH(OH)C(O)ÖH előállítása:
5,5 g (16,3 mmól), a fenti (111) lépés szerint kapott Ph(3-CI)[5-OCH(CH2F)2'j-(R,S)CH(ÖTMS)CN 50 ml tömény vizes sósavoidattal készített oldatát 1,5 órán át lOO^C-on kevertük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk hűlni, majd ö°C~ra továbbhutöttük, és lassú ütemben adagolt kb, 200 ml 3 mólos vizes nátríum-hldroxíd oldattal megíügositottuk. A kapott elegyet háromszor 200 mi dietil-éterrel mostuk. A vizes fázist 75 ml 2 mólos vizes sósavoidattal megsavanyítottuk, és háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháltak. Az etíl-aoetátos extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrietet csökkentett nyomáson bepereltük. Barna olaj formájában 4,6 g (100 %) alcím szerinti vegyöletet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel
NMR spektrum adatai (306 MHz, CD3ÖD): 7,14 (s, (s, 1H), 5,12 (s, IH), 4,70-4,90 (m, 3H). 4,52-4,67 (m, 2H).
(s, IH), 7,02 (v) Ph(3-CI)[5-ÖCH(CH2FM-(S)CH(OAc)C(O)OH ((a) vegyület] és Ph(3~Cí)[5~OCH(CH2F)2]-(R)CH(ÖH)C(O)OH i (b) vegyület] előállítása:
4,6 g (16,4 mmől), a fenti (ív) lépés szerint kapott Ph(3~CI)[5-OCH(CH2F>2j9 Φ fc «
-(R.S)CH(OH)C(O)OH; 3,0 g Lípase PS (gyártja: Amano), ISO ml vinil-acetát és ISO ml metiPterc-butii-éter elegyét 2,5 napig nitrogén atmoszférában 7O°C-on tartottuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütőttük, az enzimet Celtten keresztül kiszűrtük, és a szűrölepényt etil-acetáttal mostuk. A szörletet csökkentett nyomáson bepároituk. A maradékot sziiikagélen kromatografáltuk.. eluálőszerként kloroform, metanol és trietil-amin 90:8:2 arányú elegyét használtuk. Sárga olaj formájában az (a) vegyúlet trietiPamin-séját kaptuk. Ezen kívül 2,2 g (b) vegyületet is elkülönítettünk trietiPamin-sója formájában. Ezt a sót 100 mi vízben oldottuk, az oldatot 2 mólos vizes sósavoldattal megsavanyitottuk, és háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháltul?. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, szűrtük, és a szürieíet csökkentett nyomáson bepároltuk. Sárga olaj formájában 1,4 g (29 %) (b) vegyületet kaptunk,
H NMR spektrum adatai (300 MHz, CO3OD): 7,14 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4.70-4,90 (m, 3H), 4,52-4,87 (m, 2H), (vi) Ph(3-CI}[5-OCH(CH2F)2KR}CH(OH}C(Q)~Aze-Pab(Teoc)eiőáliítása;
324 mg (2,94 mmöl), a fenti (v) lépés szerint kapott Ph(3~CI)[5-OH(CH2F)2]~
-{R)CH(ÖK)C(Ö)QH 30 ml dímelii-formamiddal készített oldatához 0°C-on, nitrogén atmoszférában 1,71 g (3,81 mmól) H-Aze-Fab(Teoc) x HCPt, 1,88 g (3,23 mól) PyBÖP-t és 949 mg (7,34 mmöl) DIPEA~t adtunk. A reakcióelegyet 2 érán át 0aC~on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot sziiikagélen kétszer kromatografáltuk. Eluálőszerként először kloroform és etanol 15:1 arányú elegyét, majd etil-acetát és etanol 20:1 arányú elegyét használtuk. Zúzható fehér hab formájában 720 mg (38 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 78-84X7 R?» 0,82 (kloroform és etanol 10:1 arányú eiegyében), APC1-MS: m/z 839 (M*1}\ A termék rotamerek komplex elegye.
> » « ♦ » ♦ « « Μ
Η nMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OO): 7,79 « 2H, 3 « 8 Hz), 7,42 (d, 2H, J ~ 8 Hz), 7,00-7,12 (m, 3H). 5,08-5,20 (m, 1H), 3,97-4,80 (m, 12H), 2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,11 (m, 2H), ö,08 (s, 8H).
(vii) Ph(3-CI){5-OCH(CH2F)2j-(R)CH(OH)C(O)-,Aze-Pab x TFA előállítása:
0,129 g (0,202 mmól), a fenti (vl) lépés szerint kapott Ph(3-CI)[5-OCH(CH2F)2] -(R)CH(ÖH)C(O)~Aze-Pab(Teoc) 3 ml trlfluor-ecetsavval készített oldatát 20 percig reagálni hagytuk. A trifluor-ecetsavat tepároltuk, és a maradékot víz és acetonitrii eíegyében fagyasztva szárítottuk. 0,123 g (100 %) cím szerinti vegyüietet kaptunk, ami rotamerek elegye volt, ESI-MS: m/z 495 (rítel)Á.
'H NMR spektrum adatai (400 MHz, CD300): 7,8-7,7 (m, 2H>, 7,55 (d, 2H), 7,2-7,5 (m, 3H>, 5,18 (m, I H, minor rotamer), 5,15 (s, ÍH, fő rotamer), 5,08 (s, IH, minor rotamer), 4,80 (m, 1H, fő rotamer, CD3OH csúcs részben fedi), 4,75-4,4 (m, 7H), 4,38 (m, 1H, fő rotamer), 4,15 (m, 1H, fő rotamer), 4,1-3,9 (m, 2H, minor rotamertől származó 2 jel), 2,70 (m, 1H, minor rotamer), 2,53 (m, 1H, fő rotamer), 2,30 (m, 1H, fő rotamer), 2,15 (m, 1Ή, mínor rotamer).
t5C HMR spektrum adatai <100 MHz, COSOD): 172,9,172,6, 172,2, 171,7, 187,1 (karbonii- és/vagy amidin-szénatomok, rotamerek).
24. példa
Phf3-ClM5-QCHíCHgF)2HR)CH(QH)CfO)-Aze-PabíOlVle) előállítása
513 mg (1,83 mmól), a 23. példa (v) lépése szerint kapott Ph(3-CI)(5-öCH(CH2F)2]-(R)CH(OH)C(O)OH 30 mi dimetil-formamiddal készített oldatához ÖöC-on, nitrogén atmoszférában 797 mg (2,38 mmól) H-Aze-Pab(OMe) x 2HCI4,
1,04 g (2,01 mmól) PyBOP-t és 591 mg (4,57 mmól) ÖIPEÁ-t adtunk, A reakcióelegyet 2 órán át 0aC~on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároituk, és a maradékot szllikagélen kétszer kromatografáituk. Eiuálószerként először kloroform és etanol 15:1 arányú elegyét, majd etil-ace tát és etanol 20:1 arányú elegyéí használtuk. Zúzható fehér hab formájában 370 mg (39 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, ami rotamerek komplex elegye volt; op.: 5863*C. R> ~ 0,66 (kloroform és etanol 10:1 arányú elegyében). APCI-MS. m/z 525 (MM)*, <!H NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OD): 7,58-7,60 <d, 2H, 3 « 8 Hz), 7,34 (d, 2H, J ~ 8 Hz), 7,00-7,12 (m, 3H), 5,08-5,20 (m, 1H), 4,85-4,82 (m, 3H), 4,28-4,65 (m, 5H), 3,92-4,18 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,10-2,75 (m, 2H).
53C NMR spektrum adatai (150 MHz, CO3OO): 173,2,170,8, 152,5 (karbonilés/vagy amidin-szénatomok),
25. példa
Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(QH)CíO)-Aze-Pab x TFA előállítása (1) 1 -Bróm-3-f luor-S-Cbenzil-oxij-benzol élőé Hítása:
64,5 g (0,6 mól) vízmentes benzil-alkohol 1,0 liter tetrahidrofuránnai készített oldatához keverés közben, részietekben 24,0 g nátnum-bidridet (60 %-os olajos diszperzió, 0,46 mmól NaH) adtunk. Az elegybe 1 órás keverés után 1 óra alatt 78,8 g (0,40 mól) 1~bróm-3,5-difluor-benzol 100 ml tetrahidrofuránnai készített oldatát csepegtettük. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten kevertük, majd 400 ml vizet adtunk hozza, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároltuk, A vizes fázist háromszor 150 mi hexánnal extraháltuk. A szerves extrakturnokat egyesítettük, kétszer 100 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, szúrtuk, és a szúrletet csökkentett nyomáson bepereltük. Halványsárga olajként 110,7 g (98 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk. Rf ~ 0,47 (hexánban).
’H NMR spek^um adatai (300 MHz, CDCb): 7,36-7,41 (m, 5H), 8,94 (szs, 1H), 6,87 (d, 1b, Oh-?· ~ 8 Hz), 8,63 (d, 1H, Jh-f = 10 Hz), 5,03 (s, 2H).
(ii) 3-Bróm-5-fiuor-fenol előállítása.
100 * * ·«' * < «φ φ * **
110,8 g (1,39 mól), a fenti (í) lépés szerint kapott 1-bróm~3-fluor-5-(benzil~oxi)-benzol és 474,0 g (3,92 mól) N,N~dimetil-aníisn 1,0 liter vízmentes dikíór-metánnal készített oldatához Ö°C-on 158,9 g (1,17 mól) aiumínium-kiorídot adtunk. 10 perc elteltével a jégfürdót eltávolítottuk, és az elegyet még 2 órán át kevertük. A reakcióelegyet óvatosan adagolt 800 ml 3 mólos vizes sősavoldattai elbontottuk, A fázisokat szétválasztottuk, és a vizes fázist kétszer 150 ml diklór-metánnal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, és 250 ml 2 mólos vizes sósavoldattal és háromszor
250 ml vízzel mostuk. A szerves fázishoz 500 mi 15 %-os vizes kálíum-hidroxid oldatot adtunk, és a fázisokat szétválasztottuk, A szerves fázist még kétszer 70 ml 2 mólos vizes kálíum-hidroxid oldattal extraháltuk. A vizes fázisokat egyesítettük, háromszor 100 ml diklór-metánnal mostuk, majd 4 mólos vizes sésavoidattaí megsavanyitottuk. A savas vizes fázist háromszor 125 mi díetíi-éferrel extraháltuk. Az utóbbi ext~ faktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szártottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolfuk. Barna olaj formájában 89,0 g (92 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk, Op.: 33-35 °C. Rf = 0,25 (kloroformban). APCi-MS: m/z 139 (M-1)‘.
’H NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSÖ~ds): 10,33 (s, IH), 8,90 (dd, IH, = 11 Hz, d ~ 2 Hz), 6,81 (s, 1H), 6,59 (dt, IH, JH-r - 11 Hz, d = 2 Hz).
(iii) 1 -Bróm-3-ί luor-5~(dif luor-meioxíj-benzoi előállítása:
6,1 g (31,0 mmól), a fenti (ii) lépés szerint kapott 3-bróm~5-fiuor-fenol, 13,0 g (150,0 mmól) klór-difluor-mefán, 100 mi izopropanoi és 30 ml 30 %-os vizes kálium-hldroxíd oldat elegyét zárt edéyben 18 órán át SO-SS^C-on tartottuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütöttük, és a fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároltuk. Színtelen olajat kaptunk. A vizes fázist háromszor 30 mi dletil-éterrel extraháltuk. A nyers olajat egyesítettük a szemes extra ktumokkal, az elegyet háromszor 30 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal és háromszor 30
2.01 „ « ♦ fc** ♦** v fcfc X . * * ♦ * »>Xfc **fc ** ** mi vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, rövid szilikagéi oszlopon átszűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Színtelen olaj formájában 6,1 g (79 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
1H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 7,11-7,14 (m, 2H), 6,64 (dt, 1H, d - 9 és 2 Hz), 6,50 (t, 1H, ~ 72 Hz).
(Iv) 1 ~F!uör~3~(difluor-metoxi)~S~víníí»feenzol előállítása:
4,9 g (20,2 mmól), a fenti (ül) lépés szerint kapott 1-bróm-3-fiuor-5~(difiuor~meiöxi)-benzoi, 1,42 g (2,02 mmöl) díkiörtbísz(trífenH-foszfin)'pailádium(ll) és 0,90 g (20,2 mmól) vízmentes lífium-kionó 40 ml tetrahídrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, 65oC-on 7,0 g (22,2 mmól) tributíi-vínil-sztannátot adtunk, és az elegyet 5 órán át kevertük. A reakeióelegyet ÖcC-ra hütöttük, és 90 ml 1 mólos vizes nátríum-hídroxld oldatot adtunk hozzá. A kétfázisú elegyet 1 órán át erélyesen kevertük, majd a fázisokat szétválasztottuk. A vizes fázist háromszor 70 ml dietii-éterrel extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, kétszer 40 ml 2 mólos vizes nátrium-hldroxid oldattal és 40 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, eluálószerként hexánt használtunk. Színtelen olaj formájában 2,2 g (57 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk. Rf = 0,47
H ), 6,67
Hz), 5,38 spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 8,93-6,99 (m, 2H), 6,73-6,/8 (m, H, d - 18 ás 11 Hz), 6,61 (t, 1H, Jh-f ~ 73 Hz), 5,77 (d, 1Ή, d ~ 16 , 1H,d~ 11 Hz).
(v) Rh(3-FX5-OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OH előállítása:
146 ml 2-metil~2-propanoí, 140 ml víz és 39,2 g AD-míx-β elegyét ÖöC-ra hütöttük, Az elegyhez egyszerre hozzáadtuk 5,0 g (26,4 mmól), a fenti (iv) lépés szerint
IC kapott 1-fluor-3-(dífluor-?netoxl)-5-vinii-ber!ZOÍ kevés 2-metiU2~propanollaí készített oldatát, és a kapott heterogén elegyet mindaddig kevertük erélyesen OX-on, amíg az elegyből vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint el nem tűnt a kiindulási anyag. A reakciőelegyet öX~on 42,0 g nátríum-szulfít hozzáadásával elbontottuk, majd szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 60 percig kevertük. Ezután az elegyet háromszor 120 ml dietií-éterrel extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szúrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, A maradékot szillkagélen gyorskromatograíáítuk, eíuálöszerként kloroform és etíí-aceiát 3:2 arányú etegyél használtuk. Színtelen olaj formájában 5,8 g (98 %) alcím .szerinti vegyületet kaptunk. R? ~ 0,41 (kloroform és etíl-acelát 3:2 arányú elegyében), HPLC elemzési adatok(ChiralPak AD oszlop, mozgó fázis: hexán és etíl-acetáf 95:5 arányú elegye): tisztaság: 89,2 %; optikai tisztaság: >99 %.
5H HMR spektrum adatai (300 MHz, CDCU.): 8,38-6,99 (m, 2H), 8,77-8,82 (m, 1h), 6,51 (t, IH, = 73 Hz), 4,79-4,85 (m, 1H), 3,76-3,84 (m, 1H), 3,58-3,88 (m, 1H), 2,86 <d, IH, J ~ 3 Hz), 2,00 (1, IH, J «8 Hz), (vi) Ph(3~F)(5-OCHF2)-(R)CH(ÖH)CH2O78S előállítása:
5,5 g (24,7 mmól), a fenti (v) lépés szerint kapott Ph(3-F)(5-GCHF2)~ ~(R)CH(OH)CH2ÖH, 121 mg (1,0 mmól) 4~(dimetil-amíno)-piridin és 3,0 g (29,8 mmól) trietil-amin 100 ml vízmentes dikiőr-metánnal készített oldatát 0X-ra hütöttük. Az oldatba 28,0 ml 1,0 mólos dlkíór-metános terc-butlUdimefil-szllil-kloríd oldatot (~ 28,0 mmől tero-butil-dimetiUszílil-klorid) csepegtettünk, Á reakelóelegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és éjszakán át kevertük. Ezután az elegyhez 80 mi telített vizes ammöníum-kíoríd oldatot adtunk, és a fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist 80 ml telített vizes ammönium-klorid oldattal és kétszer 35 ml vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szüdetet csökkentett nyomáson bepároltuk, A maradékot sziííkagéien gyorskromatografáltuk, eluáló103
XX « φ* * Jf szerként kloroform és hexán 3:1 arányú elegyet használtuk. Sárga olaj formájában
7,3 g (SS %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk. Rf ~ 0.47 (kloroform és hexán 3:1 arányú
Ή nMR spektrum adatai (300 MHz, CDCI3): 6,95-8,98 (m, 2H), 8,76-879 (m, 1H), 8,51 (t, IH, - 73 Hz), 4,71-4,74 (m, 1H), 3,75-3,60 (m, ÍH), 3,48-3,54 (m, 1H), 2,99 (szs, ÍH), 0,91 (s, 9H). 0,05 (s, 3H), 0,00 (a, 3H).
(vií) Ph(3-FX6-OCHF2XR)CH(OMEM)CHsOTBS előállítása:
7,9 g (0,51 mmól), a fenti (ví) lépés szerint kapott Ph(3~F)(S~ÖCHF2)~(R}CH(ÖH)CH2OTSS és 4,9 g (48,1 mmól) DIPEA 50 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatába 0’C-on, nitrogén atmoszférában 6,6 g (48,1 mmól) 2-metoxi-etoxí-metil-klorídot csepegtettünk. Az elegyet 24 órán át kevertük, majd 70 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adtunk hozzá, és a fázisokat szétválasztottuk. A szerves fázist 70 ml telített vizes ammóníum-kllrod oldattal és háromszor 60 mi vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Sárga olaj formájában 8,8 g (99 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel, R< ~ 0,41 (kloroform és etil-acélát 4:1 arányú elegyében).
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, Ct>CI3): 7,20 (s, 1H), 7,08 (s, ÍH), 7,02 (s, ÍH), 6,50' (t, 1H, 4h-f 55 73 Hz), 4,79-4,81 (m, ÍH), 4,66-4,68 (m, 2H)< 3,47-3,82 (m, 8H). 3,36 (s, 3H), 0,85 (s, 9.H). 0,01 (s. 3H), 0,00 (s, 3H).
(vili) Pb(3-F)(5-OCHF2)-(R)CH(ÖMEM)CH2OHetóállítása:
9,3 g (21,9 mmól), a fenti (vii) lépés szerint kapott Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)€H(0MEM)CH2ÖH 80 mi tetrabídrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten 70,0 ml 1,0 mólos teifahídroíuranos tetrabutll-ammónium-fiuorid oldatot (~ 70,0 mmól tetrabutil-ammónium-fluorid) adtunk, és az elegyet éjszakán át nitrogén atmoszférában kevertük, Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, A sárga mara104 dákot 100 mi dietil-éter és 100 ml hexán elegyében oldottuk, és az oldatot kétszer
150 ml telített vizes ammóníum-klohd oldattal és háromszor 70 ml vízzel mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtök, és a szürietet csökkentett nyomáson bepároituk. A maradékot szííikagéíen gyorskromatografáltuk. eiuátöszerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használtuk. Sárga olaj formájában 4,2 g (62 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk. R? ~ 0,42 (hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyében).
Ή RMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 6.91-8,95 (m, 2H), 6.75-6,81 (m, IH). 6.51 (t, IH, 4^ « 73 Hz), 4,60-4,62 (m, 1H), 4,70-4,74 (m, 2H), 3,88-3,93 (m, 1H), 3,87-3,71 (m, 3H), 3,53-3,58 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,96-2,99 (m, 1H).
(íx)Ph(3-F)(5-OCHPs)~(R)CH(OMEM)C(0)OH előállítása:
ml 5 %-os vizes nátríum-hidrogén-karbonáf oldathoz 4,2 g (13,4 mmói), a fenti (vili) lépés szerint kapott Ph(3-F)(5~OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OH 100 ml acetonnaí készített oldatát adtuk. A heterogén elegyet mágneses keverés közben 0°C-ra hűtöttük, és keverés közben 159 mg (1,3 mmói) kálium-bromidot és 2,2 g (14,1 mmói) 2,2.6,8-teímmeiil-1~pipehdinll~oxl szabad gyökös katalizátort adtunk hozzá. Ezután az elegybe erélyes keverés közben, G*C-on 20 perc alatt 30 mi 5,25 %-os nátrium-hlpokiorit oldatot csepegtettünk. 1 óra elteltével az elegyhez újabb 30 mi nátnum-hipoklorlt oldatot és 35 ml 5 %-os vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldatot adtunk, és az elegyet még 2 órán át kevertük Ö°C-on. Az acetont csökkentett nyomáson iepároituk, A vizes fázist négyszer 40 ml díetil-éferrel mostuk, majd 10 %-os vizes oitromsav oldattal pH 3,5-re savanyítottuk, és négyszer 50 ml etil-acetáttai extraháltuk. Az etíi-aoetátos extraktumokaf egyesítettük, négyszer 30 ml vízzel és 80 mi vizes nátrium-kloríd oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürietet csökkentett nyomáson bepároltuk. Színtelen olaj formájában *·* * * fc * fcfcfc fc’ ♦ fc»
4,3 g (98 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtónk fel Rf ~ 0,74 (kloroform, metanol és tnetii-amin 8,0:1.5:0,5 arányú elegyében), ’H NMR spektrum adatai (300 MHz, acefon-dg); 7,18-7,18 (m, 23), 7,18 (t, 1H, JH-f = 89 Hz), 7,00-7,03 (m, 1H), 5,30 (s, IH), 4,88 (d, IH, 4 = 7 Hz), 4,80 (d, 1H, 4 = 7 Hz), 3,54-3,75 (m 2H), 3,48-3,49 (m, 2H), 3,28 (s, 3H).
(x) Ph(3-F)(5-OCHF2)-(R)GH(OMEM)C(0)-Aze-Pab(Teoc) előállítása;
1,1 g (3,4 mmói) a fenti (ix) lépés szerint kapott Pb(3-F)(5-OCHp2)-(R)CH(OMEM)C(O)OH 20 ml dimetil-formamlddal készített oldatához 0°C-on, nitrogén atmoszférában 2,0 g (4,4 mmói) H-Aze-Pab(Teoc) x HCí-t, 1,9 g (3,7 mmói) PySGP-t és 1,1 g (8,4 mmél) DIPEA-t adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át 0*€-οη, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szílikagélen kétszer kromatografáltuk. Eíuálószerként először kloroform és etanol 15:1 arányú elegyét, majd etíl-acetát és etanol 20; 1 arányú elegyét használtuk. Zúzható fehér hab formájában 1,3 g (58 %) alcím szerinti vegyülefet kap-tunk. R? = 0,65 (kloroform és etanol 15:1 arányú elegyében). A termék rotamerek komplex elegye.
Ή HMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OD): 7,80-7,84 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 8,95-7,18 (m, 3H), 6,92 és 8,88 (t, 1H, Jh-f « 3 Hz), 5,28 és 5,08 (s, IH), 5,18-5,22 és 4,70-4,78 (m, 1H), 4,50-4,75 (m, 1H), 4,30-4,49 (m, 2h), 4,21-4,28 (m, 3H), 3,97-4,08 (m. I H), 3,35-3,72 (m, SH), 3,30 (s, 3H), 2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,11 (m,
2H), 0,08 (s, 9H), (xi) Ph(3~F)(5-OCHF2>-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(Teoc) előállítása:
590 mg (0,87 mmói). a fenti (x) lépés szerint kapott Ph(3-F)(5-OCH;F2)~(R)CH(OMEM)C(Q)~Aze-PahfTeoc), 278 mg (0,87 mmói) szén-tetrabromid és 20 m 2-propanoi elegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltok, és a maradékot 50 ml víz és háromszor 50 ml etíl-acetát xos ‘ rt ♦: -* « « * *. * között megoszlattuk, A vizes fázist még kétszer 10 ml etii-acetáttal extraháltuk, A szerves extraktumokat egyesítettük, 30 ml vizes náfnum-klond oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürietet csökkentett nyomáson bepároltuk, A maradékot szílikagélen gyorskromatografálfuk, eluálószerként kloroform és etanoi 15:1 arányú elegyét használtuk, Zúzható fehér hab formájában 60 mg (12 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.. R? ~ 0,46 (kloroform és etanoi 15:1 arányú elegyében). APCI-MS: m/z 505 (M*1)7 A termék rotamerek komplex elegye.
’H HMR spektrum adatai (300 MHz, CDsGD): 7,74 (d, 2H, J « 8 Hz), 7,35-7,37 (m, 2H), 6,97-7,07 (m, 2H), 6,80-6,84 (m, IH), 6,82 és 6,80 (f, 1H, JH-r ~ 73 Hz), 5,10 és 5,06 (s, 1H), 4,68-4,70 (m, IH), 3,97-4,60 (m, 6M), 2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,11 (m, 2H), 0,08 (s, OH).
(.xlí) Pb(3-F)(5-GCHF2)-(R)CH(GH)C(G)-Aze-Pab x TFA előállítása;
0,053 g (0,089 mmól), a fenti (xi) lépés szerint kapott Ph(3-P)(5~OCHF2)~ -(R)CH(OH)C(Ö)-Aze“Pab(Teoc) 3 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát iéqfürdön hütve 80 percig reagálni hagytuk. A trifluor-ecetsavat lepároltuk, és a maradékot víz és acetonitril elegyében fagyasztva szárítottuk. 0,042 g (80 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, ESI-MS: m/z 451 A termék rotamerek elegye.
H HMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OD): 7,7-7,6 (m, 2H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,1-6,6 (m, 4H), 5,2-5,0 (m, 1K, * minor rotamer 1H), kb. 4,8 (az előző jelnek megfelelőfő rotamer CDsOH jellel fedve), 4,8-4,3 (m, 2H), 4,26 (m, 1H, fő rotamer), 4,10 (m, 1H, fő rotamer), 3,96 (m, 1H, minor rotamer), 3,89 (m, 1H, minor rotamer), 2,60 (m, 1H, minor rotamer), 2,44 (m, 1H, fő rotamer), 2,10 (m, 1H, fo rotamer), 2,05 (m,
1H, minor rotamer).
*3C HMR spektrum adatai (100 MHz, CD3OD): 172,3, 172,0, 167,0 (karbonílés/vagy amidin -szénatomok).
107 * .·*·♦ * φ-4 (ί) Ph(3~F)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)C(O)-Aze-Pab(ÖMe) előállítása;
1,0 g (3,1 mmél), a 25. példa (ix) lépése szerint kapott Ph(3~F)(5~öCHF2)~ l(0MEM)C(0)0H 30 ml dimetil-formamíddal készített oldatához nitrogén atmoszférában, G®€-on 1,4 g (4,1 mmól) H-Aze-Pab(ÖMe) x 2WCM, 1,8 g (3,4 mmól) PyBOP-t és 1,0 g (7,8 mmél) DIPEA-t adtunk. A reakoiőelegyet 2 órán át Ö°C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kétszer kromatografáltuk. Eluálöszerként először kloroform és etanol 15:1 arányú elegyét, majd etll-acetátot használtunk. Zúzható fehér hab formájában 1,5 g (73 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk. R? 0,24 (etil-aeetátban). A termék rotamerek komplex elegye,
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, CD;;OD): 7,53-7,62 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,03-7,16 (m, 3h), 8,92 és 6,88 (d, ÍH, ~ 73 Hz), 5,27 és 5,08 (s, 1H), 5,22-5,15 és 4,75-4,60 (m, 1H), 4,38-4,85 (m, 5H), 3,92-4,27 (m, ÍH), 3,82 (s, 3H), 3,43-3,68 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,28-2,35 (m, 2H).
(ii) Ph(3-F)(5~OCHF2:)-(R)CH(OH)C(O)~Aze~Pab(ÖMe} előállítása;
828 g (2,33 mmól), a fenti (I) lépés szerint kapott Pb(3~F)~(5~ÖCHF2)~
-(R)CH(OMEM)G(O)~Aze-Pab(ÖMe), 525 mg (2,33 mmól) szén-telrahromid és 20 ml
2-propanol elegyét 8 órán át visszaíolyatás közben forraltuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot 70 ml víz és 50 mi etil-acetát között megoszlattuk. A vizes fázist kétszer 25 ml etil-acetáttai exfraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, 35 ml vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárfottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografáituk, ·< ηη * * *« * * ,
XUi? « » φ ·»♦.
y«* ** ' «* eluálószerként kloroform és etanol 15:1 arányú elegyét használtuk, Zúzható fehér hab formájában 520 mg (74 %) cím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 73-81 °C.
R, ~ 0,43 (kloroform és etanol 15:1 arányú elegyében). APCI-MS: m/z 481 (M+1f A termék rotamerek komplex elegye, 'H NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OD); 7.59 (d, 2H, J ~ 8 Hz), 7,32-7,37 (m, 2H), 7,05-7,14 (m, 2H), 6,37-6,02 (m, 1H), 6,90 és 6,86 (f, 1H, - 73 Hz),
5,13-5,18 és 4,75-4,85 (m, 2H), 4,15-4,45 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 2,10-2,75 (m, 2H).
!3C NMR spektrum adatai (100 MHz, CDSOD): 172,0, 171,4, 153,9 (karbonílés/vagy amidin-szénatomok).
27, példa (I) 1,3~Dlbróm~S-(benzii-oxl)-henzol előállítása;
41,0 g (0,394 mól) benzll-alkohol 1.0 liter teírabidroíuránnal készített oldatéhoz szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, keverés közben, részletekben 9,9 g 95 %-os száraz nátflum-hldridet (~ 0,414 mól NaH) adtunk, .Az elegyet 1 órán át kevertük, majd az elegybe 100,0 g (0,394 mól) 1,3-dlbróm~5-fluor~benzolt csepegtettünk. az elegyet éjszakán át kevertük, majd 600 ml vízzel hígítottuk, és négyszer 300 ml eíll-aoetáttai extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, A maradékot szilikagélen gyorskromatografáltuk, eluálószerként hexán Izomerelegyet használtunk- Sárga olaj formájában 101,3 g (75 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
M NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCls): 7,30-7,43 (m, 5H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 4,99 (s, 2H).
(íi) 3,5-Dibróm-fenol előállítása:
10,0 g (29,2 mmól), a fenti (I) lépés szerint kapott 1,3-diöróm-5-{benzil-oxi)X
109 * * * * * φ * * * X
-benzol és 35,4 g (292 mmól) Ν,Ν-dimefii-anlíin 100 ml dlklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, részletekben 11,7 g (87,6 mmól) aluminíum-klorídof adtunk. 30 perc elteltével az elegyet 300 mi 1 mólos vizes sósavoldattal hígítottuk, és ötször 150 ml etíl-acetáttal extrahálíuk, A szerves extraktumokat egyesítettük, 150 ml telített vizes nátrium-hídrogén-karbonál oldattal és 150 mi vizes nátdum-kiorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulf át fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürietet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot sziiikagélen gyorskromatografáituk, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használtuk. Fehér szilárd anyag formájában 5,1 g (82 %) alcím szerinti vegyöletet kap’H NMR spektrum adatai (300 MHz, C0CI3): 7,21 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 5,88 (szs, 1H).
(ül) 1,3-Dibróm-5-(monof=uor~metoxl)-benzol előállítása:
10,0 g (39,7 mmól), a fenti (il) lépés szerint kapott 3,5-díbróm-fenoi és 20,7 g (63,5 mmól) cézium-karbonát 150 mi dimetil-formamiddal készített szuszpenzioját lezárható, nyomásálló, 350 mi ürtartaímú lombikba töltöttük, A lombikot lemértük, -78űC-ra hűtöttük, és a válaszfalon keresztül 5 percig kiőr-fíuor-melánf bubofékoltattunk az eiegybe. Ezután a válaszfalat Teflon dugóra cseréltük, a lombikot lezártuk, és szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Ezután a lombikot lemértük. A mérés szerinte lombikba 9,0 g (131 mmól) kiór-f bor-metánt vezettünk. Az oldatot éjszakán át olajfürdőn 70°C-on tartottuk. Ezután a lombikot szobahőmérsékletre hűtöttük, a lombikban uralkodó nyomást óvatosan atmoszterikusr csökkentettük, és a lombik tartalmát 100 ml vízzel hígítottuk, A vizes fázist háromszor 200 mi dletil-éterrel extraháltuk, Á szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürietet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szítlka1X0 gélen gyorskromatografáltuk, eluálőszerként hexán ízomerelegyet használtunk. Fehér szilárd anyag formájában 7/9 g (71 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
’H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCh): 7,40 (s, 1H), 7,18 (s, 2H), 5,67 (d, 2H, 3^ ~ 53 Hz).
(iv) 1 -8róm-3~(mcnof Iuor-mefoxí)-5~víní1-benzol előállítása:
8,5 g (29,9 mmóí), a fenti (iii) lépés szerint kapott 1.S-dibróm-SRmonoí'iuor-el· oxi)-benzoí, 690 mg (0,599 mmól) tetraklsz(lrifenil->foszfín)~palládium(0) és spatulahegynii 2,6-di-terc-butll-4-metil-fenoÍ 100 ml toiuollal készített oldatába nitrogén atmoszférában 10,0 g (31,4 mmól) tríbutíl-viníl-ónt csepegtettünk. A kapott elegyet 8 órán át 70°C-on tartottuk. Ezután az elegye! CfC-ra hűtöttük, és 70 ml 1 mólos vizes hátríum-hidroxíd oldatot adtunk hozzá, 1 óra elteltével az elegyet háromszor 300 ml diklór-metánnal extraháltuk.. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárol· tűk, A maradékot szílikagélen gyorskrcmatografáltuk, eluálőszerként hexán izomerelegye! használtunk. Színtelen olaj formájában 4,3 g (57 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
!H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCI5): 7,30 (s, 1H>, 7,16 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 8,60 (dd, IH, d - 6 és 11 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 16 Hz), 5,67 (d, 2H, ~ 53 Hz),
5,32 (d, 1H, J 8 Hz).
(v) Ph(3-8r)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)CH2OH előállítása:
100 ml 2-mefil“2-propanol, 100 ml víz és 27,5 g AD-míx-β elegyét 0öC-ra hütöttük. ez elegyhez egy részletben 4,3 g (17,3 mmól), a fenti (iv) lépes szerint kapott 1-bróm-3-(rnonofluof-metoxÍ)-S~vinii-benzolt adtunk, és a kapott heterogén szuszpenziót 0°C-on erélyesen kevertük. Amikor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a kiindulási anyag már elfogyott, a reakcióeíegyef 0°C»on 200 mi telített vizes nátnum-szulfit oldattal elbontottuk, majd szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és
Ili ««» *.·« percig kevertük, A reakcióelegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extrakfumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Színtelen olaj formájában 4,9 g (100 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használ tünk fel. HPLC elemzési cetát 95.5 arányú el oszlop, mozgó fázis: hexán és etií-ag: 02,1 %, optikai tisztaság: 96,9 %.
ÜHz, CDsGD): 7,30 (s, IH), 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,70 (d, 2H, Jh-f ~ 53 Hz), 4,82-4,70 (ro, 1H), 3,52-3,70 (m, 2H).
(vi) Ph(3-8r)(S-OCH:2F)-(R)CH(0M£M)CH2OTBSelőáiTitása:
4,0 g (18,8 mmól), a fenti (v) lépés szerínt kapott Ph(3-Br)(5-OCH2F)~(R)~ CH(OH)CH3ÖH, 453 mg (3,71 mmól) 4-{dímeiii-amíno)~plndín és 8,0 g (93,0 mmól) DIPEA 200 ml vízmentes dikiór-metánnai készített oldatába 22,3 mi 1,0 mólos diklór-metános terc-butíl-dimetil-szillí-kiorid oldatot csepegtettünk. A reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegybe ekkor 3,9 g (93,0 mmól) DIPEA-t és 13,9 g (111 mmól) 2-metoxi-etoxi-metíl-kiondot csepegtettünk. Újabb 18 óra elteltével az elegyhez további 2,2 g 2-meíoxi-etoxi-metil-kiondot adtunk, és a reakciódégyet éjszakán át kevertük. Az elegyet 100 ml vízzel hígítottuk, és a fázisokat szétválasztottuk. A vizes fázist háromszor 200 ml dikiór-metánnai extraháituk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároiluk. A maradékot szillkagélen gyorskromatografáltuk, eíuálószerkéntbexán és etíl-acetát 5:1 arányú elegyét haszná ltok. Színtelen olaj formájában 4,8 g (55 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCI3): 7,28 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,74 (d, 2H, dw = 53 Hz), 4,84 d, IH, J ~ 7 Hz), 4,70-4,74 (m, 2H), 3,50-3,91 (m, 8H), 3,42 (s, 3H), 0,90 (s, 8H), 0,05 (s, 3H), 0,01 (s, 3H).
(viÍ)Ph(3-BrK5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)CH3OH előállítása:
.12 ♦ ·» > V « Φ * ** * #
4,7 g (1 Ο, 1 mmól), a fenti (ví) lépés szerint k ~(R)CH(OMEM)CH20TBS 100 ml leirahidrofuránna
Ph(3-8r)(5~öCH2F)itett oldatához szobahomérsékleten 13,1 ml 1,0 mólos fetrahídrofurános tetrabutlPammónlum-fluorid oldatot adtunk, és az elegyet 1 érán át kevertük. Az elegyet 100 ml vízzel hígítottuk, és háromszor 100 mi etil-acetáttal extraháltak. Á szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátdum-szutfát fölött szántottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Színtelen olaj formájában 3,3 g (92 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
Ή NMR spektrum adatai (CD3ÖD): 7,22 (s, IH), 7,14 (s, 1-H), 7,03 (s, 1H),
5,71 (d, 2H, JH-~ ~ 53 Hz), 4,80-4,82 (m, 1H), 4,58-4,83 (m, 2H), 3,71-3,77 (m, 1H), 3,39-3,85 (m, SH), 3,27 (s, 3H).
(vili) Ph(3-Br)(5-OCH2F)-(R)CH(OMEM)C(0)0H előállítása:
ml 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldathoz 2,1 g (8,0 mmól), a fenti (vd) lépés szerint kapott Ph(3-Br)(5-OGH2F)~(R)CH(ÖMEM)CH2OH 40 mi acetonna! készített oldatát adtuk. A heterogén elegyet mágneses keverés közben 0°C»ra hütöttök, és 70 mg (0,80 mmól) kálium-bromldot és 978 mg (5,8 mmól) 2,2,6,8-teframetii-1-pipeddiníi-oxí szabad gyökős vegyületet adtunk hozzá. Ezután az elegybe ö°C-on, erélyes keverés közben, 10 perc alatt 15 ml 5,25 %-os nátrlum-hlpoklorit oldatot csepegtettünk. 1 óra elteltével az elegyhez újabb 10 ml nátrlum-hlpoklorit: tót és 20 mi nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adtunk, és az elegyet további 4 órán át OX-on kevertük. Az acetont forgó bepárió készüléken lepároltuk. A vizes fázist 30 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítottuk, és háromszor 20 ml dietii-éterrel mostuk. A vizes fázist 10 %-os vizes citromsav oldattal pH 3,5-re savanyítottuk, és háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az etíl-aoetátos extraktumokat egyesítettük, háromszor 50 ml vízzel és 50 ml vizes nátríum-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett
113 > * « « « nyomáson bepároítuk. Színtelen olaj formájában 1,7 g (78 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel,
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, CDSOD): 7,33 (s, 1H), 7,25 (s, IH), 7,18 (s, 1H), 5,78 (d, 2H, 3^ = 53 Hz), 5,21 (s, IH), 4,83 (d, IH, J 7 Hz), 4,75 (d, 1H, J ~ 7 Hz), 3,62-3,78 (m, 2H>, 3,48-3,52 (m, 2H), 3,32 (s, 3H).
(íx) Pb(3-Br)(S-OCH2F)-(R)CH(OMEM)C(Ö)-Aze-Pab(Teoc) előállítása:
1,0 g (2,72 mmól), a fenti (vili) lépés szerint kapott Ph(3-Br)(5-ÖCH2F)~ ~{R)CH(ÖMEM)C(Ö}ÖH 20 ml dimetií-formamiddaí készített oldatához GX-on, nitrogén atmoszférában 1,8 g (3,5 mmól) H-Aze-Pab(7eöc) x HCI-t 1,8 g (3,0 mmól) PyBÖP-f és 880 mg (6,31 mmől) DIREA-f adtunk. A reakcióeiegyel 2 órán át OX-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kétszer kromatografáituk. Eluálószerként eloször kloroform és etanol 15:1 arányú eíegyét, majd etii-acefát és etanol 20:1 arányú eíegyét használtuk. Zúzható fehér hab formájában 1,2 g (62 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk. A termék rotamerek komplex elegye volt.
'H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDsOD): 7,30-7,34 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,13-7,32 (m, 3H), 5,84-5.87 (m, 1H), 5,67-5,89 (m, 1H), 5,25 és 8,07 (s, IH), 5,18-5,23 és 4,80-4,83 (m, TH), 3,97-4,79 (m, SH), 3,60-3,71 (m, 2H), 3,40-3,53 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,10-2.75 (m, 2H), 1,05-1,11 (m, 2H), 0,08 (s, 9H).
(x) Ph)3-6r)(5-OCH2F)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(7eoc) előállítása:
374 mg (0,473 mmól), a fenti (Ix) lépés szerint kapott Ph(3~Br)(S~OCH2Fk -(R)CR(ÖMEM)C(Ö)~Aze«Pab(Teoe), 159 mg (0,478 mmól) szén-tetrabromid és 10 ml 2-propanol eíegyét 1,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékhoz 20 ml vizet -adtunk, és a vizes elegyet háromszor 30 ml etil-aoetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtök, és a szűrletet csökkentett nyomáson
1X4 « φ bepárolfuk, A maradékot szilikagélen gyorskromatografáltuk, eluálószerként kloroform és etanol i 5:1 arányú elegyét használtuk. Zúzható fehér hab formájában 59 mg (19 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk; op: 81-87¾. APC1-MS: m/z 637 (M*1)\
Rf ~ 0,58 (kloroform és etanol 9:1 arányú elegyében). A termék rotamerek komplex elegye volt.
'H NMR spektrum adatai (300 MHz, CO3OD): 7,84 (d, 2H, J 8 Hz), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 5,80 (d, 2R, JUf ~ 53 Hz), 5,21 és 5,15 (s, TH), 5,18-5,24 és 4,80-4,88 (m, 1H), 3,98-4,54 (m, 8H), 2,10-2,70 (m, 2H), 1,05-1,11 <m, 2H), 0,08 (s, 9H), (xi) Ph(3-BrX5-OCH,FHR)CH(OH)C(O)-Aze-Rab x TFA előállítása:
0,073 g (0,11 mmól), a fenti (x) lépés szerint kapott Ph(3-Sr)(5-ÖCH2F)-(R)CH(OH)G(ö)~Aze-Pab(Teoo) 5 ml trifiuor-ecetsavval készített oldatát jeges hűtés közben 90 percig reagálni hagytuk, A trif luor-ecetsavat iepároltuk, és a maradékot preparafiv RPLC-val tisztítottuk. Eluálószerként acetonítril és 0,1 mólos vizes ammónium-cetát oldat 30:70 arányú elegyét használtuk. A megfelelő frakciókat bepároltuk, és a maradékot víz és acetonítril elegyében fagyasztva szárítottuk. 49 mg (77 %) cim szerinti vegyöletet kaptunk, ami rotamerek elegye volt, ESI-MS: m/z 493/495 (M*1)+.
1H NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3GD): 7,8-7,7 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,37 (s, 1H, fö rotamer), 7,33 (s, 1H> minor rotamer), 7,25-7,1 (m, 2H), 5,75 (d, 2H), 5,22 (m, TH, minor rotamer), 5,18 (s, 1H, fő rotamer), 5,11 (s, 1H, mínor rotamer), 5,80 (m, 1H, fő rotamer), 4,8-4,4 (m, 2H), 4,37 (m, 1H, fö rotamer), 4,16 (m, 1H, fö rotamer), 4,1-3,9 (m, 2H, a minor rotamertöl származó két jel), 2,70 (m, 1H, minor rotamer), 2,52 (m, 1H, fő rotamer), 2,30 (m, ÍH, fő rotamer), 2,15 (m, 1H, minor rotamer), 1,89 (s, 3H).
115 « X ΦΦ Φ X
Φ Φ *0 *
28, példa
Fh(3-Sr)65-OCHF?) (1) 1 ,3-Dibróm-5-(dlfluor-metoxi)-benzol előállítása:
350 ml űrtartaímú nyomásálló lezárható lombikba 10,0 g (39,7 mmól), a 27, példa (il) lépése szerint kapott 3,5-dibróm-íenoi 100 ml 2-propanolial készített oldatát és 80 ml 30 %-os káilum-hldroxid oldatot mértünk be. A lombikot lemértük, és a lombikba a válaszfalon keresztül -78öC-on 15 percig kiőr-difluor-meíáni buborékolfattunk. A válszfalat teflon dugóra cseréltük, a lombikot lezártuk, és szobahőmérsékletre hagytuk melegedni. Ekkor a lombik lekérésével megállapítottuk, hogy az elegybe 12.,0 g (138 mmól) kiór-dífluor-mefánt vezettünk. Az oldatot 8ö'C~ra meleg!tett olajfürdőn éjszakán át visszafolyatás közben forraltuk. A lombikot szobahőmérsékletre hütöttük, a túlnyomást óvatosan megszüntettük, és a lombik tartalmát 200 ml vízzel hígítottuk. A vizes fázist kétszer 150 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szörletet csökkentett nyomáson bepótoltuk. A maradékot golyós csőben δΟ^'Ο-οη,
0,2 Hgmm nyomáson desztilláltuk. Átlátszófolyadék formájában 9,8 g (80 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (800 MHz, CDCb): 7,55 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,52 (t,
1H, J„..F = 88 Hz).
(ii) 1 -8róm~3-(difluor-metoxi)-5~vínil-benzoi előállítása:
9,1 g (30,1 mmól), a fenti (í) lépés szerint kapott 1,3-díbrőm-5-(dlflnor~metoxi)
-benzol, 700 mg (0,80 mól) tetrakisz(frífenlhfoszfín)-paliádium(0) és spatulahegynyi 2,6-dMerc-butií~4-metil-fenoi 125 ml toluollal készített oldatába nitrogén atmoszférában 10,5 g (33,1 mmól) fríbutíl-viníl-ónt csepegtettünk. Az elegyet éjszakán ái5ÜC-on kevertük. Az elegyet O’C-ra hülöttük, és 70 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adtunk hozzá. 1 óra elteltével az elegyet háromszor 300 mi dikiör-metánnai extraháltul A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot, szilikagélen gyorskromatografáltuk, eluálószerként hexán izomerelegyet használtunk. Színtelen olaj formájában 5,1 g (68 %) alcím szerinti vegyűletet kaptunk.
’H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCI-Ű: 7,53 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,60 (dd, IH, d = 6 és 11 Hz), 6,57 (t, 1H, JK.F = 68 Hz), 5,77 (d. 1H, J = 11 Hz)f 5,36 (d, 1H, J = 8 Hz).
(isi) Ph(3-8r)(5~OCHF2)-(R)CH(OH)CH2OH előállítása;
150 ml 2-met.H~2-propanol, 150 ml víz és 27,8 g AD-míx-β elegyét 0°C-ra hűtöttük. Az elegyhez egyszerre 4,8 g (18,6 mmól), a fenti (ii) lépés szerint kapott 1~bróm~3-(difluor”metoxi)-5-vinil-benzolf adtunk, és a heterogén szuszpenziót 0*C-on erélyesen kevertük. Amikor a vékonyrétegkromatográfiás elemzésekkel kiindulási a~ nyag már nem volt kimutatható, az oldatot szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és éjszakán át kevertük, A reakcióelegyhez G°C~on 300 ml telített vizes nátrium-szulfit oldatot adtunk, az elegyet szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, és 60 percig kevertük. Ezután az elegyet háromszor 200 ml etíi-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtök, és a szűrietet csökkentett nyomáson bepároltuk Színtelen olaj formájában 5,0 g (95 %) alcím szerinti vegyűletet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
HPLC elemzés (ChiralPak AD oszlopon, mozgó fázisként hexán és etil-acetát 95:5 arányú elegyét használva): tisztaság: 88,6 %, optikai tisztaság: 98,3 %.
M HMR spektrum adatai (300 MHz, CD30D): 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, I H), 7,16 (s, 1H), 6,86 (t, I H, Jh~f = 75 Hz), 4,64-4,87 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 2H).
(iv) Ph(3-BrX5-OCF2)-CR)CH(OMEM)CH2OTSS előállítása;
4,9 g (17,3 mmól), a fenti (íií) lépés szerint kapott Ph(3~8r)(5-OCHF2)·\ ·} 4* 4 A « * * * *
X / «,*«♦** *** > « * Φ * > * * ♦ «φ»ν V«« ** «* ** ~(R}CH(0H)CH2ÖH, 420 mg (3,5 mmól) 4-(dimetll-amíno)-pirídin és 11,2 g (86,3 mmól) DIPEA 258 ml vízmentes dlklór-metánnal készített oldatába 20,7 ml 1 mólos díkiór-mefános terG-butil-dímetíl-sziiii oldatot csepegtettünk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az eiegybe 11,2 g. (88,3 mmól) DIPEA-t és 12,9 g (104 mmól) 2~metoxi-etoxi~metll-kloridof csepegtettünk. 3 nap elteltével az elégyhez újabb 3,3 g 2-metoxí~etoxi-metít~klondot adtunk, és a reakcióelegyet éjszakén át kevertük, Az elegyet 250 mi vízzel hígítottuk, és a fázisokat szétválasztottuk,
A vizes fázist kétszer 250 mi dlklór-metánnal extraháituk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szörletet csökkentett nyomáson bepároltuk, A maradékot szilíkagélen gyorskromatografáltuk, eluálószerként hexán és etil-cetát 4:1 arányú elegyét használtuk. Színtelen olaj formájában 4,3 g (51 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk,
M NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 7,40 (s, IH), 7,25 (s, IH), 7,08 (s, 1H), 8,58 (t, 1H, JH-r - 75 Hz), 4,84 (d, 1H, 3 ~ 7 Hz), 4,70-4,74 (m, 2H), 3,50-3,91 (m, 6H), 3,42 (s, 3H>, 0,80 (s, 9H), 0,12 (s, 3H>, 0,05 (s, 3H).
(v) Ph(3-Sr)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OH előállítása:
3,3 g (8,0 mmól), a fenti (iv) lépés szerint kapott Ph(3-8r)(5-OCHF2)~ ~(R)CH(0MEM)CH2CT8S 80 ml tetrahldrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten 9,0 ml 1,0 mólos tetrahldrofurános tetrabufil-ammóníum-fiuorid oldatot adtunk, A reakcióelegyet 45 percig kevertük, majd 150 ml víz és kétszer 120 mi etíl-acetát között megoszlattuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtök, és a szörletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Sárga olaj formájában 2,5 g (98 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk f el > :♦ * λ
Ή NMR spektrum adatat (300 MHz, CD3OD): 7,35 (s, IH), 7,21 (s, 1H), 7,08 (s. 1h), 6,83 (t, IH, 3h~f ™ 73 Hz), 4,73 (d, 1H, d ~ 7 Hz), 4,59-4,68 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, SH), 3,26 (s, 3H).
(vi) Rh(3-8r)(5-OCHF2)-(R)CH(OM8M)C(0)OH előállítása:
mi 5 %-os vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldathoz 3,0 g (8,1 mmől), a fenti (v) lépés szerint kapott Ph(3-8r)(5-OCHF2)-(R)CH(OMEM)CH2OH 60 mi acefonnal készített oldatát adtuk. A heterogén elegyet mágneses keverés közben ö*C-ra hűtöttük, és 100 mg (0.81 mmól) kálium-bromidot és 1,3 g (8,5 mmől) 2,2,6,6-tetramefil-1-plperidinií-oxi szabad gyökös anyagot adtunk hozzá. Ezután az elegybe erélyes keverés közben, ö*C-on, 10 perc alatt 19 ml 5,25 %-os nátríum-hípoktorit oldatot csepegtettünk. 1 óra elteltével az elegyhez újabb 17 ml nátnum-hipoklorit oldatot és 34 mi nátrium-hídrogén-karbonát oldatot adtunk, és az elegyet még 4 órán át kevertük Ö*C~on, Az scetont forgó bepárló készüléken lepároituk. A kapott vizes elegyet 30 ml 10 %-os vizes nátríum-bidrogén-karbonáf oldattal hígítottuk, és háromszor 20 ml dietit-éterrei mostuk. A vizes fázist 10 %-os vizes citromsav oldattal pH 3,5-re savanyítottuk, és háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháltak Az etíl-acetátos fázisokat egyesítettük, háromszor 50 ml vízzel és 50 ml vizes nátríum-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároituk. Színtelen olaj formájában 2,1 g (66 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel, !H NMR spektrum adatai (300 MHz, CO3OO): 7,51 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 8,88 (t, 1H, d^ « 73 Hz), 5,21 (s, IH), 4,34 (d, 1H, d - 7 Hz), 4,76 (d, 1H, d ~ 7 Hz), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,48-3,52 (m, 2H), 3,32 (s, 3H).
(vii) Ph(3-Br)(5~ÖCHFs)-(R)CH(0MEM)C(05-Aze~Fab(Teoc) előállítása:
1,0 g (2,62 mmől), a fenti (ví) lépés szerint kapott Ph(3-Br)(5-ÖCHFS)119 *♦» **
-(R)CH(ÖMEM)C(Ö)OH 50 mi dimetil-formamiddal készített oldatához Ö°C~on, nitrogén atmoszférában 1,5 g (3,38 mmél) H-Aze-Pab(Teoc) x HCI-t, 1,5 g (2,9 mmól) PyBOP-tés 840 mg (6,60 mmol) DIPEA-t adtunk. A reakcióelegyeí 2 órán át OcC-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, Eluálószerként kloroform és etanol 15:1 arányú elegyét használtuk. Zúzható fehér hab formájában 1,1 g (59 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, A termék rotamerek komplex elegye volt.
^H NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OD): 7,79-7,83 (m, 2H), 7,26-7,52 (m, 5H), 6,94 és 8,91 (t, 1H, JH-f ~ 73 Hz), 5,27 és 5,07 <s, 1H), 5,20-5,23 és 4,80-4,88 (m, IH), 4,01-4,79 (m, 8H), 3,50-3,71 (m, 2H), 3,40-3,53 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,10-2,75 (m, 2H), 1,05-1,11 (m, 2H), 0,08 (s, 9H).
(vili) Ph(3-8r)(5~OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze~Pab(Teoc) előállítása;
359 mg (0,498 mmól), a fenti (vii) lépés szerint kapott Ph(3-Er)(5-öCHP3)~ ~(R)CH(OM£M)C(Q)-,éze-Pab(Teoc), 155 mg (0,496 mmol) szén-fetrabromld és 10 ml 2-propanöi elegyét 12 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot 15 ml víz és ötször 20 mi etil-aeetát között megoszlattuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatograféltük, eluálószerként kloroform és etanol 15:1 arányú elegyét használtuk. Zúzható fehér hab formájában 134 mg (41 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 32-98’C, R? ~ 0,37 (kloroform és etanol 9:1 arányú elegyében). APCI-MS: m/z 655 (M*1)l A termék rotamerek komplex elegye volt, !K NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OD); 7.80-7,58 (m, 2H), 7,40-7,45 (m 2H), 7,10-7,33 (mt 3H), 6,92 és 6,88 (t, 1H, «Jh-f 55 73 Hz), 5,18 és 5,11 (s, 1H), 5,18-5,24 és 4,76-4,60 (m, IH), 3,98-4,54 (m, 8H), 2,10-2,70 (m, 2H), 1,05-1,11 (m, 2H), 0,08 (s, 9H).
« ♦ ♦ »
120 « » * * ♦ * φ # « » X Λ 4 9
4 4 4 ,4 λ
9 4 ·* » *“< «* *·* (íx) Pb(3-8r)(5~OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)~.Aze-Pab χ TFA előállítása:
0,081 g (8,124 mmől), a fenti (vili) lépés szerint kapott Ph(3~8r)(5-ÖCHF2)~
-(R)CH(OH)C(Ö)-Aze-Pab(Teoc) 5 ml trlfluor-ecetsavval készített oldatát jeges hűtés közben 80 percig reagálni hagytuk. A trifluor-ecetsavat íepároltuk, és a maradékot preparatív RPLG-val tisztítottuk, Eiuálószerként acetonitrii és 0,1 mólos vizes ammőnium-acetáf oldat 30:70 arányú elegyét használtuk. A megfelelő frakciókat bepároltuk, és a mardékot víz és acetonitrii elegyében fagyasztva szárítottuk. SS mg (83 %) cím szerinti vegyüietet kaptunk, ami rotamerek elegye volt. MS: m/z 511/513 ;H HMR spektrum adatai (300 MHz, C'DsOD): 7,8-7,7 (m, 2H), 7,6-7,4 (m, 3R), 7,3-7,2 (m, 2H), 6,89 (t, 1H, fő rotamer), 8,87 (t, 1H, minor rotamer), 5,23 (m, 1H« minor rotamer), 5,21 (s, 1Η, fő rotamer), 5.13 (s, IH, minor rotamer), 4,80 (m, IH, fő rotamer), 4,8-4,4 <m, 2h), 4,38 (m, I H, fő rotamer), 4,20 (m, 1H, fo rotamer), 4,1-3,0 <m, 2H, a minor rotamertöl szzármazó két jel), 2,79 (m, 1H, minor rotamer), 2,54 (m, 1H, fo rotamer), 2,20 (m, 1H, fő rotamer), 2,15 (m, 1H, minor rotamer), 1,89 (s, 3H).
Í3C HMR spektrum adatai (75 MHz, CD3OD): 172,0,171,7,187,0 (karbomtés/vagy amidin-szénatomok).
29, példa
Ph(3-8r)(5-OGHF?)-(R)CH(OH)GO)-Aze-Pab(OMe) előállítása (I) Ph(3~8r)(5~OCHF2)-(R)GH(GMEM)G(G)-,Aze-Pab(OMe) előállítása:
057 mg (2,48 mmől), a 28. példa (vi) lépése szerint kapott Ph(3-8r)(5-OCHF2) -(R)CH(OMEM)C(0)OH 30 mi dimetil-formamiddal készített oldatához ÖX-on, nitrogén atmoszférában 1,1 g (3,2 mmól) H-Aze-Pab(öMe) x 2HCI-t, 1,4 g (2,7 mmól) PyBGP-t és 804 mg (6,2 mmól) DIPEA-t adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át 0®G-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároituk, és a maradékot szllikagélen kétszer kromatografáituk. Eiuálószerként először kloroform és etanol 9:1 arányú elegyét, majd etil-aoetát és etanol 15.Ί ará121 < Α Λ ♦ X ** ** ♦♦ nyű elegyét használtuk. Zúzható fehér hab fermájában 1,1 g (72 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, ami rotamerek komplex elegye volt.
’H NMR spektn.sm adatai (300 MHz, CD3OD); 7,59-7,65 (m, 2H), 7,20-7,55 (m, 6H), 6,95 és 6,91 (t, 1H, - 73 Hz), 5,27 és 5,07 (s, IH), 5,16-5,23 és 4,75-4,84 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,60-3,71 (m, 2H), 3,40-3,53 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,10-2,75 (m, 2Η).
(ii) >C l(O)-Aze~Pab(ÖMe) előállítása:
1,1 g (1,8 mmói), a fenti (!) lépés szerint kapott Ph(3-Br)(5-OCHP2)-(R)CK(ÖMEM)C(O)~Aze~Pab(OME), 583 mg (1,8 mmől) szén-tetrabromíd és 30 ml 2-propánéi elegyét 2,5 napon keresztül visszafolyatás közben forraltuk. Ezalatt az elegyhez a reakció teljessé tételére 5 alkalommal 50-56 mg szén-tetrabromidot adtunk (összesen 0,90 mmói szén-tetrabromidot adagoltunk be). Az elegyet csökkentett nyomáson bepároituk, a maradékhoz 50 ml vizet adtunk, és az elegyet ötször 25 ml etil-acetáttai extraháltak. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes nátríum-szuffái fölött szártöttuk, szűrtük, és a szürietet csökkentett nyomáson bepároituk. A maradékot szííikagéíen gyorskromatografáltuk, eluáíószerként kloroform és etanol 15:1 arányú elegyét használtuk. Zúzható fehér hab formájában 466 mg (50 %) cím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 71-75°C. Rf = 0,63 (kloroform és etanol 9:1 arányú elegyében). APCI-MS: m/z 542 (M*1)\ A termék rotamerek komplex elegye volt 'H NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3ÖD): 7,59 (d, 2H, J ~ 8 Hz), 7,20-7,54 (m, 5H), 6,90 és 6,87 (t, IH, ,L.j.· - 73 Hz), 5,18 és 5,11 (s, 1H), 4,78-4,80 (m, IH), 3,98-4,54 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,10-2,70 (m, 2H).
1Hz, CD3ÖD): 172,5, 172,1, 171,6, 154,1 (karbonil- és/vagy amidin-szénatomok, rotamerek).
Ph{3-Ci.X5-OCHX^ előállítása (i) Ph(3~GI)(5~OCH2CHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z)elöáÍlitása:
mg (0,197 mmől) Boc-Aze-Pab(Z)t (a WÖ 97/02284 sz, nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyület) hldrogén-klorld gázzal telített 10 ml etil-aeetálban oldottunk, és az oldatot 10 percig reagálni hagytuk. Az oldószert, tepároltuk, és a maradékhoz 50 mg (6,188 mmól), a 17, példa (v) lépése szerint kapott Ph(3~Ci)(5-OCH2CHF2)~(R)CH{OH)C(O)OH-t, 109 mg (0,209 mmól) PyBOP-t, végül 98 mg (0,75 mmol) di-izopropil-amío 2 ml dímetíHormamíddal készített oldatát adtuk. Az e~ legyet 2 órán át kevertük, ezután 50 ml vízbe öntöttük, és a vizes elegye! etil-acetáttai háromszor extraháltuk, A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szukát fölött szárítottak, majd bepároltuk. A nyers terméket sziííkagéien gyo^skromatogrnfálfuk, eluálószerként .etil-aoetát és metanol 9:1 arányú elegyet használtuk, 100 mg (87 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk ráismerek elegyeként.
Ή NlVíR spektrum adatai (300 MHz,. CChOD): 7,85-7,75 (ro, 2H)-, 7,4517,25 (m, 7.H), 7 11 (m, 1H, fő rotamer), 7,98 (m, 1R, minor rotamer), 7,05-6,9 (m, 2H), 6,13 (szt, IH), 5 25-5,05 (m, 3H), 4,77 (m, ÍR, CHg-OH lel részben fedi), 4,5-3,9 (m, 7H), 2,64 (m, IH, minor rotamer), 2,47 (m, IH, fö rotamer). 2,25 (m, IH, fö rotamer), 2,13 (m, IH, minor rotamer).
(rí) Ph(3-C 1)(5-00H2CHF2)-'(R)GH(OH)C(O)~Aze-Pab(OH) előállítása:
mg (0,94 mmóll) hidroxílamin-hidrokicrid, 0,319 g (3,18 mmól) trietil-amin és 8 ml telrahídrofurán ©legyét 40cC-on 1 órán át besugároztuk. Az elegyhez 98 mg (0,156 mmól), a fenti (í) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-0CH2CHP2)-(R)CH(OH)C(O)-AzföHao(Zj es 0 ml tusolliorüfuraa eregyer sör®. r\κοροΊ Oi-egyet m5 öten «i. w ;·..··-on kevertük, majd az oldószert lepároltuk. A nyers terméket preparatív RPLC-val tisztítottuk, elnálőszerként aeetonítril és 0,1 mólos vizes ammónium-aoetát oldat
123
*. Χ«*Χ « ·* ** » «»»«♦·» « 9 * ♦ *** * ♦ * · * * * « φ« »*« Κ* ***
40:60 arányú elegyét használtuk. 30 mg (38 %) 99 %-os tisztaságú cím szerinti vegyületet kaptunk rotamerek elegye formájában. APCI-MS: m/z 497/499 (171*1)7 ’H NMR spektrum adatai (300 MHz,. CD3OD): 7,6-7,55 (m, 2H), 7,35-7,3 (m, 2H), 7,12 (m, 1H, fő rotamer), 7,09 (m, -1H, minor rotamer), 7,06-6,9 (m, 2H), 6,15 (multíplettek íriplettje. 1H), 5,15 (m, Í H, minor rotamer), 5,13 (s, 1.H, fo rotamer), 5,08 (s, 1H, minor rotamer), 4,77 (m, 1H, fő rotamer), 4,5-4,2 (m, 5H), 4,08 (m, ÍR, fö rotamer), 3,97 <m, 1H, minor rotamer), 2,86 (m, 1H, minor rotamer), 2,50 (m, 1H, fo rotamer)., 2,27 (rn, 1H, fö rotamer), 2,14 fm, 1H, minor rotamer),
31. példa
Ph(3-CO(5-OCHgCHgPKR.>CH(OH)C(Q)-Aze-Pab(OH) előállítása (!) Pb(3-Cl)(5~OCH2CH2F)-CR)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(Z) előállítása;
130 mg (0,279 mmol) Foo-Aze-Fefc(Z)-t hidrogén-kloríd gázzal telített 15 ml e til-aceíáfban oldottunk, és az elegyet 10 pexlg reagálni hagytuk. Az oldószert lepa róttuk, és. a maradékhoz 63 mg (0,138 mmól), a 21. példa (v) lépése szerint kapott í')h(3-C{)-(5-O'CH2CH2F)-(R)CH(ÖH)'C(O)Ö'H és 3 ml dimetil-formamid elegyét, 147 mg (0,279 mmól) FySöP-í, végűi 134 mg (1,03 mmól) di-lzopropil-etil-amínt adtunk. Az elegyet 130 percig kevertük, ezután 75 mi vízbe öntöttük, és a vizes elegye! etil-aoetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A nyers terméket sziiikagélen gyorskromatografaltuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 95:5 arányé elegyét használtuk.. 11.9 mg (79 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
’H NMR spektrum adatai (405 MHz, CDCH): 6,05 (szí, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,45-7,25 <m, SH), 7,18 (d, 2H), 8,89 (m, 1M), 8,64 (m, 1H), 8,78 (rn, IN), 5,16 (s, 2Η), 4,54 (s, ÍR), 4,79 (m, 1H), 4,88 (muttipleitek dubiettle, 2H), 4,4-4,3 (rn, 2H), 4,10 (multíplettek dubleitje, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,67 (m ÍH), 2,46 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), (lí) Ph(3~CÍ)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(0)-Aze~Pab(OH)e!öállífása:
mg (1,16 mmól) hidroxilamín-hídroklorid, 0,392 g (3,87 mmól) trietii-amin *·* és 9 ml tetrahídrofurán elegyét 1 órán át 40öC-on besugároztuk. Az elegyhez 96 mg (0,156 mmól), a fenti (I) lépés szenet kapott Ph(3-CI)(5-OCH2CH2F)-(R)CH(OH)C(O)~ -Aze~Pab(Z) és 9 ml tetrahldrofurán ©legyét adtuk, A kapott elegyet 48 órán át 4ü°C-on, majd 3 napig szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert tepároltuk, és a nyers terméket preparati'v RPLC-val tisztítottuk. Eluálószerként acetonitnl és 0,1 mólos vizes ammónium-acetát oldat 30:70 arányú elegyét használtuk, Rotamerek elegye formájában 72 mg (76 %) cím szerinti vegyületet kaptunk; tisztaság: 100 %, APCI-MS: m/z 479/481 (M+1 )~
NMR spektrum adatai (400 MHz, CD30D): 7,6-7,55 (m, 2H), 7,35-7.25 (m, 4H), 7,07 (m, 1H, fő rotamer), 7,04 (m, TH, minor rotamer), 7,0-6,9 (m, 2H), 5,12 (m, IH, minor rotamer), 5,06 (s, IH, minor rotamer), 5.04 (s, IH), 4,78 (m, IH, fö rotamer), 4,68 (multiplettek dubiettje, 2H), 4,5-4,25 (m, 3H), 4,20 (multiplettek dubiettje, 2H), 4,08 <m, TH? fő rotamer), 3,97 (m, 1H, minor rotamer), 2,85 (m, 1Η, minor rotamer), 2,48 (m, 1H, fő rotamer), 2,27 (m, IH, fő rotamer), 2,14 (m, 1H, minor rotamer).
13C NMR spektrum adatai (100 MHz, CD3OD): 172,3, 171,5,159,8, 154,3 (karboníl- és/vagy amidin-szénatomok, rotamerek elegye),
32. példa
Ph('3-ClX5-QCHPH-(R)CH(OH)C(O)-Pro-Pab előállítása (I) Boc-Pro-Pab(Teoc) eiőállitása:
15,0 g (0,0321 mól) Boe-Pro-Pab(Z) (a WO 97/02284 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett vegyüiet) 150 ml etanollai készített oldatához 200 mg 50 % nedvességtartalmú 10 %-os palládlum/osootszén katalizátort adtunk. Az elegyet keverés közben, atmoszferikus nyomáson 2 órán át hidrogéneztük, majd Hyflo szűrési segédanyagon keresztül szűrtök, és a szürletet hepároltuk. Az igy kapott terméket további tisztítás nélkül használtuk fel.
125 » χ« *·*· g (0,029 mól), a fentiek szerint kapott vegyület 300 ml fetrahídrofuránnai készített oldatához 10 g (0,035 mól) Teoc-p-nítro-fenil-karbonátot adtunk. Az elegyhez 3 perc alatt 5,2 g (0,038 mól) kálium-karbonát 50 ml vízzel készített oldatát adtuk, és a kapott oldatot 3 napig kevertük. Az elegyet betöményítettük, és a maradékot etil-acetáttal háromszor extraháltak. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk, A nyers terméket
SZíl
Ituk, eluálószerként metüén-klorid és aceton 4; 1 arányú elegyét használtuk. 9,8 g (69 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk.
(ii) Ph(3~CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)€(O)-Pro-Pab(Teoc)előáliífása:
107 mg (0,218 mmól), a fenti (i) lépés szerint kapott Boc-Pro-Pab(Teoc)-t hídrogén-kiorid gázzal telített 10 ml etil-acélaiban oldottunk, és az elegyet 10 percig reagálni hagytuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékhoz 50 mg (0,198 mmól), az 1. példa (vili) lépése szerint kapott Ph(3-Ci)(5-OCHF2)~(R)CH(OH)C(O)OH és 3 ml dlmetíl-formamíd elegyét, 115 mg (0,218 mmól) PyBOP-t, végül 104 mg (0,80 mmól) di-lzopropíí-etü-amíni adtunk. Az elegyet 2 órán át kevertük, majd 75 ml vízbe öntöttük. A vizes elegyet etil-acetáttal háromszor extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, és bepárolfuk. A nyers terméket szíiíkagélen gyorskromatografáltuk, eluálószerként etil-aoetát és metanol 95:5 arányú elegyét használtuk. 89 mg (72 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk.
’H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): 7,54 (szt, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,02 (m, IH), 6,95 (m, 1H), 6,50 (t, 1H), 5,21 (s, IH), 4,42 (m, IH), 4,33-4,15 (m, 3H), 3,59 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,1-1,7 (m. 4H), 1,06 (m, 2H),
0,04 (s, 9H).
(ül) Ph(3-Ci)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)~Pro-Pab x TFA előállítása mg (0,136 mmól), a fenti (il) lépés szerint kapott Ph(3-CI)~(5~OCHP2)» χί*· Φ ** V. »» ' ** ' s** *«.· ' ''«ί*''*'*
126
-(R)CH(ÖH)C(Ö)-Pro
Az oldathoz 4 ml trifI ml metilén-kíoriddal készített oldatát jégfürdőn leik, es az elegyet e
A Wluor-ecetsavaf lepáraitok, és a maradékot víz és acetonitril elegyében faszántottuk. 79 mg (92 %) cím szerinti vegyületet kaptunk rotamerek elegye a termék 94 %-os tisztaságú volt, APCI-MS: m/z 481/483 {Μ*1)ί 1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CD3OD): 7,85-7,7 (m, 2H), 7,55 (d, 2H, fő 7,47 (d, 2H< minor rotamer), 7.35 (m, 1Η, fő rotamer), 7,27 (m, 1H, minor rotamer), 7,2-7,1 (m, 2H}.> 6,88 (t, 1H), 5,38 (s, 1H„ fő rotamer), 5,22 (s, 1H, minor rofamer), 4,58 (d, 1H), 4,5-4,2 (m, 2H), 3,8-3,5 (m, 1H), 3,35 (m, 1H>, 2,2-1,8 (m, 4H).
C fOR spektrum adatai (100 MHz, CD3CÖD): 173,6, 171,1, 167,0 (karbonilamldin-szénatomok).
Í3,
Ph(8-Cl){5-OCHF0-(R)CH(OH)C(O)~Pro~Pab(OMe) elöáintása (I) 4-(Azido~rnetii)-H~mefoxi-benzamldln előállítása:
17,3 g (0,109 mól) 4-(azído-mefil)-benzonitrilt [Hishiyama és mtsai; Chem.
Lett, 1477 (1982)) 500 ml toluol és 2ÖÖ ml abszolút etanoi elegyében oldottunk. Az oldatot -1ÖöC-ra hutöttük, és telítésig hidrogén-klorid gázt vezettünk az oldatba. Az elegyet 2 napig hűtőszekrényben tároltuk; eközben az oldószer főtömege elpárolgott Az elegyhez dietil-étert adtunk, majd dekantáltuk. A terméket 10,5 g (0,125 mól) ö-metil-hidroxilamín és 58 ml tríetil-amin 200 ml metanollal készített oldatában oidottuk. Az elegyet 3 napig álul hagytuk, majd a metanolt lepároituk, és etil-acetáttal pótoltuk, A szerves fázist vízzel, híg vizes ecetsav oldattal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes nátríum-szulfátfölött szárítottuk, majd etil-acetáttal 500 ml végiérfogafra hígítottuk. Az elegy 25 ml-es mintáját szárazra párol tűk, 982 mg maradékot kaptunk, összesen 18,8 g (83 %) alcím szerinti vegyület két ződött.
127 (íi) 4-(Amino-metil)-hl-mefQxl-benzamidín előállítása;
11,3 g (0,055 mól), a fenti (I) lépés szerint kapott 4-(azído-metil)-N-metoxl· -benzamidin 200 ml etanollal készített oldatához 200 mg plaiina-oxíd katalizátort adtunk, és az etegyen 4 őrén át folyamatosan hidrogént buborékoitattunk át. Ezután az eiegyel Celíten keresztül szűrtük, és a szürletet bepároltuk. 7,34 g (74 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
(isi) Boc-Pro-Pab(ÖMa) előállítása;
9,7 g (0,045 mól) Boc-Pro-OH, 7,34 g (0,041 mól), a fenti (sí) lépés szerint kapott 4-(amino-metll)-N-metcxi~benzamldín és 7,6 g (0,064 mól) dimelil-amino-pihdin 300 mi aeetoníthliel készített szuszpenziójához 11,7 ml (0,068 mól) EDO bázist adtunk, Az elegyet 16 órán át kevertük, majd belőmény'stettük, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlattuk, A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántottuk, majd bepároituk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáituk, eluálószerként etíl-acetátot használtunk, 9,73 g (63 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
(ív) H-Pre-Pab(OMe) x 2HCI előállítása;
9,7 g (0,026 mól), a fenti (Ili) lépés szerint kapott 8oc-Pro-Pab(GMe)-t 250 ml etil-aeetátban oldottunk. Az oldatba jeges hűtés közbenS mpercíg hídrogén-klorid gázt buborékoltatva az elegyet hídrogén-klorid gázzal telítettük. A termék azonnal kivált. Az elegyhez 125 ml abszolút etanolt adtunk, és a termék főtömegének megszilárdulásáig besugároztuk. Az elegyhez 200 mi dietii-étert adtunk, és a szuszpenziót szűrtük. A kevés meg nem szilárdult anyagot Ismét abszolút etanollal és dietil-éterrei kezeltük, majd a szilárd anyagot szántottuk. 7,57 g (86 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk,
1H NMR spektrum adatai p
1Hz, COsOD); 7,74 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,36 (m, ÍH), 3,93 (s, 3H), 3,45-3,3 (m, 2H), 2,50 (m. 1H), 2,15-2,0 (m, 3H) fc*
8 (v) Ph(3-Ci)(5-OCHF2HR)CH(OH)C(O)-Pro-Pab(OMe) előállítása:
mg (0,193 mmói), az 1, példa (vili) lépése szerint kapott Ph(3-Cl)(5~ -0CHF2)-(R)-CH(OH)C(O)OH. 76 mg (0,218 mmöl), a fenti (ív) lépés szerint kapod H~Pro~Pab(GMs} és 115 mg (0,218 mmói) RyBOP 2 mi dimetil-formamlddal készített oldatához 104 mg (0,80 mmói) dí-izopropil-etil-amínt adtunk, és az elegyet 2,5 órán át kevertük., Az elegyet 50 ml vízbe öntöttük., és etil-acetáttal többször extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátríum-klodd oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot sziiíkagélen gyorskromatpgrafáltuk, eíuálószerként etíl-acetát és metanol 95:5 arányú elegyét használtuk. 37 mg (36 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, a termék tisztasága 98 %-os volt. A termék rotamerek elegye. APCl-MS: m/z 511/513 (M-M)7 ’H HMR spektrum adatai (400 MHz, COaOD): 7,80 (d, 2H, fő rotamer), 7,57 (d, 2H, minor rotamer), 7,4-7,1 (m, 5H), 6,89 (t, IH, fő rotamer), 8,87 (t, 1H, minor rotamer), 5,35 (s, IH, fő rotamer), 5,21 (s, 1H, minor rotamer), 4,72 (m, 1H, minor rotamer), 4,5-4,35 (m, 1H és 2H, fő rotamer), 4,3-4,25 (m, 2H. minor rotamer), 3,814 (s, 3H, fő rotamer), 3,807 (s, 3H, minor rotamer), 3,75-3,5 (m, IH), 3,35 (rrt, 1H), 2,2-1,8 (m, 4H).
t3C NMR spektrum adatai (100 MHz, CD3OD): 173,3, 173,2, 171,3, 171,0, 153,9, 153,4 (karbönii-és/vagy amidin-szénatomok, rotamerek).
34. példa
Az (1) képletü Ph(3-CI)(5-0CHF2)-fR)CH(üH)C(0)-Aze-NH-CHz-(2-amldlno-5(í) 8-Ciano-nikotlnsav előállítása:
g (0,37 mól) nikofinsav-N-oxíd 1,2 liter dimetil-formamlddal készített oldatához 54 g (1,1 mól) nátrínm-cíanidot, majd 255 ml (1,83 mól) tríetlí-amint és 185 ml trimetil-szíiíi-klorídof adtunk. A reakcióelegyet 10 órán át 110°C~on kevertük, ezután
129
X 9 * **♦ 4X4 < 4 4 4 « * ♦ « *»*« 44 4 Λ Λ ** »4 szűrtük, és a szürletet bepároltuk. A maradékot 100 mi 2 mólos vizes sösavoldatban oldottuk, és az oldatot metilén-klorlddal extraháltak, A szerves fázisokat egyesítettük, bepároltuk, és a maradékot vízből átkristáiyosítottuk. 12 g (22 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
(ii) 5-(Hídroxí-metil)-pihdin~2-karbonitríl előállítása:
g (0,081 mól), a fenti (í) lépés szerint kapott 6~oíano-nikotínsav tetrahidrofuránnal készített oldatához 0“C-on 12,4 mi (0,0892 mól) tríetil-amint, majd 8,53 ml (0,0892 mél) klórhangyasav-etíl-észtert adtunk. A reakcíóelegyet 15 percig kevertük, ezután 6,14 g (0/162 mól) nátrium-bőrhídridel adtunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, ezután vízzel elbontottuk, és mefiién-kíoriddaí extraháltak. A szerves fázist bepároltuk, és a maradékot oszíopkromatografálással tisztítottuk. 4 g (20 %) alcím szerinti vegyülefet kaptunk.
(IIi) 5-(Azído-metll)-p ind in-2-karbon itri I elóéi!ítésa.
g (0,03 mól), a fenti (ii) lépés szerint kapott 5-(hídroxi-metíi)-pirídín~2-karbonlfríl 25 ml metílén-kloriddal készített, jégfürdőn hűtött oldatába 2,32 mi (0,0300 mól) mezií-kíorídöi, majd 4.8 ml (0,033 mól) trietil-smínt csepegtettünk. A reakcíóelegyet kevertük, majd az elegy feldolgozása után kapott nyers mezílátot 20 ml dimetil-formamídban 7,35 g (0,113 mól) náthum-aziddal reagáltattuk. A reakcióeíegyef 2 órán át 40'C-on kevertük, ezután vízzel hígítottuk, és etíl-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist bepároltuk. 3,95 g (63 %) nyers azídvegyülefet kaptunk, (iv) 5-(terc-8utoxí-karbonil-amíno~metil)-piridín~2-karbonifnl előállítása:
3,95 g (0,0246 mól), a fenti (fii) lépés szerint kapott 5-(azído~metíl)~pirldlm2-karbonitríl 30 mi tetrahidrofurán és 10 ml víz ©legyével készített oldatához 7,8 g (0,0298 mól) trifeníl-foszfínt adtunk, és a kapott elegyet 24 órán át kevertük. Ezután az elegyhez 3,8 ml (0,027 mól) trietíi-amínt és 5,4 g (0,025 mól) Boc-anhidndet adtunk, és az elegyet még 2 érán át kevertük, A reakcióeíegyef víz és etíl-acelát között
130
Φ φ tt χ *:* * Φ Φ < χ φ ♦· χ megosztottuk, A szerves fázist bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatografálással tisztítottuk. 2,1 g (36 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz., CDCb): 8,6 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 4,1 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), (v) 5-(Amino~mefil)-píridín-2~karbonltr|l χ 2HCI előállítása:
0,200 g (0,86 mmól), a fenti (iv) lépés szerint kapott 5~(terc-butoxi-karbonil-ammo-metll)~piridln-2-karbonitrilt hídrogén-klorld gázzal telített 10 ml eíit-acetátban oldottunk, és az oldatot 30 percig kevertük. Az oldószert iepároltuk. 0,175 g (99 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (500 MHz, D2O): 8,79 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,05 (d, ÍH), 4,38 (s, 2H).
(vi) Boc-Aze-NH-CH2~5-Py(2-CN) előállítása:
0,175 g (0.85 mmól), a fenti (v) lépés szerint kapott 5~(amíno~mefii)-piridin~2-karboníthí-dihidrokíond, 0,201 g (1,00 mmól) Boc-Aze-OH, 0,321 g (1,00 mmól) TBTU és 5 ml dimetil-formamld elegy éhez 0,367 g (3,00 mmól) dimetli-amino-piridint adtunk. Az eíegyet éjszakán át kevertük, majd vízbe öntöttük, és etil-acetáttai háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltok. Kristályosodó nyers termékként 0,23 g (73 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit közvetienül felhasználtunk a következő 'H NMR spektrum adatai (500 MHz, CDCb): 6,66 (s, 1H), 8,2-7,5 (sz, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 4,73 (m, 1h). 4,65-4,5 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,8-2,35 (m, 2H). 1.8 (sz, ÍH), 1,45 (s, 9H) (vií) H-.Aze~NH-CH2-5-Py(2-CN) x 2HCÍ előállítása:
0,23 g (0,73 mmól), a fenti (ví) lépés szerint kapott Boc-Aze-NH-CH2-5-Py» * * ο♦» « * ♦ ♦· ο ο* ♦ οχ
131 (2~CN)»t hidrogén-klorid gázzal telített 10 ml etil-acetátban oldottunk, és az oldatot 30 percig kevertük. Az oldószert lepároltuk. 0,21 g (100 %) alcím szerinti vegyüietet
H NMR spektrum adatai (500 MHz, DsO): 8,64 (s, 1H), 8..0-7.,9 (m, 2H), 5,19 (m, 1H), 4,85-4,55 (ro, 2H), 4,20 (m, 1H), 4,03 (m, IH), 2,88 (m, IH), 2,84 (m, 1H).
(vili) Pb(3“CI)(5-ÖCHF2)-(R)CH(GH)C(O)~Aze-NH~CH2-5-Py(2-CN) előállítása:
0,208 g (0,713 romol), a fenti (vii) lépés szerint kapott H-Aze-NH-CHtt-S-Py<2-CN), 0,180 g (0,713 mól), az 1, példa (vili) lépése szerint kapott Ph(23-CI)(5-OCHf3)-(R)CH(OH)C(O)OH, 0,408 g (0,784 romól) PyBOP és 5 ml dimetil-forroamid elegyéhez 0,367 g (3,00 mmól) diroetii-aroíno-piridint adtunk. Az elegyet éjszakán át kevertük, majd vízbe öntöttük, és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-hldrogén-karbonát oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároiluk. A nyers terméket szillkagélen gyorskromatografáltuk, eluáiószerként etil-acetátot használtunk 0,137 g (61 %) tiszta alcím szerinti vegyüietet kaptunk. APCI-MS: m/z 451/453 (ΜΉ}7
Ή NMR spektrum adatai (500 MHz, CDCÍg): 8,83 (ro, 1H), 8,22 (szí, 1H), 7,78 (ro, 1H), 7,67 (ro, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 8,58 (t, 1H), 4,97 (szd, IH), 4,92 (ro, IH), 4,6-4,5 (m 2H), 4,40 (szd, 1H), 4,16 (ro, 1H), 3,80 (m, IH), 2,69 (ro, 1H). 2,48 (ro, 1H). 1,92 (s, 1H).
(Ix) Ph(3~CIX5-GCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze~NH-CH2-(2-aroidino-S-píridinil)x
HÖAo előállítása:
0,200 g (0,444 mmól), a fenti (vili) lépés szerint kapott Rh(3-GI)(5~OCHF2)~(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2~5-Py(2-CN), 1,00 g (0,0130 mól) aromőnium-acelát 2,00 g (0,0122 mól) N-acefil-císzteín és 10 rol metanol elegyét 2 napig 50űC-cn tartottuk, Az eleget preparatív RPLC-val dolgoztuk fel, eluáiószerként acetonitríl és 0,1 mólos vizes amroónium-acetáf oldat 30:79 arányú elegyét használtuk, A megfelelő
132 frakciókat aeetonitril és 0,1 mólos vizes ammónium-acetát oldat 5:95 és 40:60 között változó arányú eiegyeivel újra futtattuk, és akapott terméket víz és aeetonitril elegyében fagyasztva szárítottuk. 80 mg (28 %) 100 %-os tisztaságú dm szerinti vegyületet kaptunk rotamerek elegye formájában. APCI-MS; m/z 488/470 (MvTf.
NMR spektrum adatai (500 MHz, 02O): 8,88 (s, IH, fö rotamer), 8,82 (s,
1H, minor rotamer), 8,05-7,9 (ra, 2H), 7,33 (m IH, rotamer), 7,27 (m, 1H, rotamer), 7,22 (m, 1H, rotamer), 7,17 (m, 1H, rotamer),7,01 (m, 1H, rotamer), 8,84 (t, 1H), 5,32 (s, 1H, fö rotamer), 5,20 (m, IH, mlnor rotamer), 5,13 (s, 1H, minor rotamer), 4,88 (m, IH, fö rotamer), 4,85-4,55 (m, 2H, fo rotamer), 4,45-4.35 (m, 1H, rotamer e 1H, mlnor rotamer), 4,31 (d, 1H, mlnor rotamer), 4,2-4,05 (m, 1H + IH, rotamer), 2,80 (m, 1H, minor rotamer), 2,81 (m, IH, fő rotamer), 2,33 (mt 1H, fő rotamer), 2,24 (m, IH, minor rotamer), 1,93 (s, 3H).
nC NMR spektrum adatai (100 MHz, D2O): 181,8, 173,3, 172,7,172,6, 172,3, 182,6, 162,3 (karbonii- és/vagy amidin-szénatomok, rotamerek elegye).
35. példa fö-OCHFü-ÍF
AX2),
-Aze-NH-CHj?~í2’ ralöíno)-5-olnóínín előállítása (í) 8oc-NH-CH2-(2-(amino-/hidröxil»imlno/-metíl)-5-píridiniij előállítása:
1,00 g (4,29 mmól), a 34, példa (iv) lépése szerint kapott 5(terc-butoxi~karbonll-aminö-metii)-pírídín-2~karbonífril 10 ml etanollal készített oldatához 0,894 g (0,0129 mól) bidroxítamin-hidrokíoridöt és 1,30 g (0,0129 mól) trietíl-amínt adtunk.
Az elegyet 8 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertük, majd víz és metílén-klorid között megoszíattuk. A vizes fázist mefilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 0,98 g (84 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
* ♦ 'H NMR spektrum adatai (400 MHz. aoeton-ds); 9,01 (szs, IH), 8,50 (szs, 1H), 7,87 (m, ÍH), 7,70 (m, ÍH), 8,58 (sz, IH), 5,70 (sz, 2H), 4,31 (d, 2H), 1,41 (s. 8M).
(ii) Boc-,-Aze-NH-CH2-(2-amídíno-5-pírídíníl) x HOAc előállítása·.
A reakciót Judkíns és mtsai módszerével (Synth. Comm, 4351 (1908)] végeztük. 0,910 g (3,42 mmól), a fenti (i) lépés szerint kapott SöC-NH-CH2-(2-(amino-4iidroxíMmlno/-metli)-5-piridÍníl], 0,35 mi (3,7 mmól) ecelsav-anhidrid és 100 ml ecetsav elegyét 0,35 g 50 %-os nedvességtartalmú 10 %-os palládíum/csonlszén katalizátor jelenlétében 5 atmoszféra nyomáson 5 órán át hidrogéneztük. Az elegyet Celiten keresztül szűrtük, és a szűrietet bepároltuk.
d víz és acetonitril elegy?
fagyasztva szárítottuk. 0,97 g (92 %) alcím szerinti vegyűletet kaptunk..
Ή HMR spektrum adatai (500 MHz, CDSOD): 8,74 (s, 1H), 8,12 (d, IH), 7,9 (d, 1H), 4,38 (s, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), (íií) Boc-NH~CH2-(2-(amino-(trimefil-szllil-etil~ímlno)-metil)-5“plrídíníl]: előállítása;
0,98 g (3,1 mmól), a fenti (íí) lépés szerint kapott Boc-HH~CH2-(2-amidino~5-pirídínii) x HOAc 75 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 1,07 g (7,7 mmól) kálium-karbonát és 1,14 g (4,02 mól) Teoe-p-nítro-feml-karbonát 15 mi vízzel készített oldatát adtuk. Az elegyet éjszakán át kevertük. Az elegyhez fölöslegben vett glicint és kálium-karbonátot adtunk, és a reakciót még 2 napon keresztül folytattuk, A tetrahidrofuránt lepároituk, és a maradékot etii-aceiáttal háromszor extrahálfuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és feepardtuk, A kapott termék további tisztítás nélkül felhasználható volt.
!H NMR spektrum adatai (500 MHz, CDCb): 9,31 (sz, 1H), 8,52 (s, IH), 8,41 ΙΉ), 8,35 (sz, IH), 7,74 (d, 1H), 4,97 (sz, IH), 4,39 (m, 2Η), 4,28 (m, 2H), 1,48 (ss , 1,14 (m, 2H), 0,07 (s,
ΦΦ φ Λ «· « (ív) H2N--CHÍ2-(2-(arníno--(tríme5ii-s2iri1--etil“irníno)~fTieííi)-5~pín<1ínííj χ 2HCI előállítása;
0,23 g (0,58 mmól), a fenti (íií) lépés szerint kapott Boc-NH-CHs-p-Camíno~(trimeUI-s^.itH“etikím?no)~met!l)~5-píndinitj~t hidrogén-klorid gázzal telített 25 ml etil-acelátöan oldottunk, és az oldatot 30 percig kevertük. Az oldószert lepároltuk. 0,21 g (98 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
'H NMR spektrum adatai 8500 MHz, D2O): 8,89 (s, IH), 8,25 (s, 2H), 4,55 (m. 2H), 4,42 (s, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,09 (s, 9H), (v) BoC”Aze-NHCH5“(2-(amlno-(frimetil-szílÍ:i-etil-imíno)-mefil)-5~plrldinil] előállítása;
0,21 g (0,57 mmól), a fenti (ív) lépés szerint kapott H2N-CH2-(2-(amíno-(tnmetil-szilil-etíl-lmíno)-metil)~5-píridiniQ x 2HCI, 0,127 g (0,631 mmól) Boc-Aze-OH és 233 mg (0,728 mmól) TSTU 5 ml dímetíl-formamíddal készített oldatához 209 mg (2,20 mmól) dímetíl-amíno-pírídínf adtunk. Az elegyet éjszakán át kevertük, majd 100 mi vízbe öntöttük, és etil-aoetáttal háromszor extraháltak, A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldattal és vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároítuk, A nyers terméket szilikagélen oyorskromatograf álluk, eluáloszerként etíl-acetátot használtunk. 170 mg (58 %) alcím szerínb vegyületet kaptunx.
H NMR spektrum adatai (500 MHz, CDC13): 0,33 (sz, 1H), 8,54 (s, 1H), 3,41 (d, IH), 8,38 (sz, ÍH), 7,55 (m, IH), 4,72 (m, IH), 4,58 (m IH), 4,26 (m, 2H). 3.93 (m, IH), 3,80 (m, IH). 2,6-2,4 (m, 2H), 1,42 (rn, 2H), 0,07 (s, 9H).
(ví) H~Aze'-NH-CHr[2-(nminO“trímetíl-szilíl~etil-imíuo)-metil)-5-píridlnin X2HCI előállítása;
170 mg (0,356 mmól), a fenti (v) lépés szerint kapott Boc-Aze-NH-CHrR~(amino-(tnmetil-szilíl-etil4mino)-metH)~5-píridinííj-f hidrogén-klorid gázzal telített 25 ml φ* •χκ oldottunk, és az oldatot '30 porcig kevertük. Az oldószert lepároltuk 160 mg (100 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
5H NMR spektrum adatai (500 MHz. CDSOD): 9,00 (m, IH), 8,84 (m, IH), 8,23 (d, 2H), 8,10 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,7-4,6 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,97 (m. 1H), 2,86 (m, 1K), 2,58 (m, 1H), 1,22 (m, 2K), 0,11 (s, 9H).
(vii) Ph<3-Ci)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-[2-{amíno-(ínmefiHsziiil· -etiMmino}-metil)~S-píriáiníO előállítása:
180 mg (0,462 mmól), a fenti (vi) lépés szerint kapott H-Aze-NH-CH2~(2-(aminö~(trimetíl-szilii-etii-ímino)-metíl}~5~piridinli} x 2HC1, 131 mg (0,482 mmól), az 1. példa (vili) lépése szerint kapott Ph(3~CI)(5~ÖCHp2>(R)CH(OH)C(O)OH és 283 mg (8,505 mmöl) PyBÖP 5 ml dimetíi-formamlddal készített oldatához 0.30 ml (1,71 mmól) dKZöpropii-etíl-amínt adtunk. Az elegyet éjszakán át kevertük, majd 100 mi vízbe öntöttük, és etil-aeetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk, A nyers terméket szílikagéien gyorskromatografáltuk, eluálószerként etil-aeetát és metanol 95:5 arányú elegyet használtuk. 148 mg (52 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
(vili) Ph(3-CI)(5-OCHPsK^)CH(OH)C(O)“Aze-NH-CH2~{2-(mefoxi-amíno-(tnmatil-szilil-etil-imínG)~metli)-5-pindinil] előállítása:
148 mg (0,242 mmól), a fenti (vii) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-ÖCHF2)~ “(R)CH(ÖK)C(O)~Aze-NH-CH2~[2~(amino-(trímetiPszilll-etiMmlno)~metil)~5-pirídínílj és 202 mg (2,42 mmól) O-metíl-hidroxilamin 10 ml acefonitrillel készített szuszpenzióját 3 órán át 70’C-on tartottuk, Az elegyet víz és etil-acetát között megoszlattuk, A vizes fázist etil-aeetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, eluálőszerként etil-acetát és metanol 95:5 arányú elegyét használtuk. 44 mg (28 %) tiszta alcím szerinti vegyületet kaptunk.
M NMR spektrum adatai (500 MHz, CDCb): 8,55 (m, 1H), 8,05 (szí, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (s, TH}, 7,58 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,03 (m, IH), 6,50 <1, 1H), 4,92 (s, IH) 4,89 (m, IH), 4,55-4,45 (m. 2H), 4,38 (sz, IH), 4,2-4,1 (m, 1H),
4,00 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 2,89 (m, ÍR), 2,44 (m, IH), 0,97 (m, 2H), 0,02 (s, SH).
(ix}Ph(3-ClX5-OCHF2)-(R}CH(OH)C(O)-Aze-NH~CH2~{2~(mefoxí-amidino)-5~ -piridinil] előállítása:
mg (0,089 mmól), a fenti (vili) tépés szerint kapott Ph(3-01)(5-0CHF?)-(R)CH(ÖH}C(0}-Aze-NH-CH2-(2-(metoxí-amíno-(írimetii-sz5HI-eíi1-imíno)'meíil)-5-pl· hdinil] 2 ml trífluor-ecetsavval készített oldatát 1 órán át reagálni hagytuk. A trifluor-ecetsavaf lepároltuk, és a maradékot etil-acetát és vizes nátríum-hidrogén-karbonát oldat között megoszlattuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, és bepároltuk. 30 mg (88 %) 95 %-osnái nagyobb tisztaságú cím szerinti vegyületet kaptunk. APCI-MS: m/z 498/500 (M-Mf'H NMR spektrum adatai (500 MHz, CDCb): 8,44 (m, 1H), 8,03 (szt IH), 7,91 (m. IH), 7,80 (m, IH), 7,19 (m, 1H), 7,13 (m, 1Ή), 7,00 (m, TH), 6,52 (t, TH), 5,8-5,45 (sz, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,55-4,4 (m, 2H), 4,27 (sz, IH), 4,12 (m, 1H), 3,92 (s, SH), 2,88 (m, IH), 2,41 (m, 1H).
13C NMR spektrum adatai (100 MHz, CDCb): 173,0,170,9, 152,8 (karboníiés/vagy amídin-szénafomok).
36. pél
Ph(8-Cn(S-OCHFg)-(R)CH(QH)C(O)-Aze~NH-CHr(5-amidíno10 előállítása (1) 2~Amino~2-iminc-etll-karbamát x AcOH előállítása:
« > * «
X V V « # « **·« χ♦♦
X * « * * A .
40,2 g (257,4 mmói) N-Boc-amino-acetonitrlI és 42,0 g (257,4 mmói) N-aceti:l-clszteln 300 ml metanollal készített, 60űC-os oldatán 18 órán át ammóniát vezettünk keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson iepároituk, és a maradékot ecetsav-formájú Amberiite IRA-400 ioncserélő gyantán kromatografáltuk. Az igy kapott anyagot acetonból átkrístályosítottuk. Fehér szilárd anyag formájában 23,4 g (53 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, 'H NMR spektrum adatai (300 MHz, CD3OD); 4,41 (t, 1H, 4 ~ 4,9 Hz), 4,01 (s, 2H), 2,91 (d, 2H, 4 = 5,0 Hz), 2,01 (s, 3H), 1,46 <$, 9H).
(il) 1í3~Bísz(dimetil~amíno)~2-oiano-thmetínium-perklorát előállítása:
59,9 g (390,1 mmói) (klór~mefilén)-dimefi1-ammónium~klcrid 175 ml kloroformmal készített, 0cC-os oldatába 25,3 g (269,0 mmói) 3-(dimefii-aminö)-akrílnithl 75 ml kloroformmal készített oldatát csepegtettük. A reakeiőelegyet még 2 órán át 0°C-on kevertük, majd egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni, végül 8 órán át vlsszefolyatás közben forraltuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot 110 g (0.898 mmói) nátrlum-perklorát 150 ml víz és 300 mi etanol elegyével készített oldatához adtuk. Az elegyet 15 percig visszafolyatás közben forraltuk, majd lehütöttük, és hűtőszekrényben állni hagytuk. A kivált csapadékot elkülönítettük, és etanoiból átkrístályosítottuk. Színtelen tükristáiyok formájában 23,8 g (52 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 148-Í41°C.
’H NMR spektrum adatai (309 MHz, CDCI3): 8,24 (s, 2H), 3,59 (s, 6H), '3,51 (s,
6H).
(Hl) 8oc-NH~CHs-(5~ciane-2~p!rlmidin) előállítása:
S.G g (23,8 mmől), a fenti (I) lépés szerint kapott 2-amlno~2~ímíno~etil-karbamát x AcOH, 6,0 g (23,3 mmói), a fenti (ií) lépés szerint kapott 1,3-bisz(dimetil~amino)-2-clano-frimefíníum-perklorát és 309 mi piridin elegyét 16 órán át nitrogén atmoszférában 70-75°C-on kevertük, majd 6 órán át visszafolyatás közben forraltuk.
*» < ·β«Φχ #χ φφ *******
Ί χ << χ ♦ * «*♦ »κ· ·~· ν.· φ φ ♦ χ <Φ Φ * φ **«Μ X» χ W «» χ :φ
Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot etil-aoetát és kloroform 1:1 arányú forró elegy ével extraháltak, az extraktumot kis szíiikagél betéten átszűrtük, és a szürletet bepárolfuk, A nyers terméket szilikagélen gyorskromatografáltuk, eluálószerként kloroformot használtunk. Állás közben megszilárduló színtelen olaj formájában 4,0 g (71 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk; op.: 86-87°C. R? ~ 0,77 (szilikagélen, etil-aeetát és kloroform 3:2 arányú elegyében). APCI-MS: m/z 235 (M+1)'.
1H NMR spektrum adatai (300 MHz, DMSO-ds): 9,25 (s, 2H), 7,33 (szí, IH), 4,39 (d, 2H, J = 9 Hz), 1,88 (s, 9H), nC NMR spektrum adatai (750 MHz, DMSO~ds): 170,4,160,3, 155,3, 115,2, 108,9. 80,0. 46,3, 28,1, (iv) Soc-Aze-NH-CH2-(5-oiano-2~pirimidinil) előállítása:
1,14 g (4,87 mmól), a fenti (Ili) lépés szerint kapott 8οο~ΝΗ-£Η2-(5-οΙοηο-2~ρΙ~rimidin)-f hidrogén-klorid gázzal telített 50 ml edl-acetátban oldottunk, és az elegyet 1 órán át reagálni hagytuk. Az ©legyet bepároltuk, a maradékot 20 ml dimetlMormamidban oldottuk, és az oldatot jégfürdőn lehütőttük, Az oldathoz 3,5 ml (0,020 mól) di-izöpropil-Btil-amint, 1,08 g (5,37 mmól) Boc-Aze-GR-t és 2,80 g (5,38 mmól) HATU-t adtunk, és a reakcióeiegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a terméket preparafiv RPLC-val tisztítottuk, Eluálószerként acetonitril és 0,1 mólos vizes ammőnlum-aceíát oldat 40:80 arányú elegyét használtuk. Az aceíonitnlt lepároltuk, és a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 1,12 g (72 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCb): 8,95 (s, 2H), 4,82 (d, 2H), 4,74 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,6-2,4 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
♦«« * « AÍ?
(v) Boo~Aze“NH~CH2-(ö-amldino-2-pinmldlnil) x HÖAc előállítása;
0,83 g (2,8 romol). a fenti (iv) lépés szerint kapott 8öc~Aze-NH-CH2~{5-clano~ -2-pinmídinil), 0,43 g (2,6 mmól) N-acetil-císztein és 0,60 g (7,8 mmól) ammónium-acetát 10 ml metanollal készített oldatát nitrogén atmoszférában 2 napig 80°C~on tartottuk. Az oldószert lepárottuk, és a nyers terméket preparativ RPLC-val tisztítottuk, Eluálószerként acetonitrii és 0,1 mólos vizes ammónium-acetát oldat 5:95-ről 100:0~ra változó arányú elegyeit használtuk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szántottuk. 1,0 g (93 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, ’H NMR spektrum adatai (300 MHz, Ö2Ö, a jeleket a HDO jel torzítja): 9,17 (s, 2H), 4,1-3,9 (m, 2H), 2,00 (m, IH), 2,29 (m, IH), 1,93 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
(vi) Boc-,4ze-NH-CHs-(5-(amino-(trimetil-szílíi-efii-iminö5-metíl)-2-pirimidinil] előállítása;
0,95 g (2,41 mmól), a fenti (v) lépés szerint kapott Boc-Aze-NH-CH2-(5-amldH no-2-pírimidinil) x HÖAc 50 ml tetrabidrofuránnal készített szuszpenziójához 0,85 g (3,0 mmól) Teoc-p-míro-íenii-karbonáí és 1,0 g (7,2 mmól) kálium-karbonát 10 ml vízzel készített oldatát adtuk, Az elegyet 24 órán át kevertük, majd befoményítettük, és a maradékot víz és metilén-klorid között megoszlattuk. A szerves fázist telített vizes nátdum-hidrogén-karbonát oldattal kétszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepereltük. A nyers terméket szilíkagéien gyorskromatografáltuk, eluálószerként heptán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használtuk. 1,04 g (90 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή NMR spektrum: adatai (300 MHz, CDCL); 9,16 (s, 2H), 4,30 (d, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,0-3,3 (m, 2H), 2,6-2,4 (m, 2H), 1 „47 (s, 9H), 1,12 (m, 2H),
0.07 (s, 9H) (vii) Ph(3-cl)(5-OCHP2)-(P)öH(ÖH)C(Ö)~Aze~NH“CH2-(5-(amino-(fdmefii-szílíl~efil~ím.íno)-metil)-2-pírimídlníl] előállítása:
0,209 g (0.437 mmól), a fenti (vii) lépés szerint kapott Boe-Aze-NH-CH^-í5-{a.40 « X <*Φ» 9 4
4 * # V ♦
4 ·» •Jl'»*. ».♦♦ ♦ ♦ A * * Λ . * *4 «** *Λ #« mlno-(frimettl~színt-etiÍ~imino)“metii)-2-pírimídinílj~t hidrogén-kiorid gázzal telített 25 ml etil-acetátban oldottunk, és az oldatot 15 percig reagálni hagytuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot 4 ml dímetíl-formamídban oldottuk. Az oldathoz 0,100 g (0,396 mmól), az 1. példa (vili) lépése szerint kapott Fb(3“CI)(5-OCHFs)-(R)CH(OH)-t, 0,231 g (0,444 mmól) mint adtunk, és az elegyet 80 percig kevertük. A tök, és etíl-acetáttal háromszor extraháituk. A szerves és 0,208 g (1,81 mmól) dí-izopropil-etíi-aml vízbe öntöfíettük, vizes nátrium-kíorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, majd bepároltuk. A nyers terméket preparatív RPLC-val tisztítottuk, eluálószerként aoetonitril és 0,1 mólos vizes ammónlum-aceíát oldat 1:1 arányú elegyét használtuk. Rotamerek formájában 83 mg (28 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk.
*H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCIs); 9,3 (sz, 1H), 9,03 (s, 2H. minor rotamer), 9,00 (s, 2H, fö rotamer), 8,25 (m, IH, fő roiamer), 7,9 (sz, IH), 7,80 (m,
IH, minor rotamer), 7,2-8,9 (m, 3H), 8,50 (t IH), 5,14 (s, 1H, minor rotamer), 5,08 (m, 1H, minor rotamer), 4,94 (s, 1H), fő rotamer), 4,80 (m, IH, fő rotamer), 4,7-4,4 (m, 2H), 4,3-3,9 (m, 3Η), 3,74 (m, 1H, fó rotamer), 2,7-2,1 (m, 2H), 1,03 (m, 2.H),
0,01 (s, 9H).
(vili) Ph(3~CI)(5~OCHF2)-(R)CHíOH)C(O)~Aze-NH-CH2~(5~amídíno-2-pírímidinil) x TFA -előállítása:
mg (0,034 mmól), a fenti (vii) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-OCHF2)~(R)CH(OH)C(0)~Aze~NH~CH2-(S-(amíno~(tfimetíl-szillí-etil-imino)-metíl)-2~pirimid1nill 0,5 ml mefilén-kloriddai készített oldatához jeges hűtés közben 2 mi frifíuor-ecetsavat adtunk. Az elegyet 60 percig kevertük, majd bepároltuk. A terméket viz és acefonítril elegyében fagyasztva szárítottuk. 20 mg (100 %) 100 %-os tisztaságú cím szerinti vegyüietet kaptunk. APCI-MS: m/z 483/471 (SM}\ A termék roiamerek elegye.
»-y μ:
4Ö0 MHz, CD3ODs a jeleket a HDG jel torzítja): 9,08 (s, 2H), 7,4-7,1 (m, 3H), 8,88 (1, IH, fö rotamer), 6,85 (t, 1H, minor rotamer), 5,30 (m, IH, mínor rotamer), 5,22 (s, 1H, minor rotamer), 5,20 (s, 1H, fc rotamer), 4,73 (m,
1H, fő rotamer), 4,34 (m, 1H, rotamer), 4,21 (m, 1H, rotamer), 4,15-3,95 (m, 2H, rota, 2,73 (m, 1H, rotamer), 2,57 (m, 1H, rotamer), 2,45-2,25 (m, 2H, rotamerek). '3C NMR spektrum adatai (100 MHz, CD30D): 173,0,172,6, 172,1,171,0, és/vagy amidin-szénatomok, rotamerek elegye).
163,4
-HH-CH2-í5-(metoxHamidlno)-2-pirimldlnílIelőáiÍítása (i) Ph(3~C1)(5~OCHF2)~(R)CH(ÖH)C(O)~Aze~NHCH2-{5-(mefoxi-amino-( tií~szllíl-etíl-ímíno)-mefii)-2~pirimídínilj előállítása:
mg (0,065 mmől), a 36. példa (vii) lépése szerint kapói -OCHF2)-(K)CH(OH)C(0)~Aze~HH-CH245-(amino-(trimetil-szilil-etíi“imino)-metil)~2-pirimidinilj és 33 mg (0,40 mmöl) O-metíl-hidroxiiamin 3 mi acetonitrillei készített ját 3 órán át ?0*C-on tartottuk. Az elegyet viz és etil-aoetát között megoszlattuk, A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vzmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároituk. 33 mg (79 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk, ami rotamerek elegye volt.
'H HMR spektrum adatai (400 MHz, CDCb): 8,76 (s, 2H, fő rotamer), 3,70 (s, 2H, rotamer), 3,13 (m, 1H), 7,62 (s, IH), 7,4-6,9 (m, 4H), 6,50 (szí, 1H), 5,.3-4,5 (m, 4H), 4,2-4,05 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 2,3-2,2 (m, 2H), 2,1 (sz, IH), 0,98 (m, 2H), 0,01 (s, OH).
(ii) :Ph(3~GI)(5-GCHF2KR)CH(OH)C(O>Aze-NH-CHHS~(metoxf»amidino)~2-pilit] előállítása:
mg (0.042 mmól), a fenti (I) lépés szerint kapott Ph(3-Cl)(5-OCHF2)~
142
-(R)CH(OH)C(0)~Aze~NH-CH2“j5~(metoxí-amino-(üimefil-szilil-etíl-imíno)-mefll)-pínmidiníl]ö,5 mi metílén-kloriddal készített oldatához jeges hűtés közben 2 mi trlfluor-eoetsavat adtunk. Az elegyet 2 órán át kevertük, majd bepároituk. A terméket víz és aoetonífril elegyében fagyasztva szárítottuk. 31 mg (81 %) 100 %-os tisztaságú cím szerinti vegyületet kaptunk rotamerek elegyeként. APCI-MS: m/z 449/501 (M*1)\ ’H NMR spektrum adatai (400 MHz, CD30D, a jeleket a KDO jele torzítja)'.
8,96 (s, 2H, rotamer), 8,94 (s, 2H, rotamer), 7,4-7,3 (m IH), 7,2-7,1 (m, 2H>, 8,88 (t, IH, rotamer), 3,85 (t, IH, rotamer), 5,29 (m, 1 Ht rotamer), 5,24 (s, 1H, rotamer), 5,20 (s, IH, rotamer), 4,75-4,55 (m, 2Η), 4,33 (m, 1H, rotamer), 4,19 (m, 1H, rotamer), 4,15-3,95 (m, 2H, rotamerek), 3,88 (s, 3H, rotamer), 3,88 (s, 3H, rotamer), 2,72 (m, 1H, rotamer), 2,56 (m. 1H, rotamer), 2,45-2,25 (m, 2H, rotamerek).
Í3C· NMR spektrum adatai (100 MHz, CDSOD): 172,8, 172,8, 172,1, 187,8, 167,7, 155,1,152,3, 152,1 (karbonil- és/vagy amidin-szénatomok).
36. példa
A (4) képietű Fh(3-clK5-OCHFn-(R)CH(OH)C(Q)-Aze-Fah(3-P) előállítása (h 2,FíuoM~vinil~benzonitnl előállítása:
4,92 g (0,0248 mól) 4-brőm~2-fluor-benzonitnl, 0,78 g (0,246 mól) vinil-tributií-ón és 0,87 g (0,58 mmól) tetrakisz-thfenil-foszfln 250 mi toluollal készített oldatát éjszakán át nitrogén atmoszférában vísszafolyatás közben forraltuk. Az oldószert lepároituk, és a maradékot szilikagélen gyorskromatografáltuk. Eluálószerként heptán és diklór-metán 1:1-ről ö:1-re változó arányú elegyelt használtuk. Állás közben kristályosodó színtelen olaj formájában 3,8 g (82 59) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
’H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 7,58 (m 1H), 7,3-7.2 (m, 2H),
8,89 (m, IH), 5,89 (d. IH), 5,51 (d, IH), (il) 2-Fluor~4-(hidroxi~metil)-benzonitril előállítása;
1,3 g (8,8 mmél), a fenti (í) lépés szerint kapott 2-fluor-4-vinil-benzonítril 40 m
Φ* *
Λ» » *.
Μ» diklór-metán és 5 ml metanol, etegyével készített, -78aC~ra hűtött oldatába 30 percig 50 líter/óra (29 g/m3) sebességgel ozont buborékoltattUák. Ezután az ozon fölöslegét argon atbuborékoMatásával kiűztük. Az elegyhez 0,87 g (0,018 mól) nátrium-bórhidrídet adtunk, és a butőfürdot eltávoíítottuk. Az elegyet 1 órán át kevertük, majd bepereltük, és a maradékhoz 2 mólos vizes sósavoldatot adtunk. A savas vizes elegyet dietil-éterrei kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A nyers terméket kristályosítottuk. 1,1 g (81 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
H NMR spektrum adatai (300 MHz, CÖCÍ3): 7,59 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H),
4,79 (d, 2H), 2,26 (t, 1H).
(Ili) Metánszulfonsav~4-ciano~3-fluor-benzii-észter előállítása;
1,3 g (8,6 mmól), a fenti (ii) lépés szerint kapott 2~fiuor-4-(bidroxí-metíl)-ben~ zonitni 50 ml diklór-metánnal készített oldatához jeges hűtés közben 0,87 g (8,6 mmól) tnetíl-amint és 0,99 g (8,7 mmól) frietíl-amint adtunk. Az elegyet 1,5 órán át kevertük, majd 1 mólos vizes sósavoldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. Színtelen olaj formájában 1,8 g (92 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, ami további tisztítás nélkül felhasználható volt.
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, COCI3): 7,88 (m, ÍH), 7,35-7,3 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,07 (s, 3H).
(iv) 4-(Azido-metíl)-2-fluor-benzonífril előállítása:
1,8 g (7,8 mmól), a fenti (ií!) lépés szerint kapott metánszuifonsav-4-ciano-2-fluor-benzil-észter jéggel hűtött oldatához 0,30 g (0,012 mól) nátrium-azidot adtunk. Az elegyet éjszakán át kevertük, majd 200 ml vízbe öntöttük, és a vizes elegyet díetil-éterrel háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel ötször mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. Színtelen olaj forrná144 iában 1,2 g (87 %) alcím szerinti vegyöietet kaptunk, amit további tisztítás nélkül fel tudtunk használni,
1H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCf3): 7,64 (m, 1Ή), 7,25-7,8 (m, 2H), 4,47 (s, 2H).
(v) 4-(Amino-metli)-2~fíuor-benzonítril előállítása:
0,45 g (2,4 mmél) ón(il)-klorid-dibidrát 20 ml acetonlthllel készített szuszpenziójához keverés közben 1,07 g (9,7 mmól) tíofenoit és 0,728 g (7,17 mmól) friefli-amínt adtunk. Ezután az elegyhez 0,279 g (1,58 mmól), a fenti (iv) lépés szerint kapod 4~(azído~metll)-2-fluor-benzenltríl néhány ml acetonürilleí készített oldatát adtuk. 1,8 óra elteltével, amikor az azídvegyülei már elfogyott, az oldószert lepároituk. A maradékot metiién-klorídban oldottuk, és az oldatot 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal háromszor mostuk. A szerves fázist 1 mólos vizes sósavoldattal kétszer extraháltak. A vizes savas fázisokat egyesítettük, metílén-kioriddal mostuk, majd 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal meglógosítottuk, és metiién-kioríddal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szártottuk, és bepároltuk. 0,172 g (72 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül fel tudtunk használni.
'H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCb): 7,58 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 1,55-1,35 (sz, 2H).
(vi) 8oe-Aze-HH~CH2--Rh(3-F, 4-CN) előállítása:
0,194 g (0,36 mmól) Soc-Aze-ÖH 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés közben 0,50 g (3,6 mmól) TBTU-t adtunk. 30 perc elteltével az elegyhezÖ,17 g (0,81 mmól), a fenti (v) lépés szerint kapott 4-(amino-metíl)-2-fluer-benzonitríi és 0,328 g (2,53 mmól) dl-izopropil-etii-amin 7 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adtuk. A kapott oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároituk, és a maradékot preparatív RPLC-val tisztifottuk. EluálöszerA* » ként acetonttríi és 0,1 mólos vizes ammónlum-acetát oldat 50:50 arányú elegyét használtuk. A terméket fagyasztva szárítottuk. 0,237 g (74 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
’H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDSOD): 7,70 (m, IH), 7,35-7,25 (m, 2H), 4,65-4,35 (m, 3H), 4,0-3,85 (m, 2H), 2,51 (m, IH), 2,19 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
(vil) Pb(3~Cí)(5-OCHF2)~(R)CH(OH)C(O)-Aze-NH-CH2-Ph(3-F, 4-CN) elcáliíHidrogén-klorid gázzal telített 30 mi etll-acetátban 0,118 g (0,354 mmói), a fenti (vi) lépés szerint kapott Boc~Aze-NH-CH2-Ph(3~F, 4~CN)~t oldottunk. Az elegyet 20 percig kevertük, majd bepároltuk. A kapott dihidroklond-vegyületet és 0,152 g (0,400 mmói) HATU-t 5 mi dímetíi-formamidban oldottuk, és ezt az oldatot 0,101 g (0,400 mmói), az 1. példa (viíl) lépése szerint kapott Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(O'H)“ C(O)OH 5 ml dímefií-fonmamlddeí készített, jéggel hűtött oldatához adtuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert leporoltuk, és a terméket preparatív RPLC-val tisztítottuk. Eíuálószerként acetonítrll és 0,1 mólos vizes ammónlum-acetát oldat 50:50 arányú elegyét használtuk. A terméket fagyasztva szárítottuk. 0.130 g (77 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk rotmerek elegye formájában.
’H NMR spektrum adata? (500 MHz, CD30D): 7,7-7,6 (m, IH), 7,35-7,1 (m, 5H), 6,83 (t, 1H, rotamer), 6,88 (f, 1H, rotamer), 5,25-5,1 (m, 1H + a következő proton minor rotamege), 4,80 (m, 1H, fö rotamer), 4,6-4,4 (m, 2H), 4,36 (m, 1H, fö rotamer), 4,18 (m, 1Η, fő rotamer), 4,07 (m, IH, minor rotamer), 3,98 (m, IH, minor rotamer), 2,70 (m, 1H. minor rotamer), 2,53 (m, IH, fő rotamer), 2,29 (m, IH, fő rotamer), 2,16 (m, IH, minor rotamer).
(vili) Fh(3-C1)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(G)~Aze-Rab(3-F) előállítása;
0,130 g (0,278 mmói), a fenti (vil) lépés szerint kapott Ph(3-Cl)(5-OC HF2).1.46 ’· <
,♦ ·, »> < « XX » »» *' Γϊ
-(R)CH(OH)C(O>Aze~NH-CH2-Pb(3«F, 4-CN)-t hidrogén-klorid gázzal telített .80 ml etanolban oldottunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagálni hagytuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot ammóníagázzal telített 100 ml etanolban oldottuk. Az elegyet 2 napon keresztüi szobahőmérsékleten reagálni hagytuk. Az elegyet 5Q°C~ra melegítettük, és további 3 napon keresztül reagálni hagytuk. Ekkor a kiindulási anyag elfogyott. Az oldószert lepároltuk, a nyers terméket preparatív RPLC-val tisztítottuk, és fagyasztva szántottuk. 17 mg (13 %) cím szerinti vegyületet kaptunk HÖAc-sója formájában. A termék rotamerek elegye volt. APCI-MS: m/z 435/487 (M+1)7
Ή NMR spektrum adatai (600 MHz, CD.3ÖD): 7,65-7,6 (m, IH), 7,4-7,3 (m, 3H), 7,25-7,1 (m, 2H), 7,15-6,7 (m, 1h), 5,25-5,1 (m, 1H + a következő profon minor rofamege), 4,8 (m, IH, fő rotamer CD3ÖH-val részben fedve), 4,8-3,95 (m, 4H), 2,69 (m, 1H, minor rotamer), 2,56 (m, IH, fő rotamer), 2,28 (m, 1H, fő rofamer), 2,14 (m, 1H, minor rotamer), 1,90 (s, 3H):
'3C NMR spektrum adatai (100 MHz, Cö3OO): 180,6,. 173,4, 173,1, 172,.9, 164,5,162,3,159,8 (karbonil- és/vagy amidin-szénatomok, rotamerek elegye).
39, példa
A (6) képletö Ph(3-Cn(5-OCHF?KR)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(2,6-djF) előállítása (i) 2,6-Dfluor-4-((metil-szulfíníl)(mefil-tio)-metil]~benzonltrH előállítása:
7,28 g (0,0584 mól) (metii-szulfinil)~(metíl~fio)-mefánf argon atmoszférában
100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk, és az oldatba -78aC-on, keverés közben 16 ml 1,6 mólos hexános bufíí-íiiíum oldatot (« 0,0256 mól Buti) csepegtettünk. 4,0 g (0,0258 mól) 3,4,6~trlfiuor-benzonithl 100 mi vízmentes tetrahidroíuránnaí készített oldatát argon atmoszférában -78cC-ra hütöttük, és ehhez az oldathoz kanölön keresztül 35 perc alatt hozzáadtuk az előző műveletben kapott oldatot 30 perc elteltével a hütöfürdöt eltávolítottük, majd amikor a reakciőelegy szobahőmérséklet147
KtC fc fc* re melegedett, az eíegyet 400 ml vízbe öntöttük. A tetrahidrofuránt lepároltuk, és a vizes maradékot dsetil-éterrel háromszor extraháltak. Az éteres fázisokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 2,0 g (30 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (500 MHz, CDCb): 7,4-7,25 (m, 2H), 5,01 (s, 1H, diasztereomer), 4,91 (s, 1H, díasztereomer), 2,88 (s, 3HS diasztereomer), 2,52 (s,
3H, díasztereomer), 2,49 (s, 3H, diasztereomer), 2,34 (s, 3H, diasztereomr), 1,72 (sz, 1H).
(íl) 2,8~Dífluor-4-formil~benzonitril előállítása:
2,17 g (8,32 mmól), a fenti (!) lépés szerint kapott 2,8-dífíuor~4-((metll-szulfi~ nil)“(metil-tio)~metílj-benzonltril 90 ml tetrahldrofuránnal készített oldatához 3,5 ml tömény kénsavat adtunk. Az eíegyet 3 napig szobahőmérsékleten tartottuk, majd 459 ml vízbe öntöttük. A vizes eíegyet etil-acetáttai háromszor exlnahálluk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer, majd vizes nátríum-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepereltük, 1,33 g (98 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk,
A forrnilesöpört helyzetét UC NMR spektrum alapján határoztuk meg. A fluoratomot hordozö két szénatom 182,7 ppm-nél észlelhető jele a várt csatolási formát mutatta két csatolási állandóval (280 Hz és 8,3 Hz), ami a fluoratomok ipszo- és meta-helyzetú kapcsolódásának f elel meg .
M NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCU): 10,35 (s, ÍH), 7,33 (m, 2H).
(ül) 2,6-Difíuor-4~(hidroxl-metli)-benzonitrÍi előállítása:
1,38 g (8,13 mmől), a fenti (ii) lépés szerint kapott 2,8-difluor-4”formil~benzonitríl 25 ml metanollal készített oldatához jeges hűtés és keverés közben, részletekben 0,307 g (8,12 mmól) nátrium-bőrhidridet adtunk. 85 perces reagáltatás után az oldószert iepároltuk, és a maradékot dietií-éter és vizes nátrium-hidrogén-karbonát * .* 7 · *“ ’♦* oldat között megosztottuk. Az éteres fázist vizes nátrlum-hidrogén-karbonát oldattal és vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. 1,24 g (Sö %) alcím szerinti vegyületet kaptunk. A nyers termék gyorsan kristályosodott, és további tisztítás nélkül felhasználható volt.
!H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCU): 7,24 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 2,10 (sz, IH).
(iv) Metánszulfonsav-4-ciano~2)6~difluor-ben.zil-észter előállítása;
1,24 g (7,32 mmol), a fenti (ül) lépés szerint kapott 2,8-difluor-4-(hídroxí-metü)~benzonifril és 0,93 ml metánszulfonll-klorld 80 ml metllén-kloriddal készített oldatához Jeges hűtés és keverés közben 0,81 g (8,1 mmól) trletil-amint adtunk. Az elegyet 3 órán át Ö°C-on tartottuk, majd 1 mólos vizes sósavoldattal kétszer és vízzel egyszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, végül bepároltuk. 1,61 g (89 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk. A terméket további tisztítás nélkül fel tudtuk használni, !H IMMR spektrum adatai (300 MHz, CDCU): 7,29 (m, 2H), 3,33 (s. 2H), 3,07 (s, 3H).
(v) 4~(Azído~metil)~2,8-dííiuor-henzomthl előállítása:
1,81 g (8,51 mmól), a fenti (iv) lépés szerint kapott metánszulfonsav-4-oiano~2,6~difíuor~henztl»észter és 0,72 g (8,0111 mól) nátrlum-azid 10 mi víz és 20 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, A kapott elegyet 200 ml vízbe öntöttük, és díetíl-éterrel háromszor extraháltuk. Az éteres fázisokat egyesítettük, vízzel ötször mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A termék kis mintáját HMR spektroszkópiai elemzés céljára bepároltuk; ekkor a termék kristályos formában maradt vissza. A maradékot óvatosan, de nem teljesen szárazra pároltuk. Az NMR és analitikai HPLC elemzések * Λ
szerint az alcím szerinti vegyületet csaknem mennyiségi hozammal kaptuk (a becsült mennyiség 128 g).
'H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCh): 7,29 (mt 2H), 4,46 (s, 2H).
(vi) 4~(Amino-metíl)-2,8-dífluor-benzonitríl előállítása:
A reakciót a d. Cbem. Rés, (M) 3128 (1992) közleményben leírtak szerint végeztük. 520 mg 50 %-os nedvességtartalmú 10 %-os pailádium/csontszén katalizátor 20 ml vízzel készített szuszpenziójához 0,834 g (0,0221 mól) nátríum-bórhldrid 20 ml vízzel készített oldatát adtuk. Kismértékű gázfejlödést észleltünk. Ehhez a vizes elegyhez jeges hűtés közben., 15 perc alatt 1,26 g (8,49 mmól), a fenti (v) lépés szerint kapott 4-(azidö-meiíl)-2,6-dífluombenzcnitril 50 ml tetrahldrofuránnal készített oldatát adtuk, az elegyet 4 órán át kevertük, majd 20 ml 2 mólos vizes .sósavoldatot adtunk hozzá, ezután Celiten keresztül szűrtük, A szürőlepényt vízzel öblítettük. A vizes fázisokat egyesítettük, etil-acetáttal mostuk, majd 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal megiügosítottuk, Az elegyet metilén-klonddal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 0,87 g (30 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCh): 7,20 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,51 (sz, 2H).
(vií) 2t8-Dffluor-4~(terc~butoxi-karbonÍI-amíno-metíl)-benzonítr!l előállítása: 0,876 g (5,21 mmól), a fenti (vi) lépés szerint kapott 4-(amino-metil)~2,6-dífluor-benzonitríl 50 ml tetrahldrofuránnal készített oldatához 1,14 g (5,22 mmól) di-fero-butll-dikarbonáf 10 ml tetrahldrofuránnal készített oldatát adtuk. Az elegyet 3,5 órán át kevertük. A tetrahidrofuránt lepároltuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszíattuk. A szerves fázist 0,5 mólos vizes sósavoldattal, majd vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároituk, 1,33 g (99 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül fel tudtunk használni.
150 V *: > <r%r«.
«Ο ** ’H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 7,21 (m, 2H). 4,95 (sz, 1H), 4,43 (sz, 2H), 1,51 (s, SH).
(vili) 8oe~Pah(2,8~diF)(OH) előállítása:
1,38 g (5,18 mmól), a fenti <v«) lépés szerint kapott 2,6-d^luor-4-(terc-butoxi» -karbonil-amino-metll)-benzcnitríl, 1,05 g (0,0155 mól) hÍdroxilamln-hldroklond, 1,57 g (0,0155 mól) trietii-amin és 20 ml etanoi elegyét 36 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot víz és metiíén-kíorid között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 1,43 g (92 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül fel tudtunk használni
Ή NMR spektrum adatai (500 MHz, CD3OD): 7,14 (m, 2H), 4,97 (sz, 1H), 4,84 (sz, 2H), 4,40 (sz. 2H), 1,43 (s, 9H).
(ív) Soc~Pab(2,8-diF) x HOAo előállítása:
A reakciót Judklns és mtsai módszerével (Synth. Comm. 4351 (1995)] végeztük. 1,32 g (4,37 mmól), a fenti (vili) lépés szerint kapott 8oc~Pab(2,6-diF)(OH),
0,477 g (4,68 mmól) ecetsav-anhidríd, 442 mg 50 %-os nedvességtartalma 10 %-os paliádíom/osonfszén katalizátor és 100 ml ecetsav elegyét 3,5 órán át 5 atmoszféra nyomáson hidrogéneztük. Az elegyet Ceiiten keresztül szűrtük, a szürölepényt etanolial öblítettük, és a szűrletet bepároltuk, A maradékot acélomtól, víz és néhány csepp etanoi elegyében fagyasztva szárítottuk. 1,49 g (99 %) alcím szerinti vegyületeí kaptunk, amit további tisztítás nélkül fel tudtunk használni, 'Η NMR spektrum adata! (400 MHz, CD3OD): 7,45 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,40 (s, OH).
(x) 8oc-Pab(2,8-dlF)(Teoo) előállítása:
1,56 g (5,49 mmól), a fenti (ix) lépés szerint kapott Soc-Pab(2,6-diF) χ HOAo 100 mí tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyével készített oldatához 1,67 g (5,39 mmól) .51
V * * ♦ * * « X * * » F * * « * * * ** **
2-(trimefil-szllll)-etil~p-nitro-fenil~karbonátotadtunk. .Az elegy be 5 perc alatt 1,67 g (0,0114 mól) kálium-karbonát 20 ml vízzel készített oldatát csepegtettük, és a kapott elegyet éjszakán át kevertük. A tetrahidrofuránt lepároituk, és a maradékot víz és metllén-kiond között megoszlattuk, A vizes fázist metílén-kfortddai extraháltak. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kétszer mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepereltük, A maradékot szilíkagélen gyorskromatografáltuk, eluálószerként heptán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét használtuk. 1,71 g (73 %) tiszta alcím szerinti vegyöletet kaptunk.
5K RMR spektrum adatai (400 MHz, CÖCIs); 7,43 (m, 2H), 4,97 (sz, IH), 4,41 (sz, 2H), 4,24 (rn, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,11 (m, 2H), 0,08 (s, 9H).
(xi) Boc-Aze-Pab(2,8-díF)(Teoc) előállítása:
Hídrogén-klorid gázzzai telített 50 ml etii-acetálban 1,009 g (2,35 mmól), a fenti (x) lépés szerint kapott Boc“Pab(2,8-diF)(Teoc)~t oldottunk. Az elegyet 10 percig állni hagytuk, majd bepároltuk. A maradékot 18 ml dimetii-formamídban oldottuk. Ehhez az oldathoz jeges hűtés közben 0,450 g (2,24 mmól) Boo-Aze-OR-t, 1,24 g (2,35 mmól) RyBOP-t végül 1,158 g (8,98 mmól) di-izopropil-etil-amint adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük, azután 350 ml vízbe öntöttük. A vizes elegyet etil-acetáttai háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-klo ríd oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot szilikagélen gyorskromatografáltuk, eiuálószerkeni heptán és etil-acetát 1:3 arányú elegyét használtuk, 1,097 g (98 %) alcím szerinti vegyűletet kaptunk.
’H HMR spektrum adatai (500 MHz, CDCIs): 7,48 (m, 2H), 4,85-4,5 (m, 3H), 4,23 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,45-2,3 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,10 (m, ), 0,05 (s, 9H), (xil) Ph(3-Ci)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze~Pab(2,6-diF)(Teoc) előállítása:
Hídrogén-klorid gázzal telített 20 ml etil-acetátban 0,258 g (0,500 mmól), a · ♦ fenti (xi) lépés szerint kapott Boc-Aze-Pab(2,8-díF)(Teoc)~t oldottunk, 10 perc a Keltével az elegyet bepároltuk, és a maradékot 5 ml dimetil-formamidban oldottuk. Ehhez az oldathoz 0,120 g (0,475 romol), az 1. példa (vül) lépése szerint kapott Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(ö)OH~t, 0,263 g (0,498 mmól) PyBOP-t, végül 0,245 g (1,89 mmól) di-lzopropil-amínf adtunk. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük, ezután 350 ml vízbe öntöttük, és etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vizes nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, végül bepároiluk.. A maradékot szillkagélen gyorskromatografáltuk, eluáiószerként etil-acetátot használtunk. 0,184 g (80 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk, ami rotamerek elegye volt, 'H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCb): 7,55-7,45 (ro, 2H), 7,32 (m, 1H, fő rotamer), 7,27 (m, 1H, minor rotamer), 7.2-7,1 (m, 2H), 8,90 (t, IH, fő rotamer), 8,86 (t, IH, minor rotamer), 5,,15 (s, IH, fő rotamer), 5,12 (m, 1H, minor rotamer),
5,08 (s, 1H, minor rotamer), 4,72 (ro, 1H. fö rotamer), 4,8-4,45 (m 2H), 4,30 (ro, 1H, fö rotamer), 4,24 (m, 2H), 4,13 (m, TH, fő rotamer), 4,04 (m, 1H, minor rotamer), 3,95 (m, IH, minor rotamer), 2,82 (ro, IH, minor rotamer), 2,48 (m, 1H, fő rotamer), 2,22 (m, TH, fö rotamer), 2,10 (ro, 1H, minor rotamer), 1,07 (m, 2H), 0,07 (ro, 9H), (x(xiil) Ph(3~CI)(5-ÖCHF2)-(R)CH(OH)C(ö)-Aze-Pab(2,6-diF) előállítása:
mg (0,127 mmól), a fenti (xíl) lépés szerint kapott Rh(3~CI)(5~OCHF2)~ -(R)CH(ÖH)C(Ö)-Aze~Pab(2,8-d';F)(7eoc) 0,5 mi metílén-kioriddal készített oldatához jeges hűtés közben 3 ml thfiuor-ecetsavat adtunk. 75 perc elteltével a trifluor-eeetsavat lepároltuk, és a maradékot viz és acetonitríl elegyében fagyasztva szárítottuk. A kapott nyers terméket preparatív RPLC-val tisztítottuk, eluáiószerként acetonitríl és 0,1 mólos vizes aroroónluro-acetát oldat 35:85 arányú elegyét használtuk. 39 mg (55 %) cím szerinti vegyüietet kaptunk ecetsavas sója formájában; a termék tisztasága
153 *« % volt. A terméket
AFCI-MS: m/z 503/505
Ή NMR spektrum adatai (400 MHz, CDSOD): 7,5-7,4 (m, 2H), 7,32 (m, 1H, fő rotamer), 7,28 (m, 1H, minor rotamer), 7,2-7,1 (m, 3H), 8,90 (t, 1H, fő rotamer), 6,86 (t, minor rotamer), 5,15 (s, 1H, fő rotamer), 5,14 (m, IH, minor rotamerO, 5,07 (s, 1H, minor rotamer), 4,72 (m, 1H, fő rutamer), 4,85-4,45 (m, 2H), 4,30 (m, 1H, fő rotamer), 4,18 (m, IH, fő rotamer), 4,03 (m, 1H, minor rotamer), 3,95 (m IH, minor rotamer), 2,83 (m, 1H: mlnor rotamer), 2,48 (m, IH, fő rotamer), 2,21 (m. 1H, fő rotamer), 2,07 (ro, IH, mlnor rotamer), 1,89 (s, 3H).
•3C NMR spektrum adatai (75 MHz, CD3OD); 171,9,171.2, 165,0, 182,3,
180,4 (karbonil- és/vagy amidin-szénatomok, rotamerek elegye).
40. példa előállítása (I) Ph(3-CIX5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)~Aze-Pab(2,6-díFXOMe, Teoo) elöátll64 mg (0,099 mmől), a 39. példa (xii) lépése szerint kapott Ph(3-CI)(5-ÖCHF2) ~(R)CH(OH)C(O)~Aze-Pab(2,6-diF)(Teoc)( 50 g (0,80 mmől) O-metil-hidroxilamin-hidrökiorid és 4 ml aeetonitríi elegyét 3 órán át 70°C-on tartottuk. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megosziattuk, A vizes fázist eíil-acetáttal kétszer extraháliuk, A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, majd bepároltuk, 58 mg (87 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül fel tudtunk használni.
;H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCI3): 7,80 (szt, ÍH), 7,48 (m, 1H), 7,25154
-6,95 (m, SH), 8,51 (t, 1H), 4,88 <s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,6-4,5 (m, 2H), 4,4-3,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 2,67 <m, 1H>, 2,38 (m, IH), 1,87 (sz, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,01 (s, OH).
(ií) PhC3-Ci)(5-OCHF2>(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,6-diFKOMe)ef5á«ítása; 58 mg (0,088 mmól), a fenti (i) lépés szerint kapott Ph(3~CI)(5~OCHF2)~(R)CH(OH)C(O)-Aze-P®b(2:(8-dlP)(ÖMe, Teoc) 3 mi trlfluor-acetsavval készített oldatát 2 órán át jeges hűtés közben reagálni hagytuk. A trifluor-ecetsavat lepároltuk, és a .maradékot etil-acetátban újra oldottuk. A szerves fázist vizes nátríum-hídrogén-karhonát oldattal kétezer, majd vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároítuk. A maradékot víz és acetonitríl elegyében fagyasztva szárítottuk, 42 mg (92 %) dm szerinti vegyületet kaptunk; tisztaság: 94 %. APCI-MS: m/z
533/535
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCI3): 7,95 (szt, 1H), 7,2-7,2 (m, 4H) 8,99 (m, 1H), 8,52 (1, IH), 4,88 (s, 1H), 4,85-4,75 (m, 3H), 4,6-4,45 (m, 2H), 4,29 IH), 4,09 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 2,84 (m, IH), 2,38 (m, 1H), 1,85 (sz,
1H), ?'C NMR spektrum adatai (100 MHz, CÖCI3): 172,1, 189,8, 151,9 (karbonüés/vagy amidin-szénatomok).
tű Ph(3-C0(5-0CHP,)~(R}i (I) 2,S-Dífluor-4-((metíl-szulfinil)-(metll~tlo)~metílj-benzonitríl előállítása:
3,13 g (0,0255 mól) (metíl~szulfíníl)-(metií~tío)-metánt argon atmoszférában 50 ml vízmentes tetrabidrofuránhan oldottunk, és az oldatot -78X-ra hűtöttük, Az oldatba keverés közben 18 ml 1,6 mólos hexános butíl-lítíum oldatot (~ 0,0258 mól Buti) csepegtettünk, és az elegyet 15 percig kevertük. 2,0 g (0,013 mól) 2,4,5-trifluor-benzonltril 50 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készített oldatát argon atmoszférában
155
-TS^C-ra hütöttük, és ehhez az oldathoz kanálon keresztül, 3-5 perc alatt hozzáadtuk az előző műveletben kapott oldatot. 30 perc elteltével a hütőíürdőt eltávolitottuk, A~ mikor a reakcióelegy szobahőmérsékletre melegedett, 200 ml vízbe öntöttük, A tetrahidroforén! lepároltuk, és a vizes maradékot díetil-éterrel háromszor extraháltuk. Az éteres fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfáf fölött szárítottuk, és bepároltuk. 2,8 g (84 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk diasztereomerek elegye formájában. A nyers termék kristályosodott, és a kővetkező lépésben való felhasználáshoz elég tiszta volt.
'H NMR spektrum adatai (500 MHz, CDCb): 7,51-7,44 (m, 2H, fö diasztereomer), 7,39 (dd, 1Ή, minor diasztereomer), 5,00 (s. 1Ή, minor diasztereomer), 4,92 (s, 1H, fő diasztereomer), 2,59 (s, 3H, minor diasztereomerS, 2,58 (s, 1Ή, fő diasztereomer), 2,46 (s, IH, minor diasztereomer), 2,46 (s, 1H, fő diasztereomer).
(ii) 2,5-ΟΙίΙοοΓ~4-ίθΓηιίΙ-όοηζοηίίΓΐ1 előállítása;
2,8 g (0,0107 mól), a fenti (I) lépés szerint kapott 2,5-dlfluor-4~((metil-szulfí~ nii)-(metil-tio>metíí]-feenzonítnl 100 ml tetrahidrofuránnai készített oldatához 8,5 g törnny kénsavat adtunk. Az elegyet 8 napon keresztül szobahőmérsékleten tartottuk, majd 500 ml vízbe öntöttük. A vizes elegyet díetil-éterrel háromszor extraháltuk. Az éteres fázisokat egyesítettük, vízzel többször mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A nyers terméket szílikagéien gyorskromatografáltuk, eluálószerként heptán és etil-acetát 8:2 arányú elegyéí használtuk, 1,2 g (87 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk,
A formílcsoport helyzetét NMR spektrum alapján határoztuk meg. A fluoratomot hordozó szénatomok 180,1 és 158,4 ppm-nél megjelenő jelei dublettek, és nem kvartettek, ami a 2-es helyzetű formllcsoportot tartalmazó vegyüleíre lenne jellemző.
X fi*
6
OOf τ* *
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, CDC!3): 10,36 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,54 (dd, IH), (iiI) 2,5~Dif lu or-4 -(híd roxl-metll)~benzonitríi előállítása:
3,60 g (0,0215 mól), a fenti (ii) lépés szerint kapott 2,5-dífiuor-4~formil~benzo~ nitril 50 ml metanollal készített oldatához jeges hűtés és keverés közben, részletekben 0,815 g (0,0215 mól) nátnum-böriádrídet adtunk, 45 pere elteltével a reakcióelegyhez 300 ml vizet adtunk., majd 2 mólos vizes sósavoldattal óvatosan megsavanyítottuk. Az elegyet dletil-éterrel háromszor extraháltuk. Az éteres fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és hepároltuk, 3,1 g (85 %)· alcím szerinti vegyületet kaptunk. A nyers termék hamar kristályosodott, és további tisztítás nélkül felhasználható volt.
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 7,45 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 4,85 H), 2,10 (sz, 1H).
(iv) Metánszulfonsav-4“CÍano~2,5-dsfinor-benzil-észter előállítása·.
3,10 g (0.0,183 mól), a fenti (iii) lépés szerint kapott 2>5-difiuor~4-(hidroxi-metil)-benzonifhl és 2,21 g (0,0192 mól) mefánszulfonikklönd 60 ml meliién-klohddal készített oldatához keverés és jeges hűtés közben 1,95 g (0,0192 mól) trieiil-amínt adtunk. Az elegyet 1,5 órán át ö*C~on tartottuk, majd vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk, 4,5 g (99 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül fel tudtunk használni,
M NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 7,45-7,35 (m, 2H), 5,32 (s, 2H),
3.13 (s. 3H).
(v) 4-(,Azido-metil)-2,5-difluor-benzonÍtriÍ előállítása:
4,5 g (0,0182 mól), a fenti (Ív) lépés szerint kapott metánszuifonsav~4-ciano~
-2,5-difiuor-benziÍ-észter, 2,0 g (0,031 náthum-azid, 20 mi víz és 40 ml dimetil φί » ΐ * *»
-formamíd ©legyét 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet 300 ml vízbe öntöttük, és dietil-éterrei háromszor extraháltuk. Az éteres fázisokat egyesítettük, vízzel többször mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk.
Az elegy kis mintáját NMR spektrum felvételére teljesen bepároltuk; a termék kristályosán vált ki. Az elegy maradékát gondosan, de nem teljesen szárazra pároltuk. NMR spektrum és analitikai HPLC elemzés szerint a terméket csaknem mennyiségi hozammal kaptuk; az elméleti mennyiség 3,5' g.
’H NMR spektrum adatai (500 MHz, COCI3): 7,38 (dd, 1Η), 7,32 (dd, 1H), 4,54 <s, 2H).
(vi) 4-(Amino~meül)~2,5-dlfluor-benzonitríl előállítása:
A reakciót a J. Chem. Rés. (M) 3128 (1902) közleményben leírtak szerint végeztük. 300 mg 50 % nedvességtartalmú 10 %-os pailádium/csontszén katalizátor 20 ml vízzel készített szuszpenziójához 0,779 g (0,0206 mól) nafrium-bórhídrid 20 ml vízzel készített oldatát adtuk. Kevés gázfejlődést észleltünk, A vizes oldathoz jeges hűtés közben 1,00 g (5,15 mmól), a fenti (v) lépés szerint kapott 4-(azido~meiil)~2,S-dlfluor-benzonltrit 60 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát adtuk. Az elegyet 1,5 ófán át kevertük, majd 10 ml 2 mólos vizes sósavoldatot adtunk hozzá, és Celíten keresztül szűrtük. A szürőíepényt vízzel öblítettük. A vizes fázisokat egyesítettük, etil-acetátfai mostuk, és 2 mólos vizes nátrlum-hídroxid oldattal megtúgosítottok, Ezt a lúgos oldatot metilén-kloriddal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, és bepároltuk. 0,47 g (54 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
’H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDC!5): 7,39 (dd. 1H), 7,29 (dd, 1H), 3.99 (s, 2H), 1,45(sz,2H).
(vii) 2,5-Dlfluof-4~{iere-hutoxí»karboníl-amino-metil)-henzonitril előáliítása;
0,46 g (2,7 mmól), a fenti (ví) lépés szerint kapott 4~(amino-metii)-2,5~dlf!uor~
158
-benzonifrii és 0,80 g (2,7 mmól) di-terc-butil-dikarbonát 10 ml teírahidrofuránnaf készített oldatát éjszakán át kevertük. A tetrahidrofuránt lepároltuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlattuk. A szerves fázist vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 0,71 g (97 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül fel tudtunk használni.
Ή NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb)· 7,35-7,2 (m, 2H), 5,11 (szt, 1H), 4,38 (ö, 2H), 1,45 (s, OH).
(vili) Söc~Pab(2,5-diF){ÖH) előállítása:
0,70 g (2,6 mmól), a fenti (vli) lépés szerint kapott 2Í5-difluor4-(terc-Putoxi-karbonil-amino-metil)-benzonifrii, 0,54 g (7,8 mmól) hidroxílamin-hidrokloríd, 0,79 g (7,8 mmól) trletil-amin és 10 ml etanol elegyét 6 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertük. Az elegyet víz és metilén-klorid között megoszlattuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk.. 0,72 g (92 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül fel tudtunk használni.
!K NMR spektrum adatai (500 MHz, CD3OD): 7,27 (dd, 1H), 7,12 (dd, IH),
4,29 (S, 2H), 1,47 (s,SH).
(íx) Boc-Pab(2,5-diF) x HÖAc előállítása:
A reakciót Judkins és mtsai módszerével (Synth. Comm. 4351 (1998)] végeztük. 0,70 g (2,3 mmól), a fenti (vili) lépés szerint kapott 8oc-Pah{2,S-díF)(OH), 0,25 g (2,4 mmól) ecetsav-anhidrid, 230 mg 50 % nedvességtartalmú 10 %-os palládium/ csontszén katalizátor és 70 ml ecetsav elegyét 2,5 órán át 5 atmoszféra nyomáson hidrogéneztük. Az elegye! Celiten keresztül szűrtük, és a szürletet bepároltuk, A maradékot acetonitrii és víz elegyében fagyasztva szárítottuk. 0,80 g (100 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül fel tudtunk használni.
159
Ή NMR spektrum adatai (SCO MHz, CD:?OD): 7,49 (dd, 1 H), 7,31 (dd, IH), 4,33 (s, 2H). 1,91 (s, 3H), 1,48 (s, (x) Boc-Pab(2,5-diF)(Teoo) előállítása:
0,80 g (2,3 mmol), a fenti (ix) lépés szerint kapott Boc~Pab(2,5~diF) x HOAc 80 ml tetrahldrofuránnal készített szuszpehziójához 0,85 g (3,0 mmól) 2-(trimetíl-sziiil)-etíl~p~nitro-fenil~karbonátot adtunk. Az eiegybe 0,80 g (5,8 mmól) kálium-karbonát 10 ml vízzel készített oldatát csepegtettük, és a kapott elegyet éjszakán át kevertük. Ezután a Teoo reagens fölöslegének elbontására az eiegyhez 0,100 g giloint és 0,75 g kálium-karbonátot adtunk. 2 óra elteltével a tetrahidrofuránt lepároltuk, és a maradékot viz és metilén-klorid között megoszlattuk. A vizes fázist metllén-kloríddai extraháltak. A szerves fázisokat egyesitettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szártítottuk, és bepároltuk. A maradékot sziiikagélen gyorskromatografáltuk, eluálőszerként heptán és etii-acelát 2:1 arányú elegyét használtuk. 0,72 g (72 %) tiszta alcím szerinti vegyületet kaptunk.
NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCb): 8,00 (dd, IH), 7,15 (dd, IH), 4,98 (sz, IH), 4,38 (szd, 2h), 4,24 (m, 2H), 1,45 (s, SH), 1,12 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).
(xi) H-Pab(2,5-dlF)(Teoc) x 2HC1 előállítása;
Hldrogén-klorid gázzal telített 50 mi etii-acetátban 0,38 g (0,38 mmól), a fenti (x) lépés szerint kapott 8oc-Pab(2,5-diF)(Teoc)~f oldottunk, 30 perces reagáltatás titán az elegyet bepároltuk. Az alcím szerinti vegyületet kaptuk.
'H NMR spektrum adatai (500 MHz, CD3OD); 7,75-7,8 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,3 (s, 2Η), 1.15 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).
(xü) Soc-Áze~Pab(2,5-DíF)(Teoc) előállítása:
0,189 g (0,94 mmól) Boc-Aze-OH, 0,38 g (0,89 mmól), a fenti (xi) lépés szerint kapott H-Pab(2,5-díF)(Teeo) és 0,54 g (1,03 mmól) PyBÖP 5 ml dímefil-formamíddai készített oldatához keverés közben 0,49 g (3,8 mmól) di-ízopropii-etíi-amlnt adtunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltattuk. Az elegyet telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát oldatba öntöttük, és etíi-acetátlal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot szllikagélen gyorskromatografáituk, eiuálószerként heptán és etil-aoetát 3:7 arányú elegyét használtuk. 0,25 g (48 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk kellően tiszta állapotban,
M HMR spektrum adatai (500 MHz, CDCÁ)· 7,98 (dd, 1Ή), 7,13 (dd, IH), 4,03 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,92 (m, IH), 3,79 (m, IH), 2,55-2,35 (m, 2H), 1,44 (s,3H), 1,11 (m, 2H), 0,08 (s, 9H).
(xíií) H-Aze-Pab(2,5~diF)(Teoc} x 2HCI előállítása:
Hídrogén-klorid gázzal telített 50 ml etií-acetátban 0,25 g (0,49 mmól), a fenti (xil) lépés szerint kapott Boo-Aze-Pab(2,5~íHF)(Teoo)~t oldottunk. Az elegyet 30 percig reagálni hagytuk, majd bepároituk. 0,23 g (97 %) alcím szerinti vegyüietet kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtok fel a kővetkező lépésben.
!K HMR spektrum adatai (400 MHz, CD3OD): 7,59 (dd, 1H), 7,47 (dd, IH),
5,14 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,48 (m„ 2H), 4,15 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,17 (m, 2H), 0,05 (s, 9H) (xlv) Ph(3~CÍ)(5~OCHF2)-(R)CH(GH)C(G)-Aze-Pab(2,5-diF)(Teoc) előáiritása:
0,12 g (0.47 mmól), az 1. példa (vili) lépése szerint kapott Ph(3-€-l)(5~OCHF2)~ -(R)GH(ÖH)G(O)OH, 0,23 g (0,47 mmól), a fenti (xiii) lépés szerint kapott H-Aze~Rab(2,5-diP)(Teoc) x 2HGI és 0,27 g (1,90 mmól) PyBOP 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,245 g (1,90 mmől) di-ízopropil-amini adtunk. Az elegyet éjszakán át kevertük, majd vízbe öntöttük. A vizes elegyet etil-acetáttal háromszor extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szántottuk, és bepároituk. A maradékot szllikagélen gyorskromatografáituk, eluálőszerként etíl-acetátot használtunk, 100 mg tiszta termékfrakcíót és 30 mg 90 %-os
ISI « «ΑΧ A * •·Α« **β tisztaságú frakciót kaptunk, összesen tehát 0,13 g (41 %) alcím szerinti vegyüietet !H NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCh): 9,80 (sz, 1H), 8,05 (szt, 1H)« 7,94 , 7,20 (m, IH), 7,27,1 (m, 2R), 7,02 (m, 1H), 6,54 (t, 1H), 4,93 (s, IH), 4,91 (m, 1H), 4,Sí (m, 2H), 4,28 (sz, IH), 4,23 (m, 2H), 4,13 (m, 1Ή), 3,74 (m, ÍR), 2,89 (m, IH), 2,43 (m, 1H>, 1,73 (sz, 1H), 1,11 (m, 2H), 1,11 (s, 9H).
(xv) Pb(3“CI)(5-OCHF2)~(R)CH(ÖH)C(ö)-Aze-Pab(2,5~diF) előállítása:
mg (0,093 mmól), a fenti (xiv) lépésben tiszta termékfrakcióként kapott Ph(3-CI)(5-OCHF,)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,5-dlF)(Taoc) 3 mi frífluor-ecetsavval készített oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten tartottuk. A trífiuor-ecetsavaf lepároltak, és a maradékot víz és aoetonitril elegyében fagyasztva szárítottuk, 55 mg (96 %) dm szerinti vegyüietet kaptunk trifluor-ecetsavas sója formájában; tisztaság: >99 %. A termék rotamerek elegye volt. APCI-MS: m/z 503/505 (MM)*.
3H NMR. spektrum adatai (500 MHz, CD3OD); 7,55-7,3 (m, 3H), 7,27.1 (m,
2h), 8,88 (t, 1H, fő rotamer), 8,86 (f, 1H, minor rotamer), 8,22 (m, 1H, minor rotamer), 5,20 (s, 1H, fö rotamer). 5.13 (s, IH, minor rotamer), 4,80 (m, ÍR, fó rotamer), 4,8-4,45 (m, 2H), 4,38 (m, IH, fő rotamer), 4.19 (m, IH, fő rotamer), 4,07 (m, IH, minőt rotamer), 8,98 (m, 1H, minor rotamer), 2,70 (m, 1H, minor rotamerO, 2,54 (m, 1H, fő rotamerO, 2,28 (m, IH, fó rotamer), 2,14 (m, 1H, minor rotamer).
’3C NMR spektrum adatai (75 MHz, CD3DD); 173,0, 172,8, 172,1, 172,0,
182,4 (karbonil- és/vagy amidín-szénatomok, rotamerek elegye).
IH(OH)C(O)-Aze-Pab(2,S-díF)-(OMe) előállítása ) Rh(3-CI)(5-OCHF2>(R)
Aze-Pab(2.5-dlF)(OMe, Teoc) elöál
1S2 tása:
mg (0,062 mmól), a 41. példa (xiv) lépése szerint kapott Ph(3-Cl)-(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(C)-.Aze-Pab(2,5~diF)(Teac), 58 mg (0,70 mmól) O-metil~hidroxBamln-hidrökíohd és S ml acélomtól elegyét 2 őrén ét 70°C-on tartottuk. Az oldószert lepáraitok, és a maradékot víz és etll-aoetát között megoszlattuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltak, A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és bepároltuk. 35 mg (84 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk, amit további tisztítás nélkül fel tudtunk használni, 'H NMR spektrum adatai (600 MHz, CDCb): 7,99 (szt, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,20 (m, IH), 7,15-7,1 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,01 (m, IH), 6,53 (t, IH). 4,90 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,2-4,1 (m, 3H), 3,95 (s, 3H>, 3,67 (m, IH), 2,66 (m, 1H), 2,41 (m, IH). 0,97 (m, 2H), 0,07 (s, 9H).
(ií) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(C)-Aze-Pab(2,5-diF)(CMe)eiőáBÍtása;
mg (0,052 mmól), a fenti (i) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-ÖCHF2)~(R)CH(ÖH)C(O)-Aze-Pab(2,5-díF)(OMe,Teec) 3 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát 30 percig reagálni hagytuk. A trifluor-ecetsavat lepároituk, és a maradékot víz és acetonitril elegyében fagyasztva szárítottuk. 29 mg (99 %) cím szerinti vegyületet kaptunk; tisztaság; 97 %, APCI-MS: m/z 533/535 (M+l)4, 'H NMR spektrum adatai (300 MHz, CDCb): 8,01 (szt, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,20 (m, 1Η), 7,15 (m, IH), 7,09 (dd, IH), 7,02 (m, 1H), 6,54 (t, 1H), 5,2-5,0 (m, 2H), 4,95-4,35 (m, 2H), 4,6-4,4 (m, 2H), 4,25 (sz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 2,69 (m, IH), 2.43 (m, IH).
,3C HMR spektrum adatai (75 MHz, CDCb): 173,0, 170,9, 152,8 (karbonilés/vagy amidín-szénatomok).
43,„példa
Ph(3-Cö(5-0CHFgKR)CH(OH)C(Q>Aze-PaMO.Et).előáHftása (í)Ph<3XI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-PabCOEt,Teoc) előállítása 53 mg (0,090 mmól), az 1. példa (Ix) lépése szerint kapott Ph(3-CI)(S-0CHF2)~(R)CH(OH)C(ö)~Aze~Pab(Teoc) és 53 mg (0,54 mmól) O-etil-hidroxÍlamin-hldroklorld 4 ml tetrahldrofuránnal készített oldatát 5 órán át 8ö°C-on kevertük. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk. Eluálószerként metllén-klortd és metanol 95:5 aránnyá elegyét használtuk. 55 mg (93 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (400 MHz, CDCf3); 7,84 (szt, IH), 7,59 (szs, 1H), 7,47 (szd, IH), 7,29 (szd, IH), 7,21 (m, IH), 7,14 (m, 1H)( 7,02 (m, IH), 6,53 (t, 1H), 4,90 (s, TH), 4.88 (m, 1H), 4,55-4,4 (m, 2H), 4,25-4,1 (m, 5H), 3,69 (m, TH), 2,66 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,33 (t, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,02 (s. 9H).
(ii) Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(Ö)“Aze-Pab(ÖEt) előállítása:
mg (0,084 mmól), a fenti (i) lépés szerint kapott Ph(3-CI)(5-CCHF2)-(R)~ CH(ÖH)C(O)-Aze-Pab(CEt>Tedc) 0,5 ml mefilén-kloriddal készített oldatához Jeges hűtés közben 3 ml trifluor-ecetsavat adtunk. Az elegyet 130 percig jégfürdőn kevertük. A kapott terméket preparatív HPLC-val tisztítottuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és kétszer fagyasztva szárítottuk. 20 mg (47 %) cím szerinti vegyületet kaptunk, A termék rotamerek elegye volt. MS: m/z 509 (M-1)', 511 (ΜΉ)*, 1K NMR spektrum adatai (400 MHz, CD3OD): 7,59 (szd, 2H), 7,35 (m, IH), 7,32 (szd, IH), 7,25-7,1 (m, 2H), 6,89 (t, 1H, fó rotamer), 6,86 (t, 1H, minor rotamer), 5,18 (s, IH, fö rotamer), 5,18 (m, 1H. minor rotamer), 5,11 (s, 1H, minor rotamer), 4,77 (m, 1H), 4,5-4,3 (m, 3H), 4,2-3,9 (m, 3H), 2,87 (m, 1H, mlnor rotamer), 2,52 (m, 1H, fő rotamer), 2,28 (m, 1H, fő rotamer), 2,15 (m, 1H, minor rotamer), 1,28 (t, 3H).
.64 * e > «fcfc* *fc fcfc fc fc *» fc* ♦ « « fc ,fc # * »X fc fc fcfc ifc ♦ fcfcfc »«fc fc» fc* **
C NMR spektrum adatai (100 MHz, CO3OO): 172,4, 171,9, 171,4, 153,8, 152,3 (karbönii- és/vagy amidin-szénatomok, rotamerek).
löálíítása (i) Ph(3-CI)(5~GGHF2HR)CH(GH)C(O)~Aze~Pab(GnPr,Teoc) előállítása:
mg (0,087 mmói), az 1. példa (ix) lépése szerint kapott Ph(3-CI)(5-OCHF2)“ -(R)CH(GH}C(ö)-Aze-Pab(Teoo) és 58 mg (0,52 mmói) G-n-propil-hidroxilamín-hidroklond 4 mi teirahidrofuránnal készített oldatát 5 órán át OG’C-on kevertük. Az oldószert lepároltuk. A maradékot sziiíkagélen kromatografáltuk, eíuálószerként metíién-klorid és metanol 95:5 arányú elegyét használtuk. 51 mg (88 %) alcím szerinti vegyületet kaptunk.
Ή NMR spektrum adatai (400 MHz, CÜCI3):7,84 (m, IH), 7,59 (szs, 1H), 7,47 (szd, 2H), 7,28 (szd, 2H), 7,21 (m, IH), 7,14 (m, IH), 7,02 (m, 1H), 8,53 (t, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,55-4,4 (m, 2H), 4,2-4,05 (m, SH), 3,69 (m, IH), 2,65 (m, 1H), 2,41 (m, IH), 1,74 (m, 2H), 1,05-0,95 (m, SH}, 0,03 (s, 9H), (ii) Ph(3-CI}(5-OCHF2)~(R)CH(OH)C(O.We-Pab(OnPr) előállítása:
mg (0,078 mmól), a fenti (i) lépés szerint kapott Ph(3~CI}(5~ÖCHF2)”(R)CH(ÖH)G(O)~Aze-Pab<OnPr,7eoe} 0,5 ml mefilén-kloríddai készített oldatához jeges hűtés közben 3 ml triíiuor-eceisavat adtunk. Az elegyet 110 percig jégfürdőn kevertük. A kapott terméket preparatív RPLC-val tisztítottuk. A megfelelő frakciókat bepároltuk, és a kapott anyagot fagyasztva szárítottuk. 2.0 mg (47 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: m/z 523 (M-1)', 525 (M+1f. A termék rotamerek elegye volt ’H NMR spektrum adatai (500 MHz, GÖ3OD): 7,61 (szd, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,35 (szd, 2H), 7,22 (m, 1H, fö rotamer), 7,18 (m, 1H), 7,15 (m, 1H, minor rotamer), 8,92 (i, IH, főé rotamer), 8,89 (t, 1H, minor rotamer), 5,20 (s, IH, fő rotamer), 5,20 (m, I H, minor rotamer), 4..80 (m, 1H, fö rotamer), 4,5-4,4 (m, 2H, a 4,37 ppm-nél ♦ fc í fcfcfcfc Φ*
165 r < * * » fc fc fc « fc fc fc fc * * * * *
J»« »«« fc* fc** *» megjelenő fö rotamer-lelnek megfelelő minor rolamen-jelei tartalmaz), 4,18 (m, 1H, fő rotamer), 4,09 (m, 1H, minor rotamer), 3,99 (m, 2H). 2,70 (m, 1H, minor rotamer), 2,54 (m, 1H, fö rotamer), 2,30 (m, 1H, fő rotamer), 2,18 (m, 1H, mínor rotamer), 1,73 (m, 2H>, 1.01 (t, 3H).
tsD NMR spektrum adatai (125 MHz, CD3OD): 171,4, 153,8, 152,3 (karbonilés/vagy amidin-szénatomok, rotamerek).
45. oélda
Phf3-CI){5~CCHF?HR)CH(QH)C(O)-Aze-Pab(QiPr) előállítása (i) Fh(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O5-Aze~Pab(OíPr,Teoc) előállítása:
mg (0,082 mmól), az 1. példa (ix) lépése szerint kapott Ph(3-CI)(S-OCHF2)~(R)CH(ÖH)C(O)~Aze-Pab(Teoo) és 55 mg (0,49 mmól) ö-i-propil-hídroxilamín~bidroklorid 4 ml tetrahldrofuránnal készíteti oldatát 5 órán át 80cC-on kevertük. Az oldószert lepároltuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 arányú elegyét használtuk. 46 mg (84 %) alcím szerinti vegyü letet kaptunk.
’H NMR .spektrum adatai (400 MHz, CDCb): 7,84 (m, 1H), 7,57 (szs, 1H), 7,48 (szd. 2H), 7,29 (szd, 2H), 7,21 (m, ÍH), 7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,53 (t, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,87 (m, ÍH), 4,55-4,45 (m, 2H>, 4,42 (m, 1H), 4,2-4,1 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 2,88 (m, 1H>< 2,42 (m, 1H), 1,30 (d, 8H), 0,98 (m, 2H), 0,02 (s, 9H).
(ii) Ph(3-CI)(5-ÖCHFs)-(R)CH(ÖH)C(ö)-,Aze-Pab(OiPr) előállítása:
mg (0,089 mmól), a fenti (I) lépés szerint kapott Ph(3~Cl)(5-OCHFz)-(R)CH(CH)C(O)-Aze-Pab(CiFr,Teec) 0,5 ml mefílén-kloriddai készített oldatához jeges hűtés közben 3 ml trifluor-ecetsavat adtunk. Az eíegyet 150 percig jégfürdőn kevertük. A kapott terméket preparafiv HPLC-val tisztítottuk. A megfelelő frakciókat bepároltuk, és a kapott anyagot kétszer fagyasztva szárítottuk. 22 mg (58 %) cím szerinti vegyületet kaptunk. MS: m/z 523 (M-1)', 525 <M*Í)7 A termék rotamerek elegye volt, *ÍA«
16€
1H NMR spektrum adatai (400 MHz, CD3OD): 7,59 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,19 (rn, IH, fő rofamer), 7,15 (m, IH), 7,12 (m, 1H, minor rotamer), 6,89 (f, IH, fő rotamer), 6,86 (t, IH, mínor rotamer), 5,18 (s, 1H, fő rotamer), 5,18 (m, IH, minor rofamer), 5,12 (s, 1H, minor rotamer), 4,76 (m, ÍR, fő rotamer), 4,5-3,9 (m,
SH), 2,67 (m, 1H, minor rotamer), 2,52 (m 1H, fő rotamer), 2,28 (m, 1H, fő rotamer), 2,15 (m, IH, mínor rotamer), 1,26 (d, 8H).
!3C NMR spektrum adatai (100 MHz, CD3ÖD): 171,9, 171,4, 153,6 (karbonil· és/vagy amidin-szénatomok, rotamerek).
46. példa
A 3, 6., 9, 10,, 13-15,, 17„ 19., 21, 23, 25., 27, 28,, 32, 34, 36, 36, 39. és 41. példa szerinti végtermékek IC® TT értéke az A, vizsgálat körülményei között 3,5 pmóínál kisebb volt. Ezek közül a 3, 6, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 27, 32, 34. és 39. példa szerinti vegyület íCso értéke 0,02 omolnál kisebb, a 25. és 28, példa szerinti vegyület ICSö értéke 0,03 pmóinál kisebb, a 14. példa szerinti vegyület ICso értéke 0,04 pmólnál kisebb, míg a 38. és 41. példa szerinti vegyület IC® értéke 0,15 pmólnál kisebb volt.
47. példa
A 3, 6, 13, 15, 17,. 19, 21, 23, 25, 27, 28, 32. és 34. példa szerinti végtermékek IC®, APTT értéke a D. vizsgálat körülményei között 1 pmóinál kisebb volt.
48. példa
Az 1,2, 4, 5, 7, 12, 18, 18, 20, 22., 24, 28, 29, 30, 33, és 43-45.. példa szerinti végtermékek biológiai hozzáférhetősége az E. vizsgálatban patkánynak orálisan és/vagy parenterálisan beadva azonos volt a megfelelő aktív inhibitoréval (szabad amidin).
40.,..példa
Az 2,, 7., 8., 11., 12,, 16., 18., 20., 22., 24., 28., 29., 33., 37., 40.., 43, és 45. példa szerinti végtermékeket a G vizsgálat körülményei között vizsgálva azt ta pasztáitok, hogy ezek a vegyületek.a. humán és patkány máj-rnlkroszómákban a megfelelő aktív inhibitorokká (szabad amidin) alakultak.
A leírásban használt rövidítések jelentése a következő:
Ac aoetü
AcOH ecetsav
APCI kémiai ionizáció atmoszferikus nyomáson (.MS-ei kapcsolatban)
API Ionizáció atmoszferikus nyomáson (M'S-el kapcsolatban)
AUC görbe alatti terület •Azé /Sy anehc:r>-2karboxHá· (ha mást nem közöltünk.)
Aze~O H azét i d in~2~ka rbonsav
Bn benzííBor tere-botom-karbon; P
BSA szarvasmarha szérum albumin
Bu huili
Bzi benzil··
Cl kémiai ionizáció (MS-el kapcsolatban) ö CC d le l-k lob oxi Pka rbod H m í d
Dl BAL-H dl-izobutíl-aluminium-hidhd
D i Ρ E A d l-izopropii-eti ba m in
DM AP 4 -(Νs R-d ímeti I -am lno)~p íridln
DM F dimetíl-formam ld
DM30 d ímeti l-szulf oxíd;
DVT mélyvénás trombózis

Claims (10)

  1. »·»·'*♦ ♦»* -* V ♦♦ XX
    EDC 1~[3~(άι^©ΐ3ΐ3^Ιηο)φΓορί1]»3-«ΙΗΚ3Γ0θ(1ϋη·ιΜ··0ίαϊοΚ1οη0
    Et etil·
    HATU O-(aza-benzotriazoM -ü)-N,N:N \ NMetrametlkuróníum-hexaí luor-fosz fát
    HBTU ΝίΝ,ΝζΝ,4©ίΓ3ηιβΙΟ-0-(Ρ©ηζοίπ3ζο1-1-Π)-υΓ0ηΐυίη^βχ«ί1υθΓ»ίθ8ζί3ί
    Hex hexánok
    HOAc ecetsav
    HPLC nagy teljesítményű folyadékkromatográfla
    LG íolyadékkromatográíia
    Me metil·
    MÉM metoxi-etoxi-metil·
    MS tdmegspektroszkópia
    MTBE ΓΟβΙϋΑοΓΟ-ΕυϋΡόΙβί
    NADH nikotínamid-adenín-dinukleotíd, redukált forma
    NADPH nikofinamid-adenin-dinukieotid-foszfát, redukált forma
    N1H National Instltute of Health (USA)
    NMR mag-mágneses rezonancia
    DAo acetátPab p-amidino-beozii-aminoH-Pab ρ-3ΓηΜίηο·Όοηζ1Ι·3ηιΙη
    Ph fenilPr propii
    Pro (S)-prolínilPyBOP (berizotriazcl-1-il-oxi)-tripirrolidlno-foszfóniomhexafluor-foszfát
    QF tetrabutil-ammónlom-fluorid
    RedAI nátríum-bisz(2-metoxi~etoxi)-aMminium-hidrid lő
    RPLC reverz fázisú nagy teljesítményű föiyadékkromatográfia
    T8TU N.N^NnN-tetrarnefil-ö^benzotnezol-l-ílj-uróníum-tetrafluor-borát
    TEA trietii-amin
    Teoc 2-(trímetil-szilíi)-etoxí-karboniiTEMPO 2,.2.8i6-tetrametll-1-pipendinil-oxi szabad gyök
    IFA trífluor-eoetsav
    THR tetrah íd rop iráni í~
    TLC vékonyréteg-kromategráfla
    TMSCi irlmeti í-szí ísi-klarid
    TMSCN inmeíit-szílO-eianíd
  2. 2 benzii-oxí-karbonilAz m s, i, t és c előtagok jelentése rendre: normái-, szekunder-, ize-, tercier és eiklo-.
    képletü Ph(3-C l)(5-0CHF2>(R)CH(ÖH}C(Ö)-Aze~ (8) képletü Ph(3-CI)(5-OCHF;5)-(R)CH(OH)C(ö)-Aze-Pab(OH). és (C) képletö Ph(3~Cl)(5~GCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab, valamint ezek győgyászatiiag alkalmazható sói.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek következő képviselői: Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(ÓH)C(O)-Aze-Pab(OMe), Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Páfo(ÖH), és Ph(3-CiX5-OCHF2>(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pafe.
  3. 3. Az 1 igénypont szerinti Ph(3-CI)(5~0CHF2)~(R)CH(OH)C(O)“Aze és győgyászatiiag alkalmazható sói.
  4. 4. Az 1.. 2, vagy 3. Igénypont szerinti Ph(3-CI)(
  5. 5-OCHF2)-Aze5. Az 1. vagy 2 szerinti Ph(3-CI)(5-OCHF2)~(R)CH(OH)C(O)-Aze-Rab.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, amely az 1. igénypont vegyöletet vagy azok győgyászatiiag alkalmazható sóját tartalmazza, győgyászatiiag alkalmazható adjuvánssai, hígitőszerrel és/vagy hordozóanyaggal együtt,
  7. 7. A 6, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely a 3, igénypont szerinti vegyöletet vagy gyógyászati lag alkalmazható sóját tartalmazza, győgyászatiiag alkalmazható aőjuvanssal, hígítószerrel és/vagy hordozóanyaggal együtt.
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy győgyászatiiag alkalmazható sóik gyógyhatású anyagként való felhasználásra.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vagy győgyászatiiag alkalmazható sóik trombózis kezelésében való felhasználásra.
    171 ti * » * ** $ « ft * »»«« «
  10. 10, Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyüietek végy^yÖgylézáWag al-kalmazható sóik antíkoagulánsként vaió felhasználásra.
HU0302487A 2000-12-01 2001-11-30 Trombin inhibitor hatású mandulasav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU228814B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0004458A SE0004458D0 (sv) 2000-12-01 2000-12-01 Pharmaceutically useful compounds
SE0100965A SE0100965D0 (sv) 2001-03-19 2001-03-19 Pharmaceutically-useful compounds
SE0101239A SE0101239D0 (sv) 2001-04-06 2001-04-06 Pharmaceutically useful compounds
SE0102921A SE0102921D0 (sv) 2001-08-30 2001-08-30 Pharmaceutically useful compounds
PCT/SE2001/002657 WO2002044145A1 (en) 2000-12-01 2001-11-30 New mandelic acid derivatives and their use as throbin inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302487A2 HUP0302487A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302487A3 HUP0302487A3 (en) 2009-08-28
HU228814B1 true HU228814B1 (hu) 2013-05-28

Family

ID=27484527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302487A HU228814B1 (hu) 2000-12-01 2001-11-30 Trombin inhibitor hatású mandulasav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (30)

Country Link
US (4) US20070218136A1 (hu)
EP (2) EP2186800A1 (hu)
JP (3) JP4177101B2 (hu)
KR (4) KR100914535B1 (hu)
CN (1) CN1291975C (hu)
AR (2) AR035216A1 (hu)
AT (1) ATE461171T1 (hu)
AU (2) AU2007203520B2 (hu)
BG (1) BG66261B1 (hu)
BR (1) BR0115861A (hu)
CA (1) CA2436220C (hu)
CY (1) CY1113487T1 (hu)
CZ (1) CZ303708B6 (hu)
DE (1) DE60141603D1 (hu)
DK (1) DK1347955T3 (hu)
EE (1) EE05382B1 (hu)
ES (1) ES2341318T3 (hu)
HK (1) HK1057214A1 (hu)
HU (1) HU228814B1 (hu)
IL (1) IL156096A0 (hu)
IS (1) IS2755B (hu)
MX (1) MXPA03004794A (hu)
MY (1) MY136133A (hu)
NO (3) NO325228B1 (hu)
NZ (1) NZ526205A (hu)
PL (1) PL207045B1 (hu)
PT (1) PT1347955E (hu)
SI (1) SI1347955T1 (hu)
SK (1) SK287692B6 (hu)
WO (1) WO2002044145A1 (hu)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
SE0201662D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201658D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
JP4697962B2 (ja) 2003-02-13 2011-06-08 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝性障害の処置のための化合物
GB0306615D0 (en) * 2003-03-22 2003-04-30 Astrazeneca Ab New use
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0303220D0 (sv) * 2003-11-28 2003-11-28 Astrazeneca Ab New process
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2006078621A2 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-n- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as p2y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
GB0503672D0 (en) * 2005-02-23 2005-03-30 Astrazeneca Ab New process
GB0510546D0 (en) * 2005-05-24 2005-06-29 Astrazeneca Ab New process
AU2006261828A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
ATE502924T1 (de) 2005-06-27 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
WO2007002635A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1976377A4 (en) 2006-01-25 2010-06-23 Wellstat Therapeutics Corp COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
CA2637373A1 (en) 2006-01-25 2007-08-02 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
JP2009525982A (ja) 2006-02-02 2009-07-16 ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション 代謝障害の治療のための化合物
WO2007103996A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
WO2007146719A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminocarbonylphenylamino-2-phenylacetamides as factor viia inhibitors useful as anticoagulants
DE102006033572A1 (de) 2006-07-20 2008-01-24 Bayer Cropscience Ag N'-Cyano-N-halogenalkyl-imidamid Derivate
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
WO2008076805A2 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
JP5309131B2 (ja) 2007-04-23 2013-10-09 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのキノリン−カルボキサミド誘導体
TW200900033A (en) * 2007-06-21 2009-01-01 Wen-Qing Li Automatic brewing machine
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
US8940720B2 (en) 2010-02-11 2015-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor XIa inhibitors
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
EP2766345B1 (en) 2011-10-14 2016-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
US9079929B2 (en) 2011-10-14 2015-07-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor XIa inhibitors
LT2766346T (lt) 2011-10-14 2017-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Pakeistieji tetrahidroizochinolino junginiai, kaip faktoriaus xia inhibitoriai
RS55975B1 (sr) 2012-08-03 2017-09-29 Bristol Myers Squibb Co Dihidropiridon p1 kao inhibitori xia faktora
CA2880898A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
GB2510407A (en) * 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
JP6479763B2 (ja) 2013-03-25 2019-03-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としての置換アゾール含有のテトラヒドロイソキノリン
WO2015116886A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles with hetrocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (hu) 2014-01-31 2018-03-10
NO2721243T3 (hu) 2014-10-01 2018-10-20
ES2762987T3 (es) 2015-06-19 2020-05-26 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos de diamida como inhibidores del factor XIA
CN114874222A (zh) 2015-07-29 2022-08-09 百时美施贵宝公司 携带非芳族p2,基团的因子xia新大环
EP3331872B1 (en) 2015-08-05 2019-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel substituted glycine derived fxia inhibitors
CN105294520A (zh) * 2015-11-23 2016-02-03 大连九信生物化工科技有限公司 一种2-（2’,2’-二氟乙氧基）-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的合成工艺
EP3423458A1 (en) 2016-03-02 2019-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
CN106674085B (zh) * 2016-12-20 2020-06-23 苏州汉德创宏生化科技有限公司 N-1,3-二氟异丙基-4-氨基哌啶类化合物的合成方法
US20210403462A1 (en) 2018-11-05 2021-12-30 Syngenta Participations Ag Pesticidally active azole-amide compounds
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
JPS57149217A (en) 1981-03-11 1982-09-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd Slow-releasing pharmaceutical preparation
HU192646B (en) 1984-12-21 1987-06-29 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes
ZA86746B (en) 1985-02-04 1986-09-24 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US4792452A (en) * 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US5538847A (en) * 1989-07-17 1996-07-23 Tropix, Inc. Chemiluminescent 1,2-dioxetanes
EP0362002B1 (en) 1988-09-01 1995-07-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. HIV protease inhibitors
ZA897514B (en) 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
IT1229491B (it) 1988-12-28 1991-09-03 Roussel Maestretti S P A Ora R Derivati della 1,2,5,6-tetraidropiridina, loro procedimento di preparazione e loro impiego come sostanze medicinali
TW201303B (hu) 1990-07-05 1993-03-01 Hoffmann La Roche
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
US5169638A (en) 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
CZ333492A3 (en) 1991-11-12 1993-09-15 Lilly Co Eli Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised
SE9103612D0 (sv) 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
US5760235A (en) 1992-03-04 1998-06-02 Gyogyszerkutato Intezet Kft. Anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for preparation thereof
TW223629B (hu) 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
US5780631A (en) * 1993-06-03 1998-07-14 Astra Aktiebolag Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors
US6984627B1 (en) * 1993-06-03 2006-01-10 Astrazeneca Ab Peptide derivatives
SE9301912D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra Process for the production of aminoalkylguandines
EP0648780A1 (en) 1993-08-26 1995-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic thrombin inhibitors
TW394760B (en) 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
CA2140598C (en) * 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives
US5707966A (en) * 1994-03-04 1998-01-13 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ZA951617B (en) 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
US5705487A (en) * 1994-03-04 1998-01-06 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5561146A (en) 1994-06-10 1996-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Modified guanidino and amidino thrombin inhibitors
DE4421052A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5498724A (en) * 1994-06-28 1996-03-12 Aktiebolaget Astra Pyrazoleamidine compounds
US5510369A (en) 1994-07-22 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine thrombin inhibitors
US5874298A (en) * 1995-02-17 1999-02-23 Nps Pharmaceuticals, Inc. Insecticidal toxins from Bracon hebetor nucleic acid encoding said toxin and methods of use
MX9706069A (es) 1995-02-17 1997-10-31 Basf Ag Nuevos inhibidores de la trombina.
US5710130A (en) * 1995-02-27 1998-01-20 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5695781A (en) 1995-03-01 1997-12-09 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers
US6083532A (en) 1995-03-01 2000-07-04 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom
AU698911B2 (en) 1995-04-04 1998-11-12 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5629324A (en) 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) * 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
AR005245A1 (es) * 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
SE9601556D0 (sv) 1996-04-24 1996-04-24 Astra Ab New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use
SE9602263D0 (sv) * 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
WO1997049404A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) * 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632772A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
SE9603724D0 (sv) 1996-10-11 1996-10-11 Astra Ab New pharmaceutical parenteral formulation of a thrombin inhibitor
AR013084A1 (es) * 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
IT1297461B1 (it) 1997-10-29 1999-12-17 Ciocca Maurizio Preparazione di compresse a rilascio controllato a base di complessi tra carragenano e farmaci basici solubili
SE9704401D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances
SE9704543D0 (sv) * 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
US6174913B1 (en) * 1998-06-05 2001-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents
SE9802938D0 (sv) * 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions
SE9802973D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab Immediate release tablet
SE9802974D0 (sv) * 1998-09-03 1998-09-03 Astra Ab New crystalline forms
SE9804313D0 (sv) 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
TR200102037T2 (tr) * 1999-01-13 2001-10-22 Astrazeneca Ab Yeni amidinobenzilamin türevleri ve trombin engelleyiciler olarak kullanılmaları.
US6758430B1 (en) * 1999-02-16 2004-07-06 Aesop, Inc. Method of winding motors and other electric machines to reduce AC losses
SE9902550D0 (sv) * 1999-07-02 1999-07-02 Astra Ab New crystalline forms
SE0001803D0 (sv) * 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US6433186B1 (en) * 2000-08-16 2002-08-13 Astrazeneca Ab Amidino derivatives and their use as thormbin inhibitors
SE0102921D0 (sv) * 2001-08-30 2001-08-30 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US7129233B2 (en) * 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
US6287599B1 (en) 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US6811794B2 (en) 2001-12-20 2004-11-02 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
SE0201658D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
SE0201659D0 (sv) * 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0303220D0 (sv) 2003-11-28 2003-11-28 Astrazeneca Ab New process
GB0503672D0 (en) 2005-02-23 2005-03-30 Astrazeneca Ab New process
GB0510546D0 (en) 2005-05-24 2005-06-29 Astrazeneca Ab New process
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302487A3 (en) 2009-08-28
NO20080030L (no) 2003-07-25
JP2008156362A (ja) 2008-07-10
IS2755B (is) 2011-09-15
JP2004520290A (ja) 2004-07-08
SI1347955T1 (sl) 2010-07-30
NO20032465D0 (no) 2003-05-30
CY1113487T1 (el) 2016-06-22
CZ20031514A3 (cs) 2003-08-13
KR100947296B1 (ko) 2010-03-16
AU2007203520B2 (en) 2010-12-09
PL362917A1 (en) 2004-11-02
SK287692B6 (sk) 2011-06-06
IL156096A0 (en) 2003-12-23
KR20080059681A (ko) 2008-06-30
NO20080031L (no) 2003-07-25
DE60141603D1 (de) 2010-04-29
KR20080064204A (ko) 2008-07-08
MXPA03004794A (es) 2003-09-10
KR20030051894A (ko) 2003-06-25
KR100914535B1 (ko) 2009-09-02
EE200300259A (et) 2003-08-15
AR035216A1 (es) 2004-05-05
BG66261B1 (bg) 2012-10-31
NO20032465L (no) 2003-07-25
KR100914016B1 (ko) 2009-08-28
EP2186800A1 (en) 2010-05-19
US7645751B2 (en) 2010-01-12
MY136133A (en) 2008-08-29
US20070202174A1 (en) 2007-08-30
CN1487919A (zh) 2004-04-07
PL207045B1 (pl) 2010-10-29
US20070218136A1 (en) 2007-09-20
IS6828A (is) 2003-05-27
ATE461171T1 (de) 2010-04-15
AU2007203520A1 (en) 2007-08-16
NZ526205A (en) 2005-04-29
AU2002218618A1 (en) 2002-06-11
EE05382B1 (et) 2011-02-15
US20080090800A1 (en) 2008-04-17
JP4177101B2 (ja) 2008-11-05
WO2002044145A1 (en) 2002-06-06
US20100087651A1 (en) 2010-04-08
DK1347955T3 (da) 2010-06-07
BG107825A (bg) 2004-02-27
US7803954B2 (en) 2010-09-28
KR100914537B1 (ko) 2009-09-02
NO325228B1 (no) 2008-03-03
ES2341318T3 (es) 2010-06-18
EP1347955A1 (en) 2003-10-01
CZ303708B6 (cs) 2013-03-27
AU2007203509A1 (en) 2007-08-16
EP1347955B1 (en) 2010-03-17
KR20090023745A (ko) 2009-03-05
SK6512003A3 (en) 2003-11-04
JP2008138009A (ja) 2008-06-19
BR0115861A (pt) 2003-09-23
CN1291975C (zh) 2006-12-27
AR072331A2 (es) 2010-08-25
CA2436220C (en) 2010-04-13
HUP0302487A2 (hu) 2003-11-28
PT1347955E (pt) 2010-05-21
CA2436220A1 (en) 2002-06-06
HK1057214A1 (en) 2004-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228814B1 (hu) Trombin inhibitor hatású mandulasav-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7129233B2 (en) Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
KR100928285B1 (ko) 신규한 만델산 유도체 및 이것의 트롬빈 억제제로서의 용도
CA2415383C (en) New amidino derivatives and their use as thrombin inhibitors
RU2300521C2 (ru) Новые производные миндальной кислоты и их применение в качестве ингибиторов тромбина
AU2002218618B2 (en) New mandelic acid derivatives and their use as throbin inhibitors
AU2002324410A1 (en) New mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
EP1423362A1 (en) New mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
TW200306975A (en) New mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
MXPA04001825A (es) Derivados de acido mandelico nuevos y su uso como inhibidores de trombina.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees