PL146571B1 - Method of obtaining a mixture of volatile enantiomers of alpha-cyno-3-phenoxy-4-fluorobenzyl-permetrinic ester - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny par enancjomerów estru ©£ -cyjano-3-fenoksy-4-fluorobenzylowego kwasu permetrynowego wychodzac z mieszaniny wszystkich przestrzennych i optycznych izomerów.Wiadomo, ze enancjomery zwiazków z kwasowym atomem wodoru przy asymetrycznym atomie wegla mozna epimeryzowaó przez traktowanie zasadami. Tworzace sie z zasadami karboaniony przechodza szybko w sposób ciagly w ich mozliwe formy enancjomeryczne. Przejsciowo przechodza one przy tym przez stan równowagi /P.Sykes; ReaktioneaufklSrung - Methoden und Kriterien der organischen Reaktionsmechanietik; yerlag Chemie, 1973, etr.133 i D.J. Cram; Fundamentals in Carbanion Chemietry, strony 85 - 105, Academic Press, Nowy Jork /1965/.Przypadek ten zachodzi np. przy latwej, katalizowanej zasada epimeryzacji optycznie czynnego nitrylu kwasu migdalowego o wzorze 2 i odpowiedniego estru metylowego o wzorze 3 do racemicznych zwiazków /Smith* J.chem. Soc. 1935, str.194 i Smith: Ber.64 /1931/ str.427/.W zaleznosci od rozpuszczalnosci skladników równowagi w ukladzie równowagi epimery- zacyjnej w przypadku niestalych diastereomerów równowaga moze byc silnie lub calkowicie przesu¬ nieta w jednym kierunku, gdy czesc skladników ulega wykrystalizowaniu. Ten przypadek jest okreslany jako "second order asymmetric transformation" /wtórny uklad asymetrycznej transforma¬ cji/ K.Mislow, Introduction to Stereochemistry, W.C Benjamin, Inc., Nowy Jork, Amsterdam 1966, strona 122/.Efekt ten mozna wykorzystac praktycznie tylko wtedy, gdy udaje sie znalezc rozpuszczal¬ nik, w którym jeden stereoizomer i/lub jego odbicie lustrzane sa rozpuszczalne latwiej, nato¬ miast drugi stereoizomer i/lub jego lustrzane odbicie sa rozpuszczalne trudniej.Taka reakcja jest juz znana na przyklad w przypadku optycznie czynnego estru o£ - cyjano-/«£ RS/-3-fenoksybenzylowego kwasu 2,2-dwumetylo-3R-/2,2-dwuchlorowinylo/-cyklopropano- 1R-karboksylowego /opis patentowy RFN DOS 2 718 039/. Jako zasade epimeryzujaca stosuje sie amoniak i aminy. jako rozpuszczalniki stosuje sie acetonitryl oraz nizsze alkanole. Wschodzi sie przy tym z estru okreslonego enancjomeru kwasu karboksylowego /MOR/* H*6 5712 146 571 Brak jakiejkolwiek sugestii, ze sposób ten mozna równiez zastosowac do wydziela¬ nia z racemicznej mieszaniny wszystkich 8 stereoizomerów powyzszego zwiazku, okreslonych stereoizomerów przez epimeryzacje innych.Ponadto wiadomo z opisu patentowego RFN DOS 2 903 057, ze 4 stereoizomery estru «£ rcyjeno-/*£,RrS/-3-fenoksybenzylowego ramicznego kwasu karboksylowego mozna epimeryzo- wac zasadami przy <£ -atomie wegla obok grupy cyjanowej i z odpowiednich rozpuszczalników mozna wykrystalizowac poszczególna pare enancjomerów. Równiez tu odpowiednimi rozpuszczal¬ nikami sa nizsze alkohole, zwlaszcza metanol. Jako zasade stosuje sie wodny amoniak.W podobny sposób przebiega, wedlug europejskiego opisu patentowego 22 382, sposób przeksztalcania mieszaniny stereoizomerów czterech cis-izomerów estruoC -cyjano-3-feno- ksybenzylowego kwasu permetrynowego w czysta pare enancjomerów przez wykrystalizowanie trudniej rozpuszczalnej pary enancjomerów w odpowiednim rozpuszczalniku, przez nastepna epimeryzacje zasada pozostajacej w roztworze drugiej pary enancjomerów i ponowne wykrysta¬ lizowanie trudniej rozpuszczalnej pary enancjomerów. Krystalizacje i epimeryzaeje prowadzi sie przy tym w oddzielnych operacjach. Jako odpowiedni rozpuszczalnik stosuje sie tu weglowodory, zwlaszcza heksan. Jako zasady stosuje sie aminy, zwlaszcza trójetyloamine.Z opisu patentowego RFN DOS 3 115 881 znany jest sposób przeksztalcania mieszaniny stereoizomerów wszystkich 4 cis-izomerów estru oC -cyjano-3-fenoksybenzylo-3-/2,2-dwuchloro- winylowego/ kwasu 2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylowego w pojedyncza pare enancjomerów.Stosuje sie przy tym jako rozpuszczalnik i jednoczesnie jako zasade amine organiczna. Szcze¬ gólnie przydatne sa do tego trójetyloamina i dwui zopro pyloamina. Utymienia sie jako nie¬ przydatne trój-n-propyloamine i n-butylometyloamine. Równiez i w tym sposobie pracuje sie z przestrzennie jednorodnym racemicznym skladnikiem kwasowym /cis izomery/. Takze i w tym sposobie brak jest wskazówki, ze mozliwe jest wydzielanie poszczególnych stereoizomerów takze z mieszaniny wszystkich mozliwych osmiu stereoizomerów. tfie mozna zatem przewidziec, które rozpuszczalniki sa przydatne do rozdzielania enancjomerów lub diastereoizomerów par enancjomerów. Jest zatem koniecznoscia ustalenie odpo¬ wiedniego sposobu rozdzialu dla kazdego poszczególnego zwiazku i przy cis-trans izomerach równiez dla kazdej poszczególnej pary cis l/lub trans stereoizomerów. Doswiadczenie z zasad¬ niczo podobnych przypadków mozna przeniesc tylko przypadkowo i w sposób niemozliwy do przewi¬ dzenia.Przede wszystkim nie wynika z podanej literatury, czy w ogóle przy uzyciu rozpusz-* czalników czy tez jakich rozpuszczalników mojkaa jednoczesnie rozdzielic zadane cis- i trans diastereoizomery.Ester ; JJ i-cyjano-3-fenoksy-4-fluorobenzylowy kwasu 2,2-dwumetylo-3-dwuchlorowinylo- cyklopropanokarboksylowego /kwasu permetrynowego/ jest przedstawiony wzorem strukturalnym 1.Zwiazek ten ma trzy centra asymetrii (T) , £3) i £ , wystepuje zatem w postaci nastepuja¬ cych par enancjomerów. v 1S-3S-v£S 1,3-cis a: bi C| dj 1R-3Rt£r + 1R-3R 1R-3S-XR + lR-3S-fc£S + 1S-3S%CS 1S-3S-5R 1S-3R.CS 1S-3R«CR 1,3-trans Szczególnie skuteczne przeciwko licznym istotnym szkodnikom gospodarczym sa pary enancjomerów bid.W procesie technicznego wytwarzania zwiazku o wzorze 1 stosunki par enacjomerów a-d zmieniaja sie tylko w okreslonych waskich ramach, w typowym, wytworzonym w skali technicz¬ nej zwiazku o wzorze 1 wystepuja pary enancjomerów a-d np. w nastepujacym stosunku /w odnie¬ sieniu do 100%/ a « 24,5% b = 17,5% c . 34,5% d - 23,5% Potrzebny jest zatem sposób umozliwiajacy zmiane stosunku par enancjomerów a-d w mieszaninie wszystkich enancjomerów na korzysc par enancjomerów bid.146 571 3 Stwierdzono, ze mieszanine wszystkich 8 stereoizomerów eetru *C -cyjano-3-feno- ksy-4-fluorobenzylowego kwasu permetrynowego mozna przeprowadzic w pary enancjomerówi bt 1R - 3R --Cs + 1S - 3S -jCR i dt 1R - 3S -£s ? 1.S - 3R +oCR w sposób polegajacy na tym, ze mieszanine wszystkich 8 stereoizomerów estru o£ -cyjano- 3-fenoksy-4-fluorobenzylowego kwasu permetrynowego rozpuszcza sie w alkoholu o 2 - 4 atomach wegla, jako zasade dodaje sie drugorzedowa amine o 2-6 atomach wegla w kazdej czesci alki¬ lowej i z otrzymanego roztworu wykrystalizowuje sie mieszanine par enacjomerów bid, przy czym stosunek wspólnie wykrystalizowanych par enancjomerów b/d odpowiada stosunkowi cis/trans wprowadzonych par enancjomerów /a+b/ /c+d/.Bylo nieoczekiwane, ze w tym postepowaniu nie trzeba wychodzic z przestrzennie jednolitego w czesci kwasowej estru i ze mozna uzyskac przeksztalcenie otrzymanej technicz¬ nie mieszaniny wszystkich 8 stereoizomerów szeregu cis- i trans w mieszanine skladajaca sie tylko w zasadniczo 4 cis- i trans-stereoizomerów.Sposób wedlu wynalazku prowadzi sie w alkanolu o 2 - 4 atomach wegla jako rozpuszczal¬ niku* Korzystnie stosuje sie izopropanol.Jako zasade stosuje sie drugorzedowe alkiloaminy o 2 - 6 atomach wegla w kazdej czes¬ ci alkilowej. Korzystnie stosuje sie dwuizo-butyloamine.Stosunek alkanolu do aminy /w czesciach wagowych/ w ich mieszaninie moze zawierac sie w szerokich granicach od 100/0,5 do 100/20.Stosunek w czesciach wagowych wprowadzonego technicznego produktu o wzorze 1 do uzytego alkanolu miesci sie w granicach 10/1 do 1/10. Korzystny jest przedzial 3/1 do 1/3* Alkanole i aminy stosuje sie zasadniczo bezwodne. Techniczny produkt wyjsciowy cis/ trans rozpuszcza sie w mieszaninie alkanolu i zasady aminowej w temperaturze |0-80°C, korzystnie 50-70°C» Nastepnie roztwór chlodzi sie do temperatury -25°C do +30°C. Krystali¬ zacje mozna przyspieszyc przez dodanie pojedynczych drobnych krysztalów par enancjomerów b+d. Jednakze krystalizacja zachodzi równiez spontanicznie. Wyodrebnienie par enancjomerów b+d prowadzi sie w znany sposób, np. przez odsaczenie lub odwirowanie.Nizej podane przyklady objasniaja wynalazek.W przykladach stosowano produkt techniczny o nastepujacym skladzie /I oznacza zwiazek o wzorze 1/i Sklad izomerów /w stosunku do 100%/t la - 25,2% Ib . 19,2* Ic . 32,2% Id » 23,3% Zawartosc substancji czynnej = 92% /la + Ib + Ic + Id/.Przyklad I. Rozpuszcza sie 100 g technicznej cis/trans mieszaniny wszyst¬ kich 8 stereoizomerów estru o^-cyjano-3-fenoksy-4-fluorobenzylo-3-/2,2-dwuchlorowinylowe- go kwasu 2,2-dwumetylocyklopropanokarboksylowego w 100 g izopropanolu ogrzewajac do tempera¬ tury 50°c* Po ochlodzeniu do temperatury 20°C dodaje sie do tej mieszaniny 4 g dwuizobutyloa- miny, nastepnie miesza sie w temperaturze 20-23°C Nastepuje przy tym najczesciej spontanicz¬ na krystalizacja, która mozna przyspieszyc przez dodanie kilku krysztalów szczepionych Ib i Id. Miesza sie przez 9 dni w temperaturze 20-23°C, nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 5°C i wytworzone krysztaly odsysa sie. Kiysztaly przemywa sie 2 razy po 50 ml lodowatozimnym izopropanolem, odsysa sie do sucha i suszy na powietrzu.Otrzymuje sie 82,2 g /87,8% wydajnosci teoretycznej/ bezbarwnego produktu krystali¬ cznego o temperaturze topnienia 82-89°C i nastepujacym ukladzie izomerów ustalonym metoda HPLC /w odniesieniu do 100%/i la = 0,8%, Ib . 38,8%, Ic . 1,9%, Id = 58,5%. przyklad II. 100 g technicznej cis/trans mieszaniny wszystkich 6 stereoizo¬ merów estru <*Ci-cyjano-3-fenoksy-4-fluorobenzylowego kwasu 3/2,2-dwuchlorowinylo/-2,2 dwume-k 146 571 tylocyklopropanokarboksylowego poddaje sie wedlug przykladu I reakcji z elkanolami i aminami podanymi * podanej nizej tablicy. Wyniki zebrano w podanej tablicy.Tablica Alkanol + amina Ilosc w g Okree Wydajnosc Sklad_izomerów _ ¦ 1 'mieszania1 krystalicznego r~ZZ T TZ t"tI n tI "* • i i w dniach i produktu i Ia i Ib i Ic i Id i t j i L w Z teorii i i i ^ j , Metanol 100 9 ! .0 J - ' - ' - ' - r , D*uizo-butyloamina , 4 f , wystepuje rozklad | | | | J n-propanol 100 ' 9 ' 64 ' 0,5 ' 31,8' 1,9 ' 65,8 ' i pwu-izo-butyloamina 4 i ^ ,_ . , 1 n-butanol '100 "9 ' 51,3 ' 0,4 ¦ 16,1i 2,2 ¦ 81,0 ' , Dwu-izo-butyloamina ^ i H i i i 1 II-r«.butanol "100 '9 • 49 i - • - i - i - i Dwu-izo-butyloamina ' 4 ' ' i i i i i J IH-rzed.butanol ' 100 ' 9 ' 40 ' - ' - • - ¦ - ' i Dwu-izo-butyloamina j 4 , , i Btanol , 100 , 7 , 55 J 0,24| 15,8) 1,4 J 82,6 J i D»u-izo-butyloamina i 4 i i i i i i i Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania mieszaniny par enancjomerów bt 1r-3R-.Cs + 1S-3S-«CR i di 1R-3S-«5S ? 1S-3R-«CR estru *£ «cyjano-3-fenoksy-4-fluorobenzylowego kwasu permetrynowego, znamienny tym, ze mieszanine wszystkich 8 stereo izomerów estru &C -cyjano- 3-fenoksy-4-fluorobenzylowego kwasu permetrynowego rozpuszcza sie w alkoholu o 2 do 4 ato¬ mach wegla, traktuje sie drugorzedowa amina o 2 - 6 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej jako zasade i z otrzymanego roztworu wykrystalizowuje sie mieszanine par enancjomerów bid. 2. Sposób wedlug zastrz.1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie dwu-izo-butyloamine. 3. Sposób wedlug zastrz.1, znamienny tym, ze jako alkohol o 2 do 4 atomach wegla stosuje sie izopropanol. 4* Sposób wedlug zastrz.1, znamienny tym, ze stosuje sie alkohol i amine w mieszaninie w stosunku wynoszacym w czesciach wagowych 100/0,5 do 100/20.146 571 HoC CH WZÓR 1 CN O-M- OH H WZÓR 2 PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania mieszaniny par enancjomerów bt 1r-3R-.Cs + 1S-3S-«CR i di 1R-3S-«5S ? 1S-3R-«CR estru *£ «cyjano-3-fenoksy-4-fluorobenzylowego kwasu permetrynowego, znamienny tym, ze mieszanine wszystkich 8 stereo izomerów estru &C -cyjano- 3-fenoksy-4-fluorobenzylowego kwasu permetrynowego rozpuszcza sie w alkoholu o 2 do 4 ato¬ mach wegla, traktuje sie drugorzedowa amina o 2 - 6 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej jako zasade i z otrzymanego roztworu wykrystalizowuje sie mieszanine par enancjomerów bid.

2. Sposób wedlug zastrz.1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie dwu-izo-butyloamine.

3. Sposób wedlug zastrz.1, znamienny tym, ze jako alkohol o 2 do 4 atomach wegla stosuje sie izopropanol.

4. * Sposób wedlug zastrz.1, znamienny tym, ze stosuje sie alkohol i amine w mieszaninie w stosunku wynoszacym w czesciach wagowych 100/0,5 do 100/20.146 571 HoC CH WZÓR 1 CN O-M- OH H WZÓR 2 PL PL