ES2241049T3 - Utilizacion de inhibidores del intercambiador celular de na+/h+ (nhe) para la preparacion de un medicamento para la normalizacion de los lipidos sericos. - Google Patents
Utilizacion de inhibidores del intercambiador celular de na+/h+ (nhe) para la preparacion de un medicamento para la normalizacion de los lipidos sericos.Info
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Abstract
LOS PRINCIPIOS ACTIVOS IDENTIFICADOS COMO INHIBIDORES DEL INTERCAMBIADOR CELULAR NA + /H + SE UTILIZAN PARA LA PREPARACION DE UN MEDICAMENTO PARA NORMALIZAR LOS LIPIDOS DEL SUERO. SE UTILIZAN PARA LA PREPARACION DE UN MEDICAMENTO PARA BAJAR EL NIVEL DE GRASAS EN LA SANGRE Y LAS ENFERMEDADES CAUSADAS POR ELLO ASI COMO EL SINDROME DE DISFUNCION ENDOTELIAL, Y ENFERMEDADES CAUSADAS POR ELLO.
Description
Utilización de inhibidores del intercambiador
celular de Na+/H+ (NHE) para la preparación de un medicamento para
la normalización de los lípidos séricos.
El invento se refiere a la utilización de
inhibidores de NHE para la preparación de un medicamento para la
normalización de los lípidos séricos.
En el caso de los principios activos conocidos e
identificados como inhibidores del NHE se trata de derivados de
guanidina, preferentemente de acilguanidinas, como las descritas,
entre otras, en las siguientes publicaciones y memorias de
publicación de patente: Edward J. Cragoe, Jr., "DIURETICS,
Chemistry, Phamacology and Medicine", J. Wiley & Sons
(1983), 303-341, además de los compuestos de las
siguientes fórmulas:
(HOE 89/F 288 - US 5 292
755)
a) Benzoilguanidinas de la fórmula
I
b)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual:
R(1) o R(2)
significa
R(6)-S(O)_{n}
o
R(7)R(8)N-O_{2}S-;
y, en cada caso, el otro
sustituyente R(1) o
R(2)
H, F, Cl, Br,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}) o fenoxi,
- \quad
- el cual no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, metilo y metoxi;
o, en cada caso, el otro
sustituyente R(1) o R(2)
significa
R(6)-S(O)_{n}
o R(7)R(8)N-;
- n
- cero, 1 o 2;
- R(6)
- alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{5}-C_{7}), ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo o fenilo,
- \quad
- el cual no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, metilo y metoxi;
R(7) y R(8),
- \quad
- iguales o distintos, significan H o alquilo(C_{1}-C_{6});
o
- R(7)
- fenilo-(CH_{2})_{m};
- m
- 1 - 4;
o
- R(7)
- fenilo,
- \quad
- el cual no está sustituido o está sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, metilo y metoxi;
o
R(7) y R(8) significan,
- \quad
- juntos, una cadena (C_{4}-C_{7}) lineal o ramificada, pudiendo estar adicionalmente interrumpida la cadena por O, S o NR(9);
- R(9)
- significa H o metilo;
o
R(7) y R(8),
- \quad
- junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, significa un sistema dihidroindol, tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina;
R(3), R(4) y
R(5),
significan
independientemente entre sí, H o
alquilo(C_{1}-C_{2}),
o
R(3) y
R(4),
juntos, una cadena de
alquileno(C_{2}-C_{4});
o
R(4) y
R(5),
juntos, una cadena de
alquileno(C_{4}-C_{7});
así como sus sales
farmacéuticamente
tolerables;
(HOE 92/F 303 K - EP-=S589 336, NZ
248
703)
f) Benzoilguanidinas de la fórmula
I
en la
cual:
R(1) o R(2)
significa
R(3)-S(O)_{n}
o
en cada caso el otro sustituyente
R(1) o R(2)
significa
H, OH, F, Cl, Br, I,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}), benciloxi o
fenoxi,
- \quad
- el cual no está sustituido o porta uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, metilo, metoxi, hidroxi o benciloxi;
R(3)-S(O)_{n},
-NR(4)R(5) o
3,4-dehidropiperidina
- R(3)
- significa alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{5}-C_{7}), ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo o fenilo,
- \quad
- el cual no está sustituido o porta uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, metilo y metoxi;
R(4) y R(5),
- \quad
- iguales o distintos, significan H o alquilo(C_{1}-C_{6});
o
- R(4)
- fenilo-(CH_{2})_{m}-;
- m
- 1, 2, 3 o 4;
o
- R(4)
- fenilo,
- \quad
- el cual no está sustituido o porta uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, metilo y metoxi;
o
R(4) y R(5), significan
juntos, una cadena
(C_{4}-C_{7}) lineal o ramificada, pudiendo
estar interrumpida adicionalmente la cadena por O, S o
{}\hskip0,5cmNR(6);
- R(6)
- H o metilo;
o
R(4) y R(5),
- \quad
- junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, significan un sistema de dihidroindol, tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina;
- n
- cero, 1 o 2;
así como sus sales
farmacéuticamente
tolerables.
Para este tipo de inhibidores del intercambio
Na^{+}/H^{+} se describen ya numerosas utilizaciones
medicinales tales como, por ejemplo, formas de enfermedad que se
producen por bajo suministro de sangre, agudo o crónico, a un órgano
(isquemia), especialmente del corazón. Por ello, son adecuados, por
ejemplo, para el tratamiento de arritmias inducidas por isquemia,
de diferentes formas de la angina de pecho, en el caso de
transplantes de corazón, en la cirugía cardiaca y en intervenciones
quirúrgicas angioplásticas. Otras indicaciones descritas para los
inhibidores de NHE son ataque de apoplejía y edema cerebral, choque
y enfermedades condicionadas por la proliferación, tales como
ateroesclerosis, daños diabéticos tardíos, enfermedades fibróticas e
hipertrofias de órganos.
Sorprendentemente se encontró, ahora, que los
inhibidores de NHE muestran una influencia favorable sobre las
lipoproteínas séricas. Se admite en general, que para la aparición
de modificaciones vasculares arterioscleróticas, especialmente de la
enfermedad coronaria cardiaca, representan un importante factor de
riesgo los valores de lípidos en sangre demasiado altos, las
denominadas hiperlipoproteinemias. Por consiguiente, para la
profilaxis y la regresión de modificaciones ateroscleróticas es de
extraordinaria importancia la disminución de lipoproteínas séricas
incrementadas. Junto a la reducción del colesterol total en suero
tiene especial importancia la disminución de la proporción de
fracciones lipídicas específicamente aterogénicas de este colesterol
total, especialmente de las lipoproteínas de baja densidad (LDL)
"low density lipoproteine" y de las lipoproteínas de muy baja
densidad (VLDL) "very low density lipoproteine", puesto que
estas fracciones lipídicas representan un factor de riesgo
aterogénico. Por el contrario, a las lipoproteinas de alta densidad
se les atribuye una función protectora frente a la enfermedad
cardíaca coronaria. Por consiguiente, los agentes hipolipemiantes
deben estar en condiciones de disminuir no sólo el colesterol
total, sino especialmente las fracciones de colesterol sérico VLDL
y LDL. Sorprendentemente se encontró, ahora, que los inhibidores de
NHE muestran valiosas propiedades terapéuticamente aprovechables en
relación a su influencia sobre el nivel de lípidos séricos. Así,
reducen significativamente la concentración incrementada de LDL y
VLDL en suero, tal como se observa, por ejemplo, por la ingesta
dietética incrementada de una dieta rica en colesterol y lípidos o
en el caso de modificaciones metabólicas patológicas, por ejemplo
hiperlipidemias condicionadas genéticamente. Por lo tanto, se
pueden emplear para la profilaxis y la regresión de modificaciones
ateroscleróticas, porque detienen un factor de riesgo causal. A
ellas pertenecen no sólo las hiperlipidemias primarias, sino
también ciertas hiperlipidemias secundarias tales como, por ejemplo
las que aparecen en el caso de diabetes. Además de esto, los
inhibidores de NHE conducen a una clara reducción de los infartos
inducidos por anomalías metabólicas y, especialmente, a una
importante reducción de la magnitud inducida del infarto y su grado
de gravedad. Los inhibidores de NHE conducen, además, a una
protección eficaz frente a daños endoteliales inducidos por
anomalías metabólicas. Con esta protección de los vasos frente al
síndrome de la disfunción endotelial, estos inhibidores de NHE son
valiosos medicamentos para la prevención y el tratamiento de
espasmos coronarios vasculares, de aterogénesis y aterosclerosis,
de hipertrofia ventricular izquierda y de la cardiomiopatía
dilatada y de enfermedades trombóticas.
Este efecto antihiperlipidémico se muestra en la
siguiente tabla para un inhibidor del NHE, el metanosulfonato de
4-isopropil-3-metil-sulfonilbenzoil-guanidina
(Hoe 642), para lo cual se utilizan conejos macho blancos de Nueva
Zelanda (n=28) con un peso de 3 a 4 kg, y que se repartieron en
cuatro grupos randomizados de 7 animales cada uno, que se describen
a continuación: 1) pienso estándar para conejos (Altromin® 2834),
2) dieta aterogénica con un contenido de 0,25% en colesterol y 3% de
aceite de coco, 3) piensa estándar para conejos + Hoe 642 (0,1%),
4) dieta aterogénica + Hoe 642 (0,1%).
La toma de las muestras de sangre se efectuó una
solo vez al cabo de 30 días de alimentación, por punción en la
arteria de la oreja. A partir de la sangre se obtuvo suero. La
medición del colesterol total se efectuó a partir del suero mediante
el método CHOD (colesteroloxidasa)-PAP (Merckotest,
Merck Diagnostika, E. Merck, 64271 Darmstadt, Alemania). La
separación de las lipoproteínas tuvo lugar, igualmente a partir del
suero, por el método FPLC (Fast Protein Liquid Chromatography) (März
et al., 1993, Clin. Chem. 39/11:
2276-2281).
Valores del colesterol total, así como las
subfracciones VLDL, LDL y HDL, de los sueros de conejo:
| (mmol/l) | Colesterol | VLDL | LDL | HDL |
| Dieta normal | 0,65 \pm 0,08 | 0,05 \pm 0,01 | 0,12 \pm 0,02 | 0,48 \pm 0,06 |
| Dieta normal | ||||
| + HOE 642 | 0,69 \pm 0,1 | 0,05 \pm 0,02 | 0,23 \pm 0,04 | 0,41 \pm 0,17 |
| Dieta de | ||||
| colesterol | 17,85 \pm 3,71 | 5,68 \pm 1,38 | 9,31 \pm 1,88 | 2,86 \pm 0,73 |
| Dieta de | ||||
| colesterol + | ||||
| HOE 642 | 7,95 \pm 0,89* | 4,6 \pm 0,6 | 2,1 \pm 0,2* | 1,8 \pm 0,2 |
Los valores se indican como valores medios \pm
SEM (error medio del valor medio). Significancias: *p<0,05 dieta
de colesterol + HOE 642 frente a dieta de colesterol. Junto a los
dos grupos con dieta normal no hay diferencias significativas. Los
dos grupos con dieta normal son significativamente diferentes con
respecto a los dos grupos con colesterol.
Por ello, los compuestos utilizados conforme al
invento encuentran aplicación de manera ventajosa para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de
hipercolesterolemia; para la preparación de un medicamento para la
prevención de aterogénesis; para la preparación de un medicamento
para la prevención y el tratamiento de aterosclerosis, para la
preparación de un medicamento para la prevención y el tratamiento
de enfermedades que se desencadenan por niveles de colesterol
incrementados, para la preparación de un medicamento para la
prevención y el tratamiento de enfermedades que se desencadenan por
disfunción endotelial, para la preparación de un medicamento para
la prevención y el tratamiento de hipertensión inducida por
aterosclerosis, para la preparación de un medicamento para la
prevención y el tratamiento de trombosis inducidas por
aterosclerosis, para la preparación de un medicamento para la
prevención y el tratamiento de daños isquémicos y daños de
reperfusión postisquémicos inducidos por hipercolesterolemia y
disfunción endotelial, para la preparación de un medicamento para la
prevención y el tratamiento de hipertensiones cardíacas y
cardiomiopatías inducidas por hipercolesterolemia y disfunción
endotelial, para la preparación de un medicamento para la
prevención y el tratamiento de espasmos vasculares coronarios e
infartos miocardiales inducidos por hipercolesterolemia y
disfunción endotelial, para la preparación de un medicamento para
la prevención y el tratamiento de las citadas patologías en
combinación con sustancias depresoras de la presión sanguínea,
preferentemente con inhibidores de ACE (Angiotensin Converting
Enzyme (enzimas convertidoras de la angiotensina)) y antagonistas
de receptores de angiotensina; una combinación de un inhibidor de
NHE con un principio activo depresor del nivel de lípidos en sangre,
preferentemente con un inhibidor de la
HMG-CoA-reductasa, por ejemplo
lovastatina o provastatina, que da lugar este último a un efecto
hipolipemiante y que, por ello, incrementa las propiedades
hipolipemiantes del inhibidor de NHE, se acredita como combinación
favorable con efecto reforzado y empleo reducido de principio
activo.
Se reivindica la administración de inhibidores
del intercambio sodio-protones como nuevo
medicamento para la reducción de niveles incrementados de lípidos en
sangre, así como la combinación de inhibidores del intercambio
sodio-protones con medicamentos con efecto reductor
de la presión sanguínea y/o con efecto hipolipemiante.
Claims (15)
1. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
niveles de lípidos en sangre incrementados, caracterizado
porque como inhibidor del intercambio Na+/H+ se emplean:
benzoilguanidinas de la fórmula I
en la cual
significan:
R(1) o
R(2)
R(6)-S(O)_{n}
o
R(7)R(8)N-O_{2}S-;
y, en cada caso, el otro
sustituyente R(1) o
R(2)
H, F, Cl, Br,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}) o fenoxi,
- \quad
- el cual no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, metilo y metoxi;
o, en cada caso, el otro
sustituyente R(1) o
R(2)
R(6)-S(O)_{n}
o R(7)R(8)N-;
- n
- cero, 1 o 2;
- R(6)
- alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{5}-C_{7}), ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo o fenilo,
- \quad
- el cual no está sustituido o está sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, metilo y metoxi;
R(7) y R(8),
- \quad
- iguales o distintos, H o alquilo(C_{1}-C_{6});
o
- R(7)
- fenil-(CH_{2})_{m};
- m
- 1 - 4;
o
- R(7)
- fenilo,
- \quad
- el cual no está sustituido o está sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, metilo y metoxi;
o
R(7) y R(8),
- \quad
- juntos, una cadena (C_{4}-C_{7}) lineal o ramificada, pudiendo estar adicionalmente interrumpida la cadena por O, S o NR(9);
- R(9)
- H o metilo;
o
R(7) y R(8),
- \quad
- junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un sistema dihidroindol, tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina;
R(3), R(4) y
R(5),
independientemente entre sí, H o
alquilo(C_{1}-C_{2}),
o
R(3) y
R(4),
juntos, una cadena de
alquileno(C_{2}-C_{4});
o
R(4) y
R(5),
juntos, una cadena de
alquileno(C_{4}-C_{7});
así como sus sales
farmacéuticamente
tolerables;
o
benzoilguanidinas de la fórmula
I
en la cual
significan:
R(1) o
R(2)
R(3)-S(O)_{n}
o,
en cada caso, el otro sustituyente
R(1) o
R(2)
H, OH, F, Cl, Br, I,
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}), benciloxi o
fenoxi,
- \quad
- el cual no está sustituido o porta uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, metilo, metoxi, hidroxi o benciloxi;
R(3)-S(O)_{n},
-NR(4)R(5) o
3,4-dehidropiperidina
- R(3)
- alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{5}-C_{7}), ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo o fenilo,
- \quad
- el cual no está sustituido o porta uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, metilo y metoxi;
R(4) y R(5),
- \quad
- iguales o distintos, H o alquilo(C_{1}-C_{6});
o
- R(4)
- fenil-(CH_{2})_{m}-;
- m
- 1, 2, 3 o 4;
o
- R(4)
- fenilo,
- \quad
- el cual no está sustituido o porta uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo constituido por flúor, cloro, metilo y metoxi;
o
R(4) y R(5),
juntos, una cadena
(C_{4}-C_{7}) lineal o ramificada, pudiendo
estar interrumpida adicionalmente la cadena por O, S o
{}\hskip0,5cmNR(6);
- R(6)
- H o metilo;
o
R(4) y R(5),
- \quad
- junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un sistema de dihidroindol, tetrahidroquinolina o tetrahidroisoquinolina;
- n
- cero, 1 o 2;
así como sus sales
farmacéuticamente
tolerables.
2. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ según la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de aterosclerosis.
3. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ según la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades del
sistema circulatorio del corazón condicionadas por
hipercolesterolemia.
4. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ según la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para la prevención y el tratamiento del síndrome de la
disfunción endotelial.
5. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ según la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de hipertrofias
cardíacas y cardiomiopatías.
6. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ según la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para la prevención y tratamiento de espasmos vasculares
coronarios e infartos miocardiales, que se provocan como
consecuencia de niveles de lípidos incrementados por
aterosclerosis, y síndrome de la disfunción endotelial.
7. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ según la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para la prevención y el tratamiento de trombosis
causadas por niveles de lípidos incrementados por aterosclerosis, y
síndrome de la disfunción endotelial.
8. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ según la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para la prevención y el tratamiento de la hipertensión
sanguínea provocada por aterosclerosis, niveles de lípidos
incrementados y síndrome de disfunción endotelial.
9. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ según la reivindicación 1 para la preparación de un
medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades
vasculares periféricas provocadas por aterosclerosis, niveles de
lípidos incrementados y síndrome de disfunción endotelial.
10. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ para la preparación de un medicamento según las
reivindicaciones 1 a 9 en combinación con un medicamento depresor
de la presión sanguínea.
11. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ para la preparación de un medicamento según las
reivindicaciones 1 a 9 en combinación con un inhibidor de la enzima
convertidora de la angiotensina (ACE).
12. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ para la preparación de un medicamento según las
reivindicaciones 1 a 9 en combinación con un antagonista del
receptor de anguiotensina.
13. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ para la preparación de un medicamento según las
reivindicaciones 1 a 9 en combinación con un principio activo
hipolipemiante.
14. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ para la preparación de un medicamento según las
reivindicaciones 1 a 9 en combinación con un inhibidor de la
HMG-CoA-reductasa.
15. Utilización de un inhibidor del intercambio
Na+/H+ para la preparación de un medicamento según las
reivindicaciones 1 a 9 en combinación con lovastatina o
provastatina.
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