CS257291B2 - Způsob výroby směsi párů enantiomerů a-kyan-3-fenoxy-4-fluorbenzylesteru permethrinové kyseliny - Google Patents

Abstract

Způsob výroby směsi párů enantiomerů alfa-kyan-3-fenoxy-4-fluorbenzylesteru permethrinové kyseliny (b) lR-3R-alfa-S + lS-3S-alfa-R a (d) lR-3S-alfa-S· + lS-3R-alfa-R, vyznačující se tím, že se směs všech 8 stereoisomerů alfa-kyan-3-fenoxy-4-fluorbenzylesteru permethrinové kyseliny rozpustí v alkoholu se 2 až 4 atomy uhlíku, přidá se sekundární nebo terciární amin vždy se 2 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí jakožto báze a ze získaného roztoku vykrystaluje směs párů enantiomerů b a d.

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby určitých párů enantiomerů alfa-kyan-3-fenoxy-4-fluorbenzylesteru permethrinové kyseliny za použití směsi všech sterických a optických isomerů jako výchozí látky.

Je známo, že enantiomery sloučenin s kyselým atomem vodíku na asymetrickém atomu uhlíku se mohou epimerizovat působením bází. Karbanionty, které vznikají při reakci s bázemi, přecházejí trvale rychle na své v úvahu přicházející enantiomerní formy. Přitom krátkodobě zaujímají rovinný stav (P. Sykes: Reaktionsaufklarung - Methoden und Kriterien der organischen Reaktionsmechanistik; Verlag Chemie 1973, str. 133 a D. J. Cram: Fundamentals in Carbanion Chemistry, str. 85-105, Academie Press New York (1965).

Tento případ se pozoruje například také u epimerizace opticky aktivního nitrilu mandlové kyseliny vzorce

CN

a odpovídajícího methylesteru vzorce

CN

H která snadno probíhá za katalýzy bázemi, za vzniku racemických sloučenin (Smith: J. Chem. Soc. 1935, str. 194 a Smith: Ber. 64 (1931) str. 427).

Vždy podle rozpustnosti rovnovážných složek epimerizačního rovnovážného stavu v labilním diastereomeru lze rovnováhu velmi značně nebo úplně posunout na stranu, jestliže část vykrystaluje. Tento případ se označuje jako second order asymmetric transformation (K. Mislow, Introduotion to Stereochemistry, W. C. Benjamin lne. New York, Amsterdam 1966, str. 122 shora).

Tento efekt lze však prakticky využít jen tehdy, podaří-li se nalézt rozpouštědlo, ve kterém je stereoisomer nebo/a jeho zrcadlový obraz snáze rozpustný a druhý stereoisomer nebo/a jeho zrcadlový obraz obtížněji rozpustný.

Takováto reakce již byla známa například v případě opticky aktivního alfa-kyan-(alfa-RS)-3-fenoxybenzylesteru 2,2-dimethyl-3R-(2,2-dichlorvinyl)oyklopropan-lR-karboxylové kyseliny (srov. DE-OS 2 718 039). Jako epimerizačně účinné báze se používají amoniak a aminy. Jako rozpouštědel se používá acetonitrilu, jakož i nižších alkanolů. Přitom se však vychází z esteru určitého enantiomerů karboxylové kyseliny (1R3R).

Není však uvedena žádná zmínka o tom, že tento postup je možno používat také ktomu, aby se z racemické směsi všech 8 stereoisomerů shora uvedené sloučeniny dosáhlo oddělení určitých stereoisomerů epimerizací dalších.

Dále je z DE-OS 2 903 057 známo, že také 4 stereoisomerni alfa-kyan-(alfa-RS)-3-fenoxybenzylestery racemické karboxylové kyseliny se mohou epimerizovat působením bází na atomu uhlíku v poloze alfa vedle kyanoskupiny a z vhodných rozpouštědel je možno vykrystalovat jednotlivý enantiomerní pár. Také zde se jako vhodná rozpouštědla uvádějí nižší alkoholy, zejména methanol. Jako báze se používá vodného amoniaku.

Podobným způsobem probíhá podle EP-OS 22 382 způsob přeměny směsi stereoisomerů 4 cis-isomerů alfa-kyan-3-fenoxybenzylesteru permethrinové kyseliny na čistý pár enantiomerů vy3 krystalováním obtížněji rozpustného páru enantiomerů ve vhodném rozpouštědle, následující epimerizací dalšího páru enantiomerů zbylého v roztoku působením báze a opětovným vykrystalováním obtížněji rozpustného páru enantiomerů. Krystalizace a epimerizace se přitom provádějí v oddělených stupních. Jako vhodné rozpouštědlo se přitom uvádí uhlovodíky, zejména hexan. Jako bází se používá aminů, zejména triethylaminu.

Z DE-OS 3 115 881 je znám další způsob přeměny směsi stereo.isomerů všech 4 cis-isomerň alfa-kyan-3-fenoxybenzylesteru 3- (2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyklopropankarboxylové kyseliny na jednotlivý pár enantiomerů. Přitom se jako rozpouštědla a současně jako báze používá organického aminu. Jako dobře vhodné se přitom popisují triethylamin a diisopropylamin. Jako nevhodné se uvádějí tri-n-propylamin a n-butylmethylamin. Také při tomto postupu se však pracuje se stericky jednotnou částí racemické kyseliny (cis-isomery). Také zde chybí zmínka o tom, zda je možné oddělení jednotlivých stereoisomerů také ze směsi všech 8 v úvahu přicházejících stereoisomerů.

Nebylo možno předvídat, která rozpouštědla jsou vhodná k dělení enantiomerů nebo diastereomerů párů enantiomerů.

Je tedy nutné pro každou jednotlivou sloučeninu a v případě isomerů cis-trans také pro každý jednotlivý cis- nebo/a trans- pár stereoisomerů vypracovat vhodný systém dělení. Zkušenosti z principiálně podobných případů se dají přenášet pouze příležitostně a poté ne zcela předvídatelným způsobem.

' Zejména ze shora uvedené literatury nevyplývá, zda a pomocí kterých rozpouštědel je možno současně oddělit žádané cis- a trans-diastereomery.

Alfa-kyan-3'-fenoxy--4'-fluorbenzylester 2,2-dimethyl-3-dichlorvinylcyklopropankarboxylové kyseliny (permethrinové kyseliny) odpovídá strukturnímu vzorci I

(I)

Tato sloučenina má 3 asymetrické středy (T) , tuje v následujících párech enantiomerů:

(3) a alfa. Tato sloučenina se tudíž vyskya b

c d

lR-3R-alfa-R lR-3R-alfa-S lR-3S-alfa~R lR-3S-alfa-S + lS-3S-alfa-S + lS-3S-alfa-R + lS-3R-alfa-S + lS-3R-alfa-R

1,3 cis

1,3 trans

Páry enantiomerů b a d jsou zvlášt účinné proti četným hospodářsky zajímavým škůdcům.

Při technické výrobě sloučeniny vzorce I jsou poměry párů enantiomerů a až d proměnné pouze v určitém úzkém rozmezí. V případě typicky technicky vyráběné sloučeniny vzorce I se vyskytuji páry enantiomerů a až d například v následujícím poměru (vztaženo na 100 %):

a = 24,5 % b = 17,5 % c = 34,5 % d = 23,5 %.

Bylo nutno nalézt způsob, pomocí kterého se změní poměr párů enantiomerů a až d ve směsi všech enantiomerů ve prospěch párů enantiomerů b a d.

Bylo zjištěno, že směs všech 8 stereoisomerů alfa-kyan-3-fenoxy-4-fluorbenzylesteru permethrinové kyseliny je možno převést na páry enantiomerů b lR-3R-alfa-S + lS-3S-alfa-R a d lR-3S-alfa-S + lS-3R-alfa-S tím, že se tato směs všech stereoisomerů rozpustí v alkanolu se 2 až 4 atomy uhlíku, přidá se sekundární nebo terciární amin vždy se 2 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí jakožto báze a ze získaného roztoku vykrystaluje směs párů enantiomerů b a d, přičemž poměr společně vykrystalovaných párů enantiomerů b/d odpovídá cis/trans-poměru použitých párů enentiomerů (a + b)/(c + d).

Je překvapující, že pro tento postup není nutné vycházet z esteru, který je v části kyseliny stericky jednotný, nýbrž že přeměna technicky vzniklé směsi ze všech 8 stereoisomerů cis- a trans-řady vede ke směsi, která sestává již jen v podstatě ze 4 cis- a trans-stereoiso merů.

Postup podle vynálezu se provádí v alkanolu se 2 až 4 atomy uhlíku jako rozpouštědle. Výhodně se používá isopropylalkoholu.

Jako báze se používá sekundárních nebo terciárních alkylaminů vždy se 2 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. Výhodně se používá diisobutylaitiinu a tri-n-butylaminu.

Vzájemný poměr mezi alkanolem a aminem (v hmotnostních dílech) se může měnit v rozsahu alkanol/amin = 1 000/1 až 1/10. Výhodně se používá vzájemného poměru alkanol/amin 100/0,5 až 100/20.

. Vzájemný poměr použité technické sloučeniny strukturního vzorce I a použitého alkanolu (v hmotnostních dílech) se může měnit v rozsahu I/alkanol = 10/1 až 1/10. Výhodný je rozsah 3/1 až 1/3.

Alkanoly a aminy se používají v podstatě bezvodém stavu. Technická cis/trans-výchozí látka se rozpustí ve směsi alkanolu a aminu jakožto báze při teplotě 40 až 80 °C, výhodně při teplotě mezi 50 a 70 °C. Potom se roztok ochladí na teplotu -25 až +30 °C. Krystalizace se může urychlit přidáním několika malých krystalů páru enantiomerů b + d. Krystalizace však probíhá již také samovolně. Izolace párů enantiomerů b + d se provádí obvyklým způsobem, například filtrací nebo odstřelováním.

Následující příklady vynález blíže objasňují, aniž by jeho rozsah nějakým způsobem omezovali .

V příkladech bylo použito technického produktu následujícího složení:

složení isomerů (vztaženo na 100 %):

Ia = 25,2 %

Ib = 19,2 %

Ic = 32,2 %

Id = 23,3 %.

Obsah účinné látky = 92 % (Ia+b+c+d)

Příklad 1

100 g technické směsi cis/trans všech-8 stereoisomerú alfa-kyan-3-fenoxy-4-fluorbenzylesteru 3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyklopropankarboxylově kyseliny se za zahřívání na teplotu 50 °C rozpustí ve 100 g isopropylalkoholu. Po ochlazeni na teplotu 20 °C se k této směsi přidají 4 g diisobutylaminu. Potom se reakční směs míchá při teplotě 20 až 23 °c. Přitom dochází většinou k samovolné krystalizaci, která se může urychlit přidáním několika očkovacích krystalů Ib a Id. Po devítidenním míchání při teplotě 20 až 23 °C se reakční směs ochladí na teplotu 5 °C a vzniklé krystaly se odfiltruji. Krystaly se dvakrát promyjí vždy 50 ml ledem chlazeného isopropylalkoholu, odfiltrují se za vysátí a vysuší se na vzduchu.

Získá se 82,2 g (87,8 % teorie) bezbarvého krystalického produktu o teplotě tání 82>až 89 °C a s následujícím složením isomerů (vztaženo na 100 %), které bylo zjištěno pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie.

Ia = 0,8 %, Ib = 38,8 %, Ic = 1,9 %, Id = 58,5 %.

Příklad 2

100 g technické směsi cis/trans všech 8 stereoisomerú alfa-kyan-3-fenoxy-4-fluorbenzylesteru 3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyklopropankarboxylově kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 1 s alkanoly a aminy uvedenými v tabulce I. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.

Tabulka I

Alkanol + Amin	Množství v g	Doba míchání ve dnech	Výtěžek krystalického produktu v % teorie	Složení isomerů
Ia	Ib	Xc	Id
methanol	100	9	0
diisobutylamin	4		dochází k rozkladu
n-propanol	100	9	64	0,5	31,8	1,9	65,8
diisobutylamin	4
n-butanol	100	9	51,3	0,4	16,1	2,2	81,0
di i sobutylamin	4
sek.butanol	100	9	49	-	-	-	-
diisobutylamin	: 4
terč.butanol	100	9	40	-	-	-	--
diisobutylamin	4
ethanol	100	7	55	0,24	15,8	1,4	82,6
diisobutylamin	4

Claims (5)

1. Způsob výroby směsi párů enantiomerů alfa-kyan-3-fenoxy-4-fluorbenzylesteru permethri nové kyseliny b lR-3R-alfa-S + lS-3S-alfa-R a d lR-3S-alfa-S + lS-3R-alfa-R vyznačující se tím, že se směs všech 8 stereoisomerů alfa-kyan-3-fenoxy-4-fluorbenzylesteru perethrinové kyseliny rozpustí v alkoholu se 2 až 4 atomy uhlíku, přidá se sekundární nebo terciární amin vždy se 2 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí jakožto báze a ze získá ného roztoku vykrystaluje směs párů enantiomerů :

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, nebo/a tri-n-butylaminu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, používá isopropylalkoholu.

4. Způsob podle bodu 1 až 3, vyznačující se nostních dílech činí 1 000/1 až 1/10.

5. Způsob podle bodu 1 až 4, vyznačující se nostních dílech činí 100/0,5 až 100/20.

i a d.

že se jako báze používá diisobutylaminu že se jako alkoholu se 2 až 4 atomy uhlíku tím, že vzájemný poměr alkohol/amin v hmottím, že vzájemný poměr alkohol/amin v hmot-