NO341129B1

NO341129B1 - 1-tio-D-glucitolderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling samt farmasøytisk middel

Info

Publication number: NO341129B1
Application number: NO20074012A
Authority: NO
Inventors: Hiroyuki Kakinuma; Yuko Hashimoto; Takahiro Ol; Hitomi Takahashi
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2005-01-07
Filing date: 2007-08-02
Publication date: 2017-08-28
Also published as: CA2592995C; RU2007130089A; KR101268752B1; ZA200706021B; AU2006204258A1; KR20070098811A; US7910619B2; RS52066B; BRPI0606397B1; EP1845095A1; WO2006073197A1; ME01324B; DK1845095T3; CN101103013A; BRPI0606397B8; NO20074012L; TW200637839A; CN101103013B; EP1845095B1; JP4492968B2

Description

Denne oppfinnelse vedrører 1-tio-D-glucitolderivater som inhiberer aktiviteten av natriumavhengig glukose-ko-transport 2 (SGLT2) som har å gjøre med glukose-reabsorpsjon i nyren.

Det menes at kronisk hyperglykemi reduserer insulinsekresjon og senker insulinsensitivitet, hvilket videre forårsaker økninger i blodglukosenivåer og forverrende diabetes. Hyperglykemi anses for å være en hovedrisikofaktor for komplikasjoner ved diabetes. Opprettholdelse av blodsukker ved et normalt nivå synes således å forbedre insulinsensitivitet og undertrykke begynnelsen av komplikasjoner ved diabetes. Biguanider, sulfonylureaforbindelser, glycosidaseinhibitorer og insulinsensibiliserende midler har så langt blitt anvendt som terapier for diabetes. Ugunstige reaksjoner eller bivirkninger har imidlertid blitt rapportert, slik som laktisk syreose for biguanidene, hypoglykemi for sulfonylureaforbindelsene, og diaré og alvorlig hepatisk funksjonsforstyrrelse for glukosidaseinhibitorene. Det er således ønskelig at det utvikles legemidler for behandling av diabetes, som har nye virkningsmekanismen som er forskjellige fra dem for konvensjonelle legemidler.

Phlorizin, som er et glukosederivat isolert fra naturlige produkter, ble vist å inhibere reabsorpsjonen av overskuddsglukose i nyren og fremme utskillingene av glukose, som utviser en antihyperglykemisk virkning (ikke-patentpublikasjoner 1 og 2). Denne reabsorpsjonen av glukose ble deretter vist å være tilskrevet natriumavhengig glukose-kotransportør 2 (SGLT2) tilstede ved Sl-setet i den renale proksimale tubuli (ikke-patetpublikasjon 3). Siden admini-streringen av phlorizin, en spesifikk SGLT inhibitor, til rotter med diabetes ble demonstrert å fremme lukoseutskillel-se til urin og frembringen en antihyperglykemisk virkning, har SGLT-2 spesifikke inhibitorer blitt ansett som nye målmolekyler for terapier av diabetes.

Mot en slik bakgrunn har mange phlorizin-relaterte forbindelser blitt undersøkt, og O-aryl glukosider har blitt omhandlet (patentpublikasjoner 1 til 11). Når de administreres oralt får imidlertid O-aryl glukosider sin glukosid-binding hydrolysert med fJ-glykosidase tilstede i tynntarmen, og har i den uendrede form dårlige absorpsjonseffektivitet. Deres prodrug'er er således under utvikling.

Det har blitt publisert en rapport om forbindelser som er 0-aryl glukosider omdannet til kjemisk stabile C-aryl glukosider (patentpublikasjon 12). Forbindelser med glukosedelen bundet til aryl eller heteroaryl, som beskrevet ovenfor, har også blitt rapportert (patentpublikasjoner 13 til 15). C-aryl glukosider, som er forbindelsene omhandlet i disse publikasjonene (patentpublikasjoner 12 til 15), er imidlertid amorfe substanser i mange tilfeller, og deres farmasøytiske fremstilling er således problematisk (patentpublikasjon 12). Av denne årsak var det nødvendig å krystallisere disse forbindelsene sammen med egnede aminosyrer slik som fenylalanin og prolin (US patent US6774112). Forbindelser som har fremragende krystallinitet, hvis rensing, lagring og farmasøytisk fremstilling er enkel, og som er enkle å håndtere som legemidler, var følgelig påkrevet.

Det har vært rapporter om metoder for fremstilling av aryl 5-tio-p-D-glukopyranosid (O-aryl 5-tio-p-D-glukosid) eller heteroaryl 5-tio-p-D-glukopyranosid (O-heteroaryl 5-tio-p-D- glukosid) som har 5-tioglukose og aryl eller heteroaryl bundet via p-glukosid (patentpublikasjoner 16 til 17). Den SGLT-inhiberende virkningen av disse forbindelsene er også rapportert (patentpublikasjoner 18 til 19). Som det ses i rapporten (patentpublikasjon 16) skiller glykosileringen seg imidlertid fullstendig i oppførselen av reaksjonen i samsvar med typen av sukker, og reaksjonsbetingelsene som tillater glykosilering fra glukose kan ikke anvendes for tioglukose.

Det har således ikke vært noen metoder for fremstilling av 1-tio-D-glucitolderivater som har 5-tioglukose og en aryl eller en heteroring direkte bundet, og det har ikke vært noen rapporter om 1-tio-D-glucitolderivater. Enkelte av forbindelsene vist i patentpublikasjoner 1 til 15 har allerede vært gjenstand for kliniske forsøk, og der er en mulighet for at nye legemidler for behandling av diabetes vil være kommersielt tilgjengelige i fremtiden. Under kliniske forsøk i mennesker kan deres utvikling imidlertid bli vanskelig av en eller annen årsak, og det behøves således en gruppe av forbindelser som har den samme virkningsmekanismen, men som har et frem til nå ikke-eksisterende skjelett.

Ikke-patentpublikasjon 1: Rossetti, L., et al. J. Clin. Invest.,

Vol. 80, 1037, 1987

Ikke-patentpublikasjon 2: Rossetti, L., et al. J. Clin. Invest.,

Vol. 79, 1510, 1987

Ikke-patentpublikasjon 3: Kanai, Y., et al. J. Clin. Invest.,

Vol. 93, 397, 1994

Patentpublikasjon 1: Europeisk patentsøknadsnr. 0850948

Patentpublikasjon 2: Europeisk patentsøknadsnr. 0598359

Patentpublikasjon 3: Internasjonal publikasjonsnr.

WO01/068660 pamflett

Patentpublikasjon 4: Internasjonal publikasjonsnr.

WO01/016147 pamflett

Patentpublikasjon 5: Internasjonal publikasjonsnr.

WO01/074834 pamflett

Patentpublikasjon 6: Internasjonal publikasjonsnr.

WO01/074835 pamflett

Patentpublikasjon 7: Internasjonal publikasjonsnr.

WO02/053573 pamflett

Patentpublikasjon 8: Internasjonal publikasjonsnr.

WO02/068439 pamflett

Patentpublikasjon 9: Internasjonal publikasjonsnr.

WO02/068440 pamflett

Patentpublikasjon 10: Internasjonal publikasjonsnr.

WO02/036602 pamflett

Patentpublikasjon 11: Internasjonal publikasjonsnr.

WO02/088157 pamflett

Patentpublikasjon 12: Internasjonal publikasjonsnr.

WO01/027128 pamflett

Patentpublikasjon 13: US Patentsøknad publikasjonsnr.

2001/0041674

Patentpublikasjon 14: Internasjonal publikasjonsnr.

WO04/013118 pamflett

Patentpublikasjon 15: Internasjonal publikasjonsnr.

WO04/080990 pamflett

Patentpublikasjon 16: Internasjonal publikasjonsnr.

WO04/014930 pamflett

Patentpublikasjon 17: Internasjonal publikasjonsnr.

WO04/089966 pamflett

Patentpublikasjon 18: Internasjonal publikasjonsnr.

WO04/014931 pamflett

Patentpublikasjon 19: Internasjonal publikasjonsnr.

WO04/089967 pamflett

Det er et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en frem til nå ikke-eksisterende ny 1-tio-D-glucitolforbindelse som inhiberer aktiviteten av natrium-avhengig glukose-kotransportør 2 (SGLT2, natrium-dependent glukose cotransporter 2) relatert til glukose-reabsorpsjon i nyren, fremmer utskillelsen av urin-sukker, og utviser en antihyperglykemisk virkning. Det er et annet formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremragende inhibitor som er selektiv SGLT2-aktivitet. Det er enda et annet formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en forbindelse som har fremragende krystallinitet, hvis rensing, lagring og farmasøytiske fremstilling er enkel, og som er enkel å håndtere som legemiddel. Det er et ytterligere formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av 1-tio-D-lucitolforbindelsen og tilveiebringe dens mellomprodukt.

Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse utførte grundig forskning og undersøkelser i forsøk på å løse de ovennevnte problemer. Som et resultat fant de en fremgangsmåte for fremstilling av direkte binding av en aryl eller heteroring til en 5-tio-glukose, og har funnet at en 1-tio-D-glucitolderivat oppnådd ved denne fremgangsmåten har en fremragende virkning med inhibering av SGLT2. Dette funnet har ført til gjennomføring av den foreliggende oppfinnelse. Det har også blitt funnet at 1-tio-D-glucitolderivatet i henhold til den foreliggende oppfinnelse har tilfredsstillende krystallinitet. Dette derivatet behøver således ikke å ko-krystalliseres med en aminosyre eller lignende, dets rensing, lagring og farmasøytiske fremstilling er enkel, og er egnet for håndtering som et legemiddel. Utførelsesformer av 1-tio-D-glucitolderivatet i henhold til den foreliggende oppfinnelse (i det etterfølgende referert til "forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse") vil beskrives nedenfor.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en 1-tio-D-glucitolforbindelse med den følgende formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet:

hvori R<1>, R<2>, R<3>og R<4>representerer et hydrogenatom,

A representerer -CH2-,

Ar<1>representerer en arylengruppe,

Ar<2>representerer en arylgruppe eller en heteroarylgruppe, ogR5,R6,R<7>,R<8>,R<9>og R<10>er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_8alkylgruppe, en Ci_6alkoksygruppe eller en Ci_6alkyltiogruppe.

Særlige utførelsesformer av forbindelsen ifølge oppfinnelsen fremgår av kravene 2-10.

De første konkrete utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse relaterer til 1-tio-D-glucitolforbindelsen med formel I hvor Ar<1>er en arylengruppe, eller de farmasøytisk akseptable salter derav, eller hydrater av disse.

En av de ovennevnte utførelsesformer av de foreliggende oppfinnelse relaterer til 1-tio-D-glucitolforbindelsen med formel I hvor Ar<1>er en fenylengruppe eller en naftylengruppe, eller det farmasøytisk akseptable salt derav, eller hydratet av forbindelsen eller saltet.

En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse vedrører 1-tio-D-glucitolforbindelsen, eller det farmasøytisk akseptable salt derav, eller hydratet av forbindelsen eller saltet, hvori Ar<2>er en fenylgruppe, en tienylgruppe, en benzo[b]tiofenylgruppe, eller en benzofuranylgruppe.

Den første konkrete utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse vedrører særlig en 1-tio-D-glucitolforbindelse med den følgende formel II, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller hydratet av forbindelsen eller saltet, (i det etterfølgende referert til som "den første konkrete utførelsesform (1)"):

hvori R<1>, R<2>, R<3>og R<4>representerer et hydrogenatom, og minst en av RA, R, R<c>og RD representerer et hydrogenatom, og de andre av RA , R, R<c>og RD er like eller forskjellige, og representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_8alkylgruppe, en Ci_6alkoksygruppe eller en Ci_6alkyltiogruppe, og

RE, RF og R<G>er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_8alkylgruppe, en Ci_6alkoksygruppe eller en Ci_6

alkyltiogruppe.

En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse vedrører en 1-tio-D-glucitolforbindelse med formelen II, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet (i det etterfølgende referert til som "den første konkrete (1)-1"), hvori

RA ogR<c>er hver et hydrogenatom,

Rrepresenterer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-8alkylgruppe, eller -0R<fl>(hvor R<fl>representerer en Ci-6alkylgruppe) ,

RD representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-8alkylgruppe, eller -0R<f2>(hvor R<f2>representerer en Ci-6alkylgruppe) ,

RE og RF er de samme eller forskjellige, og hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci_8alkylgruppe, eller -0Rc3(hvorRc3representerer en Ci_6alkylgruppe) , og

R<G>representerer (i) et hydrogenatom, (ii) et halogenatom, (iii) en hydroksylgruppe, (iv) en Ci_8alkylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom og en hydroksylgruppe, (v) -(CH2)m-Q hvor m betegner et helt tall 0 og Q representerer -0R<cl>og -SRel, hvor -Rclrepresenterer en Ci-6alkylgruppe, og Rel representerer en Ci_6alkylgruppe.

En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse vedrører 1-tio-D-glucitolforbindelsen, eller det farmasøytiske akseptable salt derav eller hydratet av forbindelsen eller saltet, i samsvar med den første konkrete utførelsesform (1)-1 (i det etterfølgende referert til som "den første konkrete utførelsesform(1)-2"), hvori Rrepresenterer et hydrogenatom, en Ci-6alkylgruppe, -0R<fl>(hvor R<fl>representerer en Ci-6alkylgruppe) , eller et

halogenatom, og

RD representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, eller - 0R<fl>(hvor R<fl>representerer en Ci-6alkylgruppe) .

Den første konkrete utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse vedrører også spesielt 1-tio-D-lucitolforbindelse med den følgende formel III, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet (i det etterfølgende referert til som "den første konkrete utførelse (2)"):

hvori R<1>, R<2>, R<3>og R<4>representerer et hydrogenatom, og RH og R<1>er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_8alkylgruppe eller en Ci_6alkoksygruppe,

Ar<3>representerer en tienylgruppe, en benzo[b]tiofenylgruppe eller en benzofuranylgruppe, R<8>a og R<9>a er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_8alkylgruppe eller en Ci-6alkoksygruppe, og

R10a representerer et hydrogenatom.

Det etterfølgende er utførelsesformer av det farmasøytiske middel som omfatter forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk middel som omfatter hvilken eller hvilken som helst av 1-tio-D-glucitolf orbindelsene, de farmasøytisk akseptable salter derav, eller hydratene av forbindelsene eller saltene beskrevet ovenfor.

En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en inhibitor av aktiviteten av natrium-avhengig glukose-kotran-sportør 2, idet inhibitoren inneholder hvilken som helst slik 1-tio-D-glucitolforbindelse, farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller hydrat av forbindelsen eller saltet.

I en utførelsesform vedrører oppfinnelsen også et farmasøytisk middel som inhibitor som inneholder hvilken eller hvilken som helst av de ovennevnte 1-tio-D-glucitolf orbindelser, farmasøytisk akseptable salter derav, eller hydrater av forbindelsene eller saltene, og som tjener som et legemiddel for profylakse eller behandling av diabetes, diabetes-relatert sykdom, eller diabetisk komplikasjon.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk middel som omfatter hvilken eller hvilken som helst av de ovennevnte 1-tio-D-glucitolforbindelser, farmasøytisk akseptable salter derav, eller hydrater av disse, i kombinasjon med minst ett farmasøytisk middel valgt fra gruppen bestående av insulin-sensibiliserende middel, som velges fra gruppen bestående av PPAR-y agonister, PPAR-a/y agonister, PPAR-8 agonister og PPAR-a/y/8 agonister; glykosidase-inhibitorer; biguanider; insulinutskillings-akseleratorer; insulinpreparater og dipeptidylpeptidase IV inhibitorer.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk middel omfattende hvilken eller hvilke som helst av de ovennevnte 1-tio-D-glucitolforbindelser, farmasøytisk akseptable salter derav, eller hydrater av disse, i kombinasjon med minst ett farmasøytisk middel valgt fra gruppen bestående av hydroksymetylglutaryl-CoA reduktase-inhibitorer fibratforbindelser, skvalensyntase-inhibitorer, acyl-CoA:kolestererolacyltransferase-inhibitorer, lavdensitet-lipoproteinreseptor-akseleratorer, mikrosomtriglyserid-overføringsprotein-inhiborer, og anorektika.

Det etterfølgende er utførelsesformer av fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse:

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 1-tio-D-glucitolforbindelse med den følgende formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet:

hvori Ar<1>, Ar<2>, A og R<1->R<10>er som definert for formel I, idet fremgangsmåten omfatter trinnene med å tilsette til et tiolakton med den følgende generelle formel VIII mer enn 1 ekvivalent av en Grignard-reagens med den følgende formel IX for å oppnå en forbindelse V, å redusere forbindelsen V, og om ønsket å avbeskytte den resulterende forbindelse, i

overensstemmelse med det følgende skjema:

[hvorR11,R12,R13 og R<14>er de samme eller forskjellige, og hver representerer en Ci_6alkylgruppe, -SiR<al>3, -CH2CH=CH2, eller en C7-12aralkylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, -N02og -OMe (hvor R<al>representerer en Ci-6alkylgruppe), X representerer et halogenatom, og Ar<1>, Ar<2>, R<5>,R6,R7,R8,R9 og R<10>er som definert i formelen I.

En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse vedrører den ovennevnte fremgangsmåte, hvori før trinnet med å tilsette Grignard-reagensen med formelen IX til tiolaktonet med formel VIII for å oppnå en forbindelse V, tilsettes omtrent 0,8 til 1,2 ekvivalenter av R<30>MgX (R<30>representerer en Ci-8alkylgruppe eller en C3-7cykloalkylgruppe, og X representerer et halogenatom) til tiolaktonet med formel

VIII.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en 1-tio-D-glucitolforbindelse med den følgende forbindelse I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet:

hvori Ar<1>, Ar<2>, A og R<1>-R<10>er som definert for formel for formel I, idet fremgangsmåten omfatter trinnet (1) med å tilsette til en forbindelse med formel X en reagens med formel XI for å oppnå en forbindelse XII, og trinnet (2) med videre å redusere forbindelsen XII, hvis Y er en hydroksylgruppe, for å oppnå en forbindelse, hvori Y er hydrogen, på en p type-stereoselektiv måte, og trinnet med å avbeskytte forbindelsen oppnådd i (1) eller (2) om ønsket, i overensstemmelse med det følgende skjema:

hvor Y representerer et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe (forutsatt at hvis Y er et hydrogenatom, har 1-posisjonen S-konfigurasjon),

R11,R12, R<13>og R<14>er de samme eller forskjellige, og hver representerer en Ci_6alkylgruppe, -SiR<al>3, -CH2CH=CH2, eller en C7-i2aralkylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, -N02og -OMe (hvor R<al>representerer en Ci-6alkylgruppe) ,Ar2,R8,R9 ogR<10>har de samme betydninger som i formelen I, og RA, R, R<c>og RD har de samme betydninger som i formelen II,

Aa representerer CH2,

Ea representerer -CH2X (hvor X representerer et halogenatom), og Da representerer -SnBu4.

Det etterfølgende beskriver utførelsesformer av et mellomprodukt:

En utførelsesform vedrører en forbindelse med den følgende formel XIII, eller et salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet:

[hvor Y representerer et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe (forutsatt at hvis Y er hydrogenatom, har 1-posisjonen S-konfigurasjon), og

R21,R22, R<23>ogR2<4>er de samme eller forskjellige, og hver representerer et hydrogenatom, en Ci_6alkylgruppe, -SiR<al>3, - CH2CH=CH2, -C02R<a2>, -COR<bl>, eller en C7-12aralkylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, -N02og -OMe (hvorRalog Ra<2>hver representerer en Ci_6alkylgruppe, og R<bl>representerer en Ci_6alkylgruppe, en C7-10aralkylgruppe eller en fenylgruppe), forutsatt at hvis Y er hydrogenatom, er R<21>,R22,R23 ogR<24>ikke hydrogenatomer på samme tid; og de andre symbolene er som definert i den tidligere nevnte formel I]. Forbindelsen med formel XIII hvor Y er et hydrogenatom, ogR<21>til R<24>er substituentene bortsett fra -SiRal3eller - CH2CH=CH2, overlapper den tidligere nevnte forbindelse i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Dette er fordi den førstnevnte forbindelse bare funksjonerer som mellomproduktet, men også funksjonerer som sluttproduktet som er aktiv forbindelse eller dens prodrug.

En annen utførelsesform vedrører en forbindelse med den følgende formel XIV, eller et salt derav eller et hydrat av forbindelse eller saltet:

[hvor Y representerer et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe (forutsatt at hvis Y er et hydrogenatom, har 1-posisjon S-konfigurasjon),

E representerer -CHO, -CO2H, -C02Ra2<4>(hvor R<a24>representerer en Ci-6alkylgruppe) , -CH2M<a>(hvor Ma representerer en hydroksylgruppe eller et halogenatom), en 1,3-dioksolan-2-ylgruppe, eller en - 1,3-dioksan-2-yl gruppe,

R21,R22,R<23>og R<24>har de samme betydninger som i formelen XIII, og

RA,R,R<c>og RD har den samme betydninger som i formel II].

En annen utførelsesform vedrører en forbindelse med den følgende formel XV, eller et salt derav:

[hvor Ar<5>representerer en tienylgruppe, en benzo[b]tiofenyl-gruppe, en benzofuranylgruppe, en benzotiazolylgruppe, en pyridylgruppe eller en fenylgruppe,

G<1>representerer et halogenatom,

G<2>representerer et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, og G<2>' representerer et hydrogenatom eller representerer en oksogruppe sammen med G<2>,

G<3>a representerer et hydrogenatom; et halogenatom; en hydroksylgruppe; en Ci-8alkylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom og en hydroksylgruppe; -SR<a25>; -SOR<a>25; -S02Ra25;- 0Rhl (hvorRa2<5>representerer en Ci-6alkylgruppe, ogRhlrepresenterer en Ci-6alkylgruppe eller en C7-10aralkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer); en arylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-6alkylgruppe og -0R<a19>(hvor Ral9representerer en Ci-6alkylgruppe); eller en heteroarylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-6alkylgruppe og -0R<a21>(hvor Ra21representerer en Ci-6alkylgruppe),

G<3b>ogG<3>c er de samme eller forskjellige, og hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-8alkylgruppe eller -0Rc<3>(hvorRc3representerer en Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer),

G<4>representerer en Ci_6alkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, eller et halogenatom, og R<h2>representerer en Ci-6alkylgruppe eller en C7-10aralkylgruppe hvori hver substituent eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer.

I det etterfølgende beskrives en rekke definisjoner av betegnelser.

Betegnelsen "arylgruppe" refererer til en monocyklisk eller kondensert polycyklisk aromatisk hydrokarbongruppe med 6 til 15 karbonatomer, og kan eksemplifiseres ved en fenylgruppe, en naftylgruppe (inkluderende en 1-naftylgruppe og en 2-naftylgruppe), en pentalenylgruppe, en indenylgruppe, en indanylgruppe, en azulenylgruppe, en heptalenylgruppe og en fluorenylgruppe. En fenylgruppe, en naftylgruppe, en indenylgruppe, en indanylgruppe og en azulenylgruppe er foretrukket, og en naftylgruppe og en fenylgruppe er mer foretrukket.

Betegnelsen "heretoarylgruppe" refererer til en monocyklisk eller kondensert ring-aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra 0, S og N. Hvis den aromatiske heterocykliske gruppen har en kondensert ring, inkluderer den en delvis hydrogenert monocyklisk gruppe. Eksempler på en slik heteroarylgruppe inkluderer en pyrazolylgruppe, en tiazolylgruppe, en isotiazolylgruppe, en tiadiazolylgruppe, en imidazolylgruppe, en furylgruppe, en tienylgruppe, en oksazolylgruppe, en isoksazolylgruppe, en pyrrolylgruppe, en imidazolylgruppe, en (1,2,3)- og (1,2,4)-triazolylgruppe, en tetrazolylgruppe, en pyranylgruppe, en pyridylgruppe, en pyrimidinylgruppe, en pyrazinylgruppe, en pyridazinylgruppe, en kinolylgruppe, en isokinolylgruppe, en benzofuranylgruppe, en isobenzofuranylgruppe, en indolylgruppe, en isoindolylgruppe, en indazolylgruppe, en benzoimidazolylgruppe, en benzotriazolylgruppe, en benzoksazolylgruppe, en benzotiazolylgruppe, en benzo[b]tiofenylgruppe, en tieno[2,3-b]tiofenylgruppe, en (1,2)- og (1,3)-benzoksatiolgruppe, en kromenylgruppe, en 2-oksokromenylgruppe, en benzotiadia-zolylgruppe, en kinolizilinylgruppe, en ftalazinylgruppe, en naftyridinylgruppe, en kinoksalinylgruppe, en kinazolinyl-gruppe, en cinnolinylgruppe, og en karbazolylgruppe.

Betegnelsen "heterocykloalkylgruppe" referer til en heterocykloalkylgruppe med 3 til 12 atomer og inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra 0, S og N. Denne gruppen referer f.eks. også til en cyklisk aminogruppe med ett eller flere nitrogenatomer i ringen, og eventuelt inneholdende ett eller flere oksygenatomer og svovelatomer. Eksempler på heterocykloalkylgryppen inkluderer en morfolinogruppe, en piperidinylgruppe, en piperazinylgruppe, en 1-pyrrolidinylgruppe, en azepinylgruppe, en tiomorfolinogruppe, en oksolanylgruppe, en oksalanylgruppe, en dioksolanylgruppe, og en dioksanylgruppe.

Betegnelsen "arylengruppe" refererer til en divalent aromatisk cyklisk gruppe bundet til en 5-tiosukker-rest på den ene side og bundet til -A- på den annen side. Eksempler på arylengruppen inkluderer en fenylengruppe, en naftylengruppe (inkluderende 1-naftylengruppe og en 2-naftylengruppe), en pentalenylengruppe, en indenylengruppe, en indanylengruppe, en azulenylengruppe, en heptalenylengruppe og en fluorenylengruppe. En fenylengruppe, en naftylengruppe, en indenylengruppe, en indanylengruppe og en azulenylengruppe er foretrukket, og en naftylengruppe og en fenylengruppe er mer foretrukket. Betegnelsen "heteroarylengruppe" refererer til en divalent aromatisk heterocyklisk gruppe bundet til en 5-tiosukker-rest på den ene side, og bundet til -A- på den annen side. Eksempler på en slik heteroarylengruppe inkludere en pyra-zolylengruppe, en tiazolylengruppe, en isotiazolylengruppe, en tiadiazolylengruppe, en imidazolylengruppe, en furylengruppe, en tienylengruppe, en oksazolylengruppe, en isoksazolylengruppe, en pyrrolylengruppe, en imidazolylengruppe, en (1,2,3)- og (1,2,4)-triazolylengruppe, en tetrazolylengruppe, en pyranylengruppe, en pyridylengruppe, en pyrimidinylengruppe, en pyrazinylengruppe, en pyridazinylengruppe, en kino-lylenegruppe, en isokinolylengruppe, en benzofuranylengruppe, en isobenzofuranylengruppe, en indolylengruppe, en isoindo-lylengruppe, en indazolylengruppe, en benzoimidazolylen-gruppe, en benzotriazolylengruppe, en benzoksazolylengruppe, en benzotiazolylengruppe, en benzo[b]tiofenylengruppe, en kromenylengruppe, en 2-oksokromenylengruppe, en benzotiadiazolylengruppe, en kinolizinylengruppe, en ftalazinylengruppe, en naftyridinylengruppe, en kinoksalinylengruppe, en kinazolinylengruppe, en cinnolinylengruppe, og en karbazolylengruppe.

Betegnelsen "heterocykloalkylengruppe" refererer til en divalent heterocykloalkylringgruppe bundet til en 5-tiosukker-rest på den ene side, og bundet til -A- på den annen side. Eksempler på en slik heterocykloalkylengruppe inkluderer en morfolinylengruppe, en piperidinylengruppe, en piperazinylengruppe, en pyrrolidinylengruppe, en azepinylengruppe, en tiomorfolinylengruppe, en oksolanylengruppe, en oksanilengruppe, en

dioksolanylengruppe, og en dioksanilengruppe.

I forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse, avhengig av typen av Ar<1>, kan ikke alle av de tre substituentene R<5>, R<6>og R<7>være bundet på denne gruppen.

Betegnelsen "Ci-6alkylgruppe" refererer til en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer som har en rett kjede eller forgrenet kjede, og kan eksemplifiseres ved en metylgruppe, en etylgruppe, en n-propylgruppe, en isopropylgruppe, en n-butylgruppe, en isobutylgruppe, en tert-butylgruppe, en sec-butylgruppe, en n-pentylgruppe, en tert-amylgruppe, en 3-metylbutylgruppe, en neopentylgruppe og en n-heksylgruppe.

Betegnelsen "C2_6alkenylgruppe" refererer til en alifatisk hydrokarbongruppe med en dobbeltbinding og med 2 til 6 karbonatomer som har en rett kjede eller forgrenet kjede, og kan eksemplifiseres ved en etenylgruppe, en propenylgruppe og en butenylgruppe.

Betegnelsen "C2_6alkynylgruppe" refererer til en alifatisk hydrokarbongruppe med en trippelbinding og med 2 til 6 karbonatomer som har rett kjede eller forgrenet kjede og kan eksemplifiseres ved en etynylgruppe, en propynylgruppe og en butynylgruppe.

Som "halogenatom", nevnes et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller et jodatom.

Betegnelsen "C7-10aralkylgruppe" refererer til en arylalkyl-gruppe med 7 til 10 karbonatomer, og kan eksemplifiseres ved en benzylgruppe og en fenyletylgruppe.

Betegnelsen "C7-12aralkylgruppe eventuelt substituert" i definisjonene av R<1>toR4, R<11>to R14 og R<21>til R24refererer til en substituert eller usubstituert aralkylgruppe med 7 til 12 karbonatomer. Substituentene for C7-12aralkylgruppen er en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, -NO2, og -OMe. Den foretrukne substituent er kloratom, -N02, og -OMe. Eksempler på den substituerte C7-12aralkylgruppe inkluderer en 4-metoksybenzylgruppe, en 3,4-dimetoksybenzylgruppe, en 4-klorbenzylgruppe og en 4-nitrobenzylgruppe.

Betegnelsen "Ci-8alkylgruppe eventuelt substituert" refererer til en substituert eller usubstituert alkylgruppe med 1 til 8 karbonatomer. Substituentene for Ci_8alkylgruppen er en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom og en hydroksylgruppe. Det foretrukne antall av de substituerende halogenatomer er 1 til6, og mer foretrukket 1 til 4. de foretrukne halogenatomer er et kloratom og fluoratom, og mer foretrukket et fluoratom. Det foretrukne antall av de substituerende hydroksylgrupper er 1 til 6, mer foretrukket 1 til 3. Eksempler på den substituerte Ci_8alkylgruppe inkluderer en trifluormetylgruppe, en difluormetylgruppe, en 1,1,1-trifluoretylgruppe, en 1,1,1-trifluorpropylgruppe, en 1,1,1-trifluorbutylgruppe, en 1,3-difluorprop-2-ylgruppe, en hydroksymetylgruppe, en hydroksyetylgruppe (slik som en 1-hydroksyetylgruppe), en hydroksypropylgruppe og en hydroksybutylgruppe. Foretrukket er en trifluormetylgruppe, en difluormetylgruppe, e 1,1,1-trifluoretyl gruppe, en 1,3-difluorprop-2-ylgruppe, en hydroksymetylgruppe og en hydroksyetylgruppe. Mer foretrukket er en trifluormetylgruppe, en difluormetylgruppe, en 1,1,1-trifluoretylgruppe, en hydroksymetylgruppe og en hydroksyetylgruppe.

Betegnelsen "C3-7cykloalkylgruppe" refererer til cyklisk alkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, og kan eksemplifiseres ved en cyklopropylgruppe, en cyklopentylgruppe, en cykloheksylgruppe, og en cykloheptylgruppe. En cyklopropyl gruppe, en cyklobutylgruppe, en cyklopentylgruppe og en cykloheksylgruppe er foretrukket, og en cyklopropylgruppe og en cyklobutylgruppe er mer foretrukket.

Betegnelsen "Ci-6alkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer" refererer til en substituert eller usubstituert alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer. Antallet av de substituerende halogenatomer er 1 eller flere. Det foretrukne antall av substituerende halogenatomer er 1 til 6, mer foretrukket 1 til 4. De foretrukne halogenatomer er et kloratom og et fluoratom, og mer foretrukket et fluoratom. Eksempler på den substituerte Ci_6alkylgruppe inkluderer en trifluormetylgruppe, en difluormetylgruppe og en 1,1,1-trifluoretylgruppe.

Betegnelsen "C3_7cykloalkylgruppe eventuelt substituert" refererer til en substituert eller usubstituert cykloalkylgruppe med 3 til 7 til 6 karbonatomer. Substituentene for cykloalkylgruppen refererer til en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-6alkylgruppe og -0R<a13>(eller -0Ra18)(Ral3og Ral8representerer hver en Ci_6alkylgruppe) .

Betegnelsen "aryl gruppe eventuelt substituert" refererer til en substituert eller usubstituert arylgruppe. Substituentene for arylgruppen refererer til en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-6alkylgruppe og -0R<a14>(eller -0Ra19)(Ral4og Ral9representerer hver en Ci-6alkylgruppe). De foretrukne substituenter er et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_4alkylgruppe, en metoksygruppe og en etoksygruppe. Eksempler på den substituerte arylgruppen inkluderer en 4-klorfenyl-gruppe, en 4-fluorfenylgruppe, en 4-hydroksyfenylgruppe og en 4-metoksyfenylgruppe.

Betegnelsen "C7-10aralkylgruppe eventuelt substituert" refererer til en substituert eller usubstituert aralkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer. Substituenten for aralkylgruppen refererer til en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_6alkylgruppe, og -OR<a15>(eller -ORa17eller -ORa20)(Ral5,Ral7og Ra<20>representerer hver en Ci_6alkylgruppe) . De foretrukne substituenter er et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_4alkylgruppe, en metoksygruppe og en etoksygruppe. Eksempler på den substituerte C7-10aralkylgruppe inkluderer en 4-metoksybenzylgruppe, en 3,4-dimetoksybenzylgruppe, en 4-klorbenzylgruppe og en 4-klorfenyletylgruppe.

Betegnelsen "heteroaryl gruppe eventuelt substituert" refererer til en substituert eller usubstituert heteroarylgruppe. Substituentene for heteroarylgruppen refererer til en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_6alkylgruppe og -ORa21(Ra2<1>representerer en Ci-6alkylgruppe) . De foretrukne substituenter er et halogenatom, en C1-4alkylgruppe, en metoksygruppe og en etoksygruppe. En metylgruppe og en etylgruppe er mer foretrukket. Eksempler på den substituerte heteroarylgruppen inkluderer en 4-metyltiazol-2-ylgruppe, en 2-metylpyridin-5-ylgruppe, en l-metylpyrazol-4-ylgruppe, en l-etylpyrazol-4-ylgruppe, en 1-metylpyrrolylgruppe, en 2-metylimidazolylgruppe og en 4-metoksyindolylgruppe.

Betegnelsen "heterocykloalkylgruppe eventuelt substituert"

refererer til en substituert eller usubstituert heterocykloalkylgruppe. Substituentene for heterocykloalkylgruppen refererer til en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_6alkylgruppe og -0R<a16>(eller -ORa22)(R<a>l6og R<a>22representerer hver en Ci_6alkylgruppe). De foretrukne substituenter er et halogenatom og en C1-4alkylgruppe, hvorav en metylgruppe og en etylgruppe er mer foretrukket. Eksempler på den substituerte heterocykloalkylgruppe inkluderer en 4-metylpiperazin-l-ylgruppe og en 4-etylpiperazin-l-ylgruppe.

Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til et salt med et alkalimetall, et jordalkalimetall, ammonium eller alkylammonium, et salt med en mineralsyre, eller et salt med en organisk syre. Eksempler inkluderer et natriumsalt, et kaliumsalt, et kalsiumsalt, et ammoniumsalt, et aluminiumsalt, et trietylammoniumsalt, et acetat, et propionat, et butyrat, et formiat, et trifluoracetat, et maleat, et tartrat, et sitrat, et stearat, et succinat, et atylsuccinat, et laktobionat, et glukonat, et glukoheptonat, et benzoat, et metansulfonat, et etansulfonat, et 2-hydroksyetansulfonat, et benzensulfonat, en paratoluensulfonat, et laurylsulfat, et maleat, et aspartat, et glutamat, et adipat, et salt med cystein, et salt med N-acetylcystein, et hydroklorid, et hydrobromid, et fosfat, et sulfat, et hydroiodid, et nikotinat, et oksalat, et pikrat, et tiocyanat, et undekanoat, et salt med et akrylisk polymer, og et salt med salt karboksyvinylpolymer.

Betegnelsen "salt" refererer til et salt med et alkalimetall, et jordalkalimetall, ammonium eller alkylammonium, et salt med en mineralsyre, eller et salt med en organisk syre, men inkluderer et salt annet enn det farmasøytisk akseptable

salt.

Siden enkelte av forbindelse og mellomproduktene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan ha et kiralt senter, er de tilstede som ulike diastereomerer eller antiomerer. Enkelte av forbindelsene og mellomproduktene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er også tilstede f.eks. som keto-eno-tautomerer. Videre er enkelte av forbindelsene og mellomproduktene i henhold til den foreliggende oppfinnelse tilstede som geometrisk isomerer (E-form, Z-form). Forbindelsene og mellomproduktene i henhold til den foreliggende oppfinnelse inkluderer således alle de ovennevnte individuelle isomerer og blandinger av disse.

Som det vil vises i testeksemplene gitt nedenfor, utviser forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse aktiviteten med å inhibere aktiviteten av natrium-avhengig glukose-kotransportør(SGLT2) relatert til glukose-reabsorpsjon i nyren, og kan tilveiebringe farmasøytiske midler som har fremragende effekt med hensyn til å forebygge eller behandle diabetes, diabetes-relaterte sykdommer eller diabetiske komplikasjoner.

Videre er forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse, som det vil beskrives konkret nedenfor, fremragende ved at de høy krystallinitet, deres rensing, lagring og farmasøytiske fremstilling er enkel, og de er enkle å håndtere som legemidler. Av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse utviser forbindelse med formlene I, II og III, hvori R<1>til R<4>er hydrogen, svært høy krystallinitet.

Blant konvensjonelle glucitolforbindelser var mange amorfe substanser, som måtte krystalliseres sammen med egnede aminosyrer, slik som fenylalanin og prolin, under farmasøy-tisk fremstilling (US Patent US6774112). Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse med glucitol omdannet til 1-tioglucitol er imidlertid svært krystallinske, og behøver således ikke å ko-krystalliseres med aminosyrer.

F.eks er glucitolforbindelser Xa beskrevet i US Patent US6515117 beskrevet som glassaktige, og de har lav krystal-litet. På den annen side, er forbindelsene Xb i henhold til den foreliggende oppfinnelse som er 1-tioglucitol fargeløse pulverformede krystaller med et smeltepunkt på 79,0 til 83,0°C.

De foretrukne utførelsesformer av forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse vil spesifiseres nedenfor.

I formlen I er den foretrukne bindingsposisjon for A-Ar<2>ved meta-posisjonen med hensyn til tiosukkeret.

De foretrukne utførelsesformer av forbindelsene med formelen II i samsvar med den foreliggende oppfinnelse vil nevnes nedenfor.

I formelen (II), er RA og R<c>foretrukket hydrogenatomer.

Den foretrukne substituent som Rer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-8alkylgruppe, eller

-0R<fl>(hvor R<fl>representerer en Ci-6) .

Rer foretrukket et hydrogenatom, en Ci_6alkylgruppe, et halogenatom, eller en Ci_6alkoksygruppe, og særlig foretrukket en metylgruppe, et kloratom eller en metoksygruppe.

Den foretrukne substituent som RD er et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-8alkylgruppe eller - 0R<f2>(hvor R<f2>representerer en Ci_6alkylgruppe) .

RD er foretrukket et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, eller en Ci-6alkoksygruppe, og særlig foretrukket en hydroksylgruppe eller en metoksygruppe.

Den foretrukne substituent som RE og RF er de samme eller forskjellige, og hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci_8alkylgruppe eller -0Rc<3>(hvorRc3representerer en Ci_6alkylgruppe) .

RE og RF er foretrukket hydrogenatomer eller fluoratomer.

Den foretrukne substituent som R<G>er et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, eller en Ci_8alkylgruppe.

Foretrukket av disse er et halogenatom, en hydroksylgruppe, eller en Ci-8alkylgruppe. Særlig foretrukket er en metylgruppe, en etylgruppe, isopropylgruppe eller en hydroksymetylgruppe. Andre foretrukne substituenter som R<G>er -0R<cl>og -SRel hvorRclrepresenterer en Ci-6alkylgruppe ogRelreppresentere en Ci-6alkylgruppe) .

Særlig foretrukket er en metoksygruppe, en etoksygruppe, en isopropyloksygruppe og en metyltiogruppe.

Foretrukne utførelsesformer av forbindelsen med formelen III i samsvar med den foreliggende oppfinnelse vil nevnes nedenfor.

I formelen (III) representerer Ar<3>en tienylgruppe, en benzo[b]tiofenylgruppe eller en benzofuranylgruppe.

R<8>a,R9<a>ogR10a, som er substituentene på Ar<3->gruppen, er de samme eller forskjellige, og hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_8alkylgruppe eller en Ci_6alkoksygruppe.

De foretrukne konkrete forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse er opplistet nedenfor.

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-(4-etylbenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-(4-etoksybenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-[(l-benzotien-2-yl)metyl]-4-metoksyfenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-etoksybenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-(4-etoksybenzyl)-4-metoksyfenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-[(l-benzotien-2-yl)metyl]-4-klor-fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-[(l-benzotien-2-yl)metyl]-fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-(4-etoksybenzyl)-6-metoksyfenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-[(l-benzotien-2-yl)metyl]-6-metoksyfenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)- 1,5-anhydro-l-[3-(4-etoksybenzyl)-6-hydroksyfenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)- 1,5-anhydro-l-[4,6-dimetoksy-3-(4-etoksybenzyl)-fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-(4-etoksybenzyl)-4-fluorfenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)- 1,5-anhydro-l-[3-(4-etoksybenzyl)-4-hydroksyfenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(2,5-difluor-4-etoksy-benzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(3-fluor-4-etoksybenzyl)-fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(3-klor-4-etoksybenzyl)-fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)- 1,5-anhydro-l-[3-(4-etoksybenzyl)-4-metylfenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(3, 4-dimetoksybenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)- 1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-metoksybenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-(4-etoksybenzyl)-6-methoy-4-metylfenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-Anhydro-l-[3-(4-t-butylbenzyl)-4-klorfenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(2-fluor-4-etoksybenzyl)-fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-[(l-benzotien-2-yl)metyl]-4,6-dimetoksyfenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-metylbenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-metyltiobenzyl)fenyl]-1-

tio-D-glucitol

(IS)- 1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-hydroksybenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-etylbenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-isopropylbenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-etoksy-metylbenzyl)-fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-(4-etoksybenzyl)-6-hydroksy-4-etylfenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-[(1-benzofuran-2-yl)metyl]-4-klor-fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-etoksybenzyl)-6-metoksy-fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-(4-etoksybenzyl)-4,6-dihydroksy-fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[3-(4-etylbenzyl)-6-metoksy-4-metyl-fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-etylbenzyl)-6-metoksy-fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-isopropylbenzyl)-6-etoksyfenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)- 1,5-anhydro-l-[3-(4-metylbenzyl)-6-metoksy-4-etyl-fenyl]-1-tio-D-glucitol

(IS)- 1,5-anhydro-l-[3-(4-isopropylbenzyl)-6-metoksy-4-metylfenyl]-1-tio-D-glucitol

Mellomproduktene med formelen XV erkarakterisertmed å ha substituenten -0R<h2>. Besittelse av denne substituenten frembringer den fordel at utbyttet og selektiviteten for syntese av dette mellomproduktet er bedre enn forbindelsen som mangler denne substituenten.

Konkret i fremgangsmåten for fremstilling av mellomproduktet

med formel XV som beskevet (f.eks. skjema 8 angitt nedenfor), er utbyttet i Friedel-Crafts reaksjon høyt. Hvis det ønskede produkt er forbindelsen med formelen XV Ar<5>er en fenylgruppe ved para-posisjonen med hensyn til bindingsgruppen, dannes kun de para-substituerte produkter og få posisjonsisomerer (orto-substituerte produkter) dannes ved anvendelse av denne metoden.

Videre, av mellomproduktene med formelen XV som beskrevet, har forbindelsen hvori G<2>' representerer en oksogruppe sammen med G<2>(svarende til forbindelsen IIo i skjema 8) og forbindelsen hvori G<2>' og G<2>er hydrogenatomer (svarende til forbindelsen IIA i skjema 8) god krystallinitet i mange tilfeller, og kan enkelt rekrystalliseres som fargeløse pulvere.

De foretrukne utførelsesformer av mellomproduktet med formelen XV vil nevnes nedenfor.

Hvis Ar<5>er en fenylgruppe, representerer G<3>a foretrukket en hydroksylgruppe; en Ci_8alkylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom og en hydroksylgruppe; -SR<a25>; -SOR<a>25; -S02Ra25;eller -0R<hl>(hvorRa2<5>representerer en Ci-6alkylgruppe, ogRhlrepresenterer en Ci-6alkylgruppe eller en C7-10aralkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer),og representerer med foretrukket en Ci-e alkylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, -SMe, -SOMe, - S02Me, eller en Ci_6alkoksygruppe eventuelt substituert med et halogenatom eller en benzyloksygruppe eventuelt substituert by et halogenatom. Posisjonen for substitusjon ved G<3>a er foretrukket para-substitusjon med hensyn til bindingsgruppen. De andre symbolene er som definert i formelen XV, men mer foretrukket er G<3b>og G<3>c de samme eller forskjellige, og hver representerer et hydrogenatom eller et fluoratom.

Hvis Ar<5>er en benzo[b]tiofenylgruppe, en benzofuranylgruppe, en benzotiazolylgruppe eller en pyridylgruppe, representererG3a,G<3b>ogG<3>c foretrukket hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-8alkylgruppe, eller en Ci-6alkoksygruppe.

Hvis Ar<5>er en tienylgruppe, er det foretrukket at G<3>a er en arylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_6alkylgruppe og -0R<a19>(hvor Ral9representerer en Ci_6alkylgruppe); eller en heteroarylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-6alkylgruppe og -0R<a21>(hvor Ra21representerer en Ci_6alkylgruppe), og G<3b>og G<3>c er de samme eller forskjellige, og hver representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci_8alkylgruppe eller en Ci_6alkoksygruppe.

Ar<5>er foretrukket en fenylgruppe.

Forskjellige metoder for fremstilling av forbindelsene vil beskrives i detalj nedenfor. Så langt har der vært en rapport om at D-glucitolderivater kan syntetiseres via C-arylglukopyranosid som kan dannes ved å tilsette en ekvivalent av aryllitium eller en aryl-Grignard-reagens til glukonlaktonderivater (Patentpublikasjon 12). 1-tioglucitol i henhold til den foreliggende oppfinnelse ble imidlertid ikke vellykket fremstilt ved metoder utført under de samme betingelser som nevnt ovenfor. Oppfinnerne har, som et resultat av grundige studier, funnet at 1-tioglucitol fremstilles ved metoder som benytter betingelsene beskrevet nedenfor.

(Metode 1 for fremstilling av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse)

Forbindelsen med formelen V oppnås fra forbindelsen med formelen IIA (aglykon) og forbindelsen med formelen VIII (tiolakton) ved metodene vist i skjemaer 1 til 3. Deretter, reduseres forbindelsen med formelen V og, om nødvendig, avbeskyttes videre, som vist i skjema 4, hvorved forbindelsen med formelen I kan fremstilles. Metoden med å syntetisere forbindelsen med formelen IIA (aglykon) er vist i skjemaer 5 til 8, og metoden med syntetisering av forbindelsen med formelen VIII (tiolakton) er vist i skjema 9.

Skjema 1: Karbon-karbon bindingsdannende reaksjon 1 mellom aglykon og 5-tiosukker

hvor X representerer et halogenatom, spesielt brom, jod eller klor, Ar<1>representerer en aryl-, heteroaryl- eller heterocykloalkylgruppe, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

Som vist i skjema 1, kan forbindelsen V oppnås ved å tilsette et tiolakton (forbindelsen VIII) til en Grignard-reagens fremstilt fra en arylhalogenid, et heteroarylhalogenid eller et heterocykloalkylhalogenid (forbindelse IIA) og magnesium. Mengden av Grignard-reagensen tilsatt til tiolaktonet er omtrent 2 eller flere ekvivalenter, mer foretrukket omtrent 2 ekvivalenter til omtrent 2,2 ekvivalenter for å oppnå omtrent I ekvivalent av den ønskede forbindelsen V. Reaksjonstemperaturen i denne anledning er foretrukket -20°C til 25°C. Som et løsningsmiddel for fremstilling av Grignard-reagensen nevnes dietyleter, tetrahydrofuran eller diglym. Som et additiv kan en katalytisk mengde av jod eller 1,2-dibrometan anvendes. Reaksjonstemperaturen i denne anledning er 25°C til 150°C, foretrukket 40°C til 100°C.

En aryllitium, et heteroaryllitium eller et heterocykloalkyl-litium, som har blitt syntetisert ved å reagere forbindelsen II og en litiumreagens valgt fra n-butyllitium, tert-butyllitium, og mesityllitium (2,4,6-trimetylfenyllitium) ved - 78°C til -20°C, reagerer ikke med forbindelsen VIII. Magnesiumbromid (MgBr2) tilsettes imidlertid til aryllitiumet, heteroaryllitiumet eller heterocykloalkyl-litiumet for å fremstille en Grignard-reagens, som kan reageres med forbindelsen VIII. Som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen nevnes dietyleter, tetrahydrofuran eller lignende, og reaksjonstemperaturen er foretrukket -20°C til 25°C.

Skjema 2: Karbon-karbon bindingsdannende reaksjon 2 mellom aglykon og 5-tiosukker hvor Ar<1>representerer en aryl-, heteroaryl- eller heterocykloalkylgruppe, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

Som vist i Skjema 2, kan forbindelse V også syntetiseres ved å tilsette et metallhalogenid, f.eks. kobber (I) iodid eller cesiumklorid, til en aryllitium, et heteroaryllitium eller et heterocykloalkyl litium, som kan fremstilles på den samme måten som nevnt ovenfor, til å danne et kompleks (forbindelse II') ved transmetalering, og å reagere denne forbindelsen med forbindelsen VIII. Reaksjonstemperaturen under denne fremstillingen av et slikt litiumreagens er foretrukket -78°C til -2 0°C. Som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen nevnes dietyleter, tetrahydrofuran eller lignende. Deretter tilsettes den resulterende litiumreagens dråpevis til en suspensjon av kobberiodid eller cesiumklorid og dietyleter, hvorved komplekset II' kan fremstilles.

Reaksjonstemperaturen er -78°C til 0°C, foretrukket -25°C til 0°C. Deretter tilsettes tiolaktonet VIII under de samme betingelser som i skjema 1, eller komplekset II' tilsettes til tiolaktonet VIII, hvor ved forbindelsen V kan oppnås.

Skjema 3: Karbon-karbon bindingsdannende reaksjon 3 mellom aglykon og 5-tiosukker

hvor Ar<1>representerer en aryl, heteroaryl eller heterocykloalkylgruppe, R<30>representerer en Ci-e alkylgruppe eller en C3-7cykloalkylgruppe, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

Metoden vist i skjema 3 kan redusere antallet av ekvivalentene av forbindelsen IIA, som er nødvendig for reaksjonen, med hensyn til tiolaktonet VIII. Idet det dras fordel av det faktum at tiolaktonet VIII ikke reagerer med 1 ekvivalent av en Grignard-reagens, tilsettes omtrent 0,8 til omtrent 1,2 ekvivalenter, foretrukket omtrent 0,9 til omtrent 1,0 ekvivalent, av R<30>MgX til tiolaktonet VIII. Som Ci-8alkylmagnesiumhalogenidet i denne anledning er isopropylmagnesiumklorid, isopropylmagnesiumbromid eller t-butylmagnesiumklorid egnet. Som C3-7cykloalkylmagnesium-halogenidetet nevnes f.eks. cykloheksylmagnesiumklorid. Som et benyttet løsningsmiddel er dietyleter, tetrahydrofuran eller lignende passende. Reaksjonstemperaturen er foretrukket

-20°C til 25°C. Deretter tilsettes en Grignard-reaksjon IX fremstilt fra forbindelsen IIA, hvorved tiolaktonet selektivt reagerer med IX uten å reagere med det initialt tilsatte R<30>MgX, med det resultat at den ønskede forbindelse V kan oppnås. Mengden av Grignard-reagensen IX kan justeres avhengig av den nødvendige mengde av den ønskede forbindelse V. Omtrent 1 ekvivalent av Grignard-reagensen IX var

tilstrekkelig til å oppnå omtrent 1 ekvivalent av den ønskede forbindelse. Det foretrukne løsningsmiddel i denne anledning er dietyleter eller tetrahydrofuran, og reaksjonstemperaturen er foretrukket -20°C til 25°C.

I samsvar med den ovenfor beskrevede metode, kan omtale av ekvivalentene av den kostbare forbindelse IIA reduseres, og det er blitt mulig å syntetisere 1-tioglucitol effektivt.

Skjema 4: Reduksjonsreaksjon og avbeskyttelsesreaksjon

hvor symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

Deretter, som vist i skjema 4, reduseres forbindelsen V for å være i stand til å syntetisere forbindelsen VIII i henhold til den foreliggende oppfinnelse på en P type-stereoselektiv måte. Som et reduksjonsmiddel for denne reaksjonen anvendes Et3SiH, i-Pr3SiH Ph2SiHCl, og BF3-Et20, CF3COOH eller InCl3nevnes som en Lewis-syre. Som et løsningsmiddel nevnes kloroform, diklormetan, acetonitril, etylacetat, dietyleter, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, eller en løsningsmiddelblanding av disse løsningsmidlene. I denne reduksjonsreaksjonen dannes a-forbindelser som biprodukter i en grad på flere prosent til 15%. Ved å kombinere reagenser eller reaksjonsløsningsmidler kan imidlertid forholdet av biproduktene reduseres. En foretrukket reagens som reduksjonsmiddelet er Et3SiH eller i-Pr3SiH, mer foretrukket Et3SiH. En reagens som foretrukket som Lewis-syren er BF3-Et20 eller CF3COOH, mer foretrukket BF3-Et20. Reaksjonstemperaturen er -60°C til 25°C, foretrukket -40°C til 0°C. Blant andre, er utvelgelsen av løsningsmiddelet viktig, og det passende løsningsmiddel er foretrukket acetonitril, eller en blanding med acetonitril, slik som acetonitril-kloroform eller acetonitril-diklormetan.

R21 til R<24>fjernes -OR21til -OR<24>i forbindelsen XIII ved hjelp av passende metoder, hvorved substituentene omdannes til hydroksylgrupper for å være i stand til å oppnå forbindelsen IA.

Hvis R<2>1,R22,R2<3>ogR24 er benzylgrupper eller 4-metoksybenzylgrupper, kan f.eks. R<21>til R<24>fjernes ved katalytisk hydrogenering i en hydrogenatmosfære med anvendelse av en katalysator slik som palladium-aktivert karbon, palladiumhydroksyd eller platina-palladium-aktivert karbon. Som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen kan det nevnes metanol, etanol, isopropanol, etylacetat og eddiksyre. Alternativt kan R<21>til R<24>fjernes ved anvendelse av en Lewis-syre slik som BC13, BCl3-Me2S, BBr3, A1C13, CF3COOH eller TfOH. Eksempler på et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen er kloroform, diklormetan, acetonitril, dietyleter, tetrahydrofuran og anisol. Det er tilrådelig at reaksjonstemperaturen er -78°C til 40°C.

Hvis R<2>1,R22,R2<3>ogR2<4>er allylgrupper (-CH2CH=CH2) , bringes t-BuOK til å virke på disse i dimetylsulfoksyd for å isomerisere dem (-CH=CHCH3) , hvoretter de isomeriserte gruppene kan fjernes ved bruk at saltsyre eller HgCl2/HgO. Alternativt kan R<21>to R<24>fjernes ved anvendelse av f.eks. Pd(PPh3)4, PdCl2eiierpal 1 adiumakt i vi er t karbon i nærvær av en organisk syre slik som eddiksyre, p-toluensulfonsyrehydrat eller N,N'-dimetylbarbitursyre. Som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen nevnes, acetonitril, dietyleter eller tetrahydrofuran. Det er tilrådelig at reaksjonstemperaturen er 25°C til 100°C.

Skjema 5: Metode 1 for syntetisering av aglykon-delen

hvor A' representerer -(CH2)n<f->(nf betegner et helt tall 0 til 2), -CH=CH-, eller -C=C-, Ar<1>representerer en aryl-, heteroaryl- eller heterocykloalkylgruppe, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

Hvis A er -(CH2)n- (n betegner et helt tall 1 til 3) i forbindelsen IIA som mellomproduktet, kan denne forbindelsen syntetiseres med referanse til International Patent Publication WO0127128. Alternativt kan mellomproduktet Ild fremstilles i samsvar med skjema 5.

En forbindelse Ila dannes til en Grignard-reagens med anvendelsen av 1 ekvivalent av magnesium ved hjelp av metoden dannes til et monoaryllitium med anvendelse av 1 ekvivalent av n-butyllitium eller tert-butyllitium. Deretter tilsettes en kommersielt tilgjengelig forbindelse Ilb til Grignard-reagensen eller monoaryllitiumet, hvorved en forbindelse lic kan syntetiseres. Som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen nevnes dietyleter eller tetrahydrofuran. Foretrukket er reaksjonstemperaturen -78°C til 25°C.

Deretter reduseres forbindelsen lic, dvs. reageres med EtaSiH, i-Pr3SiH eller Ph2SiHCl, f.eks. i nærvær av en Lewis-syre, hvorved en forbindelse Ild kan syntetiseres. Som Lewis-syren anvendt i denne reaksjonen nevnes BF3-Et20, CF3COOH eller InCl3. Som et løsningsmiddel nevnes det kloroform, diklormetan, acetonitril eller en løsningsmiddelblanding av disse løsningsmidlene. Foretrukket nevnes løsningsmiddelblandingen med acetonitril, slik som acetonitril-kloroform eller acetonitril-diklormetan. Reaksjonstemperaturen her er -60°C til 25°C, foretrukket -30°C til 25°C.

Skjema 6: Metode 2 for syntetisering av aglykon-delen

hvor M representerer -0- eller -NH-, Ar<1>representerer en aryl-, heteroaryl- eller heterocykloalkylgruppe, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

En forbindelse Ile kobles til en arylborsyre, heteroaryl-borsyre eller heterocykloalkylborsyrederivat Ilf med anvendelsen av en palladiumkatalysator eller en kobberkatalysator i nærvær av en base, hvorved en forbindelse IIA hvor A er -0-eller -NH- kan oppnås. Som palladiumkatalysatoren nevnes f.eks. Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, palladium-aktivert karbon, dba:dibenzylidenaceton eller Pd(PPh3)4. Som kobberkatalysa-toren er Cu(0Ac)2foretrukket. Eksempler på den anvendte base er t-BuOK, Na2C03, K2C03, KOH, pyridin eller trietylamin. Som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen nevnes det kloroform, diklormetan, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan.

Skjema 7: Metode 3 for syntetisering av aglykon-delen

hvor Ar<1>representerer en aryl-, heteroaryl- eller heterocykloalkylgruppe, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

Friedel-Crafts reaksjon utføres ved anvendelse av forbindelser Ilg og Ilh, hvorved en forbindelse Ili kan oppnås. Som en Lewis-syre anvendt i denne reaksjonen nevnes AICI3, CF3COOH eller EtAlCl2. Som et løsningsmiddel nevnes det kloroform, diklormetan eller toluen. Reaksjonstemperaturen anvendt her er -30°C til 60°C, foretrukket -15°C til 25°C. Deretter kan en forbindelse Ilj oppnås ved den samme metoden som reduksjonen vist i skjema 5. Videre bromineres forbindelsen Ilj posisjons-selektivt ved anvendelse av brom, natriumbromid, kaliumbromid, hydrogenbromid eller N-bromsuccinimid (NBS), hvorved en forbindelse IIA kan fremstilles. Som et løsningsmiddel anvendt her er kloroform-, diklormetan-, CF3COOH eller eddiksyre foretrukket. Videre er blandingen NBS-CF3COOH-H2S04mer foretrukket.

Skjema 8: Metode 4 for syntetisering av aglykon-delen[0165] hvor Ar<1>representerer en aryl eller heteroarylgruppe, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

Hvis substituentene R<5>og R<9>til råmaterialet Ilk eller lin begge er f.eks. alkoksygrupper, kan reaksjonen som forløper i overensstemmelse med skjema 7 resultere i en nedsettelse i posisjons-selektivitet for brominering, og å svikte med hensyn til å oppnå den ønskede produkteffektivitet. I dette tilfellet, som vist i skjema 8, utføres halogenering i det første trinnet, etterfulgt av Friedel-Crafts reaksjon og reduksjon. Denne måten er foretrukket, fordi forbindelsen IIA kan fremstilles i et høyere utbytte. Reaksjonsbetingelsene for hver reaksjon overensstemmer med skjema 7.

Skjema 9: Syntese av tiolakton

hvor symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

Forbindelsen VIII kan syntetiseres ved referanse til Yuasa, H., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2763, 1990. Alternativt kan forbindelsen VIII syntetiseres i overensstemmelse med skjema 9 som vil beskrives nedenfor.

Hydroksylgruppen i 1-posisjonen til en forbindelse Illa (kan fremstilles med referanse til International Publication WO04/106352 pamflett) beskyttes med en beskyttelsesgruppe som er motstandsdyktig overfor basiske betingelser og er i stand til avbeskyttelse under nøytrale eller sure betingelser. Den hydroksylgruppen er f.eks. beskyttet med en tetrahydropyranylgruppe med anvendelsen av 3,4-dihydro-2H-pyran (3,4-DHP), og p-toluensulfonsyre-monohydrat, eller pyridinium-paratoluensulfonate (PPTS), for syntetisere en forbindelse IIIb. Som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen nevnes, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, kloroform, diklormetan eller toluen.

Deretter fjernes acetylgruppene i forbindelsen Illb. Fjerning av acetylgruppene kan utføres ved anvendelse av en base slik som natriummetoksyd, natriumhydroksyd, litiumhydroksyd, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat eller trietylamin. Metanol, etanol eller vannfri metanol kan anvendes som et løsningsmiddel. Deretter bevirkes R<1:L->R<14>X, f.eks. benzylbromid, benzylklorid, allylbromid eller metyliodid, til å virke med anvendelsen av en passende base, hvorved en Forbindelse Ille kan oppnås. Eksempler på basen er trietylamin, N-etyl-N,N-diisopropylamin, pyridin, kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, cesiumkarbonat, natriumhydrid, kaliumhydrid, natriummetoksyd, og t-BuOK. De foretrukne baser er kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, cesiumkarbonatog natriumhydrid. Som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen nevnes, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan. Reaksjonstemperaturen er -20°C til 25°C.

Deretter fjernes beskyttelsesgruppen i 1-posisjonen i forbindelsen Ille for å oppnå en forbindelse Uld. F.eks. kna THP-gruppen fjernes ved behandling av forbindelsen Ille med PPTS i metanol eller etanol. Til sist behandles forbindelsen Uld med et passende oksydasjonsmiddel, hvorved et tiolakton VIII kan fremstilles. Det foretrukne oksydasjonsmiddel anvendt i denne reaksjonen er dimetylsulfoksyd-eddiksyreanhydrid, Dess-Martin periodinan eller IBX, og reaksjonstemperaturen er 0°C til 40°C.

(Metode 2 for fremstilling av forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse)

Forbindelsen I hvor A er -(CH2)n- (n betegner et helt tall 1 til 3), kan også syntetiseres ved metoden vist i skjema 10. En forskjellig metode for fremstilling av et syntetisk mellomprodukt VA i skjema 10 er vist i skjema 11.

Skjema 10: Metode 2 for fremstilling av forbindelsen med formelen I

hvor Ar<1>representerer en aryl- eller heteroaryl gruppe, Y representerer et bromatom i en forbindelse lir, eller MgBr eller Li i en forbindelse Ils, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

En kommersielt tilgjengelig forbindelse lip oppvarmes under tilbakeløp sammen med etylenglykol og p-toluensulfonsyre-monohydrat, i toluen eller benzen til å danne en forbindelse Ilq. Reaksjonstiden på dette tidspunkt er 1 til 24 timer, og det er tilrådelig å utføre en dehydratiseringsoperasjon ved anvendelse av et Dean-Stark apparat eller lignende under oppvarmingene. Deretter, på den samme måten som beskrevet i det tidligere nevnte fremstillingseksempel 1, fremstilles en 1, Grignard-reagens av forbindelse Ilq, og deretter tilsettes tiolaktonet VIII hvorved en forbindelse IVA kan oppnås.

En forklaring vil nå gis for en rute for fremstilling av forbindelsen I i henhold til den foreliggende oppfinnelse fra forbindelsen IVa. Først fjernes etyleneacetalgruppen i forbindelsen IVa med en syre for å være i stand til å oppnå en forbindelse IVb. Saltsyre, p-toluensulfonsyre-monohydrat, eddiksyre, perklorsyre eller Ph3CBF4nevnes som syren anvendt i denne reaksjonen. Metanol, etanol, aceton, diklormetan, vann, eller en blanding av disse nevnes som et løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er foretrukket 25°C til 100°C.

Deretter tilsettes forbindelsen IVb til en Grignard-reagens eller organolitium Ils, som kan fremstilles fra et kommersielt tilgjengelig bromderivat lir ved den samme metoden som beskrevet i det tidligere nevnte fremstillingseksempel 1, skjema 4, hvorved en forbindelse IVc kan syntetiseres. Dietyleter, tetrahydrofuran eller dimetoksyetan nevnes som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen. Reaksjonstemperaturen er -78°C til 25°C.

Videre reduseres hydroksylgruppener i forbindelsen IVc på den samme måten som beskrevet i det tidligere nevnte fremstillingseksempel 1, skjema 4, hvorved forbindelsen I i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles.

Det er også mulig å syntetisere forbindelsen I fra forbindelsen IVa ved en forskjellig rute. Først reduseres tiosukker-hydroksylgruppen i forbindelsen IVa, og deretter fjernes etylenacetalgruppen, hvorved forbindelsen VA kan oppnås. Reaksjonsbetingelsene for disse reaksjonene overensstemmer med de ovenfor beskrevede metoder. Deretter tilsettes forbindelsen VA til Ils-forbindelsen, som er en Grignard-reagens eller organolitium, slik at en forbindelse Vx kan oppnås. Videre reageres forbindelsen Vx med EtaSiH, i-Pr3SiH eller Ph2SiHCl i nærvær av en Lewis-syre for å redusere hydroksylgruppen, hvorved forbindelsen I kan syntetiseres. Som Lewis-syren anvendt i denne reaksjonen nevnes BF3-Et20, CF3COOH eller InCl3. Som et løsningsmiddel nevnes det kloroform, diklormetan, acetonitril eller en løsningsmiddelblanding av disse løsningsmidlene. Foretrukket nevnes en løsningsmiddelblanding med acetonitril, slik som acetonitril-kloroform eller acetonitril-diklormetan. Reaksjonstemperaturen anvendt her er -60°C til 100°C, foretrukket

-10°C til 60°C.

Skjema 11: Metode for syntetisering av mellomprodukt VA

hvor Ar<1>representerer en aryl- eller heteroarylgruppe, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

Videre kan mellomproduktet VA syntetiseres ved å behandle en forbindelse Va med n-BuLi, og deretter tilsetning av N,N-dimetylformamid, som i skjema 11. Som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen nevnes tetrahydrofuran eller eter. Reaksjonstemperaturen er foretrukket -78°C til 25°C.

(Metode 3)

Forbindelsen I, spesielt hvor A er -CH2-, og R<8>er en funksjonell gruppe slik som -COR<d>eller -C02Ra, kan syntetiseres ved å benytte Stille-kobling (Espinet, P., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 43, 4704, 2004; Stille, J.K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 25, 508, 1986) via en forbindelse Vb vist i skjema 12, eller via et mellomprodukt IVf vist i skjema 13.

Skjema 12: Metode 3 for fremstilling av forbindelsen med formelen I

hvor Ar<1>representerer en aryl- eller heteroarylgruppe, Y' representerer et kloratom eller et bromatom, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

En kommersiell tilgjengelig forbindelse Ila dannes til en

Grignard-reagens ved metoden beskrevet i den tidligere nevnte fremstillingsmetode 1, skjema 5, med anvendelse av 1 ekvivalent av magnesium. Alternativt dannes forbindelsen Ila til et at-kompleks med anvendelsen av i-PrMgCl-LiCl (Kitagawa, K., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 39, 2481, 2000; Knochel, P., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 43, 3333, 2004). En forbindelse VIII tilsettes til den resulterende reagens, hvorved en forbindelse IVd kan oppnås. Deretter reduseres hydroksylgruppen i forbindelsen IVd på den samme måten som beskrevet i fremstillingsmetode 1, skjema 4, hvorved en forbindelse Va kan fremstilles. Så behandles forbindelsen Va med Bu6Sn2og en palladiumkatalysator, slik at en forbindelse Vb kan syntetiseres. Som palladiumkatalysatoren anvendt i denne reaksjonen nevnes Pd2(OAc)2, Pd(dba)2eller Pd(PPh3)4. Toluen er foretrukket som et løsningsmiddel, og reaksjonstemperaturen er 60°C til 120°C.

Deretter behandles forbindelsen Vb og en forbindelse Ilt med en palladium katalysator, hvorved forbindelsen I i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres. Som palladiumkatalysatoren anvendt i denne reaksjonen nevnes Pd2(OAc)2, Pd (dba) 2, Pd(PPh3)4eller PdCl2 (PPh3) 2. Som et løsningsmiddel nevnes toluen, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid, og reaksjonstemperaturen er 40°C til 120°C. hvor Ar<1>representerer en aryl- eller heteroarylgruppe, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

Forbindelsen I i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan også fremstilles ved Stille-kobling av et mellomprodukt IVf og en organotinnforbindelse IIz vist i skjema 13.

Mellomproduktet IVf kan fremstilles på den følgende måte: Først reduseres hydroksylgruppen i en forbindelse IVb under de samme betingelser som i skjema 4, hvorved en forbindelse IVe kan oppnås. Deretter bromeres hydroksymetylgruppen i forbindelsen IVe, hvorved mellomproduktet IVf kan syntetiseres. Som en metode anvendt i denne bromeringen, kan en kombinasjon slik som PPh3-CBr4eller PPh3-N-bromsuccinimid anvendes. Alternativt sulfoneres hydroksymetylgruppen i forbindelsen IVe med metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid eller trifluormetansulfonylklorid i nærvær av en base, og bromineres deretter med anvendelsen av NaBr eller LiBr. Som et løsningsmiddel anvendt her nevnes kloroform, diklormetan, acetonitril, dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. Som basen er Na2C03, K2C03, KOH, pyridin eller trietylamin foretrukket.

(Metode 4)

Forbindelsen I, hvor A er -(CH2)n"- (n" betegner et helt tall 0 til 2), -0- eller -NH-, kan syntetiseres ved å benytte Suzuki-kobling (Bellina, F., et al. Synthesis, vol. 15, 2419, 2004, Miyaura, N., et al. Chem. Rev., vol. 95, 2457, 1995) via en forbindelse Vc vist i skjema 14.

Skjema 14: Metode 4 for fremstilling av forbindelsen med formelen I

hvor Ar<1>representerer en aryl- eller heteroarylgruppe, A" representerer -0- eller -NH-, A'" representerer en binding, -CH2- eller -CH=CH-, R<lk>representerer en Ci_6alkylgruppe, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

Til en forbindelse Va i tetrahydrofuran tilsettes n-butyl litium, og et tri (Ci-6 alkoksy) boran (B(OR<lk>)) bringes til å virke. Reaksjonstemperaturen i denne anledning er -78°C til 25°C. Deretter, ved behandling med saltsyre eller lignende, kan et borsyrederivat Vc syntetiseres.

Deretter behandles forbindelsen Vc og en forbindelse IIu med en palladiumkatalysator i nærvær av en passende base, hvorved forbindelsen I i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan oppnås. Eksempler på et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen er dioksan, acetonitril, toluen, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetoksyetan/vann, etanol/vann og toluen/etanol. Som basen er t-BuOK, Na2C03, K2C03, KOH, pyridin eller trietylamin foretrukket. Eksempler på palladiumkatalysatoren er palladium-aktivert karbon, Pd2(OAc)2, Pd (dba) 2, Pd(PPh3)4og PdCl2 (PPh3) 2. I tilfellet med reaksjonen som involverer forbindelsen IIu hvori A'" er - CH=CH-, kan reaksjonsproduktet omdannes til forbindelsen med formelen I, hvor A er -C2H4-, ved metoden som beror på katalytisk hydrogenering vist i fremstillingsmetode 1, skjema 4.

Ved å benytte metoden vist i fremstillingsmetode 1, skjema 6, kan forbindelsen I (A = -0- eller -NH-) oppnås fra forbindelsen Vc og en forbindelse liv.

(Metode 5)

Forbindelsen I, hvor A er -C0NH(CH2)n- eller -NHC0(CH2)n- (n betegner et helt tall 0 til 3), kan fremstilles ved en metode utført via et mellomprodukt Vd vist i skjema 15, eller en metode utført via et mellomprodukt Vf vist i skjema 16.

Skjema 15: Metode 5 for fremstilling av forbindelsen med formelen I

hvor Ar<1>representerer en aryl- eller heteroarylgruppe, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor. En forbindelse Ily behandles ved anvendelse av et at-kompleks i-PrBu2MgLi, som kan fremstilles fra n-BuLi og i-PrMgCl eller i-PrMgBr, hvorved en organometallisk reagens Ilaa kan frem stilles. Denne reagensen Ilaa tilsettes til tiolaktonet VIII, hvorved en forbindelse IVg kan oppnås. Deretter reduseres hydroksylgruppen under de samme betingelser som i skjema 4, og så utsettes t-butylesteren for syrehydrolyse, hvorved et karboksylsyrederivat Vd kan syntetiseres. Som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen nevnes det dioksan, acetonitril, toluen, dimetoksyetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetoksyetan/vann, etanol/vann eller toluen/etanol. Som syren nevnes maursyre, saltsyre eller CF3COOH. Alternativt kan karboksylsyrederivatet Vd syntetiseres ved å behandle en forbindelse Va med n-BuLi, og deretter bobling av en karbondioksydgass. Tetrahydrofuran eller dietyleter nevnes som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen, og reaksjonstemperaturen er -78°C til 25°C.

Deretter utsettes forbindelsen Vd og et amin IIw for dehydratiseringskondensasjon, hvorved forbindelsen Ib i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan oppnås. Som et løsnings-middel anvendt i denne reaksjonen er kloroform, diklormetan eller N,N-dimetylformamid foretrukket. Foretrukket som et dehydratiseringskondensasjonsmiddel er N,N-dicyklokarbodiimid (DCC), N-etyl-N'-3-dimetylaminopropylkarbodiimid-hydroklorid (WSC), N,N-karbonyldiimidazol (CDI) eller WSC/l-hydroksybenzotriazol-monohydrat. Reaksjonstemperaturen anvendt her er 0°C til 60°C.

Skjema 16: Metode 5' for fremstilling av forbindelsen med formelen I hvor Ar<1>representerer en aryl- eller heteroarylgruppe, og de andre symbolene har de samme betydninger som gitt ovenfor.

I skjema 16 bevirkes SOCI2eller (C0C1)2til å virke på en forbindelse Vd i et løsningsmiddel til å danne et syreklorid av forbindelsen Vd. Kloroform eller diklormetan nevnes som løsningsmiddelet anvendt i denne reaksjonen. I nærvær av n-Bu4NBr bevirkes natriumazid til å virke på syrekloridet til å danne et syreazidderivat av forbindelsen Vd. Dette derivatet oppvarmes under tilbakeløp, sammen med t-butanol, hvorved en forbindelse Ve kan oppnås. Kloroform eller toluen er foretrukket som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen, t-butoksykarbonylgruppen (Boe) i forbindelsen Ve fjernes ved behandling med en passende syre, hvorved en forbindelse Vf kan oppnås. Den foretrukne syre for anvendelse i denne reaksjonen er saltsyre eller CF3COOH.

Deretter utsettes forbindelsen Vf og en karboksylsyre lix for dehydratiseringskondensasjon, hvorved forbindelsen Ic i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan oppnås. Som et løsningsmiddel anvendt i denne reaksjonen er kloroform, diklormetan eller N,N-dimetylformamid foretrukket. Foretrukket som et dehydratiserings-kondensasjonsmiddel er N,N-dicyklokarbodiimid (DCC), N-etyl-N'-3-dimetylaminopropyl-karbodiimid-hydroklorid (WSC), N,N-karbonyldiimidazol (CDI) eller WSC/l-hydroksybenzotriazol-monohydrat. Reaksjonstemperaturen anvendt her er 0°C til 60°C.

Hvis substituenten R<5>,R6,R7,R8,R9eller R<1>0 på aryl-, heteroaryl- eller heterocykloalkylringen i forbindelsen er en hydroksylgruppe eller en aminogruppe, kan dens substituentomdanning utføres ved dens alkylering eller acylering. Et eksempel hvori substituenten er en hydroksylgruppe er vist i skjema 17. Hydroksylgruppen reageres med metylbromacetat i nærvær av en base, hvorved en forbindelse Id kan oppnås. Som et løsningsmiddel for anvendelse i denne reaksjonen nevnes dioksan, acetonitril, toluen, dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid. Som basen er Na2C03, K2CO3, KOH, pyridin eller trietylamin foretrukket.

Deretter hydrolyseres metoksykarbonylgruppen ved hjelp av en metode som er velkjent for fagkyndige i teknikken, hvorved forbindelsen Id kan omdannes til en karboksylsyre. Alternativt utsettes forbindelsen Id for dehydratiserings-kondensa-sjon ved anvendelse av et primært amin eller et sekundært amin, hvorved forbindelsen Id kan omdannes til et amidderivat. Ytterligere alternativt, reduseres karbonylgruppen i forbindelsen Id, hvorved forbindelsen Id kan omdannes til en alkohol.

Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan inhibere natrium-avhengig glukose-kotransportør 2 (SGLT2) (J. Clin. Invest., vol. 93, 397, 1994) relatert til glukose-reabsorpsjon i nyren.

Ved inhibering av SGLT2 kan forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse undertrykke reabsorpsjon av sukker og utskille overskudds-sukker fra kroppen, idet diabetes derved behandles. Denne forbindelsen kan således avhjelpe hyperglykemi uten utmattelse av de pankreatiske p-celler på grunn av glukosetoksisitet, og forbedre insulinresistens.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således et legemiddel for forebygging eller behandling av sykdommer eller tilstander, som kan bedres ved inhibering av aktiviteten av SGLT2, f.eks. diabetes, diabetes-relaterte sykdommer og diabetiske komplikasjoner.

Betegnelsen "diabetes" inkluderer her type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, og andre typer av diabetes som skyldes andre årsaker.

De "diabetes-relaterte sykdommer" eksemplifiseres ved fedme, hyperinsulinemi, abnorm sakkarometabolisme, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, abnorm lipid-metabolisme, hypertensjon, kongestiv hjertesvikt, ødem, hyperurikemi og gikt.

Her klassifiseres de "diabetiske komplikasjoner" i akutte komplikasjoner og kroniske komplikasjoner.

De "akutte komplikasjoner" inkluderer f.eks. hyperglykemi (ketoacidose, etc), og infeksjoner (dermale, bløtvevs-, galleveis-, respiratoriske og urinveisinfeksjoner).

De "kroniske komplikasjoner" inkluderer f.eks. mikroangiopati (nefropati, retinopati), ateriosklerose (aterosklerose, myokardinfarkt, cerebralt infarkt, obstruktiv arteriosklerose i nedre ekstremiteter, etc), nerveskade (sensorisk nerve, motorisk nerve, autonomisk nerve, etc), og fot-gangren.

Hovedkomplikasjoner er diabetisk retinopati, diabetisk nefropati og diabetisk nevropati.

Forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan også anvendes i kombinasjon med andre legemidler enn SGLT2-aktivitet-inhibitorer og som har forskjellige virknings-mekanismer, slik som et legemiddel for behandling av diabetes, et legemiddel for behandling av diabetisk komplikasjon, et legemiddel for behandling av hyperlipidemi, og et legemiddel for behandling av hypertensjon. Ved å kombinere forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse med de andre legemidlene, kan en additiv effekt på grunn av kombinert anvendelse forventes sammenlignet med effektene oppnådd ved deres individuelle anvendelser i de ovennevnte sykdommer.

Eksempler på «legemiddelet for behandling av diabetes og legemiddelet for behandling av diabetisk komplikasjon», som kan anvendes i fellesskap er insulin-sensibiliseringsmidler (PPARy-agonister, PPARa/y-agonister, PPAR8-agonister, PPARa/ y/8-agonister, etc), glykosidase-inhibitorer, biguanider, insul ins ekres j ons-aks el er a tor er, insulinf rems t Ulinger, glukagon reseptor-antagonister, insulin reseptor kinase-akseleratorer, tripeptidylpeptidase II inhibitorer, dipeptidylpeptidase IV inhibitorer, proteintyrosinfosfatase IB inhibitorer, glykogenfosforylase-inhibitorer, glukose-6-fosfatase-inhibitorer, glukoneogenese-inhibitorer, fruktose-bisfosfatase-inhibitorer, pyruvatdehydrogenase-inhibitorer, glukokinase-aktivatorer, D-kairoinositol, glykogen syntase-kinase 3 inhibitorer, glukagon-lignende peptide-1, glukagon-lignende peptide-1 analoger, glukagon-lignende peptide-1 agonister, amyrin, amyrin analoger, amyrin agonister, glukokortikoid reseptor-antagoninster, lip-hydroksysteroid-dehydrogenase-inhibitorer, aldose reduktase-inhibitorer, protein kinase C inhibitorer, y-aminosmørsyrereseptor-antagonister, natriumkanal-antagonister, transkripsjonsfaktor NF-kB inhibitorer, IKKP inhibitorer, flytende peroksidase-inhibitorer, N-acetylert-a-koblet-syre-dipeptidase-inhibitorer, insulin-lignende vekstfaktor-I, blodplate-avledet vekstfaktor (PDGF), blodplate-avledet vekstfaktor (PDGF) analoger, epidermal vekstfaktor (EGF), nervevekstfaktor, karnitinderivater, uridin, 5-hydroksy-l-metylhydantoin, EGB-761, vimokromor, sulodeksid, Y-128 og TAK-428.

De følgende farmasøytiske midler er vist som eksempel som legemiddelet for behandling av diabetes og legemiddelet for behandling av diabetisk komplikasjon: Som "biguanidene" nevnes metformin-hydroklorid og fenformin.

Av "insulinsekresjons-akseleratorene" er sulfonylureaforbindelser som nevnes gliburid (glibenklamid), glipizid, gliklazid og klorpropamid, og ikke-sulfonylureaforbindelser som nevnes er nateglinid, repaglinid og mitiglinid.

"Insulinfremstillingene" inkluderer genetisk manipulert humant insulin og animalsk avledet insulin. Disse fremstillingene er klassifisert i 3 typer i samsvar med varigheten av virkning, nemlig en umiddelbar virkning-type (humant insulin, humant nøytralt insulin), en mellomliggende virkning-type (insulin-human isofan insulinsuspensjon, human nøytral insulin-human isofan insulinsuspensjon, human insulinsinksuspensjon, insulinsinksuspensjon), og en type med langvarig virkning (human krystallinsk insulinsink-suspens jon) .

Som "glykosidase-inhibitorene" nevnes akarbose, voglibose og miglitol.

Av "insulin-sensibiliseringsmidlene", er PPARy agonistene som nevnes troglitazon, pioglitazon, og Rosiglitazon, og PPARoc/y-dobbeltagonister som nevnes er MK-767 (KRP-297), Tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823 og TY-51501, og PPAR5-agonistene som nevnes er GW-501516, etc.

Som "tripeptidylpeptidase II inhibitorene" nevnes UCL-139, etc.

Som "dipeptidylpeptidase IV inhibitorene" nevnes NVP-DPP728A, LAF-237, P32/98, og TSL-225.

Som "aldosereduktase-inhibitorene" nevnes askorbylgamolenat, tolrestat, epalrestat, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, risarestat og zenarestat.

Som "y-aminosmørsyrereseptor-antagonistene" nevnes topiramat, etc.

Som "natriumkanal-antagonistene" nevnes meksiletin-hydroklorid, etc.

Som "transkripsjonsfaktor NF-KB-inhibitorene" nevnes dekslipotam, etc.

Som "lipidperoksidase-inhibitorene" nevnes,"

tirilazadmesilat, etc.

Som "N-acetylert-a-koblet-syre-dipeptidase-inhibitorene" nevnes GPI-5693, etc.

Som "karnitinderivatene" nevnes karnitin, levacekarnin-hydroklorid, etc.

Eksempler på "legemiddelet for behandling av hyperlipidemi og legemiddelet for behandling av hypertensjon" som kan anvendes samtidig er hydroksymetylglutaryl-CoA reduktase-inhibitorer, fibratforbindelser, p3-adrenerge reseptoragonister, AMPK-aktivatorer, acyl-CoA:kolesterolacyltransferase-inhibitorer, probukol, tyroidhormon-reseptoragonister, kolesterol-adsorpsjon-inhibitorer, lipase-inhibitorer, mikrosom- triglycerid-overføringsprotein-inhibitorere, lipoksygenase-inhibitorer, karnitinpalmitoyltransferase-inhibitorer, skvalensyntase-inhibitorer, lavdensitets-lipoproteinreseptor-akseleratorer, nikotinsyrederivater, gallesyre-adsorpsjons-midler, natrium-koblede gallesyretransportør-inhibitorer, kolesterylester-overføringsprotein-inhibitorer, angiotensinomdannende enzym-inhibitorer, angiotensin II reseptor-antagonister, endotelinomdannende enzyme-inhibitorer, endotelinreseptor-antagonister, diuretika, kalsiumantagonister, vasodilative antihypertensive midler, sympatiske blokkeringsmidler, sentralt virkende antihypertensive midler, a2-adrenerg reseptor-agonister, antiblodplatemidler, urikogenese- inhibitorer, urinsyreutskillings-simuleringsmidler, urinalkaliserings-midler, anorektika, AGE-inhibitorer, adiponektinreseptor-agonister, GPR40-agonister og GPR40-antagonister.

Som legemiddelet for behandling av hyperlipidemi og legemiddelet for behandling av hypertensjon, illustreres eksempelmessig de følgende farmasøytiske midler: Som "hydroksymetylglutaryl-CoA reduktase-inhibitorene" nevnes fluvastatin, lovastatin, pravastatin, cerivastatin og pitavastatin.

Som "fibratforbindelsene" nevnes bezafibrat, beklobrat og binifibrat.

Som "kvalen syntase-inhibitorene" nevnes TAK-475 og a-fosfonosulfonatderivater (USP 5712396).

Som "acyl-CoA:kolesterolacyltransferase-inhibitorene" nevnes CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147 og DPU-129. Som "lavdensitets-lipoproteinreseptor-akseleratorene" nevnes MD-700 og LY-295427.

Som "mikrosomtriglycerid-overføringsprotein-inhibitorene (MTP inhibitorene)" nevnes forbindelsene beskrevet i USP 5739135, USP 5712279 og USP 5760246.

Eksempler på "anorektika" er adrenerge-noradrenerge midler (f.eks. Mazindol og efedrin), serotonerge midler (selektivt serotonin-gjenopptak-inhibitorer, f.eks. Fluvoksamin), adrenerge-serotonerge midler (Sibutramin, etc), melanokortin-4 reseptor (MC4R) agonister, a-melanocytt-stimulerende hormon (a-MCH), leptin, og kokain- og amfetamin-regulert transkript (CART).

Eksempler på "tyroid hormonreseptor-agonistene" er liotyronin-natrium og levotyroksin-natrium.

Et eksempel på "kolesterolabsorpsjon-inhibitoren" er ezetimib.

Et eksempel på "lipase-inhibitoren" er orlistat.

Blant "karnitinpalmitoyl transferase-inhibitorene" er etomoksir.

Eksempler på "nikotinsyrederivatene" er nikotinsyre, nikotin-amid, nikomol og nikorandil.

Eksempler på "gallesyre-adsorpsjonsmidlene" er kolestyramin, kolestilan og kolesevelam-hydroklorid.

Eksempler på "angiotensinomdannende enzyme-inhibitorene" er Captoril, enalaprilmaleat, alacepril og cilazapril.

Eksempler på "angiotensin II reseptor-antagonistene" er kandesartancileksetil, losartankalium, eprosartanmesilat og olmesartanmedoksomil.

Eksempler på "endotelinomdannende enzym-inhibitorene" er CGS-31447 og CGS-35066.

Eksempler på "endotelinreseptor-antagonistene" er L-749805, TBC-3214 og BMS-182874.

I behandlingen av diabetes anses f.eks. forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse å foretrukket anvendes i kombinasjon med minst et legemiddel valgt fra gruppen bestående av insulin-sensibiliseringsmidler (PPARy-agonister, PPARa/y-agonister, PPAR8-agonister, PPARa/y/5-agonister, etc), glykosidase-inhibitorer, biguanider, insulinsekresjons-akseleratorer, insulinfremstillinger og dipeptidylpeptidase IV inhibitorer.

Alternativt anses det foretrukket å anvende forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse i kombinasjon med minst ett legemiddel valgt fra gruppen bestående av hydroksymetylglutaryl-CoA reduktase-inhibitorer, fibratforbindelser, skvalensyntase-inhibitorer, acyl-CoA:kolesterolacyl-transferase-inhibitorer, lavdensitets-lipoprotein-reseptor-akseleratorer, mikrosomtriglycerid-overføringsprotein-inhibitorer og anorektika.

Det farmasøytiske middel i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan administreres systemisk eller lokalt ved en oral rute eller en parenteral rute slik som intrarektal, subkutan, intramuskulær, intravenøs eller perkutan rute.

For å anvende forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse som et farmasøytisk middel kan hvilken som helst form benyttes, slik som et fast preparat, et flytende preparat eller hvilket som helst annet preparat, og en optimal form velges etter behov. Det farmasøytiske middelet i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å blande en farmasøytisk akseptabel bærer med forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Konkret tilsettes en eksipiens, et bulkmiddel, et bindemiddel, et desintegrasjonsmiddel, et belegningsmiddel, et sukkerbelegningsmiddel, et pH-reguleringsmiddel, et solubiliseringsmiddel eller et vandig eller ikke-vandig løsningsmiddel, som alle er i vanlig bruk, til forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse. Den resulterende blandingen kan dannes, ved hjelp av en vanlig farmasøytisk fremstillingsteknikk, til en doseringsform slik som tabletter, piller, kapsler, granuler, et pulver, en opp-løsning eller væske, en emulsjon, en suspensjon eller en injeksjon. Eksempler på eksipiensen og bulkmiddelet er laktose, magnesiumstearat, stivelse, talkum, gelatin, agar, pektin, akacie, olivenolje, sesamolje, kakaosmør, etylenglykol eller hvilke som helst annet material i vanlig bruk.

Alternativt kan forbindelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse fremstilles farmasøytisk ved å danne en inn-leiringsforbindelse med a-, p- eller y-cyklodekstrin eller metylert cyklodekstrin.

Dosen av forbindelsen i henhold til den foreliggende opp finnelse er forskjellig i overensstemmelse med sykdommer, symptomene, kroppsvekten, alderen eller kjønnet til en pasient, eller administreringsruten for pasienten. For voksne er dosen foretrukket 0,1 til 1000 mg/kg kroppsvekt/døgn, mer foretrukket 0,1 til 200 mg/kg kroppsvekt/døgn, som kan administreres en gang daglig eller i flere oppdelte porsjoner daglig.

Eksempler

[Fremstillingseksempler]

I det etterfølgende beskrives fremstillingseksempler for aglykon-enheter i forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse og for referanseforbindelser.

Fremstillingseksempel 1

Syntese av 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-5-tio-D-glukono-l,5-lakton 3,4-dihydro-2H-pyran (1,5 ml, 16,5 mmol) og p-toluensulfonsyre-monohydrat (104 mg, 0,549 mmol) ble tilsatt til en kloroform (40 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-5-tio-D-glukopyranose (2,0 g, 5,49 mmol) og omrørt ved romtemperatur i en time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform, og etter at det organiske laget var vasket med saltoppløsning ble det tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten åpnet ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=l:1) til å oppnå blekgul amorft tetrahydro-2H-pyran-2-yl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-5-tio-D-glukopyranose (2,56 g).

Deretter ble en 25 vekt% natriummetoksydoppløsning (0,11 ml, 0,55 mmol) i metanol tilsatt til en metanol (40 ml) oppløsning av tetrahydro-2H-pyran-2-yl 2,3,4,6-tetra-O- acetyl-5-tio-D-glukopyranose (2,5 g), og omrørt i tre timer. Etter at en liten mengde tørris var tilsatt for å nøytralisere reaksjonsblandingen, ble reaksjonsblandingen konsentrert. Den oppnådde rest ble oppløst i N,N-dimetylformamid (20 ml). Denne oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av natriumhydrid (1,3 g, 32,9 mmol; 60% olje) og N,N-dimetylformamid (4 ml) under isavkjøling. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter, ble den avkjølt til 4°C og tilsatt benzylbromid (5,6 g, 32,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, tilsatt metanol (5 ml) og omrørt i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt isavkjølt vann og ekstrahert med etylacetat, ble det ble det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =6:1) til å oppnå tetrahydro-2H-pyran-2-yl-2,3,4,6-tetra-0-benzyl-5-tio-D-glukopyranose (3,36 g, 96% for tre trinn).

En blanding av tetrahydro-2H-pyran-2-yl-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-5-tio-D-glukopyranose (3,30 g, 5,15 mmol), pyridinium-p-toluensulfonat (518 mg, 2,06 mmol) og etanol (58 ml) ble omrørt ved 8 0°C i to timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmiddelet ble konsentrert. Den oppnådde rest ble oppløst i etylacetat. Etter at denne opp-løsningen var vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning og saltoppløsning, ble den tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=3:l) til å oppnå 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-5-tio-D-glukopyranose (2,89 g, kvant) som en fargeløs krystall.

<13>C NMR (125 MHz, KLOROFORM-d)8 41,3, 67,8, 71,6, 73,0, 73,2, 75, 6, 76,2, 81, 9, 82, 9, 84, 4, 127, 5, 127, 7, 127, 8, 127, 9, 128,0, 128,3, 128,4, 128,5, 137,8, 138,3, 138,8.

En blanding av 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-5-tio-D-glukopyranose (2,82 g, 5,07 mmol), dimetylsulfoksyd (47 ml) og eddiksyreanhydrid (39 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med vann, en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsnings-middelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=6:1) til å oppnå en fargeløs oljeaktig tittelforbindelse (2,3 g, 82%).

<1>E NMR (200 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,70 (d, J=4,8 Hz, 2 H) 3, 86 - 4, 02 (m, 2 H) 4, 09 - 4,22 (m, 2 H) 4, 40 - 4, 68 (m, 7 H) 4,83 (d, J=ll,4 Hz, 1 H) 7,12 - 7,41 (m, 20 H).

Fremstillingseksempel 2

Syntese av 2,3,4,6-tetra-O-(4-metoksybenzyl)-5-tio-D-glukono-1,5-lakton

Syntese ble utført på en lignende måte som i

fremstillingseksempel 1 ved anvendelse av 4-metoksybenzylklorid i stedet for benzylbromid.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,60 - 3,66 (m, 2 H) 3,77 - 3,81 (m, 12 H) 3,81 - 3,91 (m, 2 H) 4,01 - 4,15 (m, 2 H) 4,29 - 4, 58 (m, 7 H) 4,74 (d, J=ll,2 Hz, 1 H) 6, 78 - 6, 90 (m, 8 H) 7,03 - 7,10 (m, 2 H) 7,11 - 7,30 (m, 6 H) .

Fremstillingseksempel 3

Syntese av l-brom-3-(4-etoksybenzyl)benzen

En 2,6 M n-butylitiumheksanoppløsning (5,8 ml) ble tilsatt til en blanding av 4-bromfenetol (2,87 g, 0,0143 mol) og tetrahydrofuran (30 ml) ved -78°C. Etter at blandingen var omrørt i 0,5 timer ble en tetrahydrofuran (15 ml) oppløsning av 3-brombenzaldehyd (2,65 g, 0,0143 mol) tilsatt, og videre omrørt i 15 minutter for å varme reaksjonsblandingen til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natriumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=7:1 til 5:1) til å oppnå fargeløs oljeaktig (3-bromfenyl)(4-etoksyfenyl)metanol (3,94 g, 90%).

Deretter ble Et3SiH (4,09 ml, 0, 0256 mol) og BF3-Et20 (1,47 ml, 0,0116 mol) tilsatt i rekkefølge til en kloroform (22 ml) oppløsning av (3-bromfenyl)(4-etoksyfenyl)metanol (3,92 g, 0,0128 mol) ved -60°C. Etter omrøring i en time, ble reaksjonsoppløsningen oppvarmet til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform, ble det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan:etylacetat=50:1) til å oppnå en fargeløs oljeaktig tittelforbindelse (2,84 g, 76%).

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,88 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,83 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 7,07 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 7,09 - 7,18 (m, 2 H) 7,29 - 7, 34 (m, 2 H) .

Fremstillingseksempel 4

Syntese av 2-(5-brom-2-metoksybenzyl)-1-benzotiofen

1,6 M n-butylitiumheksanoppløsning (30,5 ml) ble tilsatt til en blanding av benzo[b]tiofen (6,6 g, 0,049 mol) og tetrahydrofuran (66 ml) ved -78°C. Etter omrøring i 0,5 timer, ble reaksjonsblandingen tilsatt en tetrahydrofuran (50 ml) oppløsning av 5-brom-2-metoksybenzaldehyd (10,0 g, 0,047 mol), videre omrørt i fem minutter og oppvarmet til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=6:1) til å oppnå (l-benzotien-2-yl)(5-brom-2-metoksyfenyl)metanol som en blekgul krystall (11,3 g, 69%).

Deretter ble Et3SiH (10,3 ml, 0, 0642 mol) og BF3-Et20 (4,10 ml, 0,0321 mol) tilsatt i rekkefølge til en kloroform (110 ml) oppløsning av (l-benzotien-2-yl)(5-brom-2-metoksyfenyl)metanol (1,2 g, 0,0321 mol) ved -15°C. Etter at blandingen var omrørt i 0,5 timer ble en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med kloroform, og den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat= 30:1) til å oppnå en tittelforbindelse (9,84 g, 92%) som en gul krystall.<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,84 (s, 3 H) 4,17 (s, 2 H) 6,76 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,19 - 7,37 (m, 4 H) 7,65 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H)

EI 332, 334 (M<+>, M+2)

Fremstillingseksempel 5

Syntese av 2-(5-brom-2-klorbenzyl)-1-benzotiofen Oksalylklorid (3,78 ml, 0,0441 mmol) og N,N-dimetylformamid (0,06 ml) ble tilsatt til en kloroform (20 ml) oppløsning av 5-brom-2-klorbenzosyre (10,0 g, 0,0425 mol). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i ett døgn, ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk. Den oppnådde gule oljeaktige substans ble oppløst i kloroform (20 ml). Denne oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en blanding av N,O-dimetoksyhydroksylamin-hydroklorid (4,56 g, 0,0468 mol), trietylamin (12,3 ml, 0,0882 mol) og kloroform (50 ml)

i 15 minutter, under opprettholdelse av reaksjonstemperaturen ved 5°C til 10°C. Etter omrøring i 15 minutter, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter at vann (20 ml) var tilsatt til reaksjonsblandingen, ble det organiske laget separert og det organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning, og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble løsningsmiddelet fordampet under redusert trykk til å oppnå 5-brom-2-klor-N-metoksy-N-metylbenzamid (11,8 g, 99,7%) som en fargeløs krystall. Denne ble anvendt i den neste reaksjonen uten rensing.

LiAlH4(1,47 g, 0,0388 mol) ble tilsatt litt etter litt til en tetrahydrofuran (108 ml) oppløsning av 5-brom-2-klor-N-metoksy-N-metylbenzamid (10,8 g, 0,0388 mol) slik at den indre temperaturen oversteg -10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -15°C i en time og forsiktig tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og avsatt uoppløselig stoff ble frafiltrert med kiselgur. Etter at filtratet var ekstrahert med etylacetat, ble det organiske laget vasket med IM saltsyre, en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, saltoppløsning, og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble løsningsmiddelet fordampet under redusert trykk til å oppnå 5-brom-2-klorbenzaldehyd (8,1 g, 95%) som en blekgul krystall. Denne ble anvendt i den neste reaksjonen uten rensing.

1,6 M n-butylitiumheksanoppløsning (26,9 ml) ble tilsatt til en blanding av benzo[b]tiofen (5,8 g, 0,043 mol) og tetrahydrofuran (58 ml) ved -78°C i løpet av 20 minutter. Etter omrøring i 0,5 timer, ble blandingen tilsatt en tetrahydrofuran (50 ml) oppløsning av 5-brom-2-klorbenzaldehyd (9,0 g, 0,041 mol) og omrørt i ytterligere fem minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsnings-middelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonne-kromatograf i (heksan:etylacetat=10:1) til å oppnå blekgul oljeaktig (l-benzotien-2-yl)(5-brom-2-klorfenyl)metanol (10,3 g, 71%) .

Deretter ble Et3SiH (9,2 ml, 0, 058 mol) og BF3-Et20 (3,6 ml, 0,029 mol) tilsatt i rekkefølge til en kloroform (110 ml) oppløsning av (l-benzotien-2-yl)(5-brom-2-klorfenyl)metanol (10,2 g, 0,0288 mol) ved -15°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved temperaturen i ti timer. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, ble den organiske fasen separert, vasket med saltoppløsning og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan:etylacetat=60:1) til å oppnå en fargeløs oljeaktig tittelforbindelse (5,5 g, 56%).

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 4,30 (s, 2 H) 6,98 - 7,06 (m, 1 H) 7,22 -7, 37 (m, 4 H) 7,43 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,64 - 7,71 (m, 1 H) 7,72 - 7,80 (m, 1 H).

EI 336(M<+>), 338(M+2), 340(M+4).

Fremstillingseksempel 6

Syntese av 1-(benzyloksy)-2-brom-4-(4-etoksybenzyl)benzen Benzylbromid (3,1 ml, 0,026 mol) ble tilsatt til en blanding av 3-brom-4-hydroksybenzaldehyd (5,0 g, 0,025 mol), tetra-butylammoniumjodid (0,92 g, 2,5 mmol), kaliumkarbonat (6,9 g, 0,050 mol) og N,N-dimetylformamid (70 ml) ved romtemperatur og omrørt i 2,5 timer. En is-vann-blanding (100 ml) ble helt i reaksjonsblandingen og den resulterende oppløsningen ble omrørt i en time. Et resulterende presipitat ble filtrert og tørket til å oppnå 4-benzyloksy-3-brombenzaldehyd (7,1 g, 98%) som et blekgult pulver.

Deretter ble 1,6 M n-butyllitiumheksanoppløsning (22,9 ml) tilsatt til en blanding av 4-bromfenetol (7,3 g, 0,037 mol) og tetrahydrofuran (70 ml) ved -78°C. Etter omrøring i 0,5 timer, ble 4-benzyloksy-3-brombenzaldehyd (7,0 g, 0,024 mol) i en tetrahydrofuran (70 ml) oppløsning tilsatt og ytterligere omrørt i 15 minutter, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen ble tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet ble frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi

(heksan:etylacetat=4:1) til å oppnå fargeløs oljeaktig [4-(benzyloksy)-3-bromfenyl](4-etoksyfenyl)metanol (8,7 g, 86%).

Deretter ble Et3SiH (6,7 ml, 0, 042 mol) og BF3-Et20 (2,7 ml, 0,021 mol) tilsatt i rekkefølge til en kloroform (90 ml) opp-løsning av [4-(benzyloksy)-3-bromfenyl](4-etoksyfenyl)metanol (8,7 g, 0,021 mol) ved -15°C. Etter omrøring i en time, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen ble tilsatt en mettet vandig natrium-karbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform, ble det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsnings-middelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonne-kromatograf i (heksan:etylacetat=10:1) til å oppnå en fargeløs oljeaktig tittelforbindelse (8,8 g, kvant).

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,82 (s, 2 H) 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 6,78 - 6,87 (m, 3 H) 6,98 - 7,10 (m, 3 H) 7,27 - 7, 50 (m, 6 H) .

Fremstillingseksempel 7

Syntese av l-brom-3-(4-etoksybenzyl)-4-metoksybenzen Fremstilling ble utført på en lignende måte som i fremstillingseksempel 3 ved anvendelse av 5-brom-2-metoksybenzaldehyd og 4-bromfenetol.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,85 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,72 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 6,81 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,09 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H) .

Fremstillingseksempel 8

Syntese av l-brom-3-(4-etoksybenzyl)-6-metoksybenzen Fremstilling ble utført på en lignende måte som i fremstillingseksempel 3 ved anvendelse av 3-brom-4-metoksybenzaldehyd og 4-bromfenetol.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,83 (s, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,78 - 6,85 (m, 3 H) 7,03 - 7,10 (m, 3 H) 7,35 (d, J=2,2 Hz, 1 H) . EI 320, 322(M<+>, M+2).

Fremstillingseksempel 9

Syntese av 2-(3-brombenzyl)-1-benzotiofen

Fremstilling ble utført på en lignende måte som i fremstillingseksempel 4 ved anvendelse av 3-brombenzaldehyd og benzo-[b]tiofen.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) ppm 4,19 (s, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,15 - 7,47 (m, 6 H) 7, 65 - 7, 70 (m, 1 H) 7,71 - 7,77 (m,

1 H) .

EI 302, 304(M<+>, M+2).

Fremstillingseksempel 10

Syntese av 2-(3-brom-4-metoksybenzyl)-1-benzotiofen Fremstilling ble utført på en lignende måte som i fremstillingseksempel 4 ved anvendelse av 3-brom-4-metoksybenzaldehyd og benzo[b]tiofen.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,89 (s, 3 H) 4,15 (s, 2 H) 6,86 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,16 - 7,35 (m, 3 H) 7,48 (d, J=l,9 Hz, 1 H) 7, 64 - 7, 70 (m, 1 H) 7,71 - 7,77 (m,

1 H) .

EI 332, 334 (M<+>, M+2).

Fremstillingseksempel 11

Syntese av l-brom-3-(4-etoksybenzyl)-4,6-dimetoksybenzen Fremstilling ble utført på en lignende måte som i fremstillingseksempel 3 ved anvendelse av 5-brom-2,4-dimetoksy-benzaldehyd og 4-bromfenetol.

<1>E NMR (200 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,39 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,80 (s, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,47 (s, 1 H) 6, 75 - 6, 85 (m, 2 H) 7,02 - 7,12 (m, 2 H) 7,17 (s, 1 H)

EI 350, 352 (M<+>, M+2).

Fremstillingseksempel 12

Syntese av l-brom-3-(4-etoksybenzyl)-4-fluorbenzen Fremstilling ble utført på en lignende måte som i fremstillingseksempel 3 ved anvendelse av 5-brom-2-fluorbenzaldehyd og 4-bromfenetol.

<1>E NMR (200 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,88 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6, 79 - 6, 96 (m, 3 H) 7,05 - 7,16 (m, 2 H) 7,19 - 7,32 (m, 2 H) .

EI 309, 311(M<+>, M+2).

Fremstillingseksempel 13

Syntese av 1-(benzyloksy)-4-brom-2-(4-etoksybenzyl)benzen Syntese ble utført på en lignende måte som i fremstillingseksempel 6 fra 3-brom-2-hydroksybenzaldehyd.

<1>E NMR (200 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=6,8 Hz, 3 H) 3,90 (s, 2 H) 4,01 (q, J=6, 8 Hz, 2 H) 5,03 (s, 2 H) 6,72 - 6,85 (m, 3 H) 7,02 - 7,13 (m, 2 H) 7,15 - 7,43 (m, 7 H) .

Fremstillingseksempel 14

Syntese av l-brom-4-klor-3-(4-etoksy-2,5-difluorbenzyl)benzen Oksalylklorid (1,89 ml, 0,0220 mol) og N,N-dimetylformamid

(0,03 ml) ble tilsatt til 5-brom-2-klorbenzosyre (5,0 g, 0,0212 mol) i kloroform (10 ml) og omrørt i tre timer. Den gule oljen oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ble oppløst i kloroform (10 ml). Til denne oppløsningen ble 2,5-difluorfenetol (3,4 g, 0,0214 mol) tilsatt og deretter ble aluminiumklorid (2,9 g, 0,0214 mol) tilsatt porsjonsvis ved -10°C i løpet av fem minutter. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved 5°C i to timer, ble isav-kjølt vann tilsatt. Dette ble ekstrahert med kloroform tre ganger. Etter at det kombinerte organiske laget var vasket med IM saltsyre, vann, saltoppløsning, ble det tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan:etylacetat=10:1) til å oppnå (5-brom-2-klorfenyl)(4-etoksy-2,5-difluorfenyl)metanon (5,59 g, 70%) som en fargeløs krystall.

Deretter ble Et3SiH (5,93 ml, 0, 0371 mol) og BF3-Et20 (2,83 ml, 0,0224 mol) tilsatt i rekkefølge til en kloroform - acetonitril (1:1; 60 ml) oppløsning av (5-brom-2-klorfenyl)(4-etoksy-2,5-difluorfenyl)metanon (5,58 g, 0,0149 mol) ved 4°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 12 timer og omrørt ved 45°C i ytterligere tre timer. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform, ble det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi

(heksan:etylacetat=10:1) til å oppnå en fargeløs oljeaktig tittelforbindelse (3,8 g, 71%).

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,46 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,98 (s, 2 H) 4,08 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,71 (dd, J=ll,3, 7,1 Hz, 1 H) 6,82 (dd, J=ll,3, 7,1 Hz, 1 H) 7,18 - 7,38 (m, 3 H) . EI 360(M<+>), 362(M+2), 364(M+4).

Fremstillingseksempel 15

Syntese av l-brom-4-klor-3-(4-etoksy-3-fluorbenzyl)benzen Syntese ble utført ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 14 ved anvendelse av 5-brom-2-klorbenzosyre og 2-fluorfenetol.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,44 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 4,09 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6, 79 - 6, 95 (m, 3 H) 7,18 - 7,35 (m, 3 H)

EI 342(M<+>), 344(M+2), 346(M+4).

Fremstillingseksempel 16

Syntese av l-brom-4-klor-3-(3-klor-4-etoksybenzyl)benzen Syntese ble utført ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 14 ved anvendelse av 5-brom-2-klorbenzosyre og 2-klorfenetol.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,46 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,96 (s, 2 H) 4,08 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 6, 95 - 7, 03 (m, 1 H) 7,18 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,23 - 7, 33 (m, 3 H) .

Fremstillingseksempel 17

Syntese av l-brom-3-(4-etoksybenzyl)-4-metylbenzen

Syntese ble utført ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 14 ved anvendelse av 5-brom-2-metylbenzosyre (syntetisert ved referanse til internasjonal patentpublikasjon WO0127128) og fenetol.

<1>E NMR (200 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,18 (s, 3 H) 3,86 (s, 2 H) 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,76 -

6,87 (m, 2 H) 6, 94 - 7, 07 (m, 3 H) 7,17 - 7,30 (m, 2 H) ,

EI 304(M<+>), 306(M+2).

Fremstillingseksempel 18

Syntese av l-brom-4-klor-3-(2,4-dimetoksybenzyl)benzen Syntese ble utført ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 14 ved anvendelse av 5-brom-2-klorbenzosyre og 1,3-dimetoksybenzen.

<1>E NMR (200 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,79 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 3,95 (s, 2 H) 6, 36 - 6, 53 (m, 2 H) 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,13 - 7,28 (m, 3 H).

Fremstillingseksempel 19

Syntese av l-brom-4-klor-3-(4-metoksybenzyl)benzen

Syntese ble utført ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 14 ved anvendelse av 5-brom-2-klorbenzosyre og anisol.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) ppm 3,80 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 6, 82 - 6, 89 (m, 2 H) 7,06 - 7,13 (m, 2 H) 7,19 - 7,30 (m, 3 H) .

Fremstillingseksempel 20

Syntese av l-brom-4-klor-3-(4-tert-butylbenzyl)benzen Syntese ble utført ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 14 ved anvendelse av 5-brom-2-klorbenzosyre og tert-butylbenzen.

<1>E NMR (200 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,31 (s, 9 H) 4,03 (s, 2 H) 7,11 (d, J=7,9 Hz, 2 H) 7,22 - 7, 37 (m, 5 H) .

Fremstillingseksempel 21

Syntese av l-brom-4-klor-3-(4-metylbenzyl)benzen

Syntese ble utført ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 14 ved anvendelse av 5-brom-2-klorbenzosyre og toluen.

<1>E NMR (200 MHz, KLOROFORM-d) ppm 2,33 (s, 3 H) 4,02 (s, 2 H) 7,03 - 7,16 (m, 4 H) 7,18 - 7,32 (m, 3 H) .

EI 294 (M<+>), 296 (M+2).

Fremstillingseksempel 22

Syntese av l-brom-4-klor-3-(4-metyltiobenzyl)benzen

Syntese ble utført ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 14 ved anvendelse av 5-brom-2-klorbenzosyre og tioanisol.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) ppm 2,47 (s, 3 H) 4,01 (s, 2 H) 7,06 - 7,14 (m, 2 H) 7,17 - 7,32 (m, 5 H) .

Fremstillingseksempel 23

Syntese av l-brom-4-klor-3-(4-etylbenzyl)benzen

Syntese ble utført ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 14 ved anvendelse av 5-brom-2-klorbenzosyre og etylbenzen.

<1>E NMR (200 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,23 (t, J=7,7 Hz, 3 H) 2,63 (q, J=7,7 Hz, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 7,04 - 7,18 (m, 4 H) 7,18 - 7,32 (m, 3 H)

EI 308(M<+>), 310(M+2).

Fremstillingseksempel 24

Syntese av l-brom-4-klor-3-(4-isopropylbenzyl)benzen Syntese ble utført ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 14 ved anvendelse av 5-brom-2-klorbenzosyre og kumen.

<1>E NMR (200 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,22 (s, 3 H) 1,26 (s, 3 H) 2, 79 - 2, 97 (m, 1 H) 4,02 (s, 2 H) 7, 05 - 7, 32 (m, 7 H) . EI 322(M<+>), 324(M+2).

Fremstillingseksempel 25

Syntese av 2-(5-brom-2-klorbenzyl)benzofuran

Syntese ble utført på en lignende måte som i fremstillingseksempel 5 ved anvendelse av benzofuran i stedet for benzo-tiofen.

<1>E NMR (200 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 4,20 (s, 2 H) 6,40 - 6,46 (m, 1 H) 7, 13 - 7,54 (m, 7 H) .

EI 319 (M<+>), 321 (M+2).

Fremstillingseksempel 26

Syntese av l-brom-3-(4-etoksybenzyl)-6-metoksy-4-metylbenzen Brom (3,87 ml, 0,076 mol) ble tilsatt dråpevis ved 5°C til en blanding av 4-metoksy-2-metylbenzosyre (10 g, 0,060 mol), Fe (0,20 g, 3,61 mmol) og kloroform (10 ml). Etter at reaksjonsblandingen var oppvarmet til romtemperatur, ble den omrørt over natten. Etter at kloroform (600 ml) var tilsatt, ble denne suspensjonen vasket med 10% natriumhydrogensulfat (200 mlx2) og saltoppløsning, og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble det blekgule pulveret oppnådd ved fordampning av løsnings-middelet under redusert trykk rekrystallisert fra metanol to ganger til å oppnå 5-brom-4-metoksy-2-metylbenzosyre (4,96 g, 34%) .

Alternativt kan 5-brom-4-metoksy-2-metylbenzosyre syntetiseres fra 4'-hydroksy-2'-metylacetofenon som et utgangsmaterial. Kaliumkarbonat (0,720 mg, 5,21 mmol) og metyljodid (0,542 g, 3,82 mmol) ble tilsatt til en aceton (10 ml) oppløsning av 4'-hydroksy-2'-metylacetofenon (0,552 g, 3,47 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Metyljodid (0,24 g, 1,73 mmol) ble ytterligere tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i to timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble løs- ningsmiddelet fordampet under redusert trykk. Etter at kloroform var tilsatt til resten, ble uoppløselig stoff frafiltrert og filtratet ble konsentrert til å oppnå 4'-metoksy-2'-metylacetofenon (0,57 g). Deretter ble okson (0,79 g, 1,27 mmol) og NaBr (0,13 g, 1,27 mmol) tilsatt en aceton (4 ml) - vann (4 ml) oppløsning av 4'-metoksy-2'-metylacetofenon (0,21 g, 1,27 mmol), og omrørt ved romtemperatur i en time. Etter at vann og etylacetat var tilsatt til reaksjonsblandingen, ble det organiske laget separert og vasket med vann, en mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble løsningsmiddelet fordampet under redusert trykk til å oppnå 4:1 blanding (0,28 g) av 5'-brom-4'-metoksy-2'-metylacetofenon og 3'-brom-4'-metoksy-2'-metylacetofenon. Deretter ble 4:1 blanding (0,26 g) av 5'-brom-4'-metoksy-2'-metylacetofenon og 3'-brom-4'-metoksy-2'-metylacetofenon tilsatt med 5% NaOCl oppløsning (3 ml) og kaliumhydroksyd (0,92 g) og oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Etter av-kjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen gjort sur med 2M HC1. Etter at blandingen var ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med IM HC1, saltoppløsning og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk vasket med metanol til å oppnå 5-brom-4-metoksy-2-metylbenzosyre (112 mg) som et fargeløst pulver.

Deretter ble tittelforbindelsen (5,80 g) syntetisert fra 5-brom-4-metoksy-2-metylbenzosyre (4,93 g, 0,0201 mol) og fenetol ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 14.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,19 (s, 3 H) 3,82 (s, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,71 (s, 1 H) 6, 77 - 6, 83 (m, 2 H) 6, 95 - 7, 04 (m, 2 H) 7,24 (s, 1 H).

EI 335(M<+>), 337(M+2).

Fremstillingseksempel 27

Syntese av l-brom-4-klor-3-(4-etoksybenzyl)-6-metoksybenzen En suspensjon av 2-brom-5-klorfenol (2,85 g, 13,7 mmol; syntetisert ved referanse til internasjonal patentpublikasjon WO0109122), kaliumkarbonat (1,89 g, 13,7 mmol), n-Bu4NI(50 mg, 0,137 mmol), metyljodid (1,28 ml, 20,6 mmol) og N,N-dimetylformamid (8,0 ml) ble omrørt i to timer. Isavkjølt vann ble tilsatt og den oppnådde blandingen ble ekstrahert med etylacetat to ganger. Den kombinerte organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=95:5) til å oppnå fargeløs oljeaktig 2-brom-5-kloranisol (2,94 g, 97%). Deretter ble oksalylklorid (1,23 ml, 15,1 mmol) og N,N-dimetylformamid (2 dråper) tilsatt til 4-etoksybenzosyre (2,28 g, 13,7 mmol) i kloroform (8 ml) og omrørt i fem timer. Den gule oljen oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ble oppløst i kloroform (5 ml). Til denne oppløsningen ble en kloroformoppløsning (10 ml) av 2-brom-5-kloranisol (2,94 g, 13,3 mmol) tilsatt og deretter ble aluminiumklorid (2,07 g, 15,5 mmol) tilsatt porsjonsvis ved -10°C i løpet av fem minutter. Etter omrøring ved 5°C i en time, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i isavkjølt vann og ekstrahert med kloroform tre ganger. Etter vasking med 1 M saltsyre, vann, saltoppløsning, ble det kombinerte organiske laget tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved NH type silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=9:1) til å oppnå (5-brom-2-klor-6-metoksyfenyl)(4-etoksyfenyl)metanon (1,53 g, 31%) som en fargeløs krystall.

Deretter ble Et3SiH (1,62 ml, 10,1 mmol) og BF3-Et20 (0, 772 ml, 6,09 mmol) tilsatt i rekkefølge til en kloroform - acetonitril (1:1; 16 ml) oppløsning av (5-brom-2-klor-6-metoksyfenyl)(4-etoksyfenyl)metanon (1,50 g, 4,06 mmol) ved - 5°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform, ble det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=20:1) til å oppnå en fargeløs oljeaktig tittelforbindelse (1,48 g, 99%) .

<1>E NMR (200 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 3,93 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,77 - 6,87 (m, 2 H) 6,90 (s, 1 H) 7,03 - 7,12 (m, 2 H) 7,29 (s, 1

H) .

EI 354(M<+>), 356(M+2), 358(M+4).

Fremstillingseksempel 28

Syntese av l-brom-4-klor-3-(4-etylbenzyl)-6-metoksybenzen Syntese ble utført på en lignende måte som i fremstillingseksempel 27 ved anvendelse av 4-etylbenzosyre i stedet for 4-

etoksybenzosyre.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,22 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 2,62 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 6,91 (s, 1 H) 7,04 - 7,18 (m, 4 H) 7,32 (s, 1 H) .

EI 338, 340, 342 (M<+>, M+2, M+4).

Fremstillingseksempel 29

Syntese av l-brom-4-klor-3-(4-isopropylbenzyl)-6-metoksybenzen

Syntese ble utført på en lignende måte som i fremstillingseksempel 27 ved anvendelse av 4-isopropylbenzosyre i stedet for 4-etoksybenzosyre.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,24 (d, J=7,0 Hz, 6 H) 2, 82 - 2, 94 (m, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 6,91 (s, 1 H) 7, 05 - 7,20 (m, 4 H) 7,33 (s, 1 H) .

EI 352, 354, 356 (M<+>, M+2, M+4).

Fremstillingseksempel 30

Syntese av l-benzyloksy-2-brom-4-(4-etoksybenzyl)-5-metyl-benzen

Syntese ble utført på en lignende måte som i fremstillingseksempel 3 ved anvendelse av 4-benzyloksy-3-brom-6-metyl-benzaldehyd i stedet for 3-brombenzaldehyd.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 3,82 (s, 2 H) 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 6,76 (s, 1 H) 6, 77 - 6, 85 (m, 2 H) 6, 96 - 7, 05 (m, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7, 30 - 7, 44 (m, 3 H) 7, 45 - 7, 53 (m, 2 H) , EI 410(M+), 412(M+2).

Fremstillingseksempel 31

Syntese av l-brom-2,4-(dibenzyloksy)-5-(4-etoksybenzyl)benzen En suspensjon av 5-brom-2,4-dihydroksybenzosyre (5,0 g, 0,0215 mol), kaliumkarbonat (9,8 g, 0,0710 mol), n-Bu4NI(79 mg, 0,215 mmol), benzylbromid (8,4 ml, 0,0710 mol) og N,N-dimetylformamid (40,0 ml) ble omrørt i 60 timer. Isavkjølt vann ble tilsatt og den oppnådde blandingen ble ekstrahert med etylacetat to ganger. Den kombinerte organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk oppløst i tetrahydrofuran (150 ml). Denne oppløsningen ble avkjølt til -15°C og LiAlH4(1,22 g, 0,0323 mol) ble tilsatt litt etter litt. Etter at blandingen var omrørt ved -5°C i 1,5 time, ble LiAlH4(0,41 g, 0,011 mol) ytterligere tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i en time og forsiktig tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning, og resulterende uoppløselig stoff ble frafiltrert med kiselgur. Etter at filtratet var ekstrahert med etylacetat, ble det organiske laget vasket med IM saltsyre, en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk etter at tørkemiddelet var frafiltrert til å oppnå 5-brom-2,4-(dibenzyloksy)benzylalkohol (12,1 g). Dette ble anvendt i den neste reaksjonenen uten rensing.

Mangandioksyd (IV) (13,1 g, 0,150 mol) ble tilsatt til en toluen (150 ml) oppløsning av 5-brom-2,4-(dibenzyloksy)-benzylalkohol (12,1 g). Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer og videre omrørt ved 80°C i fire timer og ved 100°C i to timer. Mangandioksyd (IV) (4,0 g) ble ytterligere tilsatt og blandingen ble omrørt ved 100°C i fire timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og uoppløselig stoff ble frafiltrert med kiselgur. Faststoffene oppnådd ved konsentrering av filtratet ble rekrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av heksan - etylacetat til å oppnå 5-brom-2,4-(dibenzyloksy)benzaldehyd (3,6 g, 43%) som et fargeløst pulver.

Deretter ble tittelforbindelsen syntetisert ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 3 ved anvendelse av 5-brom-2,4-(dibenzyloksy)benzaldehyd i stedet for 3-brombenzaldehyd.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,84 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 4,96 (s, 2 H) 5,07 (s, 2 H) 6,53 (s, 1 H) 6, 75 - 6, 82 (m, 2 H) 7,02 - 7,10 (m, 2 H) 7,20 - 7, 48 (m, 11 H) .

EI 525(M<+>), 527(M+2).

Fremstillingseksempel 32

Syntese av l-brom-2-metoksy-4-metyl-5-(4-metylbenzyl)benzen-oksalylklorid (3,43 ml, 0,0400 mmol) og N,N-dimetylformamid (2 dråper) ble tilsatt til kloroform (60 ml) oppløsning av 4-metoksy-2-metylbenzosyre (5,0 g, 0,0300 mol). Etter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i en time, ble reaksjonsløsningsmiddelet fordampet under redusert trykk. Den oppnådde gule oljeaktige substans ble oppløst i kloroform (60 ml). Toluen (3,52 ml, 0,0330 mol) og aluminiumklorid (8,02 g, 0,0601 mol) ble tilsatt til denne oppløsningen under avkjøling på is, og reaksjonsblandingen ble omrørt i tre og en halv time mens reaksjonsblandingen holdes avkjølt på is. Etter at 5% saltsyre var tilsatt til reaksjonsblandingen og ekstrahert med kloroform, ble den organiske fasen vasket med 10% saltsyre, vann, en mettet vandig natriumbikarbonatopp-løsning og saltoppløsning, og tørket med vannfritt magnesium-sulf at. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=15:l) til å oppnå gul oljeaktig (4-metoksy-2-metyl-

fenyl)(4-metylfenyl)metanon (4,26 g, 58,9%).

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 2,39 (s, 3 H) 2,42 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 6,74 (dd, J=8,5, 2,56 Hz, 1 H) 6,81 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 2 H) 7,31 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7, 64 - 7,71 (m, 2 H)

ESI m/z = 263 (M+Na)

Et3SiH (8,5 ml, 0,0531 mol) ble tilsatt til en blandet opp-løsning av kloroform (8 ml) og acetonitril (32 ml) av (4-metoksy-2-metylf enyl) (4-metylf enyl) metanon og BF3-Et20 (4,5 ml, 0,0354 mol) ble tilsatt dråpevis under avkjøling på is. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt ved 50°C i en time. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat under avkjøling på is, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesium-sulf at. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi-(heksan:etylacetat=15:l) til å oppnå fargeløst oljeaktig 4-metoksy-2-metyl-1-(4-metylbenzyl)benzen (3,89 g, 97%).

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 2,21 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 3,88 (s, 2 H) 6, 65 - 6, 74 (m, 2 H) 6,97 - 7,03 (m, 3H) 7,03 - 7,11 (m, 2 H)

EI 226 (M<+>)

Br2ble tilsatt dråpevis til en eddiksyre (35 ml) oppløsning av 4-metoksy-2-metyl-l-(4-metylbenzyl)benzen under avkjøling på is. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 110°C i to timer. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt med vann under av-kjøling på is og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi

(heksan:etylacetat=15:1) til å oppnå en gul oljeaktig tittelforbindelse (4,21 g, 80%).

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 2,20 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,85 (s, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 6,71 (s, 1 H) 6,94 - 7,11 (m, 4 H) 7,26 (s, 1 H) .

EI 304 (M<+>), 306 (M+2).

Fremstillingseksempel 33

Syntese av l-brom-2-metoksy-4-metyl-5-(4-etylbenzyl)benzen Tittelforbindelsen ble syntetisert ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 32 ved anvendelse av etylbenzen i stedet for toluen.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,22 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 2,20 (s, 3 H) 2,61 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 6,71 (s, 1 H) 6,97 - 7,14 (m, 4 H) 7,27 (s, 1 H) .

EI 318 (M<+>).

Fremstillingseksempel 34

Syntese av l-brom-2-metoksy-4-metyl-5-(4-isopropylbenzyl)-benzen

Tittelforbindelsen ble syntetisert ved en lignende metode som i fremstillingseksempel 32 ved anvendelse av kumen i stedet for toluen.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,22 (s, 3 H) 1,24 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 2,81-2,92 (m, 1 H) 3,85 (bs, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 6,71 (s, 1 H) 6, 98 - 7, 06 (m, 2 H) 7,10 - 7,16 (m, 2 H) 7,28 (s, 1 H) .

EI 322 (M<+>), 334 (M+2).

Fremstillingseksempel 35

Syntese av 2-(4-etylbenzyl)fenol

1- brom-4-etylbenzen (6,69 g, 0,036 mol) ble tilsatt til en suspensjon av magnesium (17,2 g) og tetrahydrofuran (50 ml) og oppvarmet til tilbakeløp. Deretter ble en tetrahydrofuran (300 ml) oppløsning av l-brom-4-etylbenzen (97,9 g, 0,529 mol) tilsatt i to timer ved romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 1,5 time, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 4°C og en tetrahydrofuran (100 ml) oppløsning av 2- benzyloksybenzaldehyd (100 g, 0,471 mol) ble tilsatt i en time. Etter omrøring i to timer ble reaksjonsblandingen helt i en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Etter at blandingen var ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan:etylacetat=95:5) til å oppnå (2-benzyloksyfenyl)(4-etylfenyl)metanol (152 g) som et fargeløst faststoff.

1H-NMR(CDC13 ) 5 l,23(t, J=7,6Hz, 3H) , 2,64(q, J=7,6Hz, 2H) , 2,90(d, J=5,6Hz, 1H) , 5,03(s, 2H) , 6, 03 (d, 1H, J=5,6Hz), 6,90-7,37(m, 12H).

Deretter ble en blanding av (2-benzyloksyfenyl)(4-etylfenyl)-metanol (78,5 g), 10% palladium-aktivert karbon (5,2 g), konsentrert saltsyre (10,4 ml) og metanol (850 ml) omrørt under hydrogenatmosfasre ved romtemperatur i 24 timer. Etter frafiltrering av det uoppløselige stoff ble filtratet inndampet under redusert trykk, og deretter ble resten destillert under redusert trykk til å oppnå tittelforbindelsen (56,8 g) som en fargeløs olje. 1H-NMR(CDC13 ) 8 ppm 1,21 (t, J=7,7Hz, 3H) , 2,62(q, J=7,7Hz, 2H) , 4,00 (s, 2H) , 4,64(s, 1H) , 6,77-7,18 (m, 8H) .

EI 213(M+H).

Fremstillingseksempel 36

Syntese av 3-(4-etylfenyloksy)-brombenzen

En suspensjon av 3-bromfenol (2,3 g, 13,3 mmol), 4-etylfenyl-borsyre (1,0 g, 6,67 mmol), molekylsil 4A (14,7 g), Cu(OAc)2(1,21 g, 6,67 mmol) og kloroform (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur i tre minutter og tilsatt trietylamin (3,6 ml) og pyridin (2,7 ml). Det uoppløselige stoff ble frafiltrert med kiselgur etter at blandingen var omrørt i 15 timer. Etter at filtratet var konsentrert, ble resten renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan:etylacetat=95:5) til å oppnå 1,89 g av en fargeløs oljeaktig tittelforbindelse.

EI 276(M+), 278(M+2).

Fremstillingseksempel 37

Syntese av 3-brom-5-(4-etoksybenzyl)pyridin

En tetrahydrofuranoppløsning (25 ml) av 3,5-dibrompyridin (5 g, 0,0211 mol) ble tilsatt dråpevis til en blanding av en tetrahydrofuranoppløsning (21,1 ml) av IM isopropylmagnesiumklorid og tetrahydrofuran (10 ml) ved 4°C i 15 minutter. Etter omrøring ved romtemperatur i 2,5 timer, ble reaksjonsblandingen tilsatt 4-etoksybenzaldehyd (2,93 ml, 0,0211 mol) og omrørt i ytterligere 1,5 time. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt vann under avkjøling på is og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =1:1) til å oppnå (5-brompyridin-3-yl)(4-etoksyfenyl)metanol (5,0 g, 77%) som en gul oljeaktig substans.

Deretter ble trifluoreddiksyre (12,5 ml, 0,162 mol) tilsatt dråpevis til en kloroformoppløsning av (5-brompyridin-3-yl)(4-etoksyfenyl)metanol (2,5 g, 8,11 mmol) og Et3SiH (5,1 ml, 4 0,6 mmol) ved 4°C og omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt med vann og ekstrahert med kloroform. Etter vasket med saltoppløsning, ble den organiske fasen tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =5:1) til å oppnå tittelforbindelsen i en fargeløs nålform (1, 83 g, 77%) .

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-D) 8 ppm 1,41 (t, J=6,99 Hz, 3 H) 3,90 (s, 2 H) 4,02 (q, J=6, 99 Hz, 2 H) 6,85 (d, J=8,70 Hz, 2 H) 7,07 (d, J=8,70 Hz, 2 H) 7,59 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H)

ESI m/z = 292(M+H), 294(M+2+H).

Fremstillingseksempel 38

Syntese av l-brom-3-[(2E eller Z)-3-(4-etylfenyl)prop-2-en-l-yl]benzen

En blanding av (4-etylbenzyl)trifenylfosfoniumklorid (3,52 g, 8,44 mmol) og tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt 2M litium-diisopropylamin (heptan/tetrahydrofuran/etylbenzenoppløsning, 4,2 ml, 8,4 mmol) under avkjøling på is og omrørt ved romtemperatur i en time. Denne oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuranoppløsning (10 ml) av (3-bromfenyl)acetaldehyd (0,56 g, 2,81 mmol), og omrørt ved romtemperatur i en time. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning under avkjøling på is og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan:kloroform =20:1) til å oppnå en fargeløs oljeaktig tittelforbindelse (0,41 g, 50%, E/Z blanding).

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,17 - 1,30 (m, J=7,41, 7,41, 7,41 Hz, 3 H) 2,56-2,72 (m, 2 H) 3,47 - 3,68 (m, 2 H) 5, 70 - 6, 63 (m, 2 H) 7, 04 - 7,46 (m, 8 H) .

EI 300, 302 (M<+>, M+2).

Fremstillingseksempel 39

Syntese av 3-brom-7-(4-metylbenzyl)-1-benzotiofen

En acetonitril (30 ml) oppløsning av 7-(4-metylbenzyl)-1-benzotiofen (1,24 g, 5,20 mmol) ble tilsatt N-bromsuccinimid (1,01 g, 5,72 mmol) og omrørt ved romtemperatur i to timer. Løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk og fortynnet med etylacetat. Etter vasking med 20 vekt% vandig natriumtiosulfatoppløsning og saltoppløsning, ble den organiske fasen tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =100:1-50:1) til å oppnå en fargeløs pulverformet tittelforbindelse (0,92 g, 56%) .

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 2,31 (s, 3 H) 4,12 - 4,26 (m, 2 H) 7, 07 - 7,23 (m, 5 H) 7, 37 - 7,50 (m, 2 H) 7,72 (d, J=7, 4 6 Hz, 1 H) .

EI 316, 318 (M<+>, M+2).

Referanseeksempel 1

Syntese av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-[3-(4-etylbenzyl)]-fenyl]-5-tio-D-glukopyranose

En blanding av magnesium (55 mg, 2,25 mmol), l-brom-3-(4-etylbenzyl)benzen (496 mg, 1,80 mmol; syntetisert ved referanse til internasjonal patentpublikasjon WO0127128) og tetrahydrofuran (2,0 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i en time. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt ved romtemperatur i en time og deretter avkjølt til 0°C. Til denne oppløsningen ble en tetrahydrofuran (5,0 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-5-tio-D-glukono-l, 5-lakton (500 mg, 0,901 mmol) tilsatt dråpevis og omrørt ved romtemperatur i en time. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsnings-middelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonne-kromatograf i (heksan:etylacetat =5:1) til å oppnå tittelforbindelsen (440 mg, 65%) som en fargeløs oljeaktig substans.<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 2,59 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,04 (s, 1 H) 3, 48 - 3, 57 (m, 1 H) 3,64 (dd, J=10,l, 2,7 Hz, 1 H) 3,74 (d, J=10,l Hz, 1 H) 3,88

- 4,17 (m, 6 H) 4,41 (d, J=10,l Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,65 (d, J=10,7 Hz, 1 H) 4,81 - 4,95 (m, 3 H) 6, 67 - 6, 74 (m, 2 H) 7,03 - 7,21 (m, 10 H) 7,22 - 7, 36 (m, 14 H) 7, 47 - 7, 57 (m, 2

H) .

ESI m/z = 773 (M+Na).

Referanseeksempel 2

Syntese av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-[3-(4-etylbenzyl)fenyl]-5-tio-D-glukopyranose via at-kompleks En blanding av l-brom-3-(4-etylbenzyl)benzen (1,0 g, 3,63 mmol) og dietyleter (10 ml) ble avkjølt til -78°C og tilsatt 2,6 M n-butylitiumheksanoppløsning (1,4 ml) i en ar-atmosfasre. Etter omrøring i 20 minutter, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til -20°C og omrørt i 45 minutter. Denne oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av Cul (347 mg, 1,82 mmol) i dietyleter (10 ml) ved anvendelse av en kanyle. Suspensjonen ble svart i løpet av den dråpevise tilsetningen og den oppvarmet til -9°C. Etter den dråpevise tilsetningen ble suspensjonen omrørt ved -15°C i 15 minutter, en dietyleter (4,0 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-5-tio-D-glukono-l,5-lakton (671 mg, 1,21 mmol) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =4:1) til å oppnå tittelforbindelsen (1,0 g) som en fargeløs oljeaktig substans. NMR-spektrumet overensstemte med det i eksempel 1.

Referanseeksempel 3

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-(4-etylbenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

En diklormetan (20 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C- [3- (4-etylbenzyl) f enyl] -5-tio-D-glukopyranose (410 mg, 0,546 mmol) ble i rekkefølge tilsatt Et3SiH (0,523 ml, 3,28 mmol) og BF3-Et20 (0,276 ml, 2,18 mmol) ved -18°C og omrørt i 0,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=10:1) til å oppnå tittelforbindelsen (250 mg, 62%) som en fargeløst pulver-substans.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 2,59 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,05 - 3,16 (m, 1 H) 3,53 (t, J=8,9 Hz, 1 H) 3, 67 - 3, 99 (m, 8H) 4,47 (d, J=10,0 Hz, 1 H) 4,53 (s, 2 H) 4,60 (d, J=10,7 Hz, 1 H) 4, 85 - 4, 94 (m, 3 H) 6,62 - 6,69 (m, 2 H) 7, 00 - 7,20 (m, 10 H) 7,22 - 7, 36 (m, 16 H) . ESI m/Z = 757 (M+Na).

smp 100,0-102,5°C.

Eksempel 4

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-l-[3-(4-etylbenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol 1 M diklormetan (4,08 ml) oppløsning av BBr3ble tilsatt dråpevis til en diklormetan (20 ml) oppløsning av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-(4-etylbenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol (200 mg, 0,272 mmol) ved -78°C. Etter omrøring ved denne temperaturen i 2,5 timer, ble blandingen tilsatt metanol (5,0 ml) og pyridin (3,0 ml) i rekkefølge. Denne blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og konsentrert. Den oppnådde resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (kloroform:metanol =10:1) til å oppnå en fargeløs amorf tittelforbindelse (23 mg, 23%).<1>E NMR (300 MHz, METANOL-d4) ppm 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 2,58 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 2, 95 - 3, 03 (m, 1 H) 3,20 - 3,28 (m, 1 H) 3,60 (dd, J=10,3, 9,0 Hz, 1 H) 3, 70 - 3, 78 (m, 3 H) 3,88 - 3,98 (m, 3 H) 7,09 (brs, 5 H) 7,17 - 7,23 (m, 3 H) .

ESI m/z = 397 (M+Na), 373 (M-H).

Referanseeksempel 5

Syntese av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-[2-metoksy-4-metyl-(4-etoksybenzyl)fenyl]-5-tio-D-glukopyranose

Fem dråper 1,2-dibrometan ble tilsatt til en blanding av magnesium (41 mg, 1,67 mmol), l-brom-3-(4-etoksybenzyl)-6-metoksy-4-metylbenzen (0,51 g, 1,51 mmol) og tetrahydrofuran (2 ml). Etter oppvarming til tilbakeløp i en time, ble denne blandingen hensatt i ro til romtemperatur for å danne en Grignard-reagens. En tetrahydrofuranoppløsning (1,40 ml) av 1,0 M i-propylmagnesiumklorid og den fremstilte Grignard-reagensen ble tilsatt dråpevis i rekkefølge til en tetrahydrofuran (5 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-5-tio-D-glukono-1,5-lakton (0,76 g, 1,38 mmol) under avkjøling på is og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan:etylacetat =4:1) til å oppnå

(0,76 g, 68%) en gul oljeaktig tittelforbindelse.

<!>H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,37 (t, J=6,92 Hz, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 3,51 - 4,20 (m, 12 H) 3, 85 - 3, 89 (m, 3 H) 4,51 (s, 2 H) 4,65 (d, J=10,72 Hz, 1 H) 4,71 (d, J=5,75 Hz, 1 H) 4, 78 - 4, 99 (m, 3 H) 6, 59 - 7,43 (m, 26 H)

Referanseeksempel 6

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[2-metoksy-4-metyl-5-(4-etoksybenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol En acetonitril (18 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C- [2-metoksy-4-metyl-5-(4-etoksybenzyl)fenyl]-5-tio-D-glukopyranose (840 mg, 1,04 mmol) ble i rekkefølge tilsatt Et3SiH (0,415 ml, 2,60 mmol) og BF3-Et20 (0, 198 ml, 1,56 mmol) ved -18°C og omrørt i en time. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og deretter tørket med vannfritt magnesium-sulf at. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=4:l) til å oppnå tittelforbindelsen (640 mg, 77%).

<!>H NMR (600 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,35 (t, J=6,88 Hz, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 3,02 - 3,21 (m, 1 H) 3,55 (t, J=9,40 Hz, 1 H) 3,71 (s, 1 H) 3, 74 - 3, 97 (m, 10 H) 4,01 (s, 1 H) 4,45 - 4,56 (m, 3 H) 4,60 (d, J=10,55 Hz, 2 H) 4,86 (s, 2 H) 4,90 (d, J=10,55 Hz, 1 H) 6, 58 - 6, 76 (m, 5 H) 6,90 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,09 - 7,19 (m, 5 H) 7,23 - 7, 35 (m, 15 H) . ESI m/z = 812 (M+NH4) .

Eksempel 7

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-l-[3-(4-etoksybenzyl)-6-metoksy-4-metylfenyl]-1-tio-D-glucitol En blanding av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[2-metoksy-4-metyl-5-(4-etoksybenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol (630 mg, 0,792 mmol), 20% palladiumhydroksyd på aktivert karbon (650 mg) og etylacetat (10 ml) - etanol (10 ml) ble omrørt under hydrogenatmosfasre ved romtemperatur i 66 timer. Det uoppløselige stoff i reaksjonsblandingen ble frafiltrert med kiselgur og filtratet ble konsentrert. Den oppnådde resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform:metanol =10:1) til å oppnå en fargeløs pulverformet tittelforbindelse (280 mg, 81%) som 0,5 hydrat. 1H NMR (600 MHz, METANOL- d4) 8 ppm 1,35 (t, J=6, 9 Hz, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 2,92 - 3,01 (m, 1 H) 3,24 (t, J=8,71 Hz, 1 H) 3, 54 - 3, 60 (m, 1 H) 3,72 (dd, J=ll,5, 6,4 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,83 (s, 2 H) 3,94 (dd, J=ll,5, 3,7 Hz, 1 H) 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2 H) 4,33 (s, 1 H) 6,77 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 6,76 (s, 1 H) 6,99 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,10 (s, 1 H) . ESI m/z = 452 (M+NH4+), 493 (M+CH3C02-). smp 155,0-157,0°C. Anal. beregnet for C23H3o06S-0.5H20: C, 62,28; H, 7,06. Funnet: C, 62, 39; H, 7, 10.

Referanseeksempel 8

Syntese av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-[2-(benzyloksy)-5-(4-etoksybenzyl)fenyl]-5-tio-D-glukopyranose

Tre dråper 1,2-dibrometan ble tilsatt til en blanding av magnesium (175 mg, 7,20 mmol), 1-(benzyloksy)-2-brom-4-(4-etoksybenzyl)benzen (2,29 g, 5,76 mmol) og tetrahydrofuran (6,0 ml) og denne blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og tetrahydrofuran (5,0 ml) av 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-5-tio-D-glukono-1,5-lakton (1,6 g, 2,9 mmol) ble tilsatt dråpevis til denne oppløsningen og omrørt ved romtemperatur i en time. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan:etylacetat =6:1) til å oppnå tittelforbindelsen (1,48 g, 59%) som et blekgult pulver.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,38 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,48 - 3,71 (m, 2 H) 3,77 - 4,10 (m, 9 H) 4,51 (brs, 2 H) 4, 59 - 4, 74 (m, 2 H) 4, 77 - 4, 94 (m, 3 H) 5,09 (s, 2 H) 6,64 - 7,40 (m, 32 H).

ESI m/z = 895 (M+Na).

Referanseeksempel 9

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[2-(benzyloksy)-5-(4-etoksybenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

En kloroform (8,0 ml) og acetonitril (8,0 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-[2-(benzyloksy)-5-(4-etoksybenzyl)fenyl]-5-tio-D-glukopyranose (850 mg, 0,974 mmol) ble i rekkefølge tilsatt Et3SiH (0,933 ml, 5,84 mmol) og BF3-Et20 (0, 494 ml, 3,90 mmol) ved -20°C og omrørt i en time. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=8:1) til å oppnå tittelforbindelsen (810 mg, 97%) som en fargeløs pulver-substans.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,36 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,04 - 3,18 (m, 1 H) 3,54 (t, J=8,4 Hz, 1 H) 3, 65 - 3, 76 (m, 1 H) 3, 77 - 4, 06 (m, 8 H) 4, 40 - 4, 73 (m, 5 H) 4,83 - 5,12 (m, 5 H) 6, 62 - 6, 87 (m, 5 H) 6, 92 - 7,46 (m, 27 H) .

ESI m/z = 879(M+Na)

Eksempel 10

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-l-[5-(4-etylbenzyl)-2-hydroksy

fenyl]-1-tio-D-glucitol

En blanding av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[2-(benzyloksy)-5-(4-etoksybenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol (810 mg, 0,954 mmol), 20% palladiumhydroksyd på aktivert karbon (800 mg) og etylacetat (5,0 ml) - etanol (5,0 ml) ble omrørt under hydrogenatmosfasre ved romtemperatur i 4 6 timer. Det uoppløselige stoff i reaksjonsblandingen ble frafiltrert med kiselgur og filtratet ble konsentrert. Den oppnådde resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi

(kloroform:metanol =10:1 til 5:1) til å oppnå en fargeløs pulverformet tittelforbindelse (202 mg, 53%) som 0,7 hydrat.<1>E NMR (300 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 1,37 (t, J=7,0 Hz, 3 H)

2, 94 - 3, 05 (m, 1 H) 3,22 - 3,29 (m, 1 H) 3,60 (m, 1 H) 3,69 - 3,88 (m, 4 H) 3,90 - 4,04 (m, 3 H) 4,33 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 6,71 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 6, 76 - 6, 90 (m, 3 H) 7,03 - 7,15 (m, 3 H), ESI m/z = 429 (M+Na), 405 (M-H). smp 145,0-150,0°C. Anal. beregnet for C22H28O6S-0.7 H20: C, 61,00; H, 6,86. Funnet: C, 60,81; H, 6,89.

Referanseeksempel 11

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[4-klor-3-(4-etoksy-2-metylbenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol Fem dråper 1,2-dibrometan ble tilsatt til en blanding av magnesium (1,11 g, 45,7 mmol), 2-(5-brom-2-klorfenyl)-1,3-dioksolan (9,64 g, 36,5 mmol) og tetrahydrofuran (20 ml) og denne blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i to timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og tetrahydrofuran (15 ml) av 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-5-tio-D-glukono- 1,5-lakton (10,14 g, 36,5 mmol) ble tilsatt dråpevis til denne oppløsningen og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsnings-middelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonne-kromatograf i (heksan:etylacetat=4:1 til 3:1) til å oppnå et fargeløst amorft 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-[4-klor-3-(1,3-dioksolan-2-yl)fenyl]-5-tio-D-glukopyranose (11,81 g, 87%).

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,06 (s, 1 H) 3,47 - 3,58 (m, 1 H) 3,64 (dd, J=10,0, 2,9 Hz, 1 H) 3,83 - 4,21 (m, 9 H) 4, 48 - 4, 56 (m, 3 H) 4,66 (d, J=10, 6 Hz, 1 H) 4, 82 - 4, 97 (m, 3 H) 6,15 (s, 1 H) 6,77 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 2 H) 7,08 - 7,21 (m, 5 H) 7,23 - 7, 37 (m, 14 H) 7,55 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 7, 92 (d, J=2,5 Hz, 1 H) .

Deretter ble 6M saltsyre (120 ml) tilsatt til en tetrahydrofuran (50 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-[4-klor-3-(1,3-dioksolan-2-yl)fenyl]-5-tio-D-glukopyranose (6,01 g, 8,12 mmol) under isavkjøling, og omrørt ved romtemperatur i to døgn. Reaksjonsblandingen ble tilsatt isavkjølt vann og ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, saltopp-løsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=3:1) til å oppnå fargeløst amorft 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-(4-klor-3-formylfenyl)-5-tio-D-glukopyranose (4,53 g, 80%).

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,14 (s, 1 H) 3,43 - 3,58 (m, 1 H) 3,63 (dd, J=10,0, 2,6 Hz, 1 H) 3,87 - 4,16 (m, 5 H) 4, 45 - 4, 72 (m, 4 H) 4, 80 - 5, 05 (m, 3 H) 6,73 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,02 - 7,43 (m, 19 H) 7,74 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 10,39 (s, 1 H).

Deretter ble 2,6 M n-butylitiumheksanoppløsning (1,6 ml) tilsatt til en blanding av l-brom-4-etoksy-2-metylbenzen (0,94 g, 4,37 mmol) og tetrahydrofuran (12 ml) ved -78°C. Etter omrøring i en time, ble blandingen tilsatt tilsatt en tetrahydrofuran (10 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-(4-klor-3-formylfenyl)-5-tio-D-glukopyranose (1,52 g, 2,18 mmol) og ytterligere omrørt i 20 minutter, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumklorid-oppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =2:1) til å oppnå 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C- { 4-klor-3- [(4-etoksy-2-metylfenyl)(hydroksy)metyl]fenyl}-5-tio-D-glukopyranose (1,72 g, 95%) som en gul amorf diastereomerblanding.

Deretter ble en acetonitril (20 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-l-C-{4-klor-3-[(4-etoksy-2-metylfenyl)-(hydroksy)metyl]fenyl}-5-tio-D-glukopyranose (1,72 g, 2,06 mmol) i rekkefølge tilsatt Et3SiH (1,98 ml, 12,4 mmol) og BF3-Et20 (1, 04 ml, 8,27 mmol) under avkjøling på is. Etter omrøring i en time, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i tre timer. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natriumkarbonat-oppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =5:1) til å oppnå (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[4-klor-3-(4-etoksy-2-metylbenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol (1,01 g, 61%) som et fargeløst pulver.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,14 (s, 3 H) 3,01 - 3,12 (m, 1 H) 3,48 (t, J=8,9 Hz, 1 H) 3, 65 - 4, 06 (m, 10 H) 4,46 - 4,61 (m, 4 H) 4,80 - 4,91 (m, 3 H) 6,58 (dd, J=8,2, 2,5 Hz, 1 H) 6, 68 - 6, 76 (m, 2 H) 6,81 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 6,98 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,10 - 7,39 (m, 21

H) .

Eksempel 12

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-etoksy-2-metylbenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

En anisol (10 ml) oppløsning av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6- tetra-O-benzyl-1-[4-klor-3-(4-etoksy-2-metylbenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol (0,99 g, 1,23 mmol) ble tilsatt A1C13(0,83 g, 6,19 mmol) ved romtemperatur og omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt isavkjølt vann og ekstrahert med etylacetat, og den organiske fasen ble vasket med IM saltsyre, en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform:metanol =10:1) til å oppnå en fargeløs amorf tittelforbindelse (55 mg, 10%).

<1>E NMR (300 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 1,37 (t, J=6,9 Hz, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 2,90 - 3,01 (m, 1 H) 3,14 - 3,24 (m, 1 H) 3,54 (dd, J=10,3, 9,2 Hz, 1 H) 3, 60 - 3, 76 (m, 3 H) 3,86 - 4,06 (m, 5 H) 6,66 (dd, J=8,6, 2,7 Hz, 1 H) 6,75 (d, J=3,0 Hz, 1 H) 6, 85 - 6, 95 (m, 2 H) 7,19 (dd, J=8,2, 2,2 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=8,2 Hz, 1 H) .

ESI m/z = 461 (M+Na), 437 (M-H).

Referanseeksempel 13

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[4-(4-tetrahydropyranyloksy)benzyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol 2,6 M n-butylitiumheksanoppløsning (0,8 ml) ble tilsatt til en blanding av l-brom-4-(4-tetrahydropyranyloksy)benzen (0,545 g, 2,12 mmol) og tetrahydrofuran (6 ml) ved -78°C. Etter omrøring i 1,5 time ble en tetrahydrofuran (8 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-(3-formylfenyl)-5-tio-D-glukopyranose (0,70 g, 1,06 mmol) ble tilsatt og ytterligere omrørt i tre timer, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =2:1) til å oppnå 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-[3-[(4-(4-tetrahydropyranyloksy)fenyl)(hydroksy)metyl]fenyl]-5-tio-D-glukopyranose (0,67 g, 76%).

Deretter ble en acetonitril (8 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-[3-[(4-(4-tetrahydropyranyloksy)fenyl)-(hydroksy)metyl]fenyl]-5-tio-D-glukopyranose (0,67 g, 0,802 mmol) i rekkefølge tilsatt Et3SiH (0,78 ml, 4,90 mmol) og BF3-Et20 (0,41 ml, 3,27 mmol) ved -15°C. Etter omrøring i en time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt i tre timer. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørke-middelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =4:1) til å oppnå en fargeløs pulverformet tittelforbindelse (0,37 g, 57%) .

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,66 - 1,81 (m, 2 H) 1, 88-2, 02 (m, 2 H) 3,05 - 3,15 (m, 1 H) 3, 47 - 3,59 (m, 3 H) 3, 64 - 4, 00 (m, 10 H) 4, 33 - 4, 42 (m, 1 H) 4,46 (d, J=9, 95 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,60 (d, J=10,41 Hz, 1 H) 4,84 - 4,93 (m, 3 H) 6, 60 - 6, 67 (m, 2 H) 6, 72 - 6,79 (m, 2 H) 6,99 - 7,19 (m, 8 H) 7,20 - 7,35 (m, 16 H), ESI m/Z = 824(M+NH4).

Referanseeksempel 14

Syntese av (IS)-1, 5-anhydro-l-[3-[4-(4-tetrahydropyranyloksy)benzyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol En amorf tittelforbindelse (18 mg) ble oppnådd ved en lignende metode som i eksempel 7 fra (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[4-(4-tetrahydropyranyloksy)benzyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol.

Referanseeksempel 15

Syntese av 2,3,4,6-tetra-O-allyl-l-C-[4-klor-5-(4-etoksy-benzyl) -2-metoksyfenyl]-5-tio-D-glukopyranose Tre dråper 1,2-dibrometan ble tilsatt til en blanding av magnesium (171 mg, 7,03 mmol), l-brom-4-klor-3-(4-etoksy-benzyl) -6-metoksybenzen (2,0 g, 5,62 mmol) og tetrahydrofuran (5 ml) og denne blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og tetrahydrofuran (20 ml) av 2,3,4,6-tetra-0-allyl-5-tio-D-glukono-1,5-lakton (1,5 g, 4,22 mmol) ble tilsatt dråpevis til denne oppløsningen og omrørt ved romtemperatur i to timer. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan:etylacetat=6:1 —» 5:1) til å oppnå tittelforbindelsen (1,41 g, 53%) som en blekgul olje.<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,39 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,36 - 3,47 (m, 1 H) 3,49 - 4,10 (m, 17 H) 4,10 - 4,44 (m, 4 H) 4, 84 - 4, 97 (m, 2 H) 5, 08 - 5, 35 (m, 5 H) 5, 42 - 5, 60 (m, 1 H) 5, 75 - 6, 07 (m, 3 H) 6,78 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 7,03 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,32 (brs, 1 H)

ESI m/z = 653 (M+Na), 655(M+2+Na).

Referanseeksempel 16

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-allyl-l-[4-klor-5-(4-etoksybenzyl)-2-metoksyfenyl]-1-tio-D-glucitol En kloroform (20 ml) - acetonitril (20 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-O-allyl-l-C-[4-klor-5-(4-etoksybenzyl)-2-metoksyfenyl]-5-tio-D-glukopyranose (1,41 g, 2,23 mmol) ble i rekkefølge tilsatt Et3SiH (2,16 ml, 13,4 mmol) og BF3-Et20 (1,13 ml, 8,92 mmol) ved -15°C og omrørt i en time. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natrium-bikarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsnings-middelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonne-kromatograf i (heksan:etylacetat=10:1) til å oppnå tittelforbindelsen (895 mg, 65%) som en fargeløs pulversubstans.

<1>E NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,39 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2, 95 - 3, 04 (m, 1 H) 3,21 - 3,30 (m, 1 H) 3,41 - 3,79 (m, 5 H) 3,81 (s, 3 H) 3, 84 - 4,20 (m, 8H) 4,25 - 4, 42 (m, 4 H) 4,81 - 4,91 (m, 2 H) 5, 09 - 5,33 (m, 6 H) 5, 34 - 5, 52 (m, 1 H) 5, 79 - 6, 04 (m, 3 H) 6,78 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 6,87 (s, 1 H) 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 7,21 (brs, 1 H)

ESI m/z = 637(M+Na), 639(M+2+Na).

Eksempel 17

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-5-(4-etoksybenzyl)-2-metoksyfenyl]-1-tio-D-glucitol

En blanding av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-0-allyl-l-[4-klor-5-(4-etoksybenzyl)-2-metoksyfenyl]-1-tio-D-glucitol (100 mg, 0,163 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (38 mg, 0,0325 mmol), N,N'-dimetylbarbitursyre (203 mg, 1,3 mmol) og tetrahydrofuran (1,0 ml) ble omrørt under ar-atmosfasre ved 90°C i 1,5 time. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, tilsatt en mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og deretter tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (kloroform:metanol=10:1—»5:1) til å oppnå tittelforbindelsen (63 mg, 85%) som en fargeløs pulversubstans.

1H NMR (600 MHz, METANOL- d4) 5 ppm 1,35 (t, J=6, 9 Hz, 3 H) 2, 92 - 3, 00 (m, 1 H) 3,22 (t, J=8,9 Hz, 1 H) 3, 53 - 3, 59 (m, 1 H) 3,72 (dd, J=ll,7, 6,7 Hz, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,88 - 3,95 (m, 3 H) 3,99 (q, J=6, 9 Hz, 2 H) 6,79 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 6,98 (s, 1 H) 7,06 (d, J=8,71 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H). ESI m/z = 477 (M+Na), 479 (M+2+Na), 453 (M-H), 455 (M+2-H). smp 177,0-179,0°C.

Referanseeksempel 18

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[4-klor-3-(t-butoksykarbonyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol 2,6 M n-butylitiumheksanoppløsning (1,72 ml) ble tilsatt til en blanding av 1,0 M i-propylmagnesiumbromidtetrahydrofuran-oppløsning (2,23 ml) og tetrahydrofuran (9 ml) ved -5°C. Etter omrøring i 0,5 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til -78°C og tilsatt en tetrahydrofuran (4,0 ml) oppløsning av t-butyl 5-brom-2-klorbenzoat (542 mg, 1,86 mmol). Etter om-røring i en time ble en tetrahydrofuran (3,0 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-5-tio-D-glukono-l,5-lakton (430 mg, 0,798 mmol) tilsatt, med ytterligere omrøring i 15 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan:etylacetat =5:1) til å oppnå 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-[4-klor-3-(t-butoksy-karbonyl ) f enyl ] -5-tio-D-glukopyranose (60 mg, 10%).

ESI m/z = 789(M+Na), 791(M+2+Na)

Deretter ble en kloroform (1,0 ml) - acetonitril (1,0 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-[4-klor-3-(t-butoksykarbonyl)fenyl]-5-tio-D-glukopyranose (60 mg, 0,0782 mmol) i rekkefølge tilsatt Et3SiH (0,031 ml, 0,195 mmol) og BF3-Et20 (0,015 ml, 0,117 mmol) ved -40°C. Etter omrøring i 1.5 time ble reaksjonsblandingen tilsatt en mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og et organisk løsningsmiddel ble konsentrert under redusert trykk. Etter at resten var ekstrahert med etylacetat, ble det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =5:1) til å oppnå tittelforbindelsen (26 mg, 44%).

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,61 (s, 9 H) 3,06 - 3,21 (m, 1 H) 3,51 - 3,64 (m, 1 H) 3, 66 - 3,77 (m, 1 H) 3,78 - 4.06 (m, 5 H) 4, 48 - 4, 67 (m, 4 H) 4, 84 - 4, 95 (m, 3 H) 6,75 (dd, J=7, 54, 1, 79 Hz, 2 H) 7, 08 - 7,20 (m, 5 H) 7,24 - 7,46 (m, 15 H) 7,77 (d, J=2,02 Hz, 1 H). ESI m/z = 768(M+Na), 770(M+2+Na).

Referanseeksempel 19

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[4-klor-3-[[(4-etylfenyl)amino]karbonyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol Etter at en tetrahydrofuran (2,0 ml) oppløsning av (IS)-1,5-anhydro-1-[4-klor-5-(4-etoksybenzyl)-2-metoksyfenyl]-1-tio-D-glucitol (30 mg, 0,040 mmol) var tilsatt konsentrert saltsyre (1,0 ml), ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 24 timer og ved 40°C i to timer og deretter tilsatt etylacetat. Dette ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble løsningsmiddelet fordampet under redusert trykk til å oppnå (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l- [4-klor-3-karboksyfenyl]-1-tio-D-glucitol.

Deretter ble l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (13 mg, 0,069 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (9 mg, 0,069 mmol) tilsatt til en kloroformoppløsning av (1S)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[4-klor-3-karboksyfenyl]-1-tio-D-glucitol og 4-etylanilin (13 mg, 0,104 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 21 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med kloroform, og den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-oppløsning, saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =4:1) til å oppnå den ovennevnte anilidforbindelse (22 mg).

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,26 (t, J=7,15 Hz, 3 H) 2,65 (q, J=7,67 Hz, 1 H) 3, 06 - 3,24 (m, 1 H) 3,50 - 3,61 (m, 1 H) 3,71 (dd, J=9,87, 3,03 Hz, 1 H) 3,78 - 4,09 (m, 6 H) 4,52 (s, 2 H) 4,62 (t, J=10,34 Hz, 2 H) 4, 84 - 4, 98 (m, 3 H) 6, 75 - 6, 85 (m, 2 H) 7, 08 - 7,56 (m, 25 H) 7,72 (d, J=2,02 Hz, 1 H). ESI m/Z = 769(M-H). blekgult pulver.

Referanseeksempel 20

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-[[(4-etylfenyl)amino]karbonyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol Trifluormetansulfonsyre (0,1 ml) ble tilsatt til en blanding av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[4-klor-3-[[(4-etylfenyl)amino]karbonyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol (20 mg, 0,025 mmol), trifluoreddiksyre (0,5 ml), dimetylsulfid (0,3 ml), m-kresol (0,08 ml) og etanditiol (0,02 ml) ved -15°C. Etter omrøring i 15 minutter ble blandingen tilsatt en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (kloroform:metanol =10:1) til å oppnå en fargeløs pulverformet tittelforbindelse (6 mg, 54%).

1H NMR (600 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 1,23 (t, J=7,57 Hz, 3 H) 2,64 (q, J=7,79 Hz, 2 H) 3,00 - 3,07 (m, 1 H) 3,27 (t, J=8,71 Hz, 1 H) 3, 59 - 3, 64 (m, 1 H) 3, 73 - 3, 82 (m, 2 H) 3,89 (d, J=10,09 Hz, 1 H) 3,95 (dd, J=ll,69, 3,44 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,25 Hz, 2 H) 7,47 (s, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,56 (d, J=8,71 Hz, 2 H). ESI m/Z = 438(M+Na), 440(M+2+Na). fargeløst pulver.

Referanseeksempel 21

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-(hydroksymetyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

En kloroform (35 ml) - acetonitril (35 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-(3-formylfenyl)-5-tio-D-glukopyranose (4,0 g, 6,05 mmol) ble i rekkefølge tilsatt EtaSiH (5,8 ml, 36,3 mmol) og BF3-Et20 (3,1 ml, 24,2 mmol) ved -15°C. Etter omrøring i 1,5 time ble reaksjonsblandingen tilsatt en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform, den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørke-middelet var frafiltrert, ble faststoffene oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk vasket med heksan:etylacetat =10:1 til å oppnå tittelforbindelsen (3,2 g, 77%) som en fargeløs pulversubstans.

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,07 - 3,18 (m, 1 H) 3,55 (t, 1 H) 3,72 (dd, 1 H) 3,78 - 4,01 (m, 5 H) 4, 46 - 4, 69 (m, 6 H) 4, 87 - 4, 96 (m, 3 H) 6,69 (dd, J=7, 69, 1, 48 Hz, 2 H) 7, 07 - 7, 45 (m, 22 H) .

Referanseeksempel 22

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-(brommetyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol

Metansulfonylklorid (0,018 ml) og trietylamin (0,021 ml) ble tilsatt til en tetrahydrofuran (1,5 ml) oppløsning av (1S)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-(hydroksymetyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol (100 mg, 0,155 mmol) ved 4°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre timer og fortynnet med etylacetat. Etter vasking av dette med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og saltoppløsning, ble denne blandingen tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert og løsningsmiddelet var fordampet under redusert trykk til å oppnå (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-(metansulfonyloksymetyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol (150 mg). Deretter ble en blanding av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l- [3-(metansulfonyloksymetyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol (150 mg), LiBr (40 mg, 0,466 mmol) og aceton (3 ml) omrørt ved romtemperatur i to timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble etylacetat og vann tilsatt. Etter at det organiske laget var separert, ble det vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =5:1) til å oppnå tittelforbindelsen (70 mg, 64%).

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,06 - 3,17 (m, 1 H) 3,55 (t, J=8,94 Hz, 1 H) 3,72 (dd, 1 H) 3,78 - 4,02 (m, 5 H) 4,41 - 4,65 (m, 6 H) 4, 85 - 4, 96 (m, 3 H) 6, 66 - 6, 72 (m, J=7,46, 2,02 Hz, 2 H) 7,10 - 7,51 (m, 22 H) .

ESI m/z = 726(M+NH4<+>), 728 (M+2+ NH4<+>)

Referanseeksempel 23

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[(1-metyl-lH-pyrrol-2-yl)metyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol En blanding av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-(brommetyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol (200 mg, 0,282 mmol), 1-metyl-2-(tributylstannyl)-lH-pyrrol (208 mg, 0,564 mmol), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (38 mg, 0,0423 mmol), 2(dicykloheksylfosfino)bifenyl (36 mg, 0,0987 mmol), KF(67 mg, 1,16 mmol), CSCO3(257 mg, 0,792 mmol) og 1,4-dioksan (5 ml) ble omrørt ved 60°C i åtte timer. Etter at uoppløselig stoff er frafiltrert, ble resten oppnådd ved konsentrering av filtratet renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan: etylacetat =5:1) til å oppnå tittelforbindelsen (190 mg, 95%) .

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,04 - 3,16 (m, 1 H) 3,32 (s, 3 H) 3,53 (t, J=8,70 Hz, 1 H) 3, 67 - 3, 75 (m, 1 H) 3,75 - 4,00 (m, 7 H) 4, 46 - 4, 56 (m, 3 H) 4,60 (d, J=10,57 Hz, 1 H) 4, 84 - 4, 96 (m, 3 H) 5,89 (dd, J=3, 73, 1, 55 Hz, 1 H) 6,04 (t, J=3,03 Hz, 1 H) 6, 49 - 6, 54 (m, 1 H) 6,70 (dd, J=7,62, 1,71 Hz, 2 H) 7,05 - 7,18 (m, 7 H) 7,22 - 7,36 (m, 14 H) 7,39 - 7,46 (m, 1 H). ESI m/Z = 710(M+H), 732(M+Na).

Eksempel 24

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-l-[3-[(l-metyl-lH-pyrrol-2-yl)-metyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol

Trifluormetansulfonsyre (0,2 ml) ble tilsatt til en blanding av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[(1-metyl-lH-pyrrol-2-yl)metyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol (190 mg), trifluoreddiksyre (1,0 ml), dimetylsulfid (0,6 ml), m-kresol (0,16 ml) og etanditiol (0,04 ml) ved -15°C. Etter omrøring i 15 minutter ble blandingen tilsatt en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel- kolonnekromatografi (kloroform:metanol=10:1) til å oppnå en fargeløs pulverformet tittelforbindelse (16 mg, 17%).

1H NMR (300 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 2, 92 - 3, 05 (m, 1 H) 3,19 - 3,29 (m, 1 H) 3,39 (s, 3 H) 3,59 (t, J=9, 64 Hz, 1 H) 3,68 - 3,83 (m, 3 H) 3, 86 - 4, 02 (m, 3 H) 5, 80 - 5, 87 (m, 1 H) 5,94 (t, J=3,ll Hz, 1 H) 6,55 (d, J=l,87 Hz, 1 H) 7,03 (dd, J=6,99, 1,71 Hz, 1 H) 7,12 - 7,28 (m, 3 H) . ESI m/Z = 372(M+Na).

Referanseeksempel 25

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[(4-metoksy-lH-indol-l-yl)metyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol En N,N-dimetylformamid (1,0 ml) oppløsning av 4-metoksyindol (83 mg, 0,564 mmol) ble tilsatt natriumhydrid (22 mg, 0,564 mmol; 60% olje) og omrørt ved romtemperatur i 2 0 minutter. Denne oppløsningen ble tilsatt en N,N-dimetylformamid (2,0 ml) oppløsning av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-(brommetyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol (200 mg, 0,282 mmol), omrørt ved romtemperatur i tre timer og tilsatt vann. Dette ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =4:1) til å oppnå tittelforbindelsen (290 mg) .

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,05 - 3,14 (m, 1 H) 3,46

- 3,56 (m, 1 H) 3, 66 - 3, 74 (m, 1 H) 3,76 - 3, 92 (m, 5 H)

3,95 (s, 3 H) 4,46 (d, J=10,10 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,59 (d, J=10,57 Hz, 1 H) 4,84 - 4,93 (m, 3 H) 5,25 (d, J=2,49 Hz, 2 H) 6, 46 - 7, 39 (m, 29 H) . ESI m/z = 793(M+NH4)

Referanseeksempel 2 6

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[(4-hydroksyfenyl)metyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol

Tittelforbindelsen (253 mg) i form av fargeløs olje ble oppnådd fra (4-bromfenoksy)t-butyl-dimetylsilan (2,17 g) og 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-(3-formylfenyl)-5-tio-D-glukopyranose (2,50 g) ved en lignende metode som i eksempel 11. 1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,03 - 3,15 (m, 1 H) 3,52 (t, J=8,78 Hz, 1 H) 3, 66 - 3, 74 (m, 1 H) 3, 75 - 3, 97 (m, 6 H) 4, 43 - 4, 55 (m, 3 H) 4, 56 - 4,74 (m, 3 H) 4, 84 - 4, 94 (m, 3 H) 6, 62 - 6, 70 (m, 4 H) 7,00 (d, J=8,70 Hz, 2 H) 7,06 - 7,20 (m, 6 H) 7,21 - 7,41 (m, 16 H)

ESI m/z = 740 (M+NH4) .

Referanseeksempel 27

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[4-(2-metoksy-2-oksyetoksy)benzyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol

En N,N-dimetylformamid (5 ml) oppløsning av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[(4-hydroksyfenyl)metyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol (364 mg, 0,504 mmol) ble tilsatt kaliumkarbonat (91 mg, 0,660 mmol) og metylbromacetat (0,058 ml, 0,610 mmol) ved 4°C og omrørt ved romtemperatur i fem timer. Etter at blandingen var tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat, ble det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =4:1) til å oppnå en fargeløs oljeaktig tittelforbindelse (334 mg, 83%).

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,05 - 3,15 (m, 1 H) 3,52 (t, J=8,94 Hz, 1 H) 3, 66 - 3, 75 (m, 1 H) 3, 75 - 3, 98 (m, 10 H) 4,41 - 4,64 (m, 6 H) 4, 83 - 4, 95 (m, 3 H) 6, 60 - 6, 79 (m, 4 H) 6,98 - 7,19 (m, 8 H) 7,22 - 7, 36 (m, 16 H) . ESI m/Z = 817(M+Na).

Referanseeksempel 28

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[4-(karboksymetoksy)benzyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol

En vann - metanol -tetrahydrofuran (1:3:3, 1,4 ml) oppløsning av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[[4-(metoksy-karbonylmetyloksy)fenyl]metyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol (180 mg, 0,226 mmol) ble tilsatt med litiumhydroksyd-monohydrat (11 mg, 0,27 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble gjort sur ved tilsetning av 10% HC1 og den avsatte rest ble ekstrahert med etylacetat. Etter at det organiske laget var vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat, ble tørkemiddelet frafiltrert og løsningsmiddelet ble fordampet under redusert trykk til å oppnå tittelforbindelsen (149 mg, 84%) som et fargeløst pulver.

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,04 - 3,15 (m, 1 H) 3,46 - 3,58 (m, 1 H) 3, 66 - 3, 96 (m, 7 H) 4,41 - 4,54 (m, 3 H) 4, 55 - 4, 63 (m, 3 H) 4, 82 - 4, 95 (m, 3 H) 6,65 (dd, J=8,00, 1,48 Hz, 2 H) 6,76 (d, J=8,86 Hz, 2 H) 7, 00 - 7, 36 (m, 24 H) , ESI m/z = 798 (M+NH4), 779 (M-H).

Ref eranseeksempel 29

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[4-[2-(dimetylamino)-2-oksoetoksy)benzyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol

En kloroformoppløsning (2 ml) (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l- [3-[4-(karboksyrnetoksy)benzyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol (149 mg, 0,191 mmol) ble tilsatt med en tetrahydrofuran oppløsning (0,19 ml, 0,382 mmol) av 2M dimetylamin, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (44 mg, 0,229 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (31 mg, 0,229 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med kloroform og den organiske fasen ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =1:2) til å oppnå tittelforbindelsen (128 mg, 83%).

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 2,96 (s, 3 H) 3,05 (s, 3 H) 3,06 - 3,14 (m, 1 H) 3,52 (t, J=8,86 Hz, 1 H) 3,68 - 3,74 (m, 1 H) 3, 76 - 3, 96 (m, 7 H) 4, 44 - 4,54 (m, 3 H) 4,56 - 4,63 (m, 3 H) 4, 85 - 4, 93 (m, 3 H) 6,65 (dd, J=7, 93, 1, 55 Hz, 2 H) 6, 76 - 6, 83 (m, 2 H) 7,01 - 7,18 (m, 8 H) 7,22 - 7,35 (m, 16 H) . ESI m/Z = 825(M+NH4).

Referanseeksempel 30

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[[[4-(2-N,N-dimetylaminoetyl)oksy]fenyl]metyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol

En tetrahydrofuranoppløsning (2 ml) av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[4-[2-(dimetylamino)-2-okso-etoksy]benzyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol (88 mg, 0,109 mmol) ble tilsatt med 1,2M boran-tetrahydrofuran-kompleks (0,54 ml) ved 4°C og omrørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 4°C, tilsatt metanol og konsentrert. 1,4-dioksan (1,0 ml) og 6M HCL (0,5 ml) ble tilsatt til den oppnådde rest og omrørt ved 4 0°C i to minutter. Denne blandingen ble tilsatt 2M vandig natriumhydroksydoppløsning for å justere den til å være alkalisk og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsnings-middelet under redusert trykk renset ved NH-type silikagel- kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =1:1) til å oppnå tittelforbindelsen (43 mg, 50%) som et fargeløst faststoff. 1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 2,35 (s, 6 H) 2,68-2,81 (m, 2 H) 3,04 - 3,16 (m, 1 H) 3,52 (t, J=8,70 Hz, 1 H) 3,66 - 3,76 (m, 1 H) 3,76 - 4,10 (m, 9 H) 4,47 (d, J=10,10 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,60 (d, J=10,72 Hz, 1 H) 4, 84 - 4, 94 (m, 3 H) 6,65 (dd, J=7, 85, 1,32 Hz, 2 H) 6,72 - 6,81 (m, 2 H) 7,00 - 7,18 (m, 8 H) 7,20 - 7,36 (m, 16 H), ESI m/Z = 794(M+H).

Referanseeksempel 31

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[[[4-(2-hydroksyetyl)oksy]fenyl]metyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol

En tetrahydrofuran (2,5 ml) oppløsning av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-[3-[4-(2-metoksy-2-oksoetoksy)-benzyl]fenyl]-1-tio-D-glucitol (102 mg, 0,128 mmol) ble tilsatt til LiAlH4(12 mg, 0,321 mmol) ved 4°C og omrørt i 2,5 timer. Etter at vann var tilsatt dråpevis, ble 28% ammonium-oppløsning tilsatt og det uoppløselige stoff ble frafiltrert. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat og det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble løsningsmiddelet fordampet under redusert trykk til å oppnå tittelforbindelsen (100 mg) som en fargeløs krystall.

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 3,06 - 3,14 (m, 1 H) 3,52 (t, J=8,86 Hz, 1 H) 3, 67 - 3, 74 (m, 1 H) 3, 77 - 4, 04 (m, 11 H) 4,47 (d, J=9,95 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,60 (d, J=10,72

Hz, 1 H) 4, 86 - 4, 93 (m, 3 H) 6, 62 - 6, 68 (m, 2 H) 6,73 - 6,79 (m, 2 H) 7,02 - 7,18 (m, 8 H) 7,21 - 7,35 (m, 16 H) . ESI m/Z = 784(M+NH4).

Referanseeksempel 32

Syntese av 2,3,4,6-tetra-O-allyl-l-C-[5-(4-etoksybenzyl)pyridin-3-yl]-5-tio-D-glukopyranose

Grignard-reagens ble fremstilt fra 3-brom-5-(4-etoksybenzyl)-pyridin (1,83 g, 6,26 mmol) ved en lignende metode som i eksempel 15 og tittelforbindelsen (508 mg, 29%) ble oppnådd som en brun oljeaktig substans.

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=6,99 Hz, 3 H) 2,98 - 3,18 (m, 1 H) 3,29 - 3,47 (m, 2 H) 3, 56 - 4, 05 (m, 12 H) 4, 06 - 4, 43 (m, 4 H) 4,77 - 4,91 (m, 2 H) 5, 07 - 5, 37 (m, 7 H) 5, 79 - 6, 04 (m, 3 H) 6,81 (d, J=8,86 Hz, 2 H) 7,04 (d, J=8,86 Hz, 2 H) 7,72 (s, 1 H) 8,41 (d, J=l,86 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,18 Hz, 1 H), ESI m/z = 568 (M+H), 590 (M+Na).

Referanseeksempel 33

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-allyl-l-[5-(4-etoksybenzyl)pyridin-3-yl]-1-tio-D-glucitol

En fargeløs oljeaktig tittelforbindelse (137 mg, 28%) ble oppnådd fra 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-[5-(4-etoksybenzyl)-pyridin-3-yl]-5-tio-D-glukopyranose (508 mg, 0,894 mmol) ved en lignende metode som i referanseeksempel 16.

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,40 (t, J=6,99 Hz, 3 H) 2, 93 - 3, 06 (m, 1 H) 3,25 (t, J=8,94 Hz, 1 H) 3, 30 - 3, 44 (m, 1 H) 3,49 - 4,05 (m, 12 H) 4,15 (dd, J=12,05, 5,98 Hz, 1 H) 4,24 - 4, 42 (m, 3 H) 4, 80 - 4, 92 (m, 2 H) 5, 08 - 5, 42 (m, 7 H) 5, 78 - 6, 03 (m, 3 H) 6,81 (d, J=8,70 Hz, 2 H) 7,03 (d, J=8,70 Hz, 2 H) 7,48 (s, 1 H) 8,42 (dd, J=16,16, 2,18 Hz, 2 H), ESI m/Z = 552(M+H).

Referanseeksempel 34

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-l-[5-(4-etoksybenzyl)pyridin-3-yl]-1-tio-D-glucitol

En fargeløs pulverformet tittelforbindelse (71 mg, 73%) ble oppnådd fra (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-allyl-l-[5-(4-etoksybenzyl)pyridin-3-yl]-1-tio-D-glucitol (137 mg, 0,248 mmol) ved en lignende metode som i eksempel 17.

1H NMR (600 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,36 (t, J=7,18 Hz, 3 H) 3,01 - 3,05 (m, 1 H) 3,23 - 3,27 (m, 1 H) 3,60 (dd, J=10,32, 8,94 Hz, 1 H) 3,71 - 3,78 (m, 2 H) 3,84 (d, J=10,55 Hz, 1 H) 3, 92 - 3, 97 (m, 3 H) 3,99 (q, J=7,18 Hz, 2 H) 6, 82 - 6, 85 (m, 2 H) 7,10 - 7,13 (m, 2 H) 7,64 (t, J=2,06 Hz, 1 H) 8,28 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=2,29 Hz, 1 H), ESI m/Z = 392(M+Na), 390(M-H).

Referanseeksempel 35

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-allyl-l-[5-(4-etylbenzyl)-tiofen-2-yl]-1-tio-D-glucitol

En gul oljeaktig tittelforbindelse (890 mg, 94%) ble oppnådd fra 2-brom-5-(4-etylbenzyl)tiofen (1,0 g, 3,55 mmol) ved en lignende metode som i Referanseeksempler 15 og 16.

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,22 (t, J=7,62 Hz, 3 H) 2,62 (q, J=7,62 Hz, 2 H) 2,91 - 3,03 (m, 1 H) 3,20 (t, J=9,01 Hz, 1 H) 3, 43 - 3, 79 (m, 5 H) 3, 90 - 4, 07 (m, 6 H) 4,09 - 4,18 (m, 1 H) 4,24 - 4,41 (m, 3 H) 4, 92 - 5, 02 (m, 2 H) 5,09 - 5,32 (m, 6 H) 5, 50 - 5, 66 (m, 1 H) 5,79 - 6, 05 (m, 3 H) 6,61 (d, J=3,57 Hz, 1 H) 6,85 (d, J=3,42 Hz, 1 H) 7,07 - 7,16 (m, 4 H), ESI m/z = 563 (M+Na).

Referanseeksempel 36

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-l-[5-(4-etylbenzyl)tiofen-2-yl]-1-tio-D-glucitol

En fargeløs pulverformet tittelforbindelse (570 mg, 92%) ble oppnådd fra (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-allyl-l-[5-(4-etylbenzyl)tiofen-2-yl]-1-tio-D-glucitol (890 mg, 1,64 mmol) ved en lignende metode som i eksempel 17.

1H NMR (300 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1,20 (t, J=7,62 Hz, 3 H)

2,60 (q, J=7,62 Hz, 2 H) 2, 92 - 3, 03 (m, 1 H) 3,19 (t, J=8,86 Hz, 1 H) 3,50 - 3,63 (m, 2 H) 3,72 (dd, J=ll,58, 6,45 Hz, 1 H) 3,93 (dd, J=ll, 50, 3, 73 Hz, 1 H) 4,03 (t, J=4,97 Hz, 3 H) 6, 58 - 6, 67 (m, 1 H) 6,83 (d, J=3,57 Hz, 1 H) 7,08 - 7,17 (m, 4 H), ESI m/z = 403 (M+Na), 379 (M-H).

Referanseeksempel 37

Syntese av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-{3-[(E eller Z)-2-(4-etylfenyl)vinyl] fenyl}-5-tio-D-glukopyranose En blanding av (4-etylbenzyl)trifenylfosfoniumklorid (1,64 g, 3,93 mmol) og tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt 2M litium-diisopropylamin (heptan / tetrahydrofuran / etylbenzen- opp-løsning, 2,0 ml, 4,0 mmol) under avkjøling på is og omrørt ved romtemperatur i en time. Denne oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en tetrahydrofuranoppløsning (10 ml) av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-(3-formylfenyl)-5-tio-D-glukopyranose (0,52 g, 78 6 umol) g omrørt ved romtemperatur i en time. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning under avkjøling på is og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat=6:1 to 3:1) til å oppnå en fargeløs oljeaktig tittelforbindelse (0,49 g, 82%, E/Z blanding). 1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,10 - 1,32 (m, 3 H) 2,48-2,74 (m, 2 H) 2,90 - 3,10 (m, J=38,55 Hz, 1 H) 3,47 - 3,71 (m, 2 H) 3,78 - 4,21 (m, 5 H) 4,41 - 4,73 (m, 4 H) 4,80 - 4,99 (m, 3 H) 6, 50 - 6, 99 (m, 3 H) 7,03 - 7,61 (m, 27 H) , ESI m/z = 785 (M+Na).

Referanseeksempel 38

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-{3-[(E eller Z)-2-(4-etylfenyl)vinyl]fenyl}-1-tio-D-glucitol

En acetonitril (20 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-C-{3-[(E eller Z)-2-(4-etylfenyl)vinyl]fenyl}-5-tio-D-glukopyranose (0,49 g, 642 umol) ble i rekkefølge tilsatt Et3SiH (0,35 ml, 1,92 mmol) og BF3-Et20 (0,20 ml, 1,28 mmol) ved -10°C og omrørt i 10 minutter ved den samme temperaturen. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket saltoppløsning og tørket med vannfri magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan:etylacetat=8:1) til å oppnå en fargeløs pulverformet tilltelforbindelse (0,31 g, 66%, E/Z blanding).

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,13 - 1,31 (m, 3 H) 2, 46-2, 72 (m, 2 H) 3,04 - 3,18 (m, 1 H) 3, 47 - 3, 62 (m, 1 H) 3, 68 - 4, 02 (m, 6 H) 4, 45 - 4, 66 (m, 4 H) 4, 85 - 4, 96 (m, 3 H) 6, 49 - 6, 80 (m, 3 H) 6, 92 - 7, 62 (m, 27 H) , ESI m/z = 769

(M+Na) .

Referanseeksempel 39

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-l-{3-[2-(4-etylfenyl)etyl]fenyl}-1-tio-D-glucitol 20 vekt% palladiumhydroksyd på aktivert karbon (300 mg) ble tilsatt til en etanol (5 ml) oppløsning av (IS)-1,5-anhydro-2,3,4,6-tetra-O-benzyl-l-{3-[(E eller Z)-2-(4-etylfenyl)-vinyl]fenyl}-1-tio-D-glucitol (0,30 g, 401 umol) og atmosfæren inne i systemet ble erstattet med hydrogen. Etter omrøring ved romtemperatur i tre døgn ble uoppløselig stoff i systemet fjernet ved kieselgurfiltrering. Resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform:metanol= 10:1) til å oppnå en fargeløs pulverformet tittelforbindelse (13 mg, 8%) . 1H NMR (300 MHz, METANOL -d4) 8 ppm 1,20 (t, J=7,62 Hz, 3 H) 2,59 (q, J=7,62 Hz, 2 H) 2,85 (s, 4 H) 2, 95 - 3, 07 (m, 1 H) 3,21 - 3,28 (m, 1 H) 3, 54 - 3, 68 (m, 1 H) 3, 69 - 3, 83 (m, 3 H) 3,95 (dd, J=ll, 42, 3, 65 Hz, 1 H) 7,00 - 7,11 (m, 5 H) 7,13 - 7,28 (m, 3 H). ESI m/z = 411 (M+Na), 387 (M-H).

Referanseeksempel 40

Syntese av 2,3,4,6-tetra-O-allyl-l-C-{3-[(2E eller Z)-3-(4-etylfenyl)prop-2-en-l-yl]fenyl}-5-tio-D-glukopyranose

Fem dråper 1,2-dibrometan ble tilsatt til en blanding av magnesium (1,11 g, 45,7 mmol), l-brom-3-[(2E eller Z)-3-(4-etylfenyl)prop-2-en-l-yl)benzen (0,401 g, 1,33 mmol) og tetrahydrofuran (7 ml) og denne blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt ved romtemperatur, og tetrahydrofuran (5 ml) av 2,3,4,6-tetra-O-allyl-5-tio-D-glukonolakton (0,38 g, 1,06 mmol) ble tilsatt dråpevis til denne oppløsningen og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumoppløsning og ekstrahert med etylacetat under avkjøling på is, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi (heksan:etylacetat =4:1) til å oppnå en fargeløs oljeaktig tittelforbindelse

(42 mg, 7%) .

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,16 - 1,30 (m, 3 H) 2,55-2,72 (m, 2 H) 2,90 - 3,03 (m, 1 H) 3,31 - 4,44 (m, 16 H) 4, 82 - 4, 94 (m, 2 H) 5, 09 - 5,49 (m, 6 H) 5, 80 - 6, 05 (m, 5 H) 6,29 - 6, 45 (m, 1 H) 7, 08 - 7, 32 (m, 6 H) 7, 42 - 7, 52 (m, 2 H), ESI m/z = 599 (M+Na), 575 (M-H).

Referanseeksempel 41

Syntese av (IS)-2,3,4,6-tetra-O-allyl-l,5-anhydro-l-{3-[(2E eller Z)-3-(4-etylfenyl)prop-2-en-l-yl]fenyl}-1-tio-D-glucitol

En acetonitril (3 ml) oppløsning av 2,3,4,6-tetra-0- allyl-1-C-{3-[(2E eller Z)-3-(4-etylfenyl)prop-2-en-l-yl]fenyl}-5-tio-D-glukopyranose (42 mg, 72^mol) ble i rekkefølge tilsatt Et3SiH (35 nL, 218 umol) og BF3-Et20 (20 nL, 145 umol) ved - 10°C og omrørt i 10 minutter ved den samme temperaturen. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble det organiske laget vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (heksan:etylacetat=10:1 to 8:1) til å oppnå en fargeløs oljeaktig tittelforbindelse (28 mg, 70%). 1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 1,17 - 1,30 (m, J=7,62, 7, 62, 7, 62 Hz, 3 H) 2,57-2,71 (m, 2 H) 2, 95 - 3, 05 (m, 1 H) 3,26 (t, J=8,86 Hz, 1 H) 3,50 (d, J=6, 68 Hz, 2 H) 3,58 - 3,91 (m, 5 H) 3,94 - 4,21 (m, 3 H) 4,23 - 4,44 (m, 3 H) 4,84 - 4,95 (m, 2 H) 5, 09 - 5, 52 (m, 8 H) 5,71 - 6,46 (m, 6 H) 7,09

- 7,29 (m, 8 H). ESI m/z = 583 (M+Na).

Referanseeksempel 42

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-l-{3-[(2E eller Z)-3-(4-etyl-fenyl)prop-2-en-l-yl]fenyl}-1-tio-D-glucitol

En tetrahydrofuran (3 ml) oppløsning av (IS)-2,3,4,6-tetra-O-allyl-l ,5-anhydro-l-{3-[(2E eller Z)-3-(4-etylfenyl)prop-2-en-l-yl]fenyl}-1-tio-D-glucitol (26 mg, 46 umol) ble tilsatt tetrakis(trifenylfosfin) palladium (11 mg, 9 umol) og 1,3-dimetylbarbitursyre (58 mg, 370 umol) og oppvarmet til tilbakeløp i 2,5 timer. Etter at reaksjonsblandingen ble tilsatt en mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med etylacetat under avkjøling på is, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatograf i (kloroform:metanol=10:1). Ytterligere rensing ble utført ved silikagel-kolonnekromatografi (NH silikagel, kloroform:metanol=9:1) til å oppnå tittelforbindelsen (13 mg, 72%).

1H NMR (300 MHz, METANOL -d4) 8 ppm 1,14 - 1,27 (m, J=7,98, 7, 98, 7, 98 Hz, 3 H) 2, 54-2, 68 (m, 2 H) 2, 95 - 3, 05 (m, 1 H) 3,22 - 3, 30 (m, 1 H) 3,51 (d, J=6,37 Hz, 1 H) 3, 56 - 3, 68 (m, 2 H) 3, 70 - 3, 83 (m, 3 H) 3,95 (dd, J=ll, 35, 3,57 Hz, 1 H) 5,72 - 6,59 (m, 2 H) 7,07 - 7,30 (m, 8 H), ESI m/z = 423 (M+Na), 399 (M-H).

Referanseeksempel 43

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-l-{3-[3-(4-etylfenyl) propyl] fenyl}-1-tio-D-glucitol 20 vekt% palladiumhydroksyd på aktivert karbon (20 mg) ble tilsatt til en etanol (2 ml) oppløsning av (IS)-1,5-anhydro-l-{3-[(2E eller Z)-3-(4-etylfenyl)prop-2-en-l-yl]fenyl}-1-tio-D-glucitol (13 mg, 32 umol) og atmosfæren inne i systemet ble fjernet med hydrogen. Etter omrøring ved romtemperatur i to døgn, ble uoppløselig stoff i systemet fjernet ved kieselgurfiltrering. Resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (kloroform:metanol=9:1) til å oppnå en fargeløs pulverformet tittelforbindelse (8 mg, 62%). 1H NMR (600 MHz, METANOL-d4) 5 ppm 1,20 (t, J=7,57 Hz, 3 H) 1, 87 - 1, 94 (m, 2 H) 2, 56-2, 63 (m, 6 H) 2, 98 - 3, 03 (m, 1 H) 3,26 (t, J=8,25 Hz, 1 H) 3, 59 - 3, 64 (m, J=10, 32, 8, 94 Hz, 1 H) 3,71 - 3,82 (m, 3 H) 3,95 (dd, J=ll, 46, 3, 67 Hz, 1 H) 7,05 - 7,12 (m, 5 H) 7,14 - 7,25 (m, 3 H), ESI m/z = 425 (M+Na), 401 (M-H).

Referanseeksempel 44

Syntese av 2,3,4,6-tetra-O-allyl-l-C-[7-(4-metylbenzyl)-1-benzotien-3-yl]-5-tio-D-glukopyranose

Fem dråper 1,2-dibrometan ble tilsatt til en blanding av magnesium (77 mg, 3,19 mmol), 3-brom-7-(4-metylbenzyl)-1-benzotiofen (0,92 g, 2,90 mmol) og tetrahydrofuran (5 ml) og denne reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og tetrahydrofuran (5 ml) av 2,3,4,6-tetra-0-allyl-5-tio-D-glukono-1,5-lakton (0,51 g, 1,45 mmol) ble tilsatt dråpevis til denne oppløsningen under avkjøling på is og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var tilsatt en mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med etylacetat, ble den organiske fasen vasket med saltoppløsning og tørket med vannfritt magnesiumsulfat. Etter at tørkemiddelet var frafiltrert, ble resten oppnådd ved fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk renset ved silikagel-kolonnekromatografi heksan:etylacetat=4:1) til å oppnå en gul oljeaktig tittelforbindelse (0,76 g, 89%).

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 2,31 (s, 3 H) 3,21 (dd, J=ll,81, 6,06 Hz, 1 H) 3,29 (s, 1 H) 3, 46 - 3, 93 (m, 6 H) 3, 96 - 4, 02 (m, J=4,66 Hz, 2 H) 4,15 - 4,26 (m, 4 H) 4,30 (d, J=5,75 Hz, 2 H) 4,42 (dd, J=12,12, 5,91 Hz, 1 H) 4,57 - 4,78 (m, 2 H) 5,10 - 5,40 (m, 7 H) 5, 80 - 6, 08 (m, 3 H) 7,05 - 7,17 (m, 5 H) 7,32 (t, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 8,19 (d, J=7,46 Hz, 1 H). ESI m/z = 615 (M+Na), 591 (M-H).

Referanseeksempel 45

Syntese av (IS)-2,3,4,6-tetra-O-allyl-l,5-anhydro-l-[7-(4-metylbenzyl)-l-benzotien-3-yl]-1-tio-D-glucitol

Tittelforbindelsen på (86%) ble syntetisert ved en lignende metode som i eksempel 16 fra 2,3,4,6-tetra-O-allyl-l-C-[7-(4-metylbenzyl)-l-benzotien-3-yl]-5-tio-D-glukopyranose.

1H NMR (300 MHz, KLOROFORM-d) 8 ppm 2,31 (s, 3 H) 2,99 - 3,10 (m, 1 H) 3,27 - 3, 40 (m, 2 H) 3, 66 - 3, 87 (m, 5 H) 4,00 (d, J=5,75 Hz, 2 H) 4,15 - 4,26 (m, 4 H) 4,31 (d, J=6, 84 Hz, 2 H) 4,40 (dd, J=12, 05, 5, 83 Hz, 1 H) 4, 63 - 4, 82 (m, 2 H) 5,09 - 5,37 (m, 7 H) 5, 80 - 6, 07 (m, 3 H) 7,04 - 7,17 (m, 5 H) 7,32 (t, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,89 (d, J=7,93 Hz, 1 H). ESI m/z = 599 (M+Na).

Referanseeksempel 4 6

Syntese av (IS)-1,5-anhydro-l-[7-(4-metylbenzyl)-1-benzotien-3-yl]-1-tio-D-glucitol

Tittelforbindelsen på (76%) ble syntetisert som et fargeløst pulver ved en lignende metode som i eksempel 17 fra (1S)-2,3,4,6-tetra-O-allyl-l,5-anhydro-l-[7-(4-metylbenzyl)-1-benzotien-3-yl]-1-tio-D-glucitol.

1H NMR (300 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 2,26 (s, 2 H) 3,03 - 3,14 (m, 1 H) 3, 32 - 3, 40 (m, 1 H) 3, 62 - 3,72 (m, 1 H) 3,77 (dd, J=ll, 50, 6, 37 Hz, 1 H) 3, 93 - 4, 06 (m, 2 H) 4,14 (s, 2 H) 4,32 (d, J=10,26 Hz, 1 H) 7,01 - 7,17 (m, 5 H) 7,33 (t, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,90 (d, J=7,31 Hz, 1 H). ESI m/z = 439 (M+Na), 415 (M-H).

Forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse og referanseforbindelser vist i de etterfølgende tabeller ble oppnådd ved å utføre lignende operasjoner som i de ovennevnte eksempler og referanseeksempler ved anvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer og reaktanter. Forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse og referanseeksempler oppnådd ved hjelp av de ovennevnte eksempler er også vist i tabell 1.

Testeksempel 1

Etter at 50 nL av en suspensjon (proteinkonsentrasjon:

4 mg/ml) av rottenyre "brush border" membranvesikler («brush border membrane vehicle»: BBMV) fremstilt ved å følge metoden beskrevet i en publikasjon (Anal. Biochem., Vol. 201, Clause 301, 1984) var preonkubert ved 37°C i to minutter, ble 150 nL av en reaksjonsblanding som var en blanding av en testforbindelse oppløst i DMSO (DMSO sluttkonsentrasjon: 1%), 100 mM mannitol, 100 mM NaSCN or KSCN, 10 mM HEPES/Tris pH 7,.4, D-glukose (sluttkonsentrasjon: 0..1 mM) ogd 1 nCi av D-[6-<3>H] glukose (Amersham) tilsatt til dette. Etter utførelse av en reaksjon ved 37°C i fem sekunder ble 1 ml av en isavkjølt reaksjons-terminerende oppløsning (150 mM NaCl, 10 mM HEPES/Tris pH 7,4, 0,3 mM florizin) tilsatt til reaksjonsblandingen for terminere reaksjonen, og BBMVble umiddelbart separert ved hurtig filtrering ved anvendelse av et membranfilter (HAWP02500 med en porestørrelse på 0,45 nm, Millipore). Membranfilteret ble vasket tre ganger med 4,5 ml av den isavkjølte reaksjons-terminerende oppløsningen. Etter at membranen var tørket tilstrekkelig, ble radioaktivitet målt med en vasskescintillasjonsteller (Beckman) for å kvantifisere mengden av glukose tatt i BBMV på mwmbranfilteret.

Konsentrasjonen av forbindelse hvorved glukoseopptak ble inhibert med 50% (IC5o_verdi) ble beregnet i det det antas at glukoseopptaket uten tilsetningen av forbindelsene er 100%.

Resultatene er vist i tabell 2.

Testeksempel 2

Kloning av human SGLT1 og human SGLT2 og innføring derav i ekspresj onsvektor

Human SGLTl-sekvens (NM_000343) ble underkastet revers-transkripsjon fra human tynntarm mRNA, deretter amplifisert, og så innført i pCMV-tag5A fra Stratagene Corporation. Human SGLT2-sekvens (NM_003041) ble fremstilt fra human nefrittisk mRNA som med den ovennevnte metode, og deretter innført i pcDNA3.1+hygro fra Invitrogen Corporation. Hver klnet sekvens ble bekreftet til å være identisk med den rapporterte sekvens.

Fremstilling av CHO- kl cellen som stabilt uttrykker human SGLT1 og human SGLT2

CH0-K1 celler ble transfektert med de humane SGLT1 og humane SGLT2 ekspresjonsvektorer ved anvendelse av Lipofectamin 2000 (Invitrogen Corporation). SGLT-ekspresjonsceller ble dyrket i nærvær av geneticin (SGLT1) eller hygromycin B (SGLT2) med en konsentrasjon på 500 ng/ml for å velge resistente stammer. Celler ble oppnådd ved anvendelse av sukkeropptak-spesifikk aktivitet som en indeks i det følgende system.

Test av natrium- avhengig sukkeropptak- inhibering i cellene Celler som stabilt uttrykker haman SGLT1 og human SGLT2 were ble anvendt i testen av natrium-avhengig sukkeropptaksaktivitet-inhibering. Celler ble inkubert i 1 ml av en forbehandlings-bufferoppløsning (140 mM cholinklorid, 2 mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES/5 mM Tris, pH 7,4) i 20 minutter. Forbehandlings-bufferoppløsningen ble fjernet og 200 nL av en opptaksbuffer inneholdende testforbindelser (metyl-a-D-glukopyranosid inneholdende [<14>C] metyl-a-D-glukopyranosid (0,1 mM for SGLTl-inhibering, 1 mM for SGLT2-inhibering), 140 mM NaCl, 2 mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES/5 mM Tris, pH 7,4) ble tilsatt, og opptaksreaksjon ble utført ved 37°C i 30 minutter (SGLT1) eller en time (SGLT2). Etter reaksjonen ble celler vasket med 1 ml av en vaskebuffer (10 mM metyl-a-D-glukopyranosid, 140 mM cholinklorid, 2 mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES/5 mM Tris, pH 7,4) to ganger og oppløst i 400 nL of 0,2 M NaOH- oppløsning. Etter at Aquazol 2 (Perkin Eimer Corporation) var tilsatt og blandet godt, ble radioaktivitet målt med en vasskescintillasjonsteller (Beckman Coulter Corporation). En buffer for opptak som ikke inneholdt noe testforbindelse ble fremstilt som en kontrollgruppe. En annen bufferoppløsning for opptak inneholdende cholinklorid i stedet for NaCl ble også fremstilt for basisopptak.

For å bestemme en ICso-verdi, t ble testf orbindelsen anvendt ved seks passende konsentrasjoner og konsentrasjonen av forbindelsen hvorved glukoseopptak ble inhibert med 50% (IC50

-verdi) sammenlignet med glukoseopptak (100%) i kontrollgruppen ble beregnet. Resultatene av testen er vist i tabell 3.

INDUSTRIELL ANVENDBARHET

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse, kan 1-tio-D-glucitolf orbindelser som utviser natrium-avhengig glukose- kotransportør (SGLT2) inhiberende aktivitet og hypoglykemisk effekt ved å fremme urin-glukoseutskillelse tilveiebringes og således kan et terapeutisk legemiddel for diabetes som skyldes et nytt skjelett som ikke er konvensjonelt kjent tilveiebringes. 1-tio-D-glucitolderivater i henhold til den foreliggende oppfinnelse har dessuten god krystallinitet, og de krever derfor ikke kokrystallisering med aminosyre, etc, og de er enkle å rense, lagre og dannes til farmasøytiske fremstiller og er egnet for håndtering som et farmasøytisk produkt.

Claims

1. 1-tio-D-glucitolforbindelsekarakterisertvedat den har følgende formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet:

hvori R<1>, R<2>, R<3>og R<4>representerer et hydrogenatom, A representerer -CH2-, Ar<1>representerer en arylengruppe, Ar<2>representerer en arylgruppe eller en heteroarylgruppe, ogR5,R6,R<7>,R<8>,R<9>og R<10>er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_8alkylgruppe, en Ci_6alkoksygruppe eller en Ci_6alkyltiogruppe.

2. 1-tio-D-glucitolforbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet som angitt i krav 1, hvori Ar<1>er en fenylengruppe eller en naftylengruppe.

3. 1-tio-D-glucitolforbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet som angitt i krav 1 eller 2, hvori Ar<2>er en fenylgruppe, en tienylgruppe, en benzo[b]tiofenylgruppe eller en benzofuranylgruppe.

4. 1-tio-D-glucitolforbindelse som angitt i krav 1, hvori forbindelsen er representert ved den følgende formel II, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet:

hvori R<1>, R<2>, R<3>og R<4>representerer et hydrogenatom, og minst en av RA, R, R<c>og RD representerer et hydrogenatom, og de andre av RA , R, R<c>og RD er like eller forskjellige, og representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-8alkylgruppe, en Ci_6alkoksygruppe eller en Ci_6alkyltiogruppe, og RE, RF og R<G>er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-8alkylgruppe, en Ci_6alkoksygruppe eller en Ci_6alkyltiogruppe.

5. 1-tio-D-glucitolforbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet som angitt i krav 4, hvori hver av RA og R<c>er et hydrogenatom, Rrepresenterer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-8alkylgruppe eller en Ci-6alkoksygruppe, RD representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_8alkylgruppe eller en Ci_6alkoksygruppe, RE og RF er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-8alkylgruppe eller en Ci_6alkoksygruppe, og RG representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-8alkylgruppe, en Ci_6alkoksygruppe eller en Ci_6alkyltiogruppe.

6. 1-tio-D-glucitolforbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet som angitt i krav 5, hvori Rrepresenterer et hydrogenatom, en Ci_6alkylgruppe, en Ci_6alkoksygruppe eller et halogenatom, og RD representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe eller en Ci-6alkoksygruppe.

7. 1-tio-D-glucitolforbindelse som angitt i krav 1, hvori forbindelsen er representert ved den følgende formel III, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet:

hvori R<1>, R<2>, R<3>og R<4>representerer et hydrogenatom, og RH og R<1>er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci_8alkylgruppe eller en Ci_6alkoksygruppe, Ar<3>representerer en tienylgruppe, en benzo[b]tiofenylgruppe eller en benzofuranylgruppe, R<8a>ogR9a er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom, en hydroksylgruppe, en Ci-e alkylgruppe eller en Ci-6alkoksygruppe, og R10a representerer et hydrogenatom.

8. 1-tio-D-glucitolforbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet som angitt i krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av (IS)-1,5-anhydro-l-[3-(4-etoksybenzyl)-6-metoksy-4-metylfenyl]-1-tio-D-glucitol, (IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-metylbenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol, (IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-metyltiobenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol og (IS)-1,5-anhydro-l-[4-klor-3-(4-etylbenzyl)fenyl]-1-tio-D-glucitol .

9. 1-tio-D-glucitolforbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet som angitt i krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av:

10. 1-tio-D-glucitolforbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet som angitt i krav 1, hvori forbindelsen er valgt fra gruppen bestående av:

11. Farmasøytisk middel, karakterisert vedat det omfatter en 1-tio-D-glucitolf orbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 10.

12. Farmasøytisk middel som angitt i krav 11, som er et farmasøytisk middel for profylakse eller behandling av diabetes, diabetes-relatert sykdom eller diabetisk komplikasjon.

13. Farmasøytisk middel, karakterisert vedat det omfatter en 1-tio-D-glucitolf orbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 10, i kombinasjon med minst ett farmasøytisk middel valgt fra gruppen bestående av et insulin-sensibiliseringsmiddel som er valgt fra gruppen bestående av en PPAR-y agonist, en PPAR-a/y agonist, en PPAR- 8 agonist og en PPAR-a/y/8 agonist; en glykosidase-inhibitor; et biguanid; en insulinutskillingsakselerator; et insulinpreparat og en dipeptidylpeptidase IV inhibitor.

14. Farmasøytisk middel, karakterisert vedat det omfatter en 1-tio-D-glucitolf orbindelse, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 10, i kombinasjon med minst ett farmasøytisk middel valgt fra gruppen bestående av en hydroksymetylglutaryl-CoA reduktase-inhibitor, en fibratforbindelse, en skvalensyntase-inhibitor, en acyl-CoA:kolesterol-acyltransferase-inhibitor, en lavdensitet-lipoproteinreseptor-akselerator, en mikrosom triglyserid-transferprotein-inhibitor og et anorektikum.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av en 1-tio-D-glucitolf orbindelse med den følgende formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet:

hvori Ar<1>, Ar<2>, A og R<1>-R<10>er som definert i krav 1,karakterisert vedat den omfatter trinnene: å tilsette til et tiolakton med den følgende formel VIII mer enn 1 ekvivalent av en Grignard-reagens med den følgende formel IX til å oppnå en forbindelse V; å redusere forbindelsen V; og om ønsket, å avbeskytte den resulterende forbindelsen i samsvar med det følgende skjema:

hvoriR11,R12,R13 ogR<14>er like eller forskjellige og representerer hver en Ci_6alkylgruppe, -SiR<al>3, -CH2CH=CH2eller en C7-i2aralkylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, -N02og -OMe (hvori R<al>representerer en Ci-6alkylgruppe), X representerer et halogenatom og Ar<1>, Ar<2>, R<5>,R6,R7,R8,R<9>og R<10>er som definert i krav 1.

16. Fremgangsmåte som angitt i krav 15, hvori før trinnet med å tilsette Grignard-reagensen med formelen IX til tiolaktonet med formelen VIII til å oppnå en forbindelse V, tilsettes omtrent 0,8 til 1,2 ekvivalenter av R<30>MgX (R<30>representerer en Ci-8alkylgruppe eller en C3-7cykloalkylgruppe og X representerer et halogenatom) til tiolaktonet med formelen VIII.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av en 1-tio-D-glucitolf orbindelse med den følgende formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et hydrat av forbindelsen eller saltet:

hvori Ar<1>, Ar<2>, A og R<1->R<10>er som definert i krav 1,karakterisert vedat den omfatter trinnene: (1) å tilsette til en forbindelse med den følgende formel X en reagens med den følgende formel XI til å oppnå en forbindelse XII; og (2) å videre redusere forbindelsen XII, dersom Y er en hydroksylgruppe, for å oppnå en forbindelse hvori Y er hydrogen på, en p type stereoselektiv måte; og om ønsket, videre å avbeskytte forbindelsen oppnådd i (1) eller (2) i samsvar med det følgende skjema:

hvori Y representerer et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe (forutsatt at dersom Y er et hydrogenatom, er 1-stillingen i S-konfigurasjon), R11,R12,R13 ogR14 er like eller forskjellige og representerer hver en Ci_6alkylgruppe, -SiR<al>3, -CH2CH=CH2, eller en C7-i2aralkylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, -N02og -OMe (hvori R<al>representerer en Ci_6alkylgruppe), Ar<2>,R<8>,R<9>og R<10>har de samme betydninger som i krav 1, og RA,R,R<c>og RD har de samme betydninger som i krav 4, Aa representerer -CH2-, Ea representerer -CH2X (hvori X representerer et halogenatom), og Da representerer -SnBu4.