NO875239L - Fremgangsmaate ved spalting av 1,4-dihydropyridinderivateri optisk aktive isomerer. - Google Patents

Fremgangsmaate ved spalting av 1,4-dihydropyridinderivateri optisk aktive isomerer.

Info

Publication number
NO875239L
NO875239L NO875239A NO875239A NO875239L NO 875239 L NO875239 L NO 875239L NO 875239 A NO875239 A NO 875239A NO 875239 A NO875239 A NO 875239A NO 875239 L NO875239 L NO 875239L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydropyridine
lower alkyl
dimethyl
aryl
carboxy
Prior art date
Application number
NO875239A
Other languages
English (en)
Other versions
NO875239D0 (no
Inventor
Gilles Genain
Original Assignee
Syntex Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Lab filed Critical Syntex Lab
Publication of NO875239D0 publication Critical patent/NO875239D0/no
Publication of NO875239L publication Critical patent/NO875239L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for spaltning av 1,4-dihydropyridinderivater i optisk aktive isomerer eller salter derav, optisk aktive 1,4-dihydro-pyridinderivatsalter og en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater ut fra de optisk spaltede 1,4-dihydropyridinderivater.
Visse 4-aryl-1,4-dihydropyridinderivater er kjente agonister og antagonister for kalsiuminntak, se f.eks. US patentskrifter nr. 3 485 847, 4 044 141 og 4 595 690. Det har vist seg at utskilte optiske isomerer av dihydropyridinderivater vanligvis oppviser en biologisk aktivitet som avviker fra aktiviteten av racemiske blandinger derav. Det er kjent at for mange biologisk aktive dihydropyridinderi-vaters vedkommende oppviser den isomer som har (S)-konfigura-sjon ved C4 i dihydropyridinringen, høyere kalsiuminntak-blokkerende aktivitet enn (R)-isomeren. (R)-isomeren av forbindelsen 2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carbomethoxy-1,4-dihydropyridin oppviser kalsiuminntakanta-gonisme, mens (S)-isomeren letter kalsiuminntaket. Det vil forstås at såvel kalsiuminntakagonister som kalsiuminntak-antagonister er terapeutisk aktive under passende omstendig-heter .
Forbindelser med (S)-konfigurasjon fremstilles fra (S)-2,6-dialkyl-3-carboalkoxy-4-aryl-5-carboxy-1,4-dihydropyridinderivater med formel 1. Denne (S)-isomer er blitt fremstilt etter metoden ifølge T. Shibanuma, et al., Chem. Pharm. Bull., 28, 2809-2812 (1980), ved at 1-ethoxymethyl-2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin er blitt spaltet optisk under anvendelse av cinchonidin i methanol. Imidlertid krever Shibanumas metode at man beskytter dihydropyridin-nitrogenet ved bruk av klormethylethylether (en antennelig tårefremkallende gass) i nærvær av natriumhydrid, foretar monoforsåpning og senere fjerner den beskyttende gruppe ved sur hydrolyse. Denne beskyttelse og avbeskyttelse reduserer det endelige utbytte av optisk spaltet dihydropyridinderivat.
Andre metoder for optisk spaltning er beskrevet i europeisk patentskrift nr. 26 317 og franske patentskrifter nr. 2 528 431 og 2 523 128. Ved disse metoder er det ikke nødvendig å beskytte og avbeskytte dihydropyridin-nitrogenet, men de krever tilsetning av spesielle estergrupper for å oppnå derivater som lar seg skille fra hverandre. Eksempelvis beskrives i europeisk patentskrift nr. 26 317 en metode for optisk spaltning av dihydropyridinderivater, hvor en dihydropyridinsyre forestres med (R)-2-fenyl-2-methoxyethanol, de resulterende diastereomerer skilles fra hverandre ved kromatografering og 2-fenyl-2-methoxyethoxygruppen. Selv-følgelig vil en slik forestring og forsåpning redusere det totale utbytte ved spaltningsprosessen, og kromatografiske prosesser bør fortrinnsvis unngås ved fremstilling av farma-søytiske preparater.
Det er nu funnet frem til en mer effektiv og
mindre kostbar fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive, monoforestrede dihydropyridinderivater eller salter derav direkte, hvor det ikke kreves beskyttende grupper og estergrupper. Fremgangsmåten kan dessuten lett utføres i industriell målestokk. Forbindelsene med formler 1, 2, 1A eller 2A er anvendelige for fremstilling av kalsiuminntakmodulatorer som er verdifulle i terapeutisk henseende.
Med oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive forbindelser med formel (X):
og salter derav,
hvor
R-| er H eller lavere alkyl,
R2og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl,
R3er CN, N02, CO2R5, CONHR5, SO2R5eller P(0)(OR5)2/hvor R5er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl,
R4er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, NO2, CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3, OCH2F og OCF3.
Med oppfinnelsen tilveiebringes likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av et 1,4-dihydropyridinderivat med en carboxylsyre- eller carboxylsyrederivatfunksjon i dihydropyridinringens 5-stilling og et arylradikal, heterocycloradikal eller kondensert heterocycloradikal, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter, i dihydropyridinringens 4-stilling, eller et salt derav, ved hvilken fremgangsmåte man danner en saltblanding av en forbindelse med formel (X):
eller et salt derav,
hvor
R-| er H eller lavere alkyl,
R2og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl,
R3erCN, N02, CO2R5, CONHR5, SO2R5eller P(0) (01*5)2, hvor R5er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl, ;R4er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, NO2/CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3, OCH2F og OCF3, med et optisk spaltningsmiddel i et oppløsningsmiddel valgt blant dimethylformamid, ethanol og acetonitril, eventuelt i blanding med vann, ved en temperatur mellom 50°C og oppløs-ningsmidlets tilbakeløpstemperatur, eventuelt tilsetter vann ved denne forhøyede temperatur, slik at mengdeforholdet mellom 1,4-dihydropyridinderivat og optisk spaltningsmiddel blir fra 1:2 til 2:1 og blandingen får et innhold av fra 10 til 50% vann, hvilken saltblanding omfatter ; eller salter derav, hvor R-| , R2, R3, R4og Rg er som ovenfor angitt. ;Det tilveiebringes likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridinderivater hvor 1,4-dihydropyridinderivatet er en forbindelse med formelen (1A) eller (2A): ; eller et salt derav,;hvor ;R-| er H eller lavere alkyl,;R2og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl, ;R3er CN,NO2, CO2R5, CONHR5, SO2R5eller P(0) (01*5)2» hvor R5er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl
eller arylalkyl,
R4er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, NO2, CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3, OCH2F og OCF3.
I henhold til ytterligere ett aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridinderivater, ved hvilken man dessuten:
a) skiller forbindelsen representert ved formel
(1) fra forbindelsen representert ved formel (2), og
b) eventuelt renser den isolerte forbindelse med formel (1) eller (2).
Det tilveiebringes likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridinderivater hvor man dessuten foretar optisk spaltning av en forbindelse med formel (1) eller (2) for dannelse av en forbindelse med formel (1A) eller (2A).
Videre tilveiebringes en forbindelse med formel
(1) eller (2):
eller et salt derav,
hvor
Ri er H eller lavere alkyl,
R2og R5uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl,
R3er CN, N02, CO2R5, CONHR5, SO2R5eller P(0)(OR5)2, hvor R5er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl,
R4er aryl, heterocyclyl eller kondensert hetero cyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, NO2, CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3, OCH2F og OCF3, og
optiske spaltningsmidler omfattende en optisk aktiv aminbase, som f.eks. cinchonidin, cinchonin, kinin, kinidin, strychnin, brucin, morfin, D-a-fenylethylamin, L-arginin, dehydroabietylamin, cinchonicin, L-2-amino-1-propanol, D-amfetamin, glucosamin, conessin, anabasin, D-efedrin eller et N-alkyl-D-glucamin hvor alkylgruppen har 1-10 carbonatomer.
I henhold til ytterligere ett aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridinderivater med formel (3):
eller et salt derav,
hvor
R-| er H eller lavere alkyl,
R2og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl,
R3er CN, N02, CO2R5, CONHR5, SO2R5eller P(0)(OR5)2, hvor R5er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl,
R4er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, N02, CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3, OC<H>2Fog OCF3, og
R7er et alkoholderivat med den generelle formel HORs, hvor Rq er -0(CH2)nR9, hvor n er 2 eller 3, og Rg er NR'R<11>, hvor R' er lavere alkyl og R'' er arylalkyl, fenyl substituert i para-stilling med en 2,3-dihydroxypropoxygruppe eller fenoxy substituert i para-stillingen med en 2-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-ethylgruppe, ved hvilken fremgangsmåte man foretar de følgende ytterligere trinn: a) omsetning av en forbindelse med formel (1A) eller (2A) med det passende alkoholderivat for dannelse av
en forbindelse med formel (3), og
b) eventuell overføring av en forbindelse med formel (3) til et salt.
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen anvendes en forbindelse med formel (1A) eller (2A) eller en forbindelse med formel (1) eller (2) for fremstilling av 1,4-dihydropyridinderivater med formel (3), spesielt stereo-isomerene derav.
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes 1,4-dihydropyridinderivater med formel (3) fremstilt fra en forbindelse med formel (1) eller (2).
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes 1,4-dihydropyridinderivater med formel (3) som inneholder påvisbare mengder av et optisk spaltningsmiddel.
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes 1,4-dihydropyridinderivater med formel (3) som inneholder påvisbare mengder av en forbindelse med formel (1) eller (2).
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse med formel (1), (2), (1A) eller (2A) i blanding med et 1,4-dihydropyridinderivat med formel (3).
Detaljert beskrivelse og foretrukne utførelsesformer
I henhold til et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridinderivat med en carboxylsyre- eller carboxylsyrederivatfunksjon i dihydropyridinringens 5-stilling og et arylradikal, heterocycloradikal eller kondensert heterocycloradikal, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter, i dihydropyridinringens 4-stilling, eller et salt derav, ved hvilken fremgangsmåte man danner en saltblanding av en forbindelse med formel (X):
eller et salt derav,
hvor
Ri er H eller lavere alkyl,
R2og R5uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl,
R3er CN, N02, CO2R5, CONHR5, SO2R5eller P(0)(OR5)2, hvor R5er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl,
R4er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, N02, CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3, OCH2F og OCF3,
med et optisk spaltningsmiddel i et oppløsningsmiddel valgt blant dimethylformamid, ethanol og acetonitril, eventuelt i blanding med vann, ved en temperatur mellom 50°C og oppløs-ningsmidlets tilbakeløpstemperatur, eventuelt tilsetter vann ved denne forhøyede temperatur, slik at mengdeforholdet mellom 1,4-dihydropyridinderivat og optisk spaltningsmiddel blir fra 1:2 til 2:1 og blandingen får et innhold av fra 10 til 50% vann, hvilken saltblanding omfatter
eller salter derav, hvor R-t, R2, R3, R4og R5er som ovenfor angitt.
De optiske spaltningsmidler omfatter optisk aktive aminbaser, som f.eks. cinchonidin, cinchonin, kinin, kinidin, strychnin, brucin, morfin, D-a-fenylethylamin, L-arginin, dehydroabietylamin, cinchonicin, L-2-amino~1-propanol, D-amfetamin, glucosamin, conessin, anabasin, D-efedrin eller et N-alkyl-D-glucamin hvor alkylgruppen har 1-10 carbonatomer.
En foretrukken fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen
er en fremgangsmåte hvor det som optisk spaltningsmiddel benyttes cinchonidin, cinchonin eller kinidin. Ved utførelsen av fremgangsmåten foretrekkes det at R-| er H, R2og Rg er methyl, R3er CN eller C02R5(hvor R5er methyl, ethyl, isopropyl eller methoxyethyl) og R4er fenyl eller 2-thienyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, N02, CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3, OCH2F
og OCF3, og spesielt foretrekkes det at R3er carbomethoxy og R4er 3-nitrofeny1.
I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridinderivater , hvilken fremgangsmåte ytterligere omfatter: a) fraskillelse av forbindelsen representert ved formel (1) fra forbindelsen representert ved formel (2), og b) eventuell rensing av den isolerte forbindelse med formel (1) eller (2 ).
Det er å merke at det med rensing eller separasjon menes omkrystallisering eller annen i faget kjent metode som f.eks. filtrering, ekstraksjon, krystallisasjon, kolonnekromatografering, tynnskiktkromatografering, tykkskiktkromatografering, preparativ lavtrykks eller høytrykks væskekromatografering, destillasjon, eller en kombinasjon av slike metoder.
I henhold til ytterligere et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse med formel (1) eller (2):
eller et salt derav,
hvor
Ri er H eller lavere alkyl,
R2og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl,
R3er CN,N02, CO2R5, CONHR5, SO2R5eller P(0)(OR5,2, hvor R5er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl,
R4er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, NO2, CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3, OCH2F og OCF3, og
et optisk spaltningsmiddel omfattende en optisk aktiv aminbase, som f.eks. cinchonidin, cinchonin, kinin, kinidin, strychnin, brucin, morfin, D-a-fenylethylamin, L-arginin, dehydroabietylamin, cinchonicin, L-2-amino-1-propanol, D-amfetamin, glucosamin, conessin, anabasin, D-efedrin eller et N-alkyl-D-glucamin hvor alkylgruppen har 1 - 10 carbonatomer.
Fortrinnsvis tilveiebringes ved hjelp av oppfinnelsen en forbindelse med formel (1) eller (2) hvor det optiske spaltningsmiddel er cinchonidin, cinchonin eller kinidin, foretrukket en forbindelse med formel (1) eller (2) hvor R-| er H, R2og Rg er methyl, R3er cyano, carbomethoxy eller carboethoxy og R4er 3-nitrofeny1, 2-nitrofeny1, 2-klorfenyl eller 2,3-diklorfenyl, spesielt forbindelsen med formel (1) eller (2) hvor R3er carbomethoxy og R4er 3-nitro-fenyl.
Slik de anvendes i beskrivelsen og kravene, har de følgende betegnelser de følgende betydninger, med mindre annet er angitt: Betegnelsen "lavere alkyl" refererer til et rett-kjedet eller forgrenet, enverdig radikal som utelukkende består av carbon og hydrogen, som ikke inneholder noen umettethet, og som har fra 1 til 4 carbonatomer. Eksempler på lavere alkylgrupper er methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl og t-butyl.
Betegnelsen "alkylen" refererer seg til et toverdig radikal som består utelukkende av carbon og hydrogen, i form av -(CH2)n- hvor n er 1-6. Eksempler på alkylengrupper er methylen, ethylen, propylen, butylen, pentylen og hexylen.
Med betegnelsen "alkoxy" menes et radikal av
formen Ra0-, hvor Ra er lavere alkyl som ovenfor angitt.
Med betegnelsen "alkoxyalkyl" menes et radikal av formen -Rj-,-0-Ra, hvor Rj-, er alkylen med 1-6 carbonatomer og Ra er lavere alkyl som ovenfor angitt. Eksempler på alkoxy-alkylgrupper er methoxymethyl, methoxyethyl, 2-(2-propoxy)-ethyl, 6-butoxymethy1 og lignende.
Betegnelsen "halogen" som her benyttes, refererer seg til fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsen "aryl" refererer seg til et substituert eller usubstituert, enverdig, umettet, aromatisk carbocyclisk radikal med én enkelt ring, f.eks. fenyl, eller to eller tre kondenserte ringer, f.eks. B-nafthyl og 3-acenafthylenyl, med totalt høyst 12 ringledd, idet hver aromatisk ring har fra 5 til 7 ringledd. Fenyl foretrekkes.
Betegnelsen "arylalkyl" refererer seg til en arylgruppe som ovenfor definert, bundet til en alkylgruppe hvor alkyl er som ovenfor angitt, f.eks. fenethyl, fenylpropyl eller benzyl.
Betegnelsen "heterocyclo" som her benyttes, refererer seg til mettede og umettede cycliske radikaler bestående av carbon og hydrogen, sammen med oxygen-, nitrogen- og/eller svovel-heteroatomer. Heterocycliske grupper som det her refereres til, har ringer med 5 eller 6 ledd. Eksempler på heterocycliske grupper er 2-thienyl, 2-thiazolyl, 2-furyl, 2-pyridyl og 3-pyridyl.
Kondenserte heterocycliske grupper er benzo-kondenserte heterocycliske radikaler, som f.eks. kinolinyl, benzo-dioxazolyl, benzo-tb]-thienyl, benzoxazoly1, benzo-[bi-furanyl, indolyl o.l. Kondenserte heterocycliske radikaler kan være bundet til dihydropyridinringen i en hvilken som helst av dennes stillinger.
Med uttrykket "eventuelt substituert" menes at en gruppe er substituert eller usubstituert. Slik uttrykket her benyttes, kan "eventuelt substituerte" heterocycliske grupper være substituert null, én eller to ganger med lavere alkyl, lavere alkoxy, N02, CN, CF3, OCF3, OCH2F, alkylamino og dialkylamino, slik disse betegnelser her er definert. Således omfatter uttrykket "eventuelt substituert heterocycloradikal" f.eks. 2-methyltetrahydrofuran-4-yl, 2-methoxytetrahydropyran-4-yl, 2-methylfuran-4-yl o.l.
Betegnelsen "salt" inkluderer både sure salter og basiske salter.
Sure salter er de salter som inneholder uorganiske eller organiske anioner, f.eks. klorid, bromid, jodid, hydroxyd, carbonat, bicarbonat, sulfat, nitrat, acetat, benzoat, tosylat, lactat og lignende, f.eks. HCl.
Basiske salter er de salter som inneholder organiske eller uorganiske kationer, f.eks. aluminium, kalsium, lithium, magnesium, kalium, natrium, zink, barium, vismut, benzathin, klorprocain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, procain, benethamin, clemizol, diethylamin, piperazin, tromethamin o.l.
Uttrykket "optisk spaltningsmiddel" refererer seg til optisk aktive aminbaser som f.eks. cinchonidin, kinidin, strychnin, brucin, morfin, cinchonin, kinin, D-a-fenylethylamin, L-arginin, dehydroabietylamin, cinchonicin, L-2-amino-1-propanol, D-amfetamin, glucosamin, conessin, anabasin, D-efedrin eller et N-alkyl-D-glucamin hvor alkylgruppen har 1-10 carbonatomer, f.eks. N-methyl-D-glucamin, N-ethyl-D-glucamin, N-propyl-D-glucamin, N-butyl-D-glucamin, N-pentyl-D-glucamin, N-hexyl-D-glucamin, N-heptyl-D-glucamin, N-octyl-D-glucamin, N-nonyl-D-glucamin eller N-decyl-D-glucamin. Uttrykket "optisk spaltningsmiddel" refererer seg til en egnet optisk aktiv aminbase som har et chiralsenter som danner et uoppløselig salt med enten (S)-isomeren eller (R)-isomeren av en forbindelse med formel (X) i det valgte oppløsningsrniddel. For tiden foretrukne optiske spaltningsmidler er cinchonidin, cinchonin, kinidin og N-alkyl-D-gluc-aminer, hvor alkylgruppen har fra 1 til 10 carbonatomer. De for tiden mest foretrukne optisk aktive spaltningsmidler er cinchonidin, cinchonin og kinidin.
Uttrykket "optisk spaltning" refererer seg til en separasjon av en forbindelse i dens enantiomerer eller en rensning av forbindelsen.
Uttrykket "rensning" refererer seg til omkrystallisering eller annen i faget kjent teknikk, som f.eks. filtrering, ekstraksjon, krystallisasjon, kolonnekromatografering, tynnskiktkromatografering, tykkskiktkromatografering, preparativ lavtrykks eller høytrykks væskekromatografering, destillasjon, optisk spaltning under anvendelse av et optisk spaltningsmiddel med påfølgende optisk spaltning under anvendelse av et annet optisk aktivt spaltningsmiddel, hvor det ene av de to optisk aktive spaltningsmiddel eller begge eventuelt kan være ett av de her definerte optisk aktive spaltningsmidler, eller en kombinasjon av disse metoder.
Uttrykket "forbindelse" som benyttes, f.eks. uttrykket "forbindelse med formel (X)", refererer seg til enten racemiske eller ikke-racemiske former av forbindelsen. Racemisk og ikke-racemisk refererer seg til blandinger av enantiomerene av et chiral-moleky1, hvor forholdet mellom mengden av den ene enantiomer og mengden av dens optiske isomer er hhv. 1:1 og ikke 1:1.
Uttrykket "optisk ren" refererer seg til tilstedeværelse av en betydelig mengde av én isomer i forhold til en annen isomer. Dette uttrykk inkluderer ikke bare 100% av én isomer, men refererer seg også til forbindelser som foreligger sammen med små mengder av en annen isomer.
Uttrykket "avspaltning" refererer seg til fjerning av én kjemisk gruppe fra en annen kjemisk gruppe, f.eks. fjerning av en saltgruppe for dannelse av den frie forbindelse.
Betegnelsen "mineralsyre" refererer seg til protiske syrer med en pKasom er lavere enn 5. Eksempler på mineralsyrer er HC1, HBr, H2SO4, HNO3og lignende.
Uttrykket "mild syre" refererer seg til protiske organiske syrer som har høyere pKaenn mineralsyrer. Eksempler på milde syrer er eddiksyre, oxalsyre, toluensyre og lignende.
Nomenklaturen som her benyttes, er en modifisert form av nomenklaturen ifølge I.U.P.A.C.-konvensjonen. De nye forbindelser betegnes som derivater av 1,4-dihydropyridin. Stillingene i forbindelsene nummereres fra pyridin-nitrogenet og i urviserens retning i samtlige strukturformler. Eksempelvis betegnes den følgende forbindelse 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin:
Det skal bemerkes at ved bruk av annen nomenklatur, hvor nummereringen foretas mot urviserens retning, vil carboxylsyrefunksjonen bli angitt som stående i 3-stillingen. Det er å merke at de nye forbindelser har den grunnleggende struktur som er vist ved formel (X).
Forbindelser med formel (X) har et chiralsenter ved C4 i dihydropyridinringen, og de kan således foreligge som optiske isomerer. Optiske isomerer av forbindelser kan spesifiseres som (+) eller (-), hvilke tegn indikerer ret-ningen i hvilken chiralsenteret dreier et plan av polarisert lys.
Optisk aktive mellomprodukter og forbindelser med formel (X) kan også navngis under anvendelse av IUPAC-R-S-konyensjonen, som av og til betegnes som "sekvensregelen". En beskrivelse av R-S-konvensjonen vil kunne finnes f.eks. i "Introduction to Organic Chemistry" av A. Streitwieser, Jr. og C. Heathcock, (Macmillan Pub. Co., New York, 1976) sider 110-114. Eksempelvis er den nedenfor ved strukturformel angitte forbindelse (S)-2,6-dimethyl-3-(2-propoxycarbonyl)-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin:
FREMSTILLING AV DE NYE FORBINDELSER
Forbindelser med formel (1A) eller (2A) og salter av disse fremstilles etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Det fremstilles først en forbindelse med formel (X) etter i faget kjente metoder. Eksempelvis kan man benytte dihydropyridinsyntesen ifølge Hantzsch, hvor det benyttes reaktanter som gir de ønskede substitueringer hva R-j , R2, R3og R4angår. Forbindelser hvor R3er CO2R5, N02, CN eller CONHR5, kan fremstilles ved omsetning av et arylaldehyd, acetoeddiksyre og en forbindelse med formel R3-CH=C(NH2)R2under Hantzsch-betingelser (f.eks. i tilbakeløpskokende EtOH) for dannelse av et ikke optisk spaltet dihydropyridinderivat. Eksempelvis kokes methyl-S-aminocrotonat, 3-nitro-benzaldehyd og acetoeddiksyre i ethanol med tilbakeløps-kjøling, hvorved det erholdes et ikke optisk spaltet 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin. Andre forbindelser med formel (X) kan fremstilles på tilsvarende måte ved at man går frem som beskrevet i US patentskrift nr. 4 595 690.
Forbindelser med formel (X) hvor R3er S02R5kan fremstilles på tilsvarende måte, eller de kan fremstilles som beskrevet i US patentskrift nr. 4 126 321.
Forbindelser med formel (X) hvor R3er P(0)(0R5)2, kan fremstilles på tilsvarende måte, eller de kan fremstilles som beskrevet i US patentskrifter nr. 4 576 934 og 4 535 073.
Når forbindelsen med formel (X) er blitt fremstilt, spaltes den i optisk rene isomerer ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Denne fremgangsmåte er en fremgangsmåte for fremstilling av et 1,4-dihydropyridinderivat med en carboxylsyre- eller carboxylsyrederivatfunksjon i dihydropyridinringens 5-stilling og et arylradikal, heterocycloradikal eller kondensert heterocycloradikal, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter, i dihydropyridinringens 4-stilling, eller et salt derav, ved hvilken fremgangsmåte man danner en saltblanding av en forbindelse med formel (X):
eller et salt derav,
hvor
R-| er H eller lavere alkyl,
R2og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl,
aryl eller arylalkyl,
R3er CN,NO2, CO2R5, CONHR5, SO2R5eller P(0)(OR5)2, hvor R5er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl,
R4er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, NO2, CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3, OCH2F og OCF3,
med et optisk spaltningsmiddel i et oppløsningsmiddel valgt blant dimethylformamid, ethanol og acetonitril, eventuelt i blanding med vann, ved en temperatur mellom 50°C og oppløs-ningsmidlets tilbakeløpstemperatur, eventuelt tilsetter vann ved denne forhøyede temperatur, slik at mengdeforholdet mellom 1,4-dihydropyridinderivat og optisk spaltningsmiddel blir fra 1:2 til 2:1 og blandingen får et innhold av fra 10
til 50% vann, hvilken saltblanding omfatter
eller salter derav, hvor R-| , R2 , R3, R4og Rg er som ovenfor angitt.
Den foretrukne mengde vann avhenger av oppløsnings-midlet som velges. For DMF er den foretrukne vannmengde 30-50%, spesielt ca. 40%. For CH3CN er den foretrukne vannmengde fra ca. 20% til 40%, spesielt ca. 20%. For EtOH er den foretrukne vannmengde 10-30%, spesielt ca. 20%. Når oppløs-ningsmidlet er dimethylformamid, kan vannet eventuelt tilsettes i det neste trinn. Når den benyttede mengde optisk spaltningsmiddel er mindre enn mengden av dihydropyridin,
kan en billig base som f.eks. NaOH eller NH40H, benyttes for å utligne differansen. Det optiske spaltningsmiddel er f.eks. cinchonidin, kinidin, strychnin, brucin, morfin, cinchonin, kinin, D-a-fenylethylamin, L-arginin, conessin, dehydroabietylamin, cinchonicin, L-2-amino-1-propanol, D-amfetamin, glucosamin, anabasin, D-efedrin eller et N-alkyl-D-glucamin hvor alkylgruppen har 1-10 carbonatomer, av
hvilke cinchonidin og kinidin er de mest foretrukne.
På dette tidspunkt tillates blandingen å stå og avkjøles gradvis, slik at det dannes en forbindelse med formel (1) eller (2). En forbindelse med formel (1) eller (2) kan fraskilles og/eller renses ved hjelp av en hvilken som helst av flere i faget kjente prosedyrer, deriblant fraksjonert krystallisasjon, tynnskiktkromatografering, tykkskiktkromatografering, kolonnekromatografering, preparativ lavtrykks eller høytrykks væskekromatografering eller optisk spaltning under anvendelse av et optisk spaltningsmiddel med påfølgende optisk spaltning med et annet optisk spaltningsmiddel. For tiden foretrekkes fraksjonert krystallisasjon, hvor én forbindelse med formel (1) eller (2) krystalliserer ut fra spaltningsblandingen. Den krystallinske forbindelse med formel (1) eller (2) frafiltreres, vaskes og tørres, hvorved det fåes et optisk rent dihydropyridinderivat med formel (1) eller (2), og den resulterende forbindelse med formel (1) eller (2) kan omkrystalliseres, f.eks. fra EtOH. Den rene optisk aktive forbindelse med formel (1) eller (2) kan så spaltes ved at den oppløses i en sterk syre, f.eks. HC1, H2SO4eller lignende, eller i en sterk base, f.eks. NaOH, NH4OH e.l., og deretter i en sterk syre, hvorved det fåes en ren, optisk aktiv dihydropyridinsyre med formel (1A) eller (2A). Den andre optiske isomer kan utvinnes på tilsvarende måte fra spaltningsoppløsningen. Den uønskede optiske isomer kan også racemiseres og resirkuleres eller underkastes optisk spaltning for å danne ytterligere mengder av den ønskede optiske isomer.Racemiseringen og resirkule-ringen kan foretas i henhold til den her beskrevne optiske spaltningsprosess, eller i henhold til en i faget kjent fremgangsmåte for optisk spaltning.
De resulterende optisk aktive dihydropyridinsyre-derivater kan forestres eller amideres etter i faget kjente metoder for fremstilling av farmasøytisk aktive midler som modulerer kalsiumkanalaktiviteten og vanligvis påvirker den cerebrovasculære og cardiovasculære aktivitet. Eksempelvis kan (-)-2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin forestres med 2-(N-methyl-N-benzylamino)-ethanol for dannelse av (+)-isomeren av 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(N-methyl-N-benzylamino) -ethoxycarbonyl ] -1 , 4-dihydropyridin (også betegnet nicardapin), som har størst biologisk aktivitet. På tilsvarende måte kan (-)-2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin forestres med ethanol for dannelse av den optiske isomer av 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboethoxy-1,4-dihydropyridin (også kjent under betegnelsen nitrendipin), som har høyest biologisk aktivitet.
Det er velkjent at farmasøytiske preparater må tilfredsstille pharmacopoeiaens standarder før de kan god- kjennes og/eller markedsføres. Innholdet av optiske spaltningsmidler og/eller deres forurensninger, såsom mellomprodukter, reagenser, oppløsningsmidler, osv, må ikke over-skride de grenser som er satt av pharmacopoeiaens standarder. Farmasøytiske preparater på basis av et 1,4-dihydropyridinderivat fremstilt under anvendelse av et optisk spaltningsmiddel vil uunngåelig inneholde mindre mengder av det optiske spaltningsmiddel. Det er viktig å overvåke 1,4-dihydropyridin-preparater med hensyn til tilstedeværelse av slike optiske spaltningsmidler.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen
av de nye forbindelser.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av kinidinsalter
(A) En blanding av 40,0 g (0,12 mol) 2,6-dimethyl-3- carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin
og 39 g (0,12 mol) vannfritt kinidin ble oppløst i 72 ml varmt (ca. 90°C) DMF. Det ble så tilsatt 48 ml vann, og oppløsningen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur. Etter 24 timer ble den dannede utfelning frafiltrert, tørret og omkrystallisert fra en varm blanding av DMF og vann (60:40), hvorved man fikk kinidinsaltet av 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4- (3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin. Smeltepunkt = 165°C.
Det rene (-)-2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin ble erholdt ved at man oppløste 17,8 g av kinidiniumsaltet og 2,7 ml 35%-ig NaOH i 60 ml vann. Oppløsningen ble ekstrahert to ganger med 30 ml CH2CI2og deretter surgjort med 3,4 ml 12N HC1. Den resulterende utfelning ble frafiltrert, vasket med vann og tørret. Det tørrede produkt ble skyllet med 2 x 50 ml Et20, hvorved man fikk rent (-)-2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin.
[a]g<u>= -20,4° (c = 0,5, aceton), sm.p. = 200°C.
(B) Ved at man går frem som beskrevet i del (A) ovenfor, men benytter de egnede utgangsmaterialer istedenfor
2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-
dihydropyridin, fåes på tilsvarende måte de følgende optisk spaltede forbindelser: 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2 ,6-dimethy1-3-carbomethoxy-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, sm.p. = 210°C, ta]p 20=-8,0°, (c = 5, DMF),
2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(4-methylfeny1)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
(+)-2,6-dimethy1-3-carbomethoxy-4-(3-methoxyfenyl)-20 5-carboxy-1,4-dihydropyridin, sm.p. = 235°C, [ a]^ = +1,7°, (c = 5, DMF),
2,6-dimethy1-3-carbornethoxy-4-(2-thienyl)-5-carboxy-20
1,4-dihydropyridin, sm.p. = 200°C, la]^ = +6,5°, (c = 5,
DMF) ,
2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(5-methylthien-2-yl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(3-tri fluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(2-ni trofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-klorfenyl) - 5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-methylsulfonyl-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfonyl-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-ethylsulfonyl-4-(3-klorfeny1)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfonyl-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1 ,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1 ,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-ethylsulfonyl-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-ethylsulfonyl-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfonyl-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-ethylsulfonyl-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-isopropylsulfonyl-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-isopropylsulfonyl-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(4-methyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(3-trifluor-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(3 -trifluor-methoxyfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-d imethyl-3-dimethylfosfonyl-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-dimethylfosfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-dimethylfosfonyl-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-dimethylfosfonyl-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-dimethylfosfonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-dimethylfosfonyl-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-dimethylfosfonyl-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-dimethylfosfonyl-4-(3-trifluormethy1-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-dimethylfosfonyl-4-(3-trifluor-methoxy fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-diethylfosfonyl-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-diethylfosfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-diethylfosfonyl-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-diethylfosfonyl-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-diethy1fosfonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-diethylfosfonyl-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-diethylfosfonyl-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-diethylfosfonyl-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-diethylfosfonyl-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-diisopropylfosfonyl-4-(2-nitro-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-diisopropylfosfonyl-4-(3-nitro-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-diisopropylfosfonyl-4-(3-klor-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-diisopropylfosfonyl-4-(2-klor-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-diisopropylfosfonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-diisopropylfosfonyl-4-(4-methy1-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-diisopropylfosfonyl-4-(3-cyano-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-diisopropylfosfonyl-4-(3-trifluor-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-diisopropylfosfonyl-4-(3-trifluor-methoxyfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(2-nitro-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(3-klor-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(2-klor-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(4-methyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(3-cyano-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(3-trifluor-methyl f enyl )-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(3-trifluor-methoxyfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(3-methoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(2-thienyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(5-methyl-thien-2-yl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1 ,4-dihydropyridin,
(+)-2,6-dimethyl-3-cyano-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, sm.p. = 225°C, [a]g = +251,2°, (c = 5,
DMF) ,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1 ,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(3-trifluormethylfenyl) - 5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(3-trifluormethoxyfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(3-methoxyfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-cyano-4-(2-thienyl)-5-carboxy-1 ,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(5-methylthien-2-yl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-nitro-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-nitro-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-nitro-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-nitro-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-nitro-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1 ,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-nitro-4-(3-trifluormethylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-nitro-4-(3-trifluormethoxyfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-nitro-4-(3-methoxyfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-thienyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-nitro-4-(5-methyl-2-thienyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(2-furanyl)-5-carboxy-1 ,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(2-furanyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(2-furanyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisobutoxy-4-(2-furanyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-furanyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-cyano-4-(2-furanyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-nitro-4-(2-furanyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(2-pyridyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(2-pyridyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(2-pyridyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisobutoxy-4-(2-pyridyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-methylsulfonyl-4-(2-pyridyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2-pyridyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-pyridyl)-5-carboxy-1 ,4-dihydropyridin,
2,6-d imethy1-3-carbomethoxy-4 -(4-benzod ioxazolyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(4-benzodioxazolyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(4-benzodioxazol-yl ) -5 -carboxy-1 ,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisobutoxy-4-(4-benzodioxazolyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(4-benzodioxazolyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(4-benzodioxazolyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-nitro-4-(4-benzodioxazolyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin.
(C) Moderluten som oppnås i del (A) ovenfor blir deretter inndampet, og residuet oppslemmes i 400 ml vann
inneholdende 22 ml 35%-ig NaOH. Den vandige fase vaskes deretter med 2 x 200 ml CH2CI2og surgjøres med 22 ml 12N HC1. Utfelningen frafiltreres, vaskes med vann og tørres, hvorved det erholdes nesten rent (+)-2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin med smeltepunkt 202-203°C. (D) Ved at man går frem som beskrevet i del (C) ovenfor, men benytter moderlutene erholdt i del (B) ovenfor
istedenfor moderluten erholdt i del (A), fåes de tilsvarende forbindelser.
(E) Ved at man går frem som beskrevet i deler (A-B), men benytter cinchonidin istedenfor kinidin, fåes de
tilsvarende, rene (+)- og (-)-isomerer.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av cinchonidinsalter
(A) En blanding av 66,4 g (0,2 mol) 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1 ,4-dihydropyridin
og 59 g (0,2 mol) cinchonidin ble oppløst i 120 ml varmt (ca. 90°C) DMF. Da begge oppløsninger var blitt oppløst, ble 100
ml tilsatt, og oppløsningen ble tillatt å avkjøles i 24 timer ved omgivelsesbetingelsene. Den resulterende utfelning ble frafiltrert, tørret og omkrystallisert fra en blanding av DMF og vann (60:40), hvorved man fikk det rene salt av 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, med smeltepunkt 200-205°C. (Man kan også omkrystallisere forbindelsen fra EtOH eller MeOH.)
Det rene (+)-2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin ble erholdt ved at 17,8 g av cinchonidiniumsaltet og 2,7 ml 35%-ig NaOH ble oppløst i 60 ml vann. Oppløsningen ble ekstrahert to ganger med 30 ml CH2CI2og deretter surgjort med 3,4 ml 12N HC1. Den resulterende utfelning ble frafiltrert, vasket med vann og tørret. Det tørrede produkt ble skyllet med 2 x 50 ml Et20, hvorved det ble erholdt rent (+)-2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4- (3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin.
[a]g 20 = -20,3° (c = 0,5, aceton), sm.<p>. = 202-203°C.
(B) Ved at man går frem som beskrevet i del (A) ovenfor, men benytter de egnede utgangsmaterialer istedenfor 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, fåes på tilsvarende måte de følgende optisk spaltede forbindelser: 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(2-klorfenyl) - 5-carboxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(2,3-diklorfenyl)-20 5- carboxy-1,4-dihydropyridin, sm.p. = 22°C, [alp = -28,5°, (c = 5, DMF),
2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(4-methylfenyl) - 5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboethoxy-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
(-)-2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(3-nitro-fenyl ) -5-carboxy-1 , 4-dihydropyridin , sm.p. = 195°C, 20 [a<lg>= -28,9°, (c = 5, DMF), 2 , 6--dimethyl-3-carboisopropoxy-4 - (3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-carboisopropoxy-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylthio-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylthio-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-methylthio-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylthio-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylthio-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylthio-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-methylthio-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylthio-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-methylthio-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylthio-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylthio-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylthio-4-(3-klorfenyl) - 5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-ethylthio-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylthio-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-ethylthio-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylthio-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylthio-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylthio-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-isopropy1thio-4-(2-nitrofenyl)^5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylthio-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropy1thio-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-isopropy1thio-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-isopropy1thio-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-isopropy1thio-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-isopropylthio-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-isopropy1thio-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylthio-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-methylsulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-methylsulfonyl-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfonyl-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfonyl-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfonyl-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-ethylsulfonyl-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-ethylsulfonyl-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfonyl-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl- 3-ethylsulfonyl-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfonyl-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(2-nitrofenyl) - 5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(4-methy1-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(3-trifluor-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfonyl-4-(3-trifluor-methoxyfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfiny1-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfiny1-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfiny1-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfinyl-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-methylsulfiny1-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfinyl-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-methylsulfiny1-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfinyl-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methylsulfiny1-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfiny1-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfiny1-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfinyl-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-ethylsulfiny1-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfiny1-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfinyl-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfinyl-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfinyl-4-(3-trifluormethyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-ethylsulfinyl-4-(3-trifluormethoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-isopropylsulfiny1-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-isopropylsulfinyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-isopropylsulfinyl-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfinyl-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfinyl-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3 - isopropylsulf inyl-4-(4-methy1-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-isopropylsulfinyl-4-(3-cyanofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfinyl-4-(3-trifluor-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-isopropylsulfinyl-4-(3-trifluor-methoxy f enyl )-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(2-nitro-fenyl )-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(3-klor-fenyl )-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(2-klor-fenyl )-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbony1-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbony1-4-(4-methyl-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(3-cyano-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(3-trifluor-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbony1-4-(3-trifluor-methoxy f enyl )-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(3-methoxy-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(2-thienyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-methoxyethoxycarbonyl-4-(5-methyl-thien-2-yl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
(+)-2,6-dimethyl-3-cyano-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(3-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2-klorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2,3-diklorfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(4-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(3-cyanofenyl)- 5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethy1-3-cyano-4-(3-trifluormethylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(3-trifluormethoxyfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(3-methoxyfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2-thienyl)-5-carboxy-1 ,4-dihydropyrid.rn,
2,6-dimethyl-3-cyano-4-(5-methylthien-2-yl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin.
(C) Moderluten fra del (A) ovenfor ble så inndampet, og residuet ble oppslemmet i 400 ml vann inneholdende
22 ml 35%-ig NaOH. Den vandige fase ble vasker med 2 x 200 ml CH2C12og surgjort med 22 ml 12N HC1. Utfeiningen ble frafiltrert, vasket med vann og tørret, hvorved man fikk nesten rent (-)-2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, [a]D 20 = -17° (c = 0,5, aceton). Denne syre (10 g) ble blandet med 8,9 g cinchonin, og blandingen ble oppløst i 100 ml varm EtOH. Da begge oppløsninger var blitt nesten oppløst, ble blandingen tillatt å stå
natten over. Den resulterende utfelning ble frafiltrert, surgjort, vasket og tørret, hvorved man fikk rent (-)-2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1 ,4-
20
dihydropyridin, [aj^= -20,4° (c = 0,5, aceton).
(D) Ved at man går frem som angitt i del (C) ovenfor, men benytter moderlutene erholdt i del (B) ovenfor
istedenfor moderluten erholdt i del (A), fåes på tilsvarende måte de tilsvarende forbindelser.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av aktive forbindelser
(A) (1) En oppløsning av 8,0 g (+)-2,6-dimethyl-
3-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1 ,4-dihydropyridin Ua]D = +27,5°) i CH2CI2av temperatur 0°C ble be-handlet med 5,3 g PCI5. Til denne blanding ble det satt en oppløsning av 4,6 g (R)-4-(2,2-dimethy1-1,3-dioxolan-4-y1)-methoxyfenylethan-2-ol (ta]D= +9,11° i CHCI3) og 3,8 ml triethylamin i CH2Cl2, hvorved man fikk 2,6-dimethyl-3-methoxycarbony1-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-methoxyfeny1]-ethoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin . (2) En oppløsning av 21 g 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,2-dimethyl-1 ,3-dioxolan-4-yl)-methoxyfenyl]-ethoxycarbonyl)-1 ,4-dihydropyridin i 150 ml aceton og 50 ml vann behandles med 10 ml saltsyre, og blandingen kokes med tilbakeløpskjøling i seks timer. 500 ml vann tilsettes, og blandingen ekstraheres med ether. Etherskiktet tørres over Na2SC>4og inndampes til en olje som renses ved kromatografering ved middels høyt trykk på silicagel (90% ethylacetat-hexan), hvorved man får 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[ 4-(2,3-dihydroxypropoxy)-fenyl]-ethoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin. Sm.p. = 117-118°C, [a]D= -33,5°.
(B) Under anvendelse av prosedyren ifølge del
(A) omsettes én isomer av 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin med B-(N-benzyl-N-methylamino)-ethanol i nærvær av thionylklorid, hvorved
man får isomeren av 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(N-methyl-N-benzylamino)-ethoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin. Sm.p. = 135-138°C.
(C) 72,1 g (0,32 mol) 4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethyl)-fenol ble satt til en oppløsning av 105 g (0,23
mol) av den valgte isomer av 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-brompropoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin og 48 g (0,35 mol) K2C03i 700 ml aceton, og blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling natten over. Etter kjøling ble det-faste stoff frafiltrert, oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet oppløst i 1 1 CH2CI2. Det organiske skikt ble vasket med 2 x 100 ml 10%-ig NaOH og 2 x 100 ml vann og tørret over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble
avdrevet under redusert trykk, hvorved det ble erholdt en olje som ble renset ved flash-kromatografering (EtOAc:CH2CI215:85). Derved fikk man den ønskede isomer av 2,6-dimethyl-3-carbomethoxy-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-[4-(2-tetrahydropyran-2- yloxyethyl)-fenoxy]-propoxycarbony1)-1 ,4-dihydropyridin (sm.p. <50°C). (D) Ved at man går frem som beskrevet i del (A)(1) ovenfor, men benytter ethanol eller isopropanol istedenfor 4-(2,2-dimethyl-1 ,3-dioxolan-4-yl)-methoxyfenyl-ethan-2-ol, fåes de følgende optisk aktive forbindelser: 2,6-dimethyl-3-methoxycarbony1-4-(3-nitrofenyl)-5-ethoxycarbonyl-1,3-dihydropyridin, 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-isopropoxycarbonyl-1,3-dihydropyridin. (E) Ved at man går frem som beskrevet i deler (A)(1) og (D) ovenfor, men benytter: (+)-2,6-dimethyl-3-methoxysulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethyl-3-methoxysulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethyl-3- dimethylfosfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1 ,4-dihydropyridin , (-)-2,6-dimethyl-3-dimethylfosfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethyl-3-diethyl-fosfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethy1-3-diisopropylfosfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethy1-3-nitro-4-(2-trifluor-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carboxy-1 ,4-dihydropyridin , (+)-2,6-dimethy1-3-nitro-4-(4-benzodioxazolyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(4-benzodioxazolyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin eller (-)-2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2-trifluor-methylfenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin istedenfor (+)-2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitro-fenyl)-5-carboxy-1,4-dihydropyridin og benytter methanol, ethanol eller isopropanol, fåes de følgende forbindelser: (+)-2,6-dimethyl-3-methoxysulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carbomethoxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethy1-3-methoxysulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carbomethoxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carbomethoxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethy1-3-nitro-4-(2-tri fluormethylfeny1)-5-carbomethoxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethy1-3-nitro-4-(4-benzodioxazolyl)-5-carbomethoxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethy1-3-nitro-4-(4-benzodioxazolyl)-5-carbomethoxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethy1-3-cyano-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carbomethoxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carbomethoxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethyl-3-methoxysulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboethoxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethyl-3-methoxysulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboethoxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carboethoxy-1 ,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carboethoxy-1,4-dihydropyridin, ( + )-2,6-dimethy1-3-nitro-4 -(4-benzodioxazolyl)-5-carboethoxy-1 ,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethyl-3-nitro-4-(4-benzodioxazolyl)-5-carboethoxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carboethoxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carboethoxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethyl-3-methoxysulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboisopropoxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethy1-3-methoxysulfonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-carboisopropoxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethy1-3-nitro-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carboisopropoxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethy1-3-nitro-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carboisopropoxy-1,4-dihydropyridin,
(+)-2,6-dimethy1-3-nitro-4-(4-benzodioxazolyl)-5-carboisopropoxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethy1-3-nitro-4-(4-benzodioxazolyl)-5-carboisopropoxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carboisopropoxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethyl-3-cyano-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-carboisopropoxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethyl-3-dimethylfosfonyl-4-(3-nitro-fenyl )-5-carbomethoxy-1,4-dihydropyridin, (-)-2,6-dimethyl-3-dimethylfosfonyl-4-(3-nitro-fenyl )-5-carbomethoxy-1,4-dihydropyridin, (+)-2,6-dimethyl-3-diethylfosfonyl-4-(3-nitro-fenyl ) -5-carbomethoxy-1 ,4-dihydropyridin og (-)-2,6-dimethyl-3-diisopropylfosfonyl-4-(3-nitro-fenyl ) -5-carbomethoxy-1 ,4-dihydropyridin.

Claims (30)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 1,4-dihydropyridinderivat med en carboxylsyre- eller carboxyIsyre-derivatfunksjon i dihydropyridinringens 5-stilling og et arylradikal, heterocycloradikal eller kondensert heterocycloradikal, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter, i dihydropyridinringens 4-stilling, eller et salt derav, karakterisert ved at man danner en saltblanding av en forbindelse med formel (X):
eller et salt derav, hvor R-| er H eller lavere alkyl, R2 og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl, R3 erC N, N02 , C02 R5 , CONHR5 , S02 R5 eller P(0)(OR5 )2 , hvor R5 er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl, R4 er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, N02 , CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3 , OCH2 F og OCF3 , med et optisk spaltningsmiddel i et oppløsningsmiddel valgt blant dimethylformamid, ethanol og acetonitril, eventuelt i blanding med vann, ved "en temperatur mellom 50°C og oppløs-ningsmidlets tilbakeløpstemperatur, eventuelt tilsetter vann ved denne forhøyede temperatur, slik at mengdeforholdet mellom 1,4-dihydropyridinderivat og optisk spaltningsmiddel blir fra 1:2 til 2-1 og blandingen får et innhold av fra 10 til 50% vann, hvilken saltblanding omfatter
eller salter derav, hvor R-| , R2 , R3 , R4 og Rg er som ovenfor angitt.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av 1,4-dihydropyridinderivater hvor 1,4-dihydropyridinderivatet er en forbindelse med formelen (1A) eller (2A):
eller et salt derav, hvor R-] er H eller lavere alkyl, R2 og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl, R3 er CN,N 02 , C02 R5 , CONHR5 , S02 R5 eller P(0)(OR5 )2 , hvor R5 er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl, R4 er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, N02 , CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3 , OCH2 F og OCF3 .
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vert at det optiske spaltningsmiddel omfatter cinchonidin, cinchonin, kinin, kinidin, strychnin, brucin, dehydroabietylamin, cinchonicin, L-2-amino-1 -propanol, D-amfetamin, glucosarnin, conessin, anabasin D-efedrin eller et N-alkyl-D-glucamin hvor alkylgruppen har 1-10 carbonatomer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atdet som oppløsnings-middel anvendes dimethylformamid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at vannet tilsettes under den del av reaksjonen som utføres ved forhøyet temperatur .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det som optisk spaltningsmiddel anvendes cinchonidin, cinchonin eller kinidin.
7.F remgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man dessuten: a) skiller forbindelsen representert ved formel (1) fra forbindelsen representert ved formel (2), og b) eventuelt renser den isolerte forbindelse med formel (1) eller (2).
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at en forbindelse med formel (1) eller (2) spaltes optisk for dannelse av en forbindelse med formel (1A) eller (2A).
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at den optiske spaltning utføres med sterk base etterfulgt av sterk syre, eller med sterk syre.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den optiske spaltning utføres med sterk base etterfulgt av sterk syre.
11. En forbindelse med formel (1) eller (2)
eller et salt derav, hvor R-| er H eller lavere alkyl, R2 og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl, R3 er CN, NO2 , CO2 R5 , CONHR5 , SO2 R5 eller P(0)(OR5 )2 , hvor R5 er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl, R4 er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, NO2 , CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3 , OCH2 F og OCF3 , og det optiske spaltningsmiddel omfatter en optisk aktiv aminbase, som f.eks. cinchonidin, cinchonin, kinin, kinidin, strychnin, brucin, morfin, D-a-fenylethylamin, L-arginin, dehydroabietylamin, cinchonicin, L-2-amino-1-propanol, D-amfetamin, glucosamin, conessin, anabasin, D-efedrin eller et N-alkyl-D-glucamin hvor alkylgruppen har 1-10 carbonatomer.
12. Forbindelse ifølge krav 11, hvor R-| er H og R2 og Rg begge er methyl.
13. Forbindelse ifølge krav 12, hvor R3 er CO2 R5 og R5 er methyl, ethyl, isopropyl eller methoxyethy1.
14. Forbindelse ifølge krav 13, hvor R4 er fenyl som eventuelt er substituert med én, to eller tre substituenter uavhengig valgt blant halogen, NO2 , CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3 , OCH2 F og OCF3 .
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2, 7 og 8, hvor 1,4-dihydropyridinderivatene er representert ved formelen (3):
eller et salt derav, hvor R-| er H eller lavere alkyl, R2 og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl, R3 er CN, N02 , CO2 R5 , CONHR5 , SO2 R5 eller P(0)(OR5 )2 , hvor R5 er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl, R4 er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, NO2 , CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3 , OCH2 F og OCF3 , og R7 er et alkoholderivat med den generelle formel HORg, hvor Rg er -0(CH2 )n R9' hvor n er 2 eller 3, og Rg er NR <1> R <11> , hvor R <1> er lavere alkyl og R <11> er arylalkyl, fenyl substituert i para-stilling med en 2,3-dihydroxypropoxygruppe eller fenoxy substituert i para-stillingen med en 2-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-ethylgruppe, karakterisert ved at man foretar de følgende ytterligere trinn: a) omsetning av en forbindelse med formel (1A) eller (2A) med det passende alkoholderivat for dannelse av en forbindelse med formel (3), og b) eventuell overføring av en forbindelse med formel (3) til et salt.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvor forbindelsen med formel (3) er 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitro-fenyl )-5- [2-(N-methyl-N-benzylamino)-ethoxycarbonyl]-1 ,4-dihydropyridin.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvor forbindelsen med formel (3) er 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitro-fenyl )-5-(2-[4-(2,3-dihydroxypropoxy)-fenyl]-ethoxycarbonyl)-1 ,4-dihydropyridin.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvor forbindelsen med formel (3) er 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitro-fenyl)-5-(3-[4-(2-tetrahydropyran-2-yloxy-ethyl)-fenoxy]-propoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin.
19. Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 11 eller av forbindelsene fremstilt etter fremgangsmåtene ifølge krav 2, 7 eller 8, for fremstilling av et 1,4-dihydropyridinderivat med formel (3):
eller et salt derav, hvor R-| er H eller lavere alkyl, R2 og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl, R3 er CN,N O2 , CO2 R5 , CONHR5 , SO2 R5 eller P(0)(OR5 )2 , hvor R5 er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl, R4 er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, NO2 , CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3 , OC <H> 2F og OCF3 , og R7 er et alkoholderivat med den generelle formel HORg, hvor Rg er -0(CH2)nR9, hvor n er 2 eller 3, og Rg er NR'R'', hvor R' er lavere alkyl og R'' er arylalkyl, fenyl substituert i para-stilling med en 2,3-dihydroxypropoxygruppe eller fenoxy substituert i para-stillingen med en 2-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-ethylgruppe.
20. 1 ,4-dihydropyridinderivater med formelen (3):
eller et salt derav, hvor R-| er H eller lavere alkyl, R2 og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl, R3 er CN,N O2 , CO2 R5 , CONHR5 , SO2 R5 eller P(0)(OR5 )2» hvor R5 er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl, R4 er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, NO2 , CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3 , OCH2F" og OCF3 , og R7 er et alkoholderivat med den generelle formel HORg, hvor Rg er -0(CH2 )nRg, hvor n er 2 eller 3, og Rg er NR'R'', hvor R <1> er lavere alkyl og R'' er arylalkyl, fenyl substituert i para-stiIling med en 2,3-dihydroxypropoxygruppe eller fenoxy substituert i para-stillingen med en 2-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-ethylgruppe, fremstilt fra en forbindelse med formel (1) eller (2)
eller et salt derav, hvor R-| er H eller lavere alkyl, R2 og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl, R3 er CN, N02 , C02 R5 , CONHR5 , S02 R5 eller P(0)(OR5 )2 , hvor R5 er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl, R4 er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, N02 , CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3 , OCH2 F og OCF3 , og det optiske spaltningsmiddel omfatter en optisk aktiv aminbase, som f.eks. cinchonidin, cinchonin, kinin, kinidin, strychnin, brucin, morfin, D-a-fenylethylamin, L-arginin, dehydroabietylamin, cinchonicin, L-2-amino-1-propanol, D-amfetamin, glucosamin, conessin, anabasin, D-efedrin eller et N-alkyl-D-glucamin hvor alkylgruppen har 1-10 carbonatomer.
21. 1,4-dihydropyridinderivater med formelen (3):
eller et salt derav, hvor R-] er H eller lavere alkyl, P>2 og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl, R3 er CN , N02, CO2 R5 , CONHR5 , S02 R5 eller P(0)(OR5 )2 , hvor R5 er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl, R4 er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, NO2 , CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3 , OCH2F og OCF3 , og R7 er et alkoholderivat med den generelle formel HOR3 , hvor Rg er -0(CH2 )n R9 , hvor n er 2 eller 3, og R9 er NR1R' ', hvor R' er lavere alkyl og R'' er arylalkyl, fenyl substituert i para-stilling med en 2,3-dihydroxypropoxygruppe eller fenoxy substituert i para-stillingen med en 2-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-ethylgruppe, inneholdende påvisbare mengder av et optisk spaltningsmiddel.
22. 1,4-dihydropyridinderivat ifølge krav 21, 26 eller 27, hvor forbindelsen med formel (3) er 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[2-(N-methy1-N-benzylamino)-ethoxycarbonyl]-1,4-dihydropyridin.
23. 1,4-dihydropyridinderivat ifølge krav 21, 26 eller 27, hvor forbindelsen med formel (3) er 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(2-[4-(2,3-dihydroxy-propoxy)-fenyl]-ethoxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin.
24. 1,4-dihydropyridinderivat ifølge krav 21, 26 eller 27, hvor forbindelsen med formel (3) er 2,6-dimethyl-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-(3-[4-(2-tetrahydropyran-2-yloxyethyl)-fenoxy]-propoxycarbonyl)-1 ,4-dihydropyridin.
25. Forbindelse ifølge krav 21, hvor det optiske spaltningsmiddel omfatter en optisk aktiv aminobase som f.eks. cinchonidin, cinchonin, kinin, kinidin, strychnin, brucin, morfin, D-cr-f eny lethy lamin, L-arginin, dehydroabietylamin, cinchonicin , L-2-amino-1 -propanol, D-amf etaniin , glucosamin, conessin, anabasin, D-efedrin eller et N-alkyl-D-glucamin hvor alkylgruppen har 1-10 carbonatomer.
26. 1,4-dihydropyridinderivater med formelen (3):
eller et salt derav, hvor R-| er H eller lavere alkyl, R2 og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl, R3 erC N, N02 , C02 R5 , CONHR5 , S02 R5 eller P(0)(OR5 )2 , hvor R5 er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl, R4 er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, N02 , CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3 , OCH2 F og OCF3 , og R7 er et alkoholderivat med den generelle formel HORg, hvor R8 er -0(CH2 )n R9 , hvor n er 2 eller 3, og Rg er NR1R'', hvor R' er lavere alkyl og R <1> ' er arylalkyl, fenyl substituert i para-stilling med en 2,3-dihydroxypropoxygruppe eller fenoxy substituert i para-stillingen med en 2-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-ethylgruppe, inneholdende påviselige mengder av en forbindelse med formel (1) eller (2):
eller et salt derav, hvor R-| er H eller lavere alkyl, R2 og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl, R3 er CN , N02 , CO2 R5 , CONHR5 , SO2 R5 eller P(0)(OR5 )2 , hvor R5 er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl, R4 er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, NO2 , CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3 , OCH2 F og OCF3 , og det optiske spaltningsmiddel omfatter en optisk aktiv aminbase, som f.eks. cinchonidin, cinchonin, kinin, kinidin, strychnin, brucin, morfin, D-a-fenylethylamin, L-arginin, dehydroabietylamin, cinchonicin, L-2-amino-1-propanol, D-amfetamin, glucosamin, conessin, anabasin, D-efedrin eller et N-alkyl-D-glucamin hvor alkylgruppen har 1 - 10 carbonatomer.
27. Forbindelse med formel (1) eller (2)
eller et salt derav, hvor R-| er H eller lavere alkyl, R2 og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl eller arylalkyl, R3 er CN,N O2 , CO2 R5 , CONHR5 , SO2 R5 eller P(0)(OR5 )2 , hvor R5 er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl, R4 er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert med én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, NO2 , CN, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3 , OC <H> 2F og OCF3 , og det optiske spaltningsmiddel omfatter en optisk aktiv aminbase, som f.eks. cinchonidin, cinchonin, kinin, kinidin, strychnin, brucin, morfin, D-a-fenylethylamin, L-arginin, dehydroabietylamin, cinchonicin, L-2-amino-1-propanol, D-amfetamin, glucosamin, conessin, anabasin, D-efedrin eller et N-alkyl-D-glucamin hvor alkylgruppen har 1-10 carbonatomer, i blanding med et 1,4-dihydropyridinderivat med formelen (3):
eller et salt derav, hvor R-| er H eller lavere alkyl, R2 og Rg uavhengig av hverandre er lavere alkyl, aryl-eller arylalkyl, R3 er CN , N02 , CO2 R5, CONHR5 , SO2 R5 eller P(0)(OR5 )2 , hvor R5 er lavere alkyl, lavere alkoxyalkyl, aryl eller arylalkyl, R4 er aryl, heterocyclyl eller kondensert heterocyclyl, eventuelt substituert' ned én, to eller tre substituenter som uavhengig av hverandre er valgt blant halogen, N02 , CM, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkylamino, CF3 , OCH2 F og OCF3 , og R7 er et alkoholderivat med den generelle formel HORs, hvor Rg er -0(CH2 )n R9' hvor n er 2 eller 3, og Rg er NR'R' <1> , hvor R' er lavere alkyl og R'' er arylalkyl, fenyl substituert i para-stilling med en 2,3-dihydroxypropoxygruppe eller fenoxy substituert i para-stillingen med en 2-(tetra-hydropyran-2-yloxy)-ethylgruppe.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 7 eller 8, karakterisert ved de trinn at det utvinnes en ikke-racemisk blanding av (+)- eller (-)-1,4-dihydropyridinderivat fra moderluten, blandingen racemiseres, og den racemiserte blanding resirkuleres.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 7 eller 8, karakterisert ved at den uønskede isomer racemiseres og den racemiserte blanding resirkuleres.
30. En blanding av saltene av et 1,4-dihydropyridinderivat med formel (X) med et optisk spaltningsmiddel.
NO875239A 1986-12-22 1987-12-15 Fremgangsmaate ved spalting av 1,4-dihydropyridinderivateri optisk aktive isomerer. NO875239L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/945,760 US4920225A (en) 1986-12-22 1986-12-22 Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO875239D0 NO875239D0 (no) 1987-12-15
NO875239L true NO875239L (no) 1988-06-23

Family

ID=25483522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO875239A NO875239L (no) 1986-12-22 1987-12-15 Fremgangsmaate ved spalting av 1,4-dihydropyridinderivateri optisk aktive isomerer.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4920225A (no)
EP (1) EP0273349A3 (no)
JP (1) JPS63185960A (no)
KR (1) KR880007469A (no)
AU (1) AU8284887A (no)
DK (1) DK674287A (no)
FI (1) FI875623A (no)
GB (1) GB2200631A (no)
HU (1) HUT45499A (no)
IE (1) IE873469L (no)
IL (1) IL84894A0 (no)
NO (1) NO875239L (no)
ZA (1) ZA879579B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3737340A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-24 Bayer Ag Neue fluormethoxyphenyl-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB8804630D0 (en) * 1988-02-27 1988-03-30 Pfizer Ltd Preparation of r-& s-amlodipine
IT1230752B (it) * 1989-02-17 1991-10-29 Boehringer Biochemia Srl Processo per la preparazione di 1,4 diidropiridine polisostituite in forma enantiomericamente pura.
EP0398617A3 (en) * 1989-05-15 1991-11-06 Merck Sharp & Dohme Ltd. Process for resolving 1-azabicyclo [2.2.1]heptane-3-carboxylates
JPH03141257A (ja) * 1989-10-26 1991-06-17 Green Cross Corp:The ジヒドロピリジン誘導体
US5100892A (en) * 1990-11-13 1992-03-31 Glaxo Inc. Dihydropyridine vasodilator agents
US5135936A (en) * 1991-03-05 1992-08-04 Marion Merrell Dow Inc. Isomers of 1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinediacarboxylic and their use as calcium antagonists
US5210398A (en) * 1991-06-14 1993-05-11 Symbol Technologies, Inc. Optical scanner with extended depth of focus
FR2719585B1 (fr) * 1994-05-05 1996-08-02 Lafon Labor Procédé d'obtention de 1,4-dihydropyridines optiquement pures.
AU5568300A (en) * 1999-06-23 2001-01-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel dihydropyridine derivative
WO2002032878A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-25 Eli Lilly And Company Resolution process for preparation of substantially pure (r) and (s) enantiomers of 2-(4-nitroimidazolyl)-4-methoxyphenylpropionic acid and salts thereof
ATE407925T1 (de) 2003-11-03 2008-09-15 Myogen Inc 1,4-dihydropyridinverbindungen, pharmazeutische verbindungen, und verfahren zur behandlung von herzkreislauferkrankungen
WO2005042487A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Myogen, Inc. 1,4-dihydropyridine compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment of cardiovascular disease

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4370334A (en) * 1975-07-02 1983-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydro-pyridine derivatives and methods of using same
SE429652B (sv) * 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
SE442298B (sv) * 1978-06-30 1985-12-16 Haessle Ab 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester i optisk aktiv form
DE2935451A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine
ZA83959B (en) * 1982-03-10 1984-09-26 Sandoz Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS58208271A (ja) * 1982-04-30 1983-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
FR2528431B1 (fr) * 1982-06-15 1986-01-10 Sandoz Sa Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3247118A1 (de) * 1982-12-20 1984-06-20 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Neue substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS59161392A (ja) * 1983-03-04 1984-09-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体及びその製法
DE3477669D1 (en) * 1983-09-26 1989-05-18 Nissan Chemical Ind Ltd Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
DE3423105A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung optisch aktiver 1,4-dihydropyridine
US4595690A (en) * 1985-02-11 1986-06-17 Syntex (U.S.A.) Inc. Antihypertensive dihydropyridine derivatives
IL77843A (en) * 1985-02-11 1989-07-31 Syntex Inc Dihydropyridine derivatives,process and novel intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4761420A (en) * 1986-06-13 1988-08-02 Laboratoires Syntex S.A. Antihypertensive dihydropyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE873469L (en) 1988-06-22
FI875623A (fi) 1988-06-23
FI875623A0 (fi) 1987-12-21
ZA879579B (en) 1989-08-30
DK674287D0 (da) 1987-12-21
EP0273349A3 (en) 1990-02-14
DK674287A (da) 1988-06-23
JPS63185960A (ja) 1988-08-01
NO875239D0 (no) 1987-12-15
GB8729735D0 (en) 1988-02-03
EP0273349A2 (en) 1988-07-06
KR880007469A (ko) 1988-08-27
US4920225A (en) 1990-04-24
GB2200631A (en) 1988-08-10
AU8284887A (en) 1988-06-23
HUT45499A (en) 1988-07-28
IL84894A0 (en) 1988-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO875239L (no) Fremgangsmaate ved spalting av 1,4-dihydropyridinderivateri optisk aktive isomerer.
RU2056420C1 (ru) Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения
DK164158B (da) 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere
JPS58174363A (ja) ４−フエニルピペリジン化合物の製法
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0715872A2 (pt) Composto; composição farmacêutica; método de preparação do composto; composto preparado pelo método; e método de tratamento de um transtorno em um mamífero necessitado
JPH11193270A (ja) 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
NO314581B1 (no) Opplösning av aminer
JP2007524614A (ja) α−（フェノキシ）フェニル酢酸誘導体の分割
JPS60142981A (ja) ３−インド−ルカルボキサミド誘導体
KR101073742B1 (ko) α-(페녹시)페닐아세트산 유도체의 분리
HU228098B1 (en) Process for preparing eprosartan and intermediates
KR900005956B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법
JPS63185948A (ja) 置換アミノプロピオンアミドおよびその製造方法
KR910004432B1 (ko) 2-아릴벤조티아졸린 유도체의 제조방법
EP0123832A1 (en) Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine
TWI454470B (zh) 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法
KR100928776B1 (ko) (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법
KR0146047B1 (ko) 드로프로피진의 광학적 분할방법
JPS6017782B2 (ja) Ｎ↑２−アリ−ルスルホニル−ｌ−アルギニンアミド類及び薬剤として許容され得るその塩
CZ20023694A3 (cs) Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů
KR20190128663A (ko) 라세믹 3-알킬피페리딘-카르복실산 에틸 에스테르의 광학 이성질체를 분리하는 방법
JPS6112663A (ja) 光学的に活性な１，４‐ジヒドロピリジン類の製造方法
JPH06157462A (ja) 新規なイソブチル置換メタンスルホニル−キノリルメトキシフエニル−シクロアルキルアセトアミド
SU1431678A3 (ru) Способ получени оптически активных кеталей