PL189950B1 - Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+/H+ - Google Patents
Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+/H+Info
- Publication number
- PL189950B1 PL189950B1 PL97330412A PL33041297A PL189950B1 PL 189950 B1 PL189950 B1 PL 189950B1 PL 97330412 A PL97330412 A PL 97330412A PL 33041297 A PL33041297 A PL 33041297A PL 189950 B1 PL189950 B1 PL 189950B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- treatment
- medicament
- manufacture
- exchange
- prophylaxis
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+ /H+ do wytwarzania leku do leczenia hipercholesterolemii, przy czym jako inhibi- tor wymiany Na+ /H+ stosuje sie benzoiloguanidyne o ogólnym wzorze I I w którym R(1) lub R(2) oznacza R(6)-S(0)n lub R(7)R(8)N-O2S-; drugi zas z tych podstawników R (1) lub R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C 1 -C4-alkil, C 1 -C4-alkoksyl lub fenoksyl, ewentualnie podstawiony 1-3 pod- stawnikami wybranymi z grupy obejmujacej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; wzglednie drugi z tych podstawników R (1) lub R(2) oznacza grupe R(6)-S(O)n lub R(7)R(8)N-; n oznacza 0, 1 lub 2; R(6) oznacza C 1 -C6-alkil, C5-C7-cykloalkil, cyklopentylo- metyl, cykloheksylometyl lub fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; R(7) i R(8) sa jednakowe lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub C 1 -C6-alkil; wzglednie R(7) oznacza grupe fenylo-(CH2 )m; m oznacza 1-4; wzglednie R(7) oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; wzglednie R(7) i R(8) oznaczaja wspólnie prosty lub rozgaleziony lancuch o 4 - 7 atomach wegla, przy czym ten lancuch moze zawierac jako dodatkowe czlony atom tlenu, atom siarki lub grupe NR(9); R(9) oznacza atom wodoru lub metyl, wzglednie R(7) i R(8) wspólnie z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza ugrupowanie dihydroindolu, tetrahydrochinoliny lub tetrahydroizochinoliny; R(3), R(4) i R(5) niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub C 1 -C2-alkil, wzglednie R(3) i R(4) wspólnie oznaczaja lancuch C 2-C4-alkilenowy, wzglednie R(4) i R(5) wspólnie oznaczaja lancuch C4-C7-alkilenowy; oraz jej farmaceutycznie zgodne sole. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitorów wymiany Na+/H+ (NHE).
W EP 612723 i w WO 96/04241 ujawniono pochodne benzoiloguanidyny, będące inhibitorami wymiany Na+/H+. Pochodne te różnią się od benzoiloguanidyn o poniższym ogólnym wzorze I istotnymi cechami strukturalnymi. W EP 612723 ujawniono zastosowanie benzoiloguanidyn do leczenia miażdżycy tętnic. Leczenie tego schorzenia wywiedziono z faktu, iż związki te hamują nadmierny rozrost tkanki łącznej, czyli z mechanizmu zupełnie innego niż obniżanie podwyższonych poziomów lipidów we krwi. W publikacji WO 96/04241 leczenie miażdżycy wywiedziono również z innego działania niż obniżanie podwyższonych poziomów lipidów we krwi.
Znanymi i zidentyfikowanymi jako inhibitory NHE substancjami czynnymi są pochodne guanidyny, korzystnie acyloguanidyny, opisane między innymi w Edward J. Cragoe, Jr., „DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine”, J. WILLEY & Sons (1983), 303-341, a ponadto poniżej zdefiniowane benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze I, ujawnione w US 5292755.
Dla tego rodzaju inhibitorów wymiany Na+/H+ opisano już liczne zastosowania medyczne, przykładowo w przypadku chorób powstających na skutek przewlekłego lub ostrego niedokrwienia narządów (niedokrwienie), a szczególnie serca. Dlatego są one odpowiednimi lekami w leczeniu spowodowanych niedokrwieniem arytmii serca, różnych postaci dusznicy bolesnej, przy przeszczepach serca, operacjach serca i przy angioplastycznych zabiegach chirurgicznych. Dalsze opisane wskazania stosowania inhibitorów nHe to udar i obrzęk mózgu, wstrząs i choroby spowodowane proliferacją, takie jak miażdżyca naczyń, uszkodzenia cukrzycowe typu późnego, choroby zwłóknieniowe i przerost narządów.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że poniższe benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze I, będące inhibitorami NHE, wywierają korzystny wpływ na poziom lipoprotein w surowicy krwi. Zatem te benzoiloguanidyny okazały się użyteczne do wytwarzania leków do leczenia hipercholesterolemii oraz profilaktyki i leczenia chorób związanych i/lub wywołanych hipercholesterolemią.
Tak więc wynalazek dotyczy zastosowania inhibitorów wymiany Na+/H+ do wytwarzania leku do leczenia hipercholesterolemii, przy czym jako inhibitor wymiany Na+/Hł stosuje się benzoiloguanidynę o ogólnym wzorze I
w którym R(1) lub R(2) oznacza R(6)-S(O)n lub R(7)R(8)N-O2S-; drugi zaś z tych podstawników R(1) lub R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, Cj-C4-alkil, Cj-C4-alkoksyl lub fenoksyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; względnie drugi z tych podstawników R(1) lub R(2) oznacza grupę R(6)-S(O)n lub R(7)R(8)N-; n oznacza 0, 1 lub 2; R(6) oznacza Cj-C6-alkil, C5-C7-cykloalkil, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl lub fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; R(7) i R(8) są_ jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ćt-C^-alkil; względnie R(7) oznacza grupę fenylo-(CH2)m; m oznacza 1-4; względnie R(7) oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; względnie R(7) i R(8) oznaczają wspólnie prosty lub rozgałęziony łańcuch o 4 - 7 atomach węgla, przy czym ten łańcuch może zawierać jako dodatkowe człony atom tlenu, atom siarki lub grupę NR(9); R(9) oznacza atom wodoru lub metyl; względnie R(7) i R(8) wspólnie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą ugrupowanie dihydroindolu, tetrahydrochinoliny lub tetrahydroizochinoliny;
189 950
R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C2-alkil; względnie R(3) i R(4) wspólnie oznaczają łańcuch C2-C4-alkilenowy; względnie R(4) i r(5) wspólnie oznaczają łańcuch C4-C7-alkilenowy; oraz jej farmaceutycznie zgodne sole.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego związanych z hipercholesterolemią.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia zespołu dysfunkcji śródbłonka wywołanego hipercholesterolemią.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia przerostów mięśnia sercowego i kardiomiopatii wywołanych hipercholesterolemią.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia skurczu naczyń wieńcowych i zawałów mięśnia sercowego wywołanych hipercholesterolemią.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia zakrzepie wywołanych hipercholesterolemią.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia nadciśnienia tętniczego wywołanego hipercholesterolemią.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia chorób naczyń obwodowych wywołanych hipercholesterolemią.
Jak stwierdzono powyżej benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze I będące inhibitorami NHE wywierają korzystny wpływ na poziom lipoprotein w surowicy krwi. Ogólnie uznanym czynnikiem ryzyka przy powstawaniu zmian w naczyniach na tle stwardnienia tętnic, zwłaszcza choroby wieńcowej, jest zbyt wysoki poziom tłuszczów we krwi, tak zwana hiperlipoproteinemia. Dla profilaktyki i uzyskania cofnięcia się zmian miażdżycowych zasadnicze znaczenie ma obniżenie podwyższonego poziomu lipoprotein w surowicy krwi. Oprócz obniżenia poziomu całkowitego cholesterolu trzeba obniżyć poziom specyficznych aterogennych frakcji lipidowych tego całkowitego cholesterolu, a zwłaszcza lipoprotein o małej gęstości (LDL) i lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), gdyż właśnie te frakcje lipidowe stanowią aterogenny czynnik ryzyka. Lipoproteinom o dużej gęstości przypisuje się funkcję ochronną przed chorobą wieńcową. Dlatego też przy stosowaniu leków hipolipemizujących należy zwracać uwagę nie tylko na obniżenie całkowitego cholesterolu, ale przede wszystkim na obniżenie w surowicy cholesterolowych frakcji VLDL i LDL. Obecnie stwierdzono, że inhibitory NHE są pod względem wpływu na poziom lipidów w surowicy krwi cennymi i użytecznymi środkami terapeutycznymi. Tak więc obniżają one znacząco stężenie LDL i VLDL w surowicy krwi, podwyższone na skutek np. przyjmowania pożywienia o dużej zawartości cholesterolu i lipidów, względnie patologicznej przemiany materii, np. hiperlipidemii wrodzonej. Można je zatem stosować dla zapobiegania zmianom miażdżycowym lub uzyskania cofnięcia się tych zmian, gdyż inhibitory NHE eliminują sprawcze czynniki ryzyka. Można je stosować nie tylko w przypadku pierwotnej hiperlipidemii, ale także wtórnej hiperlipidemii, np. występującej w przebiegu cukrzycy. Dlatego też inhibitory NHE zapewniają znaczące zmniejszenie zawału mięśnia sercowego wywołanego zaburzeniami przemiany materii, a przede wszystkim znaczące zmniejszenie rozległości i nasilenia tak wywołanego zawału. Ponadto inhibitory NHE zapewniaj ą użyteczną ochronę przed uszkodzeniami śródbłonka wywołanymi zaburzeniami przemiany materii. Dzięki tej zdolności ochrony naczyń przed zespołem dysfunkcji związanych ze śródbłonkiem inhibitory NHE stanowią cenne leki do stosowania w profilaktyce i leczeniu skurczu naczyń wieńcowych, aterogenezy i miażdżycy tętnic, przerostu lewej komory i kardiomiopatii rozstrzeniowej, a także chorób zakrzepowych.
W1 nnniSzeji tołeeii nrzedoltizi/on^ działanie tntzhinnlinemizuiape inbibitnrr ΐΝΉΡ rntt— nosulfonianu 4-izopropylo-3-metylosulfonylobenzoliloguanidyny (HOE 642), przy czym w doświadczeniu użyto samców białych królików nowozelandzkich (n = 28) o wadze 3-4 kg, podzielonych na cztery niżej opisane losowo wybrane grupy, każda po 7 zwierząt: 1) zwykły pokarm dla królików (®Altromin 2834), 2) dieta aterogenna o zawartości 0,25% cholesterolu i 3% oleju z orzecha kokosowego, 3) zwykły pokarm dla królików + HOE 642 (0,1%), 4) dieta aterogenna + HOE 642 (0,1%).
189 950
Po 30-dniowym karmieniu pobrano próbki krwi jednorazowo poprzez otwór w tętnicy usznej. Z krwi uzyskano surowicę. Pomiar całkowitego cholesterolu przeprowadzono z surowicy metodą CHOD (cholesterinoxidase)-PAP (Merckotest, Merck Diagnostika, E. Merck, 64271 Darmstadt, Niemcy). Rozdzielenie lipoprotein przeprowadzono także z surowicy metodą FPLC (szybka chromatografia cieczowa dla białek) (Marz i inni, 1993, Glin. Chem. 39/11:2276-2281).
Wyniki
Wartości całkowitego cholesterolu oraz frakcji VLDL, LDL i HDL z surowicy królików
(mmol/litr) | cholesterol | VLDL | LDL | HDL |
dieta normalna | 0,65 ± 0,08 | 0,05 ± 0,01 | 0,12 ±0,02 | 0,48 ± 0,06 |
dieta normalna + HOE 642 | 0,69 ±0,10 | 0,05 ± 0,02 | 0,23 ± 0,04 | 0,41 ±0,17 |
dieta cholesterolowa | 17,85 ± 3,71 | 5,68 ± 1,38 | 9,31 ± 1,88 | 2,86 + 0,73 |
dieta cholesterolowa + HOE 642 | 7,95 ± 0,89* | 4,60 ± 0,60 | 2,10 ±0,20* | 1,80 ±0,20 |
Wartości te podano jako średnie wartości ± SEM (błąd średni wartości średniej). Istotność: *< 0,05 dieta cholesterolowa + HOE 642 względem diety cholesterolowej. Pomiędzy obiema grupami z zastosowaniem diet normalnych nie zauważono żadnych znaczących różnic. Obie grupy z zastosowaniem diet normalnych znacznie różniły się od obu grup z zastosowaniem diet cholesterolowych.
Powyżej zdefiniowane związki znajdują zatem zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia hipercholesterolemii, wytwarzania leków do profilaktyki aterogenezy, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia miażdżycy tętnic, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia chorób na tle podwyższonego poziomu cholesterolu, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia chorób na tle dysfunkcji śródbłonka, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia nadciśnienia na tle miażdżycy tętnic, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia zakrzepicy na tle miażdżycy tętnic, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia uszkodzeń w stanach niedokrwienia wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcją śródbłonka, a także uszkodzeń na tle reperfuzji po stanach niedokrwienia, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia przerostów mięśnia sercowego i kardiomiopatii wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcją śródbłonka, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia skurczów naczyń wieńcowych i zawału mięśnia sercowego wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcją śródbłonka.
Powyżej zdefiniowane związki znajdują także zastosowanie do wytwarzania leków do użycia w leczeniu wyżej wymienionych chorób drogą terapii skojarzonej z użyciem połączenia inhibitorów NHE i substancji obniżających ciśnienie krwi, korzystnie inhibitorów enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) i antagonistów receptorów angiotensyny, względnie połączenia inhibitorów NHE i substancji obniżających poziom tłuszczów w surowicy, korzystnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. lowastatyny lub prawastatyny), które same wywierając działanie hipolipemizujące, wzmacniają działanie hipolipemizujące inhibitorów NHE o ogólnym wzorze I, co umożliwia uzyskanie korzystnej kombinacji leków o silniejszym działaniu przy obniżonej zawartości substancji czynnej.
189 950
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowsioie wdnbitorów wymiany Na+/H+ do wytwarzania lzan do lec zenie Ihpnrcholesterolemii, przy czym jako inhibitor wymiany Na'7wU stosuje się benzoiloguanidynę o ogólnym wzorze IR (1)R(2R(4) w którym R(1) lub R(2) oznacza R(6)-S(O)n lub R(7)R(8)N-O2S-; drugi zaś z tych podstawników R(1) lub R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl lub fenoksyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; względnie drugi z tych podstaWników R(1) lub R(2) oznacza grupę R(6)-S(O)n lub R(7)R(8)N-; n oznacza 0, 1 lub 2; R(6) oznacza CrC6-alkil, C5-C7-cykloalkil, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl lub fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; R(7) i R(8) sąjednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub Cp-Ce-alkil; względnie R(7) oznacza grupę fenylo-(CW2)N n oznacza 1-4; względnie R(7) oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; względnie R(7) i R(8) oznaczają wspólnie prosty lub rozgałęziony łańcuch o 4 - 7 atomach węgla, przy czym ten łańcuch może zawierać jako dodatkowe człony atom tlenu, atom siarki lub grupę NR(9); R(9) oznacza atom wodoru lub metyl; względnie R(7) i R(8) wspólnie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą ugrupowanie dtoydroindolu, tetrahydrochinoliny lub tetyaóydyoizocóinoliny·, R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC2-alkil; względnie R(3) i R(4) wspólnie oznaczają łańcuch C2-C4-alkilenowy; względnie R(4) i R(5) wspólnie oznaczają łańcuch C4-C7-alkilenowy; oraz jej farmaceutycznie zgodne sole.
- 2. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na/W według zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego związanych z hipercholesterolemią.
- 3. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na/W/ według zastrz. 1 do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia zespołu dysfunkcji śródbłonka wywołanego hipercholesteroleNią.
- 4. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+ZW/ według zastrz. 1 do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia przerostów mięśnia sercowego i kardiomiopatii wywołanych hipercliolesteroleNią.
- 5. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+ZW/ według zastrz. 1 do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia skurczu naczyń wieńcowych i zawałów mięśnia sercowego wywołanych hipercholesteroleNią.
- 6. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na7W '' według zastrz. 1 do wytwarzania leku do pi UIllUMJttl i lWZjViJJU ^XXrVŁZ-.VpZ±V< w J TłVlUXXJVli V11V1Vl?VVX VlVAllłl^.
- 7. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na/W+ według zastrz. 1 do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia nadciśnienia tętniczego wywołanego hipercholesterolemią.
- 8. Zastosowanie inhibitorów wymiany Nat/wo według zastrz. 1 do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia chorób naczyń obwodowych wywołanych hipercholesterolemią.* * *189 950
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19622222A DE19622222A1 (de) | 1996-06-03 | 1996-06-03 | Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikament zur Normalisierung der Serumlipide |
DE19712636A DE19712636A1 (de) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na+/H+Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikament zur Normalisierung der Serumlipide |
PCT/EP1997/002548 WO1997046226A2 (de) | 1996-06-03 | 1997-05-20 | VERWENDUNG VON INHIBITOREN DES ZELLULÄREN Na+/H+-EXCHANGERS (NHE) ZUR HERSTELLUNG EINES MEDIKAMENTS ZUR NORMALISIERUNG DER SERUMLIPIDE |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL330412A1 PL330412A1 (en) | 1999-05-10 |
PL189950B1 true PL189950B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=26026256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL97330412A PL189950B1 (pl) | 1996-06-03 | 1997-05-20 | Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+/H+ |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0918515B1 (pl) |
JP (1) | JP4527811B2 (pl) |
KR (1) | KR100511711B1 (pl) |
CN (1) | CN1221339A (pl) |
AR (1) | AR007353A1 (pl) |
AT (1) | ATE293965T1 (pl) |
AU (1) | AU722166B2 (pl) |
BR (1) | BR9709516A (pl) |
CA (1) | CA2257299A1 (pl) |
DE (2) | DE19622222A1 (pl) |
DK (1) | DK0918515T3 (pl) |
ES (1) | ES2241049T3 (pl) |
IL (1) | IL126935A0 (pl) |
NO (1) | NO985480L (pl) |
NZ (1) | NZ333095A (pl) |
PL (1) | PL189950B1 (pl) |
PT (1) | PT918515E (pl) |
RU (1) | RU2211032C2 (pl) |
SI (1) | SI0918515T1 (pl) |
SK (1) | SK165898A3 (pl) |
TR (1) | TR199802505T2 (pl) |
WO (1) | WO1997046226A2 (pl) |
ZA (1) | ZA974828B (pl) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6011059A (en) * | 1997-12-24 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method |
US6160134A (en) * | 1997-12-24 | 2000-12-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines |
DE19859727A1 (de) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Aventis Pharma Gmbh | Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung |
JP2002542291A (ja) | 1999-04-23 | 2002-12-10 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ジ環式アシルグアニジン・ナトリウム/プロトン交換抑制剤および方法 |
DE19945302A1 (de) * | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Merck Patent Gmbh | Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren |
US6423705B1 (en) | 2001-01-25 | 2002-07-23 | Pfizer Inc. | Combination therapy |
AU2002348276A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
US7230007B2 (en) | 2003-06-12 | 2007-06-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Derivatives of 3-(Guanidinocarbonyl) heterocycle, methods of preparation and intermediates thereof, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions therefrom |
FR2856062B1 (fr) * | 2003-06-12 | 2005-11-11 | Aventis Pharma Sa | Derives 3-guanidinocarbonyl-heterocycle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
CA2529949C (en) * | 2003-06-26 | 2013-08-06 | Biotron Limited | Antiviral compounds and methods |
US7371759B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7420059B2 (en) | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
US7517991B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US7220859B2 (en) | 2005-01-12 | 2007-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
WO2006076598A2 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US20060160850A1 (en) | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
EP1846410B1 (en) | 2005-02-10 | 2009-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydroquinazolinones as 5ht modulators |
US7452892B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US7317012B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
US7629342B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7632837B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
TW200726765A (en) | 2005-06-17 | 2007-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US7795436B2 (en) | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
AR056155A1 (es) | 2005-10-26 | 2007-09-19 | Bristol Myers Squibb Co | Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica |
US7553836B2 (en) | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
US20090011994A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
PE20091928A1 (es) | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
US10517839B2 (en) | 2008-06-09 | 2019-12-31 | Cornell University | Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous |
AU2010229653A1 (en) | 2009-03-27 | 2011-10-20 | Astrazeneca Ab | Methods for preventing major adverse cardiovascular events with DPP-IV inhibitors |
US20130045992A1 (en) | 2010-01-28 | 2013-02-21 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and Methods for Enhancing Proteasome Activity |
TR201906779T4 (tr) | 2011-05-12 | 2019-05-21 | Proteostasis Therapeutics Inc | Proteostaz regülatörleri. |
US9586900B2 (en) | 2012-09-05 | 2017-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
US9499482B2 (en) | 2012-09-05 | 2016-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
US9849135B2 (en) | 2013-01-25 | 2017-12-26 | President And Fellows Of Harvard College | USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections |
WO2015073528A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
EA202190226A1 (ru) | 2018-07-19 | 2021-06-16 | Астразенека Аб | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ HFpEF С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДАПАГЛИФЛОЗИНА И СОДЕРЖАЩИХ ЕГО КОМПОЗИЦИЙ |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5110817A (en) * | 1988-10-21 | 1992-05-05 | Beyer Jr Karl H | Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals |
US4920123A (en) * | 1988-10-21 | 1990-04-24 | Beyer Jr Karl H | Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals |
AU7316591A (en) * | 1990-02-28 | 1991-09-18 | Upjohn Company, The | Use of 3-guanidinopropionic acid in the treatment and prevention of metabolic disorders |
EP0612723B1 (de) * | 1993-02-20 | 1997-08-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4325822A1 (de) * | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
IL114670A0 (en) * | 1994-08-05 | 1995-11-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
-
1996
- 1996-06-03 DE DE19622222A patent/DE19622222A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-05-20 DE DE59712287T patent/DE59712287D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 SK SK1658-98A patent/SK165898A3/sk unknown
- 1997-05-20 NZ NZ333095A patent/NZ333095A/xx unknown
- 1997-05-20 PT PT97923937T patent/PT918515E/pt unknown
- 1997-05-20 JP JP50014498A patent/JP4527811B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-20 IL IL12693597A patent/IL126935A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-20 BR BR9709516A patent/BR9709516A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-20 AU AU29576/97A patent/AU722166B2/en not_active Ceased
- 1997-05-20 TR TR1998/02505T patent/TR199802505T2/xx unknown
- 1997-05-20 RU RU99100084/14A patent/RU2211032C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-20 DK DK97923937T patent/DK0918515T3/da active
- 1997-05-20 CA CA002257299A patent/CA2257299A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-20 ES ES97923937T patent/ES2241049T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 CN CN97195194A patent/CN1221339A/zh active Pending
- 1997-05-20 EP EP97923937A patent/EP0918515B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-20 PL PL97330412A patent/PL189950B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-20 KR KR10-1998-0709811A patent/KR100511711B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-20 WO PCT/EP1997/002548 patent/WO1997046226A2/de not_active Application Discontinuation
- 1997-05-20 SI SI9730705T patent/SI0918515T1/sl unknown
- 1997-05-20 AT AT97923937T patent/ATE293965T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-30 AR ARP970102344A patent/AR007353A1/es unknown
- 1997-06-02 ZA ZA9704828A patent/ZA974828B/xx unknown
-
1998
- 1998-11-24 NO NO985480A patent/NO985480L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2957697A (en) | 1998-01-05 |
ES2241049T3 (es) | 2005-10-16 |
SI0918515T1 (sl) | 2005-12-31 |
IL126935A0 (en) | 1999-09-22 |
ZA974828B (en) | 1997-12-03 |
ATE293965T1 (de) | 2005-05-15 |
PL330412A1 (en) | 1999-05-10 |
EP0918515B1 (de) | 2005-04-27 |
WO1997046226A2 (de) | 1997-12-11 |
EP0918515A2 (de) | 1999-06-02 |
PT918515E (pt) | 2005-06-30 |
CA2257299A1 (en) | 1997-12-11 |
NO985480L (no) | 1999-01-28 |
NO985480D0 (no) | 1998-11-24 |
JP4527811B2 (ja) | 2010-08-18 |
RU2211032C2 (ru) | 2003-08-27 |
DE19622222A1 (de) | 1997-12-04 |
JP2000506906A (ja) | 2000-06-06 |
DE59712287D1 (de) | 2005-06-02 |
KR100511711B1 (ko) | 2005-12-26 |
DK0918515T3 (da) | 2005-08-15 |
CN1221339A (zh) | 1999-06-30 |
SK165898A3 (en) | 1999-05-07 |
BR9709516A (pt) | 1999-08-10 |
TR199802505T2 (xx) | 1999-04-21 |
NZ333095A (en) | 2000-08-25 |
WO1997046226A3 (de) | 1998-03-05 |
AR007353A1 (es) | 1999-10-27 |
AU722166B2 (en) | 2000-07-20 |
KR20000016240A (ko) | 2000-03-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL189950B1 (pl) | Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+/H+ | |
AU720853B2 (en) | Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration | |
JPH07206712A (ja) | HMGCoAレダクターゼインヒビターを用いる心臓血管の疾患の発生の危険を予防または減少する方法 | |
US5110817A (en) | Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals | |
AU716255B2 (en) | Use of sulfamic acid derivatives, acyl sulfonamides or sulfonyl carbamates for the manufacture of a medicament for lowering lipoprotein levels | |
RU2214397C2 (ru) | Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
Schlueter et al. | Metabolic effects of converting enzyme inhibitors: focus on the reduction of cholesterol and lipoprotein (a) by fosinopril | |
RU2176638C2 (ru) | Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
BG64023B1 (bg) | Врс пептидни соли с органозащитна активност, метод за получаването им и използването им в медицината | |
Lintott et al. | Simvastatin (MK 733): an effective treatment for hypercholesterolemia | |
SK5582002A3 (en) | A medicament for treating or preventing diseases caused by ischaemic conditions | |
PL185756B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
SK66997A3 (en) | Substituted 1-naphtoylguanidines, producing method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
TW574192B (en) | Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them | |
JPH1081662A (ja) | ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 | |
JP2013526499A (ja) | キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびスタチンの合剤およびその使用 | |
EP1608311B1 (en) | Use of low molecular weight thrombin inhibitors in cholesterol-lowering therapy | |
Fischer et al. | Ace-inhibitors and diuretics reduce titers of antibodies anti-OXLDL in hypertensive patients | |
MXPA97003871A (en) | Benzoilguanidinas bis-orto-replaced, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that conti | |
SK10382002A3 (sk) | Substituované benzoylguanidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie ako liečiv alebo diagnostík, a liečivo, ktoré ich obsahuje | |
AU2015202580A1 (en) | Gemcabene and derivatives for treating pancreatitis | |
MXPA97009275A (en) | Use of derivatives of sulfamic acid, acil sulfonamides or sulfonil carbamates for the manufacture of a medicinal product to reduce delipoprotei levels |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060520 |