CS254979B2

CS254979B2 - Způsob výroby nových derivátů benzimidazolthiolu

Info

Publication number: CS254979B2
Application number: CS849804A
Authority: CS
Inventors: Sandor Szoeke; Gyoergy Lugosi; Maria Bakonyi; Jenoe Ghyczy; Gyoergy Scermely
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-12-04
Filing date: 1984-12-14
Publication date: 1988-02-15

Abstract

Zipůsob výroby nových derivátů benzimidazolthiolu obecného vzorce IV HS nh-coor (IV) v němž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se na alkylester kar- bamové kyseliny, kde v poloze 5 je místo thiolové skupiny vodík, působí chlorsulfo- novou kyselinou nebo oleem, na vzniklou 5-sulfonovou kyselinu, se působí chlorační- mi činidly a získaný chlorid příslušné sulfonové kyseliny se redukuje. Vyráběné sloučeniny obecného' vzorce IV mají biologickou aktivitu nebo se mohou používat jako meziprodukty :k výrobě dalších cenných biologicky aktivních sloučenin.

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzimidazolthiolu, které jsou biologicky aktivními sloučeninami nebo se mohou používat jako meziprodukty k výrobě dalších cenných biologicky aktivních sloučenin.

Dosud se při výrobě analogických 5-(alkylthioj-lH-benzimidazolů používalo jako výchozích látek 4-alkylthiofenylendiaminu a odpovídajícího reakčního činidla. Jako reakční činidla přichází přitom v úvahu alkoxykarbonylkyanamid nebo bromkyan.

V prvém případě lze získat konečný produkt bezprostředně, ve druhém případě se tvoří nejdříve 2-amino-5-alkylthiobenzimidazol, který se uvádí v reakci s alkylchlorformiátem a tak se získá konečný produkt.

Shora uvedené postupy se popisují v americkém patentovém spisu č. 3 956 499 a v maďarském patentovém spisu č. 172 538, kde je blíže objasněna výroba jednoho z nejvýznamnějších zástupců těchto sloučenin, tj. 2-[ (methoxykarbonyl)amino]-5-(propylthio j-lH-benzimidazolu. Tato sloučenina se používá jako anthelmintikum se širokým spektrem účinku.

Podstatná nevýhoda shora uvedených postupů spočívá v tom, že 4-alkylthio-l,2-fenylendiamin je možno vyrábět jen obtížně a se značnými náklady, přičemž se musí používat toxické a páchnoucí výchozí látky jakož i nebezpečné a drahé hydrogenační postupy.

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových 2-[ (alkoxykarbonyl] amino]-5-thio-lH-benzimidazolů obecného vzorce IV

HS

H

NH-COOR (IV) v němž

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, reakcí alkylesteru karbamové kyseliny obecného vzorce I

NH-COOR

H (I) v němž

R má shora uvedený význam, s chlorsulfonovou kyselinou nebo s oleem, reakcí vzniklého derivátu sulfonové kyseliny obecného vzorce II

HO₃S

v němž

R má shora uvedený význam, s chloračními činidly, a redukcí získaného chloridu sulfonové kyseliny obecného vzorce III

NH-COOR (III) v němž

R má shora uvedený význam, a izolací získaného benzimidazolthiolu shora uvedeného obecného vzorce IV.

Jako chlorační činidla přicházejí v úvahu:

oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný netm pyrokatechylfosfortrichlorid.

Redukce sloučenin obecného vzorce III se provádí výhodně ve vodném, kyselém prostředí, působením kovů nebo solí kovů.

Syntézou podle vynálezu vyrobené:

2- [ (alkoxykarbonyl) amino] -lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny (obecného vzorce II) a jejich soli, chloridy 2- [ (alkoxykarbonyl j amino ] -1H-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny (obecného vzorce III) a jejich soli, jakož i

2- [ (alkoxykarbonyllamino ] -lH-benzimidazol-5-thioly (obecného vzorce IV) a jejich soli jsou novými sloučeninami.

Alkylestery (lH-benzimidazol-2-yl Jkarbamové kyseliny obecného vzorce I lze uvádět v reakci s oleem při teplotě 30 až 60 °C za dosažení 20% výtěžku. Získaná reakční směs se vylije do etheru, přičemž se vyloučí bílá krystalická 2-[(alkoxykarbonylJami254979 no-J-lH-benzimldazol-S-sulfonová kyselina obecného vzorce II.

Chlorid 2- [ (alkoxykarbonyl ) ami.no ] -1H-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny obecného vzorce III se získá, jestliže se

a) sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s chlorsulfonovou kyselinou při teplotě 15 až 40 °'C, získaná reakční směs se vylije do absolutního· alkoholu nebo na led, přičemž se sloučenina obecného vzorce

III získá ve formě hydrochloridu, nebo se získaná reakční směs vylije do směsi etheru a ethylacetátu a sloučenina obecného vzorce III se izoluje ve formě soli s kyselinou sírovou, nebo tak, že se bj sloučenina obecného vzorce II převede v methanolu působením hydroxidu sodného na sodnou sůl, tato sůl se pak taví při teplotě 110 °C s chloridem fosforečným, tavenina se vylije na led a izoluje se sloučenina obecného vzorce III.

K chloridu 2-[ (alkoxykarbonyl) amino ]-lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny obecného vzorce III se v kyselém prostředí přidají kovy nebo soli kovů a provádí se redukce v rozsahu teplot od 0 do 100 °C, přičemž se získá 2-[ (alkoxykarbonyl]amino]-lH-benzimidazol-5-thiol obecného vzorce

IV ve formě bílé krystalické sraženiny.

Výhoda postupu podle vynálezu, který poskytuje meziprodukt, spočívá v tom, že se jako výchozích látek používá levných velkoprovozně vyráběných sloučenin obecného vzorce I, ze kterých se jednoduchými technologickými postupy za použití levných reakčních činidel získá konečný produkt obecného vzorce IV.

Postup podle vynálezu blíže objasňují následující příklady; které však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

Výroba 2-[(methoxykarbonyl) amino ]-lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny

Do čtyřhrdlé baňky opatřené míchadlem, teploměrem a promývačkou plynů s kyselinou sírovou o obsahu 250 ml se předloží 120 ml 20'% olea a za mírného chlazení ledovou vodou se v průběhu 15 až 20 minut přivede při teplotě 30 až 40 °C 33,4 g (0,2 molu] methylesteru (lH-benzimidazol-2-yljkarbamové kyseliny. Teplota se zvýší na 55 až Θ0 °C a směs se potom míchá při této teplotě po dobu 2 hodin. Mezitím se 1 200 mililitrů ethyletheru ochladí směsí ledu a soli na —10 °C a Směs olea a reakční směsi se za míchání vylije do etheru tak, aby teplota směsi nepřekročila 0- °C.

Produkt se získá ve formě bílé krystalické sraženiny, sraženina se odfiltruje, promyje se ochlazeným etherem a 100 ml o8 chlazeného absolutního ethanolu « vysuší se.

Hmotnost: 43,5 g (teorie: 54,26 g)

Výtěžek: 80 %

Analýza:

nalezeno:

39,2 % C, 3,5 % H, 15,1 >% N, 12,1 % S; vypočteno:

39,84 % C, 3,34 % H, 15,49 % N,

11.8 % S.

Příklad 2

Výroba hydrochloridu chloridu 2-( (methoxykarbonyl ) amino ] -lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny

Do baňky o obsahu 500 ml opatřené míchadlem se předloží 81,3 g (0,3 molu) 2- [ (methoxykarbonyl) amino ] -lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny a 300 ml methanolu a potom se při teplotě místnosti přikapává 40% vodný roztok hydroxidu sodného až se dosáhne hodnoty pH 7,5. Výchozí látka se rozpustí a vyloučí se sodná sůl 2- [ (methoxykarbonyl jamíno j -IH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny. Po jednohodinovém míchání se směs zfiltruje, zbytek na filtru se promyje malým množstvím methanolu a vysuší se.

Získá se '90 g sodné soli.

Vysušená sodná sůl sulfonové kyseliny se taví při teplotě 110 °C se 130 g (0,625 molu) chloridu fosforečného a tavenina se míchá při uvedené teplotě další 2 hodiny.

Získaná směs se potom vylije na 400 g drceného ledu, směs se promyje ledovou vodou a potom 100 ml absolutního ethanolu o teplotě —10 °C, a izolovaný produkt se vysuší.

Hmotnost: 82 g (teorie: 97,86 g)

Výtěžek: 84 % teorie

Analýza:

nalezeno:

32.9 % C, 3,0 % H, 21,6 % Cl, 13,0 % N, 9,75 % S;

vypočteno:

33,14 % C, 2,78 % H, 21,74 % Cl,

12,88 % N, 9,83 % S.

Příklad 3

Výroba hydrochloridu chloridu 2-[(methoxykarbonyl ) amino ] -lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny

Do čtyřhrdlé baňky o· obsahu 250 ml opatřené míchadlem, teploměrem a promý254979 vačkou plynů s kyselinou sirovou se předloží 100 ml (178,7 g; 1,53 molu) chlorsulfonové kyseliny a potom se při teplotě 15 až 20 °C přidá v průběhu 30 minut za mírného chlazení ledovou vodou 38,4 g (0,2 molu) methylesteru (lH-benzimidazol-2-yl) karbamové kyseliny, načež se směs zahřívá na 40 °C. Směs se míchá při této teplotě 2,5 hodiny a potom se reakční směs vylije na 1000 ml ethanolu ochlazeného na —10 °C tak, aby teplota nepřestoupila 0 °C. Reakční směs se potom ochladí ledem se značnou příměsí chloridu sodného. Reakční produkt se vyloučí ve formě bílých krystalů. Produkt se odfiltruje, promyje se 100 ml ochlazeného absolutního ethanolu a vysuší se.

Hmotnost: 60,6 g (teorie: 62,2 g)

Výtěžek: 93 % teorie

Teplota tání: 250 °C

Analýza:

nalezeno ’

32,94 % C, 3,02 % H, 21,64 % Cl,

12,91 % N, 9,81 % S;

vypočteno:

33,14 % C, 2,78 % H, 21,74 % Cl,

12,88 % N, 9,83 θ/o S.

Příklad 4

Postupuje se stejným způsobem jako je popsán v příkladu 3, produkt se však izoluje následujícím způsobem:

Reakční směs chlorsulfonové kyseliny se vylije na 800· g drceného ledu, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se malým množstvím ledové vody a 100 ml absolutního ethanolu ochlazeného na —10 °C a vysuší se.

Hmotnost: 52,1 g (teorie: 65,2 g)

Výtěžek: 80 °/o teorie

Chlorid kyseliny izolovaný z vody se používá účelně bez sušení, vzhledem k tomu, že tento produkt se během vysoušení rozkládá.

Příklad 5

Výroba hydrogensulfátu chloridu 2-[(methoxykarbonyl),amino ]-lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny

Do čtyřhrdlej baňky o obsahu 200 ml opatřené míchadlem, teploměrem a promývačkou plynů s kyselinou sírovou se předloží 100 ml (178,7 g, 1,53 molu] chlorsulfonové kyseliny a při teplotě 15 až 20 °C se během asi 30 minut za chlazení ledovou vodou přivede 38,4 g (0,2 molu) methylesteru (lH-benzimidazol-2-yl)karbamové kyseliny a směs se zahřívá na 40 °C. Směs se míchá 2,5 hodiny při této teplotě a potom se reakční směs přidá k roztoku 1 000 ml ethyletheru a 300 ml ethylacetátu, ochlazenému na —10 °C tak, aby teplota nepřesáhla přes 0, °C.

Vyloučený bílý, krystalický produkt se odfiltruje, promyje se 200 ml ochlazeného etheru, a vysuší se ve vákuovém exsikátoru. (Vysušený produkt již není dále hygroskopický. j

Hmotnost: 64,40 g (teorie: 77,4 g)

Výtěžek: 83,2 %

Teplota tání: 142 až 145 °C (rozklad) Analýza:

nalezeno:

27,52 % C, 2,8 % H, 9,18 % Cl,

10,12 % N, 16,45 % S;

vypočteno:

27,87 % C, 2,6 % H, 9,14 % Cl,

10,83 % N, 16,54 % S.

Příklad 6

Výroba hydrochloridu chloridu 2-[(ethoxykarbonyl) amino ] -lH-benzimidazol-5-sulf onové kyseliny

Do 100 ml (178,8 g, 1,53 molu) chlorsulfonové kyseliny se při teplotě 15 až 20 °C zavede 41 g (0,2 molu) ethylesteru (1H-benzimidazol-2-yl)karbamové kyseliny během asi 30 minut, směs se zahřeje na teplotu 40 °C a míchá se 2,5 hodiny. Reakční směs se potom vylije do absolutního ethanolu ochlazeného na —10 °C. Získá se produkt ve formě bílých krystalů. Krystaly se odfiltrují a vysuší se.

Získá se 59 g produktu (teorie: 68 gj. Analýza:

nalezeno:

35,0 0/o C, 3,1 % H, 20,6 % Cl, 12,7 % N,

9.3 % S; vypočteno:

35.3 % C, 3,26 O/o H, 20,84 % _Cl,

12,35 O/o N, 9,43 % S.

Příklad 7

Výroba 2-[ (methoxykarbonyl) amino J-1H-benzimidazol-5-thiolu

Do 100 ml 1Oi°/o chlorovodíkové kyseliny se přisype při teplotě 0 až 10 ^aC 6 g práškového cínu a potom se přidá 10,8 g (0,033 molu) hydrochloridu chloridu 2-[(methoxykarbonyl) amino]-lH-benzimidazol-5-sulf o254979 nové kyseliny. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě pod 10 °C a 10 hodin při teplotě 25 °G. Výchozí látky se rozpustí a z reakčního roztoku se vyloučí reakční produkt.

Hmotnost: 6 g (81,5 % teorie)

Teplota tání: 214 až 215 °C (rozklad) Analýza:

nalezeno:

48,22 % C, 4,20 % H, 18,52 % N,

13,80 % S;

vypočteno:

48,60 '% C, 4,06 % H, 18,88 % N,

14,39 % S.

Do 100 ml 10% chlorovodíkové kyseliny se přisype při teplotě 0 až 10 °C 6 g práškového cínu a 10,8 g (0,033 molu) hydrochloridu chloridu 2-[ (methoxykarbonyljamino]-lH-benzimidazol-5-sulfonové kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 až 10 °C a potom 10 hodin při teplotě 25 ^QC. Výchozí látky se rozpustí a žluté krystaly se vyloučí jakožto reakční produkt. Směs se ochladí na 5 “C, zfiltruje se a zbytek na filtru se rozmíchá ve 200 ml 10% roztoku uhličitanu sodného. Teplota se potom zvýší na 60 °C, nerozpustný podíl se odfiltruje a hodnota pH se upraví koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou na 7,5. Produkt se vyloučí ve formě žlutých krystalů. Hmotnost: 6 g (81,5 % teorie]

Analýza:

nalezeno:

48,22 % C, 4,2 % H, 18,52 % N,

13,80 % S;

vypočteno:

48,60 % C, 4,06 % H, 18,88 % N,

14,30 % S.

Claims

1. Způsob výroby nových derivátů benzimidazolthiolu obecného vzorce IV hs j^Tl

7<^HNH-COOR

HO.S (IV) v němž v němž

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se na alkylester karbamové kyseliny obecného vzorce I

R má shora uvedený význam, se působí chloračními činidly a získaný chlorid sulfonové kyseliny obecného vzorce III v němž

R má shora uvedený význam, působí chlorsulfonovou kyselinou nebo oleem, na vzniklou sulfonovou kyselinu obecného vzorce II v němž

R má shora uvedený význam, se redukuje.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako chloračního činidla používá oxychloridu fosforečného, chloridu fosforečného nebo pyrokatechylfosforotrlchloridu.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukce provádí působením kovů nebo solí kovů v přítomností vody a kyseliny.