PL189950B1 - Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+/H+ - Google Patents

Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+/H+

Info

Publication number
PL189950B1
PL189950B1 PL97330412A PL33041297A PL189950B1 PL 189950 B1 PL189950 B1 PL 189950B1 PL 97330412 A PL97330412 A PL 97330412A PL 33041297 A PL33041297 A PL 33041297A PL 189950 B1 PL189950 B1 PL 189950B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
treatment
medicament
manufacture
exchange
prophylaxis
Prior art date
Application number
PL97330412A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330412A1 (en
Inventor
Hans Johen Lang
Hans-Willi Jansen
Jan-Robert Schwark
Heinz-Werner Kleemann
Oliver Jung
Hans-Ludwig Schäfer
Wolfgang Linz
Werner Kramer
Bernward Schölkens
Eugen Falk
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19712636A external-priority patent/DE19712636A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL330412A1 publication Critical patent/PL330412A1/xx
Publication of PL189950B1 publication Critical patent/PL189950B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+ /H+ do wytwarzania leku do leczenia hipercholesterolemii, przy czym jako inhibi- tor wymiany Na+ /H+ stosuje sie benzoiloguanidyne o ogólnym wzorze I I w którym R(1) lub R(2) oznacza R(6)-S(0)n lub R(7)R(8)N-O2S-; drugi zas z tych podstawników R (1) lub R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C 1 -C4-alkil, C 1 -C4-alkoksyl lub fenoksyl, ewentualnie podstawiony 1-3 pod- stawnikami wybranymi z grupy obejmujacej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; wzglednie drugi z tych podstawników R (1) lub R(2) oznacza grupe R(6)-S(O)n lub R(7)R(8)N-; n oznacza 0, 1 lub 2; R(6) oznacza C 1 -C6-alkil, C5-C7-cykloalkil, cyklopentylo- metyl, cykloheksylometyl lub fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; R(7) i R(8) sa jednakowe lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub C 1 -C6-alkil; wzglednie R(7) oznacza grupe fenylo-(CH2 )m; m oznacza 1-4; wzglednie R(7) oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; wzglednie R(7) i R(8) oznaczaja wspólnie prosty lub rozgaleziony lancuch o 4 - 7 atomach wegla, przy czym ten lancuch moze zawierac jako dodatkowe czlony atom tlenu, atom siarki lub grupe NR(9); R(9) oznacza atom wodoru lub metyl, wzglednie R(7) i R(8) wspólnie z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza ugrupowanie dihydroindolu, tetrahydrochinoliny lub tetrahydroizochinoliny; R(3), R(4) i R(5) niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub C 1 -C2-alkil, wzglednie R(3) i R(4) wspólnie oznaczaja lancuch C 2-C4-alkilenowy, wzglednie R(4) i R(5) wspólnie oznaczaja lancuch C4-C7-alkilenowy; oraz jej farmaceutycznie zgodne sole. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitorów wymiany Na+/H+ (NHE).
W EP 612723 i w WO 96/04241 ujawniono pochodne benzoiloguanidyny, będące inhibitorami wymiany Na+/H+. Pochodne te różnią się od benzoiloguanidyn o poniższym ogólnym wzorze I istotnymi cechami strukturalnymi. W EP 612723 ujawniono zastosowanie benzoiloguanidyn do leczenia miażdżycy tętnic. Leczenie tego schorzenia wywiedziono z faktu, iż związki te hamują nadmierny rozrost tkanki łącznej, czyli z mechanizmu zupełnie innego niż obniżanie podwyższonych poziomów lipidów we krwi. W publikacji WO 96/04241 leczenie miażdżycy wywiedziono również z innego działania niż obniżanie podwyższonych poziomów lipidów we krwi.
Znanymi i zidentyfikowanymi jako inhibitory NHE substancjami czynnymi są pochodne guanidyny, korzystnie acyloguanidyny, opisane między innymi w Edward J. Cragoe, Jr., „DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine”, J. WILLEY & Sons (1983), 303-341, a ponadto poniżej zdefiniowane benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze I, ujawnione w US 5292755.
Dla tego rodzaju inhibitorów wymiany Na+/H+ opisano już liczne zastosowania medyczne, przykładowo w przypadku chorób powstających na skutek przewlekłego lub ostrego niedokrwienia narządów (niedokrwienie), a szczególnie serca. Dlatego są one odpowiednimi lekami w leczeniu spowodowanych niedokrwieniem arytmii serca, różnych postaci dusznicy bolesnej, przy przeszczepach serca, operacjach serca i przy angioplastycznych zabiegach chirurgicznych. Dalsze opisane wskazania stosowania inhibitorów nHe to udar i obrzęk mózgu, wstrząs i choroby spowodowane proliferacją, takie jak miażdżyca naczyń, uszkodzenia cukrzycowe typu późnego, choroby zwłóknieniowe i przerost narządów.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że poniższe benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze I, będące inhibitorami NHE, wywierają korzystny wpływ na poziom lipoprotein w surowicy krwi. Zatem te benzoiloguanidyny okazały się użyteczne do wytwarzania leków do leczenia hipercholesterolemii oraz profilaktyki i leczenia chorób związanych i/lub wywołanych hipercholesterolemią.
Tak więc wynalazek dotyczy zastosowania inhibitorów wymiany Na+/H+ do wytwarzania leku do leczenia hipercholesterolemii, przy czym jako inhibitor wymiany Na+/Hł stosuje się benzoiloguanidynę o ogólnym wzorze I
w którym R(1) lub R(2) oznacza R(6)-S(O)n lub R(7)R(8)N-O2S-; drugi zaś z tych podstawników R(1) lub R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, Cj-C4-alkil, Cj-C4-alkoksyl lub fenoksyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; względnie drugi z tych podstawników R(1) lub R(2) oznacza grupę R(6)-S(O)n lub R(7)R(8)N-; n oznacza 0, 1 lub 2; R(6) oznacza Cj-C6-alkil, C5-C7-cykloalkil, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl lub fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; R(7) i R(8) są_ jednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ćt-C^-alkil; względnie R(7) oznacza grupę fenylo-(CH2)m; m oznacza 1-4; względnie R(7) oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; względnie R(7) i R(8) oznaczają wspólnie prosty lub rozgałęziony łańcuch o 4 - 7 atomach węgla, przy czym ten łańcuch może zawierać jako dodatkowe człony atom tlenu, atom siarki lub grupę NR(9); R(9) oznacza atom wodoru lub metyl; względnie R(7) i R(8) wspólnie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą ugrupowanie dihydroindolu, tetrahydrochinoliny lub tetrahydroizochinoliny;
189 950
R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C2-alkil; względnie R(3) i R(4) wspólnie oznaczają łańcuch C2-C4-alkilenowy; względnie R(4) i r(5) wspólnie oznaczają łańcuch C4-C7-alkilenowy; oraz jej farmaceutycznie zgodne sole.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego związanych z hipercholesterolemią.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia zespołu dysfunkcji śródbłonka wywołanego hipercholesterolemią.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia przerostów mięśnia sercowego i kardiomiopatii wywołanych hipercholesterolemią.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia skurczu naczyń wieńcowych i zawałów mięśnia sercowego wywołanych hipercholesterolemią.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia zakrzepie wywołanych hipercholesterolemią.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia nadciśnienia tętniczego wywołanego hipercholesterolemią.
Określone powyżej inhibitory wymiany Na+/H+ korzystnie stosuje się do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia chorób naczyń obwodowych wywołanych hipercholesterolemią.
Jak stwierdzono powyżej benzoiloguanidyny o ogólnym wzorze I będące inhibitorami NHE wywierają korzystny wpływ na poziom lipoprotein w surowicy krwi. Ogólnie uznanym czynnikiem ryzyka przy powstawaniu zmian w naczyniach na tle stwardnienia tętnic, zwłaszcza choroby wieńcowej, jest zbyt wysoki poziom tłuszczów we krwi, tak zwana hiperlipoproteinemia. Dla profilaktyki i uzyskania cofnięcia się zmian miażdżycowych zasadnicze znaczenie ma obniżenie podwyższonego poziomu lipoprotein w surowicy krwi. Oprócz obniżenia poziomu całkowitego cholesterolu trzeba obniżyć poziom specyficznych aterogennych frakcji lipidowych tego całkowitego cholesterolu, a zwłaszcza lipoprotein o małej gęstości (LDL) i lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), gdyż właśnie te frakcje lipidowe stanowią aterogenny czynnik ryzyka. Lipoproteinom o dużej gęstości przypisuje się funkcję ochronną przed chorobą wieńcową. Dlatego też przy stosowaniu leków hipolipemizujących należy zwracać uwagę nie tylko na obniżenie całkowitego cholesterolu, ale przede wszystkim na obniżenie w surowicy cholesterolowych frakcji VLDL i LDL. Obecnie stwierdzono, że inhibitory NHE są pod względem wpływu na poziom lipidów w surowicy krwi cennymi i użytecznymi środkami terapeutycznymi. Tak więc obniżają one znacząco stężenie LDL i VLDL w surowicy krwi, podwyższone na skutek np. przyjmowania pożywienia o dużej zawartości cholesterolu i lipidów, względnie patologicznej przemiany materii, np. hiperlipidemii wrodzonej. Można je zatem stosować dla zapobiegania zmianom miażdżycowym lub uzyskania cofnięcia się tych zmian, gdyż inhibitory NHE eliminują sprawcze czynniki ryzyka. Można je stosować nie tylko w przypadku pierwotnej hiperlipidemii, ale także wtórnej hiperlipidemii, np. występującej w przebiegu cukrzycy. Dlatego też inhibitory NHE zapewniają znaczące zmniejszenie zawału mięśnia sercowego wywołanego zaburzeniami przemiany materii, a przede wszystkim znaczące zmniejszenie rozległości i nasilenia tak wywołanego zawału. Ponadto inhibitory NHE zapewniaj ą użyteczną ochronę przed uszkodzeniami śródbłonka wywołanymi zaburzeniami przemiany materii. Dzięki tej zdolności ochrony naczyń przed zespołem dysfunkcji związanych ze śródbłonkiem inhibitory NHE stanowią cenne leki do stosowania w profilaktyce i leczeniu skurczu naczyń wieńcowych, aterogenezy i miażdżycy tętnic, przerostu lewej komory i kardiomiopatii rozstrzeniowej, a także chorób zakrzepowych.
W1 nnniSzeji tołeeii nrzedoltizi/on^ działanie tntzhinnlinemizuiape inbibitnrr ΐΝΉΡ rntt— nosulfonianu 4-izopropylo-3-metylosulfonylobenzoliloguanidyny (HOE 642), przy czym w doświadczeniu użyto samców białych królików nowozelandzkich (n = 28) o wadze 3-4 kg, podzielonych na cztery niżej opisane losowo wybrane grupy, każda po 7 zwierząt: 1) zwykły pokarm dla królików (®Altromin 2834), 2) dieta aterogenna o zawartości 0,25% cholesterolu i 3% oleju z orzecha kokosowego, 3) zwykły pokarm dla królików + HOE 642 (0,1%), 4) dieta aterogenna + HOE 642 (0,1%).
189 950
Po 30-dniowym karmieniu pobrano próbki krwi jednorazowo poprzez otwór w tętnicy usznej. Z krwi uzyskano surowicę. Pomiar całkowitego cholesterolu przeprowadzono z surowicy metodą CHOD (cholesterinoxidase)-PAP (Merckotest, Merck Diagnostika, E. Merck, 64271 Darmstadt, Niemcy). Rozdzielenie lipoprotein przeprowadzono także z surowicy metodą FPLC (szybka chromatografia cieczowa dla białek) (Marz i inni, 1993, Glin. Chem. 39/11:2276-2281).
Wyniki
Wartości całkowitego cholesterolu oraz frakcji VLDL, LDL i HDL z surowicy królików
(mmol/litr) cholesterol VLDL LDL HDL
dieta normalna 0,65 ± 0,08 0,05 ± 0,01 0,12 ±0,02 0,48 ± 0,06
dieta normalna + HOE 642 0,69 ±0,10 0,05 ± 0,02 0,23 ± 0,04 0,41 ±0,17
dieta cholesterolowa 17,85 ± 3,71 5,68 ± 1,38 9,31 ± 1,88 2,86 + 0,73
dieta cholesterolowa + HOE 642 7,95 ± 0,89* 4,60 ± 0,60 2,10 ±0,20* 1,80 ±0,20
Wartości te podano jako średnie wartości ± SEM (błąd średni wartości średniej). Istotność: *< 0,05 dieta cholesterolowa + HOE 642 względem diety cholesterolowej. Pomiędzy obiema grupami z zastosowaniem diet normalnych nie zauważono żadnych znaczących różnic. Obie grupy z zastosowaniem diet normalnych znacznie różniły się od obu grup z zastosowaniem diet cholesterolowych.
Powyżej zdefiniowane związki znajdują zatem zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia hipercholesterolemii, wytwarzania leków do profilaktyki aterogenezy, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia miażdżycy tętnic, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia chorób na tle podwyższonego poziomu cholesterolu, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia chorób na tle dysfunkcji śródbłonka, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia nadciśnienia na tle miażdżycy tętnic, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia zakrzepicy na tle miażdżycy tętnic, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia uszkodzeń w stanach niedokrwienia wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcją śródbłonka, a także uszkodzeń na tle reperfuzji po stanach niedokrwienia, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia przerostów mięśnia sercowego i kardiomiopatii wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcją śródbłonka, wytwarzania leków do profilaktyki i leczenia skurczów naczyń wieńcowych i zawału mięśnia sercowego wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcją śródbłonka.
Powyżej zdefiniowane związki znajdują także zastosowanie do wytwarzania leków do użycia w leczeniu wyżej wymienionych chorób drogą terapii skojarzonej z użyciem połączenia inhibitorów NHE i substancji obniżających ciśnienie krwi, korzystnie inhibitorów enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) i antagonistów receptorów angiotensyny, względnie połączenia inhibitorów NHE i substancji obniżających poziom tłuszczów w surowicy, korzystnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. lowastatyny lub prawastatyny), które same wywierając działanie hipolipemizujące, wzmacniają działanie hipolipemizujące inhibitorów NHE o ogólnym wzorze I, co umożliwia uzyskanie korzystnej kombinacji leków o silniejszym działaniu przy obniżonej zawartości substancji czynnej.
189 950
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowsioie wdnbitorów wymiany Na+/H+ do wytwarzania lzan do lec zenie Ihpnrcholesterolemii, przy czym jako inhibitor wymiany Na'7wU stosuje się benzoiloguanidynę o ogólnym wzorze I
    R (1)
    R(2
    R(4) w którym R(1) lub R(2) oznacza R(6)-S(O)n lub R(7)R(8)N-O2S-; drugi zaś z tych podstawników R(1) lub R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl lub fenoksyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; względnie drugi z tych podstaWników R(1) lub R(2) oznacza grupę R(6)-S(O)n lub R(7)R(8)N-; n oznacza 0, 1 lub 2; R(6) oznacza CrC6-alkil, C5-C7-cykloalkil, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl lub fenyl, ewentualnie podstawiony 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; R(7) i R(8) sąjednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru lub Cp-Ce-alkil; względnie R(7) oznacza grupę fenylo-(CW2)N n oznacza 1-4; względnie R(7) oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, atom chloru, metyl i metoksyl; względnie R(7) i R(8) oznaczają wspólnie prosty lub rozgałęziony łańcuch o 4 - 7 atomach węgla, przy czym ten łańcuch może zawierać jako dodatkowe człony atom tlenu, atom siarki lub grupę NR(9); R(9) oznacza atom wodoru lub metyl; względnie R(7) i R(8) wspólnie z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą ugrupowanie dtoydroindolu, tetrahydrochinoliny lub tetyaóydyoizocóinoliny·, R(3), R(4) i R(5) niezależnie oznaczają atom wodoru lub CrC2-alkil; względnie R(3) i R(4) wspólnie oznaczają łańcuch C2-C4-alkilenowy; względnie R(4) i R(5) wspólnie oznaczają łańcuch C4-C7-alkilenowy; oraz jej farmaceutycznie zgodne sole.
  2. 2. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na/W według zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego związanych z hipercholesterolemią.
  3. 3. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na/W/ według zastrz. 1 do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia zespołu dysfunkcji śródbłonka wywołanego hipercholesteroleNią.
  4. 4. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+ZW/ według zastrz. 1 do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia przerostów mięśnia sercowego i kardiomiopatii wywołanych hipercliolesteroleNią.
  5. 5. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+ZW/ według zastrz. 1 do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia skurczu naczyń wieńcowych i zawałów mięśnia sercowego wywołanych hipercholesteroleNią.
  6. 6. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na7W '' według zastrz. 1 do wytwarzania leku do pi UIllUMJttl i lWZjViJJU ^XXrVŁZ-.VpZ±V< w J TłVlUXXJVli V11V1Vl?VVX VlVAllłl^.
  7. 7. Zastosowanie inhibitorów wymiany Na/W+ według zastrz. 1 do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia nadciśnienia tętniczego wywołanego hipercholesterolemią.
  8. 8. Zastosowanie inhibitorów wymiany Nat/wo według zastrz. 1 do wytwarzania leku do profilaktyki i leczenia chorób naczyń obwodowych wywołanych hipercholesterolemią.
    * * *
    189 950
PL97330412A 1996-06-03 1997-05-20 Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+/H+ PL189950B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19622222A DE19622222A1 (de) 1996-06-03 1996-06-03 Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikament zur Normalisierung der Serumlipide
DE19712636A DE19712636A1 (de) 1997-03-26 1997-03-26 Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na+/H+Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikament zur Normalisierung der Serumlipide
PCT/EP1997/002548 WO1997046226A2 (de) 1996-06-03 1997-05-20 VERWENDUNG VON INHIBITOREN DES ZELLULÄREN Na+/H+-EXCHANGERS (NHE) ZUR HERSTELLUNG EINES MEDIKAMENTS ZUR NORMALISIERUNG DER SERUMLIPIDE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330412A1 PL330412A1 (en) 1999-05-10
PL189950B1 true PL189950B1 (pl) 2005-10-31

Family

ID=26026256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97330412A PL189950B1 (pl) 1996-06-03 1997-05-20 Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+/H+

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0918515B1 (pl)
JP (1) JP4527811B2 (pl)
KR (1) KR100511711B1 (pl)
CN (1) CN1221339A (pl)
AR (1) AR007353A1 (pl)
AT (1) ATE293965T1 (pl)
AU (1) AU722166B2 (pl)
BR (1) BR9709516A (pl)
CA (1) CA2257299A1 (pl)
DE (2) DE19622222A1 (pl)
DK (1) DK0918515T3 (pl)
ES (1) ES2241049T3 (pl)
IL (1) IL126935A0 (pl)
NO (1) NO985480L (pl)
NZ (1) NZ333095A (pl)
PL (1) PL189950B1 (pl)
PT (1) PT918515E (pl)
RU (1) RU2211032C2 (pl)
SI (1) SI0918515T1 (pl)
SK (1) SK165898A3 (pl)
TR (1) TR199802505T2 (pl)
WO (1) WO1997046226A2 (pl)
ZA (1) ZA974828B (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6011059A (en) * 1997-12-24 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method
US6160134A (en) * 1997-12-24 2000-12-12 Bristol-Myers Squibb Co. Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines
DE19859727A1 (de) 1998-12-23 2000-06-29 Aventis Pharma Gmbh Die Verwendung von Hemmern des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Verhinderung von altersbedingten Organ-Dysfunktionen, altersbedingten Erkrankungen zur Lebensverlängerung
AU4360200A (en) 1999-04-23 2000-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method
DE19945302A1 (de) * 1999-09-22 2001-03-29 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren
US6423705B1 (en) 2001-01-25 2002-07-23 Pfizer Inc. Combination therapy
EP1443919A4 (en) 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
FR2856062B1 (fr) * 2003-06-12 2005-11-11 Aventis Pharma Sa Derives 3-guanidinocarbonyl-heterocycle, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7230007B2 (en) 2003-06-12 2007-06-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Derivatives of 3-(Guanidinocarbonyl) heterocycle, methods of preparation and intermediates thereof, their use as medicaments, and pharmaceutical compositions therefrom
EP2617709B8 (en) * 2003-06-26 2022-12-21 Biotron Limited Guanidine derivatives as antiviral agents
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006076598A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076568A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators
WO2006078697A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006086464A2 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5ht modulators
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
US10517839B2 (en) 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
SG174504A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Bristol Myers Squibb Co Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
MX336731B (es) 2010-01-28 2016-01-28 Harvard College Composiciones y metodos para potenciar la actividad de proteasoma.
DK2707101T3 (da) 2011-05-12 2019-05-13 Proteostasis Therapeutics Inc Proteostaseregulatorer
EP2892896B1 (en) 2012-09-05 2016-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US9849135B2 (en) 2013-01-25 2017-12-26 President And Fellows Of Harvard College USP14 inhibitors for treating or preventing viral infections
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
BR112021000139A2 (pt) 2018-07-19 2021-04-06 Astrazeneca Ab Métodos de tratamento da hfpef empregando dapagliflozina e composições compreendendo a mesma

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5110817A (en) * 1988-10-21 1992-05-05 Beyer Jr Karl H Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals
US4920123A (en) * 1988-10-21 1990-04-24 Beyer Jr Karl H Method for controlling and/or lowering serum triglyceride and/or cholesterol levels in mammals
AU7316591A (en) * 1990-02-28 1991-09-18 Upjohn Company, The Use of 3-guanidinopropionic acid in the treatment and prevention of metabolic disorders
JPH06510760A (ja) * 1991-08-27 1994-12-01 ジ・アップジョン・カンパニー 代謝障害および代謝の治療法
ATE144248T1 (de) * 1992-07-01 1996-11-15 Hoechst Ag 3,4,5-substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament oder diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DK0612723T3 (da) * 1993-02-20 1998-03-30 Hoechst Ag Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4325822A1 (de) * 1993-07-31 1995-02-02 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1995023132A1 (en) * 1994-02-23 1995-08-31 Cambridge Neuroscience, Inc. Blockers of ion channels and methods of use thereof
IL114670A0 (en) * 1994-08-05 1995-11-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO985480L (no) 1999-01-28
NZ333095A (en) 2000-08-25
TR199802505T2 (xx) 1999-04-21
WO1997046226A3 (de) 1998-03-05
JP4527811B2 (ja) 2010-08-18
CN1221339A (zh) 1999-06-30
DE19622222A1 (de) 1997-12-04
SK165898A3 (en) 1999-05-07
AR007353A1 (es) 1999-10-27
ES2241049T3 (es) 2005-10-16
PT918515E (pt) 2005-06-30
DE59712287D1 (de) 2005-06-02
PL330412A1 (en) 1999-05-10
ZA974828B (en) 1997-12-03
KR20000016240A (ko) 2000-03-25
EP0918515B1 (de) 2005-04-27
AU722166B2 (en) 2000-07-20
JP2000506906A (ja) 2000-06-06
ATE293965T1 (de) 2005-05-15
WO1997046226A2 (de) 1997-12-11
EP0918515A2 (de) 1999-06-02
BR9709516A (pt) 1999-08-10
KR100511711B1 (ko) 2005-12-26
IL126935A0 (en) 1999-09-22
DK0918515T3 (da) 2005-08-15
RU2211032C2 (ru) 2003-08-27
SI0918515T1 (sl) 2005-12-31
NO985480D0 (no) 1998-11-24
AU2957697A (en) 1998-01-05
CA2257299A1 (en) 1997-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189950B1 (pl) Zastosowanie inhibitorów wymiany Na+/H+
AU720853B2 (en) Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration
PL174128B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna i zestaw zawierający w osobnych pojemnikach, w pojedyńczym opakowaniu kompozycje farmaceutyczne do użycia w połączeniu, do leczenia lub zapobiegania miażdżycy lub do obniżania poziomów cholesterolu w osoczu
KR960007539A (ko) 오르토-치환된 벤조산 유도체
JPH02237923A (ja) 哺乳動物の血清トリグリセリド、コレステロール水準の調節、降下方法
RU2176638C2 (ru) Замещенные инданилидинацетилгуанидины, способ их получения, применение в качестве лекарственных или диагностических средств и лекарственные средства, содержащие эти соединения
AU716255B2 (en) Use of sulfamic acid derivatives, acyl sulfonamides or sulfonyl carbamates for the manufacture of a medicament for lowering lipoprotein levels
RU2214397C2 (ru) Ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
US20020055533A1 (en) Pharmaceutical composition
CN1181822C (zh) 2－氨基－3,4－二氢喹唑啉类在生产用于治疗或预防因局部缺血情况导致的疾病的药物中的用途
Lintott et al. Simvastatin (MK 733): an effective treatment for hypercholesterolemia
PL185756B1 (pl) Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny
SK66997A3 (en) Substituted 1-naphtoylguanidines, producing method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same
HK1050480B (en) Use of 2-amino-3, 4-dihydro-quinazolines for producing a medicament for treating or preventing diseases caused by ischaemic conditions
TW574192B (en) Ortho-substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as a medicament or diagnostic, and medicament comprising them
JPH1081662A (ja) ビス−オルト−置換されたベンゾイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
ZA200301543B (en) Medicinal compositions.
JP2002145774A (ja) 医薬組成物
HUP0204095A2 (hu) Szubsztituált benzoilguanidinek, eljárás előállításukra, gyógyszerként vagy diagnosztikai szerként történő alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
MXPA97003871A (en) Benzoilguanidinas bis-orto-replaced, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent, as well as a medication that conti

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060520