Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania biologicznie czynnych pochodnych benzi¬ midazolu o wzorze ogólnym 5, w którym R oraz R1 oznaczaja grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla.Zwiazki tego typu na ogól wytwarza sie z 4-alkilotio-fenylenodiaminy i odpowiedniego odczynnika. Jako stosowane w tym celu odczynniki wchodza w rachube karboalkoksycyjanamid albo bromocyjan, przy czym w pierwszym przypadku mozna otrzymac bezposrednio koncowy produkt, natomiast w przypadku stosowania bromocyjanu tworzy sie najpierw 2-amino-5- alkilotiobenzimidazol, który oddaje sie reakcji z chloromrówczanem alkilowym i tak otrzymuje sie produkt koncowy. Powyzsze sposoby przedstawione sa w opisie patentowym St. Zjedn. Am. 3956499 oraz w wegierskim opisie patentowym 172538, gdzie opisane jest blizej wytwarzanie 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-5-propylotio-lH-benzimidazolu, jednego z najwazniejszych przedstawicieli tej grupy zwiazków. Zwiazek ten jest srodkiem leczniczym przeciwczerwiowym o szerokim zakresie dzialania.Znaczna niedogodnosc powyzszych sposobów polega na tym, ze wytwarzanie 4-alkilotio-l,2- fenylenodiaminy jest bardzo trudne i kosztowne, trzeba stosowac toksyczne i cuchnace substancje wyjsciowe oraz niebezpieczne i drogie sposoby katalitycznego wodorowania.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2-/(alkoksykarbonylo)-amino/-5-alkilotio-lH- benzimidazoli o wzorze ogólnym 5, polegajacego na tym, ze ester alkilowy kwasu (1H- benzimidazol-2-ilo)-karbaminowego o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem chlorosulfonowym albo z oleum i utworzony kwas 2-/(alkoksykarbonylo)- amino/-lH-benzimidazolo-5-sulfonowy o wzorze ogólnym 2, w" którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkami chlorujacymi, otrzymany chlorek kwasu 2- /(alkoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5-sulfonow'ego o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie i utworzony 2-/(alkoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5- tiol o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie wyodrebnia sie w formie krystalicznej i/lub poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym o wzorze ogólnym R Hal, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, w obecnosci wodorotlenku sodu i/lub potasu, wody lub wody i dwumetyloformamidu, korzystnie w temperaturze 25-40°C.2 128450 Jako srodki chlorujace stosuje sie tlenochlorek fosforu, pieciochlorek fosforu albo chlorek pirokatechylofosforu.Redukcje zwiazków o wzorze ogólnym 3 prowadzi sie przewaznie w wodnym srodowisku kwasowym metalami albo solami metali.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku: kwas 2-/(alkoksykarbonylo)-amino/-lH- benzimidazolo-5-sulfonowy o wzorze ogólnym 2 oraz jego sole, chlorek kwasu 2- /(alkoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5-sulfonowego o wzorze ogólnym 3 oraz jego sole i 2-/(alkoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5-tiol o wzorze ogólnym 4 oraz jego sole sa zwiazkami nowymi.Ester alkilowy kwasu (lH-benzimidazol-2-ilo)-karbaminowego o wzorze ogólnym 1 poddaje sie reakcji z oleum w temperaturze 30-60°C i mieszanine reakcyjna wylewa do eteru, po czym wydziela sie z 20% wydajnoscia kwas 2/(alkoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5- sulfonowy o wzorze 2 w postaci bialych krysztalów.Chlorek kwasu 2-/(alkoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5-sulfonowego o wzorze 3 otrzymuje sie w ten sposób, ze a) zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z kwasem chlorosulfonowym w temperaturze 15-40°C i mieszanine reakcyjna wlewa sie albo do absolutnego alkoholu albo na lód, po czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 3 w postaci chlorowodorku,albo do mieszaniny eteru i octanu etylu i wówczas wyodrebnia sie zwiazek o wzorze 3 w postaci soli z kwasem siarkowym, b) zwiazek o wzorze 2 przeprowadza sie w metanolu przy uzyciu wodorotlenku sodowego w sól sodowa, która stapia sie zpieciochlorkiem fosforu w temperaturze 110°C i potem wylewa na lód i wyodrebnia zwiazek o wzorze 3.Chlorek kwasu 2-/(alkoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5-sulfonowego o wzorze 3 zadaje sie w kwasowym srodowisku metalami albo solami metali i prowadzi redukcje w temperatu¬ rze 0-100°C, przy czym wytworzony 2-/(alkoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5-tiol o wzorze 4 otrzymuje sie w postaci bialego, krystalicznego osadu.Zwiazek o wzorze 4 rozpuszcza sie w dimetyloformamidzie, roztwór alkalizuje do pH8-9 wodnym roztworem wodorotlenku metalu alkalicznego, poddaje reakcji z bromkiem alkilowym w temperaturze pokojowej, roztwór rozciencza woda, odsacza wydzielony osad i wyodrebnia 2- /(alkoksykarbonylo)-amino/-5-alkilotio-lH-benzimidazol o wzorze 5.Korzysc sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie tani, wytwarzany na skale wielkoprzemyslowa produkt o wzorze 1, czyli koncowy produkt o wzorze 5 otrzymuje sie prostym technologicznie sposobem przy zastosowaniu tanich substancji.Dalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku przedstawione sa w ponizszych przykladach.Przyklad I. Wytwarzanie kwasu 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5- sulfonowego.W czteroszyjnej kulistej kolbie o pojemnosci 250 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i pluczke z kwasem siarkowym, umieszcza sie 120 ml 20% oleum i przy lagodnym chlodzeniu woda z lodem wprowadza w ciagu 15-20 minut w temperaturze 30-40°C 38,4g (0,2 mola) (1H- benzimidazol-2-ilo)-karbaminianu metylu. Nastepnie podnosi sie temperature do 55-60°C i calosc miesza sie w tej temperaturze przez 2 godziny. Jednoczesnie oziebia sie lodem z sola do temperatury - 10°C 1200 ml eteru etylowego i mieszanine reakcyjna wlewa przy mieszaniu do tego eteru tak, aby przy tym temperatura nie przekroczyla 0°C.Produkt wydziela sie w postaci bialego, krystalicznego osadu, który podsacza sie, przemywa oziebionym eterem oraz 100 ml oziebionego etanolu absolutnego i suszy. Otrzymuje sie 43,5 g (teoretycznie 54,26 g), co stanowi 80% wydajnosci teoretycznej.Analiza: znaleziono: C 39,2 % H 3,5 % N 15,1 % S 12,1%; obliczono: C 39,84% H 3,34% N 15,49% S 11,8% Przyklad II. Wytwarzanie chlorku kwasu 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimida- zolo-5-sulfonowego • HC1.W kolbie pojemnosci 500 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, umieszcza sie 81,3 g (0,3 mola) kwasu 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5-sulfonowego i 300 ml metanolu, po czym128450 3 wkrapla w temperaturze pokojowej 40% wodny roztwór wodorotlenku sodowego, az uzyska sie pH7,5. Substancja wyjsciowa rozpuszcza sie, a wytraca sie sól sodowa kwasu 2- /(metoksykarbonylo)-amino/-lH-bezimidazolo-5-sulfonowego. Calosc miesza sie przez 1 godzine, po czym saczy, przemywa mala iloscia metanolu i suszy. Otrzymuje sie 90 g.Tak wytworzona sucha sól sodowa kwasu sulfonowego stapia sie w temperaturze 110°C ze 130 g (0,625 mola) pieciochlorku fosforu i miesza w tej temperaturze jeszcze przez 2 dalsze godziny.Nastepnie mieszanine wylewa sie na 400 g pokruszonego lodu, saczy, przemywa woda z lodu, a potem 100 ml absolutnego etanolu o temperaturze -10°C i suszy. Otrzymuje sie produkt w ilosci 82g (teoretycznie 97,86 g), co stanowi 84% wydajnosci teoretycznej.Analiza: znaleziono: C 32,9 % H 3,0 % Cl 21,6 % N 13,0 % S 9,75% obliczono: C 33,14% H 2,78% . Cl 21,74% N 12,88% S 9,83% Przyklad III. Wytwarzanie chlorku kwasu 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimi- dazolo-5-sulfonowego -HC1.W czteroszyjnej kolbie o pojemnosci 250 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr oraz pluczke z kwasem siarkowym, umieszcza sie 100ml(178,7g; 1,53 moli) kwasu chlorosulfonowego i w temperaturze 15-20°C wprowadza sie w ciagu 30 minut, przy lagodnym chlodzeniu woda z lodu, 38,4g (0,2 mola) (lH-benzimidazol-2-ilo)-karbaminianu metylu, po czym ogrzewa mieszanine do temperatury 40°C. W tej temperaturze miesza sie przez 2,5 godziny, po czym mieszanine reakcyjna wylewa do 1000 ml etanolu oziebionego do temperatury -10°C zwazajac, aby temperatura nie przekroczyla 0°C. Calosc oziebia sie silnie zasolonym lodem, przy czym wydziela sie produkt reakcji w postaci bialych krysztalów. Saczy sie je, przemywa 100 ml oziebionego absolutnego etanolu i suszy. Otrzymuje sie 60,6 g (teoretycznie 62,2 g), co stanowi 93% wydajnosci teoretycznej, produktu o temperaturze topnienia 250°C.Analiza: znaleziono: C 32,94% H 3,02% CL 21,64% N 12,91% S 9,81% obliczono: C 33,14% H 4,78% Cl 21,74% N 12,88% S 9,83%.Przyklad IV. Wytwarzanie chlorku kwasu 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimi- dazolo-5-sulfonowego • HC1.Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie III, ale produkt reakcji wyodrebnia sie w nastepujacy sposób: mieszanine reakcyjna wylewa sie na 800 g pokruszonego lodu, wydzielony produkt saczy, prze¬ mywa najpierw mala iloscia wody z lodu, a potem 100 ml oziebionego do temperatury -10°C absolutnego etanolu i suszy. Otrzymuje sie 52,1 g (reoretycznie 65,2 g), co stanowi 80% wydajnosci teoretycznej.Wyodrebniony z wody chlorowodorek korzystnie stosuje sie bez suszenia, gdyz podczas suszenia nastepuje rozklad.Przyklad V. Wytwarzanie chlorku kwasu 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimida- zolo-5-sulfonowego • H2SO4.W czteroszyjnej kolbie o pojemnosci 200 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i pluczke z kwasem siarkowym umieszcza sie 100 ml (178,7 g; 1,53 moli) kwasu chlorosulfonowego i w tempe¬ raturze 15-20°C w ciagu okolo 30 minut, przy chlodzeniu woda z lodem wprowadza sie 38,4 g (0,2 mola) (lH-benzimidazol-2-ilo)-karbaminianu metylu i mieszanine ogrzewa do temperatury 40°C i w tej temperaturze miesza przez 2,5 godziny, po czym wylewa do oziebionej do temperatury - 10°C mieszaniny 1000 ml eteru etylowego i 300 ml octanu, tak aby temperatura nie wzrosla powyzej 0°C.Wydzielony bialy, krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa 200 ml oziebionego eteru i suszy w eksykatorze prózniowym. Wysuszony produkt juz nie jest higroskopijny. W ten sposób otrzymuje sie 64,4 g (teoretycznie 77,4 g), co stanowi 83,2% wydajnosci teoretycznej, produktu o temperaturze topnienia 142-145°C, z rozkladem.Analiza: znaleziono: C 27,52% H 2,8% Cl 9,18% N 10,12% S 16,45% obliczono: C 27,87% H 2,6% Cl 9,14% N 10,83% S 16,54%.4 128450 Przyklad VI. Wytwarzanie chlorku kwasu 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimi- dazolo-5-sulfonowego HC1.Do lOOml (178,8g; 1,53 moli) kwasu chlorosulfonowego dodaje sie w temperaturze 15-20°C, w ciagu okolo 30 minut 41 g (0,2 mola) (lH-benzimidazol-2-ilo)-karbaminianu etylu, po czym calosc ogrzewa do temperatury 40°C i miesza sie przez 2,5 godziny. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do absolutnego etanolu oziebionego do temperatury - 10°C. Wydzielone biale krysztaly odsacza sie, przemywa etanolem i suszy. Tak otrzymuje sie produkt w ilosci 59 g (teoretycznie 68 g).Analiza: znaleziono: C 35,0% H 3,1 % Cl 20,6 % N 12,7 % S 9,3 % obliczono: C 35,3% H 3,26% Cl 20,84% N 12,35% S 9,43% Przyklad VII. Wytwarzanie 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5-tiolu.W 100 ml 10% kwasu solnego rozprasza sie w temperaturze 0-10°C 6 g sproszkowanej cyny i dodaje 10,8 g (0,033 mola) chlorku kwasu 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5- sulfonowego • HC1. Calosc miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 10°C i przez 10 godzin w temperaturze 25°C. Substancje wyjsciowe rozpuszczaja sie, a wydziela produkt reakcji. Otrzymuje .sie 6g, czyli 81,5% wydajnosci teoretycznej, produktu o temperaturze topnienia 214-215°C, z rozkladem.Analiza: znaleziono: C 48,22% H 4,20% N 18,52% S 13,80% obliczono: C 48,60% H 4,06% N 18,88% S 14,39%.Przyklad VIII. Wytwarzanie 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-5-propylotio-1 H-benzimi- dazolu.W 110 ml 40% kwasu siarkowego rozprasza sie w temperaturze 0°C 20 g sproszkowanego cynku i przy mieszaniu dodaje 10,8 g (0,033 mola) chlorku kwasu 2-/(metoksykarbonylo)-amino/- lH-benzimidazolo-5-sulfonowego HC1, przy czym calosc miesza przez 2 godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie ogrzewa do temperatury 80-90°C i utrzymujac te temperature miesza w ciagu 1 godziny. Tak otrzymuje sie 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-bezimidazolo-5-tiol w postaci bialego, krystalicznego osadu. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej osad odsacza i prze¬ mywa mala iloscia wody z lodu.Nastepnie osad rozpuszcza sie w pieciokrotnej ilosci dimetyloformamidu, nierozpuszczony cynk odsacza i przemywa dimetyloformamidem. Przy uzyciu 40% roztworu lugu sodowego usta¬ wia sie pH roztworu na 8-9, nastepnie dodaje 6 ml bromku n-propylu, przy czym chlodzeniem woda z lodem utrzymuje sie temperature 25-30°C. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut i odstawia na 48 godzin. Nastepnie roztwór rozciencza sie pieciokrotna iloscia wody, wydzielony osad saczy i przemywa woda i acetonem, po czym suszy. Tak otrzymuje sie 5,50 g, czyli 62,8% wydajnosci teoretycznej produktu, który po przekrystalizowaniu z chloroformu topnieje w temperaturze 208-210°C, z rozkladem.Przyklad IX. Wytwarzanie 2-/(metoksykarbonylo)amino/-5-propylotio-lH-benzimida- zolu. 10,8 g (0,033 mola) chlorku kwasu 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5- sulfonowego • HC1 rozprasza sie w 35 ml wody, dodaje 33 g chlorku cynawego i miesza przez 30 minut w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie klarowny roztwór, z którego wydzielaja sie krysztaly.Mieszanine schladza sie do temperatury pokojowej, saczy i osad przemywa mala iloscia wody.Otrzymany 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5-tiol przerabia sie w sposób podany w przykladzie VIII.Przyklad X. Wytwarzanie 2-/(etoksykarbonylo)-amino/-5-etylotio-lH~benzimidazolu.W 110 ml 40% kwasu siarkowego rozprasza sie w temperaturze 0°C 20 g sproszkowanego cynku i przy mieszaniu dodaje ll,2g (0,033 mola) chlorku kwasu 2/(etbksykarbonylo)-amino/- lH-benzimidazolo-5-sulfonowego HCL. Calosc miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 0°C.Wydziela sie 2-/(etoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5-tiol w postaci bialego, krystali¬ cznego osadu, który rozpuszcza sie w pieciokrotnej ilosci dimetyloformamidu i odsacza nierozpu¬ szczony sproszkowany cynk. Przez dodanie wodnego roztworu lugu sodowego ustawia sie wartosc128450 5 pH na 8-9, po czym dodaje 5 rnl bromku etylu i mieszanine odstawia na 48 godzin. Po rozcienczeniu woda wydziela sie produkt reakcji, który odsacza sie i przemywa woda oraz acetonem. Otrzymuje sie 4,4 g.Analiza: znaleziono: C 54,2 % H 5,52% N 15,90% S 11,85% obliczono: C 54,32% H 5,70% N 15,84% S 12,08% Przyklad XI. Wytwarzanie 2-/(metoksykarbonylo)-amino-5-propylotio-lH-benzimidazo- lu.W 100 ml 10% kwasu solnego rozprasza sie w temperaturze 0-10°C 1,5 g sproszkowanej cyny i dodaje 10,8 g (0,033 mola) chlorku kwasu 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5- sulfonowego • HC1 i calosc miesza sie w tej temperaturze w ciagu 1 godziny.Rozprasza sie jeszcze 19 g sproszkowanego zelaza i miesza przez dalsze 6 godzin w temperaturze 25-30°C. Metale rozpuszczaja sie, a wydziela sie 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5-tiol, który odsacza sie, rozpuszcza w 10% roztworze wodorotlenku potasowego i w temperaturze 40-45°C poddaje reakcji z 6 ml bromku n-propylu. Wydzielony produkt odsacza sie, przemywa woda oraz acetonem i suszy. Otrzymuje sie 4 g produktu o temperaturze topnienia 213-214°C z rozkladem.Przyklad XII. Wytwarzanie 2-/(metoksykarbonylo)-amino-5-propylotio-lH-benzimida- zolu.W 100 ml 10% kwasu solnego rozprasza sie w temperaturze pokojowej 10,8 g (0,033 mola) chlorku kwasu 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5-sulfonowego-HC1 i 10 g sproszkowanego zelaza. Calosc miesza sie przez 5 godzin w temperaturze 70-80°C i wydzielony 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-lH-benzimidazolo-5-tiol odsacza sie i sposobem podanym w przykladzie XI przeprowadza w 2-/(metoksykarbonylo)-amino/-5-propylotio-lH-benzimidazolo temperaturze topnienia 208-210°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzimidazolu o wzorze ogólnym 5, w którym R i R1 oznaczaja grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, znamienny tym, ze ester alkilowy kwasu karbami- nowego o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie,poddaje sie reakcji z kwasem chlorosulfonowym i otrzymany chlorek kwasu sulfonowego o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie i tak wytworzony benzimidazolotion o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie ewentualnie wyodrebnia sie w formie krystalicznej i/lub poddaje reakcji z halogenkiem alkilowym o wzorze ogólnym R!Hal, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca w obecnosci wodorotlenku sodu i/lub potasu, wody lub wody i dwumetyloformamidu, korzystnie w temperaturze 25-40°C. 2. Sposób wytwarzania pochodnych benzimidazolu o wzorze ogólnym 5, w którym R i R oznaczaja grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, znamienny tym, ze ester alkilowy kwasu karbami- nowego o wzorze ogólnym 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z oleum i otrzymany kwas sulfonowy o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, po przeksztalceniu w sól sodowa poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorujacym i otrzymany chlorek kwasu sulfonowego o wzorze ogólnym 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie i tak utworzony benzimidazolotiol o wzorze ogólnym 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie wyodrebnia sie w formie krystalicznej i/lub poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilo¬ wym o wzorze ogólnym R*Hal, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca w obecnosci wodorotlenku sodu i/lub potasu, wody lub wody i dwumetyloformamidu, korzystnie w temperaturze 25-40°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek chlorujacy stosuje sie tlenochlorek fosforu, pieciochlorek fosforu albo chlorek pirokatechylofosforu. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie w wodnym srodowisku kwasowym, metalami albo solami metali.128450 ^—N .NU—NH-COOR H WZÓR lir, c. J^N^~ NH-COOR MO30 H WZÓR 2 N r ir~N Clo^S^N^-NH-COOR 2 H WZÓR 3 NH - COOR HS •N- H WZÓR U k b H WZÓR b Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl* PL