HU182782B

HU182782B - Process for producing alkylthio-benzimidazoles

Info

Publication number: HU182782B
Application number: HU79CI1993A
Authority: HU
Inventors: Sandor Szoeke; Gyoergy Lugosi; Maria Bakonyi; Jenoe Ghyczy; Gyoergy Csermely
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-12-04
Filing date: 1979-12-04
Publication date: 1984-03-28
Also published as: CS237317B2; DK160423C; ATE7692T1; DD154976A5; EP0031473B1; PL228234A1; SU1126208A3; US4368328A; FI803706L; YU42712B; DK515980A; DK160423B; EP0031473A1; DE3068071D1; FI74278C; SU981316A1; JPS5695172A; GR72924B; IL61585A0; YU305680A

Description

A 2.-/_ /alkoxlkarbonll/amino7-5-/alkiltio/-lH-benzimidazolok biológiailag aktiv vegyületek.

Előállításukhoz intermedierként általában 4-alkil-tio-fenilén-diamint használnak é3 alkalmas reaktánssal alakítják ki az imidazol gyűrűt. A megfelelő karboalkoxi-ciánamiddal közvetlenül a végtermék nyerhető, brómciánnal pedig először 2-amino-5~alkil-tío-benzimidazo.l keletkezik, amelyből klór-hangyasav-alkilészterrel reagáltatva nyerhető a kivánt termék. Ezek az eljárások jól megismerhetők a 3 956 499· lajstromszámu USAbeli es a 172 538. lajstromszámu magyar szabadalmi leírásból, melyek a vegyület csoport egyik jelentős képviselőjének, a 2—

Í7metoxikarbonil/amino7--5-/p*opiltio/-lH-benzimidazolnak előálitását ismertetik. Ez a vegyület széles spektrumú anthelmintikus hatású gyógyszer.

Ezeknek az eljárásoknak legnagyobb hátrányuk, hogy a 4-alkil-tio-l,2-fenilen-diamin rendkívül .bonyolultan éa drágán állítható elő.

A kiindulási anyagként használt 3-klór~6-nitroacetanilld előállítása a 3-klór-anilin nitráláaát teszi szükségessé, amely izomer termékek képződéséhez vezet, ezáltal a kitermelés alacsonyabb és elválasztó műveletet igényel.

A 3-klór-6-nitroacetanilid es a propilmer kaptán reakciója csupán 40 %-os termeléssel valósítható meg. A propilrnerkaptán toxikus és bűzös anyag. A keletkezett 2-nitro-5-propiltioanilin ezután katalitikus hidrogénezésre kerül és keletkezik a 4-propiltio-l,2-fenilén-diamin. A katalitikus hidrogénezési művelet veszélyes és költséges. Csak ezután kerül sor az imidazol -gyűrű kialakítására. Műszaki fejlődést hozott az az eljárás, amely a 866.910 sz. belga szabadalmi leírásból és a 2.820.37? sz. NSZK-beli közrebocsátott bejelentésből ismerhető meg: orto-fenilén-diaminból rodánozással és diszulf idképzéssel előbb 2-/met oxi-karbonll-amino/-benzimldazol-5/6/-i¹-diszulfidőt, majd ennek általában nitrogén-atmoszférában, vízmentes közegben, előnyöaen borohidriddel végzett redukciójával a IV általános képletű tiol-azármazék oldatát állítottak elő, amelyet ugyancsak abszolút közegben alkileztek. Az eljárás hátránya volt, íogy o-fenilén-diaminra számitott bruttó kitermelés a legjobb példák szerint sem kielégítő /55-62 %/ és az abszolút alkoholos ‘tőzeg biztosítása, valamint a nátrium-borohidridea redukció folytán nagyipari megvalósítása körülményesebb a kívánatosnál. Egyik példa szőlőcukorral való redukciót is említ és a nitrogén-atmoszférában szűrt reakcióelegy propil-bromiddal való,alki lezsését. Ez a laboratóriumi módszer azonban még a fentieknél is gyengébb kitermelést eredményez.

Ismert továbbá - saját korábbi munkánkból - az I általános képletű benzimidazol propil-szulfonsavcsoporttál való szubsztitúciója az 1-es helyzetben. /169.503 lsz. szabadalmi leírás/ Célunk az volt, hogy az I általános képletű benzinidazolt direkt szubsztituáljuk az 5/6/-pozicióban propiltio-csoporttal. Erre a lehetőségre korábban az irodalomban még utalás sem talál· ható.

Jelen leírásban az általános képletekben a szubsztituenpek jelentése a következő:

E jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport jelentése hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport Találmányunk tárgya uj eljárás az V általános képletű , benzimidazol származékok előállítására, a IV általános képletű

-2182.782 benzlmidazol-tiol lúg jelenlétében való alkilezésével oly módon, hogy I általános képletű karbaminsav-alkilésztereket a/ klórazulfonsavval reagáltatunk, vagy b/ oleummal reagáltatunk és a keletkezett II általános képletű szulfonsavat klórozószerekkel reagáltatjuk, majd a keletkezett III általános képletű szulfonaavkloridőt redukáljuk, és az igy kapott IV általános képletű benzímidazoltiolt kivánt esetben kristályos állapotban izoláljuk és/vagy 1-3 szénatomos alkil-halo^eniddel reagaltatjuk viz, vagy viz és dimetll-formamid jelenlétében.

Találmányunk alapja az a felismerésünk, hogy a benzimidazol gyűrűn lévő, kénatomot tartalmazó szubsztituens-csoport kialakítása nem csupán az o-fenilén-diaminon végezhető el, hanem benzimldazol-gyúrü bezárása után, a már kialakított, metoxikarbonil-csoportót is tartalmazó, benzimidazol-gyürün, pontosabban az I altalános képletű lH-benzimidazol-2-il/-karbáminsav-alkiléazter molekulán. Ez a molekula szakember számára érzékenynek tűnt és várható volt, hogy nem bírja ki az olyan 5/6/ helyzetbe irányuló, elektrofil szubsztitúcióhoz vezető reakciót, amelynek során erős savak is jelen vannak, mint amilyen például a klórszulfonálás /Chem.Abstr. 75 45409 p: J. Chem.Soo. 1967.20/.

Felismerésünk azért jelentős, mert általa olyan kiindulási anyagot alkalmazhatunk, amely ma már nagyipari mennyiségben, olcsón áll rendelkezésre, hiszen a I képletű észter ismert növényvédőszer, amelyet tonnás mennyiségekben gyártanak hazánkban ia. Ez a felismerés ezért megítélésünk szerint a V általános képletű gyógyszer ipari gyártásának forradalmasítását jelenti.

A szintézisben előállított 2-/7alkoxikarbonil/amino7-lH-benzimldazol-5-szulfonsav /11/ és sói, a

2-/7alkoxikarbonil/amino7-lH-benzimidazol-5-szulfonsavklorid /III/ és a savsói, a kristályos állapotban izolált 2-/7alkoxikarbonil/amino7-lH-benzimidazol-5“tiol uj vegyületek.

Eljárásunkat előnyösen úgy valósítjuk meg, hogy a I általános kepletü észtert 20 %-os oleummal reagáltatjuk 30-60 C°on majd a reakcióelegyet éterbe csurgatjuk. Ekkor kiválik a fehér kristályos II általános képletű szulfonsav. A megfelelő szulf onsav-klor id több módszerrel állítható elő.

Eljárhatunk úgy, hogy az I általános képletű szulfonsavat klór-szulfonsavval 15 es 40 C° között reagaltatjuk majd vízmentes. alkoholba vagy jégre csurgatva a szulfonaavkloridőt sósavas sója formájában kapjuk. Éter és etilacetát keverékébe csurgatva kénsav-só formájában is kinyerhetjük a terméket.

Eljárhatunk úgy is, hogy a szulfonsavat metanolos közegben nátrium-hidroxiddal natrium-sóvá alakítjuk és ezt foszfor-pentakloriddal 110 C°-on megömlesztjük, majd ezután jégre öntve nyerjük ki a aavkloridot.

Eljárásunk következő lépéseként a III. általános képletű savkloridot előnyösen vizes savas közegben fémekkel vagy fémsókkal keverve 0 és 100 C° között redukáljuk. A redukciót elvégezhetjük cink, vas, vagy ón illetve ezek sói segítségével. Kívánt esetben a tiszta állapotban keletkezett IV általános képletű tiolt kristályos állapotban izolálhatjuk a reakcióelegyből.

Az alkilezési lépést a tiol izolálása nélkül is elvégezhetjük. Előnyös, ha az alkilezést erősen lúgos pH-tartománybán

-3182.782 játszatjuk le.

Ha az alkllezést vizes oldatban végezzük, 40-45 C°-on célszerű vezetni a folyamatot.

Eljárásunk nagy előnye az ismert eljárásokkal szemben, hogy a kiindulási anyagként használt I képletű benzimidazol olcsó nagyipari termék, melyből egyszerű ,és olcsó nyersanyagok felhasználásával egyszerű technológiai eljárásokkal építhető fel uj vegyületeken keresztül a végtermék.

Eljárásunk további részletei a példákban találhatók.

1. példa

2-/7metoxikarbonil/aminp7-lH-benzimidazol-5-azulfonsav előállítása

250 ml-s négytubusu gömblombikba* amely keverővei, hőmérővel, kénsavas buborékoloval van ellátva, bemérünk 120 ml 20 %-os oleumot és enyhe jeges vizes hűtés mellett 30-40 0°-on 15-20 perc alatt beleadagolunk 38,4 g 0,2 mól /lH-benzimidazol-2-il/-karbaminsav metilésztert. Ezután a hőmérsékletet 55-θΟ 0-ig emelve 2 órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten.

Eközben 1200 ml etilétert sózott-jéggel -10 C°-ra hütünk éa az oleumos reakcióelegyet keverés közben az éterbe csurgatjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 C° fölé ne emelkedjék.

Fehér kristályos anyag formájúban kiválik a termék, amelyet szűrünk* hütött éterrel, majd 100 ml hütött abs. eüanollal mossuk, szárítjuk.

Súlya: 43,5 g /elm.: 54,26 g/

Kitermelés: 80 %

Ansl_l.z Í9 · talált: C% = 39,2; H% = 3,5; N% 3-5,1; S% = 12,1} elméleti: 39,84 5,34 15,49 11,8.

2. példa

2-/7metoxikarbonil/amino7~lH-benzimidazol-5-szulfonsavklorid.HCI előállítása

500 ml-s keverős készülékbe bemérünk 81,3 S /0,5 mól/ 2-/7metoxikarbonil/amino7-lH-benslmldazol-5-3zulfonsavat és 300 ml metanolt* majd 40 %-ös vizes ITaOH oldatot csepegtetünk hozzá szobahőmérsékleten addig amig a reakcióelegy pH-ja 7,5 l^ea2. Ekkor a kiindulási anyag feloldodig, majd megindul a 2-/-/metoxikarbonil/amino7-lH-benzimidazol-5-szulfonsav Na só kiválása. 1 órai keverés után szűrjük, kevés metanollal mossuk, szárítjuk. Súlya: 90 g.

Ezután a száraz szulfonsav Na sót 130 g /0,625 mól/ FClc-dal 110 C°-on megömlesztjük, majd még 2 órán át keverjük ezen' a hőmérsékleten.

400 g tört jégre öntjük, jeges vizzel majd 100 ml -10 C°-os abs. etanollal mossuk, szárítjuk.

Súlya: 82 g /elm.: 97,86 g/

Kitermelés: 84 %

Analízis:

talált: 0% = 32,9; H% = 3,0; Cl% = 21,6; N% = 13,0; S% = 9,75;

elméleti: 35,14 2,78 21,74 12,88 9,83.

-4182.782

3. példa

2-/~/met oxi kar bonil/amino7-lII-benzlmidazol-5-s zulf ons avklorid.HOl előállítása

250 ml-es négytubusu gömblombikba,' amely keverővei, hőmérővel és kónsavas buborékol óval van ellátva, bemérünk 100 ml /178,7 g: 1,53 mól/ klórszulfonsavat és 15-20 C°-on kb. 30 pero alatt, enyhe jeges vizes hűtés mellett beadagolunk 38,4 g 0,2 mól /ÍH-benzimidazol-2-il/-karbaminsav metilesztert, majd 40 0°-ig melegítjük. 2,5 órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 1000 ml -10 G°-ra hütött abs. etanolba csurgatjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 0 C°-ot. Erős sózott jeges hűtés szükséges.

A termék fehér kristályok formájában váj.ik ki. Szűrjük, hütött 100 ml abs. etanollal mossuk, szárítjuk.

Súlya: 60,6 g /elm.: 62,2 g/

Kitermelés: 93 % op: 250 C°

Analízis:

talált: C % = 32,94; = 3,02; 01% = 21,64; W/o « 12,91;

S % = 9,81

4. példa

2-/7metoxikarbonil/amlno7-lH-benzimldazol-5-Bzulfonsavklorid.HCl előállítása

A bemérések és a reakció levezetése azonos a 3· példában leírtakkal, a termék kinyerése a reakcíóelegyből azonban változik:

A klórszulfonsavaa reakcióelegyet 800 g tört jégre öntjük, a kivált terméket azürjük, kevés jegea-vizzel, majd 100 ml -10 0°-ra hütött abs. etanollal mossuk, szárítjuk.

Súlya: 52,1 g /elm.: 65,2 g/

Kitermelés: 80 %

A vízből kinyert savkloridot célszerű szárítás nélkül felhasználni, mivel szárítás közben bomlik!

5. példa

2-/7metoxi kar bonil/amin o7-lll-benz Imi dazol-5-s zulf önsavklorid HgÖO^ előállítása

200 ml-s négytubusu gömblombikba, amely keverővei, hőmérővel és kénsavaa bubor ékolóval van ellátva, bemérünk 100 ml /178,7 g; 1,53 mól/ klórazulfonsavat és 15-20 0°-on kb. 30 pero alatt, enyhe, jeges vizes hűtés mellett beadagolunk 38,4 g 0,2 mól /lH-benzimldazol-2-il/-karbaminsav metilésztert, majd 40 0°-ig melegítjük. 2,5 órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 1000 ml etiléter és 300 ml etilacetát —10 0°-ra hütött oldatába csurgatjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 0 C^ö-ot.

A kivált fehér, kristályos terméket szűrjük, hütött 200 ml éterrel mossuk, vákuum-exsiccatorban szárítjuk. /A megszáritott apyag már nem higroszkópos./

Súlya: 64,40 g /elm.: 77,4 g/

Kitermelés: 83,2 % op: 142-145 0° /bomlás/

Analízis:

talált: 0% = 27,52; H% = 2,8; 01% = 9,18; = 10,12; S%= 16,45' elméleti: 27,87 2,6 9,14 10,83 16,54.

-5182.782

6. példa

2-/Via® t oxi kar b on i 1/am in o7-5“Ρ* op i 11 i o-1H-b θ n z Imi da e ο 1 előállítása

110 ml 40 %-os kénsavba 0 C°-on beszórunk 20 g cinkport, majd keverés közben 10,8 g /0,033 mól/ 2-/metoxikarbonil/aminor -lH-benzimidazol-5-szulfonsav-klorid sósavsót adagolunk be és 2 órán át 0 C°-on keverjük. Ézután felmelegit jük 80-90 0°-ra és 1 órán át ezen a hőfokon keverjük. Fehér kristályos csapadékként válik ki a 2-/”/iaötoxikarbohll/amino7“lH-benzimidazol-5-tiol. Szobahőfokra hütve leszűrjük, a csapadékot kevés jeged vizzel, mossuk. A csapadékot súlyára számítva ötszörös mennyiségű dimetilformamidban oldjuk és a fel nem oldódott cinket leszűrjük és dimetilformamiddal mossuk. Az oldat pH-ját 40 %-os vizes nátronlug oldattal 8-9-re állítjuk, majd 6 ml n-propilbromidot adunk hozzá miközben jeges-viz hűtéssel a hőfokot 2530 0°-on tartjuk és 1/2 órán át keverjük, majd 48 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldatot vizzel ötszörösére higitjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vizzel, majd aeetonnal mossuk és szárítjuk. A termék 5,50 S» ^az elmélet 62,8 %-a. Kloroformból átkristályositva op: 208-210 0° /bomlás/

Analízis:

talált: 0% = 54,36; H% = 5,64; = 16,00; S% = 11,92} elméleti: 54,32 5,70 15,84 12,08.

7· példa

2-/”/metoxikarbonil/amino7-5“pxopiltlo-lH-benzimidazol előállítása

10,8 g /0,033 mól/ 2-/7metoxlkarbonil/amino7-lH-benzimi&azol-5-szulfonsavklorid sósavsót szuszpendálunk 35 ml vizben és hozzáadunk 35 g ón-klorid és 30 percig 50 C°-on keverjük.

Az oldat feltisztul, majd kristályos kiválás indul meg. Szobahőfokra hütve leszűrjük és a csapadékot kevés jeges vizzel mossuk. A kinyert 2-/”/metoxikarbonil/amino7-lH-benzÍmidazol-5-tiol-t a 6. példa szerint dolgozzuk tovább. A termék 5 g; op: 210 0°. .

8. példa

2-/“/etoxikarbonil/amino7-lH-benzimidazol-5-S2ulíonaavklorid.HCl előállítása

100 ml /1/8,7 g/ 1,55 πól klórszulfonaavba 15-20 0°-on kb. 50 perc alatt beadagolunk 41 g /0,2 mól/ /lH-benzimidazol-2-il/-karbaminsavetllésztert, majd 40 0°-ig melegítjük és 2,5 órán át keverjük. A reakoióelegyet -10 C°-ra hütött abs. etanolba csurgatjuk. A termék fehér kristályok formájában válik ki. Szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk.

Termék: 59 g /elm.: 68 g/

Analízis:

talált: 0% 35»O; H% 5,1; 01% 20,6; N% 12,7; S% 9,5 elméleti; 35,5 5,26 20,84 12,55 9,43

9· példa

2-/^-/efcoxikarbonil/amino7“5-etiltío-lH-benzimidazol előállítása

-6182.782

110 ml 40 %-os kénaavba 0 C°-on beszórunk 20 g cinkport. majd keverés közben 11,2 g /0,033 mól·/ 2-/”/etoxikarbonil/amino/-lH-benzimidazol-5-szulfonsav-klorld sősavsót adagolunk be. 2”órán át 0 C°-on keverjük. Ezután felmelegitjük 80-90 C^ó-ra éa 1 órán át ezen a hőfokon keverjük. Fehér-kristályos csapadékként válik ki a 2-/**/etoxikarbonil/amino7-lH-benzlmÍdazol-5-ti— ol. A csapadékot súlyára számitta ötszörös mennyiségű dimetilformamidban oldjuk, a fel nem oldódott cinkport leszűrjük. Az oldat pH-ját vizeg nátronlug oldattal 8-9-re állítjuk, majd 5 ml etilbromidot adunk hozzá és .48 órán át állni hagyjuk. Ezután vízzel hígítva kiválik a termék, melyet leszűrve, vízzel és acetonnal mosunk. Súlya 4,4 g.

Analízis:

talált: 0% 54,2 ; H% 5,58; N% 15,90; S% 11,85; elmélet: 54,32; 5,70; 15,84; 12,08.

10. példa

2-/”/me t oxi kar b on 11/amin o7- 5-px op 111 i ο-ΙΗ-b enz Imidaz ol előállítása

100 ml 10%-os sósavoldatba 0 éa_10 0° között beleszórunk

1,5 S ónport és 10,8 g /0,033 mól/ 2-/*/metoxikarbonil/amino7-ΙΉ-b enz imidazol-5-s suli onsav-klor id sósavsót éa 1 órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten. Ezután 10 g vasport szórunk bele és 6 órán át kevertetjük 25-30 C°-on. A fémek feloldódnak, majd kiválik a 2-/“/metoxikarboQil/amino7-lH-benzimidazol-5-tiol, amelyet leszűrünk és 10 %-os K0H oldatban feloldva 6 ml n-propilbromlddal reagáltatjuk 40-45 C°-on.

A kivált terméket szűrjük, vízzel, acetonnal mossuk, szárítjuk. Súlya: 4 g Op. 213-214 0° /bomlás/

11. példa

2-/7met oxi kar bon il/amino7-5-pfopilt io-lH-benz imldaz ol előállítása

100 ml 10%-os sósavba szobahőmérsékleten beleszórunk

10,8 g /0,033 mól/ 2-/”/nietoxi karbon il/amino7-lH-benz imidazol_r5-s zulf onsav-klor id sósavsót és 10 g vasport. 70-80 C°-.on kevertetjük 5 órán át, majd a kivált 2-/ /metoxikarbonil/amino7-lH-benzimidazol-5-tiolt leszűrjük és a 10. példában leirt módon 2-/ /metoxikarbonil/amino7-5-pxopiltio-lH-benzimidazollá alakitjuk.

A termék olvadáspontja: 208-210 0°

12. példa

2-/“/metoxikarbonll/amino7-lH-benzimidazol-5-tiol előállítása

100 ml 10 %-os sósavba 0 és 10 C° között beleszórunk 6 ónport és 10,8 g /0,033 mól/ 2-/”/metoxikarbonil/amino7-lH-ben Zimidazol-5-szulfonsavklorid sóaavsót. 2 órán át 0 és”10 C° között, 10 órán át 25 0°-on kevertetjük a reakeióelegyet. A kiindulási anyagok feloldódnak, majd sárga kristályok válnak ki.

C°-ra hütjük, kiszűrjük a osapadékot, majd 200 ml 10 %-os nátriumkor bonát oldatban felkeverjük. Felmelegitjük 60 C°-ra, a nem oldódott részt kiszűrjük, a szürlet PH-ját koncentrált sósavval 7,5-re állítjuk, ekkor a termék sárga kristályok formájában kiválik.

I

-7182.782

Súlya: 6 g /81,5 %/· Analízis: talált: 0% 48,22; H% 4,2; elméleti: 48,60 4,06;

N% 18,52; 18,88;

S% 13,80; 14,30.

13· példa

2-//ne t ox i ka i b on i 1/am 1 η o7-5-p* óp i 11 i o-1H-b en z imi da z ol előállítása

Egy 150 ml-s keverős készülékbe bemérünk 50 ml /89-35 gí 0,767 mól/ klórazulfonsavat és enyhe hűtés közben 15-20 C^ö-on be le adag ólunk 19,2 g /0,1 mól/ /lH-benzimidazol-2-il/-karbaminsav-metilésztert, majd 2,5 óxán át kevertetjük 40-45 C-on.

A klórazulfonsavas reakcióelegyet 20 g /0,169 g atom/ ónpor, ml cc sósav és 250 ml viz elegy éré csurgatjuk 0 és +10 C® között. /Erős hűtés szükséges./ Ezután az elegyet 2 órán át 0 ' és +10 0° között, 6 órán át 25-30 C°-on* 2 órán át 70-80 C°-on kevertetjük, majd visszahatjük szobahőmérsékletre.

Az igy elkészült 2-/^_/meto::ikarbonll/amino7-lH-benzimidazol-5-tiol oldatát 100 g nátrium-hidroxid éa 65 g kálium-hidroxid 450 ml vízben készült oldatába csurgatjuk 40 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten, szenezzük, szűrjük, a szűrlethez 14 ml /18,9 6» 0,154 mól/ n-jpropil-bromidot adunk, 40-45 C°-on 3 órán át kevertetjük. A termek fehér kristályok formájában válik ki. Szűrjük, vizzel semlegesre mossuk, acetonnal fedjük, szárítjuk. Súlya: 22,3 g /84 %/ Op: 211-213 0° /bomlás/

Analízis:

talált: C% 54,37; H% 5,64; N% 16,00;

elméleti: 54,32; 5,70; 15,84;

S% 11,90; 12,08.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás V általános képletű - ahol E jelentése 1-3 szénatomos alkil-csoport,

E^· jelentése hidrogénatom, va^y 1-3 szénatomos alkilcsoport < benzimidazol származékok előállítására és a IV általános képletü - ahol E jelentése a fenti benzimidazol-tiolok 1-3 szénatomos alkllhalogeniddel' alkáli hidroxid jelenlétében önmagában ismert módon történő alkllezésére. azzal jellemezve, hogy I általános képletű - ahol É jelentése a fenti - karbamlnsav-alkilésztereket a/ kiérszulfonsavval reagáltatunk, vagy b/ oleummal reagáltatunk és a keletkezett II általános képletű - ahol E jelentése a fenti - szulfonsavakat klórozószerrel reagáltatjuk, majd a keletkezett III általános képlotü szulfonsav-kloridokat - ahol E jelentése a fenti - redukáljuk, és az igy kapott IV általános képlotü - ahol E jelentése a fenti benzimldazol-tiolt kivánt esetben kristályos állapotban izoláljuk és/vagy nátriumhidroxid és/vagy káliumhidroxid, valamint viz, vagy viz és dimetil-formamid jelenlétében Önmagában ismert módon alkilezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy klórozószerként foazfor-oxikloridőt, vagy foszfor-pentakloridőt, vagy pirokatochil-foszfor-trikoridot használunk.

-8182.782
3/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót viz és sav jelenlétében fémekkel, vagy férneókkal hajtjuk végre.