Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 1 - (p-chlorobenzylo) - 2 - metylobenzimidazolu.Chlorowodorek l-(p-chlorobenzylo)-2-metylobenzi- midazolu (Chlormidazol) jest stosowany jako lek przeciwgrzybiczy. * 5 W opisie patentowym RFN nr 1 000 384 podany jest sposób otrzymywania l-(p-chlorobenzylo)-2- -metylobenzimidazolu w wyniku ogrzewania N-(p- -chlorobenzylo)-o-fenylenodwuaminy w kwasie oc¬ towym wobec octanu miedzi, a takze w mieszaninie io kwasu solnego i kwasu glikolowego, jak równiez przez redukcje N-acetylo-N-(p-chlorobenzylo)-o- -nitroaniliny pylem zelazowym w kwasie octowym.Metody te sa wieloetapowe i uciazliwe technolo¬ gicznie. Nie podano wydajnosci. W wymienionym 15 wyzej opisie patentowym i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 876 233 omó¬ wiono takze metode otrzymywania l-(p-chloroben- zylo)-2-metylobenzimidazolu w reakcji 2-metylo- benzimidazolu z chlorkiem lub bromkiem p-chloro- 20 benzylu wobec amidku sodowego w dioksanie lub toluenie albo wobec wodorotlenku potasowego w dwumetyloformamidzie. Nie podano wydajnosci.Ujemna strona tej metody jest stosowanie niebez¬ piecznego w produkcji amidku sodu lub wysoko- 25 wrzacego i drogiego dwumetyloformamidu oraz uciazliwosc operacji opisanych w procesie techno¬ logicznym. W doswiadczeniach wykonanych wedlug opisów patentowych otrzymywano produkt z wy¬ dajnoscia okolo 60°/o, znacznie zanieczyszczony. 30 2 Sposobem wedlug wynalazku reakcje otrzymy¬ wania 1-(p-chlorobenzylo)-2-metylobenzimidazolu przeprowadza sie dzialajac na 2-metylobenzimida- zol halogenkiem p-chlorobenzylu zwlaszcza chlor¬ kiem lub bromkiem p-chlorobenzylu. Jako srodo¬ wisko reakcji stosuje sie weglowodory aromatyczne korzystnie toluen, ksylen, chlorobenzen, a jako srodek wiazacy wydzielajacy sie chlorowcowodór uzywa sie wodorotlenku sodowego lub potasowego.Reakcje przeprowadza sie w temperaturze 90— 150°C. Produkt po reakcji wydziela sie w postaci gestego, lepkiego oleju, który mozna ewentualnie przeprowadzic w krystaliczny monohydrat dziala¬ niem wody lub uwolnionego acetonu. l-(p-Chloro- benzylo)-2-metylobenzimidazol lub jego monohydrat mozna znanymi metodami przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami zwlaszcza kwasem metano- sulfonowym, mlekowym lub octowym. Sole te w odróznieniu od stosowanego w lecznictwie chloro¬ wodorku sa rozpuszczalne w wodzie, co sprawilo iz znalazly one zastosowanie w leczeniu grzybic u zwierzat. Roztwory wodne preparatu sa stoso¬ wane do opryskiwania kurników, tuczami i pasiek.Zwlaszcza mleczan l-(p-chlorobenzylo)-2-metylo¬ benzimidazolu w postaci 0,5% roztworu wodnego znalazl zastosowanie w leczeniu grzybic pszczól szczególnie askosferiozy.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie l-(p- -chlorobenzylo)-2-metylobenzimidazol lub jego mo¬ nohydrat o wysokiej czystosci, zawierajacy powy- 140 4223 140 422 4 zej 98*/o czystego zwiazku z wydajnoscia nie mniej¬ sza niz 95"v©. r Przyklad I. 2-Metylobenzimidazol (264 g, 2 mole), chlorek p-chlorobenzylu (322 g, 2 mole) i wodorotlenek sodowy (120 g, 3 mole) ogrzewa sie w toluenie (130 g) w temperaturze wrzenia miesza- :.;niny 8—10 godzin. Po zakonczeniu reakcji i schlo¬ dzeniu odsacza sie wydzielony chlorek sodu, nad¬ miar wodorotlenku sodowego i oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Otrzymuje sie l-(p-chlorobenzylo)-2- -metylobenzimidazol (503 g) w postaci gestego, lep¬ kiego oleju. Olej ten wlewa sie przy intensywnym mieszaniu do wody (3,3 kg) i po ochlodzeniu mie¬ szaniny odsacza sie monohydrat l-(p-chlorobenzy- lo)-2-metylobenzimidazolu w postaci bezbarwnego osadu o temperaturze topnienia 64—66° (po wy¬ suszeniu), w ilosci 527 g tj. 96% wydajnosci.Przyklad II. 2-Metylobenzimidazol (132 g, 1 mol), bromek p-chlorobenzylu (205 g, 1 mol) i wodorotlenek potasowy (84 g, 1,5 mola) ogrzewa sie w chlorobenzenie (830 g) w temperaturze 100— —120° przez 4 godz. Po zakonczeniu reakcji i schlo¬ dzeniu mieszaniny odsacza sie sole nieorganiczne i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie l-(p-chlorobenzylo)-2- -metylobenzimidazol (256 g) w postaci gestego, lep¬ kiego oleju, który rozpuszcza sie w acetonie (1 1) a nastepnie przy mieszaniu i chlodzeniu wlewa na wode (2,51). Wydziela sie bezbarwny, krystaliczny osad monohydratu l-(p-chlorobenzylo)-2-metyloben- zimidazolu, który odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 264 g produktu (96°/o wydajnosci), o tempera¬ turze topnienia 64—66°C.Przyklad III. 1-(p-Chlorobenzylo)-2-metylo- benzimidazol (otrzymany w/g przykladu I lub II) 5 przeprowadza sie w znany sposób w chlorowodorek o temperaturze topnienia 228—230°C.Przyklad IV. Monohydrat l-(p-chlorobenzy- lo)-2-metylobenzimidazol (otrzymany w/g przykla¬ du I lub II) przeprowadza sie w znany sposób w metanosulfonian o temperaturze topnienia 184— —186°C. W analogiczny sposób znanymi metodami l-(p-chlorobenzylo)-2-metylobenzimidazol lub jego monohydrat przeprowadza sie dzialaniem kwasu mlekowego lub octowego w mleczan lub octan. 10 li 20 25 30 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania l-(p-chlorobenzylo)-2-mety- lobenzimidazolu polegajacy na reakcji 2-metylo- benzimidazolu z halogenkiem p-chlorobenzylu w rozpuszczalniku organicznym wobec srodka wiaza¬ cego chlorowodór, znamienny tym, ze reakcje pro¬ wadzi sie w srodowisku weglowodorów aromatycz¬ nych korzystnie toluenu, ksylenu, chlorobenzenu, wobec wodorotlenku sodowego lub potasowego w temperaturze 90—150°C, a otrzymany produkt reakcji w postaci gestego oleju, znanymi metoda¬ mi, przeprowadza sie ewentualnie albo w krysta¬ liczny monohydrat i/lub w rozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami zwlaszcza metanosulfo- nowym, mlekowym lub octowym.OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 356 (85+15) 9.87 Cena 130 zl PLThe present invention relates to a process for the preparation of 1- (p-chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole. 1- (p-chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole hydrochloride (Chlormidazole) is used as an antifungal drug. * 5 The German patent specification No. 1,000,384 describes the method of obtaining 1- (p-chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole by heating N- (p-chlorobenzyl) -o-phenylenediamine in acetic acid against copper acetate, and also in a mixture of hydrochloric acid and glycolic acid, as well as by reduction of N-acetyl-N- (p-chlorobenzyl) -nitroaniline with iron dust in acetic acid. These methods are multi-stage and technically difficult. Yield was not reported. The above-mentioned patent description and US patent No. 2,876,233 also discuss the method of obtaining 1- (p-chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole by reacting 2-methylbenzimidazole with p-chloro chloride or bromide. Benzyl in the presence of sodium amide in dioxane or toluene or in the presence of potassium hydroxide in dimethylformamide. The yield is not stated. The disadvantage of this method is the use of sodium amide or high-boiling and expensive dimethylformamide which is dangerous in the production, and the cumbersome operation described in the technological process. In the experiments performed according to the patents, a product was obtained with a yield of about 60%, significantly contaminated. According to the invention, the reactions for the preparation of 1- (p-chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole are carried out by treating 2-methylbenzimidazole with p-chlorobenzyl halide, in particular with p-chlorobenzyl chloride or bromide. Aromatic hydrocarbons are used as the reaction medium, preferably toluene, xylene, chlorobenzene, and as a binding agent for the evolving hydrogen halide, sodium or potassium hydroxide is used. The reaction is carried out at a temperature of 90-150 ° C. After the reaction, the product separates as a thick, viscous oil which may optionally be converted into the crystalline monohydrate by the action of water or liberated acetone. 1- (p-Chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole or its monohydrate can be converted into acid addition salts by known methods, in particular with methanesulfonic, lactic or acetic acid. These salts, unlike the hydrochloride used in medicine, are soluble in water, which made them useful in the treatment of mycoses in animals. The aqueous solutions of the preparation are used for spraying poultry houses, fattening houses and apiaries. Especially 1- (p-chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole lactate in the form of a 0.5% aqueous solution has found application in the treatment of mycoses of bees, especially ascospheriosis. l- (p-chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole or its monohydrate of high purity, having a pure compound greater than or equal to 98%, yield not less than 95 "v, is obtained. r Example I. 2-Methylbenzimidazole (264 g, 2 moles), p-chlorobenzyl chloride (322 g, 2 moles) and sodium hydroxide (120 g, 3 moles) are heated in toluene (130 g) under reflux with stirring: Nine 8-10 hours After completion of the reaction and cooling, the separated sodium chloride and excess sodium hydroxide are filtered off, and the solvent is distilled off to obtain 1- (p-chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole (503 g). in the form of a thick, viscous oil, which is poured with vigorous stirring into water (3.3 kg). and after cooling the mixture, 1- (p-chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole monohydrate is filtered off as a colorless precipitate, mp 64-66 ° (after drying), in an amount of 527 g, ie 96% yield. Example II. 2-Methylbenzimidazole (132 g, 1 mol), p-chlorobenzyl bromide (205 g, 1 mol) and potassium hydroxide (84 g, 1.5 mol) were heated in chlorobenzene (830 g) at 100 ° -120 ° for 4 hours After the reaction was completed and the mixture was cooled, the inorganic salts were filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure. Obtained 1- (p-chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole (256 g) as a thick, viscous oil, which is dissolved in acetone (1 l) and then poured over water (2.51) with stirring and cooling. . A colorless, crystalline precipitate of 1- (p-chlorobenzyl) -2-methylbenimidazole monohydrate is separated, filtered off and dried. 264 g of product (96% yield) are obtained, mp 64-66 ° C. Example III. 1- (p-Chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole (obtained according to Examples I or II) is converted in a known manner into the hydrochloride with a melting point of 228-230 ° C. Example IV. 1- (p-Chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole monohydrate (obtained according to Examples I or II) is converted in a known manner to the methanesulphonate, m.p. 184-186 ° C. By treating lactic acid or acetic acid into lactate or acetate in an analogous manner, 1- (p-chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole or its monohydrate is converted by known methods. 10 and 20 25 Patent claim A method of producing 1- (p-chlorobenzyl) -2-methylbenzimidazole by reacting 2-methylbenzimidazole with p-chlorobenzyl halide in an organic solvent in the presence of a hydrogen chloride binder, characterized by the fact that is carried out in the environment of aromatic hydrocarbons, preferably toluene, xylene, chlorobenzene, in the presence of sodium or potassium hydroxide at a temperature of 90-150 ° C, and the obtained reaction product in the form of a thick oil, by known methods, is optionally or into a crystalline A large monohydrate and / or water-soluble acid addition salts, in particular methanesulfonic, lactic or acetic acid. OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 356 (85 + 15) 9.87 Price PLN 130 PL