CS237317B2

CS237317B2 - Processing of alkylthiobenzimidazole derivatives

Info

Publication number: CS237317B2
Application number: CS808283A
Authority: CS
Inventors: Sandor Szoeke; Gyoergy Lugosi; Maria Bakonyi; Gyoergy Csermely
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-12-04
Filing date: 1980-11-28
Publication date: 1985-07-16
Also published as: DK160423C; ATE7692T1; DD154976A5; EP0031473B1; PL228234A1; SU1126208A3; US4368328A; FI803706L; YU42712B; DK515980A; DK160423B; EP0031473A1; DE3068071D1; HU182782B; FI74278C; SU981316A1; JPS5695172A; GR72924B; IL61585A0; YU305680A

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby derivátů alkylthiobenzimidazolu, které jsou biologicky aktivními sloučeninami. Zvláště pak se předložený vynález týká způsobu výroby 2-[(alkoxykarbóňyl)amino]-5- (alkylthi-o)-lH-benzimidazolů.

Dosud se při výrobě analogických 5-(alkylthlo)-I.H-benzimidazolů používalo jako výchozích 'látek 4-alkylthiofenylendiaminu a odpovídajícího reakčního činidla. Jako reakčního činidla přicházejí přitom v úvahu alkoxykarbonylkyanamid nebo bromkyan.

V prvém případě lze získat konečný produkt bezprostředně, ve druhém případě se tvoří nejdříve 2-amino-5-alkylthiobenzimidazol, který se uvádí v reakci s alkylchlorformiátem a tak se získá' konečný produkt. Shora uvedené postupy se popisují v americkém patentovém spisu 3 956 499 a v maďarském patentovém spisu 172 538, kde je blíže objasněna výroba jednoho z nejvýznamnějších zástupců těchto sloučenin, tj. 2-[ (methoxykarbonyl Jamino ] -5- (pr opylthio) -1H-benzimidazolu. Tato sloučenina se používá jako anthelmintikum se širokým spektrem účinků.

Podstatná nevýhoda shora uvedených postupů spočívá v tom, že 4-alkylthio-l,2-fenylendiamin je možno vyrábět jen obtížně a se značnými náklady, přičemž se musí používat toxické a páchnoucí výchozí látky, jakož i nebezpečné a drahé hydrogenační postupy.

Předložený vynález se týká způsobu výroby 2-[ (alkoxykarbonyl) amino- ]-5-alkylthio-IH-benzimidazolů Obecného vzorce V

(V) v němž

R -a R^{1 * * * V}, které jsou stejné nebo vzájemně rozdílné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce V vyrábějí reakcí alkylesterů (1H-benzimicLazol-2-yl)karbamové kyseliny obecného vzorce I a-N ^NH-COOR

H v němž

R má shora uvedený význam, s chlorsulfonevou kyselinou nebo s oleem, načež se na vzniklou 2-[ [alko'xykarbonyl)ammo]-lH-benzimidazol-5-sulfonovou kyselinu obecného vzorce II

v němž

R má shora uvedený význam, působí chloračními činidly a vzniklý chlorid 2-[ (alkoxykarbony 1) amino· ] -lH-benzimidazol-5-sulf onové kyseliny obecného vzorce III

NH-COOR (lil) v němž

R má shora uvedený význam, se redukuje za vzniku 2-[ (alkoxykarbonyl )ami.no]-lHbenzimidazol-5-thiolu obecného vzorce IV

(IV) v němž .

R má shora uvedený význam, který se pak uvádí v reakci s alkylhalogenidem obecného vzorce Ri—Hal, v němž R'¹ má shora uvedený význam a Hal znamená halogen, v přítomnosti hydroxidu sodného nebo/a hydroxidu draselného, vody, nebo· vody a dimethylformamidu, výhodně při teplotě 25 až 45 °C.

Jako chlorační činidla přicházejí v úvahu oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný nebo pyrokatechylfosfortrichlorid.

Redukce sloučenin obecného· vzorce III se provádí výhodně ve vodném, kyselém prostředí působením kovů nebo solí kovů. 2- [ · (alkoxykarbonyl j amino ] -lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny (obecného vzorce II a jejich soli, chloridy 2-[ (alkoxykarbonyl)amino ] -lH-benzimídazol-5-sulfonové kyseliny (obecného vzorce III) a jejich soli, jakož i 2-[ (alkoxykarbonyl )amino]-lH-benzimidazol-5-thioly (obecného vzorce IV) a · jejich soli, vyrobené shora uvedenou syntézou jsou novými sloučeninami.

Alkylester (lH-benzimidazol-2-yl)karbamove kyseliny obecného vzorce I se může uvádět v reakci s oleem při teplotě 30 až 60 °C za dosažení výtěžku, načež se reakční směs vyleje do · etheru, čímž dojde k vyloučení bílé krystalické 2-[ (alkoxykarbonyl j-amino · j-l H-benzimidazol-5-sulf onové kyseliny. (Ooe^í^ného vzorce II). .

Chlorid 2-[ (alkoxykarbonyl)-amino]-1H-benzimidazol^-sulf onové kyseliny · obecného vzorce · III se získá, když se

a) sloučenina obecného vzorce I nechá zreagovat s kyselinou chlorsulfonovou při 15 až · 40 °C, načež se reakční směs nalije · do absolutního alkoholu nebo se nalije na led, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce II ve formě hydrochloridu, nebo se nalije do směsi etheru a ethylacetátu a izoluje se sloučenina obecného vzorce III ve formě soli s kyselinou · sírovou, nebo

b) sloučenina obecného· vzorce II v methanolu se převede hydroxidem sodným v sodnou sůl, která se · taví při 110 °C s fosforpentachloridem, nalije na · led · a · izoluje · se sloučenina obecného· vzorce III.

Chlorid 2-[ (alkoxykarbonyl)-amino]-lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny obecného vzorce III se redukuje v kyselém prostředí kovy nebo solemi kovů při 0 až 100 °C a vzniklý 2- [ alkoxykarbonyl) -amino ] -lH-benzimidazol-5-thiol obecného vzorce IV se získá ve formě · bílé sraženiny.

Sloučenina obecného · vzorce· IV se rozpustí · v · díméthylformarnidu · a .zalkalizuje se · Vodným roztokem · alká.lií ·. na · pH · -== · 8 až · 9, · '_:-při teplotě místnosti · se nechá zreagovat s alkylbromidem, · roztok se zředí · vodou, · vyloučená sraženina se zfiltruje a izoluje se 2-[ (alkoxykarbonyl ) -amino ] -S-alkylthio-iH-benzimidazol · obecného vzorce V.

Přednost způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se jako výchozí látka používá laciný na veliko vyráběný produkt obecného vzorce I, z něhož se jednoduchým technologickým způsobem za použití laciných látek získá konečný produkt obecného vzorce V.

Další podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou objasněny v následujících příkladech.

Příklad 1

Výroba 2-[ (methoxykarbonyl)-amino· ]-1H-benzimidazol-5-sulf onové kyseliny

Do čtyřhrdlé kulaté baňky o obsahu 250 mililitrů, s míchadlem, teploměrem a · vyví237317 ječem bublin kyseliny sírové se dá 120 ml 20% olea a za mírného chlazení ledovou vodou se přidá během 15 až 20 minut při 30 až 40 °C 38,4 g (0,2 molu) methylesteru (1H-benzimidazol-2-yl)-karbaminové kyseliny. Teplota se zvýší na 55 až 60 °C a směs se při této · teplotě míchá 2 hodiny. Mezitím se ochladí 1200 ml ethyletheru ledem a solí na —10 °C a reakční směs s oleem se za míchání nalije do etheru, přičemž se dbá toho, aby teplota nepřestoupila 0 °C.

Produkt se získá ve formě bílé krystalické sraženiny, která se zfiltruje, promyje ochlazeným etherem a 100 ml ochlazeného· absolutního ethanolu a usuší se.

Hmotnost: 43,5 g (teorie: 54,26 g) '

Výtěžek: 80 %

Analýza:

nalezeno:

C 39,2 %, H 3,5 %, N 15,1 %, S 12,1 %;

vypočteno:

39,84 %, H 3,34 O/o, N 15,49 %, S 11.,8 %). Příklad 2

2- [ (methoxykarbonyl) -amrnoj-lH-benzimidazoll5-suIlonylchlorid. hydrochlorid

Do baňky o obsahu 500 ml, opatřené míchadlem se předloží 81,3 g (0,3 molu) 2-[ (methoxykarbonyl ) -amino] -lH-benzimidbenzjmidazol-5-sulfonové kyseliny a 300 ml methanolu a při teplotě místnosti se přikapává 40% vodný roztok hydroxidu sodného tak dlouho, až se dosáhne hodnoty pH 7,5. Výchozí látka se rozpustí a vyloučí se sodná sůl 2-[ (methoxykarbonyl)-amino ]-lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny. Po jednohodinovém míchání se směs zfiltruje, promyje trochou methanolu a usuší.

Hmotnost: 90 g

Usušená sodná sůl kyseliny sulfonové se taví při 110 °C se 130 g (0,625 molu) fosforpentachloridu a míchá se ještě další dvě hodiny při této teplotě. Směs se nalije na 400 gramů drceného ledu, promyje se ledovou vodou a potom ještě 100 ml absolutního ethanolu o teplotě —10 °C a usuší.

Hmotnost: 82 g (teorie 97,86 g)

Výtěžek: 84 %.

Analýza:

nalezeno:

C 32,9 %, H 3,0 %, Cl 21,6 %, N 13,0 %,

S 9,75 %;

vypočteno:

C 33,14 %, H 2,78 %, Cl 21,74 %,

N 12,88 %, S 9,83 %.

Příklad 3

Výroba hydrochloridu chloridu 2-[ methoxykarbonyl )-amino J-lH-benzimidazo)l-5-sulfonové kyseliny

Do čtyřhrdlé baňky o obsahu 250 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a vyvíječem bublin kyseliny sírové se vnese 100 ml (178,7 gramu; 1,53 molu) kyseliny chlorsulfonové a při 15 až 20 °C se přidá během 30 minut za mírného· chlazení ledovou vodou 38,4 g (0,2 molu) methylesteru (lH-benzimidazol-2-yl)-karbaminové kyseliny, načež se směs zahřeje na 40 °C. Směs se při této teplotě míchá

2,5 hodiny a rekční směs se lije do 1000 ml ethanolu, ochlazeného na —10 °C tak, , aby teplota nepřesáhla 0 °C. Ochladí se ledem smíchaným s velkým množstvím soli. · Produkt se vyloučí ve formě bílých krystalů. Produkt se zfiltruje, promyje 100 ml ochlazeného· absolutního ethanolu a usuší.

Hmotnost: 60,6 g (teorie: 62,2 g)

Výtěžek: 93 %, teplota tání: 250 °C

Analýza:

nalezeno:

C 32,94 %, H 3,02 %, Cl 21,74 %,

N 12,91 %, S 9,81 %;

vypočteno: ’

C 33,14 %, H 2,78 %, Cl 21,14 %,

N 12,88 %, S 9,83 %.

Příklad 4

Výroba hydrochloridu chloridu 2-[methoxykarbony 1) -amino J-lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny

Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 3, produkt se ale izoluje následovně:

Reakční směs kyseliny chlorsulfonové se nalije na 800 g,drceného' ledu, vyloučený produkt se zfiltruje, promyje se trochou ledové vody a 100 ml absolutního ethanolu, ochlazeného na —10 °C a usuší. Hmotnost: 52,1 g (teorie 65,2 g)

Výtěžek: 80 % hydrochlorid chloridu kyseliny, izolovaný z vody se používá s výhodou bez sušení, neboť se během sušení rozkládá.

Příklad 5

Hydrosulfát chloridu 2-[ (methoxykarbonyl )-amino ] lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny

Ί

Do čtyřhrdlé baňky o obsahu 200 ml, opatřené míchadlem, teploměrem a vyvíječem bublin kyseliny sírové se předloží 100 ml (178,7 g, 1,53 molu) kyseliny chlorsulfonové a při 15 až 20 °C se během asi 30 minut za chlazení ledovou vodou přidá 38,4 g (0,2 molu) -methylesteru (lH-benzimidazid-2-yl)-karbaminové kyseliny a směs se zahřeje na 40 stupňů Celsia. Směs se při této teplotě míchá

2,5 hodiny a rekčční směs ee zavádé do roztoku 1000 ml ethyletheru a 300 ml ethylacetátu, ochlazeného na —10 °C tak, aby teplota nepřestoupila 0 °C.

Vyloučený bílý, krystalický produkt se zfiltruje, promyje 200 ml ochlazeného etheru a usuší ve vakuovém exikátoru. (Vysušený produkt již není hydroskopický).

Hmotnost: 64,40 g teorie: 77,4 g)

Výtěžek: 83,2 %, teplota tání: 142 až 145 °C (rozklad)

Analýza:

nalezeno:

C 27,52 Oo, H 2,8 % , Cl 9,18 %, N 10,12 %, S 16,45 %;

vypočteno:

C 27,87 %, H 2,6 Cl 9,14 %, N 10,83 %, 16,54 %.

příklad 6

Výroba hydrochloridu chloridu

2- [ (rthrxykarbrnyl) -amino- ] -lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny

Do 100 ml (178,8 g, 1,53 molu) kyseliny chlorsulfonové se zavede při 15 až 20 °C během asi 30 minut 41 g (0,2 molu) ethylesteru (lH-benzimidazol^-yM-karbaminové kyseliny, směs se zahřeje na 30 °C a míchá se

2,5 hodiny. Reakční směs- se naleje do absolutního ethanolu, ochlazeného na —10 °C. Získá se produkt ve formě bílých krystalů, který se zfiltruje a promyje ethanolem a usuší.

Produkt: 59 g (teorie 68 - g)

Analýza:

nalezeno:

C 35,0 %, H 3,1 o/o, cl 20,6 -%, N 12,7 %, S 9,3 o/o;

vypočteno:

C 35,3 %, H 3,26 %, Cl 20,84 - %, N 12,35 O/o, S 9,43 o/o.

Příklad 7

Výroba 2-[ (methoxykarbonyl) -amino ]-lH-benzimidazol^-thiolu

Do- 100 ml 10'% kyseliny solné se nasype při teplotě - 0 až 10 °C 6 g práškovitého- cínu a 10,8 g (0,033 molu) soli hydrochloridu chloridu 2-[ (methoxykarbonyl)-amino]-1H-5-sulfonové kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 až 10 °C a 10 hodin při 25 stupních Celsia. Výchozí látky se rozpustí a vyloučí se žluté krystaly. Směs se -ochladí na 5 °C, zfiltruje a zamíchá do 200 ml 10% roztoku uhličitanu sodného. Teplota se zvýší na 60 - °C, nerozpustná čás-t - se odfiltruje a pH se nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 7,6, nyní se produkt vyloučí ve formě žlutých krystalů. Hmotnost: 8 g (81,5 %)

Analýza:

nalezeno:

C 48,22 %, H 4,2 %, N 18,52 %, S 13,80 %;

vypočteno:

C 48,60 %, H 4,06 %, N 18,88 %, S 14,30 %.

Příklad 8

Výroba - 2-[ (mrthoxykarbonyl )-amin]-S-propylthio-lH-benzimidazolu

Do 110 ml 40% kyseliny sírové se nasype při 0 °C 20 g práškovitého zinku a za míchání se přidá 10,8 g (0,033 molu) hydrochloridu chloridu 2- (methoxy^í^irbo^;^^) -amino-lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny a směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Směs se zahřeje na 80 -až 90 °C a při této teplotě se míchá jednu hodinu. Získá se 2-[ (methoxyka.rbonyl)-amino ]-lH-benzimidazol-5-thiol ve formě bílé krystalické sraženiny. Sraženina se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje trochou ledové vody. Sraženia se rozpustí - v pětinásobném množství dimethylformamidu a nerozpuštěný zinek se odfiltruje a promyje dimethylformamidem. Hodnota pH roztoku se nastaví pomocí 40% roztoku hydroxidu sodného na 8 až 9, přidá se 6 ml propylbromidu a za chlazení ledovou vodou se během přidávání -teplota udržuje na 25 až 30 °C. Směs se míchá 30 minut a nechá se stát 48 hodin. Roztok se zředí vodou na pětinásobek. Vyloučená sraženina se zfiltruje, promyje vodou -a acetonem a usuší. - Získá se 5,50 g produktu.

Výtěžek: 62,8 %.

Po překrystalování z chloroformu taje produkt při 208 až 210 °C (rozklad).

Analýza:

nalezeno:

C 54,36 %, H 5,64 %, N 16,00 %,

S 11,92 %;

3 7 3 1,7 vypočteno:

C 34,32 %, H 5,70 %, N 15,84 %,

S 12,08 %.

Příklad 9

Výroba 2-[ (methoxy karbony l]-amino]-5-propylthio-lH-benzimidazolu

10,8 g (0,033 molu] hydrochloridu chloridu 2- [ (methoxykarbonyl ] -amino ] -IH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny se suspenduje ve 35 ml vody, přidá se 33 g . chloridu cínatého SnC12 a míchá se 30 mi.nut při · 50 °C. Získá se čirý roztok, z něhož se vyloučí krystaly. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje, sraženina se promyje trochou vody. Získaný 2-[ (methoxykarbonyl ]-amino]-1H-benzimidazol-5-thiol se zpracuje podle příkladu 8.

Výtěžek: 5 g, teplota tání: 210 °C.

Přikladlo

Výroba 2-[ (methoxykarbonyl j-amino]-5-propylthio-lH-benzimidazolu

Do 100 ml 10% kyseliny solné se nasype při teplotě mezi 0 až 10 °C 1,5 g práškovitého cínu a přidá se 10,8 g (0,033 molu] soli hydrochloridu chloridu [methoxykarbonylj-amino]-lH-benz^?m^:dazol-5-sulfonové kyseliny a směs se při této teplotě míchá 1 hodinu. PFsype se ještě 10 g práškovitého železa a míchá se dalších 6 hodin při 25 až 30 °C. Kovy se rozpustí, načež se vyloučí 2-(methoxykarbonylamrno]-lH-benzimidazoI-5-thiol, který se zfiltruje, rozpustí se 10% roztokem hydroxidu draselného, zfiltruje se a při 40 až 45 °C se nechá zreagovat se 6 ml n-propylbromidu. Vyloučený produkt se zfiltruje, promyje vodou a acetonem a usuší. Hmotnost: 4 g. Teplota tání: 213 až 214 °C (rozklad].

Příklad 11 '

Výroba 2-( (methoxy karbonyl]-amino ]-5-propylthio-lH-benzimidazolu

Ю

Do 100 ml 10% kyseliny solné se nasype při teplotě místnosti 10,8 g (0,033 molu] soli hydrochloridu chloridu . 2-[ (methoxykarbonyl ] -amino ] -lH-benzimidazol-5-sulfonové . kyseliny a 10 g práškovitého železa. Směs se míchá při 70 až 80 °C 5 hodin a vyloučený 2- [ (methoxykarbonyl ] -amino ] -lH-benzimidazol-S-thiol se zfiltruje a podle příkladu 10 se převede ve 2-[ (methoxykarbo.nyl]-amino ]-5-propylth o-lH-benzimidazol.

Teplota tání: 208 až 210 °C.

Příklad 12

Výroba 2- [ (ethoxykarbonyl] -amino ] -5-ethylth.o-lH-benzimidazolu

Do 110 ml 40% kyseliny sírové se nasype při 0 °C 20 g práškovitého zinku a za míchání se přidá hydrochlorid chloridu 2-[ (ethoxykarbonyl]-amino ]-lH-benzimidazol-5-sulfO'nové kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C. Vyloučí se 2-[ (ethoxykarbonyl]-amino]-lH-benzimidazol-5-thlol ve formě bílé, krystalické sraženiny. Sraženina se rozpustí v pětinásobném množství dimethylformamidu a nerozpuštěný práškovitý zinek se odfiltruje. Hodnota pH vzorku se nastaví přídavkem vodného roztoku hydroxidu sodného na 8 až 9, načež ss přidá 5 ml ethylbromidu a směs se nechá stát 48 hodin. Po zředění vodou se vyloučí produkt, který se zfiltruje, promyje vodou a acetonem.

Produkt: 4,4 g.

Analýza: nalezeno:

O 54.2 %, Pl 5,52 %, N 15,90 %o,

S 11,85 %;

vypočteno:

C 54.32 %, H 5,70 %, N 15,84 %,

S 12,08 %.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims

1. Způsob výroby derivátů inndazolu obecného vzorce V rozdílné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se na alkylestery (1H-benzimidazol-2-yl]karbamové kyseliny obecného vzorce I v němž '

R a R1, které jsou stejné nebo vzájemně

-amino] -lH-benzimidazol-5-thiolu obecného vzorce IV v němž

R má shora uvedený význam, působí chlorsulfonovou kyselinou, nebo oleem, načež se na vzniklou 2-[ (alkoxykarbonyl )-amino ]-lH-benzimidazol-5-suf f onovou kyselinu obecného vzorce II (II) v němž

R má shora uvedený význam, působí chloračními činidly a vzniklý chlorid

2- [ (alkoxykarbonyl) -amino] -lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny obecného vzorce III

ClCpS (fll) v němž

R má shora uvedený význam, se redukuje za vzniku 2-[ (alkoxykarbo-nyy )- v němž

R má shora uvedený význam, který · se pak uvádí v reakci s alkylhal-ogenidem obecného vzorce

Ri—Hal v němž

R1 má shora uvedený význam a

Hal znamená halogen, v přítomnosti hydroxidu sodného nebo/a hydroxidu draselného, vody nebo vody a dimethylformamidu, výhodně při teplotě 25 až 45 °C.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako chloračního činidla používá oxychloridu fosforečného, chloridu fosforečného nebo pyrokatechylfosfortrichloridu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukce provádí ve vodném kyselém prostředí působením · kovů nebo solí kovů.