PL165156B1

PL165156B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 1-e-(2,4-dlchlorofenylo)-e-(R-oksy)-etylo]-lmldazolu

Info

Publication number: PL165156B1
Application number: PL29180791A
Authority: PL
Inventors: Jan Wojciechowski; Janina Grzegorzewska
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 1991-09-23
Filing date: 1991-09-23
Publication date: 1994-11-30
Also published as: PL291807A1

Abstract

Sposób wytwarzania pochodnych 1 - [ -(2,4 dichlorofenylo)-P-(R-oksy)-etylo]- imidazolu o wzorze 1, gdzie R oznaczametyl, etyl, allil, benzyl, 2-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl,2,4-dichlorobenzyl,2,6-dichlorobenzyl, 4-nitrobenzyl, w reakcji 0-alkilowania a-(2,4-dichlorofenylo)-1 H-imidazolo-1 -eta nolu o wzorze 2, przy pomocy chlorków lub bromków alkilowych albo aryloalkilowych, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w roztworach dimetylosulfotlenku zawierających od 10 do 75%, korzystnie 20-25%, a(-2,4-dichlorofenylo)-1 H-imidazolo-1 -eta nolu, wobec nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, w temperaturze 10- 50°C, korzystnie 25-30°C, a po reakcji wydziela w znany sposób produkt w postaci azotanu, który ewentualnie znanymi metodami przeprowadza się w odpowiednią zasadę.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1-[ e-(2,4-dichlorofenylo)e-(R-oksy)-etylo]-imidazolu o wzorze 1, gdzie R oznacza metyl, etyl, allil, benzyl, 2- chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 2,6- dichlorobenzyl, 4-nitrobenzyl.

Pochodne określone wzorem 1, gdzie R ma wyżej podane znaczenie, posiadają działanie przeciwgrzybicze i przeciwbakteryjne, a w postaci soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi znane są jako leki oraz środki ochrony roślin. I tak na przykład w medycynie stosowane są: miconazol, econazol, izoconazol, tioconazol, a w weterynarii i jako środek ochrony roślin imazalil.

Znany jest z opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 1 522 848 sposób wytwarzania pochodnych l-[ e-(2,4-dichlorofenylo)- e-(R-oksy)-etylo]-imidazolu na drodze wieloetapowej syntezy, w której surowcem jest kwas 2,4-dichloromigdałowy poddawany estryfikacji, a następnie amonolizie, w wyniku której otrzymywano amid kwasu 2,4-dichloromigdałowego, poddawany następnie O-alkilowaniu odpowiednimi chlorkami alkilowymi lub aryloalkilowymi w środowisku bezwodnym wobec wodorku sodowego i uzyskane półprodukty pochodne 2-(Roksy)-2-(2,4-dichlorofenylo)- acetamidu poddawano hydrolizie kwasem solnym do odpowiedniego kwasu, który redukowano wodorkiem litowo-glinowym w bezwodnych rozpuszczalnikach typu eterów. Otrzymaną pochodną β-(2,4- dichlorofenylo)-e-(R-oksy)-etanolu przeprowadzono w aktywny ester, taki jak metanosulfonian lub toluenosulfonian, względnie poddawano działaniu środków pozwalających na wymianę grupy wodorotlenowej na chlorowiec i pochodne te poddawano działaniu imidazolu.

Według opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 658 813, 3 717 655, 3 839 574 oraz pracy E.F.Gadefroi i innych: J. Med.Chem. 11,7846 (1969) pochodne 1-[ e-(2,4-dichlorofenylo)-e-(R- oksy)-etylo]-imidazolu otrzymuje się na drodze O-alkilowania a-(2,4-dichlorofenylo)-1H-imidazolo-1-etanolu o wzorze 2. Reakcję przeprowadzono odpowiednimi chlorkami alkilowymi lub aryloalkilowymi w środowisku bezwodnym wobec silnych zasad takich jak amidki lub wodorki metali alkalicznych.

Wadą znanych sposobów otrzymywania pochodnych 1-[ β-(2,4- dichlorofenylo)-e-(Roksy)-etylo]-imidazolu jest konieczność prowadzenia reakcji O-alkilowania w środowisku bezwodnym przy użyciu niebezpiecznych silnie alkalicznych środków takich jak wodorek sodowy

165 156 lub amidek sodowy. Proces technologiczny oparty o tego typu reakcje wymaga specjalnego zabezpieczenia przeciwpożarowego i przeciwwybuchowego.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że można przeprowadzić reakcję O- alkilowania związku o wzorze 2 w roztworze dimetylosulfotlenku wobec stężonych wodnych roztworów wodorotlenków metali alkalicznych, stosując odpowiednie stężenia reagentów.

Sposobem według wynalazku reakcję O-alkolowania a-(2,4-dichlorofenylo)-1H-imidazolo-1-etanolu o wzorze 2, za pomocą odpowiedniego chlorku lub bromku alkilu albo aryloalkilu, prowadzi się w roztworach dimetylosulfotlenku zawierających od 10 do 75%, korzystnie 20-25%, a-(2,4-dichlorofenylo)-1H-imidazolo-1-etanolu, wobec nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku sodowego lub potasowego, korzystnie wodorotlenku potasowego, przy czym stosuje się stechiometryczne ilości lub niewielki nadmiar wodorotlenków. Reakcję prowadzi się w temperaturze 10-50°C, korzystnie 25-30°C, apo reakcji, w znany sposób, wydziela produkt w postaci azotanu, który ewentualnie znanymi metodami przeprowadza się w odpowiednią zasadę.

Korzystnym skutkiem wynalazku jest znaczne uproszczenie procesu technologicznego. Zastosowanie wodorotlenków metali alkalicznych w miejsce wodorku lub amidku sodowego eliminuje zagrożenie wybuchowe i pożarowe. Sposobem według wynalazku uzyskuje się skrócenie czasu reakcji i osiąga się wyższe wydajności niż cytowane w publikacjach przytoczonych w stanie techniki.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Przykład 1. Do roztworu 350 g a-(2,4-dichloiOfenylo)-1H-imidazolo-1- etanolu w 1,4 1 dimetylosulfotlenku wkrapla się 144 g 53% roztworu wodorotlenku potasowego i po 1h mieszania wkrapla się 287 g chlorku 2,4-dichlorobenzylowego utrzymując temperaturę 25 - 30°C. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do 1,8 l wody i przeprowadza ekstrakcję używając 2x11 toluenu. Roztwór toluenowy zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość rozpuszcza się w 1,4 l izopropanolu. Do otrzymanego roztworu wkrapla się przy chłodzeniu 65% kwas azotowy do uzyskania pH 2. Wytrącony osad odsącza się, przemywa izopropanolem i suszy. Otrzymuje się 480 g (73,6% wyd.) azotanu 1- [P-(2,4-dichlorofenylo)-P (2,4- dichlorobenzyloksy)-etylo]-imidazolu o t.t. 180-1 °C.

Przykład 2. Do roztworu 25 g α-(2,4- dichlorofenylo)-1H-imidazolo-1-etanolu w 100 ml dimetylosulfotlenku wkrapla się roztwór 5,6 g wodorotlenku potasowego w 5 ml wody i po lh mieszania wkrapla się 16 g chlorku o-chlorobenzylowego utrzymując temperaturę 25-30°C. Po zakończeniu wkraplania miesza się jeszcze 1h i dodaje się 250 ml wody i poddaje ekstrakcji toluenem. Dalej postępuje się jak w przykładzie 1. Otrzymuje się 35 g (77% wyd.) azotanu 1-[P-(2,4-dichlorofenylo)-P-(2-chlorobenzyloksy)-etylo]-imidazolu o t.t.151-2°C.

Przykład 3. Do roztworu 25 g a-(2,4- dichlorofenylo)-1H-imidazolo-1-etanolu w 90 ml dimetylosulfotlenku wkrapla się roztwór 5,6 g wodorotlenku potasowego w 5 ml wody i po 1h mieszania wkrapla się 8,2 ml chlorku allilu utrzymując temperaturę 25-35°C. Po schłodzeniu do 20°C dodaje się 200 ml wody i poddaje ekstrakcji toluenem. Po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszcza się w 100 ml wody i dodaje stężony kwas azotowy do pH 2 i pozostawia do krystalizacji w temperaturze ok. 0°C. Otrzymuje się 33 g (89% wyd.) azotanu 1-[p-(2,4-dichlorofenylo)-p-(alliloksy)-etylo]- imidazolu o t.t.78-81°C.

Przykład 4. Do roztworu 50 g a-(2,4- dichlorofenylo)-1H-imidazolo-1-etanolu w 180 ml dimetylosulfotlenku wkrapla się roztwór 8,2 g wodorotlenku sodowego w 9 ml wody i po 1h mieszania wkrapla się 48 g bromku 2,6-dichlorobenzylowego utrzymując temperaturę 25-30°C. Po zakończeniu wkraplania miesza się jeszcze 1h i dodaje się 500 ml wody i dalej postępuje się jak w przykładzie 1. Otrzymuje się 85 g (91,4% wyd.) azotanu 1-[ p-(2,4-dichlorofenylo)-P-(2,6-dichlorobenzyloksy)-etylo]-imidazolu o t.t,178-9°C.

165 156

OH

WZÓR 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych 1-[β-(2,4- dichlorofenylo)-e-(R-oksy)-etylo]-imidazolu o wzorze 1, gdzie R oznacza metyl, etyl, allil, benzyl, 2-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 2,4-dichlorobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, 4-nitrobenzyl, w reakcji O-alkilowania a-(2,4-dichlorofenylo)-1H-imidazolo-1-etanolu o wzorze 2, przy pomocy chlorków lub bromków alkilowych albo aryloalkilowych, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w roztworach dimetylosulfotlenku zawierających od 10 do 75%, korzystnie 20-25%, a(-2,4-dichlorofenylo)-1H-imidazolo1-etanolu, wobec nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, w temperaturze 10-50°C, korzystnie 25-30°C, a po reakcji wydziela w znany sposób produkt w postaci azotanu, który ewentualnie znanymi metodami przeprowadza się w odpowiednią zasadę.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje się wodorotlenek sodowy lub potasowy, korzystnie wodorotlenek potasowy.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje się w ilości stechiometrycznej lub w niewielkim nadmiarze.