MX2007008285A - Derivados de 1-tio-d-glucitol. - Google Patents

Derivados de 1-tio-d-glucitol.

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MX2007008285A
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Hiroyuki Kakinuma
Yuko Hashimoto
Takahiro Oi
Hitomi Takahashi
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Taisho Pharma Co Ltd
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Abstract

Se provee un compuesto de 1-tio-D-glucitol representado por la siguiente formula (ver formula I) que muestra un efecto de inhibir la actividad de SGLT2, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, y un farmaco que contiene dicho compuesto como el ingrediente activo, en particular, un preventivo o un remedio para diabetes, enfermedades asociadas con diabetes o complicaciones diabeticas; tambien se provee un metodo para producir el compuesto de 1-tio-D-glucitol y un intermediario del mismo.

Description

DERIVADOS DE 1-TIO-D-GLUCITOL CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a derivados de 1-tio-D-glucitol que inhiben la actividad de co-transportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) relacionado con reabsorción de glucosa en el riñon.
TÉCNICA ANTECEDENTE Se cree que la hiperglicemia crónica reduce la secreción de insulina y reduce la sensibilidad a la insulina, causando además incrementos en los niveles de glucosa en la sangre y agravando la diabetes. Se considera a la hiperglicemia como el principal factor de riesgo para complicaciones de diabetes. Por lo tanto, el mantenimiento de azúcar en la sangre a un nivel normal parece mejorar la sensibilidad a la insulina y suprime el inicio de complicaciones de diabetes. Las biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de sulfonilureas, inhibidores de glicosidasa y agentes sensibilizadores de insulina se han usado hasta ahora como terapias de diabetes. Sin embargo, se han reportado reacciones adversas o efectos colaterales, tales como acidosis láctica para las biguanidas, hipoglicemia para las sulfonilureas, y diarrea y trastorno de función hepática severa para los inhibidores de glicosidasa. Por lo tanto, se desea desarrollar fármacos para el tratamiento de diabetes, que tengan nuevos mecanismos de acción diferentes de aquellos de los fármacos convencionales. Se mostró que la florizina, que es un derivado de glucosa derivado aislado de productos naturales, inhibe la reabsorción de exceso de glucosa en el riñon y promueve la excreción de glucosa, mostrando una acción antihiperglicémica (documentos que no son patente 1 y 2). Después, se mostró que esta reabsorción de glucosa se adscribe al co-transportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) presente en el sitio del tubo proximal renal (documento que no es patente 3). Dado que la administración de florizina, un inhibidor de SGLT específico, a ratas con diabetes se demostró que promovía la excreción de glucosa a orina y producía una acción antihiperglicémica, inhibidores específicos de SGLT2 se han considerado como nuevas moléculas objetivo para terapias de diabetes. Contra dicho antecedente, se han estudiado numerosos compuestos relacionados con florizina, y se han descrito O-arilglucósidos (documentos de patente 1 a 11 ). Sin embargo, cuando se administran por vía oral, los O-arilglucósidos tienen su enlace de glucósido hidrolizado con ß-glicosidasa presente en el intestino delgado, y en forma no cambiada, son deficientes en eficiencia de absorción. Por lo tanto, sus profármacos están bajo desarrollo. Se ha expedido un reporte de compuestos que son O-arilglucósidos convertidos a O-arilglucósidos químicamente estables (documento de patente 12). También se han reportado compuestos que tienen la porción glucosa directamente unida a arilo o heteroarilo, como se describió antes (documentos de patente 13 a 15). Sin embargo, los C-a lglucósídos, que son los compuestos descritos en estos documentos (documentos de patente 12 a 15) son sustancias amorfas en muchos casos, y por lo tanto su fabricación farmacéutica es problemática (documento de patente 12). Por esta razón, estos compuestos necesitan ser cristalizados junto con aminoácidos adecuados tales como fenilalanina y prolina (patente de E.U.A. US6774112). Por consiguiente, se requirieron compuestos, que tenían excelente cristalinidad, cuya purificación, almacenamiento y fabricación farmacéutica eran fáciles y que eran fáciles de manejar como fármacos. Ha habido reportes de métodos para producir aril 5-tio-ß-D-glucopiranósidos (O-aril 5-tio-ß-D-glucósido) o derivados de heteroaril 5-tio-ß-D-glucopiranósido (O-heteroaril 5-tio-ß-D-glucósido) que tienen 5-tioglucosa y arilo o heteroarilo unidos mediante ß-glucósido (documentos de patente 16 a 17). También se reporta la acción inhibidora de SGL de estos compuestos (documentos de patente 18 a 19). Como se ve en el reporte (documento de patente 16), sin embargo, la glicosilación difiere completamente en el comportamiento de la reacción de acuerdo con el tipo de azúcar, y las condiciones de reacción que permiten la glicosilación a partir de glucosa no se pueden aplicar a la tioglucosa. Por lo tanto, no ha habido métodos para producir derivados de 1-tio-D-glucitol que tengan 5-tioglucosa y un anillo de arilo o hetero directamente unido y no ha habido reportes de derivados de 1-tío-D-glucitol. Algunos de los compuestos mostrados en los documentos de patente 1 a 15 ya han sido sometidos a ensayos clínicos y existe la posibilidad de que nuevos fármacos para tratamiento de diabetes estén comercíalmente disponibles en el futuro. Sin embargo, durante los ensayos clínicos en humanos, su desarrollo puede volverse difícil por alguna razón, y por lo tanto es necesario un grupo de compuestos que tengan el mismo mecanismo de acción, pero que tengan una nueva estructura hasta ahora inexistente. Documento que no es patente 1 : Rossetti, L., et al. J. Clin. Invest., Vol. 80, 1037, 1987 Documento que no es patente 2: Rossetti, L., et al. J. Clin.
Invest., Vol. 79, 1510, 1987. Documento que no es patente 3: Kanai, Y., et al. J. Clin. Invest., Vol. 93, 397, 1994. Documento de patente 1 : publicación de solicitud de patente europea No. 0850948. Documento de patente 2: publicación de solicitud de patente europea No. 0598359. Documento de patente 3: publicación internacional No. WO01/068660, panfleto. Documento de patente 4, publicación internacional No.
WO01/016147, panfleto. Documento de patente 5; publicación internacional No. WO01/074834, panfleto.
Documento de patente 6; publicación internacional No. WO01/074835, panfleto. Documento de patente 7: publicación internacional No. WO02/053573, panfleto. Documento de patente 8: publicación internacional No.
WO02/068439, panfleto. Documento de patente 9: publicación internacional No. WO02/068440, panfleto. Documento de patente 10: publicación internacional No. WO02/036602, panfleto. Documento de patente 11 : publicación internacional No. WO02/088157, panfleto. Documento de patente 12: publicación internacional No. WO01/027128, panfleto. Documento de patente 13: publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2001/0041674. Documento de patente 14: publicación internacional No. WO04/013118, panfleto. Documento de patente 15: publicación internacional No. WO04/080990, panfleto. Documento de patente 16: publicación internacional No. WO04/014930, panfleto. Documento de patente 17: publicación internacional No.
WO04/089966, panfleto. Documento de patente 18: publicación internacional No. WO04/014931 , panfleto. Documento de patente 19: publicación internacional No. WO04/089967, panfleto.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problemas que han de ser resueltos por la invención Un objeto de la presente invención es proveer un nuevo compuesto hasta ahora inexistente de 1-tio-D-glucitol que inhibe la actividad de co-transportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) relacionado con reabsorción de glucosa en el riñon, promueve la excreción de azúcar en la orina, y presenta una acción antihiperlipidémica. Otro objeto de la presente invención es proveer un excelente inhibidor selectivo para actividad de SGLT2. Otro objeto más de la presente invención es proveer un compuesto que tiene excelente chstalinidad, cuya purificación, almacenamiento y fabricación farmacéutica son fáciles, y que es fácil de manejar como un fármaco. Otro objeto más de la presente invención es proveer un método para producir el compuesto de 1-tío-D-glucitol y proveer su intermediario.
Medios para resolver los problemas Los inventores de la presente invención condujeron diligentemente búsquedas y estudios en un intento para resolver los problemas anteriores Como resultado, descubrieron un método para la preparación de unir directamente un anillo de anlo o hetero a una 5-t?o-glucosa, y han encontrado que un derivado de 1-tio-D-gluc?tol obtenido por este método tiene una excelente acción de inhibición de SGLT2 Este hallazgo ha conducido a la obtención de la presente invención También se ha encontrado que el derivado de 1 -t?o-D-gluc?tol de la presente invención es también satisfactorio en cnstalinidad Por lo tanto, este derivado no necesita ser co-cpstahzado con un aminoácido o similar, su purificación, almacenamiento y fabricación farmacéutica son fáciles, y es adecuado para manejarse como fármaco Modalidades del derivado de 1-t?o-D-gluc?tol de la presente invención (de aquí en adelante referido como el compuesto de la presente invención") se describirá más adelante Una modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto de 1-t?o-D-glucitol de la siguiente fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal" [en donde R1 , R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-6, -CO2Ra2, -CORb1, o un grupo aralquilo de C7.12 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02 y -OMe (en donde Ra2 representa un grupo alquilo de C -6, y Rb1 representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo aralquílo de C7.10, o un grupo fenilo), A representa -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -O-, -S-, - NH-, o -(CH2)nCH=CH- (en donde n denota un entero de 0 a 3), Ar1 representa un grupo arileno, un grupo heteroarileno, o un grupo heterocicloalquileno, Ar2 representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo cicloalquilo, y R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son los mismos o diferentes, y cada uno representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii un átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxilo, (iv) un grupo alquilo de C-?-8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, (v) -(CH2)m-Q {en donde m denota un entero de 0 a 4, y Q representa -CHO, -NH2, -NO2, -CN. -CO2H, -S03H, -ORc1, -CO2Ra3, - CONH2, -CONHR34, -CONRa5Ra5, -CORd1 , -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -S02Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHCO2Ra4, -NHRa6, o -NRa7Ra7 (en donde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 y Ra7 cada uno representa un grupo alquilo de C-?.6, Rc1 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 cada uno representa un grupo alquilo de C-?-6, un grupo aralquilo de C -1o, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3.7, y Rc1, Rc2, Rc3 y Rc4 cada uno representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo)}, (vi) -0-(CH2)m'-Q' {en donde m" denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -CO2H, -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra1°, -NH2. -NHRa11, -NRa 2Ra12, o -NHC02Rd5 (en donde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, y Ra12 cada uno representa un grupo alquilo de d-ß, Rc2 representa un grupo alquilo de d-ß opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y Rd5 representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo aralquilo de C7. ?o, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3-7)}, (vii) -ORf {en donde Rf representa un grupo cicloalquilo de C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?.6> y -ORa13 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de d-6); un grupo arílo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa14 (en donde Ra14 representa un grupo alquilo de d-6); un grupo aralquilo de C7-?0 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?_6, y -ORa15 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de d-6); o un grupo heterocicloalquílo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6- y -ORa16 (en donde ORa16 representa un grupo alquilo de d.6)}, (viii) -NHR9 {en donde R9 representa un grupo aralquílo de C7-?o opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa 17 (en donde Ra 7 representa un grupo alquilo de d-6), (ix) un grupo cicloalquilo de C3_7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa18 (en donde Ra18 representa un grupo alquilo de d-ß), (x) un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa19 (en donde Ra 9 representa un grupo alquilo de d.6), (xi) un grupo aralquilo de CMO opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C?.6, y -ORa20 (en donde Ra2° representa un grupo alquilo de C?-6), (xii) un grupo heteroahlo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hídroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa21 (en donde Ra21 R representa un grupo alquilo de d-6), (xiii) un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa22 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de C?_6), (xiv) un grupo alquenilo de C2.6, o (xv) un grupo alquinilo de C2 6] Otra modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto de 1-t?o-D-gluc?tol de la siguiente fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal IA [en donde R1, R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci 6, -CO2Ra2, -COR 1, o un grupo aralquilo de C7-?2 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno. -NO2 y -OMe (en donde Ra2 representa un grupo alquilo de d.6l y Rb1 representa un grupo alquilo de C?_6, un grupo aralquilo de C -?o, o un grupo fenilo), A representa -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -O-, -S-, -NH-, o -(CH )nCH=CH- (en donde n denota un entero de 0 a 3), Ar1 representa un grupo apleno, un grupo heteroanleno, o un grupo heterocicloalquileno, Ar2 representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo cicloalquilo, y R5 , R6 , R7 , R8 , R9 y R10 son los mismos o diferentes, y cada uno representa (i) un átomo de hidrógeno, (¡ij un átomo de halógeno, (iií) un grupo hidroxilo, (iv) un grupo alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, (v) -(CH2)m-Q {en donde m denota un entero de 0 a 4, y Q representa -CHO, -NH2, -N02, -CN, -C02H, -S03H, -ORc1, -C02Ra3, - CONH2, -CONHR34, -CONRa5Ra5, -COR 1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=0)H, -NHCORd3, -NHC02Rd4, -NHCONH2, -NHC02Ra4, -NHRa6, o -NRa7Ra7 (en donde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 y Ra7 cada uno representa un grupo alquilo de d-6, Rc1 representa un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 cada uno representa un grupo alquilo de C?_6, un grupo aralquilo de C7-?o, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3-7, y Rc1, Rc2, Rc3 y Rc4 cada uno representa un grupo alquilo de d.6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo)}, (vi) -0-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -C02H, -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, -CONHRa9, - CONRa10Ra1°, -NH2. -NHRa11 , -NRa12Ra12, o -NHC02Rd5 (en donde Ra8, Ra9, Raio pan^ y Rai2 cac)a uno representa un grupo alquilo de C?-6, Rc2 representa un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y Rd5 representa un grupo alquilo de C1-6. un grupo aralquílo de C7- ?o, un grupo fenilo, o un grupo cícloalquilo de C3-7)}, (vii) -ORf {en donde Rf representa un grupo cicloalquilo de C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa13 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de d-6); un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6l y -ORa14 (en donde Ra14 representa un grupo alquilo de d-6); un grupo aralquilo de C7.?0 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hídroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa15 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de C?-6), (viii) -NHR9 {en donde R9 representa un grupo aralquilo de C7.?0 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa17 (en donde Ra17 representa un grupo alquilo de C?-6), (¡x) un grupo cicloalquilo de C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa18 (en donde Ra18 representa un grupo alquilo de C?-6), (x) un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa19 (en donde Ra19 representa un grupo alquilo de C?-6), (xi) un grupo aralquilo de C -10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de d.6> y -ORa2° (en donde Ra2° representa un grupo alquilo de Cí e), (xii) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa21 (en donde Ra21 R representa un grupo alquilo de C?-6), (xiii) un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?.6, y -ORa22 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de d-ß)]- Las primeras modalidades concretas de la presente invención se refieren a los compuestos de 1-tio-D-glucitol de la fórmula I o IA en donde Ar1 es un grupo arileno, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o los hidratos de ellos. Una de las modalidades anteriores de la presente invención se refiere al compuesto de 1 -tío-D-glucitol de la fórmula I o IA en donde Ar1 es un grupo fenileno o un naftileno, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal. Otra modalidad de la presente invención se refiere al compuesto de 1-tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal, en la cual A es -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -O-, o - (CH2)nCH=CH- (en donde n denota un entero de 0 a 3). Otra modalidad de la presente invención se refiere al compuesto de 1-tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal, en la cual A es -CH2-. Otra modalidad de la presente invención se refiere al compuesto de 1-tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal, en la cual Ar2 es un grupo fenilo o un grupo tienilo, un grupo benzo[b]tiofenilo, un grupo tíeno[2,3-b]tiofenilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo indolilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolílo, un grupo piridilo, un grupo pirímidinilo, un grupo pirazinilo, o un grupo isoxazolílo. La primera modalidad concreta de la presente invención se refiere en particular a un compuesto de 1 -tio-D-glucitol de la siguiente fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal (de aquí en adelante referido como "la primera modalidad concreta (1 )"): [en donde R1, R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-6, -C02Ra2, -CORb1, o un grupo aralquilo de C7.12 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02 y -OMe (en donde Ra2 representa un grupo alquilo de C?.6, y Rb1 representa un grupo alquilo de C _6, un grupo aralquilo de C7-10, o un grupo fenilo), por lo menos uno de RA, RB, Rc y RD representa un átomo de hidrógeno, y los otros de ellos son los mismos o diferentes, y cada uno representa (i) un átomo de hidrógeno, (i¡) un átomo de halógeno, (¡ii) un grupo hidroxílo, (iv) un grupo alquilo de C?-8> opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, (v) -(CH2)m-QA {en donde m denota un entero de 0 a 4, y QA representa -NH2, -C02H. -ORc1 , -C02Ra3, -CONH2, -CONHR34, -CONRa5Ra5, -CORd1 , -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -S02Re3, -NHC(=0)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHR36, o -NRa7Ra7 (en donde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6, y R37 cada uno representa un grupo alquilo de d-6. Rc1 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd , Rd2, R 3 y Rd4 cada uno representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo aralquilo de C7-?o, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3-7, y Re1 , Re2, pe3 u pe ca^a uno representa un grupo alquilo de d-6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo, (vi) -0-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -C02H. -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10Ra1°, -NH2. -NHRa11 , -NRa12Ra12, o -NHC02Rd5 (en donde Ra8, Ra9, Raio pan y pai2 cac|a uno representa un grupo alquilo de C1.6, Rc2 representa un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y Rd5 representa un grupo alquilo de C?-6> un grupo aralquilo de C7- ?o, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3.7)}, (vii) -ORf {en donde Rf representa un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa13 (en donde R313 representa un grupo alquilo de d-6); un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -OR314 (en donde R314 representa un grupo alquilo de d-6); un grupo aralquilo de C .10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C _6, y -ORa15 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de Ci-e)}, (viii) -NHR9 {en donde R9 representa un grupo aralquilo de C7-10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -OR317 (en donde Ra17 representa un grupo alquilo de d-6)}, (ix) un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa19 (en donde Ra 9 representa un grupo alquilo de C?.6), o (x) un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa22 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de C?.6), y RE, RF y RG son los mismos o diferentes, y cada uno representa (1 ) un átomo de hidrógeno, (n) un átomo de halógeno, (ni) un grupo hidroxilo, (iv) un grupo alquilo de C1.8 opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, (v) -(CH2)m-Q {en donde m' denota un entero de 0 a 4, y Q representa -CHO, -NH2, -N02, -CN, -C02H, -S03H, -ORc1, -C02Ra3, - CONH2, -CONHR34, -CONRa5R35, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -S02Re3, -NHC(=0)H, -NHCORd3, -NHC02Rd4, -NHCONH2, -NHC02Ra4, -NHRa6, o - N Ra7Ra7 ^en dond e Ra3 Ra Ra5 Ra6 y Ra7 cada u n0 representa un grupo alquilo de C1 6, Rc1 representa un grupo alquilo de C1 6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 cada uno representa un grupo alquilo de C1 6, un grupo aralquilo de C7 10, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3-7, y Rc1, Rc2, Rc3 y Rc4 cada uno representa un grupo alquilo de C1 6, un grupo fenilo, o un grupo to lo)}, (vi) -0-{CH2)m'-Q' { en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -C02H, -ORc2- -C02R38, -CONH2, - CONHR39, -CONRa10Ra1°, -NH2 -NHRa11, -NRa1 Ra12, o -NHC02Rd5 (en donde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, y R312 cada uno representa un grupo alquilo de d-6, Rc2 representa un grupo alquilo de C1 6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y Rd5 representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo aralquilo de C7- 10, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3 7)}, (víi) -0Rf {en donde Rf representa un grupo cícloalquilo de C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa13 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de d-6); un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa14 (en donde Ra14 representa un grupo alquilo de C1-6); un grupo aralquilo de C7-10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -OR315 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de C?-6); o un grupo heterocicloalquílo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d.6, y -OR316 (en donde OR316 representa un grupo alquilo de d-6)}, (viii) -NHR9 {en donde R9 representa un grupo aralquilo de C7-?0 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa17 (en donde Ra17 representa un grupo alquilo de d-6)}, (ix) un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hídroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa18 (en donde Ra18 representa un grupo alquilo de d-6), (x) un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa19 (en donde R319 representa un grupo alquilo de d.6), (x¡) un grupo aralquilo de C -?o opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa20 (en donde Ra2° representa un grupo alquilo de d_6), (xii) un grupo heteroarilo opcíonalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C1-6, y -OR321 (en donde R321 R representa un grupo alquilo de d_6), (xiíi) un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d e, y -ORa22 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de d.6), (xiv) un grupo alquenilo de C2-6, o (xv) un grupo alquinilo de C2-6]. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto de 1-tio-D-glucitol de la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal (de aquí en adelante referido como "la primera modalidad concreta (1 )-1 "), en la cual RA y Rc son cada uno un átomo de hidrógeno, RB representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?.8, -0-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, - C02H, -ORc2- -CO2R38, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10Ra1°, -NH2. -NHRa11 , -NRa12Ra 12, o -NHC02Rd5 (en donde Ra8, Ra9, .Ra1°, Ra1\ y Ra12 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, Rc2 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y Rd5 representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo aralquilo de C7-10, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3. )}, o -ORf {en donde Rf representa un grupo alquilo de C?-6 opcíonalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, o un grupo aralquilo de C7.10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1.6, y -OR315 (en donde R315 representa un grupo alquilo de C?-6), RD representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1 -8, o -ORf2 {en donde Rf2 representa un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, o un grupo aralquilo de C7-?0 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6l y -OR315 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de C1-6), RE y RF son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 -8, o -ORe3 (en donde Re3) representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno), y RG representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxilo, (iv) un grupo alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, (v) -(CH2)m-Q {en donde m denota un entero de 0 a 4, y Q representa -CHO, -NH2, -N02, -CN. -C02H, -S03H, -ORc1, -C02Ra3, - CONH2, -CONHR34, -CONRa5Ra5, -CORd , -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -S02Re3, -NHC(=0)H, -NHCORd3, -NHC02Rd4, -NHCONH2, -NHC02Ra4, -NHRa6, o -NRa7R37 (en donde Ra3, R34, Ra5, R36 y Ra7 cada uno representa un grupo alquilo de C?-6, Rc1 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 cada uno representa un grupo alquilo de d-6, un grupo aralquilo de C -?o, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3-7, y Rc1, Rc2, Rc3 y Rc4 cada uno representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo)}, (vi) -0-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -C02H, -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10Ra1°, -NH2. -NHRa11, -NRa12Ra12, o -NHC02Rd5 (en donde R38, R39, Ra1°, Ra11, y R312 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6l Rc2 representa un grupo alquilo de C1.6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y Rd5 representa un grupo alquilo de d-6, un grupo aralquilo de C7. 10, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3.7)}, (vii) -ORf {en donde Rf representa un grupo cicloalquilo de C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa13 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de d-6); un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa14 (en donde Ra14 representa un grupo alquilo de d-6); un grupo aralquilo de C7-10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -OR315 (en donde R315 representa un grupo alquilo de C?-6); o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?.6l y -OR316 (en donde OR316 representa un grupo alquilo de d-6)}, (viii) -NHR9 {en donde R9 representa un grupo aralquilo de C7.?0 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?.6, y -OR317 (en donde R317 representa un grupo alquilo de C?-6), (ix) un grupo cicloalquilo de C3- opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -OR318 (en donde R318 representa un grupo alquilo de C?-6), (x) un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?_6, y -OR319 (en donde Ra19 representa un grupo alquilo de d.6), (xi) un grupo aralquilo de C -?o opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?_6, y -OR320 (en donde Ra20 representa un grupo alquilo de d-6), (xii) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d.6> y -OR321 (en donde Ra21 R representa un grupo alquilo de d-6), o (xiii) un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de -6, y -OR322 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de d-6). Otra modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto de 1 -tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal, de conformidad con la primera modalidad concreta (1 )-1 (de aquí en adelante referido como "la primera modalidad concreta (1 )2"), en la cual RB representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-6, -ORf1 (en donde Rf1 representa un grupo alquilo de C?-6 opcíonalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, o un átomo de halógeno, y RD representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o -ORf1 (en donde Rf representa un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, o un grupo aralquílo de C7.10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa15 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de d-6). Otra modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto de 1 -tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal, de conformidad con la primera modalidad concreta (1 )-1 (1 )-1 o la primera modalidad concreta (1 )-2, en la cual RG representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxilo, (iv) un grupo alquilo de d-8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, (v) -C02H, (vi) -ORc1 , (vii) -C02Ra3, (viii) -CONH2, (ix) -CONHR34, (x) -CONRa5Ra5, (xi) -CORd1 , (xii) -OCORd2, (xiii) -SRe1 , (xiv) -SORe2, (xv) -S02Re3, (xvi) -NHR36, (xvii) -NRa7R37 (en donde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 y Ra7 cada uno representa un grupo alquilo de d-6, Rc1 representa un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1 y Rd2 cada uno representa un grupo alquilo de C?.6, un grupo aralquilo de C7.?0, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3-7, y Re1, Re2 y Re3 cada uno representa un grupo alquilo de C?_6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo), (xviii) -0-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -C02H, -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10R310, -NH2 -NHRa11 o -NRa12R312 (en donde Ra8, Ra9, R310, R311, y Ra12 cada uno representa un grupo alquilo de d 6, Rc2 representa un grupo alquilo de Ci 6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno)}, (xix) -ORf {en donde Rf representa un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d 6, y -ORa13 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de d.6), un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci 6, y -OR314 (en donde Ra14 representa un grupo alquilo de C1-6), un grupo aralquilo de C7 10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa15 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de Ci 6), o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci 6, y -OR316 (en donde ORa16 representa un grupo alquilo de d-6)}, (xx) un grupo anlo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci 6, y -ORa19 (en donde Ra19 representa un grupo alquilo de C1-6), (xxi) un grupo aralquilo de C 10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -OR320 (en donde Ra ° representa un grupo alquilo de d-6), (xxii) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa21 (en donde R321 R representa un grupo alquilo de -ß), o (xxiii) un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -OR322 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de d_6). Otra modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto de 1 -tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal, de conformidad con la primera modalidad concreta (1 )-1 o la primera modalidad concreta (1 )-2, en la cual RG representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxilo, (iv) un grupo alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, (v) -C02H, (vi) -ORc1 , (vii) -C02Ra3, (viii) -CONH2, (ix) -CONHRc4, (x) -CONRa5Ra5, (xi) -CORd1 , (xii) -OCORd2, (xiii) -SRe1 , (xiv) -SORe2, (xv) -SO2Re3, (xvi) -NHR36, (xvii) -NRa7R37 (en donde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 y R37 cada uno representa un grupo alquilo de C?_6, Rc1 representa un grupo alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1 y Rd2 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo aralquilo de C _?o, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3. , y Re1 , Re2 y Re3 cada uno representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo), (xviii) -0-(CH )m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -C02H, -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10R310, -NH2. -NHR311 o -NRa12Ra12 (en donde Ra8, Ra9, R310, Ra11 , y Ra12 cada uno representa un grupo alquilo de d-6, Rc2 representa un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno)}, (xix) -ORf2 {en donde Rf2 representa un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa13 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de d-6); o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa16 (en donde ORa16 representa un grupo alquilo de d-ß)}, o (xx) un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa22 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de d-6). La primera modalidad concreta de la presente invención también se refiere, en particular, a un compuesto de 1 -tio-D-glucitol de la siguiente fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal (de aquí en adelante referido como la primera modalidad concreta (2)") [en donde R1, R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-6, -C02R32, -CORb1 , o un grupo aralquilo de C7-12 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02 y -OMe (en donde R32 representa un grupo alquilo de C?-6, y Rb1 representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo aralquilo de C7-?0, o un grupo fenilo), RH y R1 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-8, o -ORf1, {en donde Rf representa un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de hidrógeno, o un grupo aralquilo de CMO opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -OR315 (en donde R315 representa un grupo alquilo de CI-T)}, Ar3 representa un grupo tienilo, un grupo benzo[b]tiofenilo, un grupo tieno[2,3-b]tiofenilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo indolilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, o un grupo isoxazolilo, R8a y R9a son |QS m¡smos 0 diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-ß- o -ORc3 (en donde Rc3 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno), y R10a representa un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de d-6 y -OR319 (en donde Ra19 representa un grupo alquilo de d.6), o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa21 (en donde Ra21 representa un grupo alquilo de d-6)]. La segunda modalidad concreta de la presente invención se refiere al compuesto de 1-tio-D-glucitol de la fórmula I o IA en donde Ar1 es un grupo heteroarileno, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal. La segunda modalidad concreta de la presente invención se refiere además al compuesto de 1-tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal, en el cual A es -(CH2}n- (en donde n denota un entero de 0 a 3).
La segunda modalidad concreta de la presente invención se refiere, en particular, a un compuesto de 1 -tio-D-glucitol de la siguiente fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal [en donde R1, R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-6, -C02R32, -CORb1, o un grupo aralquilo de C7-?2 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02 y -OMe (en donde Ra2 representa un grupo alquilo de C1-6, y Rb1 representa un grupo alquilo de C?.6, un grupo aralquilo de C7-10, o un grupo fenilo), Ar4 representa un grupo tienileno, un grupo benzo[b]tiofenileno, o un grupo piridileno, R20a y R21a son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C -8, o -ORc3 (en donde Rc3 representa un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno), RJ y R? son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C?-8, o -ORc3 (en donde Rc3 representa un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno), y R representa (i) un átomo de hidrógeno, (n) un átomo de halógeno, (m) un grupo hidroxilo, (iv) un grupo alquilo de C?.8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, (v) -C02H, (vi) -ORc1 , (vn) - CO2R33, (vin) -CONH2, (ix) -CONHR34, (x) -CONRa5Ra5, (xi) -CORd1 , (xn) - OCORd2, (xin) -SRe1 , (xiv) -SORe2, (xv) -S02Re3, (xvi) -NHR36, (xvn) -NRa7Ra7, (en donde R33, Ra4, Ra5, Ra6 y Ra7 cada uno representa un grupo alquilo de d_6, Rc1 representa un grupo alquilo de C1.6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1 y Rd2 cada uno representa un grupo alquilo de C1 6, un grupo aralquilo de C7-?o, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3 7, y Re1 , Re2 y Re3 cada uno representa un grupo alquilo de C1 6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo), (xvni) -0-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -C02H, -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10R310, -NH2 -NHRa11 o -NRa12R312 (en donde Ra8, R39, Ra1°, Ra 1 , y R312 cada uno representa un grupo alquilo de C1 6, y Rc2 representa un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno)}, (xix) -ORf2 {en donde Rf2 representa un grupo cicloalquilo de C3- opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -OR313 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de d-6); o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa16 (en donde ORa16 representa un grupo alquilo de d-6)}; o (xx) o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa22 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de d-6). Otra modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto de 1 -tio-D-glucitol de la fórmula IV, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal, en el cual RL representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C?-ß o -ORc3 (en donde Rc3 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno). Las siguientes modalidades de la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención: Otra modalidad de la presente invención comprende cualesquiera de los compuestos de 1-tio-D-glucitol, las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o los hidratos de los compuestos o las sales anteriormente descritas. Otra modalidad de la presente invención es un inhibidor de la actividad de co-transportador de glucosa dependiente de sodio 2, el inhibidor conteniendo cualquier compuesto de 1-tio-D-glucitol, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal.
Otra modalidad de la presente invención es el inhibidor que contiene cualquiera de los compuestos de 1-tio-D-glucitol, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o hidratos de los compuestos o las sales y que sirven como un fármaco para profilaxis o tratamiento de diabetes, enfermedad relacionada con diabetes, o complicación diabética. Otra modalidad de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de 1-tio-D-glucitol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o hidratos de ellos, en combinación con por lo menos un compuesto farmacéutico seleccionado del grupo que consiste de agentes sensibilizadores de insulina, que se seleccionan del grupo que consiste de agonistas de PPAR-?, agonistas de PPAR-a/?, agonistas de PPAR-d y agonistas de PPAR-a/?/d: inhibidores de glicosidasa; biguanidas; aceleradores de secreción de insulina; preparaciones de insulina: e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV. Otra modalidad de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de 1 -tio-D-glucitol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o hidratos de ellos, en combinación con por lo menos un compuesto farmacéutico seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de hidroximetilglutaril-CoA reductasa, compuestos de fibrato, inhibidores de escualeno sintasa, inhibidores de acil-CoA olesterol aciltransferasa, aceleradores de receptor de lipoproteína de baja densidad, inhibidores de proteína tríglicérido transferasa de microsoma, y anorécticos.
Las siguientes son modalidades del método para producir el compuesto de la presente invención: Una modalidad de la presente invención se refiere a un método para producir un compuesto de 1-tio-D-glucitol de la siguiente fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal: I el método comprende los pasos de añadir a una tiolactona de la siguiente fórmula Vlll más de 1 equivalente de un reactivo de Grignard de la siguiente fórmula IX para obtener un compuesto V, reducir el compuesto V, y si se desea, desproteger el compuesto resultante, de conformidad con el siguiente esquema: en donde R11 , R12, R13 y R14 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un grupo alquilo de C?.6, -SiRa13, -CH2CH-CH2, o un grupo aralquilo de C7_?2 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02 y -OMe (en donde Ra2 representa un grupo alquilo de d-6), X representa un átomo de halógeno, y Ar1 , Ar2, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se define en la fórmula I. Otra modalidad de la presente invención se refiere al método antes mencionado, en donde antes del paso de añadir el reactivo de Grignard de la fórmula IX a la tiolactona de la fórmula Vlll para obtener un compuesto V, aproximadamente 0.8 a 1 .2 equivalentes de R30MgX (R30 representa un grupo alquilo de C1-6 o un grupo cicloalquilo de C3. , y X representa un átomo de halógeno) se añade a la tiolactona de la fórmula Vlll. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para producir un compuesto de 1 -tio-D-glucitol de la siguiente fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal el método comprende el paso (1 ) de añadir a un compuesto de la fórmula X un reactivo de la fórmula XI para obtener un compuesto Xll, y el paso (2) de reducir adicionalmente el compuesto Xll, si Y es un grupo hidroxi, para obtener un compuesto, en el cual Y es hidrógeno, de una manera estereoselectiva de tipo ß, y el paso de desproteger el compuesto obtenido en (1 ) o (2), si se desea, de conformidad con el siguiente esquema: en donde Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (siempre que si Y es un átomo de hidrógeno, la posición 1 es de configuración S), en donde R1 , R12, R13 y R14 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un grupo alquilo de .6, -SiRa 3, -CH2CH-CH2, o un grupo aralquilo de C7-? opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02 y -OMe (en donde Ra2 representa un grupo alquilo de C?_6), Ar1, R8, R9 y R10 tienen los mismos significados que en la fórmula I, y RA, RB, Rc y RD tienen los mismos significados que en la fórmula II, Aa representa -CH(W)(CH2)n'-. -CONH(CH2)n-, o -CH-CH- (en donde W representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, n denota un entero de O a 3, y n' denota un entero de 0 a 2), Ea representa -CHO, -C02H o -CH2X, y Da representa -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, -CH2PPh3+.X\ -CH2PO(Ora23), -(CH2)nNH2, o -SnBu4 (en donde X representa un átomo de halógeno, Ra23 representa un grupo alquilo de d-6, n denota un entero de 0 a 3, y n' denota un entero de 0 a 2), siempre que si Ea es -CHO, el compuesto X reacciona con el reactivo XI en el cual Da es -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, - CH2PPh3+X\ o -CH2PO(ORa23) para obtener el compuesto Xll en el cual Aa es -CH(W)(CH2)n'-, o -CH=CH-, si Ea es -C02H, el compuesto X se condensa con el reactivo XI en el cual Da es -(CH2)nNH2 para obtener el compuesto Xll, en el cual Aa es -CONH(CH2)n-, o si Ea es -CH2X, el compuesto X se condensa con el reactivo XI en el cual Da es -SnBu para obtener el compuesto Xll en el cual A es -CH2. Las siguientes son modalidades de un intermediario en el método para producir el compuesto de la presente invención. Una modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XIII, o una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal: XIII [en donde Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (siempre que si Y es un átomo de hidrógeno, la posición 1 es de configuración S), y R21, R22, R23 y R24 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de d-6, -SiRa 3, CH2CH-CH2, -C02Ra2, -CORb1 , o un grupo aralquilo de C -?2 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -NO2 y -OMe (en donde Ra1 y Ra2 representan cada uno un grupo alquilo de d-6), y Rb1 representa un grupo alquilo de C?_6, un grupo aralquilo de C7-?0; o un grupo fenilo), siempre que si Y es un átomo de hidrógeno, R21, R22, R23 y R24 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo; y los otros símbolos son como se definió en la fórmula I antes mencionada]. El compuesto de la fórmula XIII, en donde Y es un átomo de hidrógeno, y R21 a R24 son los sustituyentes distintos de -SiRa13 o -CH2CH=CH2, traslapa al compuesto antes mencionado de la presente invención. Esto se debe a que el primer compuesto no sólo funciona como el intermediario, sino también funciona como el producto final que es un compuesto activo o su profármaco. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XIV, o una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal: [en donde Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (siempre que si Y es un átomo de hidrógeno, la posición 1 es de configuración S), E representa -CHO, -C02H. -C02RaZ4 (en donde Ra24 representa un grupo alquilo de d-6). -CH2Ma (en donde M3 representa un grupo hidroxilo y un grupo halógeno), un grupo 1 ,3-dioxolan-2-ilo, o un grupo 1 ,3- dioxan-2-ilo, R21, R22, R23 y R24 tienen los mismos significados que en la fórmula XIII, y RA, RB, Rc y RD tienen los mismos significados que en la fórmula II]. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula XV, o una sal del mismo: [en donde Ar5 representa un grupo tienilo, un grupo benzo[b]tiofenilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo piridilo, o un grupo fenilo, G1 representa un átomo de halógeno, G2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, y G2 representa un átomo de hidrógeno o representa un grupo oxo junto con Gz, G3a representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C -8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; -SR325; -SOR325; -S02Ra25; -ORh1 (en donde Ra25 representa un grupo alquilo de C?.6> y Rh1 representa un grupo alquilo de C?.6, o un grupo aralquilo de C -?0 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno; un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?_6, y -Or319 (en donde R319 representa un grupo alquilo de C?-6,); o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -OR321 (en donde Ra21 representa un grupo alquilo de d.6,), G3b y G3c son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-s, o -ORc3 (en donde Rc3 representa un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido un átomo(s) de halógeno, G4 representa un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido un átomo(s) de halógeno, o un átomo de halógeno, y Rh2 representa un grupo alquilo de C?-6 o un grupo aralquilo de C7.10 en donde cada uno de los sustituyentes son opcionalmente sustituidos por un átomo(s) de halógeno.
MODALIDADES DE LA INVENCIÓN La presente invención se describirá ahora con detalle, pero no se limita a lo que se ha ejemplificado. Las definiciones y ejemplificaciones de los términos usados en la presente invención tienen la intención de ilustrar la especificación y el alcance de las reivindicaciones, y se ofrecen sin limitación. El término "grupo arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado que tiene 6 a 15 átomos de carbono, y puede ser ejemplificado por un grupo fenilo, un grupo naftilo (incluyendo un grupo 1 -naftilo y un grupo 2-naftilo), un grupo pentalenilo, un grupo indenilo, un grupo indanilo, un grupo azúlenlo, un grupo heptalenilo, y un grupo fluorenilo. Un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo indenilo, un grupo indanilo, y un grupo azúlenlo son preferidos, y un grupo naftilo y un grupo fenilo son más preferidos. El término "grupo heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático monocíclíco o de anillo condensado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N. Si el grupo heterocíclico aromático tiene anillo condensado, incluye un grupo monocíclico parcialmente hidrogenado. Ejemplos de dicho grupo heteroarilo incluyen un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotíazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo imidazolilo un grupo fu lo, un grupo tienilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo (1 ,2,3)- y (1 ,2,4)-t azolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo isobenzofuranilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo ¡ndazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolílo, un grupo benzo[b]tiofenilo, un grupo tieno[2,3-b]tíofenilo, un grupo (1 ,2)- y (1 .3)-benzoxatiol, un grupo crómenlo, un grupo 2-oxocromenilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo quinolizinilo, un grupo ftalazinilo, un grupo naftirídinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo quínazolinílo, un grupo clnolinilo, y un grupo carbazolilo. El término "grupo heterocicloalquilo" se refiere a un grupo heterocicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N. Este grupo también se refiere, por ejemplo, a un grupo amino cíclico que tiene uno o más átomos de nitrógeno en el anillo, y opcionalmente que contiene uno o más átomos de oxigeno y átomos de azufre. Ejemplos del grupo heterocicloalquilo incluyen un grupo morfolino, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo azepinilo, un grupo tíomorfolino, un grupo oxolanilo, un grupo oxanilo, un grupo dioxolanilo, y un grupo dioxanilo. El término grupo "arileno" se refiere a un grupo cíclico aromático divalente unido a un residuo de 5-tioazúcar, por una parte, y unido a -A-, por otra parte. Ejemplos del grupo ahleno incluyen un grupo fenileno, un grupo naftileno (incluyendo un grupo 1-naftileno y un grupo 2-naftileno), un grupo pentalenileno, un grupo ¡ndenileno, un grupo indanileno, un grupo azulenileno, un grupo heptalenileno, y un grupo fluoreníleno. Un grupo fenileno, un grupo naftileno, un grupo indenileno, un grupo indanileno, y un grupo azulenileno son preferidos, y un grupo naftileno y un grupo fenileno son más preferidos. El término "grupo heteroarileno" se refiere a un grupo heterocíclico aromático divalente unido a un residuo de 5-tioazúcar por una parte, y unido a -A-, por otra parte. Ejemplos de dicho grupo heteroarileno incluyen un grupo pirazolileno, un grupo tiazolíleno, un grupo isotiazolileno, un grupo tiadiazolileno, un grupo imidazolileno, un grupo furileno, un grupo tienileno, un grupo oxazolileno, un grupo isoxazolileno, un grupo pirrolileno, un grupo imidazolileno, un grupo (1 ,2,3)- y (1 ,2,4)-triazolileno, un grupo tetrazolileno, un grupo piranileno, un grupo piridileno, un grupo pirimidinileno, un grupo pirazínileno, un grupo piridazinileno, un grupo quinolileno, un grupo isoquinolileno, un grupo benzofuranileno, un grupo isobenzofuranileno, un grupo indolileno, un grupo isoindolileno, un grupo indazolíleno, un grupo benzoímidazolileno, un grupo benzotriazolileno, un grupo benzoxazolileno, un grupo benzotiazolileno, un grupo benzo[b]tiofenileno, un grupo cromenileno, un grupo 2-oxocromenileno, un grupo benzotiadiazolileno, un grupo quinolizinileno, un grupo ftalazinileno, un grupo nafrirídinileno, un grupo quinoxalinileno, un grupo quinozalinileno, un grupo cinolinileno, y un grupo carbazolileno. El término "grupo heterocicloalquileno" se refiere a un grupo de anillo heterocicloalquilo divalete unido a un residuo de 5-tioazúcar por una parte, y unido a -A- por otra parte. Ejemplos de dicho grupo heterocicloalquileno incluyen un grupo morfolinileno, un grupo piperidinileno, un grupo piperazinileno, un grupo pirrolidinileno, un grupo azepinileno, un grupo tiomorfoliníleno, un grupo oxolanileno, un grupo oxanileno, un grupo dioxolanileno, y un grupo dioxanileno. En el compuesto de la presente invención, dependiendo del tipo o Ar1 no todos los tres sustituyentes R5, R6 y R7 se pueden unir en este grupo. El término "grupo alquilo de d-ß" se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y puede ser ejemplificado por un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo ter-amilo, un grupo 3-metilbutilo, un grupo neopentilo, y un grupo n-hexilo. El término grupo "alquenílo de C2.6" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático de cadena recta o cadena ramificada que tiene un doble enlace y que tiene 2 a 6 átomos de carbono, y puede ser ejemplificado por un grupo etenilo, un grupo propenilo, y un grupo butenilo. El término "alquínilo de C2-6" se refiere a un grupo hidrocarburo alífático de cadena recta o cadena ramificada que tiene un triple enlace y que tiene 2 a 6 átomos de carbono, y puede ser ejemplificado por un grupo etinilo, un grupo propinilo, y un grupo butinílo. Como el "átomo de halógeno", un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de yodo es nombrado. El término "grupo aralquilo de C7-?0" se refiere a un grupo arilalquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono, y puede ser ejemplificado por un grupo bencilo, y un grupo feniletilo. El término "grupo aralquilo de C7-?2 opcionalmente sustituido" en las definiciones de R1 a R4, R11 a R14 y R21 a R24 se refiere a un grupo aralquilo sustituido o no sustituido que tiene 7 a 12 átomos de carbono. Los sustituyentes para el grupo aralquilo de C -?2 son uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02, y -OMe. El sustituyente preferido es un átomo de cloro, -N02, y -OMe. Ejemplos del grupo aralquilo de C -?2 sustituido incluyen un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo 4-clorobencilo, y un grupo 4-nitrobencilo. El término "grupo alquilo de d-8 opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido o no sustituido que tiene 1 a 8 átomos de carbono. Los sustituyentes para el grupo alquilo de C?-8 son uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo. El número preferido de los grupos átomos de halógeno sustítuyentes es de 1 a 6, muy preferiblemente 1 a 4. Los átomos de halógeno preferidos son un átomo de cloro y un átomo de flúor, y muy preferiblemente un átomo de flúor. El número preferido de los grupos hidroxilo sustituyentes es 1 a 6, muy preferiblemente 1 a 3. Ejemplos del grupo alquilo de C?-8 sustituido incluye un grupo trífluorometilo, un grupo difluorometílo, un grupo 1 ,1 ,1-trifluoroetilo, un grupo 1 ,1 ,1 -trifluoropropílo, un grupo 1 ,1 ,1 -trifluorobutilo, un grupo 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, un grupo hidroxímetilo, un grupo hidroxíetilo (tal como un grupo 1-hidroxietílo), un grupo hidroxípropilo, y un grupo hídroxibutilo. Preferidos son un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo 1 ,1 ,1-thfluoroetilo, un grupo 1 ,3-difluoroprop-2-ilo, un grupo hidroximetilo, y un grupo hidroxíetilo. Muy preferidos son un grupo t fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo 1 ,1 ,1 -trifluoroetilo, un grupo hidroximetilo, y un grupo hidroxuetilo. El término "grupo cicloalquilo de C3.7" se refiere a un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 7 átomos de carbono, y se puede ejemplificar por un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutílo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo y un grupo cicioheptilo. Un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo cíclohexilo son preferidos, y un grupo ciclopropilo y un grupo ciclobutilo son más preferidos. El término grupo alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno" se refiere a un grupo alquilo sustituido o no sustituido que tiene 1 a 6 átomos de carbono. El número de los átomos de halógeno sustituyentes es 1 o más. El número preferido de los átomos de halógeno sustituyentes es 1 a 6, muy preferiblemente 1 a 4. Los átomos de halógeno preferidos son un átomo de cloro y un átomo de flúor, y muy preferiblemente un átomo de flúor. Ejemplos del alquilo de C1-6 sustituido incluyen un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometilo, y un grupo 1.1 ,1-trlfluoroetilo.
El término "grupo cicloalquilo de C3. opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo ciclialquilo sustituido o no sustituido que tiene 3 a 7 átomos de carbono. Los sustítuyentes para el grupo cícloalquilo se refieren a uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -OR313 (o -OR318) (R313 y Ra 8 cada uno representa un grupo alquilo de Ci-d). El término "grupo arilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arílo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes para el grupo arilo se refiere a uno o más sustituyentes seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hídroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -OR314 (o -O R319) (Ra14 y R319 cada uno representa un grupo alquilo de d-6). Los sustituyentes preferidos son un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?- l un grupo metoxi, y un grupo etoxi. Ejemplos del grupo arilo sustituido incluyen un grupo 4-clorofenílo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-hídroxifenilo, y un grupo 4-metoxifenilo. El término "grupo aralquilo de C -?o opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo aralquilo sustituido o no sustituido que tiene 7 a 10 átomos de carbono. Los sustituyentes para el grupo aralquilo se refiere a uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa15 (o - OR317 o -ORa20) (R315, Ra17 y Ra2° cada uno representa un grupo alquilo de C1-6)- Los sustituyentes preferidos son un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-4, un grupo metoxi, y un grupo etoxi. Ejemplos del grupo aralquilo de C 10 incluyen un grupo 4-metox?benc?lo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo 4-clorobenc?lo, y un grupo 4-clorofen?let?lo El termino 'grupo heteroanlo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heteroanlo sustituido o no sustituido Los sustituyentes para el grupo heteroanlo se refieren a uno o mas uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1 6, y -OR321 (Ra21 representa un grupo alquilo de C1 6) Los sustituyentes preferidos son un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-4, un grupo metoxi, y un grupo etoxi Un grupo metilo y un grupo etilo son más preferidos Ejemplos del grupo heteroanlo sustituido incluyen un grupo 4-met?lt?azol-2-?lo, un grupo 2-met?lp?r?d?n-5-?lo, un grupo 1-met?lp?razol-4-?lo, un grupo 1-et?lp?razol-4-?lo, un grupo 1-met?lp?rrol?lo, un grupo 2-met?l?m?dazol?lo, y un grupo 4-metox??ndo?lo El termino "grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo heterocicloalquilo sustituido o no sustituido Los sustituyentes para el grupo heterocicloalquilo se refieren a uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1 6, y -ORa16 (o -ORa22) (R316 y Ra22 cada uno representa un grupo alquilo de C1 6) Los sustituyentes preferidos son un átomo de halógeno y a un grupo alquilo de C?-4, del cual un grupo metilo y un grupo etilo son más preferidos Ejemplos del grupo heterocicloalquilo sustituido incluyen un grupo 4-met?lplperaz?n-1-?lo, y un grupo 4-et?lp?peraz?n-?lo El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal con un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, amonio o alquilamonio, una sal con un ácido mineral, o una sal con un ácido orgánico. Ejemplos incluyen una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de amonio, una sal de aluminio, una sal de trietilamonio, un acetato, un propionato, un butirato, un formiato, un trifluoroacetato, un maleato, un tartrato, un citrato, un estearato, un succinato, un etilsuccinato, un lactobionato, un gluconato, un glucoheptonato, un benzoato, un metansulfonato, un etanesulfonato, un 2-hidroxietansulfonato, un bencensulfonato, un paratoluensulfonato, un laurilsulfate, un malate, un aspartato, un glutamato, un adipato, una sal con cisteína, una sal con N-acetilcísteína, un clorhidrato, un bromhidrato, un fosfato, un sulfato, un yodhídrato, un nicotinato, un oxalato, un picrato, un tiocianato, un undecanoato, una sal con un polímero acrílico, y una sal con polímero de carboxivinilo. El término "sal" se refiere a una sal con un metal alcalino, un metal alcalinotérreo, amonio o alquilamonio, una sal con un ácido mineral, o una sal con un ácido orgánico, pero incluye una sal distinta a la sal farmacéuticamente aceptable. Puesto que algunos de los compuestos e intermediarios de la presente invención pueden tener un centro quiral, están presentes como los diversos diastereómeros o enantiómeros. Algunos de los compuestos e intermediarios de la presente invención también están presentes, por ejemplo, como tautómeros de ceto-enol. Más aún, algunos de los compuestos e intermediarios de la presente invención están presentes como isómeros geométricos (forma E, forma Z). Por lo tanto, los compuestos e intermediarios de la presente invención incluyen todos los isómeros individuales antes mencionados y mezclas de ellos. Como se mostrará en los ejemplos de prueba que se dan más adelante, los compuestos de la presente invención muestran la actividad de inhibir la actividad de co-transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT2) relacionado con reabsorción de glucosa en el riñon, y pueden proveer excelentes compuestos farmacéuticos en el efecto de prevenir o tratar diabetes, enfermedades relacionadas con diabeteso complicaciones diabéticas. Además, los compuestos de la presente invención, como se describirá concretamente más adelante, son excelentes en que tienen alta cristalinidad, su purificación, almacenamiento y fabricación farmacéutica son fáciles, y son fáciles de manejar como fármacos. De los compuestos de la presente invención, los compuestos de las fórmulas I, IA, II, III y IV, en las cuales R1 a R4 son hidrógeno, presentan cristalinidad muy alta. Entre los compuestos de glucitol convencionales hay muchas sustancias amorfas, que necesitan ser cristalizadas junto con aminoácidos adecuados, tales como fenilalanina y prolina, durante la fabricación farmacéutica (patente de E.U.A. US6774112). Sin embargo, los compuestos de la presente invención que tienen glucitol convertido en 1-tio-glucitol son altamente cristalinos, y por lo tanto no necesitan ser cristalizados con aminoácidos. Por ejemplo, los compuestos de glucitol Xa descritos en la patente de E.U.A. US6515117 se describen como vitreos, y tienen baja cristalinidad. Por otra parte, los compuestos Xb de la presente invención que son 1-tio-glucitol son cristales de polvo incoloros que tienen un punto de fusión de 79.0 a 83.0°C.
Las modalidades preferidas de los compuestos de la presente invención se enumerarán más adelante. En las fórmulas I y IA, ejemplos preferidos de A son -(CH2)n- (en donde n denota un entero o 0 a 3, preferiblemente n = 1 ó 2), -CONH(CH2)n-(en donde n denota un entero de 0 a 3, preferiblemente = 0) o -(CH2)nCH=CH-(en donde n denota un entero de 0 a 3, preferiblemente n= 0 ó 1 ), y -O-. El ejemplo más preferido de A es -CH2-. En las fórmulas I y IA, la posición de unión preferida de A-Ar2 está en la posición meta con respecto al tioazúcar. Las modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula II de conformidad con la presente invención se mencionará más adelante. En la fórmula (II), RA y Rc son preferiblemente átomos de hidrógeno.
El sustituyente preferido como RB es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1 -8, o -0-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, preferiblemente m' =1 , y Q' representa un grupo hidroxilo, -C02H, -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10Ra1°, -NH2. -NHRa11 , -NRa12R312, o -NHC02Rd5 (en donde Ra8, Ra9, Raio Ran^ y Rai 2 cadg un0 representa un grupo alquilo de d-6, Rc2 representa un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y Rd5 representa un grupo alquilo de d-6, un grupo aralquilo de C7. o, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3.7)}, o -ORf {en donde Rf representa un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno; o un grupo aralquilo de C7-10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa15 (en donde Ra 5 representa un grupo alquilo de C?-6)}. Preferiblemente, RB es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-6, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de C1 -6, o -0-CH2-Q' [en donde Q' representa -C02H o -C02R38 (R R38 es como se definió antes)], y particularmente preferiblemente, un grupo metilo, un átomo de cloro, o un grupo metoxi. El sustituyente preferido como RD es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-8, o -OR*2 {en donde Rf2 representa un grupo alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno; o un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1.6, y -ORa15 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de d-6)}. Preferiblemente, RD es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo de C?-6, y particularmente preferiblemente, un grupo hidroxilo o un grupo metoxi. El sustituyente preferido como RE y R son los mismos o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de d-8, o -ORC3 (en donde RC3 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno. Preferiblemente, RE y RF son átomos de hidrógeno o átomos de flúor. El sustituyente preferido como RG es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo. Preferido entre ellos es un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo de C?-8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo. Particularmente preferido es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, o un grupo hidroximetilo. Otros sustituyentes preferidos como Rc son -C02H, -ORc1- -C02R33, -CONH2, -CONHR34, -CONRa5R35, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORc2, -S02RC3, -NHR36, o -NRa7R37 (en donde R33, R34, R35, Ra6, y R37 cada uno representa un grupo alquilo de C?-6, Rc1 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1 y Rd2 cada uno representa un grupo alquilo de C?.6, un grupo aralquilo de C7-?0, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo Re1 , Re2 y Re3 cada uno representa un grupo alquilo de C?.6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo). Preferidos entre ellos son -C02H, -ORc1, -C02Ra3, -SRe1 y -NRa7R37 (en donde Rc1, Ra3, Re y Ra7 son como se definió antes). Particularmente preferidos son un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo isopropoxi, un grupo metiltio y -C02Me. Otro sustituyente preferido como Rc es -0-(CH2)m'-Q. en donde IT? denota un entero de 1 a 4, preferiblemente m' = 1 ó 2, y Q' representa un grupo hidroxilo, -C02H, -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10R310, -NH2. -NHR311 o -NRa12Ra12 (en donde Ra8, R39, Ra10, Ra11 y R312 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, y Rc2 representa un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno)}. Preferidos entre ellos son -0-CH2C02Me, -0-CH2C02H. -O-CH2CONMe2, -0-CH2CH2OH-, y -0-CH2CH2NMez. Otro sustituyente preferido como Rc es -OR'2 en donde Rfe representa grupo cicloalquilo de C3.7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa13 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de d.6); o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?.6, y -OR316 (en donde R316 representa un grupo alquilo de C1-6)}. o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de -ß, y -OR322 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de d-e)- Preferidos entre ellos son un grupo -O-cicloalquilo de C3- , un grupo -O-heterocicloalquilo, y un grupo heterocicloalquilo. Particularmente preferidos son un grupo tetrahidropiraniloxi, un grupo ciclopentiloxi, y un grupo morfolino. Modalidades preferidas del compuesto de la fórmula III de conformidad con la presente invención se mencionarán más adelante. En la fórmla (III), Ar3 preferiblemente representa un grupo tienilo, un grupo benzo[b]tiofenilo, un grupo tieno[2,3-b]tiofenilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo indolilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo o un grupo isoxazolilo. R8a, R9a y R 0a, que son los sustituyentes en el grupo Ar3, son los mismos o diferentes, y cada uno preferiblemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-8, o un grupo alcoxi de d.6.
Si Ar3 es un grupo tienilo, se prefiere que por lo menos uno de R8a, R9a y R10a sea un grupo anlo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -OR319 (en donde Ra19 representa un grupo alquilo de Ci 6), o un grupo heteroanlo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa21 (en donde Ra21 representa un grupo alquilo de C1-6), y el otro sea cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de d 8, o un grupo alcoxi de Ci 6 Modalidades preferidas del compuesto de la fórmula IV de conformidad con la presente invención se mencionarán más adelante En la fórmula (IV), Ar4 preferiblemente representa un grupo tienileno, un grupo benzo[b]t?ofen?leno, o un grupo pindileno. Se prefiere que R203, R21 a, RJ y R?, que son los sustituyentes en el grupo Ar4, sea cada uno un átomo de hidrogeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, o un grupo alcoxi de C?.6 RL es preferiblemente el mismo que cualesquiera nombrados como los sustituyentes preferidos como RG Los compuestos concretos preferidos de la presente invención se listan a continuación (1 S)-1 ,5-anh?dro-1 -[3-(4-etox?benc?l)fen?l]-1 -t?o-D-gluc?tol (1 S)-1 ,5-anh?dro-1 -[3-(4-etox?benc?l)fen?l-1 -t?o-D-gluc?tol (1 S)-1 ,5-anh?dro-1 -[3-[(1 -benzotien-2-il)metil]-4-metoxifenil]-1 -t?o- D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(4-etoxibencil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoxibencil)-4-metoxifenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[(1-benzotien-2-il)metil]-4-clorofenil]-1-tio- D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[(1-benzotien-2-il)metil]-fenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoxibencil)-6-metoxi-fenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[(1-benzotien-2-il)metil]-6-metoxifenil]-1-tio-D-glucitol (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -[3-(4-etoxibencil)-6-hidroxifenil]-1 -tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4,6-dimetoxi-3-(4-etoxibencil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoxibencil)-4-fluorofenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoxibencil)-4-hidroxifenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(2,5-difluoro-4-etoxibencil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(3-fluoro-4-etoxibencil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(3-cloro-4-etoxibencil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoxibencil)-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-chlbro-3-(3,4-dimetoxibencil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(4-metoxibencil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoxibencil)-6-metoxi-4-metilfenil]-1-t?o-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-t-butilbencil)-4-clorofenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(2-fluoro-4-etoxibencil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1 -[3-1(1 -benzotien-2-il)metil]-4,6-dimetoxifenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(4-metilbencil)fenil]-1-tio-D-glucitol ( 1 S)-1 ,5-anhidro-1 -[4-cloro-3-(4-metiltiobencil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(4-hidroxibencil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(4-etilbencil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(4-isopropilbencil)fenil]-1-tio-D- glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(4-etoxi-metilbencil)fenil]-1-tio-D- glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoxibencil-)-6-hidroxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-(3-[(1-benzofuran-2-il)metil]-4-clorofenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(4-etoxibencil)-6-metoxifenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoxibencil)-4,6-dihidroxifenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etilbencil)-6-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(4-etilbencil)-6-metoxifenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(4-isopropilbencil)-6-metoxifenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-metilbencil)-6-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-isopropilbencil)-6-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol Los intermediarios de la fórmula XV de conformidad con la presente invención se caracterizan por tener el sustituyente -ORh2. La posesión de este sustituyente produce la ventaja de que el rendimiento y selectividad para la síntesis de este intermediario son mejores que el compuesto que carece de este sustituyente En forma concreta, en el método para producir el intermediario de la formula XV (por ejemplo, esquema 8 indicado mas adelante), el rendimiento en la reacción de Fpedel-Crafts es alto Si el producto deseado es el compuesto de la formula XV en donde Ar5 es un grupo fenilo en la posición para con respecto al enlazador, sólo se forman los productos para-sustituidos y pocos isómeros de posición (productos orto-sustituidos) se forman usando este método Ademas, de los intermediarios de la formula XV de conformidad con la presente invención, el compuesto en el cual Gz representa un grupo oxo junto con G2 (correspondiente al compuesto lio del esquema 8) y el compuesto en el cual G2 y G2 son átomos de hidrógeno (correspondientes al compuesto NA del esquema 8) tienen buena cpstahnidad en muchos casos, y pueden ser fácilmente cristalizados como polvos incoloros Las modalidades preferidas del intermediario de la formula XV de conformidad con la presente invención se mencionarán más adelante Si Ar5 es un grupo fenilo, G3a preferiblemente representa u grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci 8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, -SRa25, -SORa25, -S02Ra25, o -Or111 (en donde Ra25 representa un grupo alquilo de C?-6, y Rh1 representa un grupo alquilo de d-6 o un grupo aralquilo de C7 10 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y muy preferiblemente representa un grupo alquilo de Ci 8 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, -SMe -SOMe, -S02Me, o un grupo alcoxi de Ci 6 opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno o un grupo benciloxi opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno La posición de sustitución por G3a es preferiblemente la posición para con respecto al enlazador Los otros símbolos son como se define en la fórmula XV, pero muy preferiblemente, G3b y G3c son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrogeno o un átomo de flúor Si Ar5 es un grupo benzo[b]t?ofen?lo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotiazolilo, o un grupo pindilo, G3a, G3b y G3c preferiblemente cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-8, o un grupo alcoxi de Ci 6 Si Ar5 es un grupo tienilo, se prefiere que G3a sea un grupo aplo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci 6, y -ORa19 (en donde R319 representa un grupo alquilo de d-6), o un grupo heteroanlo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -OR321 (en donde R321 representa un grupo alquilo de Ci 6), y el otro sea cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci 8, o un grupo alcoxi de d-6 Ar5 es preferiblemente un grupo fenilo Varios métodos para producir los compuestos de la presente invención se describirán con detalle más adelante, pero no se limitan a aquellos ilustrados. Hasta ahora, ha habido un reporte de que los derivados de D-glucitol pueden ser sintetizados por C-arilglucopiranósido que se puede formar añadiendo un equivalente de aril-litio o un arilo-reactivo de Grignard a derivados de gluconolactona (documento de patente 12). Sin embargo, el 1-tio-glucitol de la presente invención no se produjo exitosamente por el método realizado bajo las mismas condiciones que se mencionaron antes. Los inventores han encontrado, como resultado de estudios minuciosos, que el 1 -tio-glucitol se produce por métodos que utilizan las condiciones descritas a continuación.
Método 1 para producir el compuesto de la presente invención El compuesto de la fórmula V se obtiene a partir del compuesto de la fórmula NA (aglicón) y el compuesto de la fórmula Vlll (tiolactona) por los métodos mostrados en los esquemas 1 a 3. Después, el compuesto de la fórmula V es reducido y, si es necesario, adicionalmente desprotegido, como se muestra en el esquema 4, por lo que el compuesto de la fórmula I se puede producir. El método de sintetizar el compuesto de la fórmula HA (aglicón) se muestra en los esquemas 5 a 8, y el método de sintetizar el compuesto de la fórmula Vlll (tiolactona) se muestra en el esquema 9.
ESQUEMA 1 Reacción 1 de formación de enlace carbono-carbono entre a licón y 5- tioazúcar en donde X representa un átomo de halógeno, especialmente bromo, yodo o cloro. Ar1 representa un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. Como se muestra en el esquema 1 , el compuesto V se puede obtener añadiendo una tiolactona (compuesto Vlll) a un reactivo de Grignard preparado a partir de un halogenuro de arílo, un halogenuro de heteroarilo, o un halogenuro de heterocicloalquilo (compuesto HA) y magnesio. La cantidad de reactivo de Grignard añadido a la tiolactona es aproximadamente 2 o más equivalentes, muy preferiblemente aproximadamente 2 equivalentes a aproximadamente 2.2 equivalentes a fin de obtener aproximadamente 1 equivalente del compuesto V deseado. La reacción sobre la temperatura en esta ocasión es preferiblemente -20°C a 25°C. Como un solvente para preparar el reactivo de Grignard, se nombra éter dietílico, tetrahidrofurano o diglima. Como un aditivo, se puede usar una cantidad catalítica de yodo o 1 ,2-díbromoetano. La temperatura de reacción en esta ocasión es 25°C a 150°C, preferiblemente 40°C a 100°C Un anlo-litio, un hereroaplo-ltio o un heterocicloalquilo- tio, que ha sido sintetizado haciendo reaccionar el compuesto HA y un reactivo de litio seleccionado de n-butilo- tio, ter-butilo- tio, y mesitilo- tio (2,4,6-tr?met?lfen?l-1- tio) a -78°C a -20°C, no reacciona con el compuesto Vlll Sin embargo, se añade bromuro de magnesio (MgBr2) a aplo-htio, el heteroanlo-litio o el heterocicloalquilo-htio para preparar un reactivo de Grignard, que se puede hacer reaccionar con el compuesto Vlll Como un solvente usado en esta reacción, se nombra éter dietílico, tetrahidrorurano o similar, y la temperatura de reacción es preferiblemente -20°C a 25°C ESQUEMA 2 Reacción 2 de formación de enlace carbono-carbono entre aqlicón y 5- tioazúcar en donde Ar1 representa un grupo aplo, heteroanlo o heterocicloalquilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. Como se muestra en el esquema 2, el compuesto V también se puede sintetizar añadiendo un halogenuro de metal, por ejemplo, yoduro de cobre (I) o cloruro de cesío, a un arilo-litio, un hereroarílo-ltio o un heterocicloalquílo-litío, que se puede preparara de la misma manera como se mencionó antes, para formar un complejo (compuesto II') por transmetalación, y haciendo reaccionar este complejo con el compuesto Vlll. La temperatura de reacción durante la preparación de dicho reactivo de litio es preferiblemente -78°C a -20°C. Como un solvente usado en esta reacción, se nombra éter dietílico, tetrahidrorurano o similar. Después, el reactivo de litio resultante se añade gota a gota a una suspensión de yoduro de cobre o cloruro de cesio y éter dietílico, por lo que se puede preparar el complejo. La temperatura de reacción es -78°C a 0°C. preferiblemente -25°C a 0°C. Después, la tiolactona Vlll se añade bajo las mismas condiciones que en el esquema 1 , o el complejo II' se añade a la tiolactona Vlll, por lo que se puede obtener el compuesto ESQUEMA 3 Reacción 3 de formación de enlace carbono-carbono entre aglicón y 5- tioazúcar en donde Ar1 representa un grupo arilo, heteroahlo o heterocicloalquílo, R30 representa un grupo alquilo de C?-8 o un grupo cicloalquilo de C3. , y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. El método mostrado en el esquema 3 puede reducir el número de equivalentes del compuesto HA, que es necesario o la reacción, con respecto a la tiolactona Vlll. Tomando ventaja del hecho de que la tíolactona Vlll no reacciona con el equivalente de un reactivo de Grignard, aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.2 equivalentes, preferiblemente aproximadamente 0.9 a aproximadamente 1.0 equivalentes de R30MgX se añade a la tiolactona Vlll. Como el halogenuro de alquilo-magnesio de C1-6 en esta ocasión, es adecuado el cloruro de isopropil-magnesio, bromuro de isopropil-magnesio, o cloruro de t-butilo-magnesio. Como el halogenuro de cicloalquilmagnesio de C3-7, se nombra, por ejemplo, cloruro de ciclohexil-magnesio. Como un solvente usado, es adecuado éter dietílico, tetrahidrorurano o similar. La temperatura de reacción es preferiblemente -20°C a 25°C. Después, una reacción de Grignard IX preparada a partir del compuesto HA se añade, después de lo cual la tiolactona selectivamente reacciona con IX sin reaccionar con el R30MgX inicialmente añadido, con el resultado de que se puede obtener el compuesto V deseado. La cantidad del reactivo de Grignard IX se puede ajustar dependiendo de la cantidad requerida del compuesto V deseado. Aproximadamente 1 equivalente del reactivo de Grignard IX es suficiente para obtener aproximadamente 1 equivalente del compuesto deseado. El solvente preferido en esta ocasión es éter dietílico o tetrahidrofurano y la temperatura de reacción es preferiblemente -20°C a 25°C. De conformidad con el método antes descrito, el número de los equivalentes del compuesto HA costoso se pueden reducir, y ha sido posible sintetizar 1 -tio-glucitol de manera eficiente.
ESQUEMA 4 Reacción de reducción y reacción de desprotección en donde los símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. Entonces, como se muestra en el esquema 4, el compuesto V se reduce para ser capaz de sintetizar el compuesto XIII de la presente invención de una manera estereoselectiva de tipo ß. Como un agente reductor adecuado para esta reacción, se usa Et3S¡H, i-Pr3SiH o Ph2SiHCI, y se nombra BF3 Et20, CF3COOH, o lnCI3 como un ácido de Lewis. Como un solvente, se nombra cloroformo, diclorometano, acetonitrilo, acetato de etilo, éter dietilíco, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, o una mezcla de solventes de estos solventes. En esta reacción de reducción, se forman compuestos a como subproductos a una tasa de algún por ciento a 15%. Al combinar reactivos o solventes de reacción, sin embargo, la proporción de los subproductos se puede reducir. Un reactivo preferido como el agente reductor e Et3SiH o i-Pr3SiH, muy preferiblemente Et3SiH. Un reactivo preferido como el ácido de Lewis es BF3 Et20 o CF3COOH, muy preferiblemente BF3 Et20. La temperatura de reacción es -60°C a 25°C, preferiblemente -40°C a 0°C. Entre otros, la selección del solvente es importante, y el solvente adecuado es preferiblemente acetonitrilo, o una mezcla con acetonitrilo, tal como acetonitrilo-cloroformo o acetonitrilo-diclorometano. R21 a R24 son removidos de -OR21 a -OR24 del compuesto XIII de la presente invención por métodos apropiados, con lo que los sustituyentes son convertidos a grupos hidroxilo para poder obtener el compuesto la de la presente invención. Si R21, R22, R23 y R24 son grupos bencilo o grupos 4-metoxibencilo, por ejemplo, R21 a R24 pueden ser removidos por hidrogenación catalítica en una atmósfera de hidrógeno con el uso de un catalizador tal como paladio sobre carbón activado, hidróxido de paladio, o platino-paladío- carbón activado. Como un solvente usado en esta reacción, se nombra metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, y ácido acético.
Alternativamente, R21 a R24 pueden ser removidos usando un ácido de Lewís tal como BCI3, BCI3 Me2S, BBr3, AICI3, CF3COOH, o TfOH. Ejemplos de un solvente usado en esta reacción son cloroformo, díclorometano, acetonitrílo, éter dietílico, tetrahidrofurano y anisol. Se aconseja que la temperatura de reacción sea -78°C a 40°C- Si R21, R22, R23 y R24 son grupos alilo (-CH2CH=CH2), L-BuOK se hace actuar sobre ellos en sulfóxido de dimetilo para isomerizarlos (-CH=CHCH3), después de lo cual los grupos isomehzados pueden ser removidos con el uso de ácido clorhídrico o HgCI2/HgO. Alternativamente, R21 a R24 pueden ser removidos usando, por ejemplo, Pd(PPh3) , PdCI2, o paladio-carbón activado en presencia de un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido p-toluensulfónico hidratado, o ácido N,N'-d¡met¡lbarb¡túrico. Como un solvente usado en esta reacción, se nombra acetonitrilo, éter dietílico o tetrahidrofurano. Se aconseja que la temperatura de reacción sea 25°C a 100°C.
ESQUEMA 5 Método para sintetizar la porción de aglicón lid en donde A' representa -(CH2)n'- (n' denota un entero de 0 a 2). -CH-CH-, o -C=C-, Ar1 representa un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. Si A es -(CH2)n- (n denota un entero de 1 a 3) en el compuesto HA como el intermediario, este compuesto puede ser sintetizado con referencia a la publicación de patente internacional WO0127128.
Alternativamente, el intermediario lid se puede producir de conformidad con el esquema 5. Un compuesto Ha se forma en un reactivo de Grignard con el uso de 1 equivalente de magnesio por el método anteriormente descrito. Alternativamente, el compuesto Ha se forma en un monoarilo-litio con el uso de 1 equivalente de n-butilo-litio o ter-butilo-litio. Después, un compuesto Ib comercialmente disponible se añade al reactivo de Grígnard o al monoarilo-litio, por lo que se puede sintetizar el compuesto He. Como un solvente usado en esta reacción, se nombra éter dietílico o tetrahídrofurano. Preferiblemente, la temperatura de reacción es -78°C a 25°C. Después, el compuesto He se reduce, a saber, se hace reaccionar con Et3SiH, i-Pr3SiH o Ph2SiHCI, por ejemplo, en presencia de un ácido de Lewis, por lo que se puede sintetizar un compuesto lid. Como el ácido de Lewis usado en esta reacción, se nombra BF3 Et20, CF3COOH, o lnCI3. Como un solvente, se nombra cloroformo, diclorometano, acetonitrilo, o una mezcla de solventes de estos solventes. Preferiblemente, se nombra la mezcla de solventes con acetonitrilo, tal como acetonitrilo-cloroformo o acetonitrilo-doclorometano. La temperatura de reacción es - 60°C a 25°C, preferiblemente -30°C a 25°C.
ESQUEMA 6 Método 2 de síntesis de la porción aglicón en donde M representa -O- o -NH-, Ar1 representa un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquílo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. Un compuesto He es acoplado a un derivado de ácido arilbórico, ácido hete roa I bórico o ácido heterocícloalquilobó co llf con el uso de un catalizador de paladio o un catalizador de cobre en presencia de una base, por lo que se puede obtener un compuesto HA en donde A es -O- o -NH-. Como el catalizador de paladio, se nombra, por ejemplo, Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, paladio-carbón activado, dba:díbencilidenacetona, o Pd(PPh3) . Com el catalizador de cobre, Cu(OAc)2 es preferido. Ejemplos de la base usada son t-BuOK, Na2C03, K2C03, KOH, piridína, o trietilamina. Como un solvente usado en esta reacción, se nombra cloroformo, diclorometano, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, o dimetoxietano.
ESQUEMA 7 Método 3 de síntesis de la porción aglicón en donde Ar1 representa un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. La reacción de Friedel-Crafts se lleva a cabo usando compuestos llg y llh, por lo que se puede obtener compuesto lli. Como el ácido de Lewis usado en esta reacción, se nombra AICI3, CF3COOH o EtAICI2. Como un solvente, se nombra cloroformo, diclorometano o tolueno. La temperatura de reacción usada aquí es -30°C a 60°C, preferiblemente -15°C a 25°C. Después, un compuesto Hj se puede obtener por el mismo método que la reducción mostrada en el esquema 5. Además, el compuesto Hj es bromado selectivamente en posición usando bromo, bromuro de sodio, bromuro de potasio, bromuro de hidrógeno o N-bromosuccinimida (NBS), por lo que se puede producir el compuesto HA. Como un solvente usado aquí, se prefiere cloroformo, diclorometano, CF3COOH, o ácido acético. Además, la mezcla NBS-CF3COOH-H2S04 es más preferida.
ESQUEMA 8 Método 4 de síntesis de la porción aglicón en donde Ar1 representa un grupo arilo o heteroarilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. Si los sustítuyentes R5 y R9 del material de partida llk o lln son ambos grupos alcoxi, por ejemplo, la reacción que procede de conformidad con el esquema 7 puede dar por resultado una declinación en en la selectividad de posición, sin obtener el producto deseado de manera eficiente.
En este caso, como se muestra en el esquema 8, la halogenación se lleva a cabo en el primer paso, seguido por reacción de Friedel-Crafts y reducción. Esta manera es preferida, porque el compuesto HA se puede producir en un rendimiento más alto. Las condiciones de reacción para cada reacción cumplen con el esquema 7.
ESQUEMA 9 Síntesis de tiolactona 11 lile llld VIII en donde los símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. El compuesto Vlll pueden ser sintetizados por referencia a Yuasa. H., et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 2763. 1990. Alternativamente, el compuesto Vlll puede ser sintetizado de conformidad con el esquema 9 que se describirá a continuación. El grupo hidroxilo en la posición 1 de un compuesto Illa (puede ser producirdo con referencia a la publicación internacional WO04/106352, panfleto) es protegido con un grupo protector que es resistente a condiciones básicas y es capaz de desprotección bajo condiciones neutras o acidas. Por ejemplo, el grupo hidroxilo es protegido con un grupo tetrahidropiranilo con el uso de 3,4-dihidro-2H-pirano (3,4-DHP), y ácido p-toluensulfónico monohidratado, o para-toluensulfonato de piridinio (PPTS), para sintetizar un compuesto lllb. Como un solvente usado en esta reacción, se nombra N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, cloroformo, diclorometano o tolueno.
Después, los grupos acetilo del compuesto lllb son removidos. La remoción de los grupos acetilo se puede llevar a cabo usando una base tal como metóxido de sodio, hidróxído de sodio, hidróxido de litio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, o trietilamina. Metanol, etanol o metanol hídrico se pueden usar como solvente. Entonces, R11-R14X, por ejemplo, bromuro de bencilo, cloruro de bencilo, bromuro de alilo o yoduro de metilo, se hace actuar con el uso de una base adecuada, por lo que se puede obtener el compuesto lile. Ejemplos de la base son trietílamina, N-etil-N,N-diisopropilamina, piridina, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, metóxido de sodio y t-BuOK. Las bases preferidas son carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de cesio, e hidruro de sodio. Como un solvente usado en esta reacción, se nombra N,N-dimetílformamida, tetra hid rotura no, dioxano, o dimetoxíetano. La temperatura de reacción es -20°C a 25°C. Después, el grupo protector en la posición 1 del compuesto lile es removido para obtener un compuesto llld. Por ejemplo, el grupo THP puede ser removido tratando el compuesto lile con PPTS en metanol o etanol. Finalmente, el compuesto llld se trata con un agente oxidante adecuado, por lo que se puede producir tiolactona Vlll. El agente oxidante preferido usado en esta reacción es sulfóxido de dimetílo-anhídrído acético, peryodinano de Dess-Martin, o IBX, y la temperatura de reacción es 0°C a 40°C.
Método 2 para producir el compuesto de la presente invención El compuesto I de la presente invención , en donde A es -(CH2)n- (n denota un entero de 1 a 3), también puede ser sintetizado por el método mostrado en el esquema 10. Un método diferente para producir un intermediario sintético VA del esquema 10 se muestra en el esquema 11 .
ESQUEMA 10 Método 2 para producir el compuesto de la fórmula I VA Vx I A = {CH2>„ en donde Ar1 representa un grupo arilo o heteroarilo, Y representa un átomo de bromo en un compuesto llr, o MgBr o Li en un compuesto lis, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. Un compuesto llp comercíalmente disponible se calienta bajo reflujo, junto con etilenglícol y ácido p-toluensulfónico monohidratado, en tolueno o benceno para formar un compuesto llq. El tiempo de reacción en este tiempo es 1 a 24 horas, y se aconseja realizar una operación de deshidratación usando un aparato de Dean-Stark o similar durante el calentamiento. Después, de la misma manera como se describe en el ejemplo de producción 1 antes mencionado, se prepara un reactivo de Grignard del compuesto llq, y después se añade la tíolactona Vlll, por lo que se puede obtener el compuesto IVa. En seguida, se ofrecerá una explicación de una vía para producir el compuesto I de la presente invención del compuesto IVa. Primero, el grupo etilenacetal del compuesto IVa es removido con un ácido para poder obtener un compuesto IVb. Se nombra ácido clorhídrico, ácido p-toluensulfónico monohidratado, ácido acético, ácido perclórico, o Ph3CBF4, como "el ácido usado en esta reacción. Metanol, etanol, acetona, diclorometano, agua o una mezcla de ellos se nombra como solvente. La temperatura de reacción es preferiblemente 25°C a 100°C. Entonces, el compuesto IVb se añade a un reactivo de Grignard u organolitio lis, que se puede preparar a partir de un derivado de bromo llr comercíalmente disponible por el mismo método que se describe en el ejemplo de producción 1 , esquema 4, antes mencionado, por el cual se puede sintetizar el compuesto IVc. Éter dietílico, tetrahidrofurano o dimetoxíetano se nombra como un solvente usado en esta reacción. La temperatura de reacción es -78°C a 25°C.
Además, los grupos hidroxilo en el compuesto IVc son reducidos de la misma manera como se describe en el ejemplo de producción 1 , esquema 4, antes mencionado, por lo que se puede producir el compuesto I de la presente invención. También es posible sintetizar el compuesto I de la presente invención a partir del compuesto IVa por una vía diferente. Primero, el grupo hidroxilo del tioazúcar del compuesto IVa es reducido, y después el grupo etilenacetal es removido, por lo que se puede obtener el compuesto VA. Las condiciones de reacción para estas reacciones satisfacen los métodos anteriormente descritos. Después, el compuesto VA se añade al compuesto lis, que es un reactivo de Grignard u organolitio, por lo que se puede obtener un compuesto Vx. Además, el compuesto Vx se hace reaccionar con Et3SiH, i-Pr3SiH o Ph2SiHCI en presencia de un ácido de Lewis para reducir el grupo hidroxilo, por lo que se puede sintetizar el compuesto. Como el ácido de Lewis usado en esta reacción, se nombra BF3 Et20, CF3COOH, o lnCI3. Como un solvente, se nombra cloroformo, diclorometano, acetonitrilo, o una mezcla de solventes de estos solventes. Preferiblemente, se nombra la mezcla de solventes con acetonitrilo, tal como acetonitrilo-cloroformo o acetonitrilo-doclorometano. La temperatura de reacción usada aquí es -60°C a 100°C, preferiblemente -10°C a 60°C.
ESQUEMA 11 Método para sintetizar intermediario VA en donde Ar1 representa un grupo arilo o heteroarilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. Más aún, el intermediario VA se puede sintetizar tratando un compuesto Va con n-BuLi, y después añadiendo N,N-dimetilformamida, en el esquema 11. Como un solvente usado en esta reacción, se nombra tetrahidrorurano o éter. La temperatura de reacción es preferiblemente -78°C a 25°C.
Método 3 para producir el compuesto de la presente invención El compuesto I de la presente invención, en donde A es -CH2-, y R5 es un grupo funcional tal como -CORd o -C02Ra, en particular, puede ser sintetizado utilizando el acoplamiento de Stille (Espinet, P. et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 43, 4704, 2004; Stille, J.K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 25, 508, 1986) por medio de un compuesto Vb mostrado en el esquema 12, o por medio de un intermediario IVr mostrado en el esquema 13.
ESQUEMA 12 Método 3 para producir el compuesto de la fórmula I en donde Ar1 representa un grupo arilo o heteroarilo, Y' representa un átomo de cloro o un átomo de bromo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. Un compuesto lia comercialmente disponible se forma en un reactivo de Grignard por el método descrito en el método de producción 1 , esquema 5, antes mencionado, con el uso de 1 equivalente de magnesio. Alternativamente, el compuesto lia se forma en un complejo ate con el uso de ¡-PrMgCI-LiCI (Kítagawa, K., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 39, 2481 , 2000: Knochel, P., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. vol. 43, 3333, 2004). Un compuesto Vlll se añade al reactivo resultante, por lo que se puede obtener un compuesto IVd. Entonces, el grupo hidroxilo del compuesto TVd se reduce de la misma manera como se describe en el método de producción 1 , esquema 4, por lo que se puede producir un compuesto Va. Entonces, el compuesto Va se trata con BU6Sn2 y un catalizador de paladio, por lo que se puede sintetizar un compuesto Vb. Como el catalizador de paladio usado en esta reacción, se nombra Pd (OAc)2, Pd(dba)2, o Pd(PPh3)4. Se prefiere tolueno como un solvente, y la temperatura de reacción es 60°C a 120°C. Entonces, el compuesto Vb y un compuesto III se tratan con un catalizador de paladio, por lo que se puede sintetizar el compuesto I de la presente invención. Como el catalizador de paladio usado en esta reacción, se nombra Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4, o PdCI2(PPh3)2. Como un solvente, se nombra tolueno, tetra hid rotura no o N,N-dímetilformamida, y la temperatura de reacción es 40°C a 120°C.
ESQUEMA 13 en donde Ar1 representa un grupo arilo o heteroarilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes.
El compuesto I de la presente invención también se puede producir por acoplamiento de Stille de un intermediario IVf y un compuesto de organoestaño llz mostrado en el esquema 13. El intermediario 1 Vf se puede producir de la siguiente manera: Primero, el grupo hidroxilo de un compuesto IVb es reducido bajo las mismas condiciones que en el esquema 4, por lo que se puede obtener un compuesto IVe. Entonces, el grupo hidroximetilo del compuesto IVe es bromado, por lo que se puede sintetizar el intermediario 1Vf. Como un método usado en esta bromación, se puede usar una combinación tal como PPh3-CBr o PPh3-N-bromosuccinimida. Alternativamente, el grupo hidroximetilo del compuesto IVe es sulfonado con cloruro de metansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, o cloruro de trifluorometanesulfonilo en presencia de una base, y después bromado con el uso de NaBr o LiBr. Como un solvente usado aquí, se nombra cloroformo, diclorometano, acetonitrilo, éter dietílico, tetrahidrofurano, o dioxano. Como la base, se prefiere Na2C03, K2C03, KOH, piridina, o trletilamina.
Método 4 para producir el compuesto de la presente invención El compuesto I de la presente invención, en donde A es -(CH2)n"- (n" denota un entero de 0 a 2), -0- o -NH-, puede ser sintetizado usando acoplamiento de Suzuki (Bellina, F., et al. Synthesis, vol. 15, 2419, 2004, Miyaura, N., et al. Chem. Rev., vol. 95, 2457, 1995) por medio de un compuesto Vc mostrado en el esquema 14.
ESQUEMA 14 Método 4 para producir el compuesto de the formula I A = CH2, O, NH etc en donde Ar1 representa un grupo arilo o heteroarilo, A" representa -0- o -NH-, A'" representa un enlace, -CH2- o -CH=CH-, R1k representa un grupo alquilo de C?-6, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. A un compuesto Va en tetrahidrofurano, se añade n-butilo-litio, y se hace actuar un tri(alcoxi de C1-6)t>orano (B(OR1k)). La temperatura de reacción en esta ocasión es -78°C a 25°C. Entonces, al tratar con ácido clorhídrico o similar, se puede sintetizar un derivado de ácido bórico Vc. Entonces, el compuesto Vc y un compuesto llu se tratan con un catalizador de paladio en presencia de una base adecuada, por lo que se puede obtener el compuesto I de la presente invención. Ejemplos de un solvente usado en esta reacción son dioxano, acetonitrilo, tolueno, dlmetoxietano, tetrahídrofurano, N,N-dimet¡lformamida, dimetoxietano/agua, etanol/agua y tolueno/etanol. Como la base, se prefiere t-BuOK, Na2C03, K2C03, KOH, piridina o trietilamina. Ejemplos del catalizador de paladio son carbón activado con paladio, Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4, y PdCI2(PPh3)2. En el caso de la reacción que implica el compuesto llu en el cual A'" es -CH=CH-, el producto de reacción puede ser convertido al compuesto de la fórmula 1 , en donde A es -C2H -, por el método que se basa en hidrogenación catalítica mostrada en el método de producción 1 , esquema 4. Utilizando el método mostrado en el método de producción 1 , esquema 6, el compuesto I de la presente invención (A = -O- o -NH-) se puede obtener a partir del compuesto Vc y un compuesto llv.
Método 5 para producir el compuesto de la presente invención El compuesto I de la presente invención, en donde A es - CONH(CH2)n- o -NHCO(CH2)n- (n denota un entero de 0 a 3), se puede producir por un método realizado por un intermediario Vd mostrado en el esquema 15, o un método realizado mediante un intermediario Vf mostrado en el esquema 16.
ESQUEMA 15 Método 5 para producir el compuesto de la fórmula I en donde Ar1 representa un grupo arilo o heteroarilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. Un compuesto lly se trata usando un complejo ate i-PrBu2MgLi, que se puede preparar a partir de n-BuLi e i-PrMgCI o i-prMgBr, por lo que se puede preparar un reactivo organometálico. Este reactivo llaa se añade a la tiolactona Vlll, por lo que se puede obtener un compuesto IVg. Entonces, el grupo hídroxílo es reducido bajo las mismas condiciones que en en el esquema 4, y después el éster t-butílíco es sometido a hidrólisis acida, por lo que se puede sintetizar u derivado de ácido carboxílico Vd. Como un solvente en esta reacción, se nombra dioxano, acetonitrilo, tolueno, dimetoxietano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dímetoxietano/agua, etanol/agua, o tolueno/etanol. Como el ácido, se nombra ácido fórmico, ácido clorhídrico, o CF2COOH. Alternativamente, el derivado de ácido carboxílíco Vd se puede sintetizar tratando un compuesto Va con n-BuLi, y después se hace burbujear dióxido de carbono gaseoso. Se nombra tetrahidrofurano o éter dietílico como un solvente usado en esta reacción, y la temperatura de reacción es -78°C a 25°C. Entonces, el compuesto Vd y una amina llw son sometidos a condensación por deshidratación, por lo que se puede obtener el compuesto de la presente invención. Como un solvente en esta reacción, se prefiere cloroformo, diclorometano o N,N-dimetilformamida. Preferido como agente de condensación por deshidratación es N,N-diciclocarbodiimida (DCC), clorhidrato de N-etil-N'-3-dietilaminopropilcarbodimida (WSC), N.N-carbonildiímidazol (CDI), o WSC/1-hídroxibenzotriazol monohidratado. La temperatura de reacción usada aquí es 0°C a 60°C.
ESQUEMA 16 Método 5. para producir el compuesto de la fórmula I en donde Ar1 representa un grupo arilo o heteroarilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se dieron antes. En el esquema 16, SOCI2 o (COCI)2 se hace actuar sobre un compuesto Vd en un solvente para formar un cloruro ácido del compuesto Vd. Se nombre cloroformo o diclorometano como el solvente usado en esta reacción en presencia de n-Bu NBr, azida de sodio se hace actuar sobre el cloruro ácido para formar un derivado de azida ácido del compuesto Vd. El derivado se calienta bajo reflujo, junto con L-butanol, por lo que se puede obtener un compuesto Ve. Se prefiere cloroformo o tolueno como un solvente usado en esta reacción. El grupo t-butoxicarbonilo (Boc) del compuesto Ve es removido tratando con un ácido adecuado, por lo que se puede obtener un compuesto Vf. El ácido preferido para usarse en esta reacción es ácido clorhídrico o CF3COOH. Entonces, el compuesto Vf y un ácido carboxílico llx son sometidos a condensación por deshidratación, por lo que se puede obtener el compuesto le de la presente invención. Como un solvente en esta reacción, se prefiere cloroformo, diclorometano o N,N-dimetilformamída. Preferido como agente de condensación por deshidratación es N,N-diciclocarbodiimida (DCC), clorhidrato de N-etil-N'-3-dietílaminoprop¡lcarbodim¡da (WSC), N.N-carbonildiimidazol (CDI), o WSC/1-hidroxibenzotriazol monohidratado. La temperatura de reacción usada aquí es 0°C a 60°C. Si el sustituyente R5, R6, R7, R8, R9 o R10 en el anillo de arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del compuesto de la presente invención es un grupo hidroxilo o un grupo amino, su conversión de sustituyentes se puede realizar por su alquílación o acilación. Un ejemplo en el cual el sustituyente es un grupo hidroxilo se muestra en el esquema 17. El grupo hidroxílo se hace reaccionar con bromoacetato de metilo en presencia de una base, por lo que se puede obtener un compuesto Id. Como un solvente en esta reacción, se nombra dioxano, acetonitrilo, tolueno, dimetoxietano, tetrahídrofurano o N,N-dimetilformamida. Como la base, se prefiere Na2C03, K2C03, KOH, piridina o trietilamina. Entonces, el grupo metoxicarbonilo es hidrolizado por un método bien conocido por los expertos en la técnica, por lo que el compuesto Id se puede convertir a un ácido carboxílico. Alternativamente, el compuesto Id es sometido a condensación por deshidratación usando una amina primaria o una amina secundaria, por lo que el compuesto Id puede ser convertido a un derivado de amida. Además, alternativamente, el grupo carbonilo del compuesto Id es reducido, por lo que el compuesto Id puede ser convertido a un alcohol.
ESQUEMA 17 n) le El compuesto de la presente invención puede inhibir un co-transportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) (J. Clin. Invest., vol. 93, 397; 1994) relacionado con reabsorción de glucosa en el riñon. Al inhibir el SGLT2, el compuesto de la presente invención puede suprimir la reabsorción de azúcar y excretar azúcar que no sirve del cuerpo, tratando así la diabetes. Por lo tanto, este compuesto puede corregir hiperglicemía sin agotamiento de las células ß pancreáticas debido a toxicidad de la glucosa, y mejora la resistencia a la insulina. Por lo tanto, la presente invención provee un fármaco para prevenir o tratar enfermedades o estados, que pueden ser mitigados al inhibir la actividad de SGLT2, por ejemplo, diabetes, enfermedades relacionadas con diabetes y complicaciones diabéticas.
Aquí, el término "diabetes" incluye diabetes mellitus de tipo 1 , diabetes mellitus de tipo 2, y otros tipos de diabetes debido a otras causas. Las enfermedades relacionadas con diabetes son ejemplificadas por obesidad, hiperinsulinemia, sacarometabolísmo anormal, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, metabolismo de lípidos anormal, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, edema, hiperuricemia y gota. Aquí, las "complicaciones diabéticas" se clasifican en complicaciones agudas y complicaciones crónicas. Las "complicaciones agudas" incluyen, por ejemplo, híperglicemia (cetoacidosis, etc.), e infecciones (dérmica, tejido blando, infecciones del tracto biliar, tracto respiratorio, y tracto urinario). Las "complicaciones crónicas" incluyen, por ejemplo, mícroangiopatía (neuropatía, retinopatía), arterieesclerosis (aterosclerosis, infarto de miocardio, infarto cerebral, arterioescerosis obstructiva de las extremidades inferiores, etc.), daño a los nervios (nervio sensorial, nervio motor, nervio autónomo, etc.), y gangrena de pie. Las complicaciones principales son retinopatía diabética, neuropatía diabética, y neuropatía diabética. También, el compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con fármacos distintos de inhibidores de actividad de SGLT2 y que tienen diferentes acciones de mecanismo, tales como un fármaco para tratamiento de diabetes, un fármaco para tratamiento de complicación diabética, un fármaco para tratamiento de hiperlipldemia, y un fármaco para tratamiento de hipertensión. Al combinar el compuesto de la presente invención con los otros fármacos, un efecto aditivo debido a que el uso continuado se puede esperar en comparación con los efectos obtenidos por los usos individuales en las enfermedades anteriores. Ejemplos del "fármaco para tratamiento de diabetes y el fármaco para tratamiento de complicación diabética" que se pueden usar conjuntamente son agentes sensibilizadores de insulina (agonistas de PPAR?, agonistas de PPARa/?, agonistas de PPARd, agonistas de PPARa/?/d, etc.), inhibidores de glicosidasa, biguanidas, aceleradores de secreción de insulina, preparaciones de insulina, antagonistas de receptor de glucagon, acelerador de cínasa de receptor de insulina, inhibidores de tripeptidil peptidasa II, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, inhibidores de proteína tirosina fosfatasa IB, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de gluconeogénesis, inhibidores de fructosa bisfosfatasa, inhibidores de piruvato deshidrogenasa, activadores de glucocinasa, D-cairoinositol, inhibidores de glucógeno sintasa cinasa 3, péptido similar a glucagon-1 , análogos de péptido similar a glucagon-1 , agonistas de péptido similar a glucagon-1 , amirina, análogos de amirina, agonistas de amirina, antagonistas de receptor de glucocorticoides, inhibidores de 11 ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de proteína cinasa, antagonistas de receptor de ácido ?-aminobutírico, antagonistas de canales de sodio, inhibidores de factor de transcripción NF-KB, inhibidores de IKKß, inhibidores de peroxidasa líquida, inhibidores de dipeptidasa acida a-ligada, N-acetilada, factor I de crecimiento similar a la insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), análogos de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de nervio, derivados de camitína, uridina, 5-hidroxí-1-metilhidantoína, EGB-761 , vimocromor, sulodexida, Y-126 y TAK-428. Los siguientes compuestos farmacéuticos se muestran por ejemplo como el fármaco para tratamiento de diabetes y el fármaco para tratamiento de complicación diabética: Como las "biguanidas", se nombran clorhidrato de metformín y fenformin. De los "aceleradores de secreción de insulina", las sulfonilureas nombradas son gliburída (glibenclamida), glipizida, glaclazida, y clorpropamida, y los que no son sulfonilureas nombrados son nateglinida, repaglinida y mitiglínida. Las "preparaciones de insulina" incluyen insulina humana manipulada por ingeniería genética e insulina derivada de animales. Estas preparaciones se clasifican en 3 tipos de conformidad con la duración de acción, a saber, un tipo de acción inmediata (insulina humana, insulina neutra humana), un tipo de acción intermedio (suspensión de insulina-isofaninulina humana, suspensión de insulina neutra humana-isofaninulina humana, suspensión de insulina humana-zinc, suspensión de insulina-zinc), y un tipo de acción prolongada (suspensión de insulina cristalina humana-zinc).
Como los "inhibidores de glicosidasa", se nombran acarbosa, voglibosa y miglitol. De los "agentes sensibilizadores de insulina", los agonistas de PPAR? nombrados son troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona, los agonistas dobles de PPARa/? nombrados son MK-767 (KRP-297), Tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4623 y TY-51501 , y los agonistas de PPAR? nombrados son GW-501516, etc. Como los "inhibidores de tripeptidil peptidasa II", se nombran UCL-139, etc. Como los "inhibidores de dipeptidil peptidasa II", se nombran NVP-DPP728A, LAF-237, p32/98 y TSL-225. Como los "inhibidores de aldosa reductasa", gamolenato de ascorbilo, toirestat, epalrestat, fidarestat, sorbiníl, ponalrestat, risarestat, y zenarestat. Como los "antagonistas de receptor de ácido ?-amínobutírico" se nombran topiramato, etc. Como los "antagonistas de canales de sodio", se nombran clorhidrato de mexíletina, etc. Como los "inhibidores de factor de transcripción NF-KB", dexlipotam, etc. Como los "inhibidores de lípido peroxidasa", se nombran mesilato de tirilazad. Como los "inhibidores de dipeptidasa acida a-enlazada N- acetílada" se nombran GPI-5693, etc. Como los "derivados de camitina", se nombran carnitina, clorhidrato de levacecamina. Ejemplos del "fármaco para tratamiento de híperlipidemia y el fármaco para tratamiento de hipertensión" que se puede usar concomitantemente son inhibidores de hidroximetilglutaril-CoA reductasa, compuestos de fibrato, agonistas de receptor ß-adrenérgico, activadores de AMPK, inhibidores de acil-CoA:colesterol acíltransferasa, probucol, agonistas de receptor de hormona tiroidea, inhibidores de absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos de microsoma, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de carnitina palmitoil transferasa, inhibidores de escualeno sintasa, aceleradores de receptor de lipoproteína de baja densidad, derivados de ácido nicotínico, adsorbentes de ácido biliar, inhibidores de transportador de ácido biliar acoplado a sodio, inhibidores de proteína de transferencia de éster colesterílíco, inhibidores de enzima convertidota de angiotensina, antagonistas de receptor de angiotensina II, inhibidores de enxima convertídota de endotelina, antagonistas de receptor de endotelina, diuréticos, antagonistas de calcio, agentes antihipertensivos vasodilatadores, agentes simpático-bloqueadores, agentes antihipertensivos que actúan centralmente, agonistas de receptor a2-adrenérgicos, agentes antiplaquetas, inhibidores de uricogénesis, estimuladores de excreción de ácido úrico, agentes alcalinizadotes de orina, anoréctícos, inhibidores de AGE, agonistas de receptor de adiponectina, agonistas de GPR40, y antagonistas de GPR40. Como el fármaco para tratamiento de hiperlipidemia y el fármaco para tratamiento de hipertensión, se ilustran los siguientes compuestos farmacéuticos, por ejemplo: Como los "inhibidores de hidroximetilglutaril-CoA reductasa", se nombran fluvastatina, lovastatína, pravastatina, cerivastatina, y pitavastatina. Como los "compuestos de fibrato", se nombran bezafibrato, beclobrato, y binifibrato. Como los "inhibidores de escualeno sintasa" se nombran TAK-475, y derivados de a-fosfonosulfonato (USP 5712396). Como los "inhibidores de acil-CoA:colesterol acil tansferasa", se nombran CI-1011 , NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147, y DPU-129. Como los "aceleradores de receptor de lipoproteína de baja densidad", se nombran MD-700 y LY-295427. Como los "inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos de microsoma" (inhibidores de MTP) , se nombran los compuestos descritos en USP 5739135, USP 5712279 y USP 5760246. Ejemplos de los "anoréctícos" son agentes adrenérgicos-no adrenérgicos (v.gr., Mazindol y efedrina), agentes serotonérgicos (inhibidores de reabsorción de serotonina selectivos, v.gr., Fluvoxamina). Agentes adrenérgicos-serotonérgicos (Sibutraína, etc.), agonistas de receptor de melanocortina 4 (MC4R), una hormona estimulante de a-melanocitos (a-MCH), leptína y transcripción regulada por cocaína y anfetamina (CART).
Ejemplos de los "agonistas de receptor de hormona tiroidea" son líotironina sódica y levotiroxina sódica. Un ejemplo del "inhibidor de absorción de colesterol" es ezetimibe. Un ejemplo del "inhibidor de lipasa" es orlistat. Entre los "inhibidores de carnitina palmtoil transferasa" está etomoxir. Ejemplos de los derivados de ácido nicotínico" son ácido nicotíníco, nicotinamida, nícomol y nicorandil. Ejemplos de los "absorbentes de ácido biliar son colestiramina, colestilan y clorhidrato de colesevelam. Ejemplos de los "inhibidores de enzima convertidota de angíotensina" son captoril, maleato de enalapril, alacepril y cilazapril. Ejemplos de los "antagonistas de receptor de angiotensina II" son candesartán cilexetil, losartán potásico, mesilato de eprosartán y olmesartán medoxomil. Ejemplos de los "inhibidores de enzima convertidora de endotelina" son CGS-31447 y CGS-35066. Ejemplos de los "antagonistas de receptor de endotelina" son L-749805, TBC-3214 y BMS-182874. En el tratamiento de diabetes, etc., por ejemplo, el compuesto de la presente invención se considera que se usa preferiblemente en combinación con por lo menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste de agentes sensibilizadores de insulina (agonistas de PPAR?, agonistas de PPARa/?, agonistas de PPARd, agonistas de PPARa/?/d, etc.), inhibidores de glicosidasa, biguanidas, aceleradores de secreción de insulina, preparaciones de insulina, e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV. Alternativamente, se considera preferible usar el compuesto de la presente invención en combinación con por lo menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste de inhibidor de hidroximetilglutaríl-CoA reductasa, compuestos de fibrato, inhibidores de escualeno sintasa, inhibidores de acil-CoA:colesterol acil tansferasa, aceleradores de receptor de lipoproteína de baja densidad, inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos de microsoma, y anorécticos. El compuesto farmacéutico de la presente invención se puede administrar sistemáticamente o localmente por vía oral o vía parenteral tal como vía intrarrectal, subcutánea, intramuscular, intravenosa o percutánea. A fin de usar el compuesto de la presente invención como un compuesto farmacéutico, cualquier forma, tal como una composición sólida, una composición líquida, o cualquier otra composición, se puede utilizar, y una forma óptima se selecciona según se requiere. El compuesto farmacéutico de la presente invención se puede producir mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable con el compuesto de la presente invención. En concreto, un excipiente, un agente formador de cuerpo, un aglutinante, un desintegrante, un agente de revestimiento, un agente de revestimiento de azúcar, un regulador de pH, un agente solubilizante, o un solvente acuoso o no acuoso, cualquiera de los cuales está en uso común, se añade al compuesto de la presente invención. La mezcla resultante se puede formar mediante una técnica de fabricación farmacéutica común, en una forma de dosis tal como tabletas, pildoras, cápsulas, granulos, un polvo, una solución o líquido, una emulsión, una suspensión o una inyección. Ejemplos del excipiente y el agente formador de cuerpo son lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, manteca de cacao, etilenglicol, o cualquier otro material en uso común. Alternativamente, el compuesto de la presente invención puede ser farmacéuticamente fabricado al formar un compuesto de inclusión con a-ß-, o ?-ciclodextrina o ciclodextrina metilada. La dosis del compuesto de la presente invención difiere según la enfermedad, síntoma, peso corporal, edad, o sexo del paciente, o la vía de administración al paciente. Para adultos, la dosis es preferiblemente 0.1 a 1 ,000 mg/kg de peso corporal/día, muy preferiblemente 0.1 a 200 mg/kg de peso corporal/día, que se puede administrar una vez al día o en varias porciones divididas diariamente.
EJEMPLOS DE PREPARACIÓN De aquí en adelante, se describen los ejemplos de preparación para porciones aglicón de los compuestos de la presente invención.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 Síntesis de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-5-tio-D-glucono-1 ,5-lactona 3,4-Dihidro-2H-pirano (1.5 mi, 16.5 mmoles) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (104 mg, 0.549 mmoles) se añadieron a una solución en cloroformo (40 mi) de 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tío-D-glucopiranosa (2.0 g, 5.49 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo, y después la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo=1 :1 ) para obtener tetrahidro-2H-piran-2-il 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-Tio-D-glucopiranosa amorfo amarillo pálido (2.56 g). Después, una solución de metóxido de sodio al 25% en peso (0.1 1 mi, 0.55 mmoles) en metanol se añadió a una solución en metanol (40 mi) de tetrahidro-2H-piran-2-il 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (2.5 g), y se agitó durante tres horas. Después, una pequeña cantidad de hielo seco se añadió para neutralizar la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se concentró. El residuo obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (20 mi). Esta solución se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (1.3 g, 32.9 mmoles; 60% de aceite) y N,N-dimetilformamida (4 mi) mientras se enfriaba con hielo. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se enfrió a 4°C y se añadió bromuro de bencilo (5.6 g, 32.9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se añadió metanol (5 mi) y se agitó durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1 ) para obtener tetrahidro-2H-píran-2-il 2,3,4,6-tetra-0-bencíl-5-tio-D-glucopiranosa (3.36 g. 96% para tres pasos). Una mezcla de tetrahidro-2H-piran-2-il 2,3,4,6-tetra-0-bencil-5-tio-D-glucopiranosa (3.30 g, 5.15 mmoles), p-toluensulfonato de piridinio (518 mg, 2.06 mmoles) y etanol (58 mi) se agitó a 80°C durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se concentró. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. Después, esta solución se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 ) para obtener 2,3,4,6-tetra-0-bencil-5-tio-D-glucopiranosa (2.89 g, cuant.) como un cristal incoloro. 13C RMN (125 MHz. CLOROFORMO-d) d 41 .3, 67.8, 71 .6, 73.0, 73.2, 75.6, 76.2, 81 .9, 82.9, 84.4, 127.5, 127.7, 127.8, 127.9. 128.0, 128.3, 126.4, 128.5, 137.8. 138.3, 138.8.
Una mezcla de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-5-tio-D-glucopíranosa (2.82 g, 5.07 mmoles), dimetílsulfóxido (47 mi) y anhídrido acético (39 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano.acetato de etilo = 6:1 ) para obtener el compuesto del título oleoso incoloro (2.3 g, 82%). H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.70 (d. J=4.8 Hz, 2 H) 3.86-4.02 (m, 2 H) 4.09-4.22 (m, 2 H) 4.40-4.68 (m, 7H) 4.83 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 7.12-7.41 (m, 20 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2 Síntesis de 2,3,4,6-tetra-O-(4-metoxibencil)-5-tio-D-glucono-1 ,5-1 actona La síntesis se llevó a cabo de una manera similar como en el ejemplo de preparación 1 usando cloruro de 4-metoxibencilo en lugar de bromuro de bencilo. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.60-3.66 (m, 2 H) 3.77-3.81 (m, 12 H) 3.61-3.91 (m, 2 H) 4.01-4.15 (m, 2H) 4.29-4.56 (m, 7H) 4.74 (d, J=11.2 Hz, 1 H) 6.78-6.90 (m, 8 H) 7.03-7.10 (m, 2 H) 7.11-7.30 (m, 6 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3 Síntesis de 1-bromo-3-(4-etoxibencil)benceno Una solución n-butillitio-hexano 2.6 M (5.8 mi) se añadió a una mezcla de 4-bromofenetol (2.87 g. 0.0143 moles) y tetrahidrofurano (30 mi) a -78°C. Después la mezcla se agitó durante 0.5 horas, se añadió una solución en tetrahidrofurano (15 mi) de 3-bromobenzaldehído (2.65 g. 0.0143 moles) y se agitó adicíonalmente durante 15 minutos para calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó son sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:1 a 5:1 ) para obtener (3-bromofenil) (4-etoxifenil)metanol oleoso incoloro (3.94 g, 90%). Después, Et3SiH (4.09 mi, 0.0256 moles) y BF3-Et20 (1.47 mi, 0.0116 moles) se añadieron secuencialmente a una solución en cloroformo (22 mi) de {3-bromofenil){4-etoxífenil}metanol (3.92 g, 0.0128 moles) a -60°C. Después de agitarse durante una hora, la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo =50:1 ) para obtener un compuesto del título oleoso incoloro (2.84 g. 76%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 3.88 (s, 2 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.83 (d. J=8.9 Hz, 2 H) 7.07 (d. J=8.9 Hz, 2 H) 7.09-7.18 (m, 2 H) 7.29-7.34 (m, 2 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 4 Síntesis de 2-(5-bromo-2-metoxibencil)-1-benzotiiofeno Solución de n-butillítio-hexano 1.6 M (30.5 mi) se añadió a una mezcla de benzo[b]tiofen (6.6 g, 0.049 moles) y tetrahidrofurano (66 mi) a -78°C. Después de agitarse durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se añadió con una solución de tetrahidrofurano (50 mi) de 5-bromo-2-metoxíbenzaldehído (10.0 g, 0.047 moles) se agitó adicionalmente durante cinco minutos y se calentó a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1 ) para obtener cristal amarillo pálido (1 -benzotien-2-íl)(5-bromo-2-metoxifeníl)metanol (11.3 g, 69%).
Después, Et3SiH (10.3 mi, 0.0642 moles) y BF3-Et20 (4.10 mi, 0.0321 moles) se añadieron secuencialmente a una solución en cloroformo (110 mi) de (1-benzotien-2-il) (5-bromo-2-metoxífenil)metanol (1.2 g, 0.0321 moles) a -15X. Después la mezcla se agitó durante 0.5 horas, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió. La mezcla se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. El residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 301 ) para obtener un compuesto del título (9.84 g, 92%) como un cristal amarillo. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.84 (s, 3 H) 4.17 (s, 2 H) 6.76 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.19-7.37 (m, 4 H) 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1 H) El 332, 334 (M+, M+2 ) EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5 Síntesis de 2-(5-bromo-2-clorobencil)-1-benzotiofeno Cloruro de oxalilo (3.78 mi, 0.0441 mmoles) y N,N-dimetilformamída (0.06 mi) se añadieron a una solución en cloroformo (20 mi) de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (10.0 g, 0.0425 moles). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante un día, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. La sustancia oleosa amarilla obtenida se disolvió en cloroformo (20 mi). Esta solución se añadió gota a gota a una mezcla de clorhidrato de N.O-dimetoxihidroxilamina (4.56 g, 0.0468 moles), trietilamina (12.3 mi, 0.0882 moles) y cloroformo (50 mi) durante 15 minutos, mientras se mantenía la temperatura de reacción a 5°C a 10°C. Después de agitarse durante 15 minutos, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después, se añadió agua (20 mi) a la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 5-bromo-2-cloro-N-metoxi-N-metílbenzamida (11.8 g. 99.7%) como un cristal incoloro. Este se usó en la siguiente reacción sin purificación. LiAIH (1.47 g, 0.0388 moles) se añadió poco a poco a solución en tetrahidrofurano (108 mi) de 5-bromo-2-cloro-N-metoxí-N-metilbenzamida (10.8 g, 0.0388 moles) por lo que la temperatura interna no excedió -10°C. La mezcla de reacción se agitó a -15°C durante una hora y se añadió cuidadosamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y los materiales insolubles depositados se extrajeron con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada, salmuera, y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener 5-bromo-2-clorobenzaldehído (8.1 g, 95%) como un cristal amarillo pálido. Este se usó en la siguiente reacción sin purificación. Solución de n-butiliito-hexano 1 .6 M (26.9 mi) se añadió a una mezcla de benzo[b]tiofeno (5.8 g, 0.043 moles) y tetrahidrofurano (58 mi) a -78°C durante 20 minutos. Después de agitarse durante 0.5 horas, la mezcla se añadió en una solución de tetrahídrofurano (50 mi) de 5-bromo-2-clorobenzaldehído (9.0 g. 0.041 moles) y se agitó durante cinco minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1 ) para obtener (1 -bentíen-2-il) (5-bromo-2-clorofen¡l)metanol oleoso amarillo pálido (10.3 g, 71 %). Después, Et3SiH (9.2 mi, 0.058 moles) y BF3.Et20 (3.6 mi, 0.029 moles) se añadieron secuencialmente a una solución en cloroformo (1 10 mi) de (1 -benzotien-2-íl)(5-bromo-2-clorofenil)metanol (10.2 g, 0.0288 moles) a -15°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a la temperatura durante diez horas. Después de que a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 60:1 ) para obtener un compuesto del título oleoso incoloro (5.5 g, 56%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 4.30 (s, 2 H) 6.98-7.06 (m, 1 H) 7.22-7.37 (m, 4 H) 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.64-7.71 (m, 1 H), 7.72-7.80 (m, 1 H). El 336(M+), 338 (M+2), 340 (M+4).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 6 Síntesis de 1-(benciloxi)-2-bromo-4-(4-etoxibencil)benceno Bromuro de bencilo (3.1 mi, 0.026 moles) se añadió a una mezcla de 3-bromo-4-hidroxibenzaldehído (5.0 g, 0.025 moles), yoduro de tetrabutilamonio (0.92 g, 2.5 mmoles), carbonato de potasio (6.9 g, 0.050 moles) y N,N-dimetilformamída (70 mi) a temperatura ambiente y se agitó durante 2.5 horas. Una mezcla de agua con hielo (100 mi) se vació a la mezcla de reacción y la solución resultante se agitó durante una hora. Un precipitado resultante se filtró y se secó para obtener 4-bencilox¡-3-bromobenzaldehído (7.1 g, 98%) como un plvo amarillo pálido, Después, solución de n-butillitio-hexano 1.6 M (22.9 mi) se añadió a una mezcla de 4-bromofenetol (7.3 g, 0.037 moles) y tetrahidrofurano (70 mi) a -78°C. Después de agitarse durante 0.5 horas, 4-benciloxi-3-bromobenzaldehído (7.0 g, 0.024 moles en una solución de tetrahidrofurano se añadió y se agitó adicionalmente durante 15 minutos, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ) para obtener [4-(benciloxi)-3-bromofenil](4-etoxifeníl)metanol oleoso incoloro (8.7 g, 86%). Después, Et3SiH (6.7 mi, 0.042 moles) y BF3.Et20 (2.7 mi, 0.021 moles) se añadieron secuencialmente a una solución en cloroformo (90 mi) de [4-(benciloxi)-3-bromofenil](4-etoxifenil}metanol (8.7 g, 0.021 moles) a -15°C. Después de agitarse durante una hora, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1 ) para obtener el compuesto del título oleoso incoloro (8.8 g, cuant.). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.78-6.87 (m, 3 H) 6.98-7.10 (m, 3 H) 7.27-7.50 (m, 6 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 7 Síntesis de 1-bromo-3-(4-etoxibencil)-4-metoxibenceno La preparación se llevó a cabo de una manera similar como en el ejemplo de preparación 3 usando 5-bromo-2-metoxibenzaldehído y 4-bromofenetol. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.85 (s, 2 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 8 Sintesis de 1-bromo-3-(4-etoxibencil)-6-metoxibenceno La preparación se llevó a cabo de una manera similar como en el ejemplo de preparación 3 usando 3-bromo-4-metoxibenzaldehído y 4-bromofenetol. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.83 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.78-6.85 (m, 3 H) 7.03-7.10 (m, 3 H) 7.35 (d, J=2.2 Hz, 1 H). El 320, 322 (M+, M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 9 Síntesis de 2-(3-bromobencil)-1-benzotiofeno La preparación se llevó a cabo de una manera similar como en el ejemplo de preparación 4 usando 3-bromobenzaldehído y benzo[b]tiofeno. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 4.19 (s, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.15-7.47 (m, 6 H) 7.65-7.70 (m, 1 H) 7.71-7.77 (m, 1 H). El 302, 304 (M+, M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 10 Síntesis de 2-(3-bromo-4-metoxibencil)-1-benzotiofeno La preparación se llevó a cabo de una manera similar como en el ejemplo de preparación 4 usando 3-bromo-4-metoxibenzaldehído y benzo[b]tiofeno. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.89 (s, 3 H) 4.15 (s, 2 H) 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.16-7.35 (m, 3 H) 7.48 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.64-7.70 (m, 1 H) 7.71 -7.77 (m, 1 H). El 332, 334 (M+, M+2) EJEMPLO DE PREPARACIÓN 11 Síntesis de 1-bromo-3-(4-etoxibencil)-4,6-dimetoxibenceno La preparación se llevó a cabo de una manera similar a la del ejemplo de preparación 3 usando 5-bromo-2,4-dimetoxibenzaldehído y 4-bromofenetol. 1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .39 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.80 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.00 (q, J=7, 0 Hz, 2 H) 6.47 (s, 1 H) 6.75-6.85 (m, 2 H) 7.02-7.12 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) El 350, 352 (M+, M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 12 Síntesis de 1-bromo-3-(4-etoxibencil)-4-fluorobenceno La preparación se llevó a cabo de una manera similar como en el ejemplo de preparación 3 usando 5-bromo-2-fluorobenzaldehído y 4-bromofenetol. 1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.88 (s, 2 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.79-6.96 (m, 3 H) 7.05-7.16 (m, 2 H) 7.19-7.32 (m, 2 H). El 309, 31 1 (M+, M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 13 Síntesis de 1-{benciloxi)-4-bromo-2-(4-etoxibencil)benceno La síntesis se llevó a cabo de una manera similar como en el ejemplo de preparación 6 a partir de 3-bromo-2-hidroxibenzaldehído. 1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .40 (t, J=6.8 Hz, 3 H) 3.90 (s, 2 H) 4.01 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 5.03 (s, 2 H) 6.72-6.85 (m, 3 H) 7.02-7.13 (m, 2 H) 7.15-7.43 (m, 7 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 14 Síntesis de 1-bromo-4-cloro-3-(4-etoxi-2,5-difluorobencil)benceno Cloruro de oxalílo (1 .89 mi, 0.0220 moles) y N,N-dimetílformamida (0.03 mi) se añadieron a ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (5.0 g, 0.0212 moles) en cloroformo (10 mi) y se agitó durante tres horas. El aceite amarillo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se disolvió en cloroformo (10 mi). A esta solución, 2,5-dífluorofenetol (3.4 g, 0.0214 moles) se añadieron y después se añadió en porciones cloruro de aluminio (2.9 g, 0.0214 moles) a -10°C durante cinco minutos. Después la mezcla de reacción se agitó a 5°C durante dos horas, se añadió agua con hielo. Esta se extrajo con cloroformo tres veces. Después de que la capa orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico 1 M, agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida, se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1 ) para obtener (5-bromo-2-clorofenil)(4-etoxi-2,5-dífluorofenil)metanona (5.59 g, 70%) como un cristal incoloro. Después Et3SiH (5.93 mi, 0.0371 moles) y BF3.Et20 (2.83 mi, 0.0224 moles) se añadieron secuencialmente a una solución en cloroformo-acetonitrílo (1 :1 ; 60 mi) de (5-bromo-2-clorofenil)(4-etoxi-2,5-difluorofenil) metanona (5.58 g, 0.0149 moles) a 4°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 12 horas y se agitó a 45°C durante tres horas adicionales. Después la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1 ) para obtener el compuesto del título oleoso incoloro (3.8 g, 71 %). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.98 (s, 2 H) 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=11.3, 7.1 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=11.3. 7.1 Hz, 1 H) 7.18-7.38 (m, 3 H). El 360 (M+), 362 (M+2), 364 (M+4).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 15 Síntesis de 1-bromo-4-cloro-3-(4-etoxi-3-fluorobencil)benceno La síntesis se llevó a cabo por un método similar como en el ejemplo de preparación 14 usando ácido 5-bromo-2-clorobenzoico y 2-fluorofenetol. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .44 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 4.09 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.79-6.95 (m, 3 H) 7.18-7.35 (m, 3 H). El 342 (M+), 344 (M+2), 346 (M+4).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 16 Síntesis de 1-bromo-4-cloro-3-(3-cloro-4-etoxibencil)benceno La síntesis se llevó a cabo por un método similar como en el ejemplo de preparación 14 usando ácido 5-bromo-2-clorobenzoico y 2-clorofenetol. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .46 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.95-7.03 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.23-7.33 (m, 3 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 17 Síntesis de 1-bromo-3-(4-etoxibencil)-4-metilbenceno La síntesis se llevó a cabo por un método similar como en el ejemplo de preparación 14 usando ácido 5-bromo-2-metilbezoico (sintetizado con referencia a la publicación de patente internacioal WO0127128) y fenetol. 1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 3.86 (s, 2 H) 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.76-6.87 (m, 2 H) 6.94-7.07 (m, 3 H) 7.17-7.30 (m, 2 H). El 304 (M+), 306 (M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 18 Síntesis de 1-bromo-4-cloro-3-(2,4-dimetoxibencil)benceno La síntesis se llevó a cabo por un método similar como en el ejemplo de preparación 14 usando ácido 5-bromo-2-clorobenzoico y 1 ,3-dimetoxibenceno. 1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.79 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.95 (s, 2H) 6.36-6.53 (m, 2 H) 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.13-7.28 (m, 3 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 19 Síntesis de 1-bromo-4-cloro-3-(4-metoxibencil)benceno La síntesis se llevó a cabo por un método similar como en el ejemplo de preparación 14 usando ácido 5-bromo-2-clorobenzoico y anisol. 1H RMN (300 MHz, CLOROPORM-d) d ppm 3.80 (s, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 6.82-6.89 (m, 2 H) 7.06-7.13 (m, 2 H) 7.19-7.30 (m, 3 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 20 Síntesis de 1-bromo-4-cloro-3-(4-ter-butilbencil)benceno La síntesis se llevó a cabo por un método similar como en el ejemplo de preparación 14 usando ácido 5-bromo-2-clorobenzoico y ter-butilbenceno. 1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.31 (s, 9 H) 4.03 (s, 2 H) 7.11 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.22-7.37 (m, 5 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 21 Síntesis de 1-bromo-4-cloro-3-(4-metilbencil)benceno La síntesis se llevó a cabo por un método similar como en el ejemplo de preparación 14 usando ácido 5-bromo-2-clorobenzoico y tolueno. 1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.33 (s, 3 H) 4.02 (s, 2 H) 7.03-7.16 (m, 4 H) 7.18-7.32 (m, 3 H). EI 294 (M+), 296 (M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 22 Síntesis de 1 -bromo-4-cloro-3-(4-metiltiobencil)benceno La síntesis se llevó a cabo por un método similar como en el ejemplo de preparación 14 usando ácido 5-bromo-2-clorobenzoico y tioanisol. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.47 (s, 3 H) 4.01 (s, 2 H) 7.06-7.14 (m, 2 H) 7.17-7.32 (m, 5 H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 23 Síntesis de 1-bromo-4-cloro-3-(4-etilbencil)benceno La síntesis se llevó a cabo por un método similar como en el ejemplo de preparación 14 usando ácido 5-bromo-2-clorobenzoico y etilbenceno. 1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .23 (t, J=7.7 Hz, 3 H) 2.63 (q, J=7.7 Hz, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 7.04-7.18 (m, 4 H) 7.18-7.32 (m, 3 H) EI 308 (M+), 310 (M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 24 Síntesis de 1-bromo-4-cloro-3-(4-isopropilbencil)benceno La síntesis se llevó a cabo por un método similar como en el ejemplo de preparación 14 usando ácido 5-bromo-2-clorobenzoico y eumeno. H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .22 (s, 3 H) 1 .26 (s, 3 H) 2.79-2.97 (m, 1 H) 4.02 (s, 2 H) 7.05-7.32 (m, 7 H). EI 322 (M+), 324 (M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 25 Síntesis de 2-(5-bromo-2-clorobencil)benzofurano La síntesis se llevó a cabo de una manera similar como en el ejemplo de preparación 5 usando benzofurano en lugar de benzotiofeno. 1 H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 4.20 (s, 2 H) 6.40- 6.46 ( , 1 H) 7.13-7.54 (m, 7 H). El 319 (M+), 321 (M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 26 Síntesis de 1-bromo-3-(4-etoxibencil)-6-metoxi-4-met¡lbenceno Bromo (3.87 mi, 0.076 moles) se añadió gota a gota a 5°C a una mezcla de ácido 4-metoxí-2-metilbenzoico (10 g, 0.060 moles), Fe (0.20 g, 3 61 mmoles) y cloroformo (10 mi) Después de que la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche Después de que se añadió cloroformo (600 mi), esta suspensión se lavo con sulfato ácido de sodio al 10% (200 mi x 2} y salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro Después el desecante se filtró, el polvo amarillo pálido obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se recnstalizó a partir de metanol dos veces para obtener acido 5-bromo-4-metox?-2-met?lbenzo?co (4 96 g, 34%) Alternativamente, ácido 5-bromo-4-metox?-2-met?lbenzo?co se puede sintetizar a partir de 4'-h?drox?-2'-met?lacetofenona como un material de partida Carbonato de potasio (0 720 mg 5 21 mmoles) y yoduro de metilo (0 542 g, 3 82 mmoles) se añadieron a una solución en acetona de 4'-h?drox?-2'-met?lacetofenona (0 552 g, 3 47 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas Yoduro de metilo (0 24 g, 1 73 mmoles) añadió adicionalmente, y la mezcla se calentó a reflujo durante dos horas Después de que se enfrio a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida Después cloroformo se añadió al residuo, los compuestos insoluoles se filtraron y el filtrado se concentró para obtener 4'-metox?-2'-metilacetofenona (0 579) Después oxona (0 79 g, 1 27 mmoles) y NaBr (0 13 g, 1 27 mmoles) se añadieron a una solución en acetona (4 ml)-agua (4 mi) de 4'-metox?-2'-met?lacetofenona (0 21 g, 1 27 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora Después se añadieron agua y acetato de etilo a la la mezcla de reacción, la capa orgánica se separó y se lavó con agua, una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener una mezcla 4:1 (0.28 g) de 5'-bromo-4'-metoxi-2'-metilacetofenona y 3'-bromo-4'-metoxi-2'-metilacetofena. Después una mezcla de 4:1 (0.26 g) de 5'-bromo-4'-metox¡-2'-metílacetofenona y 3'-bromo-4'-metoxi-2'-metílacetofenona se añadió con solución de NaOCI al 5% (3 mi) e hidróxido de potasio (0.92 g) y se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hizo acida con HCl 2M. Después la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con HCl 1 M, salmuera y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se lavó con metanol para obtener ácido 5-bromo-4-metoxi-2-metilbenzoico (1 12 mg) como un polvo incoloro. Después, el compuesto del título (5.80 g) se sintetizó a partir de ácido 5-bromo-4-metoxi-2-metilbenzoico (4.93 g. 0.0201 moles) y fenetol por un método similar como en el ejemplo de preparación 14. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.71 (s, 1 H) 6.77-6.83 (m, 2 H) 6.95-7.04 (m, 2 H) 7.24 (s, 1 H). EI 335 (M+), 337 (M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 27 Síntesis de 1-bromo-4-cloro-3-(4-etoxibencil)-6-metoxibenceno Una suspensión de 2-bromo-5-clorofenol (2.85 g, 13.7 mmoles: sintetizado con referencia a la publicación de patente internacional WO0109122), carbonato de potasio (1.89 g. 13.7 mmoles), n-Bu4NI (50 mg, 0.137 mmoles), yoduro de metilo (1.28 mi, 20.6 mmoles) y N,N-dimetilformamida (8.0 mi) se agitó durante dos horas. Se añadió agua con hielo y la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo dos veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5) para obtener 2-bromo-5-cloroanisol oleoso incoloro (2.94 g, 97%). Después, cloruro de oxalilo (1.23 mi, 15.1 mmoles) y N,N-dimetilformamida (2 gotas) se añadieron a ácido 4-etoxibenzoico (2.28 g, 13.7 mmoles) en cloroformo (8 mi) y se agitó durante cinco horas. El aceite amarillo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se disolvió en cloroformo (5 mi). A esta solución, se añadió una solución en cloroformo (10 mi) de 2-bromo-5-cloroanisol (2.94 g, 13.3 mmoles) y después cloruro de aluminio (2.07 g, 15.5 mmoles) se añadió en porciones a -10°C durante cinco minutos. Después de agitarse a 5°C durante una hora, la mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 13 horas. La mezcla de reacción se vació en agua con hielo y se extrajo con cloroformo tres veces. Después se lavó con ácido clorhídrico 1 M, agua, salmuera, la capa orgánica combinada se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice tipo NH (hexano:acetato de etilo = 9:1 ) para obtener (5-bromo-2-cloro-6-metoxifenil)(4-etoxifenil)metanona (1 .53 g, 31 %) como un cristal incoloro. Después, Et3SiH (1 .62 mi, 10.1 mmoles) y BF3.Et20 (0.772 mi, 6.09 mmoles) se añadieron secuencialmente a una solución en cloroformóacetonitrilo (1 :1 ; 16 mi) de (5-bromo-2-cloro-6-metoxifenil)(4-etoxifenil) metanona (1 .50 g, 4.06 mmoles) a -5°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después la mezcla de reacción se añadió a uns solución acuosa de carbonato de sodio saturado y se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1 ) para obtener un compuesto del título oleoso incoloro (1 .48 g, 99%). 1H RMN (200 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.77-6.87 (m, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.03-7.12 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H). El 354 (M+), 356 (M+2).358 (M+4).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 28 Síntesis de 1-bromo-4-cloro-3-(4-etilbencil)-6-metoxibenceno La síntesis se llevó a cabo de una manera similar como en el ejemplo de preparación 27 usando ácido 4-et?lbenzo?co en lugar de ácido 4-etoxibenzoico H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 22 (t, J=7 6 Hz, 3 H) 2 62 (q, J=7 6 Hz, 2 H) 3 87 (s, 3 H) 3 97 (s, 2 H) 6 91 (s, 1 H) 7 04-7 18 (m, 4 H) 7 32 (s, 1 H) El 338, 340, 342 (M+, M+2, M+4) EJEMPLO DE PREPARACIÓN 29 Síntesis de 1-bromo-4-cloro-3-(4-isopropilbencil)-6-metoxibence?pio La síntesis se llevó a cabo de una manera similar como en el ejemplo de preparación 27 usando ácido 4-?soprop?lbenzo?co en lugar de ácido 4-etox?benzo?co 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .24 (d, J=7 0 Hz, 6 H) 2 82-2 94 (m, 1 H) 3 87 (s, 3 H) 3 97 (s, 2 H) 6 91 (s, 1 H) 7 05-7 20 (m, 4 H) 7 33 (s, 1 H) El 352, 354, 356 (M+, M+2, M+4) EJEMPLO DE PREPARACIÓN 30 Síntesis de 1 -benciloxi-2-bromo-4-(4-etoxibencil)-5-metilbenceno La síntesis se llevó a cabo de una manera similar como en el ejemplo de preparación 3 usando 4-benciloxi-3-bromo-6-metilbenzaldehído en lugar de 3-bromobenzaldehído. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.77-6.85 (m, 2 H) 6.96-7.05 (m, 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.30-7.44 (m, 3 H) 7.45-7.53 (m, 2 H). EI 410 (M+), 412 (M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 31 Síntesis de 1-bromo-2,4-(dibenciloxi)-5-(4-etoxibencil)benceno Una suspensión de ácido 5-bromo-2,4-dihidroxibenzoico (5.0 g, 0.0215 moles), carbonato de potasio (9.8 g, 0.0710 moles), n-Bu4NI (79 mg, 0.215 mmoles), bromuro de bencílo (8.4 mi, 0.0710 moles) y N,N-dimetilformamida (40.0 mi) se agitó durante 60 horas. Se añadió agua con hielo y la mezcla obtenida se extrajo con acetato de etilo dos veces. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se disolvió en tetrahidrofurano (150 mi). Esta solución se enfrió a -15°C y se añadió poco a poco LiAIH (1.22 g, 0.0323 moles). Después, la mezclase agitó a -5°C durante 1.5 horas, LiAIH (0.41 g. 0.011 moles) se añadió adicionalmente. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante una hora y se añadió cuidadosamente a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y los materiales insolubles se filtraron con celite. Después el filtrado se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M, una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y salmuera y después se secó sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó bajo presión reducida después el desecante se filtró para obtener alcohol 5-bromo-2,4-(dibenciloxi)bencílíco (12.1 g). Este se usó en la siguiente reacción sin purificación. Dióxido de manganeso (IV) (13.1 g, 0.150 moles) se añadió a una solución en tolueno (150 mi) de alcohol 5-bromo-2,4-(dibenciloxi)bencílico (12.1 g). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y se agitó adicionalmente a 80°C durante cuatro horas y a 100°C durante dos horas. Dióxido de manganeso (IV) (4.0 g) se añadió adicionalmente y la mezcla se agitó a 100°C durante cuatro horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los materiales insolubles se filtraron con celite. Los sólidos obtenidos por concentración del filtrado se recristalizaron a partir de un solvente de mezcla de hexano-acetato de etilo para obtener 5-bromo-2,4-(díbenciloxi)benzaldehído (3.6 g, 43%) como un polvo incoloro. Después, el compuesto del título se sintetizó mediante un método similar al del ejemplo de preparación 3 usando 5-bromo-2,4-(d?benciloxi)benzaldehído en lugar de 3-bromobenzaldehído. H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.84 (s, 2 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.96 (s, 2 H) 5.07 (s, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 6.75-6.82 (m, 2 H) 7.02-7.10 (m, 2 H) 7.20-7.48 (m, 11 H). EI 525 (M+), 527 (M+2).
EJEMPLO D PREPARACIÓN 32 Sintesis de 1-bromo-2-metoxi-4-metil-5-(4-metilbencil)benceno Cloruro de oxalílo (3.43 mi, 0.0400 mmoles) y N,N-dimetilformamida (2 gotas) se añadieron a una solución en cloroformo (60 mi) de ácido 4-metoxi-2-metilbenzoico (5.0 g, 0.0300 moles). Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, el solvente de reacción se evaporó bajo presión reducida. La sustancia oleosa amarilla obtenida se disolvió en cloroformo (60 mi). Tolueno (3.52 mi, 0.0330 moles) y cloruro de aluminio (8.02 g, 0.0601 moles) se añadieron a esta solución mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante tres y media horas mientras se mantenía la mezcla de reacción enfriada con hielo. Después, ácido clorhídrico al 5% se añadió a la mezcla de reacción y se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico al 10%, agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtro, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano acetato de etilo = 15 1 ) para obtener (4-metox?-2-met?lfen?l)(4-met?lfen?l)metanona oleoso amarillo (4 26 g, 58 9%) 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2 39 (s, 3 H) 2 42 (s, 3 H) 3 86 (s, 3 H) 6 74 (dd, J=8 5, 2 56 Hz, 1 H) 6 81 (d, J=2 6 Hz, 1 H) 7 21-7 27 (m, 2 H) 7 31 (d, J=8 4 Hz, 1 H) 7 64-7 71 (m, 2 H) ESI m/z = 263 (M+Na) Et3S?H (8 5 mi, 0 0531 moles) se añadió a una solución mixta de cloroformo (8 mi) y acetonitnlo (32 mi) de (4-metox?-2-met?lfen?l) (4-met?lfen?l)metanona y se añadió BF3 Et20 (4 5 mi, 0 0354 moles) gota a gota mientras se enfriaba con hielo La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agito a 50°C durante una hora Después, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo mientras se enfriaba con hielo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purifico por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano acetato de etilo = 15 1 ) para obtener 4-metox?-2-met?l-1 -(4-met?lbenc?l)benceno oleoso incoloro (3 89 g 97%) 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2 21 (s, 3 H) 2 31 (s, 3 H) 3 78 (s, 3 H) 3 88 (s, 2 H) 6 65-6 74 (m, 2 H) 6 97-7 03 (m, 3H) 7 03-7 1 1 (m, 2 H) EI 226 (M+) Br2 se añadió gota a gota a una solución de ácido acético (35 ml) de 4-metoxi-2-metil-1 -(4-metilbencil)benceno mientras se enfriaba con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante dos horas. Después a la mezcla de reacción se añadió agua mientras se enfriaba con hielo y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 15:1 ) para obtener el compuesto del título oleoso amarillo (4.21 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.20 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.85 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.71 (s, 1 H) 6.94-7.11 (m, 4 H) 7.26 (s, 1 H). EI 304 (M+), 306 (M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 33 Sintesis de 1-bromo-2-metoxi-4-metil-5-(4-etilbencil)benceno El compuesto del título se sintetizó por un método similar al del ejemplo de preparación 32 usando etilbenceno en lugar de tolueno. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.85 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.71 (s, 1 H) 6.97-7.14 (m, 4 H) 7.27 (s, 1 H).
El 318 (M+).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 34 Síntesis de 1-bromo-2-metoxi-4-metil-5-(4-isopropilbencil)benceno El compuesto del título se sintetizó por un método similar al del ejemplo de preparación 32 usando eumeno en lugar de tolueno. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.22 (s, 3 H) 1.24 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.81-2.92 (m, 1 H) 3.85 (bs, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.71 (s, 1 H) 6.98-7.06 (m, 2 H) 7.10-7.16 (m, 2 H) 7.28 (s, 1 H). El 322 (M+), 334 (M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 35 Síntesis de 2-(4-etilbencil)fenol 1 -Bromo-4-etilbenceno (6.69 g, 0.036 moles) se añadió a una suspensión de magnesio (17.2 g) y tetrahidrofurano (50 ml) y se calentó a reflujo. Subsecuentemente, una solución en tetrahidrofurano (300 ml) de 1 -bromo-4-etilbenceno (97.9 g, 0.529 moles) se añadió durante dos horas a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 4°C y una solución en tetrahídrofurano (100 ml) de 2-benciloxibenzaldehído (100 g, 0.471 moles) se añadió durante una hora. Después de agitarse durante dos horas, la mezcla de reacción se vació en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5) para obtener (2-benciloxifeníl)(4-etilfenil) metanol (152 g) como un sólido incoloro. 1H-RMN(CDCI3) d 1 .23 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.64 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J=5.6Hz, 1 H), 5.03 (s, 2H), 6.03 (d, 1 H, J=5.6 Hz), 6.90-7.37 (m, 12H). Después, una mezcla de (2-benciloxifenil)(4-etilfenil}metanol (78.5 g), 10% de paladio-carbón activado (5.2 g), ácido clorhídrico concentrado (10.4 ml) y metanol (850 ml) se agitaron bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de filiación de los materiales insoluoles, el filtrado se evaporó bajo presión reducida y después, el residuo se destiló bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (56.8 g) como un aceite incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d ppm 1 .21 (t, J=7.7Hz, 3H), 2.62 (q, J=7.7Hz, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.64 (s, 1 H), 6.77-7.18 (m, 8H). EI 213 (M+H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 36 Sintesis de 3-(4-etilfeniloxi)-bromobenceno Una suspensión de 3-bromofenol (2.3 g, 13.3 mmoles), ácido 4-etílfenilborónico (1 .0 g, 6.67 mmoles), tamices moleculares 4A (14.7 g), Cu(OAC)2 (1 .21 g, 6.67 mmoles) y cloroformo (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante tres minutos y se añadió a trietílamina (3.6 ml) y piridina (2.7 ml). Los materiales insoluoles se filtraron con celite, después la mezcla se agitó durante 15 horas. Después el filtrado se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etílo=95:5) para obtener 1 .89 g de un compuesto del título oleoso incoloro. EI 276 (M+), 278 (M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 37 Síntesis de 3-bromo-5-(4-etoxibencil)piridina Una solución en tetrahidrofurano (25 ml) de 3,5-dibromopirídina (5 g, 0.021 1 moles) se añadió gota a gota a una mezcla de una solución en tetrahidrofurano (21 .1 ml) de cloruro de ¡sopropilmagnesío 1 M y tetrahidrofurano (10 ml) a 4°C durante 15 minutos. Después se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la mezcla de reacción se añadió con 4-etoxibenzaldehído (2.93 ml, 0.021 1 moles) y se agitó durante 1 .5 horas adicionales. Después, a la mezcla de reacción se añadió agua mientras se enfriaba con hielo y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ) para obtener (5-bromopiridin-3-il)(4-etoxifenil)metanol (5.0 g, 77%) como una sustancia oleosa amarilla. Después, ácido trifluoroacético (12.5 ml, 0.162 moles) se añadió Gota a gota a una solucón de (5-bromopiridin-3-íl)(4-etoxifenil)metanol (2.5 g, 8.1 1 mmoles) y Et3SiH (5.1 ml, 40.6 mmoles) a 4°C y se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua y se extrajo con cloroformo. Después se lavó con salmuera, la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1 ) para obtener el compuesto del título en una forma de aguja incolora (1 .83 g, 77%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 1 .41 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 3.90 (s, 2 H) 4.02 (q, J=6.99 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.59 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) ESI m/z = 292 (M+H), 294 (M+2+H).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 38 Síntesis de 1-bromo-3-[(2E o Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-illbence?no Una mezcla de cloruro de (4-etilbencíl)trifenilfosfonio (3.52 g, 8.44 mmoles) y tetrahidrofurano (20 ml) se añadió a litio-diísopropilamina 2M (solución de heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno, 4.2 ml, 8.4 mmoles) mientras se enfriaba con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Esta solución se añadió gota a gota a una solución en tetrahídrofurano (10 ml) de (3-bromofenil)acetaldehído (0.56 g, 2.81 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa de cloruro de amonio saturada mientras se enfriaba con hielo y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1 ) para obtener un compuesto del título oleoso incoloro (0.41 g, 50%, mezcla E/Z). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.17-1.30 (m, J=7.41 , 7.41 , 7.41 Hz, 3 H) 2.56-2.72 (m, 2 H) 3.47-3.68 (m, 2 H) 5.70-6.63 (m, 2 H) 7.04-7.46 (m, 8 H). El 300, 302 (M+ , M+2).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 39 Síntesis de 3-bromo-7-(4-metilbencil)-1 -benzotiofeno Una solución en acetonitrilo (30 ml) de 7-(4-metilbencil)-1 -benzotiofeno (1 .24 g, 5.20 mmoles) se añadió con N-bromosuccinimida (1 .01 g, 5.72 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo. Después de lavarse con solución acuosa de tíosulfato de sodio al 20% en peso y salmuera, la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:1 ) para obtener un compuesto del título en polvo incoloro (0.92 g, 56%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.31 (s, 3 H) 4.12-4.26 (m, 2 H) 7.07-7.23 (m, 5 H) 7.37-7.50 (m, 2 H) 7.72 (d, J=7.46 Hz, 1 H). El 316, 318 (M+, M+2).
EJEMPLO 1 Síntesis de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -C-f3-(4-etilbencil)lfenill-5-t¡o- D-glucopiranosa Una mezcla de magnesio (55 mg, 2.25 mmoles), 1 -bromo-3-(4-etilbencil)benceno (496 mg, 1 .80 mmoles; sintetizado con referencia a la publicación de patente internacional WO0127128) y tetrahidrofurano (2.0 ml) se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante una hora y después se enfrió a 0°C. A esta solución, una solución en tetrahidrofurano (5.0 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-5-tio-D-glucono-1 ,5-lactona (500 mg, 0.901 mmoles) se añadió gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de que la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo 5: 1 ) para obtener el compuesto del título (440 mg, 65%) como una sustancia oleosa incolora. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .19 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.04 (5, 1 H) 3.48-3.57 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=10.1 , 2 7 Hz, 1 H) 3 74 (d, J=10 1 Hz, 1 H) 3 66-4-17 (m, 6 H) 4 41 (d, J=10 1 Hz, 1 H) 4 52 (s, 2 H) 4 65 (d J=10 7 Hz, 1 H) 4 81-4 95 (m, 3 H) 6 67-6 74 ( , 2 H) 7 03-7 21 (m, 10 H) 7 22-7 36 (m, 14 H) 7 47-7 57 (m, 2 H) ESI m/z = 773 (M+Na) EJEMPLO 2 Síntesis de 2.3.4.6-tetra-Q-benc?l-1-C-f3-(4-et?lbenc?l)fen?n-5-t?o-D-glucopiranosa mediante compleio de ate Una mezcla de 1-bromo-3-(4-et?lbenc?l)benceno (1 0 g, 3 63 mmoles) y éter dietilico (10 ml) se enfrió a -78°C y se añadió con solución de n-butil tio-hexano 2 6M (1 4 ml) en una atmósfera de Ar Después de agitarse durante 20 minutos, la mezcla de reacción se calentó a -20°C y se agitó durante 45 minutos Esta solución se añadió gota a gota a una suspensión de Cul (347 mg, 1 62 mmoles) en éter dietílico (10 ml) usando una cánula La suspensión se volvió negra durante la adición gota a gota y se calentó hasta -9°C Después de la adición gota a gota, la suspensión se agitó a -15°C durante 15 minutos, solución en éter dietílico (4 0 ml) de 2,3,4,6-tetra-O-benc?l-5-t?o-D-glucono-1 ,5-lactona (671 mg, 1 21 mmoles) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Después la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se seco con sulfato de magnesio anhidro Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purifico por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano acetato de et?lo=4 1 ) para obtener el compuesto del titulo (1 0 g) como una sustancia oleosa incolora El espectro de RMN concordo con el del ejemplo 1 EJEMPLO 3 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anh?dro-2,3,4,6-tetra-Q-benc?l-1 -[3-(4-etilbenciOfenilH -tio-D-glucitol Una solución en diclorometano (20 ml) de 2,3,4,6-tetra-O-benc?l-1 -C-[3-(4-et?lbenc?l)fen?l]-5-t?o-D-glucop?ranosa (410 mg, 0 546 mmoles) se añadió secuencialmente con Et3S?H (0 523 ml, 3 28 mmoles) y BF3 Et20 (0 276 ml, 2 18 mmoles) a -18°C y se agitó durante 0 5 horas Después, de que se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se lavó con salmuera y después se seco con sulfato de magnesio anhidro Después el desecante se filtro, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano acetato de etilo = 10 1 ) para obtener el compuesto del título (250 mg, 62%) como una sustancia en polvo incolora 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 19 (t, J=7 6 Hz, 3 H) 2 59 (q, J=7 6 Hz, 2 H) 3 05-3 16 (m, 1 H) 3 53 (t, J=8 9 Hz, 1 H) 3 67- 3 99 (m, 8H) 4 47 (d, J=10 0 Hz, 1 H) 4 53 (s, 2 H) 4 60 (d, J=10 7 Hz, 1 H) 4 85-4 94 (m, 3 H) 6 62 -6 69 (m, 2 H) 7 00-7 20 (m, 10 H) 7 22-7 36 (m, 16 H) ESI m/z -757 (M+Na) pf 100 0-102 5°C EJEMPLO 4 Síntesis de (H )-1 ,5-anh?dro-1 -f3-(4-et?lbenc?l)fen?l1-1-t?o-D-qluc?tol Solución en diclorometano 1 M (4 08 ml) de BBr3 se añadió gota a gota a una solución en diclorometano (20 ml) de (1 S)-1 ,5-anh?dro-2, 3,4,6-tetra-O-benc?l-1 -[3-(4-et?lbenc?l)fen?l]-1 -tio-D-glucitol (200 mg, 0 272 mmoles) a -78°C Después de agitarse a esta temperatura durante 2 5 horas, la mezcla se añadió con metanol (5 0 ml) y pindina (3 0 ml) secuencialmente Esta mezcla se calentó a temperatura ambiente y se concentró El residuo obtenido se purifico por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo metanol =10 1 ) para obtener un compuesto del título amorfo incoloro (23 mg, 23%) 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) d ppm 1 19 (t, J=7 6 Hz, 3 H) 2 58 (q, J=7 6 Hz 2 H) 2 95-3 03 (m, 1 H) 3 20-3 28 (m, 1 H) 3 60 (dd, J=10 3, 9 0 Hz, 1 H) 3 70-3 78 (m, 3 H) 3 88-3 98 (m, 3 H) 7 09 (brs, 5 H) 7 17-7 23 (m, 3 H). ESI m/z = 397 (M+Na). 373 (M-H).
EJEMPLO S Síntesis de 2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1-C-[2-metoxi-4-metil-(4-etoxibencil)fenil1-5-tio-D-qlucopiranosa Cinco gotas de 1 ,2-dibromoetano se añadieron a una mezcla de magnesio (41 mg, 1.67 mmoles), 1-bromo-3-(4-etoxibencil)-6-metox¡-4-metilbenceno (0.51 g, 1.51 mmoles) y tetrahidrofurano (2 ml). Después se calentó a reflujo durante una hora, esta mezcla se dejó reposar todavía a temperatura ambiente para preparar reactivo de Grignard. Una solución en tetrahidrofurano (1.40 ml) de cloruro de i-propilmagnesio 1.0M y el reactivo de Grignard preparado se añadieron gota a gota, secuencialmente a una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-5-tio-D-glucono-1 ,5-lactona (0.76 g, 1.38 mmoles) mientras se enfriaba con hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano acetato de etilo = 4 1 ) para obtener (0 76 g, 68%) un compuesto del título oleoso amarillo 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 37 (t, J=6.92 Hz, 3 H) 2 21 (s, 3 H) 3 51-4-20 (m, 12 H) 3.85-3.89 (m, 3 H) 4 51 (s, 2 H) 4.65 (d, J=10 72 Hz, 1 H) 4 71 (d, J=5 75 Hz, 1 H) 4 78-4-99 (m, 3 H) 6 59-7 43 (m, 26 H) EJEMPLO 6 Síntesis de (1 S)-1.5-anh?dro-2.3 4,6-tetra-0-benc?l-1-[2-metox?-4-met?l-5-(4-etox?benc?l)fen?l1-1 -t?o-D-qluc?tol Una solución en acetonitnlo (18 ml) de 2,3,4,6-tetra-O-benc?M -C-[2-metox?-4-met?l-5-(4-etox?benc?l)fen?l]-5-t?o-D-glucop?ranosa (840 mg, 1 04 mmoles) se añadió secuencialmente con Et3S?H (0 415 ml, 2 60 mmoles) y BF3 Et20 (0 198 ml, 1 56 mmoles) a -18°C y se agitó durante una hora Después a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de magnesio anhidro Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano acetato de etilo = 4 1 ) para obtener el compuesto del título (640 mg, 77%). 1H RMN (600 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.35 (t, J=6.88 Hz, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 3.02-3.21 (m, 1 H) 3.55 (t, J=9.40 Hz, 1 H) 3.71 (s, 1 H) 3.74-3.97 (m, 10 H) 4.01 (s, 1 H) 4.45-4.56 (m, 3 H) 4.60 (d, J=10.55 Hz, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 4.90 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 6.58-6.76 (m, 5 H) 6.90 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.09-7.19 (m, 5 H) 7.23-7.35 (m, 15 H). ESI m/z = 812 (M+NH4).
EJEMPLO 7 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anh¡dro-1-[3-{4-etoxibencil)-6-metox¡-4-metílfenill-1 -tio-D-qlucitol Una mezcla de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-(2-metoxí-4-metil-5-(4-etoxíbencil)fenil]-1-tio-D-glucitol (630 mg, 0.792 mmoles), 20% de hidróxido de paladio sobre carbón activado (650 mg) y acetato de etilo (10 ml)-etanol (10 ml) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 66 horas. Los materiales insolubles en la mezcla de reacción se filtraron con celite y el filtrado se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1 ) para obtener un compuesto del título en polvo incoloro (280 mg, 81 %) como 0.5 de hidrato. 1H RMN (600 MHz, METANOL-d4) d ppm 1 .35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.1 7 (s, 3 H) 2.92-3.01 (m, 1 H) 3.24 (t, J=8-71 Hz, 1 H) 3.54-3.60 (m, 1 H) 3.72 (dd, J=1 1 .5, 6.4 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.83 (s, 2 H) 3.94 (dd, J=1 1 .5, 3.7 Hz, 1 H) 3.97 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 4.33 (s, 1 H) 6.77 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.10 (s, 1 H). ESI m/z = 452 (M+NH4+), 493 (M+CH3C02-). pf 155.0-157.0°C. Análisis calculado para C23H3o06S.0.5H20: C, 62.28; H, 7.06. Encontrado: C. 62.39; H. 7.10.
EJEMPLO 8 Síntesis de 2.3,4,6-tetra-Q-bencil-1 -C-f2-(benciloxi)-5-(4-etoxibencil)fenil1-5-tio-D-qlucopiranosa Tres gotas de 1 .2-dibromoetano se añadieron a una mezcla de magnesio (175 mg, 7.20 mmoles), 1 -(benciloxi)-2-bromo-4-(4-etoxibencíl)benceno (2.29 g, 5.76 mmoles) y tetrahidrofurano (6.0 ml) y esta mezcla se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y tetrahídrofurano (5.0 ml) de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-5-tio-D-glucono-1 ,5-lactona (1 .6 g, 2.9 mmoles) se añadió gota a gota a esta solución y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1 ) para obtener el compuesto del título (1 .48 g, 59%) como un polvo amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.48-3.71 (m, 2 H) 3.77-4.10 (m, 9 H) 4.51 (brs, 2 H) 4.59-4.74 (m, 2 H) 4.77-4.94 (m, 3 H) 5.09 (s, 2 H) 6.64-7.40 (m, 32 H). ESI m/z = 895 (M+Na).
EJEMPLO 9 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-2.3,4,6-tetra-Q-bencil-1 -[2- (benciloxi)-5-(4-etoxibencil)fenil1-1 -t¡o-D-glucitol Una solución en cloroformo (8.0 ml) y acetonitrilo (8.0 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -C-[2-(benciloxi)-5-(4-etoxibencil)fenil]-5-tio-D-glucopiranosa (850 mg, 0.974 mmoles) se añadió secuencialmente a Et3SiH (0.933 ml, 5.84 mmoles) y BF3.Et20 (0.494 ml, 3.90 mmoles) a -20°C y se agitó durante una hora. Después a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 8:1 ) para obtener el compuesto del título (810 mg, 97%) como una sustancia en polvo incolora. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.04-3.18 (m, 1 H) 3.54 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 3.65-3.76 (m, 1 H) 3.77-4.06 (m, 8 H) 4.40-4-73 (m, 5 H) 4.83-5.12 (m, 5 H) 6.62-6.87 (m, 5 H) 6.92-7.46 (m, 27 H). ESI m/z = 879 (M+Na) EJEMPLO 10 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-1-[5-(4-etilbencil)-2-hidroxifenil)-1-tio-D-qlucitol Una mezcla de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -[2-(benciloxi)-5-(4-etoxibenc¡l)fenil]-1 -t¡o-D-glucitol (810 mg, 0.954 mmoles), 20% de hidróxido de paladio sobre carbón activado (800 mg) y acetato de etilo (5.0 ml)-etanol (5.0 ml) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 46 horas. Los materiales ¡nsolubles de la mezcla de reacción se filtraron con cehte y el filtrado se concentro El residuo obtenido se purificó cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo metanol =10 1 a 5 1 ) para obtener un compuesto del título en polvo incoloro (202 mg, 53%) como 0 7 de hidrato 1 H RMN (300 MHz, METANOL-d4) d ppm 1 37 (t, J=7 0 Hz, 3 H) 2 94-3 05 (m, 1 H) 3 22-3 29 (m, 1 H) 3 60 (m, 1 H) 3 69-3 88 (m, 4 H) 3 90-4 04 (m, 3 H) 4 33 (d, J=10 6 Hz, 1 H) 6 71 (d, J=8 2 Hz, 1 H) 6 76-6 90 (m, 3 H) 7 03-7.15 (m, 3 H) ESI m/z = 429 (M+Na), 405 (M-H) pf 145 0-150 0°C Análisis calculado para C22H2806S 0 7 H20, C, 61 00, H, 6 86 Encontrado, C 60 81 , H, 6 89 EJEMPLO 11 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anh?dro-2.3.4.6-tetra-0-benc?l-1 -[4-cloro-3-(4-etox?-2-met?lbenc?l)fen?p-1 -t?o-D-qluc?tol Cinco gotas de 1 ,2-d?bromoetano se añadieron a una mezcla de magnesio (1 1 1 g, 45 7 mmoles), 2-(5-bromo-2-clorofen?l)-1 ,3-d?oxolano (9 64 g, 36 5 mmoles) y tetrahidrofurano (20 ml) y esta mezcla se calentó a reflujo durante dos horas La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y tetrahidrofurano (15 ml) en 2,3,4,6-tetra-0-benc?l-5-t?o-D-glucono-1 ,5-lactona (10 14 g, 36 5 mmoles) se añadió gota a gota a esta solución y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos Después a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y s extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano acetato de etilo = 4 1 a 3 1 ) para obtener un 2,3,4,6-tetra-O-benc?M -C-[4-cloro-3-(1 ,3-d?oxolan-2-?l)fen?l]-5-t?o-D-glucopiranosa amorfo incoloro (11 81 g, 87%) 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3 06 (s, 1 H) 3 47-3 58 (m, 1 H) 3 64 (dd J=10 0, 2 9 Hz, 1 H) 3 83-4 21 (m, 9 H) 4 48-4 56 (m, 3 H) 4 66 (d, J=10 6 Hz, 1 H) 4 82-4 97 (m, 3 H) 6 15 (s, 1 H) 6 77 (dd, J=7 9, 1 5 Hz, 2 H) 7 08-7 21 (m, 5 H) 7 23-7 37 (m, 14 H) 7 55 (dd, J=8 4, 2 5 Hz, 1 H) 7 92 (d, J=2 5 Hz, 1 H) Después, acido clorhídrico 6M (120 ml) se añadió a una solución en tetrahidrofurano (50 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-benc?l-1-C-[4-cloro-3-(1 ,3-d?oxolan-2-?l)fen?l]-5-t?o-D-glucop?ranosa (6 01 g, 6 12 mmoles) mientras se enfriaba con hielo y se agito a temperatura ambiente durante dos días A la mezcla de reacción se añadió agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1 ) para obtener 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -C-(4-cloro-3-formílfenil)-5-tio-D-glucopiranosa amorfo incoloro (4.53 g, 80%).
H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.14 (s, 1 H) 3.43- 3.58 (m, 1 H) 3.63 (dd, J=10.0, 2.6 Hz, 1 H) 3.87-4.16 (m, 5 H) 4.45-4.72 (m, 4 H) 4.80-5.05 (m, 3 H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.02-7.43 (m, 19 H) 7.74 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 10.39 (s, 1 H). Después solución de n-butil-litio-hexano 2.6 M (1.6 ml) se añadió a una mezcla de 1 -bromo-4-etoxi-2-metilbenceno (0.94 g, 4.37 mmoles) y tetrahidrofurano (12 ml) a -78°C. Después de agitarse durante una hora, a la mezcla se añadió una solución en tetrahidrofurano (10 ml) de 2,3,4,6-tetra-O-bencíl-1-C-(4-cloro-3-formilfenil)-5-tio-D-glucopiranosa (1.52 g, 2.18 mmoles), y se agitó adicionalmente durante 20 minutos, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio saturada y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano acetato de etilo = 2 1 ) para obtener 2,3,4,6-tetra-0-benc?l-1 -C-{4-cloro-3-[(4-etox?-2-met?lfen?l)(h?drox?)met?l]fen?l}-5-tio-D-glucopiranosa (1 72 g, 95%) como una mezcla de diaestereómero amorfa amarilla Después, una solución en acetonitnlo (20 ml) de 2,3,4,6-tetra-O-benc?l-1 -C-{4-cloro-3-[(4-etox?-2-met?lfen?l)(h?drox?)met?l]fen?l}-5-t?o-D-glucopiranosa (1 72 g, 2 06 mmoles) se añadió secuencialmente con Et3S?H (1 98 ml, 12 4 mmoles) y BF3 Et20 (1 04 ml, 8 27 mmoles) con enfriamiento con hielo Después de agitarse durante una hora, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante tres horas Después, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano acetato de etilo = 5 1 ) para obtener (1 S)-1 ,5-anh?dro-2,3,4,6-tetra-0-benc?l-1 -[4-cloro-3-(4-etox?-2-met?lbenc?l)fen?l)-1 -t?o-D-gluc?tol (1 01 g, 61 %) como un polvo incoloro 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .40 (t, J=7 0 Hz, 3 H) 2 14 (s, 3 H) 3 01 -3 12 (m, 1 H) 3 48 (t, J=8 9 Hz, 1 H) 3 65-4 06 (m, 10 H) 4 46-4-61 (m, 4 H) 4-80-4 91 (m, 3 H) 6 58 (dd, J=8 2, 2 5 Hz, 1 H ) 6 68-6 76 ( , 2 H ) 6 81 (d, J=8 4 Hz, 1 H) 6 98 (d, J=2 2 Hz, 1 H) 7 10-7 39 (m, 21 H). EJEMPLO 12 Síntesis de (1S)-1 ,5-anhidro-1-[4-cloro-3-(4-etoxi-2-metilbencil)fenil1-1-tio-D-qlucitol Una solución en anisol (10 ml) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[4-cloro-3-(4-etoxí-2-metilbencil)fenil]-1-tio-D-glucitol (0.99 g, 1.23 mmoles) se añadió a AICI3 (0.83 g, 6.19 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió a agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M, solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol =10:1 ) para obtener un compuesto del título amorfo incoloro (55 mg, 10%). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.90-3.01 (m, 1 H) 3.14-3.24 (m, 1 H) 3.54 (dd, J=10.3, 9.2 Hz, 1 H) 3.60-3.76 (m, 3 H) 3.86-4.06 (m, 5 H) 6.66 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.85-6.95 (m, 2 H) 7.19 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H). ESI m/z = 461 (M+Na), 437 (M-H).
EJEMPLO 13 Síntesis de (1S)-1 ,5-anhidro-2.3,4,6-tetra-0-bencil-1-f3-í4-(4-tetrahidrop¡raniloxi)bencil1fenil1-1 -tio-D-qlucitol Solución de n-butil-litio-hexano 2.6 M (0.8 ml) se añadió a una mezcla de 1-bromo-4-(4-tetrahidropiraniloxi)benceno (0.545 g, 2.12 mmoles) y tetrahidrofurano (6 ml) a -78°C. Después de agitarse durante 1.5 horas, una solución en tetrahidrofurano (6 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -C-(3-formilfenil)-5-tio-D-glucopiranosa (0.70 g, 1.06 mmoles) se añadió y se agitó adicionalmente durante tres horas, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después, a la mezcla de reacción añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 ) para obtener 2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-C-[3-[(4-(4-tetrahidropiran¡loxi)fenil)(hidroxi)metil]fenil]-5-tio-D-glucopiranosa (0.67 g, 76%). Después, una solución en acetonitrilo (8 ml) de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-C-[3-[(4-(4-tetrahidropiraniloxi)fenil)(hidroxi)metil]fenil]-5-tio-D-glucopiranosa (0.67 g, 0.802 mmoles) se añadió secuencialmente con Et3SiH (0.78 ml, 4.90 mmoles) y BF3.Et20 (0.41 ml, 3.27 mmoles) a -15°C. Después de agitarse durante una hora, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante tres horas. Después la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ) para obtener un compuesto del título en polvo incoloro (0.37 g, 57%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.66-1.81 (m, 2 H) 1.88-2.02 (m, 2 H) 3.05-3.15 (m, 1 H) 3.47-3.59 (m, 3 H) 3.64-4.00 (m, 10 H) 4.33-4.42 (m, 1 H) 4.46 (d, J=9.95 Hz, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 4,60 (d, J=10.41 Hz, 1 H) 4-84-4.93 (m, 3 H) 6.60-6.67 (m, 2 H) 6.72-6.79 (mt 2 H) 6.99-7.19 (m, 8 H) 7.20-7.35 (m, 16 H). ESI m/z = 824 (M+NH4).
EJEMPLO 14 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -[3-[4-(4-tetrahidropiraniloxi)bencil1 fenill-1 -tio-D-qlucitol Un compuesto del título amorfo (18 mg) se obtuvo por un método similar al del ejemplo 7 a partir de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[3-[4-(4-tetrahidrop¡ranilox¡)bencil]fenil]-1-tío-D-glucitol.
EJEMPLO 15 Síntesis de 2,3,4,6-tetra-0-alil-1 -C-r4-cloro-5-(4-etoxibencil)-2-metoxifenill-5-tio-D-qlucopiranosa Tres gotas de 1 ,2-dibromoetano se añadieron a una mezcla de magnesio (171 mg, 7.03 mmoles), 1-bromo-4-cloro-3-(4-etoxibencil)-6-metoxibenceno (2.0 g, 5.62 mmoles) y tetrahidrofurano (5 ml) y esta mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y tetrahidrofurano (20 ml) en 2,3,4,6-tetra-0-alil-5-tio-D-glucono-1 ,5-lactona (1.5 g, 4.22 mmoles) se añadió gota a gota a esta solución y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Después, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1 ? 5: 1 ) para obtener el compuesto del título (1 .41 g, 53%) como un aceite amrillo pálido. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .39 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.36-3.47 (m, 1 H) 3.49-4.10 (m, 17 H) 4-10-4.44 (m, 4 H) 4.84-4.97 (m, 2 H) 5.08-5.35 (m, 5 H) 5.42-5.60 (m, 1 H) 5.75-6.07 (m, 3 H) 6.78 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.32 (brs. 1 H) ESI m/z = 653 (M+Na), 655 (M+2+Na) EJEMPLO 16 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhídro-2,3,4,6-tetra-Q-alil-1 -[4-cloro-5-(4-etoxibencil)-2-metoxifenip-1 -tio-D-glucitol Una solución en cloroformo (20 ml)-acetonitrílo (20 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-alil-1 -C-[4-cloro-5-(4-etoxibencil)-2-metoxifenil]-5-tio-D-glucopiranosa (1 .41 g, 2.23 mmoles) se añadió secuencialmente con Et3SiH (2.16 ml, 13.4 mmoles) y BF3.Et20 (1 .13 ml, 8.92 mmoles) a -15°C y se agitó durante una hora. Después, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de magnesio anhidro Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano acetato de etilo = 10.1 ) para obtener el compuesto del título (895 mg, 65%) como una sustancia en polvo incolora. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.39 (t, J=7 0 Hz, 3 H) 2 95-3 04 (m, 1 H) 3 21 -3 30 (m, 1 H) 3 41-3 79 (m, 5 H) 3 81 (s, 3 H) 3 84-4 20 (m, 8H) 4 25-4 42 (m, 4 H) 4 81-4 91 (m, 2 H) 5 09-5 33 (m, 6 H) 5 34-5 52 (m, 1 H) 5 79-6 04 (m, 3 H) 6 78 (d, J=8 9 Hz, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8 9 Hz, 2 H) 7 21 (brs, 1 H) ESI m/z = 637 (M+Na), 639 (M+2+Na) EJEMPLO 17 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anh?dro-1-[4-cloro-5-(4-etox¡benc?l)-2-metox?fen?ll-1 -tio-D-qlucitol Una mezcla de (1 S)-1 ,5-anh?dro-2,3,4,6-tetra-0-al?l-1-[4-cloro-5-(4-etox?benc?l)-2-metox?fen?l]-1-t?o-D-gluc?tol (100 mg, 0.163 mmoles), tetrak?s(tr?fen?lfosf?n)palad?o (38 mg, 0 0325 mmoles), ácido N,N-dimetilbarbitúpco (203 mg, 1 3 mmoles) y tetrahidrofurano (1 0 ml) se agitó bajo atmósfera de Ar a 90°C durante 1 5 horas Después la mezcla de reacción se enfrio a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1 - 5:1 ) para obtener el compuesto del título (63 mg, 85%) como una sustancia en polvo incolora. 1H RMN (600 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.92-3.00 (m, 1 H) 3.22 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 3.53-3.59 (m, 1 H) 3.72 (dd, J=11.7, 6.7 Hz, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.88-3.95 (m, 3 H) 3.99 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.06 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H). ESI m/z = 477 (M+Na), 479 (M+2+Na), 453 (M-H), 455 (M+2-H). pf 177.0-179.0°C.
EJEMPLO 18 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1-r4-cloro-3-(t-butoxicarbonil)fen¡p-1-tio-D-glucitol Una solución n-butil-lítio-hexano 2.6 M (1.72 ml) se añadió a una mezcla de solución de bromuro de í-propilmagnesio 1.0 M-tetrahidrofurano (2.23 ml) y tetrahidrofurano (9 ml) a -5°C. Después de agitarse durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió una solución en tetrahidrofurano (4.0 ml) de 5-bromo-2-clorobenzoato de t-butilo (542 mg, 1 .86 mmoles). Después de agitarse durante una hora, una solución en tetrahidrofurano (3.0 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-5-tio-D-glucono-1 ,5-lactona (430 mg, 0.798 mmoles) se añadió y se agitó adicionalmente durante 15 minutos. Después, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1 ) para obtener 2,3,4,6-tetra-O-bencil-1 -C-[4-cloro-3-(t-butoxicarboníl)fenil]-5-tio-D-glucopiranosa (60 mg, 10%). ESI m/z = 789 (M+Na), 791 (M+2+Na) Después, una solución en cloroformo (1 .0 ml)-acetonitrilo (1 .0 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -C-[4-cloro-3-(t-butoxicarbonil)fenil]-5-tio-D-glucopirinosa (60 mg, 0.0782 mmoles) se añadió se secuencialmente con Et3SiH (0.031 ml, 0.195 mmoles) y BF3.Et20 (0.015 ml, 0.1 17 mmoles) a -40°C. Después de agitarse durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se añadió con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y un solvente orgánico se concentró bajo presión reducida. Después el residuo se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano acetato de etilo = 5 1 ) para obtener el compuesto del titulo (26 mg, 44%) 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 61 (s, 9 H) 3 06- 3 21 (m, 1 H) 3 51-3 64 (m, 1 H) 3 66-3 77 (m, 1 H) 3 78-4 06 (m, 5 H) 4 48- 4 67 (m, 4 H) 4 84-4 95 (m, 3 H) 6 75 (dd, J=7 54, 1 79 Hz, 2 H) 7 08-7 20 (m, 5 H) 7 24-7 46 (m, 15 H) 7 77 (d, J=2 02 Hz, 1 H) ESI m/z = 768 (M+Na), 770 (M+2+Na) EJEMPLO 19 Síntesis de (1S)-1 ,5-anh?dro-2,3,4,6-tetra-Q-benc?l-1-[4-cloro-3-rr(4-et?lfen?l)am?no1carbon?l]fen?ll-1-t?o-D-gluc?tol Después una solución en tetrahidrofurano (2 0 ml) de (1 S)-1 ,5-anh?dro-1-[4-cloro-5-(4-etox?benc?l)-2-metox?fen?l]-1-t?o-D-gluc?tol (30 mg, 0 040 mmoles) se añadió con acido clorhídrico concentrado (1 0 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y a 40°C durante dos horas y después se añadió acetato de etilo Esta se lavó con agua, salmuera y se seco con sulfato de magnesio anhidro Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida para obtener (1 S)-1 ,5-anh?dro-2,3,4,6-tetra-0-benc?l-1 -[4-cloro-3-carbox?fen?l]-1 -tio-D-glucitol Después, clorhidrato de 1-etil-3-(3-dímetilaminopropil) carbodíimida (13 mg, 0.069 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (9 mg, 0.069 mmoles) se añadieron a una solución en cloroformo de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -[4-cloro-3-carboxifenil]-1 -tio-D-glucitol y 4-etilanilina (13 mg, 0.104 mmoles). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 21 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ) para obtener el compuesto de anuida anterior (22 mg). H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.26 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.65 (q, J=7.67 Hz, 1 H) 3.06-3.24 (m, 1 H) 3.50-3.61 (m, 1 H) 3.71 (dd.
J=9.87, 3.03 Hz, 1 H) 3.78-4.09 (m, 6 H) 4.52 (s, 2 H) 4,62 (t, J=10.34 Hz, 2 H) 4.84-4.98 (m, 3 H) 6.75-6.85 (m, 2 H) 7.06-7.56 (m, 25 H) 7.72 (d, J=2.02 Hz, 1 H). ESI m/z = 769 (M-H). Polvo amarillo pálido.
EJEMPLO 20 Síntesis de (1S)-1 ,5-anhidro-1-f4-cloro-3-f[(4-etilfenil)aminol-carbonillfenill-1-tio-D-qlucitol Acido trifluorometansulfónico (0.1 ml) se añadió a una mezcla de (1S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[4-cloro-3-[[(4-etilfenil)amino)carbonil] fenil]-1 -tio-D-glucitol (20 mg, 0-025 mmoles), ácido trifluoroacético (0.5 ml), sulfuro de dimetilo (0.3 ml), m-cresol (0.08 ml) y etanoditiol (0.02 ml) a -15°C. Después de agitarse durante 15 minutos, se añadió a la mezcla una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol =10:1 ) para obtener un compuesto del título en polvo incoloro (6 mg, 54%). 1H RMN (600 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.23 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.64 (q, J=7.79 Hz, 2 H) 3.00-3.07 (m, 1 H) 3.27 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 3.59-3.64 (m, 1 H) 3.73-3.82 (m, 2 H) 3.89 (d, J=10.09 Hz, 1 H) 3.95 (dd, J=11.69, 3.44 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.47 (s, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.56 (d, J=8.71 Hz, 2 H).
ESI m/z = 438 (M+Na), 440 (M+2+Na). Polvo incoloro EJEMPLO 21 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-bencil-1 -[3- (h¡drox¡metil)fen¡p-1 -tio-D-qluc¡tol Una solución en cloroformo (35 ml)-acetonitrilo (35 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -C-(3-formilfenil)-5-tio-D-glucopiranosa (4.0 g, 6.05 mmoles) se añadió secuencialmente con Et3SiH (5.8 ml, 36.3 mmoles) y BF3.Et20 (3.1 ml, 24.2 mmoles) a -15°C. Después de agitarse durante 1.5 horas, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, los sólidos obtenidos por evaporación del solvente bajo presión reducida se lavaron con hexano:acetato de etilo = 10:1 para obtener el compuesto del título (3.2 g, 77%) como una sustancia en polvo incolora. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.07-3.18 (m, 1 H) 3.55 (t, 1 H) 3.72 (dd, 1 H) 3.78-4.01 (m, 5 H) 4.46-4,69 (m, 6 H) 4.87-4.96 (m, 3 H) 6.69 (dd. J=7.69, 1.48 Hz, 2 H) 7.07-7.45 (m, 22 H).
EJEMPLO 22 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1-r3- (bromometil)fenill-l-tio-D-qlucitol Cloruro de metansulfonilo (0.018 ml) y trietilamína (0.021 ml) se añadieron a una solución en tetrahidrofurano (1.5 ml) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[3-(h¡droximetíl)fenil]-1-tio-D-glucitol (100 mg, 0.155 mmoles) a 4°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas y se diluyó con acetato de etilo. Después de lavarla con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, esta mezcla se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener (1 S)-1 ,5-anhídro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[3-(metansulfonilox¡metil)fenil]-1-tio-D-glucitol (150 mg). Después, una mezcla de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[3-(metanosulfoniloximetil)fenil]-1 -tio-D-giucitol (150 mg), LiBr (40 mg, 0.466 mmoles) y acetona (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Después, la mezcla de reacción se concentró, se añadieron acetato de etilo y agua. Después, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1 ) para obtener el compuesto del título (70 mg, 64%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.06-3.17 (m, 1 H) 3.55 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.72 (dd, 1 H) 3.78-4.02 (m, 5 H) 4.41 -4.65 (m, 6 H) 4.85-4.96 (m, 3 H) 6.66-6.72 (m, J=7.46, 2.02 Hz, 2 H) 7.10-7.51 (m, 22 H). ESI m/z = 726 (M+NH4+), 728 (M+2+ NH4+) EJEMPLO 23 Bn?vX' ?" ''OBp OBn Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1-í3-r(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)metillfen¡n-1 -tio-D-glucitol Una mezcla de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 -[3-(bromometil)fenil]-1 -tio-D-glucitol (200 mg, 0.282 mmoles), 1 -metil-2-(tributilestanil)-l H-pirrol (208 mg, 0.564 mmoles), tris(dibencilidenoaceton)-dipaladio (38 mg, 0.0423 mmoles), 2(diciclohexilfosfino)bifenilo (36 mg, 0.0987 mmoles), KF (67 mg, 1.16 mmoles), CsC03 (257 mg, 0.792 mmoles) y 1 ,4-dioxano (5 ml) se agitó a 60°C durante ocho horas. Después de que los materials insoluoles se filtraron, el residuo obtenido por concentración del fíltrado se purifícó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1 ) para obtener el compuesto del título (190 mg, 95%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.04-3.16 (m, 1 H) 3.32 (s, 3 H) 3.53 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 3.67-3.75 (m, 1 H) 3.75-4.00 (m, 7 H) 4.46-4.56 (m, 3 H) 4.60 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.84-4.96 (m, 3 H) 5.89 (dd, J=3.73, 1.55 Hz, 1 H) 6.04 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 6.49-6.54 (m, 1 H) 6.70 (dd, J=7.62, 1.71 Hz, 2 H) 7.05-7.18 (m, 7 H) 7.22-7.36 (m, 14 H) 7.39-7.46 (m, 1 H). ESI m/z = 710 (M+H), 732 (M+Na).
EJEMPLO 24 Síntesis de (1S)-1 ,5-anhidro-1-r3-f(1-metil-1 H-pirrol-2-il)metipfenil1-1-tio-D-qlucitol Acido trifluorometansulfónico (0.2 ml) se añadió a una mezcla de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3.4,6-tetra-0-bencil-1-[3-[(1-metil-1 H-pírrol-2-il)metil]fenil]-1 -tio-D-glucitol (190 mg), ácido trifiuoroacético (1.0 ml), sulfuro de dimetilo (0.6 ml), m-cresol (0.16 ml) y etanoditiol (0.04 ml) a -15°C. Después de agitarse durante 15 minutos, la mezcla se añadió a una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol=10:1 ) para obtener compuesto del título en polvo incoloro (16 mg, 17%). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) d ppm 2.92-3.05 (m, 1 H) 3.19-3.29 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.59 (t, J=9.64 Hz, 1 H) 3.68-3.83 (m, 3 H) 3.86-4.02 (m, 3 H) 5.80-5.87 (m, 1 H) 5.94 (t, J=3.11 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=1.87 Hz, 1 H) 7.03 (dd. J=6.99, 1.71 Hz, 1 H) 7.12-7.28 (m, 3 H). ESI m/z = 372 (M+Na).
EJEMPLO 25 Síntesis de (1 S)-1 l5-anh¡dro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[3-f(4-metoxi-1 H-indol-1 -il)metillfen¡ll-1 -tio-D-glucitol Una solución en N,N-dimetilformamida (1.0 ml) de 4-metoxi indol (83 mg, 0.564 mmoles) se añadió con hidruro de sodio (22 mg, 0.564 mmoles; 60% de aceite) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Esta solución se añadió a una solución en N,N-dimetilformam¡da (2.0 ml) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[3-(bromometíl)fenil]-1-tio-D-glucitol (200 mg, 0.282 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante tres horas y se añadió agua. Esta se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ) para obtener el compuesto del título (290 mg). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.05-3.14 (m, 1 H) 3.46-3.56 (m, 1 H) 3.66-3.74 (m, 1 H) 3.76-3.92 (m, 5 H) 3.95 (s, 3 H) 4.46 (d, J=10.10 Hz, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 4.59 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.84-4.93 (m, 3 H) 5.25 (d, J=2.49 Hz, 2 H) 6.46-7.39 (m, 29 H). ESI m/z =793 (M+NH4) EJEMPLO 26 Síntesis de (1 S)-1.5-anhidro-2,3,4.6-tetra-Q-bencil-1-f3-f(4-hidroxífenil)metil1fenil1-1 -tio-D-glucitol El compuesto del título (253 mg) en forma de aceite incoloro se obtuvo a partir de (4-bromofenoxi)t-butil-dimetilsilano (2.17 g) y 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-C-(3-formilfeníl)-5-tio-D-glucopiranosa (2.50 g) mediante un método similar al del ejemplo 11. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.03-3.15 (m, 1 H) 3.52 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.66-3.74 (m, 1 H) 3.75-3.97 (m, 6 H) 4.43-4.55 (m, 3 H) 4.56-4.74 (m, 3 H) 4.84-4.94 (m, 3 H) 6.62-6.70 ( m, 4 H) 7.00 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.06-7.20 (m, 6 H) 7.21-7.41 (m, 16 H) ESI m/z = 740 (M+NH4).
EJEMPLO 27 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3.4,6-tetra-Q-bencil-H3-í4-(2-metoxi-2-ox¡etoxi)bencil1fenil1-1-tio-D-qlucitol Una solución en N,N-dimetilformamida (5 ml) de (1S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencíl-1 -[3-[(4-hidroxifenil)metil]fenil]-1 -tio-D-glucitol (364 mg, 0.504 mmoles) se añadió a carbonato de potasio (91 mg, 0.660 mmoles) y bromoacetato de metilo (0.058 ml, 0.610 mmoles) a 4°C y se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas. Después, a la mezcla se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ) para obtener un compuesto del título oleoso incoloro (334 mg, 83%). H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.05-3.15 (m, 1 H) 3.52 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.66-3.75 (m, 1 H) 3.75-3.98 (m, 10 H) 4.41-4.64 (m, 6 H) 4.83-4.95 (m, 3 H) 6.60-6.79 (m, 4 H) 6.98-7.19 (m, 8 H) 7.22-7.36 (m, 16 H). ESI m/z = 817 (M+Na).
EJEMPLO 28 Síntesis de (1S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1 -r3-[4- (carboximetoxi)bencil1fen¡l1-1 -tio-D-glucitol Una solución en agua-metanol-tetrahídrofurano (1 :3:3, 1.4 ml) de (1S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[3-[[4-(metoxicarbonilmetiloxi)fenil] metil]fenil]-1 -tio-D-glucitol (180 mg, 0.226 mmoles) se añadió a hidróxido de litio monohidratado (11 mg, 0.27 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se hizo acida mediante la adición de HCl al 10% y el residuo depositado se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro, el desecante se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (149 mg, 84%) como un polvo incoloro. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3.04-3.15 (m, 1 H) 3.46-3.58 (m, 1 H) 3.66-3.96 (m, 7 H) 4.41-4.54 (m, 3 H) 4.55-4.63 (m, 3 H) 4.82-4.95 (m, 3 H) 6.65 (dd, J=8.00, 1.48 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 7.00-7.36 (m, 24 H). ESI m/z = 798 (M+NH4), 779 (M-H).
EJEMPLO 29 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-benc¡l-1 -[3-f4-[2- (dimetilam¡no)-2-oxoetoxí)bencil1fen¡l1-1 -tio-D-qlucitol Una solución en cloroformo (2 ml) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2, 3,4,6-tetra-O-bencil-1 -[3-[4-(carboximetoxi)bencil]fenil]-1 -tio-D-glucitol (149 mg, 0.191 mmoles) se añadió a una solución de tetrahidrofurano (0.19 ml, 0.382 mmoles) de dimetilamina 2M, clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dímetilaminopropil)carbodiimida (44 mg, 0.229 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (31 mg, 0.229 mmoles). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 .5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :2) para obtener el compuesto del título (128 mg, 83%). 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.96 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.06-3.14 (m, 1 H) 3.52 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 3.68-3.74 (m, 1 H) 3.76-3.96 (m, 7 H) 4.44-4.54 (m, 3 H) 4.56-4.63 (m, 3 H) 4.85-4.93 (m, 3 H) 6.65 (dd, J=7.93, 1 .55 Hz, 2 H) 6.76-6.83 (m, 2 H) 7.01 -7.18 (m, 8 H) 7.22-7.35 (m, 16 H).
ESI m/z = -825 (M+NH4).
EJEMPLO 30 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-H3-r[[4-(2-N,N-dimetilaminoetil)ox¡lfenil1metillfenil1-1-tio-D-qlucitol Una solución en tetrahidrofurano (2 ml) de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-[3-[4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]bencil]fenil]-1 -tio-D-glucitol (88 mg, 0.109 mmoles) se añadió a complejo de borano 1.2M-tetrahidrofurano (0.54 ml) a 4°C y se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió a 4°C, se añadió metanol y se concentró. 1 ,4-Dioxano (1.0 ml) y HCl 6M (0.5 ml) se añadieron al residuo obtenido y se agitó a 40°C durante dos minutos. Esta mezcla se añadió a solución de hidróxido de sodio acuosa 2M para ajustaría a ser alcalina y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice tipo NH (hexano:acetato de etilo = 1 :1 ) para obtener el compuesto del título (43 mg, 50%) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.35 (s, 6 H) 2.68- 2 81 (m, 2 H) 3 04-3 16 (m, 1 H) 3 52 (t, J=8 70 Hz, 1 H) 3 66-3 76 (m, 1 H) 3 76-4 10 (m, 9 H) 4 47 (d, J=10 10 Hz, 1 H) 4 52 (s, 2 H) 4,60 (d, J=10 72 Hz, 1 H) 4 84-4 94 (m, 3 H) 6 65 (dd, J=7 85, 1 32 Hz, 2 H) 6 72-6 81 (m, 2 H) 7 00-7 18 (m, 8 H) 7 20-7 36 (m, 16 H) ESI m/z = 794 (M+H) EJEMPLO 31 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anh?dro-2.3.4.6-tetra-O-benc?l-1 -f3-íír4-(2-h?drox?et?l)ox?1fen?llmet?llfen?p-1 -t?o-D-gluc?tol Una solución en tetrahidrofurano (2 5 ml) de (1 S)-1 ,5-anh?dro-2,3,4,6-tetra-0-benc?l-1 -[3-[4-(2-metox?-2-oxoetox?)benc?l]fen?l]-1 -t?o-D-gluc?tol (102 mg, 0 128 mmoles) se añadió a L?AIH (12 mg, 0 321 mmoles) a 4°C y se agitó durante 2 5 horas Después se añadió agua gota a gota solución de amonio al 28% y los materiales insolubles se filtraron El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro Después el desecante se filtró, el solvente se evaporo bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (100 mg) como un cristal incoloro 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 3 06-3 14 (m, 1 H) 3 52 (t, J=8 86 Hz, 1 H) 3 67-3 74 (m, 1 H) 3 77-4 04 (m, 1 1 H) 4 47 (d, J=9 95 Hz, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 4.60 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.86-4.93 (m, 3 H) 6.62-6.68 (m, 2 H) 6.73-6.79 (m, 2 H) 7.02-7.18 (m,8 H) 7.21 -7.35 (m, 16 H). ESI m/z = 784 (M+NH4).
EJEMPLO 32 Síntesis de 2,3,4,6-tetra-0-alil-1 -C-r5-(4-etoxibenc¡l)pir¡din-3-¡n-5-tio-D-qlucopiranosa Reactivo de Grignard se preparó a partir de 3-bromo-5-(4-etoxibencil)piridina (1 .83 g, 6.26 mmoles) por un método similar al del ejemplo 15 y el compuesto del título (508 mg, 29%) se obtuvo como una sustancia oleosa café. 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .40 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 2.98-3.18 (m, 1 H) 3.29-3.47 (m, 2 H) 3.56-4.05 (m, 12 H) 4.06-4.43 (m, 4 H) 4.77-4.91 (m, 2 H) 5.07-5.37 (m, 7 H) 5.79-6.04 (m, 3 H) 6.81 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 7.04 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 8.41 (d, J=1 .86 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.18 Hz, 1 H). ESI m/z = 568 (M+H), 590 (M+Na).
EJEMPLO 33 Síntesis de (1S)-1 ,5-anhidro-2.3.4,6-tetra-Q-alil-1 -f5-(4-etoxibencil)piridin-3-il1-1 -tio-D-glucitol Un compuesto del título oleoso incoloro (137 mg, 28%) se obtuvo a partir de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-C-[5-(4-etoxibencil}piridin-3-il]-5-tio-D-glucopíranosa (508 mg, 0.894 mmoles) por un método similar al del ejemplo 16. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.40 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 2.93-3.06 (m, 1 H) 3.25 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.30-3.44 (m, 1 H) 3.49-4.05 (m, 12 H) 4.15 (dd. J=12.05, 5.98 Hz, 1 H) 4.24-4.42 (m, 3 H) 4.80-4.92 (m, 2 H) 5.08-5.42 (m, 7 H) 5.78-6.03 (m, 3 H) 6.81 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 8.42 (dd. J=16.16, 2.18 Hz, 2 H). ESI m/z = 552 (M+H).
EJEMPLO 34 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -[5-(4-etox¡bencil)piridin-3-ill-1 -tio- D-glucitol Un compuesto del título en polvo incoloro (71 mg, 73%) se obtuvo a partir de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-alil-1 -[5-(4-etoxibencil)pirídin-3-il]-1 -tio-D-glucitol (137 mg, 0.248 mmoles) por un método similar al del ejemplo 17. 1 H RMN (600 MHz, METANOL-d4) d ppm 1 .36 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 3.01 -3.05 (m, 1 H) 3.23-3.27 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=10.32, 8.94 Hz, 1 H) 3.71 - 3.78 (m, 2 H) 3.84 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 3.92-3.97 (m, 3 H) 3.99 (q, J=7.18 Hz, 2 H) 6.82-6.85 (m, 2 H) 7.10-7.13 (m, 2 H) 7.64 (t, J=2.06 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=2.29 Hz, 1 H). ESI m/z = 392 (M+Na), 390 (M-H).
EJEMPLO 35 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-alil-1 -f5-(4-etilbencil)-tiofen-2-ill-1 -tio-D-glucitol Un compuesto del título oleoso amarillo (890 mg, 94%) se obtuvo a partir de 2-bromo-5-(4-etilbencil)tiofeno (1 .0 g, 3.55 mmoles) por un método similar al de los ejemplos 15 y 16. 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1 .22 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.62 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 2.91 -3.03 (m, 1 H) 3.20 (t, J=9.01 Hz, 1 H) 3.43-3.79 (m, 5 H) 3.90-4.07 (m, 6 H) 4.09-4-18 (m, 1 H) 4.24-4.41 (m, 3 H) 4.92-5.02 (m, 2 H) 5.09-5.32 (m, 6 H) 5.50-5.66 (m, 1 H) 5.79-6.05 (m, 3 H) 6.61 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.07-7.16 (m, 4 H). ESI m/z = 563 (M+Na).
EJEMPLO 36 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -f5-(4-etilbencil)tiofen-2-ill-1 -tio-D-glucitol Un compuesto del título en polvo incoloro (570 mg, 92%) se obtuvo a partir de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-0-alil-1-[5-(4-etilbencil)tiofen-2-¡l]-1 -tio-D-glucitol (890 mg, 1.64 mmoles) por un método similar al del ejemplo 17. 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.20 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.60 (q, J=7.62 H2, 2 H) 2.92-3.03 (m, 1 H) 3.19 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 3.50-3.63 (m, 2 H) 3.72 (dd, J=11.58, 6.45 Hz, 1 H) 3.93 (dd. J=11.50, 3.73 Hz, 1 H) 4.03 (t, J=4.97 Hz, 3 H) 6.58-6.67 (m, 1 H) 6.83 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 7.08-7.17 (m, 4 H). ESI m/z = 403 (M+Na), 379 (M-H).
EJEMPLO 37 Síntesis de 2,3,4, 6-tetra-Q-bencil-1-C-(3-í(E o Z)-2-(4-etilfenil) vinill fenil)-5-tío-D-qlucopiranosa Una mezcla de cloruro de (4-etílbencil)trifenilfosfon¡o (1.64 g, 3.93 mmoles) y tetrahidrofurano (20 ml) seañadió a litio-diisopropilamina 2M (solución de heptano/tetrahidrofurano/etílbenceno, 2.0 ml, 4.0 mmoles) mientras se enfriaba con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Esta solución se añadió gota a gota a una solución en tetrahidrofurano (10 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1-C-(3-formilfenil)-5-tío-D-glucopiranosa (0.52 g, 786 µmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa de cloruro de amonio saturada mientras se enfriaba con hielo y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1 a 3:1 ) para obtener un compuesto del título oleoso incoloro (0.49 g, 82%, mezcla E/Z). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.10-1.32 (m, 3 H) 2.48-2.74 (m, 2 H) 2.90-3.10 (m, J=38.55 Hz, 1 H) 3.47-3.71 (m, 2 H) 3.78-4.21 (m, 5 H) 4.41-4.73 (m, 4 H) 4.80-4.99 (m, 3 H) 6.50-6.99 (m, 3 H) 7.03-7.61 (m, 27 H). ESI m/z = 785 (M+Na).
EJEMPLO 38 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-Q-bencil-1 -(3- ? o Z)-2-(4-etilfen¡l)v¡n¡pfenil|-1 -tio-D-glucitol Una solución en acetonitrilo (20 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-bencil-1 - C-{3-[(E o Z)-2-(4-etílfenil)vinil]fenil}-5-tio-D-glucopiranosa (0.49 g, 642 µmoles) se añadió secuencialmente a Et3SiH (0.35 ml, 1 .92 mmoles) y BF3.Et20 (0.20 ml, 1 .28 mmoles) a -10°C y se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. Después, la mezcla de reacción se añadíóa una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 8:1 ) para obtener un compuesto del título en polvo incoloro (0.31 g, 66%, mezcla E/Z). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.13-1.31 (m, 3 H) 2.46-2.72 (m, 2 H) 3.04-3.18 (m, 1 H) 3.47-3.62 (m, 1 H) 3.68-4.02 (m, 6 H) 4.45-4.66 (m, 4 H) 4.85-4.96 (m, 3 H) 6.49-6.80 (m, 3 H) 6.92-7.62 (m, 27 H). ESI m/z = 769 (M+Na).
EJEMPLO 39 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-1-(3-[2-(4-etilfen¡l)et¡pfenil)-1 -tio-D-glucitol 20% en peso de hídróxido de paladio sobre carbón activado (300 mg) se añadió a una solución en etanol (5 ml) de (1S)-1 ,5-anhidro-2, 3,4,6-tetra-0-bencil-1-{3-[(E o Z)-2-(4-etilfenil)vinil]fenil}-1 -tio-D-glucitol (0.30 g, 401 µmoles) y la atmósfera dentro del sistema se sustituyó con hidrógeno. después de agitarse a temperatura ambiente durante tres días, los materiales insolubles en el sistema se removieron por filtración de élite. El residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol=10:1 ) para obtener un compuesto del título en polvo incoloro (13 mg, 8%). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.20 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 2.85 (s, 4 H) 2.95-3.07 (m, 1 H) 3.21 -3.28 (m, 1 H) 3.54-3.68 (m, 1 H) 3.69-3.83 (m, 3 H) 3.95 (dd, J=11.42, 3.65 Hz, 1 H) 7.00-7.11 (m, 5 H) 7.13-7.26 (m, 3 H). ESI m/z = 411 (M+Na), 367 (M-H).
EJEMPLO 40 OAlilo Síntesis de 2,3,4,6-tetra-Q-alil-1-C-(3-r(2E o Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-il1feníl}-5-t¡o-D-glucop¡ranosa Cinco gotas de 1 ,2-díbromoetano se añadieron a una mezcla de magnesio (1.11 g, 45.7 mmoles), 1 -bromo-3-[(2E o Z}-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1 -il)benceno (0.401 g, 1.33 mmoles) y tetrahidrofurano (7 ml) y esta mezcla se calentó a reflujo 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y tetrahidrofurano (5 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-alil-5-tío-D-glucono-lactona (0.38 g, 1.06 mmoles) se añadió gota a gota a esta solución y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo mientras se enfriaba con hielo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ) para obtener un compuesto del título oleoso incoloro (42 mg, 7%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.16-1.30 (m, 3 H) 2.55-2.72 (m, 2 H) 2.90-3.03 (m, 1 H) 3.31 -4.44 (m, 16 H) 4.82-4.94 (m, 2 H) 5.09-5.49 (m, 6 H) 5.80-6.05 (m, 5 H) 6.29-6.45 (m, 1 H) 7.08-7.32 (m, 6 H) 7.42-7.52 (m, 2 H). ESI m/z = 599 (M+Na), 575 (M-H).
EJEMPLO 41 OA lo Síntesis de (1 S)-2,3,4,6-tetra-Q-alil-1 ,5-anhidro-1-(3-í(2E o Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1 -illfenil}-1 -tio-D-glucitol Una solución en acetonitrilo (3 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-alil-1 -C-{3-[(2E o Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1 -il]fenil}-5-tio-D-glucopiranosa (42 mg, 72 µmoles) se añadió secuencialmente a Et3S¡H (35 µl, 218 µmoles) y BF3.Et20 (20 µl, 145 µmoles) a -10°C y se agitó durante 10 minutos a la misma temperatura. Después la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1 a 8:1 ) para obtener un compuesto del título oleoso incoloro (26 mg, 70%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.17-1.30 (m, J=7.62, 7.62, 7.62 Hz, 3 H) 2.57-2.71 (m, 2 H) 2.95-3.05 (m, 1 H) 3.26 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 3.50 (d, J=6.68 Hz, 2 H) 3.58-3.91 (m, 5 H) 3.94-4.21 (m, 3 H) 4.23-4.44 (m, 3 H) 4.84-4.95 (m, 2 H) 5.09-5.52 (m, 8 H) 5.71 -6.46 (m, 6 H) 7.09-7.29 (m, 8 H). ESI m/z = 583 (M+Na).
EJEMPLO 42 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-1-(3-r(2E o Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1 -illfenil}-1 -tio-D-glucitol Una solución en tetrahídrofurano (3 ml) de (1 S)-2,3,4,6-tetra-0-alil-1 ,5-anhidro-1-{3-[(2E o Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-il)fenil}-1 -tio-D-glucitol (26 mg, 46 µmoles) se añadió a tetrakis(trifenilfosfin)paladío (11 mg, 9 µmoles) y ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico (58 mg, 370 µmoles) y se calentó a reflujo durante 2.5 horas. Después, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo mientras se enfriaba con hielo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1 ). Se llevó a cabo purificación adicional por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gel de sílice NH:cloroformo:metanol= 9:1 ) para obtener el compuesto del título (13 mg, 72%). 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.14-1.27 (m, J=7.98, 7.98, 7.98 Hz, 3 H) 2.54-2.68 (m, 2 H) 2.95-3.05 (m, 1 H) 3.22-3-30 (m, 1 H) 3.51 (d, J=6.37 Hz, 1 H) 3.56-3.68 (m, 2 H) 3.70-3.83 (m, 3 H) 3.95 (dd. J=11.35, 3.57 Hz, 1 H) 5.72-6.59 (m, 2 H) 7.07-7.30 (m, 8 H). ESI m/z = 423 (M+Na), 399 (M-H).
EJEMPLO 43 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -{3-í3-(4-etilfenil)propil1fenil)-1 -tio- D-qlucitol Hidróxido de paladio al 20% en peso sobre carbón activado (20 mg) se añadió a una solución en etanol (2 ml) de (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -{3-[(2E o Z}-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1 -il]fenil}-1 -tio-D-glucitol (13 mg, 32 µmoles) y la atmósfera dentro del sistema se sustituyó con hidrógeno. Después de agitarse a temperatura ambiente durante dos días, los materiales insolubles en el sistema se removieron por filtración de celite. El residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol =9:1 ) para obtener un compuesto del título en polvo incoloro (8 mg, 62%). 1H RMN (600 MHz, METANOL-d4) d ppm 1 .20 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1 .87-1.94 (m, 2 H) 2.56-2.63 (m, 6 H) 2.98-3.03 (m, 1 H) 3.26 (t, J=8.25 Hz, 1 H) 3.59-3-64 (m, J=10.32, 8.94 Hz, 1 H) 3.71-3.82 (m, 3 H) 3.95 (dd, J=1 1 .46, 3.67 Hz, 1 H) 7.05-7.12 (m, 5 H) 7.14-7.25 (m, 3 H). ESI m/z = 425 (M+Na), 401 (M-H).
EJEMPLO 44 Síntesis de 2,3,4,6-tetra-Q-alil-1 -C-[7-(4-metilbencil)-1 -benzotien- 3-¡ll-5-tio-D-qlucopiranosa Cinco gotas de 1 ,2-dibromoetano se añadieron a una mezcla de magnesio (77 mg, 3.19 mmoles), 3-bromo-7-(4-metilbencil)-1 -benzotiofeno (0.92 g-2.90 mmoles) y tetrahidrofurano (5 ml) y esta mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y tetrahidrofurano (5 ml) en 2,3,4,6-tetra-0-alil-5-tio-D-glucono-1 ,5-lactona (0.51 g, 1.45 mmoles) se añadió gota a gota a esta solución mientras se enfriaba con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánia se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se filtró, el residuo obtenido por evaporación del solvente bajo presión reducida se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ) para obtener un compuesto del título oleoso amarillo (0.76 g, 89%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.31 (s, 3 H) 3.21 (dd, J=11.81 , 6.06 Hz, 1 H) 3.29 (s, 1 H) 3.46-3.93 (m, 6 H) 3.96-4.02 (m, J=4,66 Hz, 2 H) 4.15-4.26 (m, 4 H) 4.30 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J=12.12, 5.91 Hz, 1 H) 4.57-4.78 (m, 2 H) 5.10-5.40 (m, 7 H) 5.80-6.08 (m, 3 H) 7.05-7.17 (m, 5 H) 7.32 (t, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.19 (d, J=7.46 Hz, 1 H). ESI m/z = 615 (M+Na), 591 (M-H).
EJEMPLO 45 Síntesis de (1 S)-2,3,4,6-tetra-Q-alil-1 ,5-anhidro-1 -í7-(4-metilbencil)-1 -benzotien-3-il1-1 -tio-D-qlucitol El compuesto del título (86%) se sintetizó por un método similar al del ejemplo 16 a partir de 2,3,4,6-tetra-0-alil-1 -C-[7-(4-metilbencil)-1 -benzotíen-3-il]-5-tio-D-glucopiranosa. H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2-31 (s, 3 H) 2.99-3.10 (m, 1 H) 3.27-3.40 (m, 2 H) 3.66-3.87 (m, 5 H) 4.00 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.15-4.26 (m, 4 H) 4.31 (d, J=6.84 Hz, 2 H) 4.40 (dd, J=12.05. 5.83 Hz, 1 H) 4.63-4.82 (m, 2 H) 5.09-5.37 (m, 7 H) 5.80-6.07 (m, 3 H) 7.04-7.17 (m, 5 H) 7.32 (t, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.89 (d, J=7.93 Hz, 1 H). ESI m/z = 599 (M+Na).
EJEMPLO 46 Síntesis de (1 S)-1 ,5-anhidro-1 -[7-(4-metilbencil)-1 -benzotien-3- ¡n-1-tio-D-qlucitol El compuesto del título (76%) se sintetizó como un polvo incoloro por un método similar al del ejemplo 17 a partir de (1 S)-2,3,4,6-tetra-0-alil-1 ,5-anhidro-1 -[7-(4-metilbencíl)-1 -benzotien-3-íl]-1 -tio-D-glucitol. 1H RMN (300 MHz, METANOL-d4) d ppm 2.26 (s, 2 H) 3.03-3.14 ( m, 1 H) 3.32-3.40 (m, 1 H) 3.62-3.72 (m, 1 H) 3.77 (dd, J=11.50, 6.37 Hz, 1 H) 3.93-4.06 (m, 2 H) 4.14 (s, 2 H) 4.32 (d, J=10.26 Hz, 1 H) 7.01-7.17 (m, 5 H) 7.33 (t, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.90 (d, J=7.31 Hz, 1 H). ESI m/z = 439 (M+Na), 415 (M-H). Los compuestos de la presente invención mostrados en los siguientes cuadros se obtuvieron al llevar a cabo operaciones similares como en los ejemplos anteriores usando materiales de partida y reactivos correspondientes. Los compuestos de la presente invención obtenidos mediante los ejemplos anteriores también se muestran en el cuadro 1.
CUADRO 1 Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 6 d) d ppm 1 36 (t, J=6 92 Hz, 3 H) 2 97- 3 17 (m, 1 H) 3 47-3 62 (m, 1 H) 3 62- 3 75 (m, 1 H) 3 76-4 03 (m, 8 H) 4 40- 4 67 (m, 5 H) 4 82-5 12 (m, 5 H) 6 62- 7 42 (m, 32 H) ESI m/z = 979 (M+Na) Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 7 d) d ppm 1 35 (t, J=6 92 Hz, 3 H) 3 06- 3 15 (m, 1 H) 3 52 (t, J=8 86 Hz, 1 H) 3 64-3 98 (m, 14H) 4 45-4 62 (m, 4 H) 4 71 (s, 2 H) 4 84-4 93 (m, 3 H) 6 45 (s, 1 H) 6 63-6 72 (m, 4 H) 6 99-7 34 (m, 17 H) 7 37 (d, J=4 35 Hz, 4 H) ESI m/z 828 (M+NH4) Aceite amarillo Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1 38 (t, J=6 99 Hz, 3 H) 3 03- 3 13 (m, 1 H) 3 46-3 54 (m, 1 H) 3 66- 4 00 (m, 10 H) 4 45-4 53 (m, 3 H) 4 59 (d, J= 10 72 Hz, 1 H) 4 84-4 93 (m, 3 H) 6 65-6 77 (m, 4 H) 6 96-7 34 (m, 23 H) ESI m/z = 791 (M+Na) Polvo incoloro Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 9 d) d ppm 1 38 (t, J=6 92 Hz, 3 H) 3 02- 3 14 (m, 1 H) 3 51 (t, J=8 70 Hz, 1 H) 3 66-4 05 (m, 10 H) 4 47 (d, J=10 26 Hz, 1 H) 4 52 (s, 2 H) 4 59 (d, J=10 41 Hz, 1 H) 4 83-4 94 (m, 3 H) 5 06 (s, 2 H) 6 64-6 74 (m, 4 H) 6 94-6 91 (m, 1 H) 6 96-7 38 (m, 27 H) ESI m/z = 874 (M+NH4) Polvo incoloro Compuesto 1 H RMN (600 MHz, CLOROFORMO- 10 d) d ppm 1 43 (t, J=6 88 Hz, 3 H) 3 06- 3 12 (m, 1 H) 3 51 (t, J=8 94 Hz, 1 H) 3 70 (dd, J=9 63, 2 75 Hz, 1 H) 3 75- 3 81 (m, 2 H) 3 83-4 06 (m, 8 H) 4 49- 455 (m, 3 H) 459 (d, J=1055 Hz, 1 H) 484-494 (m, 3 H) 663 (dd, J= 1055, 688 Hz 1 H) 669 (d, J=688 Hz, 2 H) 677 (dd, J= 1123, 711 Hz, 1 H) 708- 7 38 (m, 20 H) ESI m/z 843 (M+Na) Polvo incoloro Compuesto 1 H RMN (600 MHz, CLOROFORMO- 1 1 d) d ppm 1 40 (t, J=7 1 1 Hz, 3 H) 3 01 - 3 1 1 (m, 1 H) 3 50 (t, J=8 94 Hz, 1 H) 3 69 (dd, J=9 63, 2 75 Hz, 1 H) 3 75- 3 80 (m, 2 H) 3 81 -3 95 (m, 4 H) 3 99- 4 07 (m, 3 H) 4 49-4 53 (m, 3 H) 4 58 (d, J=10 55 Hz, 1 H) 4 82-4 93 (m, 3 H) 6 65-6 90 (m, 5 H) 7 09-7 36 (m, 21 H) ESI m/z 825 (M+Na) Polvo incoloro Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 17 d) d ppm 1 39 (t, J=6 99 Hz, 3 H) 2 18 (s, 3 H) 2 93-3 08 (m, 1 H) 3 27 (t, J=9 01 Hz, 1 H) 3 50-3 77 (m, 6 H) 3 80 u (s, 3 H) 3 83-4 05 (m, 6 H) 4 08-4 51 ^- - :rr t°- (m, 5 H) 4 82-4 95 (m, 2 H) 5 06-5 34 (m, 6 H) 5 38-5 58 (m, 1 H) 5 77-6 07 ^ ^ , (m, 3 H) 6 66 (s, 1 H) 6 75 (d J=8 70 Hz 2 H) 6 94 (d, J=8 70 Hz, 2 H) 7 16 (s, 1 H) ESI m/z = 617 (M+Na) Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 18 d) d 1 26 (s, 9 H) 2 93-3 20 (m, 1 H) 3 51 (t, J=8 94 Hz, 1 H) 3 63-3 93 (m, 6 H) 3 93-4 03 (m, 1 H) 4 06-4 17 (m, 1 H) 4 45-4 54 (m, 3 H) 4 59 (d, J = 10 57 Hz, 1 H) 4 84-4 93 (m, 3 H) 6 69 (dd, J=8 00, 1 48 Hz, 2 H) 7 04-7 38 (m, 25 H) ESI m/z = 819 (M+Na) Polvo incoloro Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 19 d) d ppm 1 38 (t, J=6 99 Hz, 3 H) 3 03- 3 15 (m, 1 H) 3 50 (t, J=8 86 Hz, 1 H) 3 65-4 06 (m, 10 H) 4 46-4 62 (m, 4 H) 4 82-4 93 (m, 3 H) 6 45-6 61 (m, 2 H) 6 69 (d, J=8 08 Hz, 2H) 6 91 (t, J=8 63 Hz, 1 H) 7 08-7 38 (m, J=1 00 Hz, 21 H) Aceite incoloro Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 20 d) d ppm 2 25-2 31 (s, 3 H) 3 04-3 13 -. CJ (m, 1 H) 3 46-3 54 (m, 1 H) 3 66-4 13 (m, 8 H) 4 47-4 53 (m, 3 H) 4 59 (d, BnO -?s ? XXX J = 1 1 04 Hz, 1 H) 4 84-4 92 (m, 3H) ßpu' ? rjF3 n 6 67-6 72 (m, 2 H) 7 02 (s, 4 H) 7 08- OB n 7 35 (m, 21 H) ESI m/z = 772 (M+NH4), 774 (M+2+NH4) Polvo incoloro Compuesto 1 H RMN (600 MHz, CLOROFORMO- 21 d) d ppm 2 42 (s, 3 H) 3 05-3 12 (m, 1 H) 3 51 (t, J=8 94 Hz,, 1 H) 3 70 (dd, J=9 86, 2 98 Hz, 1 H) 3 74-3 82 (m, 2 H) 3 82-3 92 (m, 3 H) 3 93-4 01 (m, 1 H) 4 07 (d, J= 15 13 Hz, 1 H) 4 48-4 54 ( , 3 H) 4 59 (d, J=10 55 Hz, 1 H) 4 82-4 87 ( , 2 H) 4 89 (d, J=10 55 Hz, 1 H 6 70 (d, J=7 34 1 Hz, 2H) 7 00-7 38 (m, 25 H) ESI m/z 804 (M+NH4) Polvo incoloro Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 22 d) d ppm 1 29 (d, J=6 06 Hz, 6 H) 3 04- 3 14 (m 1 H) 3 50 (t, J=8 70 Hz, 1 H) 3 65-4 1 1 (m, 8 H) 4 38-4 63 (m, 5 H) 4 83- 92 (m, 3 H) 6 65-6 77 (m, 3 H) 6 99-7 37 (m, 24 H) ESI m/z = 821 (M+Na) polvo amarillo Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 48 d) d ppm 1 56-1 66 (m, 2 H) 1 68-1 92 (m, 6 H) 3 06-3 14 (m, 1 H) 3 52 (t, J=8 86 Hz, 1 H) 3 67-3 74 (m, 1 H) 3 75-3 98 (m, 7 H) 4 42-4 70 (m, 5 H) 4 83-4 93 (m, 3 H) 6 61 -6 75 (m, 4 H) 6 98-7 19 (m, 8 H) 7 19-7 34 (m, 16 H) ESI m/z = 808 (M+NH4) polvo incoloro Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 49 d) d ppm 3 00-3 13 (m, 3 H) 3 30-3 44 (m, 4 H) 3 67-3 89 (m, 5 H) 3 94-4 05 (m, 3 H) 4 15-4 24 (m, 1 H) 4 33 (d, **», J=5 75 Hz, 2 H) 4 37 4 46 (m, 1 H) 4 77-4 87 (m, 2 H) 5 10-5 45 (m, 7 H) 5 81 -6 06 (m, 3 H) 7 19-7 39 (m, 7 H) - o T' o ' 7 53 (dd, J=8 63, 1 63 Hz, 1 H) 7 70 (d, o—- . -, J=7 62 Hz, 1 H) 7 82 (d, J=8 39 Hz, 1 H) 8 08 (s, 1 H) ESI m/z 593 (M+Na) Polvo incoloro Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 50 d) d ppm 2 98-3 18 (m, 5 H) 3 40-4 02 s ¿x a - N 3 (m, 12 H) 4 36-4 66 (m, 5 H) 4 81 -4 97 (m, 3 H) 6 58-7 50 (m, 28 H) FAB m/z BnO "Y OBn = 791 (M) Aceite incoloro OBp Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 51 d) d ppm 2 88 (s, 6 H) 3 05-3 16 (m, 1 H) 3 41-4 01 (m, 8 H) 4 39-4 64 (m, 5 H) 4 84-4 90 (m, 3 H) 6 52-7 37 (m, 28 H) ESI m/z = 772 (M+NA) Aceite incoloro Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 52 d) d ppm 3 05-3 15 (m, 1 H) 3 52 (t, J=8 94 Hz, 1 H) 3 66-3 75 (m, 1 H) 3 75-3 98 (m, 10 H) 4 41 -4 64 (m, 6 H) 4 83-4 95 (m, 3 H) 6 60-6 79 (m, 4 H) 6 98-7 19 (m, 8 H) 7 22-7 36 (m, 16 H) ESI m/z = 817 (M+Na) Aceite incoloro Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 53 d) d ppm 2 96 (s, 3 H) 3 05 (s, 3 H) 3 06-3 14 (m, 1 H) 3 52 (t, J=8 86 Hz, 1 H) 3 68-3 74 (m, 1 H) 3 76-3 96 (m, 7 H) 4 44-4 54 (m, 3 H) 4 56-4 63 (m, 3 H) 4 85-4 93 (m, 3 H) 6 65 (dd, J=7 93, 1 55 Hz 2 H) 6 76-6 83 (m, 2 H) 7 01 - 7 18 (m, 8 H) 7 22-7 35 (m, 16 H) ESI m/z 825 (M+NH4) Solido incoloro Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 54 d) d ppm 2 35 (s, 6 H) 2 68-2 81 (m, 2 H) 3 04-3 16 (m, 1 H) 3 52 (t, J=8 70 Hz, 1 H) 3 66-3 76 (m, 1 H) 3 76-4 10 (m, 9 H) 4 47 (d, J = 10 10 Hz, 1 H) 4 52 (s, 2 H) 4 60 (d, J=10 72 Hz, 1 H) 4 84- 4 94 (m, 3 H) 6 65 (dd, J=7 85, 1 32 Hz, 2 H) 6 72-6 91 (m, 2 H) 7 00-7 18 (m, 8 H) 7 20-7 36 (m, 16 H) ESI m/z = 794 (M+H) Sólido incoloro Compuesto 1 H RMN (300 MHz, CLOROFORMO- 55 d) d ppm 3 06-3 14 (m, 1 H) 3 52 (t, J=8 86 Hz, 1 H) 3 67-3 74 (m, 1 H) 3 77-4 04 (m, 11 H) 4 47 (d, J=9 95 Hz, 1 H) 4 52 (s, 2 H) 4 60 (d, J = 10 72 Hz, 1 H) 4 86-4 93 (m, 3 H) 6 62-6 68 (m, 2 H) 6 73-6 79 (m, 2 H) 7 02-7 18 (m, 8 H) 7 21 -7 35 (m, 16 H) ESI m/z = 784 (M+NH4) Sólido incoloro Compuesto 1 H RMN (600 MHz, CLOROFORMO- 56 d) d ppm 3 03-3 12 (m, 1 H) 3 50 (t, J=9 17 Hz, 1 H) 3 70 (dd, J=9 86, 2 98 Hz, 1 H) 3 76-3 84 (m, 2 H) 3 86 (s, 3 H) 3 87-3 92 (m, 2 H) 3 94 (d, J = 10 09 Hz, 1 H) 4 13-4 18 (m, 1 H) 4 22-4 27 (m, 1 H) 4 46 (d, J=10,09 Hz, 1 H) 4 51 (m, 2 H) 4 59 (d, J=10 55 Hz, 1 H) 4 85 (s, 2 H) 4 89 (d, J=1 1 00 Hz, 1 H) 6 69 (d, J=6 88 Hz, 2 H) 6 87 (d, J=9 17 Hz, 1 H) 6 94 (s, 1 H) 7 01 (r, J=7 57 Hz, 2 OBp H) 7 09 (t, J=7 34 Hz, 1 H) 7 12-7 16 (m, J=9 17 Hz, 2 H) 7 20 (t, J=7 57 Hz, 1 H) 7 23-7 35 (m, 16 H) 7 54 (d, J=7 79 Hz, 1 H) 7 67 (d, J=8 71 Hz, 1 H) ESI m/z = 815 (M+Na) pf 133 0- 135 0°C Polvo incoloro Compuesto 1 H RMN (600 MHz, CLOROFORMO- 57 d) d ppm 3 02-3 14 Hz, 1 H) 3 51 (t, J=8 94 Hz, 1 H) 3 70 (dd, J=9 63, 2 75 Hz, 1 H) 3 76-3 92 (m, 4 H) 3 96 (d, J=10 55 Hz, 1 H) 4 24-4 30 (m, 1 H) 4 32-4 39 (m, 3 H) 4 48-4 54 (m, 3 H) 4 58 (d, J=10 55 Hz, 1 H) 4 81 -4 91 (m 3 H) 6 70 (d, J=7 34 Hz, 2 H) 6 95 (s, 1 H) 7 07 (t, J=7 57 Hz, 2H) 7 1 1 -7 42 (m, 21 H) 7 56 (d, J=7 79 Hz, 1 H) 7 68 (d, J=7 79 Hz, 1 H) ESI m/z = 819 (M+Na) pf 140 0-143 0°C Polvo incoloro Compuesto 1 H RMN (300 MHz, METANOL-d4) d 139 ppm 1 20 (t, J=7 62 Hz, 3 H) 2 60 (q, J=7 62 Hz, 2 H) 2 92-3 03 (m, 1 H) 3 19 (t, J=8 86 Hz, 1 H) 3 50-3 63 (m, 2 H) 3 72 (dd, J=11 58, 6 45 Hz, 1 H) 3 93 (dd, J=11 50, 3 73 Hz, 1 H) 4 03 (t, J=4 97 Hz, 3 H) 6 58-6 67 (m, 1 H) 6 83 (d, J=3 57 Hz, 1 H) 7 08-7 17 (m, 4 H) ESI m/z = 403 (M+Na), 379 (M- H) Polvo incoloro Análisis calculado para C19H2404S2 C, 59 97, H, 6 36 Encontrado C, 59 93, H 6 33 Compuesto 1 H RMN (300 MHz, METANOL-d4) d 140 ppm 2 26 (s, 2 H) 3 03-3 14 (m, 1 H) 3 32-3 40 (m, 1 H) 3 62-3 72 (m, 1 H) 3 77 (dd, J=11 50, 6 37 Hz, 1 H) 3 93- HO^ 4 06 (m, 2 H) 4 14 (s, 2 H) 4 32 (d, HO OH J=10 26 Hz, 1 H) 7 01-7 17 (m, 5 H) OH 7 33 (t, 1 H) 7 48 (s, 1 H) 7 90 (d, J=7 31 Hz, 1 H) ESI m/z 439 (M+Na), 415 (M-H) Polvo incoloro EJEMPLO DE PRUEBA 1 Después de que 50 µl de una suspensión (concentración de proteína: 4 mg/ml) de vesículas de membrana colindante de cepillo de riñon de rata (vesícula de membrana colindante de cepillo: BBMV) preparada siguiendo el método descrito en el documento (Anal. Biochem., Vol. 201 , Cláusula 301 , 1984) se preincubó a 37°C durante dos minutos, 150 µl de una mezcla de reacción que fue una mezcla de un compuesto de prueba disuelto en DMSO (concentración final de DMSO: 1 %), 100 mM de manitol, 100 mM de NaSCN o KSCN, 10 mM de HEPES/Tris pH 7.4, D-glucosa (concentración final- 0.1 mM) y 1 µCi de D-[6-3H] glucosa (Amersham) se añadió a esto. Después de realizar una reacción a 37°C durante cinco segundos, 1 ml de una solución de terminación de reacción enfriada con hielo (150 mM de NaCI, 10 mM de HEPES Tris pH 7.4, 0.3 mM de florizina) se añadió a la mezcla de reacción para terminar la reacción, y BBMV se separó inmediatamente por filtración rápida usando un filtro de membrana (HAWP02500 que tenía un tamaño de poro de 0.45 µm, Nillipore). El filtro de membrana se lavó tres veces con 4.5 ml de la solución de terminación de reacción enfriada con hielo. Después de que la membrana se secó lo suficiente, la radioactividad se midió con un contador de escíntilación de líquidos (Beckman) para cuantificar la cantidad de glucosa tomada en BBMV sobre el filtro de membrana. La concentración de compuesto a la cual la absorción de glucosa fue inhibida por 50% (valor de Cl50) se calculó suponiendo que la absorción de glucosa sin que la adición de los compuestos sea 100%. Los resultados se muestran en el cuadro 2.
CUADRO 2 EJEMPLO DE PRUEBA 2 Clonación de SGLT1 humana y SGLT2 humana e introducción de las mismas en el vector de expresión La secuencia de SGLT1 humana (NM_000343) se transcribió inversamente a partir de ARMn de intestino delgado humano, después se amplificó, y después se introdujo en pCMV-tag5A de Stratagene Corporation. Secuencia de SGLT2 humana (NM_000341 ) se preparó a partir de ARNm néfrico humano como con el método anterior, y después se introdujo en pcDNA3.1 + higro de Invitrogen Corporation. Cada secuencia clonada se confirmó que era idéntica con la secuencia reportada.
Preparación de célula CHO-k1 que expresa establemente SGLT1 humana y SGLT2 humana Células CHO-K1 fueron transfectadas con los vectores de expresión de SGLT1 humana y SGLT2 humana usando Lipofectamine 2000 (Invitrogen Corporation). Células de expresión de SGLT se cultivaron en presencia de geneticina (SGLT1 ) o higromicina B (SGLT2) de la concentración de 500 µg/ml para seleccionar cepas resistentes. Las células se obtuvieron usando actividad específica de absorción de azúcar com un índice en el siguiente sistema.
Prueba de inhibición de absorción de azúcar dependiente de sodio en las células Las células que expresan establemente SGLT1 humana y SGLT2 humana se usaron en la prueba de inhibición de actividad de absorción de azúcar dependiente de sodio. Las células se incubaron en 1 ml de una solución reguladora de pH de pretratamiento (140 mM de cloruro de colina, 2 mM de KCl, 1 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES/5 mM de Tri5, pH 7.4) durante 20 minutos. La solución reguladora de pH de pretratamiento se removió y 200 ml de un regulador de pH de absorción que contenía compuestos de prueba (metil-a-D-glucopiranósido que contenía [14C] metil-a-D-glucopiranósido (0.1 mM para inhibición de SGLT1 , 1 mM para inhibició de SGLT2). 140 mM de NaCI, 2 mM de KCl, 1 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 2. 10 mM de HEPES/5 mM de Tris, pH 7.4) se añadieron, y la reacción de absorción se realizó a 37°C durante 30 minutos (SGLT1 ) o durante una hora (SGLT2). Después de la reacción, las células se lavaron con 1 ml de un regulador de pH de lavado (10 mM de metil-a-D-glucopiranósido, 140 mM de cloruro de colína,. 2 mM de KCl, 1 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES/5 mM Tris, pH 7.4) dos veces y se disolvió en 400 µl de solución de NaOH 0.2 M. Después de que se añadió y se mezcló bien Aquazole 2 (Perkin Elmer Corporation), la radioactividad se midió con un contador de escintílación de líquidos (Beckman Coulter Corporation). Un regulador de pH para absorción que no contenía compuesto de prueba se preparó como un grupo de control. Otra solución reguladora de pH para absorción que contenía cloruro de colina en lugar de NaCI también se preparó para absorción básica. A fin de determinar un valor de Cl50, se usó el compuesto de prueba en seis concentraciones adecuadas y la concentración del compuesto a la cual la absorción de glucosa fue inhibida en 50% (valor de CI5o) en comparación con la absorción de glucosa (100%) en el grupo de control se calculó. Los resultados de la prueba se muestran en el cuadro 3.
CUADRO 3 Aplicabilidad industrial De conformidad con la presente invención, compuestos de 1 -tio- D-glucitol que presentan actividad inhibidora de co-transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT2) y efecto hipoglicémico al promover excreción de glucosa en la orina se pueden proveer y por lo tanto un fármaco terapéutico para diabetes debido a una estructura de base novedosa que no se conoce convencionalmente se puede proveer. Además, derivados de 1 -tio-D-glucitol de la presente invención tienen buena cristalínidad, y por lo tanto, no requieren cristalinización con aminoácidos, etc., y son fáciles de purificar, almacenar y hacer en preparaciones y son adecuados para manejarse como un producto farmacéutico.

Claims (28)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de 1 -tio-D-glucitol de la siguiente fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal: [en donde R1, R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-6, -CO2Ra2, -CORb1, o un grupo aralquilo de C7-?2 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02 y -OMe (en donde Ra2 representa un grupo alquilo de d-6, y Rb1 representa un grupo alquilo de C -6, un grupo aralquilo de C -?0, o un grupo fenilo), A representa -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -O-, -S-, -NH-, o -(CH2)nCH=CH- (en donde n denota un entero de 0 a 3), Ar1 representa un grupo arileno, un grupo heteroarileno, o un grupo heterocicloalquileno, Ar2 representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo cicloalquílo, y R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son los mismos o diferentes, y cada uno representa (i) un átomo de hidrógeno, (?\) un átomo de halógeno, (iií) un grupo hídroxílo, (iv) un grupo alquilo de C-i-ß opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, (v) -(CH2)m-Q {en donde m denota un entero de 0 a 4, y Q representa -CHO, -NH2, -N02, -CN. -CO2H, -S03H, -ORc1, -C02Ra3, - CONH2, -CONHR34, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SOR62, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHCO2Ra4, -NHRa6, o -NRa7Ra7 (en donde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 y Ra7 cada uno representa un grupo alquilo de
Rc1 representa un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 cada uno representa un grupo alquilo de C-?-6, un grupo aralquilo de C -?o, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3.7, y Rc1, Rc2, Rc3 y Rc4 cada uno representa un grupo alquilo de un grupo fenilo, o un grupo tolilo)}, (vi) -O-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -CO2H, -ORc2- -CO2Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10Ra1°, -NH2. -NHRa11, -NRa12Ra12, o -NHCO2Rd5 (en donde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, y Ra12 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, Rc2 representa un grupo alquilo de C-i. 6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y Rd5 representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo aralquilo de C7-?0, un grupo fenílo, o un grupo cicloalquílo de C3-7)}, (víi) -ORf {en donde Rf representa un grupo cicloalquilo de C3-7 opcíonalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa13 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de Ci-ß); un grupo arilo opcíonalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?_6, y -ORa14 (en donde Ra14 representa un grupo alquilo de C-?-6); un grupo aralquilo de C7--?0 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa15 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de o un grupo heterocícloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa16 (en donde ORa16 representa un grupo alquilo de C1-6)}, (viii) -NHR9 {en donde R9 representa un grupo aralquilo de C7-10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa17 (en donde Ra17 representa un grupo alquilo de C?-6), (ix) un grupo cicloalquilo de C3- opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa18 (en donde Ra18 representa un grupo alquilo de C-i-ß), (x) un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa19 (en donde Ra19 representa un grupo alquilo de C?-6), (xi) un grupo aralquilo de C7-?o opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C-?-6, y -ORa2° (en donde Ra2° representa un grupo alquilo de C?-6), (xii) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6> y -ORa21 (en donde Ra21 R representa un grupo alquilo de C-?-6), (xiii) un grupo heterocícloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa22 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de C1-6), (xiv) un grupo alquenilo de C2-6- o (xv) un grupo alquinilo de C2-6]. 2.- Un compuesto de 1 -tio-D-glucitol de la siguiente fórmula IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal:
IA [en donde R1, R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-6, -CO2Ra2, -CORb1, o un grupo aralquilo de C7-?2 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno. -N02 y -OMe (en donde Ra2 representa un grupo alquilo de C?-6) y Rb1 representa un grupo alquilo de C -6, un grupo aralquilo de C7.10, o un grupo fenilo), A representa -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -O-, -S-, -NH-, o -(CH2)nCH=CH- (en donde n denota un entero de 0 a 3), Ar1 representa un grupo arileno, un grupo heteroarileno, o un grupo heterocicloalquileno, Ar2 representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo, o un grupo cícloalquílo, y R5 , R6 , R7 , R8 , R9 y R10 son los mismos o diferentes, y cada uno representa (i) un átomo de hidrógeno, (\) un átomo de halógeno, (¡ii) un grupo hidroxilo, (iv) un grupo alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxi, (v) -(CH2)m-Q {en donde m denota un entero de 0 a 4, y Q representa -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -S03H, -ORc1, -CO2Ra3, - CONH2, -CONHR34, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SOR62, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHC02Rd4, -NHCONH2, -NHC02Ra4, -NHRa6, o -NRa7Ra7 (en donde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 y Ra7 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, Rc1 representa un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 cada uno representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo aralquílo de C7-?0, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3-7, y Rc1, Rc2, Rc3 y Rc4 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo)}, (vi) -O-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -CO2H, -ORc2- -CO2Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10Ra1°, -NH2. -NHR311, -NRa12Ra12, o -NHCO2Rd5 (en donde Ra8, Ra9, .Ra1°, Ra11, y Ra12 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, Rc2 representa un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y Rd5 representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo aralquilo de C7-?0, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquílo de C3-7)}, (vii) -ORf {en donde Rf representa un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C-?_6, y -ORa13 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de C?-6); un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa14 (en donde Ra14 representa un grupo alquilo de C-?-6); un grupo aralquilo de C7.-|0 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa15 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de C-?.6), (viií) -NHR9 {en donde R9 representa un grupo aralquilo de C7-10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa17 (en donde R317 representa un grupo alquilo de C-I-T), (ix) un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa18 (en donde Ra18 representa un grupo alquilo de C-?-6), (x) un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C -6, y -ORa19 (en donde Ra19 representa un grupo alquilo de C?-6), (xi) un grupo aralquílo de C7-?o opcionalmente sustituido por uno o más sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hídroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa20 (en donde Ra20 representa un grupo alquilo de C?-6), (xii) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C-?-6, y -ORa21 (en donde Ra21 R representa un grupo alquilo de C1-6), (xiii) un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hídroxilo, un grupo alquilo de C-?-6, y -ORa22 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de C1-6)]. 3.- El compuesto de 1-tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Ar1 es un grupo arileno.
4.- El compuesto de 1 -tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Ar1 es un grupo fenileno o un naftileno.
5.- El compuesto de 1 -tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque A es -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -O-, o - (CH2)nCH=CH- (en donde n denota un entero de 0 a 3).
6.- El compuesto de 1 -tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque A es -CH2-.
7.- El compuesto de 1 -tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque Ar2 es un grupo fenilo o un grupo tienilo, un grupo benzo[b]tiofenilo, un grupo tieno[2,3-b]tiofenilo, un grupo benzofuranílo, un grupo benzotiazolilo, un grupo indolilo, un grupo pírrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirímidinilo, un grupo pirazinílo, o un grupo isoxazolilo. 8.- Un compuesto de 1 -tio-D-glucitol de la siguiente fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal: [en donde R , R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-?-6, -C02Ra2, -CORb1, o un grupo aralquilo de C7-?2 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02 y -OMe (en donde Ra2 representa un grupo alquilo de C?-6l y Rb1 representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo aralquilo de C7.10, o un grupo fenilo), por lo menos uno de RA, RB, Rc y RD representa un átomo de hidrógeno, y los otros de ellos son los mismos o diferentes, y cada uno representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iíi) un grupo hidroxilo, (iv) un grupo alquilo de C-i-ß, opcíonalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, (v) -(CH2)m-QA {en donde m denota un entero de 0 a 4, y QA representa -NH2, -C02H. -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHR34, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SOR62, -SO2R63, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHR36, o -NRa7Ra7 (en donde R33, Ra4, Ra5, R36, y R37 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6. Rc1 representa un grupo alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 cada uno representa un grupo alquilo de Ci-ß, un grupo aralquílo de C -?o, un grupo fenílo, o un grupo cicloalquilo de C3-7, y Re1, Re2, Re3 u Re4 cada uno representa un grupo alquilo de C-?-6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo, (vi) -O-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -CO2H. -ORc2- -CO2R38, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10Ra1°, -NH2. -NHRa11, -NRa12Ra12, o -NHC02Rd5 (en donde R38, Ra9, .R310, R311, y R312 cada uno representa un grupo alquilo de C?-6, Rc2 representa un grupo alquilo de C-,. 6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y Rd5 representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo aralquilo de C7-10, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3-7)}, (vií) -ORf {en donde Rf representa un grupo cicloalquilo de C3- opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa13 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de C?-6); un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa14 (en donde Ra14 representa un grupo alquilo de C1-6); un grupo aralquilo de C7. 0 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa15 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de C1-6)}, (viíi) -NHR9 {en donde R9 representa un grupo aralquilo de C -?o opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa17 (en donde Ra17 representa un grupo alquilo de C?-6)}, (ix) un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-?-6, y -ORa19 (en donde Ra19 representa un grupo alquilo de C1-6), o (x) un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hídroxílo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa22 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de C?.6), y RE, RF y RG son los mismos o diferentes, y cada uno representa (1 ) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxílo, (¡v) un grupo alquilo de C?-8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, (v) -(CH2)m-Q {en donde m' denota un entero de 0 a 4, y Q representa -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -C02H, -S03H, -ORc1, -C02Ra3, -CONH2, -CONHR34, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -S02Re3, -NHC(=0)H, -NHCORd3, -NHC02Rd4, -NHCONH2, -NHC02Ra4, -NHRa6, o -
NRa7Ra7 (en donde Ra3, R34, Ra5, Ra6 y R37 cada uno representa un grupo alquilo de C-?-6, Rc1 representa un grupo alquilo de C?-6 opcíonalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 cada uno representa un grupo alquilo de C-?-6, un grupo aralquilo de C7.?o, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3-7, y Rc1, Rc2, Rc3 y Rc4 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo)}, (vi) -0-{CH2)m'-Q' { en donde m" denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -CO2H, -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, - CONHR39, -CONRa10Ra1°, -NH2. -NHRa11, -NRa12Ra12, o -NHC02Rd5 (en donde Ra8, R39, .Ra1°, Ra11, y Ra12 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, Rc2 representa un grupo alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y Rd5 representa un grupo alquilo de C-?.6, un grupo aralquilo de C7-?0, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3-7)}, (vii) -ORf {en donde Rf representa un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa13 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de C-i-ß); un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?_6, y -ORa14 (en donde Ra14 representa un grupo alquilo de C?-6); un grupo aralquilo de C7- 0 opcionalmente sustituido por uno o más sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-?-6, y -ORa15 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de C^); o un grupo heterocicloalquilo opcíonalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -OR316 (en donde ORa16 representa un grupo alquilo de C?-6)}, (viíi) -NHR9 {en donde R9 representa un grupo aralquílo de C7-?0 opcíonalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa17 (en donde Ra17 representa un grupo alquilo de C-i.e)}, (ix) un grupo cicloalquilo de C -7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa18 (en donde Ra18 representa un grupo alquilo de C?_6), (x) un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-?-6, y -OR319 (en donde Ra19 representa un grupo alquilo de C1-6), (xi) un grupo aralquilo de C7-?0 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -OR320 (en donde Ra20 representa un grupo alquilo de C?-6), (xii) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hídroxilo, un grupo alquilo de C?-6> y -ORa21 (en donde Ra21 R representa un grupo alquilo de C?-6), (xiii) un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -
ORa22 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de C-?-6), (xiv) un grupo alquenilo de C2-6, o (xv) un grupo alquinilo de C2-6]. 9.- El compuesto de 1 -tio-D-glucitol de la fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque RA y Rc son cada uno un átomo de hidrógeno, RB representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-ß, -O-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, - C02H, -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10R310, -NH2. -NHR311 , -NRa12R312, o -NHC02Rd5 (en donde Ra8, Ra9, .R310, Ra11, y Ra12 cada uno representa un grupo alquilo de C-?-6, Rc2 representa un grupo alquilo de C-i. 6 opcíonalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y Rd5 representa un grupo alquilo de C -6, un grupo aralquilo de C7-?o, un grupo fenílo, o un grupo cicloalquilo de C3-7)}, o -ORf {en donde Rf representa un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, o un grupo aralquilo de C -10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa15 (en donde R315 representa un grupo alquilo de C?-6), RD representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hídroxilo, un grupo alquilo de C-t-ß, o -ORf2 {en donde Rf2 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, o un grupo aralquilo de C7.10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -OR315 (en donde Ra 5 representa un grupo alquilo de C?-6), RE y RF son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de d-8, o -ORe3 (en donde Re3) representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno), y RG representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxilo, (¡v) un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, (v) -(CH )m-Q {en donde m denota un entero de 0 a 4, y Q representa -CHO, -NH2, -N02, -CN. -C02H, -S03H, -ORc1, -C02Ra3, - CONH2, -CONHR34, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SOR62, -S02Re3, -NHC(=0)H, -NHCORd3, -NHC02Rd4, -NHCONH2, -NHC02Ra4, -NHRa6, o -NRa7Ra7 (en donde Ra3, Ra4, R35, Ra6 y Ra7 cada uno representa un grupo alquilo de d-6, Rc1 representa un grupo alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1, Rd2, Rd3 y Rd4 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo aralquilo de C7-?0, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3-7, y Rc1, Rc2, Rc3 y Rc4 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo)}, (vi) -O-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -C02H, -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10Ra1°, -NH2. -NHRa11, -NRa12Ra12, o -NHC02Rd5 (en donde Ra8, Ra9, Ra1°, Ra11, y Ra 2 cada uno representa un grupo alquilo de d-6, Rc2 representa un grupo alquilo de d. 6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, y Rd5 representa un grupo alquilo de d-6, un grupo aralquilo de C7-?0, un grupo fenílo, o un grupo cicloalquilo de C3-7)}, (vii) -ORf {en donde Rf representa un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -OR313 (en donde R313 representa un grupo alquilo de d-6); un grupo arilo opcíonalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6l y -ORa14 (en donde Ra14 representa un grupo alquilo de C1-6); un grupo aralquilo de C .?0 opcionalmente sustituido por uno o más sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1.6, y -ORa15 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de d-6); o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustítuyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -OR316 (en donde ORa16 representa un grupo alquilo de C-?.6)}, (viii) -NHR9 {en donde R9 representa un grupo aralquilo de C7-?o opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa17 (en donde Ra17 representa un grupo alquilo de C?-6), (ix) un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa18 (en donde Ra18 representa un grupo alquilo de C -6), (x) un grupo arilo opcíonalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa19 (en donde Ra19 representa un grupo alquilo de d-6), (xi) un grupo aralquílo de C -?o opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa2° (en donde Ra20 representa un grupo alquilo de C-?.6), (xií) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa21 (en donde Ra21 R representa un grupo alquilo de d-6), o (xiii) un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa22 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de d-6).
10.- El compuesto de 1 -tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque RB representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de d.6, -ORf1 (en donde Rf1 representa un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, o un átomo de halógeno, y RD representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o -ORf1 (en donde Rf1 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, o un grupo aralquilo de C7-?o opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?.6, y -OR315 (en donde R315 representa un grupo alquilo de C-i-ß).
11.- El compuesto de 1 -tio-D-glucítol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizado además porque RG representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxilo, (iv) un grupo alquilo de d-ß opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, (v) -C02H, (vi) -ORc1, (vii) -C02Ra3, (viii) -CONH2, (ix) -CONHR34, (x) -CONRa5R35, (xi) -CORd1, (xii) -OCORd2, (xiií) -SRe1, (xiv) -SOR62, (xv) -SO2R63, (xvi) -NHR36, (xvii) -NRa7Ra7 (en donde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 y Ra7 cada uno representa un grupo alquilo de d.6l Rc1 representa un grupo alquilo de d. 6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1 y Rd2 cada uno representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo aralquilo de C7-?0, un grupo fenílo, o un grupo cícloalquilo de C3-7, y Re1, Re2 y Re3 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo), (xviii) -0-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -CO2H, -ORc2- -CO2Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10Ra1°, -NH2. -NHRa11 o _NRa12Ra12 ^ donde Rg8 pa^ Ra10 j pal ^ y Ra12 ^^ mQ representa un grupo alquilo de C?-6, Rc2 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno)}, (xix) -ORf {en donde Rf representa un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -OR313 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de d-6); un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa14 (en donde Ra14 representa un grupo alquilo de C1-6); un grupo aralquilo de C -10 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d.6l y -ORa15 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de C?-6); o un grupo heterocícloalquílo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -OR316 (en donde ORa16 representa un grupo alquilo de d-6)}, (xx) un grupo arilo opcíonalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-6, y -ORa19 (en donde Ra19 representa un grupo alquilo de d-6), (xxi) un grupo aralquilo de C7-?0 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa2° (en donde Ra2° representa un grupo alquilo de C-i-ß), (xxü) un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa21 (en donde Ra21 R representa un grupo alquilo de d-6), o (xxiii) un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y - ORa22 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de d-6).
12.- El compuesto de 1 -tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque RG representa (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxilo, (iv) un grupo alquilo de C1-8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, (v) -CO2H, (vi) -ORc1, (víi) -C02Ra3, (viii) -CONH2, (¡x) -CONHRc4, (x) -CONRa5Ra5, (xi) -CORd1, (xii) -OCORd2, (xiii) -SRe1, (xiv) -SORe2, (xv) -S02R63, (xvi) -NHR36, (xvii) -NRa7R37 (en donde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 y Ra7 cada uno representa un grupo alquilo de d-6, Rc1 representa un grupo alquilo de d. 6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1 y Rd2 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6. un grupo aralquilo de C7.10, un grupo fenílo, o un grupo cicloalquilo de C3-7, y Re1, Re2 y Re3 cada uno representa un grupo alquilo de C?-6> un grupo fenílo, o un grupo tolilo), (xviii) -0-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -C02H, -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10R310, -NH2. -NHRa11 o _N Ra12Ra12 (en do nde Rg8 Ra9_ Ra10 pal ^ y Ra12 cadg¡ unQ representa un grupo alquilo de C?-6, Rc2 representa un grupo alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno)}, (xíx) -ORf2 {en donde Rf2 representa un grupo cicloalquílo de C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6l y -ORa13 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de d-6); o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa16 (en donde ORa16 representa un grupo alquilo de C?-6)}, o (xx) un grupo heterocícloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa22 (en donde Ra22 representa un grupo alquilo de d.6)-
13.- Un compuesto de 1 -tio-D-glucitol de la siguiente fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal: [en donde R , R 52 , D R3 y R son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-?.6, -C02Ra2, -CORb1, o un grupo aralquilo de C7-12 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02 y -OMe (en donde Ra2 representa un grupo alquilo de d-6, y Rb representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo aralquilo de C7-?0, o un grupo fenilo), RH y R1 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C?-8, o -ORf1, {en donde Rf1 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de hidrógeno, o un grupo aralquilo de C --?o opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa15 (en donde Ra15 representa un grupo alquilo de d-6)}, Ar3 representa un grupo tienilo, un grupo benzo[b]tiofenilo, un grupo tieno[2,3-b]tiofenilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo indolilo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pírazinilo, o un grupo isoxazolilo, R8a y R9a son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C1-8, o -ORc3 (en donde Rc3 representa un grupo alquilo de d.6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno), y R10a representa un átomo de hidrógeno, o un grupo arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo de C1-6 y -ORa19 (en donde Ra19 representa un grupo alquilo de d-6), o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa21 (en donde Ra21 representa un grupo alquilo de d-6)].
14.- El compuesto de 1 -tio-D-glucitol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque Ar1 es un grupo heteroarileno.
15.- El compuesto de 1-tio-D-glucítol, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque A es -(CH2}n- (en donde n denota un entero de 0 a 3).
16.- Un compuesto de 1 -tio-D-glucitol de la siguiente fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal: [en donde R1, R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de d-6, -C02Ra2, -CORb1, o un grupo aralquilo de C7-?2 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02 y -OMe (en donde R32 representa un grupo alquilo de d-6, y R 1 representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo aralquilo de C -?o, o un grupo fenilo), Ar4 representa un grupo tienileno, un grupo benzo[b]tiofenileno, o un grupo piridileno, R20a y R21a son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxílo, un grupo alquilo de C1-8, o -ORc3 (en donde Rc3 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno), RJ y R? son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de d-8, o -ORc3 (en donde Rc3 representa un grupo alquilo de d. 6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno), y RL representa (i) un átomo de hidrógeno, (i¡) un átomo de halógeno, (iií) un grupo hídroxilo, (iv) un grupo alquilo de C?-8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, (v) -C02H, (vi) -ORc1, (vii) -C02Ra3, (viii) -CONH2, (ix) -CONHR34, (x) -CONRa5Ra5, (xi) -CORd1, (xii) -OCORd2, (xiii) -SRe1, (xiv) -SOR62, (xv) -S02R63, (xvi) -NHR36, (xvíí) -NRa7Ra7, (en donde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 y R37 cada uno representa un grupo alquilo de Cí e, Rc1 representa un grupo alquilo de d. 6 opcíonalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno, Rd1 y Rd2 cada uno representa un grupo alquilo de d-6, un grupo aralquílo de C7-?0, un grupo fenilo, o un grupo cicloalquilo de C3-7, y Re1, Re2 y Re3 cada uno representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo fenilo, o un grupo tolilo), (xviii) -0-(CH2)m'-Q' {en donde m' denota un entero de 1 a 4, y Q' representa un grupo hidroxilo, -C02H, -ORc2- -C02Ra8, -CONH2, -CONHR39, -CONRa10Ra1°, -NH2. -NHR311 o -NRa12Ra12 (en donde Ra8, R39, Ra1°, Ra11, y Ra12 cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, y Rc2 representa un grupo alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno)}, (xix) -ORf2 {en donde Rf2 representa un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6, y -ORa13 (en donde Ra13 representa un grupo alquilo de C1-6); o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d.6, y -ORa16 (en donde ORa16 representa un grupo alquilo de d-6)}; o (xx) o un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6, y -ORa22 (en donde R322 representa un grupo alquilo de d^).
17.- El compuesto de 1-tío-D-glucitol o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque RL representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de d-8 o -ORc3 (en donde Rc3 representa un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno).
18.- Un compuesto farmacéutico que comprende 1 -tio-D-glucitol, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.
19.- El fármaco de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque es un inhibidor de actividad de co-transportador de glucosa dependiente de sodio 2.
20.- El fármaco de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque es un fármaco para profilaxis o tratamiento de diabetes, enfermedad relacionada con diabetes o complicación diabética.
21.- Un compuesto farmacéutico que comprende 1 -tio-D-glucitol, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en combinación con por lo menos un compuesto farmacéutico seleccionado del grupo que consiste de un agente sensibilizador de insulina, que se seleccionan del grupo que consiste de agonistas de PPAR-?, agonistas de PPAR-a/?, agonistas de PPAR-d y agonistas de PPAR-a/?/d: inhibidores de glicosidasa; una biguanida; acelerador de secreción de insulina; preparación de insulina: e inhibidor de dipeptidil peptídasa IV.
22.- Un compuesto farmacéutico que comprende 1 -tio-D-glucitol, la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en combinación con por lo menos un compuesto farmacéutico seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de hídroxímetilglutaríl-CoA reductasa, un compuesto de fibrato, un inhibidor de escualeno sintasa, un inhibidor de acil-CoA:colesterol aciltransferasa, un acelerador de receptor de lipoproteína de baja densidad, un inhibidor de proteína triglicérido transferasa de microsoma, y un anoréctico.
23.- Un método para producir un compuesto de 1 -tio-D-glucitol de la siguiente fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal: que comprende los pasos de: añadir a una tiolactona de la siguiente fórmula VIII más de 1 equivalente de un reactivo de Grignard de la siguiente fórmula IX para obtener un compuesto V, reducir el compuesto V, y si se desea, desproteger el compuesto resultante, de conformidad con el siguiente esquema: en donde R11 , R12, R13 y R14 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un grupo alquilo de C1-6, -SiRa13, -CH2CH-CH2, o un grupo aralquilo de C7--?2 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02 y -OMe (en donde Ra2 representa un grupo alquilo de d-6), X representa un átomo de halógeno, y Ar1, Ar2, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se define en la reivindicación 1 .
24.- El método de conformidad con la reivindicación 23, en donde el antes del paso de añadir el reactivo de Grignard de la fórmula IX a la tiolactona de la fórmula Vlll para obtener un compuesto V, aproximadamente 0.8 a 1.2 equivalentes de R30MgX (R30 representa un grupo alquilo de C1-6 o un grupo cicloalquilo de C3.7, y X representa un átomo de halógeno) se añade a la tiolactona de la fórmula Vlll.
25.- Un método para producir un compuesto de 1 -tio-D-glucitol de la siguiente fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del compuesto o la sal: que comprende los pasos de: (1 ) añadir a un compuesto de la fórmula X un reactivo de la fórmula XI para obtener un compuesto Xll, y (2) reducir adicionalmente el compuesto Xll, sí Y es un grupo hídroxilo, para obtener un compuesto, en el cual Y es hidrógeno, de una manera estereoselectiva de tipo ß; y si se desea, desproteger el compuesto obtenido en (1 ) o (2), de conformidad con la reivindicación el siguiente esquema: en donde Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (siempre que si Y es un átomo de hidrógeno, la posición 1 es de configuración S), en donde R11, R12, R13 y R14 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un grupo alquilo de C?-6, -SiRa13> -CH2CH-CH2, o un grupo aralquílo de C7-12 opcíonalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02 y -OMe (en donde Ra2 representa un grupo alquilo de d-6), Ar1, R8, R9 y R10 tienen los mismos significados que en la fórmula I, y RA, RB, Rc y RD tienen los mismos significados que en la fórmula II, Aa representa -CH(W)(CH2)n'-. -CONH(CH2)n-, o -CH-CH- (en donde W representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo, n denota un entero de O a 3, y n' denota un entero de 0 a 2), Ea representa -CHO, -C02H o -CH2X, y Da representa -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, -CH2PPh3+X, -CHsPOÍOr323), -(CH2)nNH2, o -SnBu4 (en donde X representa un átomo de halógeno, Ra23 representa un grupo alquilo de C?-6, n denota un entero de 0 a 3, y n' denota un entero de 0 a 2), siempre que si Ea es -CHO, el compuesto X reacciona con el reactivo XI en el cual Da es -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, - CH2PPh3+X", o -CH2PO(ORa23) para obtener el compuesto Xll en el cual Aa es -CH(W)(CH2)n'-, o -CH=CH-, si Ea es -C02H, el compuesto X se condensa con el reactivo XI en el cual Da es -(CH2)nNH2 para obtener el compuesto Xll, en el cual Aa es -CONH(CH2)n-, o si Ea es -CH2X, el compuesto X se condensa con el reactivo XI en el cual Da es -SnBu para obtener el compuesto Xll en el cual A es -CH2.
26.- Un compuesto de la siguiente fórmula XIII, o una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal: [en donde Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo (siempre que si Y es un átomo de hidrógeno, la posición 1 es de configuración S), y R21, R22, R23 y R24 son los mismos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de d-6> -SiRa13, CH2CH-CH2, -C02Ra2, -CORb1, o un grupo aralquilo de C -?2 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, -N02 y -OMe (en donde Ra1 y R32 representan cada uno un grupo alquilo de d-d), y Rb1 representa un grupo alquilo de C?-6, un grupo aralquilo de C -10; o un grupo fenílo), siempre que si Y es un átomo de hidrógeno, R2 , R22, R23 y R24 no son átomos de hidrógeno al mismo tiempo; y los otros símbolos son como se define en la reivindicación 1].
27.- Un compuesto de la siguiente fórmula XIV, o una sal del mismo, o un hidrato del compuesto o la sal: [en donde Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hídroxílo (siempre que si Y es un átomo de hidrógeno, la posición 1 es de configuración S), E representa -CHO, -C02H. -C02RaZ4 (en donde Ra24 representa un grupo alquilo de d^). -CH2Ma (en donde Ma representa un grupo hidroxilo y un grupo halógeno), un grupo 1 ,3-dioxolan-2-ilo, o un grupo 1 ,3- dioxan-2-ilo, R21, R22, R23 y R24 tienen los mismos significados que en la reivindicación 26, y RA, RB, Rc y RD tienen los mismos significados que en la reivindicación 8.
28.- Un compuesto de la siguiente fórmula, o una sal del mismo: [en donde G1 representa un átomo de halógeno, G3 representa un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de d.8 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; -SRa25; -SORa25; -S02Ra25; -ORh1 (en donde Ra25 representa un grupo alquilo de d.6, y Rh1 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno o un grupo aralquilo de C7.10 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno; G4 representa un grupo alquilo de d-6 opcionalmente sustituido un átomo(s) de halógeno, o un átomo de halógeno, y Rh2 representa un grupo alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno o un grupo aralquilo de C -?o opcionalmente sustituido por un átomo(s) de halógeno].
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