PL81334B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania zwiazków zawierajacych uklad pierscieniowy 2,3,5,6-czterowodoro-imidazo [2,1-b]-tiazolowy Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków zawierajacych uklad pierscieniowy 2,3,5,6-czterowodoro-imidazo-[2,1-b]-tiazolowy .Wielu przedstawicieli pochodnych 2,3,5,6-czterowodoro-imidazo-[2,1-b]-tiazolu wykazuje cenne wlasci¬ wosci farmaceutyczne. Chlorowodorek dl-2,3,5,6-czterowodoro-6-fenyloimidazo-[2,1-b]-tiazolu jest szczególnie wartosciowym srodkiem przeciw robaczycy o szerokim spektrum dzialania. Najwazniejszy znany sposób wytwa¬ rzania tego zwiazku polega na zamknieciu pierscienia kondensowanych pochodnych imidazolowych. Reakcje te (przy podaniu numeracji skondensowanego systemu pierscieniowego), wyjasnia podany na rysunku schemat reakcyjny A (wzory 3 i 4). Zgodnie z tym sposobem przy zamknieciu pierscienia powstaje wiazanie C6—N7."Wedlug znanego sposobu (J. Chem. Soc. 1226(1966) wegierski opis patentowy nr 153 178) cyklizuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym A oznacza wodór lub grupe acylowa, B oznacza grupe aromatyczna, np. fenylowa lub grupe hetoroarylowa, a E oznacza grupe hydroksylowa lub acyloksylowa Zamkniecie pierscienia prowadzi sie przy uzyciu kwasnych srodków, zwlaszcza nieorganicznych chlorków kwasowych [J. Med.Chem. 9, 545 (1966)].Wedlug wegierskiego opisu patentowego nr 155 054 cyklizuje sie za pomoca kwasu siarkowego sole zwiaz¬ ków o wzorze 3, w którym A oznacza wodór, B oznacza grupe fenylowa, a E oznacza grupe hydroksylowa, wytworzone z aromatycznymi kwasami sulfonowymi, do odpowiednich zwiazków o wzorze 4. Wedlug opisów patentowych brytyjskich nr 1 131 800 i 1 076 109 cyklizuje sie zwiazki o wzorze 3, w którym A oznacza wodór lub grupe acylowa, B oznacza grupe fenylowa, a E oznacza chlorowiec lub grupe acyloksylowa..Metoda rózniaca sie od powyzszych sposobów polega na równoczesnym lub nastepujacym po sobie wytwo¬ rzeniu wiazan S1 -C2 i C3-N4 (wegierski opis patentowy nr 153 178).Wada powyzszych sposobów, polegajacych na wytworzeniu wiazania C6-N7, polega na tym, ze zwiazki o wzorze 3 wprowadzone jako substancje wyjsciowe, wytwarza sie tylko za pomoca skomplikowanych i klopotli¬ wych metod. 2-imino-3-/1-fenylo-1-hydroksyetylo/-2-tiazolidyne potrzebna do wytworzenia 2,3,5,6-czterowodo- ro-6-fenylo-imidazo-[2,1-b]-tiazolu otrzymuje sie w reakcji 2-imino-tiazolidyny i bromku fenacylowego i nastep¬ na redukcje otrzymanej 2-imino-3-benzoilo-metylo-tiazolidyny za pomoca borowodorku sodowego. Urzeczywist¬ nienie powyzszej redukcji w skali wielkotechnicznej napotyka praktycznie nieprzezwyciezalne przeszkody.2 81334 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupe fenyIowa. oraz ich soli, polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2a lub jego tautomery o wzorze ogólnym 2b, w którym R ma podane wyzej znaczenie, a D oznacza chlorowiec, lub jego sól, cyklizuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól lub uwalnia z soli.Wynalazek polega na stwierdzeniu, ze uklad pierscieniowy 2,3,5,6-czterowodoro-imidazo-[2,1-b]-tiazolu » moze byc wytworzony równiez w ten sposób, ze wiazanie N4—C5 powstaje w ostatnim stapie reakcji. Powyzsza cyklizacja prowadzaca do 2,3,5,6-czteiowodoro-imidazo-|2,1-b|-tiazolu jest nowa i oryginalna, Cyklizacje nowego typu wedlug wynalazku przeprowadza sie korzystnie w obecnosci zasadowych srod¬ ków. Jako zasadowe srodki korzystnie stosuje sie wodorotlenek amonowy, weglany metali alkalicznych, np. weglan potasowy lub sodowy, lub wodoroweglany metali alkalicznych, np kwasny weglan sodowy lub potasowy. R.eakcje prowadzi sie korzystnie w wodnym srodowisku. Zamkniecie pierscienia przebiega w ogólnosci juz w temperaturze pokojowej.Wedlug korzystnego wykonania sposobu wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorze 2a lub 2b, w których D oznacza zwlaszcza chlor lub brom. 2-/2-chlorowcoetylo/-imino-tiazolidyny mozna stosowac w postaci wolnych zasad lub ich soli, np. chlorowcowodorków jak chlorowodorek, bromowo- dorek lub jodowodorek. Produkty wyjsciowe o wzorze 2a lub 2b, w których D oznacza chlorowiec, wytwarza sie z odpowiednich zwiazków hydroksylowych dzialaniem srodków halogenujacych. Do tego celu nadaja sie np bro- mowodór, trójbromek fosforu, chlorek tionylu, tlenochlorek fosforu lub pieciochlorek fosforu. Przeprowadzenie zwiazków o wzorze 2a lub 2b, w których D oznacza grupe hydroksylowa, do opowiednich pochodnych bromo¬ wych korzystnie przeprowadza sie za pomoca bromowodoru w wodnym srodowisku. Wytwarzanie pochodnych chloroetylowych o wzorze 2a lub 2b prowadzi sie korzystnie dzialajac chlorkiem tionylu lub tlenochlorkiem fosforu na odpowiednia pochodna hydroksyetylowa. Chlorowanie za pomoca chlorku tionylu prowadzi sie korzystnie w temperaturze od okolo 5-10°C, a stosujac tlenochlorek fosforu reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze od okolo 80—100°C.Pochodne chlorowcowe powstale przy chlorowcowaniu pochodnych hydroksylowych o wzorze 2a lub 2b mozna ewentualnie wyodrebniac. Wedlug szczególnie korzystnej postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku 27j3-chlorowco-alkilo-amino/-tiazoliny ewentualnie podstawione w pozycji a nie izoluje sie lecz mieszanine reak¬ cyjna otrzymana przy ich wytwarzaniu bezposrednio poddaje sie zamknieciu pierscienia w srodowisku zasado¬ wym.Substancje wyjsciowe o wzorze 2a lub ich tautomery o wzorze 2b moga byc wytworzone kilkoma sposo¬ bami. Wedlug jednego sposobu 2-metylomerkapto-tiazoline o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6, w którym R i D maja wyzej podane znaczenie. Reakcje korzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku. Jako srodowisko reakcji sluza zwlaszcza alkohole, np. metanol. Reakcje prowadzi sie w temperaturze podwyzszonej, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Substancje wyjsciowe o wzorze 2a lub ich tautomery o wzorze 2b moga byc równiez wytworzone w reakcji tiocyjanianu chlorowcoetylu o wzorze 7 ze zwiazkiem o wzorze 6. Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, np w etanolu.Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna ewentualnie przeprowadzac w ich sole. Do wytworzenia soli stosuje sie nieorganiczne kwasy, np. kwas solny, bromowodór i inne, lub kwasy organiczne, np. kwas bursztynowy, winowy, cytrynowy, mlekowy, jablkowy itd. Wytworzenie soli przeprowadza sie w ogólnie znany sposób. Ko¬ rzystnie dodaje sie zasade o wzorze 1 w obecnosci organicznego rozpuszczalnika do równowaznej ilosci odpo¬ wiedniego kwasu.Dalsze szczególy sposobu wedlug wynalazku podane sa w przykladach, nie ograniczajacych zakresu wyna¬ lazku.Przyklad I. 0,5 g 2-/2-bromoetylo/-imino-tiazolidyny rozpuszcza sie w 3,6 ml wody i do klarownego roztworu dodaje 2 ml stezonego roztworu wodorotlenku amonowego. Wytracone krysztaly przesacza sie i prze¬ mywa woda. Otrzymuje sie 0,12 g bromowodorku 2,3,5,6,-czterowodoro-imidazo-l2,1-b]-tiazolu. Temperatura topnienia: 179-180°C. Produkt przekrystalizowuje sie z acetonu. Temperatura topnienia jest identyczna zwar¬ toscia wymieniona w literaturze J. Chem. Soc, 1227 (1966).Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepujacy sposób: do 104,4 g jodowodorku metylomerkapto-tiazo- liny dodaje sie roztwór 24,4 g monoetanoloaminy i 200 ml metanolu, a mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 20 godzin. Roztwór odparowuje sie, pozostaly olej pozostawia sie do krystalizacji. Otrzymuje sie 88 g jodowodorku 2-/2-hydroksy-etylo/-imino-tiazolidyny Temperatura topnienia: 132-135°C.Otrzymany jodowodorek 2-/2-hydroksyetylo/-imino-tiazolidyny rozpuszcza sie w wodzie, roztwór alkali- zuje sie stezonym roztworem wodorotlenku amonowego i ekstrahuje chloroformem. Po wysuszeniu chlorofor mowy roztwór odparowuje sie, a pozostalosc przekrystalizowuje z benzenu. Otrzymana w ten sposób zasada 2-/2-hydroksyetylo/-imino-tiazolidyna wykazuje temperature topnienia 97—101°C.81334 3 Analiza Obliczono % Otrzymano % C 41,07 41,15 H • 6,89 7,47 N 19,16 19,07 S 21,93 21,96 8,1 Tg zasady 2-/2-hydroksyetylo/-imino-tiazolidyny dodaje sie przy oziebieniu stezonego bromowodoru, po czym bromowodór zwolna oddestylowuje sie-w ciagu 8 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha, pozostalosc prze krysta lizowuje sie z acetonu, a nastepnie z acetonitrylu. Otrzymuje sie 5 g bromowodór - ku 2-/2-bromoetylo/-imino-tiazolidyny. Temperatura topnienia: 151—152°C.Analiza Obliczono % Otrzymano % C 20,70 21,22 H 3,48 3,11 N 9,66 9,92 S 11,05 11,18 Br 55,10 55,46 Przyklad II. 3,0 g mieszaniny soli jodowodorku i chlorowodorku 2-/2-bromoetylo/-imino-tiazolidyny rozpuszcza sie w 15 ml wody, do roztworu dodaje sie 120 ml 10% roztworu weglanu sodowego Osad odsacza sie i przekrystalizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 0,25 g mieszaniny soli jodowodorku i chlorowodorku 2,3,5,6-czterowodoro-imidazo-[2,1-b]-tiazolu. Temperatura topnienia: 142—143°C.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepujacy sposób: 13,70 g jodowodorku 2-/2-hydroksyetylo/-imi no-tiazolidyny miesza sie w 100 ml stezonego bromowodorku, po czym bromowodór zwolna oddestylowuje sie wciagu 7 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha. Pozostala zywice przekrystalizowuje sie z ace¬ tonu, a nastepnie z bezwodnego etanolu. Otrzymuje sie mieszanine soli bromowodorku i jodowodorku 2-/2-bro* moetylo/-imino-tiazolidyny. Temperatura topnienia: 132—135°C.Przyklad III. 6,3 g 2-/j3-hydroksyetylo-a-fenylo-imino/-tiazolidyny dodaje sie przy oziebianiu lodem do 23 ml chlorku tionylu, a po rozpuszczeniu mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Do roztworu wkrapla sie 105 ml bezwodnika kwasu octowego, po czym oddestylowuje sie chlorek acetylu po jednogodzinnym wymieszaniu. Po usunieciu chlorku acetylu roztwór ogrzewa sie w ciagu 2 godzin do wrzenia, a nastepnie odparowuje sie do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml rozcienczonego kwasu solnego 10:1, klaruje, alkalizuje wodorotlenkiem amonowym i nastepnie ekstrahuje toluenem. Po wysuszeniu i odparowaniu roztworu toluenowego otrzymany olej rozpuszcza sie w acetonie,a chlorowodorek wytraca sie za pomoca propanolowego roztworu chlorowodoru.. Otrzymuje sie 1,33 g chlorowodorku 2,3,5,6-czterowodo- ro-6-fenylo-imidazo-[2,1-b]-tiazolu. Temperatura topnienia: 245-251°C.Po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu produkt wykazuje temperature topnienia 261—163°C.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepujacy sposób: 14,4 g tiocyjanianu 2-brómoetylu rozpuszcza sie w 60 ml bezwodnego etanolu, po czym wkrapla roztwór 12,03 g 2-fenylo-2-aminoetanolu i 100 ml bezwodnego etanolu w temperaturze 25°C w ciagu 2 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie wciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie ogrzewa sie do wrzenia wciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, pozostalosc zawiesza sie w wodzie i alkalizuje za po¬ moca 2n roztworu wodorotlenku sodowego. Osad odsacza sie i przemywa benzyna. Otrzymuje sie 13 g 2-//3-hydroksy-etylo-a-fenylo-imino/-tiazolidyny. Temperatura topnienia: 154°C. Produkt przekrystalizowuje sie z etanolu: Analiza Obliczono % Otrzymano % C 59,42 59,37 H 6,35 6,56 N 12,60 12,65 S 14,42 13,96 Przyklad IV. 1,5 g 27/3-hydroksyetylo a-fenylo-imino/-tiazolidyny ogrzewa sie z 20 ml tlenochlorku fosforu w ciagu 2 godzin w temperaturze 100°C. Po 2 godzinach mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód, alkali¬ zuje wodorotlenkiem amonowym i ekstrahuje toluenem. Po usunieciu rozpuszczalnika pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i wytraca chlorowodorek za pomoca izopropanolowego roztworu chlorowodoru. Otrzymuje sie 0,2 g chlorowodorku 2,3,5,6*czterowodoro-6-fenylo-imidazo-[2 1-b]-tiazolu.4 81334 Temperatura topnienia: 253-254°C. Po przekrystalizowaniu z bezwodnego etanolu produkt wykazuje tem¬ perature topnienia 261-263°C. PL PL

Claims (7)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków zawierajacych uklad pierscieniowy 2,3,5,6-czterowodoroimida- zo-[2,1-b]-tiazolowy o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupe fenylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2a lub jego tautomer o wzorze ogólnym 2b, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a D oznacza chlorowiec, lub ich sole cyklizuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w sól lub uwalnia z soli. »

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zamkniecie pierscienia prowadzi sie przez poddawa¬ nie zwiazku o wzorze 2a lub jego tautomeru o wzorze 2b dzialaniu srodka zasadowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek stosuje sie wodorotlenek amonowy lub weglan metalu alkalicznego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie zwiazki o wzo¬ rze 2a, w którym D oznacza korzystnie chlor lub brom, lub ich tautomery o wzorze 2b luk ich sole*

5. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorze 2a lub jego tautomer o wzorze 2b, w których to wzorach D ma znaczenie podane w zastrz. 1, otrzymane ze zwiazku o wzorze 2a lub jego tautomeru o wzorze 2b, w których to wzorach D oznacza grupe hydroksylowa, przez reakcje z srodkiem chlorowcujacym, i otrzymana pochodna chlorowcowa po wyodrebnieniu lub bez wyodrebnienia, poddaje sie zasadowej cyklizacji.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako srodek chlorowcujacy stosuje sie bromowodór, trójbromek fosforu, chlorek tionylu, tlenochlorek fosforu lub pieciochlorek fosforu.

7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 4 albo 5, znamienny t y m, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazki o wzorze 2a lub 2b, w których R oznacza fenyl. CH_y_CH2 R-QH £ WZ0R1 W* CH2-D NH-CH2 WZÓR 2a CH2-D N CHj R-CH , V s WZÓR 2b LM B-H2-rCH2 E^CH C CH2 V s A WZdR 3 CH2—N- CH2 3 SCHEMAT A W S 7 1 WZÓR 4 N- I CH,S-C CH, y WZdR 5 D-CH2-CH-NH. R WZdR 6 Hal-CH2-CH2-N-C-S WZÓR 7 C2 ^eTSTT *4 V p; ll""l*e90| !•'--»! Prac. Poligraf. UP PRL. Naklad 120 + 18egz. Cena 10 zl PL PL