ME01324B - Derivati 1-tio-d-glucitola - Google Patents

Derivati 1-tio-d-glucitola

Info

Publication number
ME01324B
ME01324B MEP-2011-198A MEP19811A ME01324B ME 01324 B ME01324 B ME 01324B ME P19811 A MEP19811 A ME P19811A ME 01324 B ME01324 B ME 01324B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
group
alkyl group
optionally substituted
compound
substituents selected
Prior art date
Application number
MEP-2011-198A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Kakinuma
Yuko Hashimoto
Takahiro Oi
Hitomi Hirano
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36647674&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01324(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of ME01324B publication Critical patent/ME01324B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na derivate 1-tio-D-glucitola koji inhibiraju aktivnost kotransportera glukoze zavisnog od natrijuma 2 (SGLT2), a koji je uključen u resorpciju glukoze u bubrezima.

Description

Tehničko polje pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na derivate 1-tio-D-glucitola koji inhibiraju aktivnost kotransportera glukoze zavisnog od natrijuma 2 (SGLT2), a koji je uključen u resorpciju glukoze u bubrezima.
Pozadina pronalaska
Smatra se da hronična hiperglikemija povećava lučenje insulina i smanjuje osetljivost na insulin, što dalje povećava koncentraciju glukoze u krvi i pogoršava dijabetes. Hiperglikemija se smatra glavnim faktorom rizika za komplikacije dijabetesa. Stoga se čini da održavanje šećera u krvi na normalnim koncentracijama poboljšava osetljivost na insulin i zaustavlja pojavu komplikacija dijabetesa. Biguanidi, sulfoniluree, inhibitori glukozidaze i sredstva za senzitizaciju prema insulinu korišćeni su do sada kao terapije za dijabetes. Međutim, prijavljene su neželjene reakcije i sporedna dejstva, kao što su laktička acidoza za biguanide, hipoglikemija za sulfoniluree i dijareja i ozbiljni poremećaji funkcije jetre za inhibitore glukozidaze. Stoga je poželjno da se razviju lekovi za lečenje dijabetesa koji imaju nove mehanizme dejstva, različite od uobičajenih lekova.
Pokazano je da florizin, koji je derivat glukoze izolovan iz prirodnih proizvoda, inhibira reapsorpciju viška glukoze u bubrezima i pospešuje izlučivanje glukoze, pokazujući antihiperglikemijsko dejstvo (nepatentni dokumenti 1 i 2). Zatim je pokazano da ova reapsorpcija glukoze može da se pripiše kotransporteru glukoze zavisnom od natrijuma 2 (SGLT2), koji je prisutan u S1 regionu renalnih proksimalnih tubula (nepatentni dokument 3). Budući da je pokazano da primena florazina, specifičnog inhibitora SGLT, kod dijabetičnih pacova prospešuje izlučivanje glukoze u mokraću i dovodi do antihperglikemijskog dejstva, inhibitori specifični za SGLT2 smatraju se novim ciljanim molekulima za terapiju dijabetesa.
Uzimajući u obzir ovu pozadinu pronalaska, proučavana su mnoga jedinjenja srodna florazinu, te su opisani O-aril glukozidi (patentni dokumenti 1 do 11). Međutim, kada se primenjuju oralnim putem, glikozidna veza u O-aril glukozidima se hidrolizuje putem �-glikozidaze koja je prisutna u tankom crevu, a u nepromenjenom obliku pokazuju slabu efikasnost u apsorpciji. Stoga se trenutno razvijaju njihovi prolekovi.
Izdat je izveštaj koji se odnosi na jedinjenja koja su O-aril glukozidi prevedeni u hemijski stabilne C-aril glukozide (patentni dokument 12). Jedinjenja koja imaju glukozni deo direktno vezan za aril ili heteroaril ostatak, kao što je prethodno opisano, takođe su objavljena (patentni dokumenti 13 do 15). Međutim, C-aril glukozidi, koji su jedinjenja opisana u ovim dokumentima (patentni dokumenti 12 do 15) su, u mnogim slučajevima, amorfne supstance, što čini postupak njihove proizvodnje u farmaceutskoj industriji problematičnim (patentni dokument 12). Iz ovog razloga, potrebno je da ova jedinjenja kristališu zajedno sa odgovarajućim aminokiselinama, kao što su fenilalanin i prolin (patent SAD br. US6774112). Shodno tome, potrebna su jedinjenja koja pokazuju odličnu sposobnost kristalizacije, a čije su prečišćavanje, čuvanje i proizvodnja u farmaceutskoj industriji jednostavni, te sa kojima je lako rukovati kada su u obliku lekova.
Objavljeni su postupci za proizvodnju derivata aril 5-tio-�-D-glukopiranozida (O-aril 5-tio-�-D-glukozida) ili heteroaril 5-tio-�-D-glukopiranozida (O-heteroaril 5-tio-�-D-glukozida) koji imaju 5-tioglukozu i aril ili heteroaril grupu vezanu preko �-D-glukozida (patentni dokumenti 16 i 17). Aktivnost inhibicije SGLT ovih jedinjenja takođe je objavljena (patentni dokumenti 18 i 19). Međutim, kao što se vidi iz izveštaja (patentni dokument 16) glikozilacija se potpuno razlikuje u ponašanju u reakciji u zavisnosti od vrste šećera, te reakcioni uslovi koji omogućavaju glikozilaciju iz glukoze ne mogu da se primene na tioglukozu.
Stoga ne postoje postupci za proizvodnju 1-tio-D-glucitola koji imaju 5-tioglukozu i aril ili heteroaril prsten koji su direktno vezani, te nisu objavljeni ni derivati 1-tio-D-glucitola. Neka od jedinjenja koja su prikazana u patentnim dokumentima 1 do 15 već su podvrgnuta kliničkim studijama, te postoji mogućnost da bi u budućnosti mogli da budu komercijalno dostupni novi lekovi za lečenje dijabetesa. Međutim, u toku kliničkih studija kod ljudi, moguće je da će razvoj ovakvih lekova naići na poteškoće iz bilo kog razloga, te je potrebno da postoji grupa jedinjenja koja ima isti mehanizam dejstva ali sa do sada nepostojećim, novim, hemijskim skeletom.
Nepatentni dokument 1: Rossetti, L., et al. J. Clin. Invest., Tom 80, 1037, 1987
Nepatentni dokument 2: Rossetti. L., et al. J. Clin. Invest. Tom 79, 1510, 1987
Nepatentni dokument 3: Kanai, Y., et al. J. Clin. Invest., Tom 93, 397, 1994
Patentni dokument 1: Evropska patentna prijava br. 0850948
Patentni dokument 2: Evropska patentna prijava br. 0598359
Patentni dokument 3: Međunarodna publikacija br. WO01/068660 pamflet
Patentni dokument 4: Međunarodna publikacija br. WO01/016147 pamflet
Patentni dokument 5: Međunarodna publikacija br. WO01/074834 pamflet
Patentni dokument 6: Međunarodna publikacija br. WO01/074835 pamflet
Patentni dokument 7: Međunarodna publikacija br. WO02/053573 pamflet
Patentni dokument 8: Međunarodna publikacija br. WO02/068439 pamflet
Patentni dokument 9: Međunarodna publikacija br. WO02/068440 pamflet
Patentni dokument 10: Međunarodna publikacija br. WO02/036602 pamflet
Patentni dokument 11: Međunarodna publikacija br. WO02/088157 pamflet
Patentni dokument 12: Međunarodna publikacija br. WO01/027128 pamflet
Patentni dokument 13: Patentna prijava SAD br. 2001/0041674
Patentni dokument 14: Međunarodna publikacija br. WO04/013118 pamflet
Patentni dokument 15: Međunarodna publikacija br. WO04/080990 pamflet
Patentni dokument 16: Međunarodna publikacija br. WO04/014930 pamflet
Patentni dokument 17: Međunarodna publikacija br. WO04/089966 pamflet
Patentni dokument 18: Međunarodna publikacija br. WO04/014931 pamflet
Patentni dokument 19: Međunarodna publikacija br. WO04/089967 pamflet
Opis pronalaska
Problem koji se rešava predmetnim pronalaskom
Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi do sada nepoznato novo jedinjenje 1-tio-D-glucitola koje inhibira aktivnost kotransportera glukoze zavisnog od natrijuma 2 (SGLT2) a koje je u vezi sa reapsorpcijom glukoze u bubrezima, te koje pospešuje izlučivanje šećera mokraćom i pokazuje antihiperglikemijsko dekstvo. Još jedan cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi odličan inhibitor selektivan za SGLT2 aktivnost. Još jedan dalji cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi jedinjenje koje ima odlična svojstva kristalne rešetke, čije su prečišćavanje, čuvanje i farmaceutska proizvodnja jednostavni, te koje je lako za rukovanje kada je u obliku leka. Dalji je cilj predmetnog pronalaska da obezbedi postupak za proizvodnju 1-tioD-glucitola i obezbedi njegove međuproizvode.
Način rešavanje tehničkih problema
Pronalazači predmetnog pronalaska savesno su sproveli istraživanja i studije u pokušaju da reše prethodno pomenute probleme. Kao rezultat otkrili su postupak za proizvodnju koji podrazumeva direktno vezivanje aril ili hetero prstena za 5-tio-glukozu, a pronašli su i da derivat 1-tio-D-glucitola koji se dobija u ovom postupku pokazuje odlična svojstva u inhibiciji SGLT2. Ovo otkriće dovelo je do dostignuća predmetnog pronalaska. Takođe je pronađeno da derivat 1-tio-D-glucitola prema predmetnom pronalasku takođe zadovoljava svojstvima svoje kristalne rešetke. Stoga ovaj derivat ne mora da se kokristališe sa aminokiselinama ili sličnim supstancama, njegovo prečišćavanje, skladištenje i farmaceutska formulacija su jednostavni i lak je za rukovanje kada je u obliku leka.
Rešenja derivata 1-tio-D-glucitola prema predmetnom pronalasku (u daljem tekstu: jedinjenja prema predmetnom pronalasku) biće opisana u tekstu koji sledi.
Jedno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenje koje je derivat 1-tio-D-glucitola sa formulom I koja sledi, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli:
gde R1, R2, R3 i R4 mogu da budu isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu, -CO2Ra2, -CORb1, ili C7-12 aralkil grupu, opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra2 predstavlja C1-6 alkil grupu a Rb1 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu ili fenil grupu);
A predstavlja -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -O-, -S-, -NH-, ili -(CH2)nCH=CH- (gde n označava ceo brj od 0 do 3);
Ar1 predstavlja arilensku grupu, heteroarilensku grupu ili heterocikloalkilensku grupu;
Ar2 predstavlja aril grupu, heteroaril grupu ili heterocikloalkil grupu, a
R5, R6, R7, R8, R9 i R10 su isti ili različiti, a svaki predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -(CH2)m-Q (gde m označava ceo broj od 0 do 4, a Q označava -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 ili -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1, Rd2, Rd3 i Rd4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2, Re3 i Re4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (vi) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 ili -NHCO2Rd5 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), a Rd5 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu)); (vii) -ORf gde Rf predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa14 (gde Ra14 predstavlja C1-6 alkil grupu); C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (gde Ra16 predstavlja C1-6 alkil grupu); (viii) -NHRg (gde Rg predstavlja C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa17 (gde Ra17 predstavlja C1-6 alkil grupu); (ix) -C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa18 (gde Ra18 predstavlja C1-6 alkil grupu); (x) aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xi) C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa20 (gde Ra20 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xii) heteroaril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa21 (gde Ra21 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xiii) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xiv) C2-6 alkenil grupu; ili (xv) C2-6 alkinil grupu.
Još jedno rešenje predmetnog pronalaska odnosi se na jedinjenje 1-tio-D-glucitola sa formulom IA koja sledi, ili na farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili na hidrat takvog jedinjenja ili soli:
gde R1, R2, R3 i R4 mogu da budu isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu, -CO2Ra2, -CORb1, ili C7-12 aralkil grupu, opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra2 predstavlja C1-6 alkil grupu a Rb1 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu ili fenil grupu);
A predstavlja -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -O-, -S-, -NH-, ili -(CH2)nCH=CH- (gde n označava ceo brj od 0 do 3);
Ar1 predstavlja arilensku grupu, heteroarilensku grupu ili heterocikloalkilensku grupu;
Ar2 predstavlja aril grupu, heteroaril grupu ili heterocikloalkil grupu, a
R5', R6', R7', R8', R9' i R10' su isti ili različiti, a svaki predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -(CH2)m-Q (gde m označava ceo broj od 0 do 4, a Q označava -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORa1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 ili -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1, Rd2, Rd3 i Rd4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2, Re3 i Re4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (vi) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 ili -NHCO2Rd5 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), a Rd5 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu)); (vii) -ORf (gde Rf predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa14 (gde Ra14 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); (viii) -NHRg (gde Rg predstavlja C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa17 (gde Ra17 predstavlja C1-6 alkil grupu); (ix) -C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa18 (gde Ra18 predstavlja C1-6 alkil grupu); (x) aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xi) C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa20 (gde Ra20 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xii) heteroaril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa21 (gde Ra21 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili (xiii) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu).
Prvo konkretno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenja 1-tio-D-glucitola sa formulama I ili IA, gde je Ar1 arilen grupa, ili na farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja, ili na njihove hidrate.
Jedno od rešenja prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenja 1-tio-D-glucitola sa formulama I ili IA, gde je Ar1 fenilenska ili naftilenska grupa, ili na farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja, ili na njihove hidrate.
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili na farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili na hidrat takvog jedinjenja ili njegove soli, u kome je A -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -O- ili (CN2)nCN=CH- (gde n označava ceo broj od 0 do 3).
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili na farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili na hidrat takvog jedinjenja ili njegove soli, u kome je A -(CH2)-.
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili na farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili na hidrat takvog jedinjenja ili njegove soli, u kome je Ar2 fenil grupa, tienil grupa, benzo[b]tiofenil grupa, tieno[2,3-b]tiofenil grupa, benzofuranil grupa, benzotiazolil grupa, indolil grupa, pirolil grupa, imidazolil grupa, pirazolil grupa, piridil grupa, pirimidinil grupa, pirazinil grupa ili izoksazolil grupa.
Prvo konkretno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenja 1-tio-D-glucitola sa formulom II koja sledi, ili na farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili na hidrat takvog jedinjenja ili njegove soli (u daljem tekstu: "prvo konkretno rešenje (1)"):
gde R1, R2, R3 i R4 mogu da budu isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu, -CO2Ra2, -CORb1, ili C7-12 aralkil grupu, opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra2 predstavlja C1-6 alkil grupu a Rb1 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu ili fenil grupu);
najmanje jedan od RA, RB, RC i RD predstavlja vodonik, a ostali mogu da budu isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -(CH2)m-QA (gde m označava ceo broj od 0 do 4, a QA označava -NH2, -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 ili -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1, Rd2, Rd3 i Rd4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2, Re3 i Re4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (vi) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 ili -NHCO2Rd5 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), a Rd5 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu)); (vii) -ORf gde Rf predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa14 (gde Ra14 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); (viii) -NHRg (gde Rg predstavlja C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa17 (gde Ra17 predstavlja C1-6 alkil grupu); (ix) aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili (x) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu); a RE, RF i RG su isti ili različiti, a svaki predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -(CH2)m-Q (gde m označava ceo broj od 0 do 4, a Q označava -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 ili -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe, predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1, Rd2, Rd3 i Rd4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2, Re3 i Re4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (vi) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 ili -NHCO2Rd5 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), a Rd5 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu)); (vii) -ORf gde Rf predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa14 (gde Ra14 predstavlja C1-6 alkil grupu); C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (gde Ra16 predstavlja C1-6 alkil grupu); (viii) -NHRg (gde Rg predstavlja C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa17 (gde Ra17 predstavlja C1-6 alkil grupu); (ix) -C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa18 (gde Ra18 predstavlja C1-6 alkil grupu); (x) aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xi) C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa20 (gde Ra20 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xii) heteroaril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa21 (gde Ra21 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xiii) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xiv) C2-6 alkenil grupu; ili (xv) C2-6 alkinil grupu.
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenje 1-tio-D-glucitola sa formulom II, ili na farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili na hidrat takvog jedinjenja ili njegove soli (u daljem rešenju: "prvo konkretno jedinjenje (1)-1") u kome:
RA i RC su vodonikovi atomi;
RB predstavlja vodonikov atom, hidroksilnu grupu, C1-8 alkil grupu, -O-(CN2)m'-Q' gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 ili -NHCO2Rd5 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), a Rd5 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu)); ili -ORf1 (gde Rf1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), ili C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu);
RD predstavlja vodonikov atom, atom halogena, hidroksilnu grupu, C1-8 alkil grupu ili -ORf2 (gde Rf2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), ili C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu);
RE i RF su isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja vodonikov atom, atom halogena, C1-8 alkil grupu ili -ORc3 (gde Rc3 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)); i
RG predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -(CH2)m-Q (gde m označava ceo broj od 0 do 4, a Q označava -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 ili -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1, Rd2, Rd3 i Rd4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2, Re3 i Re4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (vi) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 ili -NHCO2Rd5 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), a Rd5 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu)); (vii) -ORf gde Rf predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa14 (gde Ra14 predstavlja C1-6 alkil grupu); C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (gde Ra16 predstavlja C1-6 alkil grupu); (viii) -NHRg (gde Rg predstavlja C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa17 (gde Ra17 predstavlja C1-6 alkil grupu); (ix) -C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa18 (gde Ra18 predstavlja C1-6 alkil grupu); (x) aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xi) C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa20 (gde Ra20 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xii) heteroaril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa21 (gde Ra21 predstavlja C1-6 alkil grupu) ili (xiii) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu).
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili na farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili na hidrat takvog jedinjenja ili njegove soli, prema prvom konkretnom rešenju (1)-1 (u daljem tekstu: prvo konkretno rešenje (1)-2) u kome
RB predstavlja vodonikov atom, C1-6 alkil grupu, -ORf1 (gde Rf1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), ili halogeni atom; a
RD predstavlja vodonikov atom, hidroksilnu grupu ili -ORf1 (gde Rf1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), ili C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu).
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili na farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili na hidrat takvog jedinjenja ili njegove soli, prema prvom konkretnom rešenju (1)-1 ili prvom konkretnom rešenju (1)-2, u kome
RG predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -CO2H; (vi) -ORc1; (vii) -CO2Ra3; (viii) -CONH2; (ix) CONHR84; (x) -CONRa5Ra5; (xi) -CORd1; (xii) -OCORd2; (xiii) -SRe1; (xiv) -SORe2; (xv) -SO2Re3; (xvi) -NHRa6; (xvii) -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1 i Rd2 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2 i Re3 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (xviii) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11 ili -NRa12Ra12 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)); (xix) -ORf gde Rf predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa14 (gde Ra14 predstavlja C1-6 alkil grupu); C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (gde Ra16 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xx) aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xxi) C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa20 (gde Ra20 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xxii) heteroaril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa21 (gde Ra21 predstavlja C1-6 alkil grupu) ili (xxiii) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu).
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili na farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili na hidrat takvog jedinjenja ili njegove soli, prema prvom konkretnom rešenju (1)-1 ili prvom konkretnom rešenju (1)-2, u kome
RG predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -CO2H; (vi) -ORc1; (vii) -CO2Ra3; (viii) -CONH2; (ix) CONHRa4; (x) -CONRa5Ra5; (xi) -CORd1; (xii) -OCORd2; (xiii) -SRe1; (xiv) -SORe2; (xv) -SO2Re3; (xvi) -NHRa6; (xvii) -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1 i Rd2 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2 i Re3 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (xviii) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11 ili -NRa12Ra12 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu a Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)); (xix) -ORf2 (gde Rf2 predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu)); ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (gde Ra16 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili (xx) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu).
Prvo konkretno rešenje prema predmetnom pronalasku takođe se, preciznije, odnosi na jedinjenje 1-tio-D-glucitola sa formulom (III) koja sledi, ili na farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili na hidrat datog jedinjenja ili date soli (u daljem tekstu: "prvo konkretno rešenje (2)"):
gde R1, R2, R3 i R4 mogu da budu isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu, -CO2Ra2, -CORb1, ili C7-12 aralkil grupu, opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra2 predstavlja C1-6 alkil grupu a Rb1 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu ili fenil grupu);
RH i RI mogu da budu isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja vodonikov atom, atom halogena, hidroksilnu grupu, C1-8 alkil grupu ili -ORf1 grupu (gde Rf1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), ili C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -OR15 (gde R15 predstavlja C1-6 alkil grupu)),
Ar3 predstavlja tienil grupu, benzo[b]tiofenil grupu, tieno[2,3-b]tiofenil grupu, benzofuranil grupu, benzotiazolil grupu, indolil grupu, pirolil grupu, imidazolil grupu, pirazolil grupu, piridil grupu, pirimidinil grupu, pirazinil grupu ili izoksazil grupu.
R8a i R9a mogu da budu isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja vodonikov atom, atom halogena, hidroksilnu grupu, R1-8 alkil grupu ili -ORc3 (gde Rc3 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)); i
R10a predstavlja vodonikov atom, ili aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe ili -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu) ili heteroaril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe ili -ORa21 (gde Ra21 predstavlja C1-6 alkil grupu).
Drugo konkretno rešenje prema predmetnom pronalasku dalje se odnosi na jedinjenje 1-tio-D-glucitola sa formulom I ili IA, gde je Ar1 heteroarilenska grupa, ili na farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja, ili hidrate datog jedinjenja ili date soli.
Drugo konkretno rešenje prema predmetnom pronalasku dalje se odnosi na jedinjenje 1-tio-D-glucitola, farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja, ili hidrate datog jedinjenja ili date soli, gde je A -(CH2)n (a n predstavlja ceo broj od 0 do 3).
Drugo konkretno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se posebno na jedinjenje 1-tio-D-glucitola sa formulom (IV) koja sledi, na farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja ili na hidrat takvog jedinjenja ili takve soli:
gde R1, R2, R3 i R4 mogu da budu isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu, -CO2Ra2, -CORb1, ili C7-12 aralkil grupu, opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra2 predstavlja C1-6 alkil grupu a Rb1 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu ili fenil grupu);
Ar4 predstavlja tienilinsku grupu, benzo[b]tiofenilensku grupu ili piridilensku grupu,
R20a i R21a su isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, atom halogena, hidroksilnu grupu, C1-8 alkil grupu ili -ORc3 (gde Rc3 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima));
RJ i RK su isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, atom halogena, C1-8 alkil grupu ili -ORc3 (gde Rc3 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)); i
RL predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -CO2H; (vi) -ORc1; (vii) -CO2Ra3; (viii) -CONH2; (ix) CONHRa4; (x) -CONRa5Ra5; (xi) -CORd1; (xii) -OCORd2; (xiii) -SRe1; (xiv) -SORe2; (xv) -SO2Re3; (xvi) -NHRa6; (xvii) -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1 i Rd2 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2 i Re3 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (xviii) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11 ili -NRa12Ra12 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu a Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)); (xix) -ORf2 gde Rf2 predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili heterociklil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (gde Ra16 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili (xx) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu).
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se na jedinjenje 1-tio-D-glucitola sa formulom (IV), ili na farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili na hidrat takvog jedinjenja ili takve soli, u kome RL predstavlja vodonikov atom, atom halogena, C1-8 alkil grupu ili -ORc3 (gde Rc3 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)).
Slede rešenja prema predmetnom pronalasku koja se odnose na farmaceutsko sredstvo koje sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku:
Jedno rešenje prema predmetnom pronalasku sadrži bilo koje od jedinjenja 1-tio-D-glucitola, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata takvih jedinjenja ili takvih soli, kakva su prethodno opisana.
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku je inhibitor aktivnosti kotransportera glukoze zavisnog od natrijuma 2, gde dati inhibitor sadrži bilo koje od takvih jedinjenja 1-tio-D-glucitola, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata takvog jedinjenja ili takvih soli.
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku je inhibitor koji sadrži bilo koje od takvih jedinjenja 1-tio-D-glucitola, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata takvog jedinjenja ili takvih soli, koji služi kao lek za profilaksu ili tretman dijabetesa, bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom ili komplikacija dijabetesa.
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku je farmaceutsko sredstvo koje sadrži bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja 1-tio-D-glucitola, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata takvog jedinjenja ili takvih soli, u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutskim sredstvom izabranim iz grupe koja se sastoji od agonista PPAR-�, agonista PPAR-���, agonista PPAR-� i agonista PPAR-�����, inhibitora glukozidaze, biguanida, sredstva za ubrzavanje lučenja insulina, preparata insulina i inhibitora dipeptidil peptidaze IV.
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku je farmaceutsko sredstvo koje sadrži bilo koje od prethodno pomenutih jedinjenja 1-tio-D-glucitola, njegovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata takvog jedinjenja ili takvih soli, u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutskim sredstvom izabranim iz grupe koja se sastoji od inhibitora hidroksimetilglutaril-CoA reduktaze, jedinjenja fibrata, inhibitora skvalen sintaze, inhibitora acil-CoA:holesterol aciltransferaze, sredstva za ubrzavanje receptora za lipoproteine niske gustine, inhibitore proteina za transfer mikrozoma triglicerida i anorektika.
Jedno rešenje prmea predmetnom pronalasku odnosi se na postupak za proizvodnju jedinjenja 1-tio-D-glucitola sa formulom I koja sledi, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja, ili hidrata takvog jedinjenja ili takve soli:
gde dati postupak podrazumeva korake dodavanja više od 1 ekvivalenta Grinjarovog reagensa sa formulom IX koja sledi u tiolakton sa formulom VIII koja sledi, kako bi se dobilo jedinjenje V, zatim redukcije jedinjenja V, te, ukoliko je poželjno, uklanjanja zaštitne grupe sa dobijenog jedinjenja, prema šemi koja sledi:
gde R11, R12, R13 i R14 mogu da budu isti ili različiti, a svaki C1-6 alkil grupu, -SiRa13, -CH2=CH2, ili C7-12 aralkil grupu, opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra1 predstavlja C1-6 alkil grupu), X predstavlja atom halogena a Ar1, Ar2, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 imaju značenja definisana za formulu I.
Još jedno rešenje prema predmetnom pronalasku odnosi se na postupak koji je prethodno opisan, u kome se, pre koraka dodavanja Grinjarovog reagensa sa formulom IX u tiolakton sa formulom VIII kako bi se dobilo jedinjenje V, u tiolakton sa formulom VIII dodaje oko 0,8 do 1,2 ekvivalenta R30MgX (R30 predstavlja C1-8 alkil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu a X predstavlja atom halogena).
Još jedno rešenje predmetnog pronalaska odnosi se na postupak za dobijanje jedinjenja 1-tio-D-glucitola sa formulom I koja sledi, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja, ili hidrata takvog jedinjenja ili takve soli:
gde navedeni postupak podrazumeva korak (1) dodavanja reagensa sa formulom XI u jedinjenje sa formulom X kako bi se dobilo jedinjenje XII, te korak (2) dalje redukcije jedinjenja XII, ukoliko je Y hidroksilna grupa, kako bi se dobilo jedinjenje u kome je Y vodoni, na �-selektivan način, te korak uklanjanja zaštitne grupe sa jedinjenja dobijenog u koraku (1) ili (2), ukoliko je poželjno, u skladu sa šemom koja sledi:
gde Y predstavlja atom vodonika ili hidroksilnu grupu (pod uslovom da ako je Y atom vodonika, položaj 1 je u S konfiguraciji),
R11, R12, R13 i R14 su isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, -SiRa13, -CH2HC=CH2 ili C7-12 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra1 predstavlja C1-6 alkil grupu), Ar2, R8, R9 i R10 imaju značenja definisana za formulu I a RA, RB, RC i RD imaju značenja definisana za formulu II,
Aa paredstavlja -CH(W)(CH2)n'-, -CONH(CH2)n ili -CH=CH- (gde W predstavlja atom vodonika ili hidroksilnu grupu a n označava ceo broj od 0 do 3, dok n' označava ceo broj od 0 do 2),
Ea predstavlja -CHO, -CO2H ili CH2X, a
Da predstavlja -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, -CH2PPh3+X-, -CH2PO(ORa23), -(CH2)nNH2 ili -SnBu4 (gde X predstavlja atom halogena, R23a predstavlja C1-6 alkil grupu, n označava ceo broj od 0 do 3 a n' označava ceo broj od 0 do 2),
pod uslovom da, ako je Ea -CHO, jedinjenje X reaguje sa reagensom XI u kome je Da -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, -CH2PPh3+X- ili -CH2PO(ORa23) kako bi se dobilo jedinjenje XII u kome je Aa -CH(W)(CH2)n'- ili -CH=CH-,
ukoliko je Ea -CO2H, jedinjenje X se kondenzuje sa reagensom XI u kome je Da -(CH2)nNH2, kako bi se dobilo jedinjenje XII u kome je Aa --CONH(CH2)n-, ili
ukoliko je Ea -CH2X, jedinjenje X se kondenzuje sa reagensom XI u kome je Da -SnBu4, kako bi se dobilo jedinjenje XII u kome je Aa -CH2.
Slede rešenja predmetnog pronalaska koja se odnose na međuproizvod u proizvodnji jedinjenja prema predmetnom prronalasku:
Jedno rešenje prema predmetnom prronalasku odnosi se na jedinjenje sa formulom XII koja sledi, ili na so takvog jedinjenja, ili na hidrat takvog jedinjenja ili takve soli:
gde Y predstavlja atom vodonika ili hidroksilnu grupu (pod uslovom da ako je Y atom vodonika, položaj 1 se nalazi u S konfiguraciji), i
R21, R22, R23 i R24 su isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu, -SiRa13, -CH2CH=CH2, -CO2Ra2, -CORb1 ili C7-12 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra1 i Ra2, svaki za sebe, predstavljaju C1-6 alkil grupu, a Rb1 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu ili fenil grupu), pod uslovom da ako je Y atom vodonika, R21, R22, R23 i R24 nisu svi istovremeno atomi vodonika; dok drugi simboli imaju značenja koja su prethodno navedena za formulu II. Jedinjenja sa formulom XIII, gde je Y atom vodonika i R21 i R24 su supstituenti različiti od -SiRa13 ili -CH2CH=CH2, preklapaju se sa prethodno pomenutim jedinjenjem prema predmetnom prronalasku. Ovo je stoga što prvo jedinjenje ne funkcioniše samo kao međuproizvod, već i kao konačni proizvod koji je aktivno jedinjenje ili njegov prekursor leka.
Još jedno rešenje prema predmetnom prronalasku odnosi se na jedinjenje sa fromulom XIV koja sledi, ili na so takvog jedinjenja, ili na hidrat takvog jedinjenja ili takve soli:
gde Y predstavlja atom vodonika ili hidroksilnu grupu (pod uslovom da ako je Y atom vodonika, položaj 1 se nalazi u S konfiguraciji), i
E predstavlja -CHO, -CO2H, -CO2Ra24 (gde Ra24 predstavlja C1-6 alkil grupu), -CH2Ma (gde Ma predstavlja hidroksilnu grupu ili atom halogena), 1,3-dioksolan-2-il grupu ili 1,3-dioksan-2-il grupu;
R21, R22, R23 i R24 imaju ista značenja koja su definisana za formulu XIII i
RA, RB, RC i RD imaju ista značenja kao ona definisana za formulu II.
Rešenja prema predmetnom pronalasku
Predmetni pronalazak će u daljem tekstu biti detaljno opisan, ali nije ograničen na primere koji će biti navedeni. Definicije i primeri uslova korišćenih prema predmetnom prronalasku namenjeni su kao ilustracija opisa i obima zaštite predmetnog pronalaska, a ovde su dati bez ikakvih ograničenja.
Izraz "aril grupa" odnosi se na monocikličnu ili kondenzovanu policikličnu ugljovodoničnu grupu koja ima 6 do 15 ugljenikovih atoma, a čiji su primeri fenil grupa, naftil grupa (uključujući 1-naftil grupu i 2-naftil grupu), pentalenil grupa, indenil grupa, indanil grupa, azulenil grupa, heptalenil grupa i fluorenil grupa.
Fenil grupa, naftil grupa, indenil grupa, indanil grupa i azulenil grupa su poželjnje, a naftil grupa i fenil grupa su još poželjnije.
Izraz "heteroaril grupa" odnosi se na monocikličnu heterocikličnu aromatičnu grupu ili aromatičnu heterocikličnu grupu sa kondenzovanim prstenovima koja sadrži jedan ili veći broj hetero atoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, S i N. Ukoliko aromatična heterociklična grupa ima kondenzovani prsten, onda ona obuhvata i delimično hidrogenizovane monociklične grupe. Primeri takvih heteroaril grupa obuhvataju pirazolil grupu, tiazolil grupu, izotiazolil grupu, tiadiazolil grupu, imidazolil grupu, furil grupu, tienil grupu, oksazolil grupu, izoksazolil grupu, pirolil grupu, imidazolil grupu, (1,2,3)- i (1,2,4)-triazolil grupu, tetrazolil grupu, piranil grupu, piridil grupu, pirimidinil grupu, pirazinil grupu, piridazinil grupu, kvinolil grupu, izokvinolil grupu, benzofuranil grupu, izobenzofuranil grupu, indolil grupu, izoindolil grupu, indazolil grupu, benzoimidazolil grupu, benzotriazolil grupu, benzoksazolil grupu, benzotiazolil grupu, benzo[b]tiofenil grupu, tieno[2,3-b]tiofenil grupu, (1,2)- d (1,3)-benzoksatiol grupu, hromenil grupu, 2-oksohromenil grupu, benzotiadiazolil grupu, kvinolizinil grupu, ftalazinil grupu, naftiridinil grupu, kvinoksalinil grupu, kvinazolinil grupu, cinolinil grupu i karbazolil grupu.
Izraz "heterocikloalkil grupa" se odnosi na heterocikloalkil grupu koja ima od 3 do 12 ugljenkovih atoma i koja sadrži jedan ili veći broj hetero atoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, S i N. Ova grupa se takođe odnosi, na primer, na ciklične amino grupe koje imaju jedan ili veći broj azotovih atoma u prstenu, te koje opciono sadrže jedan ili veći broj atoma kiseonika i sumpora. Primeri heterocikloalkil grupa obuhvataju morfolino grupu, piperidinil grupu, piperazinil grupu, 1-pirolidinil grupu, azepinil grupu, tiomofrolino grupu, oksolanil grupu, oksanil grupu, dioksalanil grupu, dioksanil grupu.
Izraz "arilen grupa" odnosi se na dvovalentnu aromatičnu cikličnu grupu vezanu za ostatak 5-tiošećera sa jedne strane, te vezanu za -A- sa druge strane. Primeri arilen grupa obuhvataju fenilen grupu, naftilen grupu (uključujući 1-naftilen i 2-naftilen grupu), pentalenilen grupu, indenilen grupu, indanilen grupu, azulenilen grupu, heptalenilen grupu i fluorenilien grupu. Fenilen grupa, naftilen grupa, indenilen grupa, indanilen grupa i azulenilen grupa su poželjne, a naftilen grupa i fenilen grupa su još poželjnije.
Izraz "heteroarilen grupa" dnosi se na dvovalentnu aromatičnu heterocikličnu grupu vezanu za ostatak 5-tiošećera sa jedne strane, te vezanu za -A- sa druge strane. Primeri takvih heteroarilenskih grupa obuhvataju pirazolilen grupu, tiazolilen grupu, izotiazolilen grupu, tiadiazolilen grupu, imidazolilen grupu, furilen grupu, tienilen grupu, oksazolilen grupu, izoksazolilen grupu, pirolilen grupu, imidazolilen grupu, (1,2,3)- i (1,2,4)-triazolilen grupu, terazolilen grupu, piranilen grupu, piridilen grupu, pirimidinilen grupu, pirazilen grupu, piridazilen grupu, kvinolilen grupu, izokvinolilen grupu, benzofuranilen grupu, izobenzoduranilen grupu, indolilen grupu, izoindolilen grupu, indazolilen grupu, benzimidazolilen grupu, benzotriazolilen grupu, benzoksazolilen grupu, benzotiazolilen grupu, benzo[b]tiofenilen grupu, hromenilen grupu, 2.oksohromenilen grupu, benzotiadiazolilen grupu, kvinazolinilen grupu, cinolinilen grupu i karbazolilen grupu.
Izraz "heterocikloalkilenska grupa" odnosi se na grupu koja ima dvovalentni heterocikloalkil prsten vezan za ostatak 5-tiošećera sa jedne strane i za -A- sa druge strane. Primeri ovakvih heterocikloalkilenskih grupa obuhvataju morfolinilen grupu, piperidinilen grupu, piperazinilen grupu, pirolidinilen grupu, azepinilen grupu, tiomorfolinilen grupu, oksolanilen grupu, oksanilen grupu, dioksolanilen grupu i dioksanilen grupu.
U jedinjenjima prema predmetnom pronalasku, u zavisnosti od vrste Ar1, neće sva tri supstituenta R5, R6 i R7 moći da budu vezana za ovu grupu.
Izraz "C1-6 alkil grupa" se odnosi na ravnolančanu ili račvastu alkil grupu koja ima 1 do 6 ugljenikovih atoma, a primeri ovakvih grupa su metil grupa, etil grupa, n-propil grupa, izopropil grupa, n-butil grupa, izobutil grupa, terc-butil grupa, sec-butil grupa, n-pentil grupa, terc-amil grupa, 3-metilbutil grupa, neopentil grupa i n-heksil grupa.
Izraz "C2-6 alkenil grupa" odnosi se na ravnolančanu ili račvastu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima dvogubu vezu, a koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma; primer takvih grupa su etenil grupa, propenil grupa i butenil grupa.
Izraz "C2-6 alkinil grupa" odnosi se na ravnolančanu ili račvastu alifatičnu ugljovodoničnu grupu koja ima trogubu vezu, a koja ima 2 do 6 ugljenikovih atoma; primer takvih grupa su etinil grupa, propinil grupa i butinil grupa.
Kao "halogeni atomi" imenuju se atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda.
Izraz "C7-10 aralkil grupa" se odnosi na arilalkil grupu koja ima 7 do 10 ugljenikovih atoma, a primeri takve grupe su benzil grupa i feniletil grupa.
Izraz "C7-12 aralkil grupa opciono supstituisana" u definicijama R1 do R4, R11 do R14 i R21 do R24 odnosi se na supstituisane ili nesupstituisane aralkil grupe koje imaju 7 do 12 ugljenikovih atoma. Supstutienti C7-12 aralkil grupa su jedan ili veći broj supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe. Poželjni supstituenti su atom hlora, -NO2 i -OMe. Primeri supstituisanih C7-12 aralkil grupa obuhvataju 4-metoksibenzil grupu, 3,4-dimetoksibenzil grupu, 4-hlorbenzil grupu i 4-nitrobenzil grupu.
Izraz "C1-8 alkil grupa opciono supstituisana" odnosi se na supstituisane ili nesupstituisane alkil grupe koje imaju 1 do 8 ugljenikovih atoma. Supstituenti C1-8 alkil grupe podrazumevaju jedan ili veći broj supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe. Poželjan broj supstituišućih halogenih atoma je 1 do 6, a još poželjnije je da to bude 1 do 4. Poželjni halogeni atomi su atom hlora i atom fluora, a još poželjnije je da to bude atom fluora. Poželjan broj supstituišućih hidroksilnih grupa je 1 do 6, a još poželjnije je da to bude 1 do 3. Primeri supstituisanih C1-8 alkil grupa obuhvataju trifluormetil grupu, difluormetil grupu, 1,1,1-trifluoretil grupu, 1,1,1-trifluorpropil grupu, 1,1,1-trifluorbutil grupu, 1,3-difluorprop-2-il grupu, hidroksimetil grupu, hidroksietil grupu (kao što je 1-hidroksietil grupa), hidroksipropil grupu i hidroksibutil grupu. Poželjne su trifluormetil grupa, difluormetil grupa, 1,1,1-trifluoretil grupa, 1,3-difluorprop-2-il grupa, hidroksimetil grupa i hidroksietil grupa. Još poželjnije su trifluormetil grupa, 1,1,1-trifluoretil grupa, hidroksimetil grupa i hidroksietil grupa.
Izraz "C3-7 cikloalkil grupa" odnosi se na cikličnu alkil grupu koja ima 3 do 7 ugljenikovih atoma, a primeri ovakvih grupa obuhvataju ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu, cikloheksil grupu i cikloheptil grupu. Ciklopropil grupa, ciklobutil grupa, ciklopentil grupa i cikloheksil grupa su poželjne, a još poželjnije je da to bude ciklopropil grupa i ciklobutil grupa.
Izraz "C1-6 alkil grupa opciono supstituisana halogenim atomom(ima)" se odnosi na supstituisane ili nesupstituisane alkil grupe sa 1 do 6 ugljenikovih atoma. Broj halogenih atoma koji su supstituenti je jedan ili više. Poželjan broj halogenih atoma koji su supstituenti je od 1 do 6, a još poželjnije je da to bude od 1 do 4. Poželjni halogeni atomi su atom hlora i atom fluora, a još poželjnije je da to bude atom fluora. Primeri supstituisanih C1-6 alkil grupa obuhvataju trifluormetil grupu, difluormetil grupu i 1,1,1-trifluoretil grupu.
Izraz "C3-7 cikloalkil grupa opciono supstituisana" odnosi se na supstituisane ili nesupstituisane cikloalkil grupe sa 3 do 7 ugljenikovih atoma. Supstituenti za cikloalkil grupu odnose se na jedan ili veći broj supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (ili -ORa18) (Ra13 i Ra18 svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu).
Izraz "aril grupa opciono supstituisana" odnosi se na supstituisane ili nesupstituisane aril grupe. Supstituenti aril grupe odnose se na jedan ili veći broj supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa14 (ili -ORa19) (Ra14 i Ra19 svaki za sebe predstavljaju C1-6 alkil grupu). Poželjni supstituenti su halogeni atomi, hidroksilne grupe, C1-4 alkil grupe, metoksi grupa i etoksi grupa. Primeri supstituisanih aril grupa obuhvataju 4-hlorfenil grupu, 4-fluorfenil grupu, 4-hidroksifenil grupu i 4-metoksifenil grupu.
Izraz "C7-10 aralkil grupa opciono supstituisana" odnosi se na supstituisane ili nesupstituisane aralkil grupe koje imaju 7 do 10 ugljenikovih atoma. Supstituenti aralkil grupe odnose se na jedan ili veći broj supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilnih grupa, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (ili -ORa17 ili -OR20) (Ra15, Ra17 i Ra20 svaki za sebe predstavljaju C1-6 alkil grupu). Poželjni supstituenti su halogeni atomi, hidroksilna grupa, C1-4 alkil grupa, metoksi grupa i etoksi grupa. Primeri supstituisanih C7-10 aralkil grupa obuhvataju 4-metoksibenzil grupu, 3,4-dimetoksibenzil grupu, 4-hlorbenzil grupu i 4-hlorfeniletil grupu.
Izraz "heteroaril grupa opciono supstituisana" odnosi se na supstituisane ili nesupstituisane heteroaril grupe. Supstituenti za heteroaril grupu odnose se na jedan ili veći broj supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa21 (Ra21 predstavlja C1-6 alkil grupu). Poželjni supstituenti su halogeni atom, C1-4 alkil grupa, metoksi grupa i etoksi grupa. Metil grupa i etil grupa sa još poželjnije. Primeri supstituisanih heteroaril grupa obuhvataju 4-metiltiazol-2-il grupu, 2-metilpiridin-5-il grupu, 1-metilpirazol-4-il grupu, 1-etilpirazol-4-il grupu, 1-metilpirolil grupu, 2-metilimidazolil grupu i 4-metoksiindolil grupu.
Izraz "heterocikloalkil grupa opciono supstituisana" odnosi se na supstituisane ili nesupstituisane heterocikloalkil grupe. Supstituenti za heterocikloalkil grupe odnose se na jedan ili veći broj supstituenta izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (ili -ORa22) (Ra16 i Ra22, svaki za sebe, predstavlja C1-6 alkil grupu). Poželjni supstituenti su halogeni atom i C1-4 alkil grupa, među kojima je još poželjnije da to bude metil grupa i etil grupa. Primeri supstituisanih heterocikloalkil grupa obuhvataju 4-metilpiperazin-1-il grupu i 4-etilpiperazin-1-il grupu.
Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na so sa alkalnim metalom, zemnoalkalnim metalom, amonijakom, alkilamonijakom, so sa mineralnom kiselinom ili so sa organskom kiselinom. Primeri obuhvataju natrijumovu so, kalijumovu so, kalcijumovu so, amonijum so, aluminijumovu so, trietilamonijum so, acetat, propionat, butirat, format, trifluoracetat, maleat, tartarat, citrat, stearat, sukcinat, etilsukcinat, laktobionat, glukonat, glukoheptonat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, 2-hidroksietansulfonat, benzensulfonat, paratoluensulfonat, lauril sulfat, malat, aspartat, glutamat, adipat, so sa cisteinom, so sa N-acetilcisteinom, hidrohlorid, hidrobromid, fosfat, sulfat, hidrojodid, nikotinat, oksalat, pikrat, tiocijanat, undekanoat, so sa akrilnim polimerom i so sa karboksivinil polimerom.
Izraz "so" odnosi se na so alkalnim metalom, zemnoalkalnim metalom, amonijakom, alkilamonijakom, so sa mineralnom kiselinom ili so sa organskom kiselinom, ali obuhvata i soli različite od farmaceutski prihvatljivih soli.
Budući da neki od jedinjenja i međuproizvoda prema predmetnom pronalasku mogu da imaju hiralni centar, prisutni su u obliku različitih dijastereomera ili enantiomera. Neki od jedinjenja i međuproizvoda prema predmetnom pronalasku takođe su prisutni u obliku keto-enolnih tautomera. Dalje, neki od jedinjenja i međuproizvoda prema predmetnom pronalasku prisutni su u obliku geometrijskih izomera (E- oblik, Z - oblik). Stoga jedinjenja i međuproizvodi prema predmetnom pronalasku obuhvataju sve prethodno pomenute pojedinačne izomere i njihove smeše.
Kao što će biti pokazano u primerima testova koji će biti opisani kasnije, jedinjenja prema predmetnom pronalasku pokazuju aktivnost inhibicije aktivnosti kotransportera glukoze zavisnog od natrijuma 2 (SGLT2), koji učestvuje u reapsorpciji glukoze u bubrezima, te obezbeđuju farmaceutskia sredstva koja imaju odlična svojstva u prevenciji ili lečenju dijabetesa, bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom ili komplikacija dijabetesa.
Dalje, jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kao što će biti detaljnije opisano u tekstu koji sledi, odlična su i po tome što odlično kristališu, lako se prečišćavaju, skladište i prevode u farmaceutske proizvode, te je njima lako rukovati kada su u obliku lekova. Od jedinjenja prema predmetnom pronalasku, jedinjenja sa formulom I, IA, II, III i IV u kojima su R1 do R4 vodonikovi atomi, pokazuju odlična kristalna svojstva.
Među uobičajenim jedinjenjima glucitola nalazile su se mnoge amorfne supstance, koje su morale da se kristališu zajedno sa odgovarajućim aminokiselinama, kao što su fenilalanin i pirolin, u toku proizvodnje farmaceutskih sredstava (patent SAD br. US6774112). Međutim, jedinjenja prema predmetnom pronalasku, kod kojih je glucitol preveden u 1-tio-glucitol su visoko kristalisana i ne moraju da se kokristališu sa aminokiselinama.
Na primer, jedinjenja glucitola Xa opisano u patentu SAD br. US6515117 su opisana kao staklasta i pokazuju nisku kristalnost. Sa druge strane, jedinjenja Xb prema predmetnom pronalasku, koja su jedinjenja 1-tio-glucitola, su bezbojni praškasti kristali sa tačkom topljenja od 79,0 do 83,0oC.
Poželjna rešenja jedinjenja prema predmetnom pronalasku biće nabrojana u tekstu koji sledi.
U formulama I i IA, poželjni primeri A su -(CH2)n- (gde n označava ceo broj od 0 do 3, poželjno je da n bude 1 ili 2), -CONH(CH2)n- (gde n označava ceo broj od 0 do 3, poželjno je da n bude 0), ili -(CH2)nCH=CH- (gde n označava ceo broj od 0 do 3, poželjno je da n bude 0 ili 1), i -O-.
Poželjniji primer A je CH2-.
U formulama I i IA, poželjno mesto vezivanja A-Ar2 je meta položaj, u odnosu na tiošećer.
Poželjna rešenja jedinjenja prema formuli II prema predmetnom pronalasku biće pomenuta u tekstu koji sledi.
U formuli (II), poželjno je da RA i RC budu atomi vodonika.
Poželjno je da supstituent RB podrazumeva atom vodonika, halogeni atom, C1-8 alkil grupu ili -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, poželjno je da m' bude 1, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 ili -NHCO2Rd5 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), a Rd5 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu)); ili -ORf1 (gde Rf1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), ili C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu).
Poželjno je da RB bude atom vodonika, C1-6 alkil grupa, halogeni atom, C1-6 alkoksi grupa, ili -O-CH2-Q' (gde Q' predstavlja -CO2H ili -CO2Ra8, gde je Ra8 kao što je prethodno definisano), a posebno je poželjno da to bude metil grupa, hlorov atom ili metoksi grupa.
Poželjan supstituent kao RD je atom vodonika, halogeni atom, hidroksilna grupa, C1-8 alkil grupa, ili -ORf2 (gde Rf2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), ili C7-10 aralkil grupa opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu).
Poželjno je da RD bude atom vodonika, hidroksilna grupa ili C1-6 alkil grupa, a posebno je poželjno da to bude hidroksilna grupa ili metoksi grupa.
Supstituenti poželjni kao RE i RF su isti ili različiti, a svaki predstavlja vodonikov atom, atom halogena, C1-6 alkil grupu ili -ORc3 (gde Rc3 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)).
Poželjno je da RE i RF budu atomi vodonika ili atomi fluora.
Supstituent poželjan kao Rc je atom vodonika, halogeni atom, hidroksilna grupa ili C1-8 alkil grupa opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma i hidroksilne grupe.
Među njima su poželjni halogeni atom, hidroksilna grupa, ili C1-8 alkil grupa opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe. Posebno je poželjna metil grupa, etil grupa, izopropil grupa ili hidroksimetil grupa.
Drugi supstituenti poželjni kao RG su -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHRa6 ili -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1 i Rd2 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2 i Re3 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu).
Među njima su poželjni -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -SRe1 i NRa7Ra7 (gde Rc1, Ra3, Re1 i Ra7 imaju značenja koja su prethodno definisana). Posebno je poželjna metoksi grupa, etoksi grupa, izopropiloksi grupa, metilto grupa i -CO2Me.
Drugi supstituenti poželjni kao RG je -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, poželjno je da m' bude 1 ili 2, a Q' predstavlja hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONHRa10Ra10, -NH2, -NHRa11 ili -NRa12Ra12 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe, predstavlja C1-6 alkil grupu, a Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu atomom(ima) halogena)).
Među njima su poželjni -O-CH2CO2Me, -O-CH2CO2H, -O-CH2CONMe, -O-CH2CH2OH i -O-CH2CH2NMe2.
Još jedan supstituent poželjan kao RG je -ORf2 (gde Rf2 predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 označava C1-6 alkil grupu); ili heterocikloalkil grupa opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (gde Ra16 označava C1-6 alkil grupu)); ili heterocikloalkil grupa opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 označava C1-6 alkil grupu).
Među njima su poželjne -O-C3-7 cikloalkil grupa, -O-heterocikloalkil grupa i heterocikloalkil grupa. Posebno su poželjne tetrahidropiraniloksi grupa, ciklopentiloksi grupa i morfolino grupa.
Poželjna rešenja jedinjenja sa formulom III prema predmetnom pronalasku biće opisana u tekstu koji sledi.
Poželjno je da u formuli (III) Ar3 predstavlja tienil grupu, benzo[b]tiofenil grupu, tieno[2,3-b]tienofenil grupu, benzofuranil grupu, benzotiazolil grupu, indolil grupu, pirolil grupu, imidazolil grupu, pirazolil grupu, piridil grupu, pirimidinil grupu, pirazinil grupu ili izoksazolil grupu.
R8a, R9a, i R10a, koji su supstituenti Ar3 grupe, su isti ili različiti, a poželjno je da svaki predstavlja atom vodonika, halogeni atom, C1-6 alkil grupu ili C1-6 alkoksi grupu.
Ukoliko je Ar3 tienil grupa, poželjno je da najmanje jedan od R8a, R9a, i R10a bude aril grupa opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 označava C1-6 alkil grupu), ili heteroaril grupa opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa21 (gde Ra21 označava C1-6 alkil grupu), te da su ostali, svaki za sebe, atom vodonika, halogeni atom, C1-8 alkil grupa i C1-6 alkoksi grupa.
Poželjna rešenja jedinjenja sa formulom IV prema predmetnom pronalasku biće opisana u tekstu koji sledi.
U formuli (IV), poželjno je da Ar4 predstavlja tienilen grupu, benzo[b]tiofenilen grupu ili piriliden grupu. Poželjno je da R20a, R21a, RJ i RK, koji su supstituenti Ar4 grupe, predstavljaju, svaki za sebe, atom vodonika, halogeni atom, hidroksilnu grupu, C1-8 alkil grupu, ili C1-6 alkoksi grupu. Poželjno je da RL bude ista kao bilo koji od poželjnih supstituenata navedenih za RG.
Poželjna konkretna jedinjenja prema predmetnom pronalasku navedena su u spisku koji sledi.
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-etilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-etoksibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-[(1-benzotien-2-il)metil]-4-metoksifenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(4-etoksibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(-4-etoksibenzil)-4-metoksifenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-[(1-benzotien-2-il)metil]-4-hlorfenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-[(1-benzotien-2-il)metil]-fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-etoksibenzil)-6-metoksifenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-[(1-benzotien-2-il)metil]-6-metoksifenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-etoksibenzil)-6-hidroksifenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4,6-dimetoksi-3-(4-etoksibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-etoksibenzil)-4-fluorfenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-etoksibenzil)-4-hidroksifenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(2,5-difluor-4-etoksibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(3-fluor-4-etoksibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(3-hlor-4-etoksibenzil)fenil]-l-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-etoksibenzil)-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(3,4-dimetoksibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(4-metoksibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-etoksibenzil)-6-metoi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-t-butilbenzil)-4-hlorfenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(2-fluor-4-etoksibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-[(1-benzotien-2-il)metil]-4,6-dimetoksifenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(4-metilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(4-metiltiobenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(4-hidroksibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(4-etilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(4-izopropilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(4-etoksi-metilbenzil)fenil]-l-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-etoksibenzil)-6-hidroksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-[(1-benzofuran-2-il)metil]-4-hlorfenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(4-etoksibenzil)-6-metoksifenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-etoksibenzil)-4,6-dihidroksifenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-etilbenzil)-6-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(4-etilbenzil)-6-metoksifenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[4-hlor-3-(4-izopropilbenzil)-6-metoksifenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-metilbenzil)-6-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol
(1S)-1,5-Anhidro-1-[3-(4-izopropilbenzil)-6-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol
Međuproizvodi sa formulom XV prema predmetnom pronalasku odlikuju se time što imaju supstituent ORh2. Postojanje ovog supstituenta donosi tu prednost da su prinos i selektivnost sinteze ovog međuproizvoda bolji nego za jedinjenja koja nemaju takav supstituent.
Preciznije, u postupku za proizvodnju međuproizvoda sa formulom XV (na primer, šema 8 koja je predstavljena u tekstu koji sledi) prinos Fridl-Kraftsove reakcije je visok. Ukoliko je željeni proizvod jedinjenje sa formulom XV u kome je Ar5 fenil grupa u para položaju u odnosu na molekul za povezivanje (eng. linker, prim. prev.), u ovom postupku nastaju samo proizvodi sa para supstitucijom i mali broj izomera (orto-supstituisanih proizvoda).
Dalje, od međuproizvoda sa formulom XV prema predmetnom pronalasku, jedinjenje u kome G2' predstavlja okso grupu zajedno sa G2 (koje odgovara jedinjenju IIo na šemi 8) i jedinjenje u kome su G2' i G2 atomi vodonika (koje odgovara jedinjenju IIA na šemi 8) imaju dobra svojstva kristalizacije u mnogim slučajevima, te mogu lako da kristališu u obliku bezbojnog praha.
Poželjna rešenja međuproizvoda sa formulom XV prema predmetnom pronalasku biće navedena u tekstu koji sledi.
Ukoliko je Ar5 fenil grupa, poželjno je da G3a predstavlja hidroksilnu grupu; C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; SRa25-, -SORa25-, -SO2Ra25- ili -ORh1 (gde Ra25 predstavlja C1-6 alkil grupu a Rh1 predstavlja C1-6 alkil grupu ili C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)), a još poželjnije je da predstavlja C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), -SMe, -SOMe, -SO2Me ili C1-6 alkoksi grupu opciono supstituisanu halogenim atomom ili benziloksi grupu opciono supstituisanu halogenim atomom. Poželjno je da položaj supstitucije G3a bude para položaj u odnosu na molekul za povezivanje. Drugi simboli imaju značenje definisano za formulu XV, ali je još poželjnije da G3b i G3c budu isti ili različiti a da svaki za sebe predstavlja atom vodonika ili atom fluora.
Ukoliko je Ar5 benzo[b]tiofenil grupa, benzofuranil grupa, benzotiazolil grupa ili piridil grupa, poželjno je da G3a, G3b i G3c svaki za sebe predstavlja atom vodonika, halogeni atom, hidroksilnu grupu, C1-8 alkil grupu ili C1-6 alkoksi grupu.
Ukoliko je Ar5 tienil grupa, poželjno je da G3a bude aril grupa opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 označava C1-6 alkil grupu); ili heteroaril grupa opciono supstituisana jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa21 (gde Ra21 označava C1-6 alkil grupu), a da su G3b i G3c isti ili različiti i da svaki predstavlja atom vodonika, halogeni atom, C1-8 alkil grupu ili C1-6alkoksi grupu.
Poželjno je da Ar5 bude fenil grupa.
Različiti postupci za proizvodnju jedinjenja prema predmetnom pronalasku biće detaljno opisani u tekstu koji sledi, ali nisu ograničeni samo na ilustrovane primere. Do sada je objavljeno da derivati D-glucitola mogu da se sintetišu preko C-aril glukopiranozida koji može da se dobije dodatkom jednog ekvivalenta aril litijuma ili aril Grinjarovog reagensa u derivate glukonol-acetona (patentni dokument 12). Međutim, 1-tio-glucitol prema predmetnom pronalasku nije uspešno proizveden postupcima pod istim uslovima kao što su ovi prethodno navedeni. Pronalazači su pronašli, kao rezultat detaljnih studija, da se 1-tio-glucitol proizvodi postupcima u kojima se koriste uslovi koji će biti opisani u tekstu koji sledi.
Postupak 1 za proizvodnju jedinjenja prema predmetnom pronalasku
Jedinjenje sa formulom V dobija se iz jedinjenja sa formulom IIA (aglikon) a jedinjenje sa formulom VIII (tiolakton) postupcima prikazanim na šemama 1 do 3. Potom se jedinjenje sa formulom V redukuje te se zatim, ukoliko je potrebno, uklanjaju zaštitne grupe, kao što je prikazano na šemi 4, čime može da se proizvede jedinjenje sa formulom I. Postupak za sintezu jedinjenja sa formulom IIA (aglikona) prikazan je na šemama 5 do 8, a postupak za sintezu jedinjenja sa formulom VIII (tiolaktona) prikazan je na šemi 9.
Šema 1: reakcija nagradnje ugljenične veze 1 između aglikona i 5-tiošećera
gde X predstavlja halogeni atom, posebno brom, jod ili hlor, Ar1 predstavlja aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupu, a ostali simboli imaju isto značenje koje je prethodno navedeno.
Kao što je prikazano na šemi 1, jedinjenje V može da se dobije dodatkom tiolaktona (jedinjenje VIII) u Grinjarov reagens dobijen iz aril halida, heteroaril halida ili heterocikloalkil halida (jedinjenja IIA) i magnezijuma. Količina Grinjarovog reagensa koja se dodaje u tiolakton je oko 2 ili više ekvivalenata, poželjnije je da to bude od oko 2 do oko 2,2 ekvivalenta, kako bi se dobio 1 ekvivalent željenog jedinjenja V. Poželjno je da reakciona temperatura u ovom slučaju bude -20oC do 25oC. Kao rastvarači za pripremu Grinjarovog reagensa navode se dietil etar, tetrahidrofuran ili diglim (bis(2-metoksietil) etar). Kao aditiv može da se koristi katalitička količina joda ili 1,2-dibrometana. Reakciona temperatura u ovom slučaju je 25oC do 150oC, a poželjno je da to bude 40oC do 100oC.
Aril litijum, heteroaril litijum ili heterocikloalkil litijum, koji je sintetisan u reakciji jedinjenja IIA i litijumovog reagensa izabranog iz grupe koja se sastoji od n-butil litijuma, terc-butil litijuma i mezitil litijuma (2,4,6-trimetil-fenil-litijuma) na -78oC do -20oC ne reaguje sa jedinjenjem VIII. Međutim, magnezijum bromid (MgBr2) se dodaje u aril litijum, heteroaril litijum ili heterocikloalkil litijum kako bi se dobio Grinjarov reagens, koji može da reaguje sa jedinjenjem VIII. Kao rastvarači u ovoj reakciji imenovani su dietil etar, tetrahidrofuran ili slični, dok je poželjno da reakciona temperatura bude oko -20oC do 25oC.
Šema 2: reakcija za nagradnju ugljenične veze 2 između aglikona i 5-tiošećera
gde Ar1 predstavlja aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupu, a ostali simboli imaju isto značenje koje je prethodno navedeno.
Kao što je prikazano na šemi 2, jedinjenje V može da se sintetiše dodatkom metal halida, na primer, bakar (I) jodida ili cezijum hlorida, u aril litijum, heteroaril litijum ili heterocikloalkil litijum, koji može da se pripremi na isti način kao što je prethodno opisano, kako bi se dobio kompleks (jedinjenje II') transmetalovanjem, nakon čega ovaj kompleks reaguje sa jedinjenjem VIII. Poželjno je da reakciona temperatura u toku pripreme takvog litijumovog reagensa bude -78oC do -20oC. Kao rastvarač koji se koristi u ovoj reakciji navedeni su dietil etar, tetrahidrofuran i slični. Zatim se dobijeni litijumski reagens dodaje u kapima u suspenziju bakar jodida ili cezijum hlorida i dietil etra, čime može da se dobije kompleks II'. Reakciona temperatura je -78 oC do 0 oC, poželjno je da to bude -25 oC do 0 oC. Potom se dodaje tiolakton VIII pod istim uslovima kao na šemi 1, ili se kompleks II' dodaje u tiolakton VIII, čime je moguće dobiti jedinjenje V.
Šema 3: reakcija za nagradnju ugljenične veze 3 između aglikona i 5-tiošećera
gde Ar1 predstavlja aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupu, R30 predstavlja C1-8 alkil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu a ostali simboli imaju isto značenje koje je prethodno navedeno.
Postupak prikazan na šemi 3 može da smanji broj ekvivalenata jedinjenja IIA koji je potreban za reakciju, u odnosu na tiolakton VIII. Usled činjenice da tiolakton VIII ne reaguje sa 1 ekvivalentnom Grinjarovog reagensa, oko 0,8 do oko 1,2 ekvivalenata, poželjno je da to bude oko 0,9 do oko 1,0 ekvivalenata R30MgX se dodaje u tiolakton VIII. Kao C1-8 alkilmagnezijum u ovom slučaju je pogodan izopropilmagnezijum hlorid, izopropilmagnezijum bromid ili t-butilmagnezijum hlorid. Kao C3-7 cikloalkilmagnezijum halid imenovan je, na primer, cikloheksilmagnezijum hlorid. Kao rastvarač koji može da se koristi u ovoj reakciji pogodan je dietil etar, tetrahidrofuran ili slični. Poželjno je da reakciona temperatura bude od -20 oC do 25 oC. Potom se dodaje Grinjarova reakcija IX dobijena iz jedinjenja IIA, čime tiolakton selektivno reaguje sa IX bez reakcije sa R30MgX koji je dodat na početku, a kao rezultat se dobija željeno jedinjenje V. Količina Grinjarovog reagensa IX može da se prilagodi u zavisnosti od potrebne količine željenog jedinjenja V. Oko 1 ekvivalent Grinjarovog reagensa IX dovoljan je da se dobije oko 1 ekvivalent željenog proizvoda. Poželjan rastvarač u ovom slučaju je dietil etar ili tetrahidrofuran, a poželjno je da reakciona temperatura bude od -20 oC do 25 oC.
U skladu sa prethodno opisanim postupkom, broj ekvivalenata skupog jedinjenja IIA može da se smanji, te je postalo moguće efikasno sintetisati 1-tio-glucitol.
Šema 4: reakcija redukcije i uklanjanja zaštitne grupe
gde simboli imaju isto značenje koje je prethodno navedeno.
Potom, kao što je prikazano na šemi 4, jedinjenje V se redukuje kako bi bilo u stanju da izvrši �-stereoselektivnu sintezu jedinjenja XIII prema predmetnom pronalasku. Kao sredstvo za redukciju pogodno za upotrebu u ovoj reakciji, koriste se Et3SiH, i-Pr3SiH ili Ph2SiHCl, dok su kao Luisove kiseline navedeni BF3•Et2O, CF3COOH ili InCl3. Kao rastvarači navedeni su hloroform, dihlormetan, acetonitril, etil acetat, dietil etar, 1,4-dioksan, tetrahidrofuran ili rastvarač koji je smeša ovih rastvarača. U ovoj reakciji redukcije, �-jedinjenja nastaju kao sporedni proizvodi, u prinosu od nekoliko procenata do 15%. Kombinovanjem reagenasa ili rastvarača za reakciju, međutim, može da se smanju udeo sporednih proizvoda. Poželjni reagens koji se koristi kao redukciono sredstvo je Et3SiH ili i-Pr3SiH, a još poželjnije je da to bude Et3SiH. Reagens koji je poželjan kao Luisova baza je BF3•Et2O ili CF3COOH, a poželjniji je BF3•Et2O. Reakciona temperatura je od -60 oC do 25 oC, a poželjno je da to bude od -40 oC do 0 oC. Između ostalog, važan je odabir rastvarača, a poželjno je da odgovarajući rastvarač bude acetonitril ili smeša sa acetonitrilom, kao što je smeša acetonitril-hloroform ili acetonitril-dihlormetan.
R21 do R24 se uklanjaju iz -OR21 do -OR24 jedinjenja XIII prema predmetnom pronalasku pogodnim postupcima, u kojima se supstituenti prevode u hidroksilne grupe kako bi bilo moguće dobiti jedinjenje Ia prema predmetnom pronalasku.
Ukolko su R21, R22, R23 i R24 benzil grupe ili 4-metoksibenzil grupe, na primer, R21 do R24 mogu da se uklone katalitičkom hidrogenacijom u atomsferi vodonika uz upotrebu katalizatora, kao što je aktivni ugalj sa paladijumom, paladijum hidroksid ili aktivni ugalj sa platina-paladijumom. Kao rastvarač koji se koristi u ovoj reakciji mogu da se navedu metanol, etanol, izopropanol, etil acetat i sirćetna kiselina. Alternativno, R21 do R24 mogu da se uklone primenom Luisove kiseline kao što su BCl3, BCl3•Me2S, BBr3, AlCl3, CF3COOH ili TfOH. Primeri rastvarača koji se koristi u ovoj reakciji su hloroform, dihlormetan, acetonitril, dietil etar, tetrahidrofuran i anizol. Savetuje se da reakciona temperatura bude od -78 oC do 40 oC.
Ukoliko su R21, R22, R23 i R24 alil grupe (-CH2CH=CH2), u reakciji se postiže da t-BuOK deluje na njih u dimetil sulfoksidu, kako bi ih izomerizovao (-CH=CHCH3), gde izomerizovane grupe mogu da se uklone primenom hlorovodonične kiseline ili HgCL2/HgO. Alternativno, R21 do R24 mogu da se uklone primenom, na primer, Pd(PPh3)4, PdCl2 ili aktivnog uglja sa paladijumom u prisustvu organske kiseline, kao što su sirćetna kiselina, hidrat p-toluensulfonske kiseline ili N,N'-dimetilbarbiturinska kiselina. Kao rastvarač koji se koristi u ovoj reakciji naveden je acetonitril, dietil etar ili tetrahidrofuran. Savetuje se da reakciona temperatura bude od 25 oC do 100 oC.
Šema 5: Postupak 1 za sintezu aglikonskog dela molekula
gde A' predstavlja -(CH2)n'- (n' označava ceo broj od 0 do 2), -CH=CH- ili -C≡C-. Ar1 predstavlja aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupu, a ostali simboli imaju isto značenje koje je prethodno navedeno.
Ukoliko je A -(CH2)n- (n označava ceo broj od 1 do 3) u jedinjenju IIA kao međuproizvodu, ovo jedinjenje može da se sintetiše kao što je opisano u međunarodnoj patentnoj prijavi WO0127128. Alternativno, međuproizvod IId može da se proizvede u skladu sa šemom 5.
Jedinjenje IIa se prevodi u Grinjarov reagens primenom 1 ekvivalenta magnezijuma u postupku koji je prethodno opisan. Alternativno, jedinjenje IIa se prevodi u monoaril litijum primenom 1 ekvivalenta n-butil litijuma ili terc-butil litijuma. Potom se dodaje komercijalno dostupno jedinjenje IIb u Grinjarov reagens monoaril litijuma, čime može da se sintetiše jedinjenje IIc. Kao rastvarač koji se koristi u ovoj reakciji naveden je dietil etar ili tetrahidrofuran. Poželjno je da reakciona temperatura bude od -78 oC do 25 oC.
Potom se jedinjenje IIc redukuje, tj. reaguje sa Et3SiH, i-Pr3SiH ili Ph2SiHCl, na primer, u prisustvu Luisove kiseline, čime je moguća sinteza jedinjenja IId. Kao Luisove baze koje se koriste u ovoj reakciji navedeni su BFl3•Et2O, CF3COOH ili InCl3. Kao rastvarač koji se koristi u ovoj reakciji naveden je hloroform, dihlormetan, acetonitril ili rastvarač koji je smeša ovih rastvarača. Kao poželjna je navedena smeša rastvarača sa acetonitrilom, kao što su acetonitiril-hloroform ili acetonitril-dihlormetan. U ovom slučaju je reakciona temperatura od 60 oC do 25 oC, poželjno je da to bude od -30 oC do 25 oC.
Šema 6: postupak 2 sinteze aglikonskog dela molekula
gde M predstavlja -O- ili -NH-, Ar1 predstavlja aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupu, a ostali simboli imaju isto značenje koje je prethodno navedeno.
Jedinjenje IIe se kupluje sa derivatom arilborne kiseline, heteroarilborne kiseline ili heterocikloalkil borne kiseline IIf primenom paladijumskog katalizatora ili bakarnog katalizatora u prisustvu baze, na koji način može da se dobije jedinjenje IIA gde je A -O- ili -NH-. Kao paladijumski katalizatori, na primer, mogu da se koriste Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, aktivni ugalj sa paladijumom, dba:dibenziliden aceton ili Pd(PPh3)4. Kao bakarni katalizator poželjan je Cu(OAc)2. Primeri baza koje se koriste su t-BuOK, Na2CO3, K2CO3, KOH, piridin ili trietilamin. Kao rastvarač koji se koristi u ovoj reakciji navedeni su hloroform, dihlormetan, N,N'-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dioksan ili dimetoksietan.
Šema 7: postupak 3 za sintezu aglikonskog dela molekula
gde Ar1 predstavlja aril, heteroaril ili heterocikloalkil grupu, a ostali simboli imaju isto značenje koje je prethodno navedeno.
Fridl-Kraftsova reakcija se izvodi uz upotrebu jedinjenja IIg i IIh, a kao rezultat može da se dobije jedinjenje IIi. Kao Luisova baza, u ovoj reakciji se koristi AlCl3, CF3COOH ili EtAlCl2. Kao rastvarači su navedeni hloroform, dihlormetan ili toluen. Reakciona temperatura koja se koristi u ovoj reakciji je -30oC do 60 oC a poželjno je da bude od -15oC do 25oC. Potom može da se dobije jedinjenje IIj istim postupkom kao što je onaj prikazan na šemi 5. Dalje, jedinjenje IIj se stereoselektivno bromuje pomoću broma, natrijum bromida, kalijum bromida, bromovodonika ili N-bromsukcinamida (NBS) čime se dobija jedinjenje IIA. Kao rastvarač koji se koristi u ovoj reakciji poželjni su hloroform, dihlormetan, CF3COOH ili sirćetna kiselina. Dalje, još poželjnija je smeša NBS-CF3COOH-H2SO4.
Šema 8: Postupak 4 za sintezu aglikonskog dela molekula
gde Ar1 predstavlja aril ili heteroaril grupu, a ostali simboli imaju isto značenje koje je prethodno navedeno.
Ukoliko su supstituenti R5 i R9 na polaznim materijalima IIk ili IIn oba alkoksi grupe, na primer, reakcija koja se sprovodi prema šemi 7 može da dovede do smanjene stereoselektivnosti bromovanja, čime se ne bi efikasno dobio željeni proizvod. U ovom slučaju, kao što je prikazano na šemi 8, halogenovanje se izvodi u prvom koraku, nakon čega sledi Fridl-Kraftsova reakcija i redukcija. Ovaj način je poželjniji, jer jedinjenje IIA može da se dobije u većem prinosu. Reakcioni uslovi u skladu su sa onima opisanim za šemu 7.
Šema 9: sinteza tiolaktona
gde oznake imaju isto značenje kao što je prethodno opisano.
Jedinjenje VIII može da se sintetiše kao što je opisano u Yuasa, H. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2763, 1990.
Alternativno, jedinjenje VIII može da se sintetiše u skladu sa šemom 9 koja će biti opisana u tekstu koji sledi.
Hidroksilna grupa u položaju I jedinjenja IIa (koje može da se proizvede u skladu sa Međunarodnom publikacijom br. WO04/106352 pamflet) zaštićena je zaštitnom grupom koja je otporna na bazne uslove, te koja može da bude uklonjena pod neutralnim ili kiselim uslovima. Na primer, ova hidroksilna grupa zaštićena je tetrahidropiranil grupom uz primenu 3,4-dihidro-2H-pirana (3,4-DHP) i monohidrata p-toluensulfonske kiseline ili pirimidinijum paratoluensulfonata (PPTS), kako bi se sintetisalo jedinjenje IIIb. Kao rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji navedeni su N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dioksan, dimetoksietan, hloroform, dihlormetan ili toluen.
Potom se uklanjaju acetil grupe sa jedinjenja IIIb. Uklanjanje acetil grupa može da se izvede pomoću baze kao što je natrijum metoksid, natrijum hidroksid, litijum hidroksid, kalijum karbonat, cezijum karbonat ili trietilamin. Kao rastvarači mogu da se koriste metanol, etanol ili vodeni metanol. Potom se R11-R14X, na primer, benzil bromidu, benzil hloridu, alil bromidu ili metil jodidu omogućava da deluje primenom odgovarajuće baze, čime može da se dobije jedinjenje IIIc. Primeri takvih baza su trietilamin, N-etil-N,N-diizopropilamin, piridin, kalijum karbonat, kalcijum karbonat, cezijum karbonat, natrijum hidrid, kalijum hidrid, natrijum metoksid i t-BuOK. Poželjne baze su kalijum karbonat, kalcijum karbonat, cezijum karbonat i natrijum hidrid. Kao rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji navedeni su N,N-dimetilformamid, tetrahidrofuran, dioksan ili dimetoksietan. Reakciona temperatura je -20oC do 25oC.
Potom se uklanja zaštitna grupa iz položaja 1 jedinjenja IIIc kako bi se dobilo jedinjenje IIId. Na primer, THP grupa može da se ukloni tretiranjem jedinjenja IIIc pomoću PPTS u metanolu ili etanolu. Konačno se jedinjenje IIId tretira odgovarajućim oksidacionim sredstvom, čime može da se dobije tiolakton VIII. Poželjno oksidaciono sredstvo koje se koristi u ovoj reakciji je dimetil sulfoksid-acetatni anhidrid, Des-Martin perjodinan ili IBX, a reakciona temperatura je 0oC do 40oC.
Postupak 2 za poizvodnju jedinjenja prema predmetnom pronalasku
Jedinjenje 1 prema predmetnom pronalasku, u kome je A -(CH2)n- (n označava ceo broj od 1 do 3) takođe može da se sintetiše postupkom prikazanim na šemi 10. Različit postupak za proizvodnju sintetičkog međuproizvoda VA na šemi 10 prikazan je na šemi 11.
Šema 10: Postupak 2 za proizvodnju jedinjenja sa formulom I
gde Ar1 predstavlja aril ili heteroaril grupu, Y predstavlja atom broma u jedinjenju IIr ili MgBr ili Li na jedinjenju IIs, a ostale oznake imaju isto značenje kao što je prethodno navedeno.
Komercijalno dostupno jedinjenje IIp se zagreva pod refluskom zajedno sa etilen glikolom i monohidratom p-toluensulfonske kiseline, u toluenu ili benzenu, kako bi se dobilo jedinjenje IIq. Reakciono vreme ove reakcije je 1 do 24 časa, a savetuje se da se izvede korak dehidratacije pomoću Din-Starkove aparature ili slične u toku zagrevanja. Zatim se, na isti način kao što je prethodno opisano za proizvodni primer 1, priprema Grinjarov reagens od jedinjenja IIq, nakon čega se dodaje tiolakton VIII, čime može da se dobije jedinjenje IVa.
Sledi objašenjenje za jedan put proizvodnje jedinjenja I prema predmetnom pronalasku iz jedinjenja IVa. Prvo se uklanja etilenacetalna grupa iz jedinjenja IVa pomoću kiseline, kako bi moglo da se dobije jedinjenje IVb. Kao kiseline koje se koriste u ovoj reakciji nabrojane su hlorovodonična kiselina, monohidrat p-toluensulfonske kiseline, sirćetna kiselina, perhlorna kiselina ili Ph3CBF4. Kao rastvarači su navedeni metanol, etanol, aceton, dihlormetan, voda ili smeša ovih rastvarača. Poželjno je da reakciona temperatura bude 25oC do 100oC.
Potom se jedinjenje IVb dodaje u Grinjarov reagens ili organolitijum IIs, koji može da se dobije iz komercijalno dostupnog derivata broma IIr ili istim postupkom koji je prethodno opisan za proizvodni primer 1, šema 4, čime može da se sintetiše jedinjenje IVc. Kao rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji navedeni su dietil etar, tetrahidrofuran ili dimetoksietan. Reakciona temperatura je -78oC do 25oC.
Dalje, hidroksilne grupe u jedinjenju IVc se redukuju istim postupkom koji je prethodno opisan za proizvodni primer 1, šema 4, čime se dobija jedinjenje I prema predmetnom pronalasku.
Takođe je moguća sinteza jedinjenja I prema predmetnom pronalasku iz jedinjenja IVa različitim putem. Prvo se tiošećerna hidroksilna grupa jedinjenja IVa redukuje, te se zatim uklanja etilenacetalna grupa, čime može da se dobije jedinjenje VA. Reakcioni uslovi za ove reakcije odgovaraju onima koji su navedeni za prethodno opisane postupke. Potom se jedinjenje VA dodaje u jedinjenje IIs, koje je Grinjarov reagens ili organolitijum, kako bi moglo da se dobije jedinjenje Vx. Zatim jedinjenje Vx reaguje sa Et3SiH, i-Pr3SiH ili Ph2SiHCl u prisustvu Luisove kiseline, kako bi se redukovala hidroksilna grupa, čime može da se sintetiše jedinjenje I. Kao Luisova kiselina koja može da se koristi u ovoj reakciji navedeni su BF3•Et2O, CF3COOH ili InCl3. Kao rastvarači su navedeni hloroform, dihlormetan, acetonitril ili rastvarač koji je smeša ovih rastvarača. Kao poželjni rastvarači navedene su smeše rastvarača sa acetonitrilom, kao što su acetonitril-hloroform ili acetonitril-dihlormetan. Reakciona temperatura je -60 oC do 100 oC, poželjno je da to bude -10 oC do 60 oC.
Šema 11: Postupak za sintezu međuproizvoda VA
gde Ar1 predstavlja aril ili heteroaril grupu, a ostale oznake imaju isto značenje kao što je prethodno navedeno.
Dalje, međuproizvod VA može da se sintetiše tretiranjem jedinjenja Ba pomoću n-BuLi, a potom dodavanjem N,N-dimetilformamida, kao što je predstavljeno na šemi 11. Kao rastvarač koji se koristi u ovoj reakciji naveden je tetrahidrofuran ili etar. Poželjno je da reakciona temperatura bude -78oC do 25oC.
Postupak 3 za proizvodnju jedinjenja prema predmetnom pronalasku
Jedinjenje I prema predmetnom pronalasku, gde je A -CH2- a R8 je funkcionalna grupa kao što je -CORd ili -CO2Ra, konkretnije, može da se sintetiše primenom Stilovog kuplovanja (Espinet, P., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. tom 43, 4704, 2004; Stille, J.K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. tom 25, 508, 1986) preko jedinjenja Vb prikazanog na šemi 12, ili preko međuproizvoda IVf prikazanog na šemi 13.
Šema 12: Postupak 3 za proizvodnju jedinjenja sa formulom I
gde Ar1 predstavlja aril ili heteroaril grupu, Y' predstavlja atom hlora ili atom broma, a ostale oznake imaju isto značenje kao što je prethodno navedeno.
Komercijalno dostupno jedinjenje II se prevodi u Grinjarov reagens pomoću postupka navedenog za prethodno opisani proizvodni postupak 1, šema 5, uz primenu 1 ekvivalentna magnezijuma. Alternativno, jedinjenje IIa se prevodi u kompleks primenom i-PrMgCl-LiCl (Kitagawa, K., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. tom 39, 2481, 2000; Knochel, P., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. tom 43, 3333, 2004). U dobijeni reagens dodaje se jedinjenje VIII, čime može da se dobije jedinjenje IVd. Potom se hidroksilna grupa jedinjenja IVd redukuje na isti način kao što je navedeno za prethodno opisani proizvodni postupak 1, šema 4, čime može da se dobije jedinjenje Va. Potom se jedinjenje Va tretira pomoću Bu6Sn2 i paladijumovog katalizatora, tako da može da se sintetiše jedinjenje Vb. Kao paladijumov katalizator koji se koristi u ovoj reakciji navedeni su Pd2(OAc)2, Pd(dba)2 ili Pd(PPh3)4. Kao rastvarač je poželjan toluen, a reakciona temperatura je 60 oC do 120 oC.
Potom se jedinjenje Vb i jedinjenje IIt tretiraju paladijumovim katalizatorom, čime može da se dobije jedinjenje I prema predmetnom pronalasku. Kao paladijumov katalizator koji se koristi u ovoj reakciji navedeni su Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4 ili PdCl2(PPh3)2. Kao rastvarači su navedeni toluen, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, a reakciona temperatura je 40 oC do 120 oC.
gde Ar1 predstavlja aril ili heteroaril grupu a ostale oznake imaju isto značenje kao što je prethodno navedeno.
Jedinjenje I prema predmetnom pronalasku može da se dobije i Stilovim kuplovanjem međuproizvoda IVf i organokalajevog jedinjenja IIz prikazanog na šemi 13.
Međuproizvod IVf može da se proizvede na sledeći način:
Prvo se hidroksilna grupa jedinjenja IVb redukuje pod istim uslovima kao što je prikazano na šemi 4, čime može da se dobije jedinjenje IVe. Potom se hidroksimetil grupa jedinjenja IVe bromuje, čime može da se sintetiše međuproizvod IVf. Kao postupak koji se primenjuje u ovom bromovanju, mogu da se primene kombinacije kao što su PPh3-CBr4 ili PPh3-N-bromsukcinimid. Alternativno, hidroksimetil grupa jedinjenja IVe se sulfonuje pomoću metansulfonil hlorida, p-toluensulfonil hlorida ili trifluormetansulfonil hlorida u prisustvu baze, a potom bromuje upotrebom NaBr ili LiBr. Kao rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji navedeni su hloroform, dihlormetan, acetonitril, dietil etar, tetrahidrofuran ili dioksan. Kao baze su poželjni Na2CO3, K2CO3, KOH, piridin ili trietilamin.
Postupak 4 za proizvodnju jedinjenja prema predmetnom pronalasku
Jedinjenje I prema predmetnom pronalasku, gde je A -(CH2)n"- (n" označava ceo broj od 0 do 2), -O- ili -NH- može da se sintetiše primenom Suzukijevog kuplovanja (Bellina, F., et al. Synthesis, tom 15, 2419, 2004, Miyaura, N., et al. Chem. Rev., tom 95, 2457, 1995) preko jedinjenja Vc prikazanog na šemi 14.
Šema 14: Postupak 4 za proizvodnju jedinjenja sa formulom I
gde Ar1 predstavlja aril ili heteroaril grupu, A" predstavlja -O- ili -NH, A''' predstavlja vezu, -CH2- ili -CH=CH-, R1k predstavlja C1-6 alkil grupu, a ostale oznake imaju isto značenje kao što je prethodno navedeno.
U jedinjenje Va u tetrahidrofuranu doda se n-butil litijum, te se sprovede reakcija sa tri(C1-6 alkoksi)boranom (B(OR1k)). U ovom slučaju, reakciona temperatura je -78oC do 25oC. Potom, tretmanom hlorovodoničnom kiselinom ili nekim sličnim, može da se sintetiše derivat borne kiseline Vc.
Zatim se jedinjenje Vc i jedinjenje IIu tretiraju paladijumskim katalizatorom u prisustvu odgovarajuće baze, čime može da se dobije jedinjenje I prema predmetnom pronalasku. Primeri rastvarača koji se koriste u ovoj reakciji su dioksan, acetonitril, toluen, dimetoksietan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, dimetoksietan/voda, etanol/voda i toluen/etanol. Kao baze poželjni su t-BuOK, Na2CO3, K2CO3, KOH, piridin ili trietilamin. Primeri paladijumovih katalizatora koji se koriste u ovoj reakciji su aktivni ugalj sa paladijumom, Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4 ili PdCl2(PPh3)2. U slučaju reakcije u kojoj učestvuje jedinjenje IIu u kome je A''' -CH=CH-, reakcioni proizvod može da se prevede u jedinjenje sa formulom I, u kome je A -C2H4-, postupkom koji se oslanja na katalitičko hidrogenovanje prikazano u proizvodnom postupku 1, šema 4.
Primenom postupka prikazanom u proizvodnom postupku 1, šema 6, jedinjenje I prema predmentom pronalasku (A = -O- ili -NH-) može da se dobije iz jedinjenja Vc i jedinjenja IIv.
Postupak 5 za proizvodnju jedinjenja prema predmetnom pronalasku
Jedinjenje I prema predmetnom pronalasku, u kome je A -CONH(CH2)n- ili -NHCO(CO2)n- (n označava ceo broj od 0 d o3) može da se dobije u postupku koji se sprovodi preko međuproizvoda Vd prikazanog u šemi 15, ili u postupku koji se sprovodi preko međuproizvoda Vf prikazanog na šemi 16.
Šema 15: Postupak 5 za proizvodnju jedinjenja sa formulom I
gde Ar1 predstavlja aril ili heteroaril grupu, a ostale oznake imaju isto značenje kao što je prethodno navedeno.
Jedinjenje IIy se tretira pomoću "atnog" (kompleks dobijen reakcijom između Luisove baze i kiseline, označen sufiksom "at", prim. prev.) kompleksa i-PrBU2MgLi, koji može da se dobije iz n-BuLi i i-PrMgCl ili i-PrMgBr, čime može da se dobije organometalni reagens IIaa. Ovaj reagens IIaa se dodaje u tiolakton VIII, čime može da se dobije jedinjenje IVg. Potom se hidroksilna grupa redukuje pod istim uslovima kao što je navedeno u šemi 4, nakon čega se t-butil estar podvrgava kiseloj hidrolizi, čime može da se sintetiše derivat karboksilne kiseline Vd. Kao rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji navedeni su dioksan, acetonitril, toluen, dimetoksietan, tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid, dimetoksietan/voda, etanol/voda ili toluen/etanol. Kao kiseline su navedene mravlja kiselina, hlorovodonična kiselina ili CF3COOH. Alternativno, derivat karboksilne kiseline Vd može da se sintetiše tretiranjem jedinjenja Va pomoću n-BuLi, a potom barbotiranjem ugljendioksida. Tetrahidrofuran ili dietil etar navedeni su kao rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji, a reakciona temperatura je -78oC do 25oC.
Potom se jedinjenje Vd i amin IIw podvrgavaju dehidratacionoj kondenzaciji, čime može da se dobije jedinjenje Ib prema predmetnom pronalasku. Kao rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji poželjni su hloroform, dihlormetan ili N,N-dimetilformamid. Kao sredstvo za dehidratacionu kondenzaciju poželjan je N.N-diciklobarbodiimid (DCC), N-etil-N'-3-dimetilaminopropilkarbodiimid hidrohlorid (WSC), N,N-karbonildiimidazol (CDI) ili WSC/1-hidroksi-benzotriazol monohidrat. Reakciona temperatura koja se koristi u ovoj reakciji je 0oC do 60oC
Šema 16: Postupak 5' za proizvodnju jedinjenja sa formulom I
gde Ar1 predstavlja aril ili heteroaril grupu, a ostale oznake imaju isto značenje kao što je prethodno navedeno.
Na šemi 16, SOCl2 ili (COCl)2 ostavlja se da deluje na jedinjenje Vd u rastvaraču, kako bi se dobio hlorid kiseline jedinjenja Vd. Kao rastvarač koji se koristi u ovoj reakciji naveden je hloroform ili dihlormetan. U prisustvu n-Bu4NBr, natrijum azid se ostavlja da deluje na hlorid kiseline kako bi se dobio derivat jedinjenja Vd azida kiseline. Ovaj derivat se zagreva pod refluksom, zajedno sa t-butanolom, čime može da se dobije jedinjenje Ve. Kao rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji poželjni su hloroform ili toluen. T-budoksikarbonil grupa (Boc) jedinjenja Ve se uklanja tretmanom sa odgovarajućom kiselinom, čime može da se dobije jedinjenje Vf. Kao kiselina za upotrebu u ovoj reakciji poželjne su hlorovodonična kiselina ili CF3COOH.
Potom se jedinjenje Vf i karboksilna kiselina IIx podvrgavaju dehidratacionoj kondenzaciji, pri čemu može da se dobije jedinjenje Ic prema predmetnom pronalasku. Kao rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji, poželjni su hloroform, dihlormetan ili N,N-dimetilformamid. Kao sredstvo za dehidratacionu kondenzaciju poželjni su N,N-diciklokarbodiimid (DCC), N-etil-N'-3-dimetilaminopropilkarbodiimid hidrohlorid (WSC), N,N-karbonildiimidzazol (CDI) ili WSC/1-hidroksibenzotriazol monohidrat. Reakciona temperatura koja se ovde koristi je 0 oC do 60oC.
Ukoliko je supstituent R5, R6, R7, R8, R9 ili R10 na aril, heteroaril ili heterocikloalkil prstenu jedinjenja prema predmentom pronalasku hidroksilna grupa ili amino grupa, konverzija njegovih supstituenata može da se izvede njegovim alkilovanjem ili acilovanjem. Primer u kome je supstituent hidroksilna grupa prikazan je u šemi 17. Hidroksilna grupa stupa u reakciju sa metil bromacetatom u prisustvu baze, čime može da se dobije jedinjenje Id. Kao rastvarači koji se koriste u ovoj reakciji, navedeni su dioksan, acetonitril, toluen, dimetoksietan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid. Kao baze, poželjni su Na2CO3, K2CO3, KOH, piridin ili trietilamin.
Potom se metoksikarbonilna grupa podvrgava hidrolizi postukom koji je dobro poznat stručnjacima u ovoj oblasti, čime jedinjenje Id može da se prevede u karboksilnu kiselinu. Alternativno, jedinjenje Id se podvrgava dehidratacionoj kondenzaciji uz primenu primarnog amina ili sekundarnog amina, čime jedinjenje Id može da se prevede u derivat amida. Druga alternativa je da se karbonilna grupa jedinjenja Id redukuje, čime jedinjenje Id može da se prevede u alkohol.
Jedinjenje prema predemtnom pronalasku može da inhibira kotransporter glukoze zavisan od natrijuma 2 (SGLT2) (J. Clin. Invest., tom 93, 397, 1994) koji učestvuje u resorpciji glukoze u bubrezima.
Inhibirajući SGLT2, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može da suprimira reapsorpciju šećera te da pokrene izlučivanje viška šećera iz organizma, čime predstavlja tretman za dijabetes.
Na taj način, ovo jedinjenje može da dovodi do poboljšanja hiperglikemije bez iscrplivanja �-ćelija pankreasa usled glukozne toksičnosti, te da dovede do poboljšanja kod rezistencije na insulin.
Stoga predmetni pronalazak obezbeđuje lek za prevenciju ili tretman bolesti ili stanja, koji mogu da se poboljšaju inhibicijom aktivnosti SGLT2, na primer, dijabetesa, bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom i komplikacija dijabetesa.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "dijabetes" obuhvata dijabetes melitus tipa 1, dijabetes melitus tipa 2, kao i druge vrste dijabetesa sa drugim uzrocima.
Kao primeri "bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom" mogu da se navedu gojaznost, hiperinsulinemija, abnormalni metabolizam šećera, hiperlipidemija, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, abnormalni metabolizam lipida, hipertenzija, kongestivni srčani zastoj, edem, hiperurikemija i gušavost.
U predmetnoj prijavi, "komplikacije dijabetesa" se klasifikuju kao akutne komplikacije i hronične komplikacije. "Akutne komplikacije" obuhvataju, na primer, hiperglikemiju (ketoacidozu itd) i infekcije (kožne, mekog tkiva, žučnog trakta, respiratorne i urinarne infekcije).
"Hronične komplikacije" obuhvataju, na primer, mikroangiopatiju (nefropatiju, retinopatiju), arterosklerozu (arterosklerozu, infarkt miokarda, moždani udar, opstruktivne arteroskleroze donjih udova itd.), oštećenja nerava (senzornih nerava, motornih nerava, autonomnih nerava itd) i gangrenu stopala.
Glavne komplikacije su dijabetska retinopatija, dijabetska nefropatija i dijabetska neuropatija.
Jedinjenje prema predmetnom pronalasku takođe može da se koristi u kombinaciji sa lekovima različitim od inhibitora SGLT2 aktivnosti, koji imaju različit mehanizam dejstva, kao što su lekovi za lečenje dijabetesa, lekovi za lečenje komplikacija dijabetesa, lekovi za lečenje hiperlipidemije i lekovi za lečenje hipertenzije. Kombinovanjem jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa drugim lekovima, može da se očekuje aditivni efekat usled kombinovane upotrebe, u poređenju sa dejstvom dobijenim pojedinačnom upotrebom za navedene bolesti.
Primeri "lekova za lečenje dijabetesa i lekova za lečenje dijabetskih komplikacija" koji mogu da se koriste zajedno obuhvataju sredstva za povećanje osetljivosti na insulin (PPAR� agoniste, PPAR��� agoniste, PPAR� agoniste, PPAR����� agoniste idt.), inhibitore glukozidaze, biguanidine, sredstva za ubrzavanje sekrecije insulina, preparate insulina, antagoniste glukagonskog receptora, sredstva za ubrzavanje insulin receptor kinaze, inhibitore tripeptidil peptidaze II, inhibitore dipeptil peptidaze IV, inhibitore protein tirozin fosfataze 1B, inhibitore glukogen fosforilaze, inhibitore glukoza-6-fosfataze, inhibitore glukoneogeneze, inhibitore fruktozo bifosfataze, inhibitore piruvat dehidrogenaze, aktivatore glukokinaze, D-kairoinozitol, inhibitore glukogen sintaza kinaze 3, peptid nalik glukagonu -1, analoge peptida nalik glukagonu 1, agoniste peptida nalik glukagonu 1, amirin, analoge amirina, agoniste amirina, antagoniste glukokortikoidnog receptora, inhibitore 11�-hidroksisteroid dehidrogenaze, inhibitore aldoza reduktaze, inhibitore protein kinaze C, antagoniste receptora �-aminobuterne kiseline, antagoniste natrijumskih kanala, inhibitore NF-�B transkripcionog faktora, inhibitore IKK�, inhibitore tečne peroksidaze, inhibitore N-acetilovane-�-vezane kiselinske dipeptidaze, faktor rasta nalik insulinu I, faktor rasta dobijen iz krvnih pločica (PDGF), analoge faktora rasta dobijenog iz krvnih pločica (PDGF), epidermalni faktor rasta (EGF), faktor rasta nerava, derivate karnitina, uridin, 5-hidroksi-1-metilhidantoin, EGB-761, vimohromor, sulodeksid, Y-128 i TAK-428.
Sledeća farmaceutska sredstva su navedena kao primeri lekova za tretman dijabetesa i lekova za tretman dijabetskih komplikacija:
Kao "biguanidi", navedeni su metformin hidrohlorid i fenformin.
Kao "sredstva za ubrzavanje lučenja insulina", navedene sulfoniluree su gliburid (glibenklamid), glipizid, gliklazid i hlorpropamid, a navedene ne-sulfoniluree su nateglinid, repaglinid i mitiglinid.
"Preparati insulina" obuhvataju humani insulin dobijen genetskim inžinjeringom i insulin životinjskog porekla. Ovi preparati su klasifikovani u tri vrste, prema trajanju dejstva, i to na vrstu sa trenutnim dejstvom (humani insulin, humani neutralni insulin), vrstu sa srednjim dejstvom (suspenziju insulina-humanog izofan insulina, suspenziju humanog neutralnog insulina-humanog izofana, suspenziju humanog cink insulina, suspenziju cink insulina) i vrstu sa produženim dejstvom (suspenziju humanog kristalnog cink insulina).
Kao "inhibitori glukozidaze" navedeni su akarboza, vogliboza i miglitol.
Kao "sredstva za pojačanje osetljivosti na na insulin" navedeni PPAR��agonisti su troglitazon, pioglitazon i roziglitazon, dok su navedeni dvojni agonisti PPARa/y MK-767 (KRP-297), Tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823 i TY-51501, dok su navedeni PPARδ agonisti GW-501516, itd.
Kao "inhibitori tripeptidil peptidaze II", navedeni su UCL-139 i sl.
Kao "inhibitori dipeptidil peptidaze IV" navedeni su NVP-DPP728A, LAF-237, P32/98 i TSL-225.
Kao "inhibitori aldoza reduktaze", navedeni su askorbil gamolenat, tolrestat, epalrestat, sorbinil, ponalrestat, risarestat i zenarestat.
Kao "antagonisti receptora g-aminobuterne kiseline" navedeni su topiramat itd.
Kao "antagonisti natrijumskih kanala" navedeni su meksiletin hidrohlorid itd.
Kao "inhibitori transkripcionog faktora KF-kB" navedeni su dekslipotam isl.
Kao "inhibitori lipidne peroksidaze" navedeni su tirilazid mezilat isl.
Kao "inhibitori N-acetilovane-�-vezane-kiselinske-dipeptidaze", navedeni su GPI-5693 i sl.
Kao "derivati karnitina", navedeni su karnitin, levacekarnin hidrohlorid isl.
Primeri "lekova za lečenje hiperlipidemije i lekova za lečenje hipertenzije" koji mogu da se koriste istovremeno su inhibitori hidroksimetilglutaril-CoA reduktaze, jedinjenja fibrata, agonisti �3-adrenargičkog receptora, aktivatori AMPK, inhibitori acil-CoA:holesterol aciltransferaze, probukol, agonisti receptora tiroidnog hormona, inhibitori apsorpcije holesterola, inhibitori lipaze, inhibitori mikrozom triglicerid transfer proteina, inhibitori lipoksigenaze, inhibitori karnitin palmitoil transferaze, inhibitori skvalen sintaze, sredstva za ubrzavanje receptora za lipoprotein niske gustine, derivati nikotinske kiseline, adosrbensi žučnih kiselina, inhibitori transportera žučnih kiselina kuplovanih sa natrijumom, inhibitori holesteril estar transfer proteina, inhibitori enzima za konverziju angiotenzina, antagoinsti angiotenzin II receptora, inhibitori enzima za konverziju endotelina, antagonisti endotelin receptora, diuretici, antagonisti kalcijuma, vazodilatorna antihipertenzivna sredstva, sredstva za blokiranje simpatičkih signala, antihipertenzivna sredstva sa centralnim dejstvom, antagonisti �2-adrenargičkog receptora, antitrombocitna sredstva, inhibitori urikogeneze, stimulatori izlučivanja urinske kiseline, sredstva za alkalizaciju urina, anorektici, inhibitori AGE, agonisti adiponektinskog receptora, agonisti GPR40 i antagonisti GPR40.
Kao lekovi za lečenje hiperlipidemije i lekovi za lečenje hipertenzije, navedena su, kao primeri, sledeća farmaceutska sredstva:
Kao "inhibitori hidroksimetilglutaril-CoA reduktaze", navedeni su fluvastatin, lovastatin, parvastatin, cerivastatin i pitavastatin.
Kao "jedinjenja fibrata" navedeni su benzafibrat, beklobrat i binifibrat.
Kao "inhibitori skvalen sintaze", navedeni su TAK-475, i derivati α-fosfonosulfonata (USP 5712396).
Kao "inhibitori acil-CoA:holesterol aciltransferaze", navedeni su CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147 i DPU-129.
Kao "sredstva za ubrzavanje receptora za lipoprotein niske gustine", navedeni su MD-700 i LY-295427.
Kao "inhibitori mikrozom triglicerid transfer proteina (inhibitori MTP)" navedena su jedinjenja opisana u USP 5739135, USP 5712279 i USP 5760246.
Primeri "anorektika" su adrenargična-noradrenargična sredstva (npr. mazindol i efedrin), serotonergična sredstva (inhibitori selektivne ponovne apsorpcije serotonina, npr. fluvoksamin), adrenargična-serotonergična sredstva (sibutramin itd), agonisti receptora melanokortina 4 (MC4R), stimulišući hormon a-melanocita (a-MCH) leptin i transkript regulisan kokainom i amfetaminom (CART).
Primeri "agonista receptora tiroidnog hormona" su liotironin natrijum i levotiroksin natrijum.
Primer "inhibitora apsorpcije holesterola" je ezetimib.
Primer "inhibitora lipaze" je orlistat.
Među "inhibitorima karnitin palmitoil transferaze" nabraja se etomoksir.
Primeri "derivata nikotinske kiseline" su nikotinska kiselina, nikotinamid, nikomol i nikorandil.
Primeri "adsorbenasa žučnih kiselina" su kolestiramin, kolestilan i kolesevelam hidrohlorid.
Primeri "inhibitora enzima za konverziju angiotenzina" su kaptoril, enalapril maleat, alacepril i cilazapril.
Primeri "antagonista angiotenzin II receptora" su kandesartan cikelsetil, losartan kalijum, eprosartan mezilat i olmesartan medoksomil.
Primeri "inhibitora enzima za konverziju endotelina" su CGS-31447 i CGS-35066.
Primeri "antagonista endotelinskog receptora" su L-749805, TBC-3214 i BMS-182874.
U lečenju dijabetesa itd, na primer, smatra se da je poželjno da se jedinjenje prema predmetnom pronalasku koristi u kombinaciji sa najmanje jednim lekom izabranim iz grupe koja se sastoji od sredstava za povećanje osetljivosti na insulin (agonisti PPAR�, agonisti PPARa/�, agonisti PPAR�, agonisti PPARa/��� itd.), inhibitora glukozidaze, bigunanida, sredstava za ubrzavanje izlučivanja insulina, preparata insulina i inhibitora dipeptil peptidaze IV.
Alternativno, smatra se da je poželjno da se jedinjenja prema predmetnom pronalasku koriste u kombinaciji sa najmanje jednim lekom izabranim iz grupe koja se sastoji od inhibitora hidroksimetilglutaril-CoA reduktaze, fibratnih jedinjenja, inhibitora skvalen sintaze, inhibitora acil-CoA: holesterol aciltransferaze, sredstava za ubrzavanje receptora za lipoprotein niske gustine, inhibitora mikrozom triglicerid transfer proteina i anorektika.
Farmaceutska sredstva prema predmetnom pronalasku mogu da se primenjuju sistemski ili lokalno, oralnim putem ili parenteralnim putem, kao što su intrarektalni, potkožni, intramuskularni, intravenski ili perkutani put.
Kako bi se jedinjenja prema predmetnom pronalasku koristila kao farmaceutska sredstva, može da se koristi bilo koji oblik, kao što je čvrsti preparat, tečni preparat ili bilo koji drugi preparat, a optimalni oblik bira se prema potrebi. Farmaceutsko sredstvo prema predmetnom pronalasku može da se proizvede mešanjem farmaceutski prihvatljivog nosioca sa jedinjenjem prema predmetnom pronalasku. Konkretno, ekscipijens, sredstvo za povećanje zapremine, vezivno sredstvo, sredstvo za dezintegraciju, sredstvo za oblaganje, šećerno sredstvo za oblaganje, sredstvo za regulaciju pH, sredstvo za poboljšanje rastvorljivosti, vodeni ili nevodeni rastvarač, od kojih je svaki u uobičajenoj upotrebi, dodaju se u jedinjenje prema predmetnom pronalasku. Dobijena smeša može da se formuliše, uobičajenim farmaceutskih tehnikama proizvodnje, u dozni oblik kao što je tableta, pilula, kapsula, granula, prah, rastvor ili tečnost, emulzija, suspenzija ili injekcija. Primeri ekscipijenasa i sredstava za povećanje zapremine obuhvataju laktozu, magnezijum stearat, skrob, talk, želatin, agar, pektin, gumu akacija, maslinovo ulje, susamovo ulje, kakao maslac, etilen glikol ili bilo koji drugi materijal koji je u uobičajenoj upotrebi.
Alternativno, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu farmaceutski da se proizvedu formulacijom inkluzionog jedinjenja sa������� ili �-ciklodekstrinom ili metilovanim ciklodekstrinom.
Doza jedinjenja prema predmetnom pronalasku razlikuje se u zavisnosti od bolesti, simptoma, telesne mase, starosti ili pola pacijenta, ili puta primene leka kod pacijenta. Za odrasle, poželjna doza je 0,1 do 1.000 mg/kg telesne mase na dan, još poželjnije je da to bude 0,1 do 200 mg/kg telesne mase na dan, a može da se primenjuje jednom dnevno ili u nekoliko podeljenih porcija.
Primeri
Preparativni primeri
Preparativni primer 1
Sinteza 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glukono-1,5-laktona
3,4-Dihidro-2H-piran (1,5 ml, 16,5 mmol) i monohidrat p-toluensulfonske kiseline (104 mg, 0,549 mmol) dodati su u hloroformski (40 ml) rastvor 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoze (2,0 g, 5,49 mmol) i mešani na sobnoj temperaturi jedan čas. U reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, koji je estrahovan hloroformom, nakon čega je organski sloj ispran vodenim rastvorom soli te osušen preko magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečićen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobila bledo žuta amorfna tetrahidro-2H-piran-2-il 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoza (2,56 g).
Potom je 25 % (maseni procenti) rastvor natrijum metoksida (0,11 ml, 0,55 mmol) u metanolu dodat u metanolni (40 ml) rastvor tetrahidro-2H-piran-2-il 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glukopiranoze (2,5 g), i mešan 3 časa. Nakon toga je dodata mala količina suvog leda kako bi se reakciona smeša neutralisala, te je reakciona smeša koncentrovana. Dobijeni ostatak je rastvoren u N.N-dimetilformamidu (20 ml). Ovaj rastvor dodat je u kapima u suspenziju natrijum hidrida (1,3 g, 32,9 mmol; 60% ulja) i N,N-dimetilformamida (4 ml) uz hlađenje na ledu. Nakon toga je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta, zatim ohlađena do 4 ̊C te joj je dodat benzil bromid (5,6 g, 32,9 mmol). Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi 12 časova, te joj je dodat metanol (5ml), pa je mešanje nastavljeno još 30 minuta. Nakon toga, u reakcionu smešu dodata je ledena voda, te je estrahovana etil acetatom, organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečićen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 6:1) kako bi se dobila tetrahidro-2H-piran-2-il 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glukopiranoza (3,36 g, 96% za tri koraka).
Smeša tetrahidro-2H-piran-2-il 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glukopiranoze (3,30 g, 5,15 mmol), piridinijum p-toluensulfonata (518 mg, 2,06 mmol) i etanola (58 ml) mešana je na 80 ̊C dva časa. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature te je rastvarač koncentrovan. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu. Nakon toga, ovaj rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 3:1) kako bi se dobila 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glukopiranoza (2,89 g, kvantitativni prinos) u obliku bezbojnog kristala.
13C NMR (125 MHz, hloroform-d) δ 41,3, 67,8, 71,6, 73,0, 73,2, 75,6, 76,2, 81,9, 82,9, 84,4, 127,5, 127,7, 127,8, 127,9, 128,0, 128,3, 128,4, 128,5, 137,8, 138,3, 138,8.
Smeša 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glukopiranoze (2,82 g, 5,07 mmol), dimetilsulfoksida (47 ml) i acetanhidrida (39 ml) mešana je na sobnoj temperaturi 12 časova. U reakcionu smešu dodata je ledena voda, te je smeša estrahovana etil acetatom; nakon toga, organska faza je isprana vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečićen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 6:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja (2,3 g, 82%).
1H NMR (200 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,70 (d, J=4,8 Hz, 2 H) 3,86 - 4,02 (m, 2 H) 4,09 - 4,22 (m, 2 H) 4,40 - 4,68 (m, 7 H) 4,83 (d, J=11,4 Hz, 1 H) 7,12 - 7,41 (m, 20 H).
Preparativni primer 2
Sinteza 2,3,4,6-tetra-O-(4-metoksibenzil)-5-tio-D-glukono-1,5-laktona
Sinteza je sprovedena na sličan način kao u preparativnom primeru 1, uz upotrebu 4-metoksibenzil hlorida umesto benzil bromida.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,60 - 3,66 (m, 2 H) 3,77 - 3,81 (m, 12 H) 3,81 - 3,91 (m, 2 H) 4,01 - 4,15 (m, 2 H) 4,29 - 4,58 (m, 7 H) 4,74 (d, J = 11,2 Hz, 1 H) 6,78 - 6,90 (m, 8 H) 7,03 - 7,10 (m, 2 H) 7,11 - 7,30 (m, 6 H).
Preparativni primer 3
Sinteza 1-brom-3-(4-etoksibenzil)benzena
2,6M rastvor n-butillitijum heksana (5,8 ml) dodat je u smešu 4-bromfenetola (2,87 g, 0,0143 mola) i tetrahidrofurana (30 ml) na -78 oC. Nakon što je smeša mešana 0,5 časa, dodat je tetrahidrofuranski (15 ml) rastvor 3-brombenzaldehida (2,65 g, 0,0143 mola), te je smeša mešana još 15 minuta kako bi se ugrejala do sobne temperature. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, te nakon što je ona estrahovana etil acetatom, organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečićen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 7:1 do 5:1) kako bi se dobilo bezbojno ulje (3-bromfenil) (4-etoksifenil)metanola (3,94 g, 90%).
Nakon toga su u hloroformski (22 ml) rastvor (3-bromfenil) (4-etoksifenil)metanola (3,92 g, 0,0128 mola) redom dodati Et3SiH (4,09 ml, 0,0256 mola) i BF3•Et2O (1,47 ml, 0,0116 mola) na -60oC. Nakon što je mešana jedan čas, reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature. Nakon što je u smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata, te nakon što je smeša estrahovana hloroformom, organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečićen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 50:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog ulja.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,88 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,83 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 7,07 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 7,09 - 7,18 (m, 2 H) 7,29 - 7,34 (m, 2 H).
Preparaivni primer 4
Sinteza 2-(5-brom-2-metoksibenzil)-1-benzotiofena
1,6 M rastvor n-butilitijum heksana (30,5 ml) dodat je u smešu benzo[b]tiofena (6,6 g, 0,049 mol) i tetrahidrofurana (66 ml) na -78 ̊C. Nakon što je mešana 0,5 časova, u reakcionu smešu dodat je tetrahidrofuranski (50 ml) rastvor 5-bromo-2-metoksibenzaldehida (10,0 g, 0,047 mol), reakciona smeša mešana je još pet minuta a zatim ugrejana do sobne temperature. Nakon toga je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, te je reakciona smeša estrahovana etil acetatom, organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom soli i osušena preko magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat = 6:1) kako bi se dobio bledo žuti kristal (1-benzotien-2-il)(5-brom-2-metoksifenil)metanola (11.3 g, 69%).
Zatim su Et3SiH (10,3 ml, 0,0642 mol) i BF3·Et2O (4,10 ml, 0,0321 mol) redom dodati u hloroformski (110) rastvor (1-benzotien-2-il)(5-brom-2-metoksifenil)metanola (1,2 g, 0,0321 mol) na -15 ̊C. Nakon što je smeša mešana 0,5 časa, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Smeša je estrahovana hloroformom, a organska faza je isprana vodenim rastvorom soli a zatim osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom na koloni silika gela (heksan:etil acetat = 30:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (9,84 g, 92%) u obliku žutog kristala.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,84 (s, 3 H) 4,17 (s, 2 H) 6,76 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,19 - 7,37 (m, 4 H) 7,65 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,73 (d, J=7,8 Hz, 1 H).
Preparativni primer 5
Sinteza 2-(5-brom-2-hlorbenil)-1-benzotiofena
Oksalil hlorid (3,78 ml, 0,0441 mmol) i N,N-dimetilformamid (0,06 ml) dodati su u hloroformski (20 ml) rastvor 5-brom-2-hlorbenzoeve kiseline (10,0 g, 0,0425 mol). Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan dan, uparena je pod sniženim pritiskom. Dobijena žuta uljana supstanca rastvorena je u hloroformu (20 ml). Ovaj rastvor dodat je u kapima u N,O-dimetoksihidroksilamin hidrohlorid (4,56 g, 0,0468 mol), trietilamin (12,3 ml, 0,0882 mol) i hloroform (50 ml) u toku 15 minuta, uz održavanje reakcione temperature na 5 ̊C do 10 ̊C. Nakon što je mešana 15 minuta, reakciona smeša zagrejana je do sobne temperature. Nakon toga, u reakcionu smešu je dodata voda (20 ml), organski sloj je razdvojen a potom ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodenim rastvorom soli, a potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-brom-2-hlor-N-metoksi-N-metilbenzamid (11,8 g, 99,7%) u obliku bezbojnog kristala. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.
LiAlH4 (1,47 g, 0,0388 mol) dodat je, malo po malo, u tetrahidrofuranski (108 ml) rastvor 5-brom-2-hlor-N-metoksi-N-metilbenzamida (10,8 g, 0,0388 mol) tako da unutrašnja temperatura smeše nije prešla -10 ̊C. Reakciona smeša mešana je na -15 ̊C jedan čas, a zatim joj je pažljivo dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, te je istaloženi nerastvorni materijal proceđen kroz celit. Nakon toga, filtrat je estrahovan etil acetatom, organski sloj je ispran 1M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodenim rastvorom soli, a potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio 5-brom-2-hlorbenzaldehid (8,1 g, 95%) u obliku bledo žutog kristala. Ovo jedinjenje je korišćeno u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.
1,6 M rastvor n-butilitijum heksana (26,9 ml) dodat je u smešu benzo[b]tiofena (5,8 g, 0,043 mol) i tetrahidrofurana (58 ml) na -78 ̊C u toku 20 minuta. Nakon što je mešana 0,5 časa, u reakcionu smešu dodat je tetrahidrofuranski (50 ml) rastvor 5-brom-2-hlorbenzaldehida (9,0 g, 0,041 mol), te je mešanje nastavljeno još pet minuta. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Nakon toga, u reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, te je smeša estrahovana etil acetatom, organska faza isprana je vodenim rastvorom soli a potom osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, ostatak dobijen otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 10:1) kako bi se dobio bledo žuti uljani (1-benzotien-2-il)(5-brom-2-hlorfenil)metanol (10,3 g, 71%).
Zatim su Et3SiH (9,2 ml, 0,058 mol) i BF3·Et2O (3,6 ml, 0,029 mol) redom dodati u hloroformski (110 ml) rastvor (1-benzotien-2-il)(5-brom-2-hlorfenil)metanola (10,2 g, 0,0288 mol) na -15 ̊C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature, a zatim mešana na toj temperaturi 10 časova. Nakon toga je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, organska faza je razdvojena, isprana vodenim rastvorom soli a potom osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, ostatak dobijen otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 60:1) kako bi se dobilo bezbojno uljano naslovno jedinjenje (5,5 g, 56%),
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 4,30 (s, 2 H) 6,98 - 7,06 (m, 1 H) 7,22 -7,37 (m, 4 H) 7,43 (d, J=2,3 Hz, 1 H) 7,64 - 7,71 (m, 1 H) 7,72 - 7,80 (m, 1 H).
EI 336(M+), 338(M+2), 340(M+4).
Preparativni primer 6
Sinteza 1-(benziloksi)-2-brom-4-(4-etoksibenzil)benzena
U smešu 3-brom-4-hidroksibenzaldehida (5,0 g, 0,025 mol), tetrabutilamonijum jodida (0,92 g, 2,5 mmol), kalijum karbonata (6,9 g, 0,050 mol) i N,N-dimetilformamida (70 ml) dodat je benzil bromid (3,1 ml, 0,026 mol) na sobnoj temperaturi, te je reakciona smeša mešana 2,5 časa. U nju je ulivena smeša vode i leda (100 ml), te je dobijeni rastvar mešan jedan čas. Dobijeni talog je odvojen ceđenjem i osušen, kako bi se dobio 4-benziloksi-3-brombenzaldehid (7,1 g, 98%) u obliku bledo žutog praha.
Zatim je 1,6 M rastvor n-butillitijum heksana (22,9 ml) dodat u smešu 4-bromfenetola (7,3 g, 0,037 mol) i tetrahidrofurana (70 ml) na -78 ̊C. Nakon što je smeša mešana 0,5 časa, dodat je 4-benziloksi-3-brombenzaldehid (7,0 g, 0,024 mol) u tetrahidrofuranskom (70 ml) rastvoru, te je mešanje nastavljeno još 15 minuta, nakon čega je reakciona smeša zagrejana do sobne temperature. Nakon toga, u smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida te je smeša estrahovana etil acetatom, organska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, ostatak dobijen otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 4:1) kako bi se dobio bezbojni uljani [4-(benziloksi)-3-bromfenil](4-etoksifenil)metanol (8,7 g, 86%).
Zatim su Et3SiH (6,7 ml, 0,042 mol) i BF3·Et2O (2,7 ml, 0,021 mol) redom dodati u hloroformski (90 ml) rastvor [4-(benziloksi)-3-bromfenil](4-etoksifenil)metanola (8,7 g, 0,021 mol) na -15 ̊C. Nakon što je mešana jedan čas, reakciona smeša zagrejana je do sobne temperature. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata te je smeša estrahovana hloroformom, organski sloj ispran je vodenim rastvorom soli i osušen anhidrovanim magnezijum sulfatom. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, ostatak dobijen otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 10:1) kako bi se dobilo bezbojno uljano naslovno jedinjenje (8,8 g, kvant.).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,82 (s, 2 H) 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 6,78 - 6,87 (m, 3 H) 6,98 - 7,10 (m, 3 H) 7,27 - 7,50 (m, 6 H).
Preparativni primer 7
Sinteza 1-brom-3-(4-etoksibenzil)-4-metoksibenzena
Dobijanje ovog jedinjenja sprovedeno je na način sličan onom opisanom u preparativnom primeru 3 uz upotrebu 5-brom-2-metoksibenzaldehida i 4-bromfenetola.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,79 (s, 3 H) 3,85 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,72 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 6,81 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,09 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,13 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1 H).
Preparativni primer 8
Sinteza 1-brom-3-(4-etoksibenzil)-6-metoksibenzena
Dobijanje ovog jedinjenja sprovedeno je na način sličan onom opisanom u preparativnom primeru 3 uz primenu 3-brom-4-metoksibenzaldehida i 4-bromfenetola.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,83 (s, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,78 - 6,85 (m, 3 H) 7,03 - 7,10 (m, 3 H) 7,35 (d, J=2,2 Hz, 1 H). EI 320, 322 (M+, M+2).
Preparativni primer 9
Sinteza 2-(3-brombenzil)-1-benzothiofena
Dobijanje ovog jedinjenja sprovedeno je na način sličan onom opisanom u preparativnom primeru 4 uz primenu 3-brombenzaldehida i benzo[b]tiofena.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 4.19 (s, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,15 - 7,47 (m, 6 H) 7,65 - 7,70 (m, 1 H) 7,71 - 7,77 (m, 1 H).
EI 302, 304 (M+, M+2).
Preparativni primer 10
Sinteza 2-(3-brom-4-metoksibenzil)-1-benzotiofena
Dobijanje ovog jedinjenja sprovedeno je na način sličan onom opisanom u preparativnom primeru 4 uz primenu 3-brom-4-metoksibenzaldehida i benzo[b]tiofena.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,89 (s, 3 H) 4,15 (s, 2 H) 6,86 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,16 -7,35 (m, 3 H) 7,48 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 7,64 - 7,70 (m, 1 H) 7,71 - 7,77 (m, 1 H).
EI 332, 334 (M+, M+2).
Preparativni primer 11
Sinteza 1-brom-3-(4-etoksibenzil)-4,6-dimetoksibenzena
[0254] Dobijanje ovog jedinjenja sprovedeno je na način sličan onom opisanom u preparativnom primeru 3 uz primenu 5-brom-2,4-dimetoksibenzaldehida i 4-bromfenetola.
1H NMR (200 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,39 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,80 (s, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,88 (s, 3 H) 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,47 (s, 1 H) 6,75 - 6,85 (m, 2 H) 7,02 - 7,12 (m, 2 H) 7,17 (s, 1 H)
EI 350, 352 (M+, M+2).
Preparativni primer 12
Sinteza 1-brom-3-(4-etoksibenzil)-4-fluorbenzena
Dobijanje ovog jedinjenja sprovedeno je na način sličan onom opisanom u preparativnom primeru 3 uz primenu 5-brom-2-fluorbenzaldehida i 4-bromfenetola.
1H NMR (200 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,88 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,79 - 6,96 (m, 3 H) 7,05 - 7,16 (m, 2 H) 7,19 - 7,32 (m, 2 H).
EI 309, 311(M+, M+2).
Preparativni primer 13
Sinteza 1-(benziloksi)-4-brom-2-(4-etoksibenzil)benzena
Sinteza je izvedena na način sličan onom opisanom u preparativnom primeru iz 3-brom-2-hidroksibenzaldehida.
1H NMR (200 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,40 (t, J=6,8 Hz, 3 H) 3,90 (s, 2 H) 4,01 (q, J=6,8 Hz, 2 H) 5,03 (s, 2 H) 6,72 - 6,85 (m, 3 H) 7,02 - 7,13 (m, 2 H) 7,15 - 7,43 (m, 7 H).
Preparativni primer 14
Sinteza 1-brom-4-hlor-3-(4-etoksi-2,5-difluorbenzil)benzena
Oksalil hlorid (1,89 ml, 0,0220 mol) i N,N-dimetilformamid (0,03 ml) dodati su u 5-brom-2-hlorbenzoevu kiselinu (5,0 g, 0,0212 mol) u hloroformu (10 ml) te je smeša mešana tri časa. Žuto ulje dobijeno otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom rastvoreno je u hloroformu (10 ml). U ovaj rastvor dodat je 2,5-difluorfenetol (3,4 g, 0,0214 mol) a potom je u porcijama, u toku pet minuta, dodat i aluminijum hlorid (2,9 g, 0,0214 mol) na -10 ̊C. Nakon što je reakciona smeša mešana na 5 ̊C dva časa, dodata je ledena voda. Ova smeša estrahovana je hloroformom tri puta. Nakon što su spojeni organski slojevi isprani 1M hlorovodoničnom kiselinom, vodom i vodenim rastvorom soli, osušeni su preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, ostatak dobijen otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 10:1) kako bi se dobio (5-brom-2-hlorfenil)(4-etoksi-2,5-difluorfenil)metanon (5,59 g, 70%) u obliku bezbojnog kristala.
Zatim su Et3SiH (5,93 ml, 0,0371 mol) i BF3·Et2O (2,83 ml, 0,0224 mol) redom dodati u hloroformsko - acetonitrilni (1:1; 60 ml) rastvor (5-brom-2-hlorfenil)(4-etoksi-2,5-difluorfenil)metanona (5,58 g, 0,0149 mol) na 4 ̊C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature, mešana 12 časova, a zatim mešana na 45 ̊C dodatna tri čeasa. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata, te je smeša estrahovana hloroformom, organski sloj ispran je vodenim rastvorom soli i osušen anhidrovanim magnezijum sulfatom. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, ostatak dobijen otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 10:1) kako bi se dobilo bezbojno uljano naslovno jedinjenje (3,8 g, 71%),
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,46 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,98 (s, 2 H) 4,08 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,71 (dd, J=11,3, 7,1 Hz, 1 H) 6,82 (dd, J=11,3, 7,1 Hz, 1 H) 7,18 - 7,38 (m, 3 H). EI 360(M+), 362 (M+2), 364(M+4).
Preparativni primer 15
Sinteza 1-brom-4-hlor-3-(4-etoksi-3-fluorbenzil)benzena
Sinteza je izvedena postupkom koji je sličan onome opisanom u preparativnom primeru 14 uz upotrebu 5-brom-2-hlorbenzoeve kiseline i 2-fluorfenetola.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,44 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 4,09 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,79 - 6,95 (m, 3 H) 7,18 - 7,35 (m, 3 H)
EI 342(M+), 344(M+2), 346(M+4).
Preparativni primer 16
Sinteza 1-brom-4-hlor-3-(3-hlor-4-etoksibenzil)benzena
Sinteza je izvedena postupkom koji je sličan onome opisanom u preparativnom primeru 14 uz upotrebu 5-brom-2-hlorbenzoeve kiseline i 2-hlorfenetola.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,46 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,96 (s, 2 H) 4,08 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 6,95 - 7,03 (m, 1 H) 7,18 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,23 - 7,33 (m, 3 H).
Preparativni primer 17
Sinteza 1-brom-3-(4-etoksibenzil)-4-metilbenzena
Sinteza je izvedena postupkom koji je sličan onome opisanom u preparativnom primeru 14 uz primenu 5-brom-2-metilbenzoeve kiseline (koja je sintetisana kao što je opisano u međunarodnoj patentnoj publikaciji WO0127128) i fenetola.
1H NMR (200 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,18 (s, 3 H) 3,86 (s, 2 H) 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,76 - 6,87 (m, 2 H) 6,94 - 7,07 (m, 3 H) 7,17 - 7,30 (m, 2 H).
EI 304(M+), 306(M+2).
Preparativni primer 18
Sinteza 1-brom-4-hlor-3-(2,4-dimetoksibenzil)benzena
Sinteza je izvedena postupkom koji je sličan onome opisanom u preparativnom primeru 14 uz primenu 5-brom-2-hlorbenzoeve kiseline i 1,3-dimetoksibenzena.
1H NMR (200 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,79 (s, 3 H) 3,80 (s, 3 H) 3,95 (s, 2 H) 6,36 - 6,53 (m, 2 H) 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,13 - 7,28 (m, 3 H).
Preparativni primer 19
Sinteza 1-brom-4-hlor-3-(4-metoksibenzil)benzena
Sinteza je izvedena postupkom koji je sličan onome opisanom u preparativnom primeru 14 uz primenu 5-brom-2-hlorbenzoeve kiseline i anizola.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,80 (s, 3 H) 3,99 (s, 2 H) 6,82 - 6,89 (m, 2 H) 7,06 - 7,13 (m, 2 H) 7,19 - 7,30 (m, 3 H).
Preparativni primer 20
Sinteza 1-brom-4-hlor-3-(4-terc-butilbenzil)benzena
Sinteza je izvedena postupkom koji je sličan onome opisanom u preparativnom primeru 14 uz primenu 5-brom-2-hlorbenzoeve kiseline i terc-butilbenzena.
1H NMR (200 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,31 (s, 9 H) 4,03 (s, 2 H) 7,11 (d, J=7,9 Hz, 2 H) 7,22 - 7,37 (m, 5 H).
Preparativni primer 21
Sinteza 1-brom-4-hlor-3-(4-metilbenzil)benzena
Sinteza je izvedena postupkom koji je sličan onome opisanom u preparativnom primeru 14 uz primenu 5-brom-2-hlorbenzoeve kiseline i toluena.
1H NMR (200 MHz, hloroform-d) δ ppm 2,33 (s, 3 H) 4,02 (s, 2 H) 7,03 - 7,16 (m, 4 H) 7,18 - 7,32 (m, 3 H).
EI 294 (M+), 296 (M+2).
Preparativni primer 22
Sinteza 1-brom-4-hlor-3-(4-metiltiobenzil)benzena
Sinteza je izvedena postupkom koji je sličan onome opisanom u preparativnom primeru 14 uz primenu 5-brom-2-hlorbenzoeve kiseline i tioanizola.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 2,47 (s, 3 H) 4,01 (s, 2 H) 7,06 - 7,14 (m, 2 H) 7,17 - 7,32 (m, 5 H).
Preparativni primer 23
Sinteza 1-brom-4-hlor-3-(4-etilbenzil)benzena
Sinteza je izvedena postupkom koji je sličan onome opisanom u preparativnom primeru 14 uz primenu 5-brom-2-hlorbenzoeve kiseline i etilbenzena.
1H NMR (200 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,23 (t, J=7,7 Hz, 3 H) 2,63 (q, J=7,7 Hz, 2 H) 4,02 (s, 2 H) 7,04 - 7,18 (m, 4 H) 7,18 - 7,32 (m, 3 H)
EI 308(M+), 310(M+2).
Preparativni primer 24
Sinteza 1-brom-4-hlor-3-(4-izopropilbenzil)benzena
Sinteza je izvedena postupkom koji je sličan onome opisanom u preparativnom primeru 14 uz primenu 5-brom-2-hlorbenzoeve kiseline i kumena.
1HNMR(200 MHz, hloroform-d) δppm 1,22 (s, 3 H) 1,26 (s, 3 H) 2,79 - 2,97 (m, 1 H) 4,02 (s, 2 H) 7,05 - 7,32 (m, 7 H).
EI 322(M+), 324(M+2).
Preparativni primer 25
Sinteza 2-(5-brom-2-hlorbenzil)benzofurana
Sinteza je izvedena postupkom koji je sličan onome opisanom u preparativnom primeru 5 uz primenu benzofurana umesto benzotiofena.
1H NMR (200 MHz, hloroform-d) δ ppm 4,20 (s, 2 H) 6,40 - 6,46 (m, 1 H) 7,13 - 7,54 (m, 7 H).
EI 319 (M+), 321 (M+2).
Preparativni primer 26
Sinteza 1-brom-3-(4-etoksibenzil)-6-metoksi-4-metilbenzena
U smešu 4-metoksi-2-metilbenzoeve kiseline (10g, 0,060 mol), Fe (0,20 g, 3,61 mmol) i hloroforma (10 ml) na 5 ̊C dodat je brom (3,87 ml, 0,076 mol) u kapima. Nakon što je reakciona smeša zagrejana do sobne temperature, mešana je preko noći. Zatim je dodat hloroform (600 ml), te je ova suspenzija isprana 10% natrijum hidrogensulfatom (200 ml x2) i vodenim rastvorom soli, te je osušena anhidrovanim magnezijum sulfatom. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, bledo žuti prah dobijen otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prekristalisan je iz metanola, dva puta, kako bi se dobila 5-brom-4-metoksi-2-metilbenzoeva kiselina (4,96 g, 34%).
Alternativno, 5-brom-4-metoksi-2-metilbenzoeva kiselina može da se sintetiše iz 4’-hidroksi-2’-metilacetofenona kao polazne supstance. Kalijum karbonat (0,720 mg, 5,21 mmol) i metil jodid (0,542 g, 3,82 mmol) su dodati u acetonski (10 ml) rastvor 4’-hidroksi-2’-metilacetofenona (0,552 g, 3,47 mmol) i mešani na sobnoj temperaturi 12 časova. Dodato je još metil jodida (0,24 g, 1,73 mmol), te je smeša zagrevana uz refluktovanje još 2 časa. Nakon što se smeša ohladila do sobne temperature, rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom. Nakon što je u ostatak dodat hloroform, nerastvorni materijal je odvojen filtracijom te je filtrat koncentrovan kako bi se dobio 4’-metoksi-2’-metilacetofenon (0,57 g). Zatim su okson (0,79 g, 1,27 mmol) i NaBr (0,13 g, 1,27 mmol) dodati u rastvor 4’-metoksi-2’-metilacetofenona (0,21 g, 1,27 mmol) u smeši aceton (4 ml) - voda (4 ml), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan čas. Nakon što su u reakcionu smešu dodati voda i etil acetat, organski sloj je razdvojen i ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata i vodenim rastvorom soli i osušen anhidrovanim magnezijum sulfatom. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobila 4:1 smeša (0,28 g) 5’-brom-4’-metoksi-2’-metilacetofenona i 3’-brom-4’-metoksi-2’-metilacetofenona.
Zatim je u smešu (0,26 g) 5’-brom-4’-metoksi-2’-metilacetofenona i 3’-brom-4’-metoksi-2’-metilacetofenona (4:1) dodat 5% rastvor NaOCl (3 ml) i kalijum hidroksid (0,92 g), te je smeša zagrevana uz refluktovanje 2,5 časa. Nakon što je ohlađena na sobnu temperaturu, reakciona smeša je zakiseljena pomoću 2M HCl. Nakon što je smeša estrahovana etil acetatom, organska faza je isprana 1M HCl, vodenim rastvorom soli a potom osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, ostatak dobijen otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom ispran je metanolom kako bi se dobila 5-brom-4-metoksi-2-metilbenzoeva kiselina (112 mg) u obliku bezbojnog praha.
Potom je naslovno jedinjenje (5,80 g) sintetisano iz 5-brom-4-metoksi-2-metilbenzoeve kiseline (4,93 g, 0,0201 mol) i fenetola, pomoću postupka sličnog onom koji je opisan u preparativnom primeru 14.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,19 (s, 3 H) 3,82 (s, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,71 (s, 1 H) 6,77 - 6,83 (m, 2 H) 6,95 - 7,04 (m, 2 H) 7,24 (s, 1 H).
EI 335(M+), 337(M+2).
Preparativni primer 27
Sinteza 1-brom-4-hlor-3-(4-etoksibenzil)-6-metoksibenzena
Suspenzija 2-brom-5-hlorfenola (2,85 g, 13,7 mmol; sintetisanog kao što je opisano u međunarodnoj patentnoj publikaciji WO0109122), kalijum karbonata (1,89 g, 13,7 mmol), n-Bu4NI (50 mg, 0,137 mmol), metil jodida (1,28 ml, 20,6 mmol) i N,N-dimetilformamida (8,0 ml) mešana je dva časa. Dodata je ledena voda, te je dobijena smeša estrahovana dva puta etil acetatom. Spojene organske faze su isprane vodenim rastvorom soli i osušene anhidrovanim magnezijum sulfatom. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, ostatak dobijen otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 95:5) kako bi se dobio bezbojni uljani 2-brom-5-hloranizol (2,94 g, 97%). Potom su oksalil hlorid (1,23 ml, 15,1 mmol) i N,N-dimetilformamid (2 kapi) dodati u 4-etoksibenzoevu kiselinu (2,28 g, 13,7 mmol) u hloroformu (8 ml) te je smeša mešana pet časova. Žuto ulje dobijeno otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom rastvoreno je u hloroformu (5 ml). U ovaj rastvor dodat je hloroformski rastvor (10 ml) 2-brom-5-hloranizola (2,94 g, 13,3 mmol) a zatim je dodat aluminijum hlorid (2,07 g, 15,5 mmol) u porcijama, na -10 ̊C, u toku pet minuta. Nakon što je mešana na 5 ̊C jedan čas, reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature i mešana 13 časova. Reakciona smeša izlivena je u ledenu vodu i estrahovana hloroformom tri puta. Nakon toga je isprana 1M hlorovodoničnom kiselinom, vodom, vodenim rastvorom soli, te su spojeni organski slojevi osušeni preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, ostatak dobijen otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je gel hromatografijom (NH tip) na koloni silika gela (heksan:etil acetat = 9:1) kako bi se dobio (5-brom-2-hlor-6-metoksifenil)(4-etoksifenil)metanon (1,53 g, 31%) u obliku bezbojnog kristala.
Zatim su Et3SiH (1,62 ml, 10,1 mmol) i BF3·Et2O (0,772 ml, 6,09 mmol) dodati redom u rastvor (5-brom-2-hlor-6-metoksifenil)(4-etoksifenil)metanona (1,50 g, 4,06 mmol) u smeši hloroform - acetonitril (1:1; 16 ml) na -5 ̊C. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 16 časova. Zatim je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata, te je smeša estrahovana hloroformom, organski sloj ispran je vodenim rastvorom soli i osušen anhidrovanim magnezijum sulfatom. Nakon što je desikant uklonjen filtracijom, ostatak dobijen otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan: etil acetat = 20:1) kako bi se dobilo bezbojno uljano naslovno jedinjenje (1,48 g, 99%).
1H NMR (200 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,87 (s, 3 H) 3,93 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 6,77 - 6,87 (m, 2 H) 6,90 (s, 1 H) 7,03 - 7,12 (m, 2 H) 7,29 (s, 1 H). EI 354(M+), 356(M+2), 358(M+4).
Preparativni primer 28
Sinteza 1-brom-4-hlor-3-(4-etilbenzil)-6-metoksibenzena
Sinteza je izvedena na način sličan onom opisanom u preparativnom primeru 27 uz upotrebu 4-etilbenzoeve kiseline umesto 4-etoksibenzoeve kiseline.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,22 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 2,62 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 6,91 (s, 1 H) 7,04 - 7,18 (m, 4 H) 7,32 (s, 1 H).
EI 338, 340, 342 (M+, M+2, M+4).
Preparativni primer 29
Sinteza 1-brom-4-hlor-3-(4-izopropilbenzil)-6-metoksibenzena
Sinteza je izvedena na način sličan onom opisanom u preparativnom primeru 27 uz upotrebu 4-izopropilbenzoeve kiseline umesto 4-etoksibenzoeve kiseline.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,24 (d, J=7,0 Hz, 6 H) 2,82 - 2,94 (m, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 6,91 (s, 1 H) 7,05 - 7,20 (m, 4 H) 7,33 (s, 1 H).
EI 352, 354, 356 (M+, M+2, M+4).
Preparativni primer 30
Sinteza 1-benziloksi-2-brom-4-(4-etoksibenzil)-5-metilbenzena
Sinteza je izvedena na način sličan onom opisanom u preparativnom primeru 3 uz primenu 4-benziloksi-3-brom-6-metilbenzaldehida umesto 3-brombenzaldehida.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 3,82 (s, 2 H) 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 5,12 (s, 2 H) 6,76 (s, 1 H) 6,77 - 6,85 (m, 2 H) 6,96 - 7,05 (m, 2 H) 7,27 (s, 1 H) 7,30 - 7,44 (m, 3 H) 7,45 - 7,53 (m, 2 H).
EI 410 (M+), 412(M+2).
Preparativni primer 31
Sinteza 1-brom-2,4-(dibenziloksi)-5-(4-etoksibenzil)benzena
Suspenzija 5-brom-2,4-dihidroksibenzoeve kiseline (5,0 g, 0,0215 mol), kalijum karbonata (9,8 g, 0,0710 mol), n-Bu4NI (79 mg, 0,215 mmol), benzil bromida (8,4 ml, 0,0710 mol) i N,N-dimetilformamida (40,0 ml) mešana je 60 časova. Dodata je ledena voda, te je dobijena smeša estrahovana etil acetatom dva puta. Kombinovana organska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom rastvoren je u tetrahidrofuranu (150 ml). Ovaj rastvor je ohlađen na -15 ̊C te mu je dodat LiAlH4 (1,22 g, 0,0323 mol), malo po malo. Nakon što je smeša mešana na -5 ̊C u toku 1,5 časa, dodato je još LiAlH4 (0,41 g, 0,011 mol). Reakciona smeša mešana je na 5 ̊C jedan čas, zatim joj je pažljivo dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida a dobijeni nerastvorni materijal odvojen je filtracijom kroz celit. Nakon što je filtrat estrahovan etil acetatom, organski sloj je ispran 1M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodenim rastvorom soli, a zatim osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom nakon što je desikant odvojen filtracijom, kako bi se dobio 5-brom-2,4-(dibenziloksi)benzil alkohol (12,1 g). Ovo jedinjenje korišćeno je u sledećoj reakciji bez prečišćavanja.
Mangan dioksid (IV) (13,1 g, 0,150 mol) dodat je u toluenski (150 ml) rastvor 5-brom-2,4-(dibenziloksi) benzil alkohola (12,1 g). Ova smeša mešana je na sobnoj temperaturi 15 časova, a zatim na 80 ̊C četiri časa, te na 100 ̊C dva časa. Dodata je dodatna količina mangan dioksida (IV) (4,0 g) te je smeša mešana na 100 ̊C četiri časa. Smeša je ohlađena do sobne temperature, te je nerastvorni materijal odvojen ceđenjem kroz celit. Čvrsta supstanca koja je dobijena koncentrovanjem filtrata prekristalisana je iz mešavine rastvarača heksan - etil acetat kako bi se dobio 5-brom-2,4-(dibenziloksi)benzaldehid (3,6 g, 43%) u obliku bezbojnog praha.
Zatim je naslovno jedinjenje sintetisano postupkom sličnim onom navedenom u preparativnom primeru 3 uz primenu 5-brom-2,4-(dibenziloksi)benzaldehida umesto 3-brombenzaldehida.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1.40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,84 (s, 2 H) 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H) 4,96 (s, 2 H) 5,07 (s, 2 H) 6,53 (s, 1 H) 6,75 - 6,82 (m, 2 H) 7,02 - 7,10 (m, 2 H) 7,20 - 7,48 (m, 11 H).
EI 525(M+), 527(M+2).
Preparativni primer 32
Sinteza 1-brom-2-metoksi-4-metil-5-(4-metilbenzil)benzena
U hlorformski (60 ml) rastvor 4-metoksi-2-metilbenzoeve kiseline (5,0 g, 0,0300 mol) dodati su oksalil hlorid (3,43 ml, 0,0400 mmol) i N,N-dimetilformamid (2 kapi). Nakon što je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan čas, rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom. Dobijena žuta uljana supstanca je rastvorena u hloroformu (60 ml). U ovaj rastvor dodati su toluen (3,52 ml, 0,0330 mol) i aluminijum hlorid (8,02 g, 0,0601 mol) uz hlađenje na ledu, te je reakciona smeša mešana tri i po časa, uz hlađenje u ledenom kupatilu. Nakon toga, dodata je 5% hlorovodonična kiselina, te je reakciona smeša estrahovana hloroformom, organska faza je isprana 10% hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 15:1) kako bi se dobio žuti uljani (4-metoksi-2-metilfenil)(4-metilfenil)metanon (4,26 g, 58,9%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 2,39 (s, 3 H) 2,42 (s, 3 H) 3,86 (s, 3 H) 6,74 (dd, J=8,5, 2,56 Hz, 1 H) 6,81 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 2 H) 7,31 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,64 - 7,71 (m, 2 H)
ESI m/z = 263 (M+Na)
Et3SiH (8,5 ml, 0,0531 mol) je dodat u mešani rastvor (4-metoksi-2-metil fenil)(4-metilfenil)metanona u hlorformu (8 ml) i acetonitrilu (32 ml), zatim je uz hlađenje na ledu, u kapima dodat BF3·Et2O (4,5 ml, 0,0354 mol). Reakciona smeša je ugrejana na sobnu temperaturu i mešana na 50 ̊C jedan čas. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, te je smeša estrahovana etil acetatom uz hlađenje na ledu, organska faza je isprana vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 15:1) kako bi se dobio bezbojni uljani 4-metoksi-2=metil-1-(4-metilbenzil)benzen (3,89 g, 97%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 2,21 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,78 (s, 3 H) 3,88 (s, 2 H) 6,65 - 6,74 (m, 2 H) 6,97-7,03 (m, 3H) 7,03 - 7,11 (m, 2 H).
EI 226 (M+).
U rastvor 4-metoksi-2-metil-1-(4-metilbenzil)benzena u sirćetnoj kiselinu (35 ml) dodat je Br2 u kapima, uz hlađenje na ledu. Reakciona smeša mešana je na 110 ̊C dva časa. Zatim je u reakcionu smešu dodata voda, uz hlađenje na ledu, te je smeša estrahovana etil acetatom, organska faza je isprana zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 15:1) kako bi se dobilo žuto uljano naslovno jedinjenje (4,21 g, 80%),
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 2,20 (s, 3 H) 2,31 (s, 3 H) 3,85 (s, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 6,71 (s, 1 H) 6,94 - 7,11 (m, 4 H) 7,26 (s, 1 H).
EI 304 (M+), 306 (M+2).
Preparativni primer 33
Sinteza 1-brom-2-metoksi-4-metil-5-(4-etilbenzil)benzena
Naslovno jedinjenje sintetisano je postupkom sličnim onom navedenom u preparativnom primeru 32 uz primenu etilbenzena umesto toluena.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,22 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 2,20 (s, 3 H) 2,61 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,85 (s, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 6,71 (s, 1 H) 6,97 - 7,14 (m, 4 H) 7,27 (s, 1 H).
EI 318 (M+).
Preparativni primer 34
Sinteza 1-brom-2-metoksi-4-metil-5-(4-izopropilbenzil)benzena
Naslovno jedinjenje sintetisano je postupkom sličnim onom navedenom u preparativnom primeru 32 uz upotrebu kumena umesto toluena.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,22 (s, 3 H) 1,24 (s, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 2,81-2,92 (m, 1 H) 3,85 (bs, 2 H) 3,87 (s, 3 H) 6,71 (s, 1 H) 6,98 - 7,06 (m, 2 H) 7,10 - 7,16 (m, 2 H) 7,28 (s, 1 H).
EI 322 (M+), 334 (M+2).
Preparativni primer 35
Sinteza 2-(4-etilbenzil)fenola
1-Brom-4-etilbenzen (6,69 g, 0,036 mol) je dodat u suspenziju magnezijuma (17,2g) i tetrahidrofurana (50 ml) te je smeša zagrejana do refluktovanja. Nakon toga, dodat je rastvor 1-brom-4-etilbenzena (97,9 g, 0,529 mol) u tetrahidrofuranu (300 ml) u toku dva časa na sobnoj temperaturi. Nakon što je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 čas, reakciona smeša ohlađena je do 4 ̊C te joj je dodat tetrahidrofuranski (100 ml) rastvor 2-benziloksibenzaldehida (100 g, 0,471 mol) u toku jednog časa. Nakon što je mešana još dva časa, reakciona smeša je izlivena u zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida. Zatim je smeša estrahovana etil acetatom, organska faza je isprana vodenim rastvorom soli a potom osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat=95:5) kako bi se dobio (2-benziloksifenil)(4-etilfenil)metanol (152 g) u obliku bezbojne čvrste supstance.
1H-NMR (CDCL3) δ 1,23 (t, J=7,6Hz, 3H), 2,64 (q, J=7,6Hz, 2H), 2,90 (d, J=5,6Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 6,03 (d, 1H, J=5,6Hz), 6,90-7,37 (m, 12H).
Zatim je smeša (2-benziloksifenil)(4-etilfenil)metanola (78,5g), 10% aktivnog uglja sa paladijumom (5,2g), koncentrovane hlorovodonične kiseline (10,4 ml) i metanola (850 ml) mešana u amosferi azota na sobnoj temperaturi 24 časa. Nakon što je nerastvorni materijal odvojen filtracijom, filtrat je uparen pod sniženim pritiskom te je ostatak destilovan pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (56,8 g) u obliku bezbojnog ulja.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm 1,21 (t, J=7,7Hz, 3H), 2,62 (q, J=7,7Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 6,77-7,18 (m, 8H).
EI 213 (M+H).
Preparativni primer 36
Sinteza 3-(4-etilfeniloksi)-brombenzena
Suspenzija 3-bromfenola (2,3 g, 13,3 mmol), 4-etilfenil borne kiseline (1,0 g, 6,67 mmol), molekulskog sita 4A (14,7 g), Cu(OAc)2 (1,21 g, 6,67 mmol) i hlorforma (25 ml) mešana je na sobnoj temperaturi tri minuta, te su joj dodati trietilamin (3,6 ml) i piridin (2,7 ml). Nerastvorni materijal odvojen je filtracijom sa celitom, nakon što je smeša mešana 15 časova. Nakon što je filtrat koncentrovan, ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 95:5) kako bi se dobilo 1,89 g bezbojnog uljanog naslovnog jedinjenja.
EI 276 (M+), 278(M+2).
Preparativni primer 37
Sinteza 3-brom-5-(4-etoksibenzil)piridina
Tetrahidrofuranski rastvor (25 ml) 3,5-dibrom piridina (5 g, 0,0211 mol) dodat je u kapima u smešu tetrahidrofuranskog rastvora (21,1 ml) 1M izopropil magnezijum hlorida i tetrahidrofurana (10 ml) na 4 ̊C u toku 15 minuta. Nakon što je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 časa, u reakcionu smešu dodat je 4-etoksibenzaldehid (2,93 ml, 0,0211 mol) te je smeša mešana još 1,5 čas. Potom je u reakcionu smešu dodata voda, uz hlađenje na ledu, te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobio (5-brompiridin-3-il)(4-etoksifenil)metanol (5,0 g, 77%) u obliku žute uljane supstance.
Potom je u hloroformski rastvor (5-brompiridin-3-il)(4-etoksifenil)metanola (2,5 g, 8,11 mmol) i Et3SiH (5,1 ml, 40,6 mmol) na 4 ̊C u kapima dodata trifluorsirćetna kiselina (12,5 ml, 0,162 mol) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2,5 časa. U reakcionu smešu dodata je voda, te je smeša estrahovana hloroformom. Nakon što je isprana vodenim rastvorom soli, organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 5:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojnih iglica (1,83 g, 77%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-D) δ ppm 1,41 (t, J=6,99 Hz, 3 H) 3,90 (s, 2 H) 4,02 (q, J=6,99 Hz, 2 H) 6,85 (d, J=8,70 Hz, 2 H) 7,07 (d, J=8,70 Hz, 2 H) 7,59 (t, J=2,02 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H).
ESI m/z = 292 (M+H), 294 (M+2+H).
Preparativni primer 38
Sinteza 1-brom-3-[(2E ili Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-il]benzena
U smešu (4-etilbenzil)trifenilfosfonijum hlorida (3,52 g, 8,44 mmol) i tetrahidrofurana (20 ml) dodat je 2M litijum diizopropilamin (rastvor u smeši heptan /tetrahidrofuran/etilbenzen, 4,2 ml, 8,4 mmol) uz hlađenje na ledu, nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan čas. Ovaj rastvor dodat je, u kapima, u tetrahidrofuranski rastvor (10 ml) (3-bromfenil)acetaldehida (0,56 g, 2,81 mmol), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan čas. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, uz hlađenje na ledu, te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:hlorform = 20:1) kako bi se dobilo bezbojno uljano naslovno jedinjenje (0,41g, 50%, E/Z smeša).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,17 - 1,30 (m, J=7,41, 7,41, 7,41 Hz, 3 H) 2,56-2,72 (m, 2 H) 3,47 - 3,68 (m, 2 H) 5,70 - 6,63 (m, 2 H) 7,04 - 7,46 (m, 8 H).
EI 300, 302 (M+, M+2).
Preparativni primer 39
Sinteza 3-brom-7-(4-metilbenzil)-1-benzotiofena
U rastvor 7-(4-metilbenzil)-1-benzotiofena (1,24 g, 5,20 mmol) u acetonitrilu (30 ml) dodat je N-bromsukcinimid (1,01 g, 5,72 mmol) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i razblažen etil acetatom. Nakon što je isprana 20% (maseni procenti) vodenim rastvorom natrijum tiosulfata i vodenim rastvorom soli, organska faza je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 100:1-50:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje u obliku bezbojnog praha (0,92 g, 56%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 4,12 - 4,26 (m, 2 H) 7,07 - 7,23 (m, 5 H) 7,37 - 7,50 (m, 2H) 7,72 (d, J=7,46 Hz, 1 H).
EI 316, 318 (M+, M+2).
Primer 1
Sinteza 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[3-(4-etilbenzil)]fenil]-5-tio-D-glukopiranoze
Smeša magnezijuma (55 mg, 2,25 mmol), 1-brom-3-(4-etilbenzil)benzena (496 mg, 1,80 mmol; sintetisan kao što je opisano u međunarodnoj patentnoj publikaciji W00127128) i tetrahidrofurana (2,0 ml) zagrevana je uz refluks 1 čas. Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi jedan čas a potom ohlađena do 0 ̊C. U ovaj rastvor u kapima je dodat tetrahidrofuranski (5,0 ml) rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glukono-1,5-laktona (500 mg, 0,901 mmol), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan čas. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, te smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 5:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (440 mg, 65%) u obliku bezbojne uljane supstance.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 2,59 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,04 (s, 1 H) 3,48 - 3,57 (m, 1 H) 3,64 (dd, J=10,1, 2,7 Hz, 1 H) 3,74 (d, J=10,1 Hz, 1 H) 3,88 - 4,17 (m, 6 H) 4,41 (d, J=10,1 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,65 (d, J=10,7 Hz, 1 H) 4,81 - 4,95 (m, 3 H) 6,67 - 6,74 (m, 2 H) 7,03 - 7,21 (m, 10 H) 7,22 - 7,36 (m, 14 H) 7,47 - 7,57 (m, 2 H). ESI m/z = 773 (M+Na).
Primer 2
Sinteza 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[3-(4-etilbenzil)fenil]-5-tio-D-glukopiranoze preko atnog kompleksa
Smeša 1-brom-3-(4-etilbenzil)benzena (1,0 g, 3,63 mmol) i dietil etra (10 ml) ohlađena je do -78 ̊C, te joj je dodat 2,6 M rastvor n-butilllitijum heksana (1,4 ml) u atmosferi Ar. Nakon što je mešana 20 minuta, reakciona smeša je zagrejana na -20 ̊C i mešana još 45 minuta. Ovaj rastvor dodat je u kapima u suspenziju CuI (347 mg, 1,82 mmol) u dietil etru (10 ml) pomoću kanile. Suspenzija se u toku dodavanja rastvora u kapima obojila u crno i zagrejala do -9 ̊C. Nakon što je ukapavanje završeno, suspenzija je mešana na -15 ̊C 15 minuta, te je u kapima dodat rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glukono-1,5-laktona (671 mg, 1,21 mmol) u dietil etru (4,0 ml), nakon čega je smeša mešana 20 minuta. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,0 g) u obliku bezbojne uljane supstance. NMR spektar poklapa se sa onim koji je predstavljen u primeru 1.
Primer 3
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-(4-etilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitola
U rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[3-(4-etilbenzil)fenil]-5-tio-D-glukopiranoze (410 mg, 0,546 mmol) u dihlormetanu (20 ml) redom su dodati Et3SiH (0,523 ml, 3,28 mmol) i BF3•Et2O (0,276 ml, 2,18 mmol) na -18 ̊C, te je smeša mešana 0,5 časova. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, te je smeša estrahovana hloroformom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli a potom osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 10:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (250 mg, 62%) u obliku bezbojne praškaste supstance.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 2,59 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 3,05 - 3,16 (m, 1 H) 3,53 (t, J=8,9 Hz 1 H) 3,67 - 3,99 (m, 8H) 4,47 (d, J=10,0 Hz, 1 H) 4,53 (s, 2 H) 4,60 (d, J=10,7 Hz, 1 H) 4,85 - 4,94 (m, 3 H) 6,62 - 6,69 (m, 2 H) 7,00 - 7,20 (m, 10 H) 7,22 - 7,36 (m, 16 H).
ESI m/Z = 757 (M+Na).
tt 100,0-102,5 ̊C.
Primer 4
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitola
1M rastvor BBr3 u dihlormetanu (4,08 ml) dodat je u kapima u dihlormetanski (20 ml) rastvor (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-(4-etilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitola (200 mg, 0,272 mmol) na -78 ̊C. Nakon što je mešana na ovoj temperaturi 2,5 časa, u smešu su dodati, redom, metanol (5,0 ml) i piridin (3,0 ml). Ova smeša je zagrejana do sobne temperature i koncentrovana. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 10:1) kako bi se dobilo bezbojno amorfno naslovno jedinjenje (23 mg, 23%).
1H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,19 (t, J=7,6 Hz, 3 H) 2,58 (q, J=7,6 Hz, 2 H) 2,95 - 3,03 (m, 1 H) 3,20 -3,28 (m, 1 H) 3,60 (dd, J=10,3, 9,0 Hz, 1 H) 3,70 - 3,78 (m, 3 H) 3,88 - 3,98 (m, 3 H) 7,09 (brs, 5 H) 7,17 - 7,23 (m, 3 H).
ESI m/z = 397 (M+Na), 373 (M-H).
Primer 5
Sinteza 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[2-metoksi-4-metil-(4-etoksibenzil)fenil]-5-tio-D-glukopiranoze
Pet kapi 1,2-dobrometana dodato je u smešu magnezijuma (41 mg, 1,67 mmol), 1-brom-3-(4-etoksibenzil)-6-metoksi-4-metilbenzena (0,51 g, 1,51 mmol) i tetrahidrofurana (2 ml). Nakon što je zagrevana uz refluks jedan čas, reakciona smeša ostavljena je da se ohladi do sobne temperature kako bi se pripremio Grinjarov reagens. Tetrahidrofuranski rastvor (1,40 ml) 1,0 M i-propil magnezijum hlorida i dobijeni Grinjarov reagens ukapani su, redom, u rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glukono-1,5-laktona (0,76 g, 1,38 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml) uz hlađenje na ledu, te je smeša mešana 30 minuta. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida, te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo žuto uljano naslovno jedinjenje (0,76 g, 68%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,37 (t, J=6,92 Hz, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 3,51 - 4,20 (m, 12 H) 3,85 - 3,89 (m, 3 H) 4,51 (s, 2 H) 4,65 (d, J=10,72 Hz, 1 H) 4,71 (d, J=5,75 Hz, 1 H) 4,78 - 4,99 (m,3 H) 6,59 - 7,43 (m, 26 H).
Primer 6
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[2-metoksi-4-metil-5-(4-etoksibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitola
U rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[2-metoksi-4-metil-5-(4-etoksibenzil)fenil]-5-tio-D-glukopiranoze (840 mg, 1,04 mmol) u acetonitrilu (18 ml) redom su dodati Et3SiH (0,415 ml, 2,60 mmol) i BF3·Et2O (0,198 ml, 1,56 mmol) na -18 ̊C, te je smeša mešana 1 čas. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli a potom osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (640 mg, 77%).
1H Nor (600 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,35 (t, J=6,88 Hz, 3 H) 2,21 (s, 3 H) 3,02 - 3,21 (m, 1 H) 3,55 (t, J=9,40 Hz, 1 H) 3,71 (s, 1 H) 3,74 - 3,97 (m, 10 H) 4,01 (s, 1 H) 4,45 - 4,56 (m, 3 H) 4,60 (d, J-10,55 Hz, 2 H) 4,86 (s, 2 H) 4,90 (d, J=10,55 Hz, 1 H) 6,58 - 6,76 (m, 5 H) 6,90 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 7,09 - 7,19 (m, 5 H) 7,23 - 7,35 (m, 15 H).
ESI m/z = 812 (M+NH4).
Primer 7
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoksibenzil)-6-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitola
Smeša (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-(2-metoksi-4-metil-5-(4-etoksibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitola (630 mg, 0,792 mmol), 20% paladijum hidroksida na aktivnom uglju (650 mg) i etil acetata (10 ml) - etanola (10 ml) mešana je u atomsferi vodonika na sobnoj temperaturi 66 časa. Nerastvorni materijal odvojen je iz reakcione smeše ceđenjem kroz celit, te je filtrat koncentrovan. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 10:1) kako bi se dobilo bezbojno praškasto naslovno jedinjenje (280 mg, 81%) u obliku 0,5 hidrata.
1H NMR (600 MHz, metanol- d4) 6 ppm 1,35 (t, J=6,9 Hz, 3 H) 2,17 (s, 3 H) 2,92 - 3,01 (m, 1 H) 3,24 (t, J=8,71 Hz, 1 H) 3,54 - 3,60 (m, 1 H) 3,72 (dd, J=11,5, 6,4 Hz, 1 H) 3,81 (s, 3 H) 3,83 (s, 2 H) 3,94 (dd, J=11,5, 3,7 Hz, 1 H) 3,97 (q, J=6,9 Hz, 2 H) 4,33 (s, 1 H) 6,77 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 6,76 (s, 1 H) 6,99 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,10 (s, 1 H).
ESI m/z = 452 (M+NH4+), 493 (M+CH3CO2-). Tt 155,0-157,0 ̊C. Anal. izr. za C23H30O6S0O•5H2O: C, 62,28; H, 7,06. Pronađeno: C, 62,39; H, 7.10.
Primer 8
Sinteza 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[2-(benziloksi)-5-(4-etoksibenzil)fenil]-5-tio-D-glukopiranoze
Tri kapi 1,2-dibrometana dodate su u smešu magnezijuma (175 mg, 7,20 mmol), 1-(benziloksi)-2-brom-4-(4-etoksibenzil)benzena (2,29 g, 5,76 mmol) i tetrahidrofurana (6,0 ml) te je smeša mešana jedan čas uz zagrevanje do refluksa. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, te je u ovaj rastvor ukapan tetrahidrofuranski (5,0 ml) rastvor 2,3,4,6-tetra-o-benzil-5-tio-D-glukono-1,5-laktona (1,6 g, 2,9 mmol), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan čas. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 6:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,48 g, 59%) u obliku bledo žutog praha.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,38 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,48 - 3,71 (m, 2 H) 3,77 - 4,10 (m, 9 H) 4,51 (brs, 2 H) 4,59 - 4,74 (m, 2 H) 4,77 - 4,94 (m, 3 H) 5,09 (s, 2 H) 6,64 - 7,40 (m, 32 H).
ESI m/z = 895 (M+Na).
Primer 9
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[2-(benziloksi)-5-(4-etoksibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitola
U rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[2-(benziloksi)-5-(4-etoksibenzil)fenil]-5-tio-D-glukopiranoze (850 mg, 0,974 mmol) u hloroformu (8,0 ml) i acetonitrilu (8,0 ml) dodati su redom Et3SiH (0,933 ml, 5,84 mmol) i BF3·Et2O (0,494 ml, 3,90 mmol) na -20 ̊C, pa je smeša mešana jedan čas. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata a smeša estrahovana hloroformom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli a potom osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 8:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (810 mg, 97%) u obliku bezbojnog praha.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,36 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,04 - 3,18 (m, 1 H) 3,54 (t, J=8,4 Hz, 1 H) 3,65 - 3,76 (m, 1 H) 3,77 - 4,06 (m, 8 H) 4,40 - 4,73 (m, 5 H) 4,83 - 5,12 (m, 5 H) 6,62 - 6,87 (m, 5 H) 6,92 - 7,46 (m, 27 H).
ESI m/z = 879 (M+Na).
Primer 10
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etilbenzil)-2-hidroksi fenil]-1-tio-D-glucitola
Smeša (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[2-(benziloksi)-5-(4-etoksibenzil)fenil]-1-tio-D-glucitola (810 mg, 0,954 mmol), 20% paladijum hidroksida na aktivnom uglju (800 mg) i etil acetata (5,0 ml) - etanola (5,0 ml) mešana je u atomsferi vodonika na sobnoj temperaturi 46 časova. Nerastvorni materijal odvojen je iz reakcione smeše filtracijom sa celitom, a filtrat je koncentrovan. Dobijeni ostatak prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol =10:1 do 5:1) kako bi se dobilo bezbojno praškasto naslovno jedinjenje (202 mg, 53%) u obliku 0,7 hidrata.
1H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,37 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,94 - 3,05 (m, 1 H) 3,22 - 3,29 (m, 1 H) 3,60 (m, 1 H) 3,69 - 3,88 (m, 4 H) 3,90 - 4,04 (m, 3 H) 4,33 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 6,71 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 6,76 - 6,90 (m, 3 H) 7,03 - 7,15 (m, 3 H).
ESI m/z = 429 (M+Na), 405 (M-H). Tt 145,0-150,0 ̊C. Anal. izr. za Cy2H2gO6S·0,7 H2O: C, 61,00; H, 6,86. Pronađeno: C, 60,81; H, 6,89.
Primer 11
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[4-hlor-3-(4-etoksi-2-metilbenzil)fenil]-l-tio-D-glucitola
Pet kapi 1,2-dibrometana dodato je u smešu magnezijuma (1,11 g, 45,7 mmol), 2-(5-brom-2-hlorfenil)-1,3-dioksolana (9,64 g, 36,5 mmol) i tetrahidrofurana (20 ml), te je ova smeša refluktovana dva časa. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, te joj je dodat tetrahidrofuranski (15 ml) rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glukono-1,5-laktona (10,14 g, 3,6,5 mmol) u kapima, te je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 4:1 do 3:1) kako bi se dobila bezbojna amorfna 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[4-hlor-3-(1,3-dioksolan-2-il)fenil]-5-tio-D-glukopiranoza (11,81 g, 87%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,06 (s, 1 H) 3,47 - 3,58 (m, 1 H) 3,64 (dd, J=10,0, 2,9 Hz, 1 H) 3,83 - 4,21 (m, 9 H) 4,48 - 4,56 (m, 3 H) 4,66 (d, J=10,6 Hz, 1 H) 4,82 - 4,97 (m, 3 H) 6,15 (s, 1 H) 6,77 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 2 H) 7,08 - 7,21 (m, 5 H) 7,23 - 7,37 (m, 14 H) 7,55 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 7:92 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
Potom je u rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[4-hlor-3-(1,3-dioksolan-2-il)fenil]-5-tio-D-glukopiranoze (6,01 g, 8,12 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) dodata je 6M hlorovodonična kiselina (120 ml) uz hlađenje na ledu, te je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi dva dana. U reakcionu smešu dodata je ledena voda, te je smeša estrahovana etil acetatom, a organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 3:1) kako bi se dobila bezbojna amorfna 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-(4-hlor-3-formilfenil)-5-tio-D-glukopiranoza (4,53 g, 80%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,14 (s, 1 H) 3,43 - 3,58 (m, 1 H) 3,63 (dd, J=10,0, 2,6 Hz, 1 H) 3,87 - 4,16 (m, 5 H) 4,45 - 4,72 (m, 4 H) 4,80 - 5,05 (m, 3 H) 6,73 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,02 - 7,43 (m, 19 H) 7,74 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1 H) 8,06 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 10,39 (s, 1 H).
Potom je 2,6M rastvor n-butillitijum heksana (1,6 ml) dodat u smešu 1-brom-4-etoksi-2-metilbenzena (0,94 g, 4,37 mmol) i tetrahidrofurana (12ml) na -78 ̊C. Nakon što je mešana jedan čas, u reakcionu smešu dodat je tetrahidrofuranski (10 ml) rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-(4-hlor-3-formilfenil)-5-tio-D-glukopiranoze (1,52 g, 2,18 mmol) te je smeša mešana još 20 minuta a zatim ugrejana na sobnu temperaturu. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 2:1) kako bi se dobila 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-{4-hlor-3-[(4-etoksi-2-metilfenil)(hidroksi)metil]fenil}-5-tio-D-glukopiranoza (1,72 g, 95%) u obliku žute amorfne smeše dijastereomera.
Potom su u rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-{4-hlor-3-[(4-etoksi-2-metilfenil)(hidroksi)metil]fenil}-5-tio-D-glukopiranoze (1,72 g, 2,06 mmol) u acetonitrilu (20 ml) redom dodati Et3SiH (1,98 ml, 12,4 mmol) i BF3·Et2O (1,04 ml, 8,27 mmol) uz hlađenje na ledu. Nakon što je mešana jedan čas, reakciona smeša zagrejana je do sobne temperature i mešana još tri časa. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata te je smeša estrahovana etil acetatom, organski sloj ispran je vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 5:1) kako bi se dobio (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[4-hlor-3-(4-etoksi-2-metilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitol (1,01 g, 61%) u obliku bezbojnog praha.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,40 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,14 (s 3 H)3,01 - 3,12 (m, 1 H) 3,48 (t, J=8,9 Hz, 1 H) 3,65 - 4,06 m, 10 H) 4,46 - 4,61 (m, 4 H) 4,80 - 4,91 (m, 3 H) 6,58 (dd, J=8,2, 2,5 Hz, 1 H) 6,68 - 6,76 (m, 2 H) 6,81 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 6,98 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 7,10 - 7,39 (m, 21 H).
Primer 12
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-1-[4-hlor-3-(4-etoksi-2-metilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitola
U rastvor (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[4-hlor-3-(4-etoksi-2-metilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitola (0,99 g, 1,23 mmol) u anizolu (10 ml) dodat je AlCl3 (0,83 g, 6,19 mmol) na sobnoj temperaturi, te je smeša mešana 30 minuta. U reakcionu smešu dodata je ledena voda, smeša je estrahovana etil acetatom, te je organska faza isprana 1M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 10:1) kako bi se dobilo bezbojno amorfno naslovno jedinjenje (55 mg, 10%).
1H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.90 - 3.01 (m, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 3.54 (dd, J=10.3, 9.2 Hz, 1 H) 3.60 - 3.76 (m, 3 H) 3.86 - 4.06 (m, 5 H) 6.66 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.85 - 6.95 (m, 2 H) 7.19 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H).
ESI m/z = 461 (M+Na), 437 (M-H).
Primer 13
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-l-[3-[4-(4-tetrahidropiraniloksi)benzil]fenil]-1-tio-D-glucitola
2,6 M rastvor n-butillitijum heksana (0,8 ml) dodat je u smešu 1-brom-4-(4-tetrahidropiraniloksi)benzena (0,545 g, 2,12 mmol) i tetrahidrofurana (6 ml) na -78 ̊C. Nakon što je smeša mešana 1,5 čas, dodat je tetrahidrofuranski (8 ml) rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-(3-formilfenil)-5-tio-D-glukopiranoze (0,70 g, 1,06 mmol) te je mešanje nastavljeno još tri časa, nakon čega je reakciona smeša ugrejana na sobnu temperaturu. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 2:1) kako bi se dobila 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[3-[(4-(4-tetrahidropiraniloksi)fenil)(hidroksi)metil]fenil]-5-tio-D-glukopiranoza (0,67 g, 76%).
Zatim su u rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[3-[(4-(4-tetrahidropiraniloksi)fenil)(hidroksi)metil]fenil]-5-tio-D-glukopiranoze (0,67 g, 0,802 mmol) u acetonitrilu (8 ml) redom dodati Et3SiH (0,78 ml, 4,90 mmol) i BF3·Et2O (0,41 ml, 3,27 mmol) na -15 ̊C. Nakon što je mešana jedan čas, reakciona smeša ugrejana je do sobne temperature i mešana tri časa. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata te je smeša estrahovana etil acetatom, organski sloj ispran je vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo bezbojno praškasto naslovno jedinjenje (0,37 g, 57%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,66 - 1,81 (m, 2 H) 1,88-2,02 (m, 2 H) 3,05 - 3,15 (m, 1 H) 3,47 - 3,59 (m, 3 H) 3,64 - 4,00 (m, 10 H) 4,33 - 4,42 (m, 1 H) 4,46 (d, J=9,95 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2H) 4,60 (d, J=10,41 Hz, 1 H) 4,84 - 4,93 (m, 3 H) 6,60 - 6,67 (m, 2 H) 6,72 - 6,79 (m, 2 H) 6,99 - 7,19 (m, 8-H) 7,20 - 7,35 (m, 16 H). ESI m/Z = 824 (M+NH4).
Primer 14
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[4-(4-tetrahidropiraniloksi)benzil]fenil]-1-tio-D-glucitola
Amorfno naslovno jedinjenje (18 mg) dobijeno je na način sličan onom opisanom u primeru 7, iz (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[4-(4-tetrahidropiraniloksi)benzil]fenil]-1-tio-D-glucitola.
Primer 15
Sinteza 2,3,4,6-tetra-o-alil-1-C-[4-hlor-5-(4-etoksibenzil)-2-metoksifenil]-5-tio-D-glukopiranoze
Tri kapi 1,2-dibrometana dodate su u smešu magnezijuma (171 mg, 7,03 mmol), 1-brom-4-hlor-3-(4-etoksibenzil)-6-metoksibenzena (2,0 g, 5,62 mmol) i tetrahidrofurana (5 ml), pa je ova smeša zagrevana do refluksa 30 minuta. Reakciona smeša ohlađena je na sobnu temperaturu pa joj je dodat tetrahidrofuranski (20 ml) rastvor 2,3,4,6-tetra-o-alil-5-tio-D-glukono-1,5-laktona (1,5 g, 4,22 mmol) u kapima, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi dva časa. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 6:1 - 5:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,41 g, 53%) u obliku bledo žutog ulja.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) 5 ppm 1,39 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,36 - 3,47 (m, 1 H) 3,49 - 4,10 (m, 17 H) 4,10 -4,44 (m, 4 H) 4,84 - 4,97 (m, 2 H) 5,08 - 5,35 (m, 5 H) 5,42 - 5,60 (m, 1 H) 5,75 - 6,07 (m, 3 H) 6,78 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 6,92 (s, 1 H) 7,03 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,32 (brs, 1 H).
ESI m/z = 653 (M+Na), 655(M+2+Na).
Primer 16
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-o-alil-1-[4-hlor-5-(4-etoksibenzil)-2-metoksifenil]-1-tio-D-glucitola
U rastvor 2,3,4,6-tetra-O-alil-1-C-[4-hlor-5-(4-etoksibenzil)-2-metoksifenil]-5-tio-D-glukopiranoze (1,41 g, 2,23 mmol) u smeši hloroform (20 ml) - acetonitril (20 ml) redom su dodati Et3SiH (2,16 ml, 13,4 mmol) i BF3·Et2O (1,13 ml, 8,92 mmol) na -15 ̊C te je smeša mešana jedan čas. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, pa je smeša estrahovana hloroformom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli a potom osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 10:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (895 mg, 65%) u obliku bezbojne praškaste supstance.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,39 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 2,95 - 3,04 (m, 1 H) 3,21 - 3,30 (m, 1 H) 3,41 - 3,79 (m, 5 H) 3,81 (s, 3 H) 3,84 - 4,20 (m, 8H) 4,25 - 4,4,2 (m, 4 H) 4,81 - 4,91 (m, 2 H) 5,09 - 5,33 (m, 6 H) 5,34 - 5,52 (m, 1 H) 5,79 - 6,04 (m, 3 H) 6,78 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 6,87 (s, 1 H) 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 7,21 (brs, 1 H).
ESI m/z = 637 (M+Na), 639 (M+2+Na).
Primer 17
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-1-[4-hlor-5-(4-etoksibenzil)-2-metoksifenil]-1-tio-D-glucitola
Smeša (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-o-alil-l-[4-hlor-5-(4-etoksibenzil)-2-metoksifenil]-1-tio-D-glucitola (100 mg, 0,163 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (38 mg, 0,0325 mmol), N,N’-dimetil barbituratne kiseline (203 mg, 1,3 mmol) i tetrahidrofurana (1,0 ml) mešana je u atmosferi Ar na 90 ̊C 1,5 čas. Nakon što je reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu, dodat joj je zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli a potom osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 10:1→5:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (63 mg, 85%) u obliku bezbojnog praha.
1H NMR (600 MHz, metanol- d4) δ ppm 1,35 (t, J=6,9 Hz, 3 H) 2,92 - 3,00 (m, 1 H) 3,22 (t, J=8,9 Hz, 1 H) 3,53 - 3,59 (m, 1 H) 3,72 (dd, J=11,7, 6,7 Hz, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,88 - 3,95 (m, 3 H) 3,99 (q, J=6,9 Hz, 2 H) 6,79 (d, J=8,7 Hz; 2 H) 6,98 (s, 1 H) 7,06 (d, J=8,71 Hz, 2 H) 7,20 (s, 1 H).
ESI m/z = 477 (M+Na), 479 (M+2+Na), 453 (M-H), 455 (M+2-H). Tt 177,0-179,0 ̊C.
Primer 18
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[4-hlor-3-(t-butoksikarbonil)fenil]-1-tio-D-glucitola
2,6 M rastvor n-butillitijum heksana (1,72 ml) dodat je u smešu 1,0 M rastvora i-propil magnezijum bromida u tetrahidrofuranu (2,23 ml) i tetrahidrofurana (9 ml) na -5 ̊C. Nakon što je mešana 0,5 časa, reakciona smeša ohlađena je do -78 ̊C te joj je dodat tetrahidrofuranski (4,0 ml) rastvor t-butil 5-brom-2-hlorbenzoata (542 mg, 1.86 mmol). Nakon što je mešana jedan čas, dodat joj je tetrahidrofuranski (3,0 ml) rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-5-tio-D-glukono-1,5-laktona (430 mg, 0,798 mmol) pa je mešanje nastavljeno još 15 minuta. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 5:1) kako bi se dobila 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[4-hlor-3-(t-butoksikarbonil)fenill-5-tio-D-glukopiranoza (60 mg, 10%).
ESI m/z = 789(M+Na), 791(M+2+Na).
Potom su u rastvor 2,3,4,6-tetra-o-benzil-1-C-[4-hlor-3-(t-butoksikarbonil)fenil]-5-tio-D-glukopiranoze (60 mg, 0,0782 mmol) u smeši hloroform (1,0 ml) - acetonitril (1,0 ml) redom dodati Et3SiH (0,031 ml, 0,195 mmol) i BF3·Et2O (0,015 ml, 0,117 mmol) na -40 ̊C. Nakon 1,5 čas mešanja, u reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata, te je organski rastvarač koncentrovan pod sniženim pritiskom. Nakon što je ostatak estrahovan etil acetatom, organski sloj ispran je vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 5:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (26 mg, 44%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) 6 ppm 1,61 (s, 9 H) 3,06 - 3,21 (m, 1 H) 3,51 - 3,64 (m, 1 H) 3,66 - 3,77 (m, 1 H) 3,78 - 4,06 (m, 5 H) 4,48 - 4,67 (m, 4 H) 4,84 - 4,95 (m, 3 H) 6,75 (dd, J=7,54, 1,79 Hz, 2 H) 7,08 - 7,20 (m, 5 H) 7,24 - 7,46 (m, 15 H) 7,77 (d, J=2,02 Hz, 1 H). ESI m/z = 768(M+Na), 770(M+2+Na).
Primer 19
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-o-benzil-1-[4-hlor-3-[[(4-etilfenil)amino]karbonil]fenil]-1-tio-Dglucitola
Nakon što je u rastvor (1S)-1,5-anhidro-1-[4-hlor-5-(4-etoksibenzil)-2-metoksifenil]-1-tio-D-glucitola (30 mg, 0,040 mmol) u tetrahidrofuranu (2,0 ml) dodata koncentrovana hlorovodončna kiselina (1,0 ml), reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi 24 časa, te na 40 ̊C dva časa, a zatim joj je dodat etil acetat. Ova smeša isprana je vodom, vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[4-hlor-3-karboksifenil]-1-tio-D-glucitol.
Zatim su 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (13 mg, 0,069 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (9 mg, 0,069 mmol) dodati u hloroformski rastvor (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[4-hlor-3-karboksifenil]-1-tio-D-glucitola i 4-etilanilina (13 mg, 0,104 mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi 21 čas, reakciona smeša razblažena je hloroformom, a organska faza isprana je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, zatim vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat =4 :1) kako bi se dobilo gore navedeno anilidno jedinjenje (22 mg).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,26 (t, J=7,15 Hz, 3 H) 2,65 (q, J=7,67 Hz, 1 H) 3,06 - 3,24 (m, 1 H) 3,50 - 3,61 (m, 1 H) 3,71 (dd, J=9,87, 3,03 Hz, 1 H) 3,78 - 4,09 (m, 6 H) 4,52 (s, 2 H) 4,62 (t, J=10,34 Hz, 2 H) 4,84 - 4,98 (m, 3 H) 6,75 - 6,85 (m, 2 H) 7,08 - 7,56 (m, 25 H) 7,72 (d, J=2,02 Hz, 1 H). ESI m/Z = 769(M-H). Bledo žuti prah.
Primer 20
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-1-[4-hlor-3-[[(4-etilfenil)amino]karbonil]fenil]-1-tio-D-glucitola
Trifluormetan sulfonska kiselina (0,1 ml) dodata je u smešu (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[4-hlor-3-[[(4-etilfenil)amino]karbonil]fenil]-1-tio-D-glucitola (20 mg, 0,025 mmol), trifluorsirćetne kiseline (0,5 ml), dimetilsulfida (0,3 ml), m-krezola (0,08 ml) i etanditiola (0,02 ml) na -15 ̊C. Nakon 15 minuta mešanja, u smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, pa je smeša estrahovana etil acetatom. Organski sloj ispran je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, te vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 10:1) kako bi se dobilo bezbojno praškasto naslovno jedinjenje (6 mg, 54%).
1H NMR (600 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,23 (t, J=7,57 Hz, 3 H) 2,64 (q, J=7,79 Hz, 2 H) 3,00 - 3,07 (m, 1 H) 3,27 (t, J=8,71 Hz, 1 H) 3,59 - 3,64 (m, 1 H) 3,73 - 3,82 (m, 2 H) 3,89 (d, J=10,09 Hz, 1 H) 3,95 (dd, J=11,69, 3,44 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,25 Hz, 2 H) 7,47 (s, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,56 (d, J=8,71 Hz, 2 H). ESI m/Z = 438(M+Na), 440(M+2+Na). Bezbojni prah.
Primer 21
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-(hidroksimetil)fenil]-1-tio-D-glucitola
U rastvor 2,3,4,6-tetra-o-benzil-1-C-(3-formilfenil)-5-tio-D-glukopiranoze (4,0 g, 6,05 mmol) u smeši hloroform (35 ml) - acetonitril (35 ml) redom su dodati Et3SiH (5,8 ml, 36,3 mmol) i BF3·Et2O (3,1 ml, 24,2 mmol) na -15 ̊C. Nakon 1,5 čas mešanja, u reakcionu smešu dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata te je reakciona smeša estrahovana hloroformom, a zatim je oganska faza isprana vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, čvrsti ostatak dobijen otparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom ispran je smešom heksan:etil acetat = 10:1 kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,2 g, 77%) u obliku bezbojnog praha.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,07 - 3,18 (m, 1 H) 3,55 (t, 1 H) 3,72 (dd, 1 H) 3,78 - 4,01 (m, 5 H) 4,46 - 4,69 (m, 6 H) 4,87 - 4,96 (m, 3 H) 6,69 (dd, J=7,69, 1,48 Hz, 2 H) 7,07 - 7,45 (m, 22 H).
Primer 22
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-(brommetil)fenil]-1-tio-D-glucitola
Metansulfonil hlorid (0,018 ml) i trietilamin (0,021 ml) dodati su u tetrahidrofuranski rastvor (1,5 ml) (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-(hidroksimetil)fenil]-1-tio-D-glucitola (100 mg, 0,155 mmol) na 4 ̊C. Reakciona smeša mešana je na sobnoj temperaturi tri časa i razblažena etil acetatom. Nakon ispiranja zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodenim rastvorom soli, ova smeša je osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-(metansulfoniloksimetil)fenil]-1-tio-D-glucitol (150 mg). Zatim je smeša (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-(metansulfoniloksimetil)fenil)-1-tio-D-glucitola (150 mg), LiBr (40 mg, 0,466 mmol) i acetona (3 ml) mešana na sobnoj temperaturi dva časa. Nakon što je reakciona smeša koncentrovana, dodati su etil acetat i voda. Nakon što je organski sloj razdvojen, ispran je vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 5:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (70 mg, 64%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,06 - 3,17 (m, 1 H) 3,55 (t, J=8,94 Hz, 1 H) 3,72 (dd, 1 H) 3,78 - 4,02 (m, 5 H) 4,41-4,65 (m, 6 H) 4,85 - 4,96 (m, 3 H) 6,66 - 6,72 (m, J=7,46, 2,02 Hz, 2 H) 7,10 - 7,51 (m, 22 H).
ESI m/z = 726(M+NH4+), 728(M+2+ NH4+).
Primer 23
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[(1-metil-1H-pirol-2-il)metil]fenil]-1-tio-D-glucitola
Smeša (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-(brommetil)fenil]-1-tio-D-glucitola (200 mg, 0,282 mmol), 1-metil-2-(tributilstanil)-1H-pirola (208 mg, 0,564 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (38 mg, 0,0423 mmol), 2(dicikloheksilfosfino)bifenila (36 mg, 0.0987 mmol), KF(67 mg, 1,16 mmol), CsCO3 (257 mg, 0,792 mmol) i 1,4-dioksana (5 ml) mešana je na 60 ̊C osam časova. Nakon što je nerastvorni materijal odvojen filtracijom, ostatak dobijen koncentrovanjem filtrata prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat =5:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (190 mg, 95%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,04 - 3,16 (m, 1 H) 3,32 (s, 3 H) 3,53 (t, J=8,70 Hz, 1 H) 3,67 - 3,75 (m, 1 H) 3,75 - 4,00 (m, 7 H) 4,46 - 4,56 (m, 3 H) 4,60 (d, J=10,57 Hz, 1 H) 4,84 - 4,96 (m, 3 H) 5,89 (dd, J=3,73, 1,55 Hz, 1 H) 6,04 (t, J=3,03 Hz, 1 H) 6,49 - 6,54 (m, 1 H) 6,70 (dd, J=7,62, 1,71 Hz, 2 H) 7,05 - 7,18 (m, 7 H) 7,22 - 7,36 (m, 14 H) 7,39 - 7,46 (m, 1 H). ESI m/Z = 710(M+H). 732(M+Na).
Primer 24
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[(1-metil-1H-pirol-2-il)metil]fenil]-1-tio-D-glucitola
Trifluormetan sulfonska kiselina (0,2 ml) dodata je u smešu (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[(1-metil-1H-pirol-2-il)metil]fenil]-1-tio-D-glucitola (190 mg), trifluorsirćetne kiseline (1,0 ml), dimetilsulfida (0,6 ml), m-krezola (0,16 ml) i etanditiola (0,04 ml) at -15 ̊C. Nakon 15 minuta mešanja, u smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata, te je smeša estrahovana etil acetatom. Organski sloj ispran je zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 10:1) kako bi se dobilo bezbojno praškasto naslovno jedinjenje (16 mg, 17%).
1H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,92 - 3,05 (m, 1 H) 3,19 - 3,29 (m, 1 H) 3,39 (s, 3 H) 3,59 (t, J=9,64 Hz, 1 H) 3,68 - 3,83 (m, 3 H) 3,86 - 4,02 (m, 3 H) 5,80 - 5,87 (m, 1 H) 5,94 (t, J=3,11 Hz, 1 H) 6,55 (d, J=1,87 Hz, 1 H) 7,03 (dd, J=6,99, 1,71 Hz, 1 H) 7,12 - 7,28 (m, 3 H). ESI m/Z = 372(M+Na).
Primer 25
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[(4-metoksi-1H-indol-1-il)metil-]fenil]-1-tio-D-glucitola
U rastvor 4-metoksi indola (83 mg, 0,564 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1,0 ml) dodat je natrijum hidrid (22 mg, 0,564 mmol; 60% ulje) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. U ovaj rastvor je zatim dodat rastvor (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-(brommetil)fenil]-1-tio-D-glucitola (200 mg, 0,282 mmol) u N,N-dimetilformamidu (2,0), mešan na sobnoj temperaturi tri časa, te je dodata voda. Ova smeša estrahovana je etil acetatom a organski sloj ispran je vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (290 mg).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,05 - 3,14 (m, 1 H) 3,46 - 3,56 (m, 1 H) 3,66 - 3,74 (m, 1 H) 3,76 - 3,92 (m, 5 H) 3,95 (s, 3 H) 4,46 (d, J=10,10 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,59 (d, J=10,57 Hz, 1 H) 4,84 - 4,93 (m, 3 H) 5,25 (d, J=2,49 Hz, 2 H) 6,46 - 7,39 (m, 29 H). ESI m/z = 793(M+NH4)
Primer 26
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[(4-hidroksifenil)metil)fenil]-1-tio-D-glucitola
Naslovno jedinjenje (253 mg) u obliku bezbojnog ulja dobijeno je iz (4-bromfenoksi)t-butil-dimetilsilana (2,17g) i 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-(3-formilfenil)-5-tio-D-glukopiranoze (2.50g) postupkom sličnim onom prikazanom u primeru 11.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,03 - 3,15 (m, 1 H) 3,52 (t, J=8,78 Hz, 1 H) 3,66 - 3,74 (m, 1 H) 3,75 - 3,97 (m, 6 H) 4,43 - 4,55 (m, 3 H) 4,56 4,74 (m, 3 H) 4,84 - 4,94 (m, 3 H) 6,62 - 6,70 (m, 4 H) 7,00 (d, J=8,70 Hz, 2 H) 7,06 - 7,20 (m, 6 H) 7,21 - 7,41 (m, 16 H).
ESI m/z = 740 (M+NH4).
Primer 27
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[4-(2-metoksi-2-oksietoksi)benzil]fenil]-1-tio-D-glucitola
U rastvor (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[(4-hidroksifenil) metil]fenil]-1-tio-D-glucitola (364 mg, 0,504 mmol) u N,N-dimetilformamidu (5 ml) dodat je kalijum karbonat (91 mg, 0,660 mmol) i metil bromacetat (0,058 ml, 0,610 mmol) na 4 ̊C, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi pet časova. Nakon što je u smešu dodata voda, estrahovana je etil acetatom, zatim je organski sloj ispran vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo bezbojno uljano naslovno jedinjenje (334 mg, 83%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,05 - 3,15 (m, 1 H) 3,52 (t, J=8,94 Hz, 1 H) 3,66 - 3,75 (m, 1 H) 3,75 - 3,98 (m, 10 H) 4,41 - 4,64 (m, 6 H) 4,83 - 4,95 (m, 3 H) 6,60 - 6,79 (m, 4 H) 6,98 - 7,19 (m, 8 H) 7,22 - 7,36 (m, 16 H). ESI m/Z = 817(M+Na).
Primer 28
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[4-(karboksimetoksi)benzil]fenil]-1-tio-D-glucitola
U rastvor (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[[4-metoksikarbonilmetiloksi)fenil]metil]fenil]-1-tio-D-glucitola (180 mg, 0,226 mmol) u smeši voda-metanol-tetrahidrofuran (1:3:3, 1,4 ml) dodat je litijum hidroksid monohidrat (11 mg, 0,27 mmol) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša zakiseljena je dodatkom 10% HCl, te je izdvojeni ostatak estrahovan etil acetatom. Nakon što je orgaski sloj ispran vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, desikant je odvojen filtracijom a rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (149 mg, 84%) u obliku bezbojnog praha.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,04 - 3,15 (m, 1 H) 3,46 - 3,58 (m, 1 H) 3,66 - 3,96 (m, 7 H) 4,41 - 4,54 (m, 3 H) 4,55 - 4,63 (m, 3 H) 4,82 - 4,95 (m, 3 H) 6,65 (dd, J=8,00, 1,48 Hz, 2 H) 6,76 (d, J=8,86 Hz, 2 H) 7,00 - 7,36 (m, 24 H), ESI m/z = 798 (M+NH4), 779 (M-H).
Primer 29
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[4-[2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi)benzil]fenil]-1-tio-D-glucitola
U rastvor (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[4-(karboksimetoksi)benzil]fenil]-1-tio-D-glucitola (149 mg, 0,191 mmol) u hloroformu (2 ml) dodati su tetrahidrofuranski 2M rastvor (0,19 ml, 0,382 mmol) dimetilamina, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (44 mg, 0,229 mmol) i 1-hidroksibenzotriazol (31 mg, 0,229 mmol). Nakon 1,5 čas mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša razblažena je hloroformom a organska faza isprana je vodom, vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 1:2) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (128 mg, 83%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 2,96 (s, 3 H) 3,05 (s, 3 H) 3,06 - 3,14 (m, 1 H) 3,52 (t, J=8,86 Hz, 1 H) 3,68 - 3,74 (m, 1 H) 3,76 - 3,96 (m, 7 H) 4,44 - 4,54 (m, 3 H) 4,56 - 4,63 (m, 3 H) 4,85 - 4,93 (m, 3 H) 6,65 (dd, J=7,93, 1,55 Hz, 2 H) 6,76 - 6,83 (m, 2 H) 7,01 - 7,18 (m, 8 H) 7,22 - 7,35 (m, 16 H). ESI m/Z = 825(M+NH4).
Primer 30
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[[[4-(2-N,N-dimetilaminoetil)oksi]fenil]metil]fenil]-1-tio-D-glucitola
U rastvor (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[4-[2-(dimetilamino)-2-oksoetoksi]benzil]fenil]-l-tio-D-glucitola (88 mg, 0,109 mmol) u tetrahidrofuranu (2 ml) dodat je 1,2M boran tetrohidrofuranski kompleks (0,54 ml) na 4 ̊C te je smeša mešana na sobnoj temperaturi dva časa. Reakciona smeša je ohlađena na 4 ̊C, dodat joj je metanol te je koncentrovana. U dobijeni ostatak dodati su 1,4-dioksan (1,0 ml) i 6M HCl (0,5 ml) te je smeša mešana na 40 ̊C dva minuta. U ovu smešu dodat je 2M vodeni rastvor natrijum hidroksida kako bi se dobila bazna sredina, te je smeša estrahovana etil acetatom. Organski sloj ispran je vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela NH tipa (heksan:etil acetat = 1:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (43 mg, 50%) u obliku bezbojne čvrste supstance.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 2,35 (s, 6 H) 2,68-2,81 (m, 2 H) 3,04 - 3,16 (m, 1 H) 3,52 (t, J=8,70 Hz, 1 H) 3,66 - 3,76 (m, 1 H) 3,76 - 4,10 (m, 9 H) 4,47 (d, J=10,10 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,60 (d, J=10,72 Hz, 1 H) 4,84 -4,94 (m, 3 H) 6,65 (dd, J=7,85, 1,32 Hz, 2 H) 6,72 - 6,81 (m, 2 H) 7,00 - 7:18 (m, 8 H) 7,20 - 7,36 (m, 16 H). ESI m/Z =794(M+H).
Primer 31
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-(3-[[[4-(2-hidroksietil)oksi]fenil]metil]fenil]-1-tio-D-glucitola
U rastvor (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-[3-[4-(2-metoksi-2-oxoetoksi)benzil]fenil]-l-tio-D-glucitola (102 mg, 0,128 mmol) u tetrahidrofuranu (2,5 ml) dodat je LiAlH4 (12 mg, 0,321 mmol) na 4 ̊C, te je smeša mešana 2,5 časa. Nakon što je u smešu ukapana voda, dodat je 28% rastvor amonijaka, te je nerastvorni materijal odvojen ceđenjem. Filtrat je estrahovan etil acetatom a organski sloj je ispran vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (100 mg) u obliku bezbojnog kristala.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 3,06 - 3,14 (m, 1 H) 3,52 (t, J=8,86 Hz, 1 H) 3,67 - 3,74 (m, 1 H) 3,77 -4,04 (m, 11 H) 4,47 (d, J=9,95 Hz, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 4,60 (d, J=10,72 Hz, 1 H) 4,86 - 4,93 (m, 3 H) 6,62 - 6,68 (m, 2 H) 6,73 - 6,79 (m, 2 H) 7,02 - 7,18 (m, 8 H) 7,21 - 7,35 (m, 16 H). ESI m/Z = 784(M+NH4).
Primer 32
Sinteza 2,3,4,6-tetra-O-alil-1-C-(5-(4-etoksibenzil)piridin-3-il]-5-tio-D-glukopiranoze
Grinjarov reagens pripremljen je iz 3-brom-5-(4-etoksibenzil)piridina (1,83 g, 6,26 mmol) postupkom sličnim onome koji je opisan u primeru 15, a naslovno jedinjenje (508 mg, 29%) dobijeno je u obliku smeđe uljane supstance.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,40 (t, J=6,99 Hz, 3 H) 2,98 - 3,18 (m, 1 H) 3,29 - 3,47 (m, 2 H) 3,56 - 4,05 (m, 12 H) 4,06 - 4,43 (m, 4 H) 4,77 - 4,91 (m, 2 H) 5,07 - 5,37 (m, 7 H) 5,79 - 6,04 (m, 3 H) 6,81 (d, J=8,86 Hz, 2H) 7,04 (d, J=8,86 Hz, 2 H) 7,72 (s, 1 H) 8,41 (d, J=1,86 Hz, 1 H) 8,70 (d, J=2,18 Hz, 1 H). ESI m/z = 568 (M+H), 590 (M+Na).
Primer 33
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-alil-1-[5-(4-etoksibenzil)piridin-3-il]-1-tio-D-glucitola
Bezbojno uljano naslovno jedinjenje (137 mg, 28%) dobijeno je iz 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-[5-(4-etoksibenzil)piridin-3-il]-5-tio-D-glukopiranoze (508 mg, 0,894 mmol) postupkom sličnim onome opisanom u primeru 16.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,40 (t, J=6,99 Hz, 3 H) 2,93 - 3,06 (m, 1 H) 3,25 (t, J=8,94 Hz, 1 H) 3,30 - 3,44 (m, 1H) 3,49 - 4,05 (m, 12 H) 4,15 (dd, J=12,05, 5,98 Hz, 1 H) 4,24 - 4,42 (m, 3 H) 4,80 - 4,92 (m, 2 H) 5,08 - 5,42 (m, 7 H) 5,78 - 6,03 (m, 3 H) 6,81 (d, J=8,70 Hz, 2 H) 7,03 (d, J=8,70 Hz, 2 H) 7,48 (s, 1 H) 8,42 (dd, J=16,16, 2,18 Hz, 2 H).
ESI m/Z = 552(M+H).
Primer 34
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-l-[5-(4-etoksibenzil)piridin-3-il]-1-tio-D-glucitola
Bezbojno praškasto naslovno jedinjenje (71 mg, 73%) dobijeno je iz (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-alil-1-[5-(4-etoksibenzil)piridin-3-il]-1-tio-D-glucitola (137 mg, 0.248 mmol) postupkom sličnim onome opisanom u primeru 17.
1H NMR (600 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,36 (t, J=7,18 Hz, 3 H) 3,01 - 3,05 (m, 1 H) 3,23 - 3,27 (m, 1 H) 3,60 (dd, J=10,32, 8,94 Hz, 1 H) 3,71 - 3,78 (m, 2 H) 3,84 (d, J=10,55 Hz, 1 H) 3,92- 3,97 (m, 3 H) 3,99 (q, J=7,18 Hz, 2 H) 6,82 - 6,85 (m, 2 H) 7,10 - 7,13 (m, 2 H) 7,64 (t, J=2,06 Hz, 1 H) 8,28 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=2,29 Hz, 1 H). ESI m/Z = 392(M+Na), 390(M-H).
Primer 35
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-alil-1-[5-(4-etilbenzil)-tiofen-2-il]-1-tio-D-glucitola
Žuto uljano naslovno jedinjenje (890 mg, 94%) dobijeno je iz 2-brom-5-(4-etilbenzil)tiofena (1.0 g, 3.55 mmol) postupkom sličnim onome opisanom u primerima 15 i 16.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,22 (t, J=7,62 Hz, 3 H) 2,62 (q, J=7,62 Hz, 2 H) 2,91 - 3,03 (m, 1 H) 3,20 (t, J=9,01 Hz, 1 H) 3,43 - 3,79 (m, 5 H) 3,90 - 4,07 (m, 6 H) 4,09 - 4,18 (m, 1 H) 4,24 - 4,41 (m, 3 H) 4,92 - 5,02 (m, 2 H) 5,09 - 5,32 (m, 6 H) 5,50 - 5,66 (m, 1 H) 5,79 - 6,05 (m, 3 H) 6,61 (d, J=3,57 Hz, 1 H) 6,85 (d, J=3,42 Hz, 1 H) 7,07 - 7,16 (m, 4 H). ESI m/z = 563 (M+Na).
Primer 36
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etilbenzil)tiofen-2-il]-1-tio-D-glucitola
Bezbojno praškasto naslovno jedinjenje (570 mg, 92%) dobijeno je iz (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-alil-1-[5-(4-etilbenzil)tiofen-2-il]-1-tio-D-glucitola (890 mg, 1.64 mmol) postupkom sličnim onome opisanom u primeru 17.
1H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,20 (t, J=7,62 Hz, 3 H) 2,60 (q, J=7,62 Hz, 2 H) 2,92 - 3,03 (m, 1 H) 3,19 (t, J=8,86 Hz, 1 H) 3,50 - 3,63 (m, 2 H) 3,72 (dd, J=11,58, 6,45 Hz, 1 H) 3,93 (dd, J=11,50, 3,73 Hz, 1 H) 4,03 (t, J=4,97 Hz, 3 H) 6,58 - 6,67 (m, 1 H) 6,83 (d, J=3,57 Hz, 1 H) 7,08 - 7,17 (m, 4 H). ESI m/z = 403 (M+Na), 379 (M-H).
Primer 37
Sinteza 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-{3-[(E ili Z)-2-(4-etilfenil)vinil]fenil}-5-tio-D-glukopiranoze
U smešu (4-etilbenzil)trifenilfosfonijum hlorida (1,64 g, 3,93 mmol) i tetrahidrofurana (20 ml) dodat je 2M litijum diizopropilamin (rastvor u heptanu/tetrahidrofuranu/etilbenzenu, 2,0 ml, 4,0 mmol) uz hlađenje na ledu, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan čas. Ovaj rastvor dodat je, u kapima, u tetrahidrofuranski (10 ml) rastvor 2,3,4,6-tefra-O-benzil-1-C-(3-formilfenil)-5-tio-D-glukopiranoze (0,52 g, 786 mmol), te je mešanje nastavljeno na sobnoj temperaturi jedan čas. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida uz hlađenje na ledu, smeša je estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 6:1 to 3:1) kako bi se dobilo bezbojno uljano naslovno jedinjenje (0,49 g, 82%, E/Z smeša).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,10 - 1,32 (m, 3 H) 2,48-2,74 (m, 2 H) 2,90 - 3,10 (m, J=38,55 Hz, 1 H) 3,47-3,71 (m, 2 H) 3,78 - 4,21 (m, 5 H) 4,41 - 4,73 (m, 4 H) 4,80 - 4,99 (m, 3 H) 6,50 - 6,99 (m, 3 H) 7,03 - 7,61 (m, 27 H). ESI m/z = 785 (M+Na).
Primer 38
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-(3-[(E ili Z)-2-(4-etilfenil)vinil]fenil}-1-tio-D-glucitola
U rastvor 2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-C-{3-[(E ili Z)-2-(4-etilfenil)vinil]fenil}-5-tio-D-glukopiranoze (0,49 g, 642 mmol) redom su dodati Et3SiH (0,35 ml, 1,92 mmol) i BF3·Et2O (0,20 ml, 1,28 mmol) na -10 ̊C, pa je smeša mešana 10 minuta na toj temperaturi. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 8:1) kako bi se dobilo bezbojno praškasto naslovno jedinjenje (0,31 g, 66%, E/Z smeša).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,13 - 1,31 (m, 3 H) 2,46-2,72 (m, 2 H) 3,04 - 3,18 (m, 1 H) 3,47 - 3,62 (m, 1 H) 3,68 - 4,02 (m, 6 H) 4,45 - 4,66 (m, 4 H) 4,85 - 4,96 (m, 3 H) 6,49 - 6,80 (m, 3 H) 6,92 - 7,62 (m, 27 H). ESI m/z = 769 (M+Na).
Primer 39
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-1-{3-[2-(4-etilfenil)etil]fenil}-1-tio-D-glucitola
20% (maseni procenti) paladijum hidroksid na aktivnom uglju (300 mg) dodat je u etanolni (5 ml) rastvor (1S)-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetra-O-benzil-1-{3-[(E ili Z)-2-(4-etilfenil)vinil]fenil}-1-tio-D-glucitola (0,30 g, 401 mmol) nakon čega je atmosfera u reakcionom sudu supstituisana vodonikom. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tri dana, nerastvorni materijal ukolnjen je filtracijom sa celitom. Ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 10:1) kako bi se dobilo bezbojno praškasto naslovno jedinjenje (13 mg, 8%).
1H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,20 (t, J=7,62 Hz, 3 H) 2,59 (q, J=7,62 Hz, 2 H) 2,85 (s, 4 H) 2,95 - 3,07 (m, 1 H) 3,21 - 3,28 (m, 1 H) 3,54 - 3,68 (m, 1 H) 3,69 - 3,83 (m, 3 H) 3,95 (dd, J=11,42, 3,65 Hz, 1 H) 7,00 - 7,11 (m, 5 H) 7,13 - 7,28 (m, 3 H). ESI m/z = 411 (M+Na), 387 (M-H).
Primer 40
Sinteza 2,3,4,6-tetra-O-alil-1-C-(3-[(2E ili Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-il]fenil)-5-tio-D-glukopiranoze
Pet kapi 1,2-dibrometana dodato je u smešu magnezijuma (1,11 g, 45,7 mmol), 1-brom-3-[(2E ili Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-il)benzena (0,401 g, 1,33 mmol) i tetrahidrofurana (7 ml), nakon čega je ova smeša zagrevana uz refluks 1,5 čas. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, te je u ovaj rastvor dodat tetrahidrofuranski (5 ml) rastvor 2,3,4,6-tetra-O-alil-5-tio-D-glukono-laktona (0,38 g, 1,06 mmol) u kapima, nakon čega je mešanje nastavljeno 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida i estrahovan etil acetatom uz hlađenje na ledu, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo bezbojno uljano naslovno jedinjenje (42 mg, 7%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,16 - 1,30 (m, 3 H) 2,55-2,72 (m, 2 H) 2,90 - 3,03 (m, 1 H) 3,31 - 4,44 (m, 16 H) 4,82 - 4,94 (m, 2 H) 5,09 - 5,49 (m, 6 H) 5,80 - 6,05 (m, 5 H) 6,29 - 6,45 (m, 1 H) 7,08 - 7,32 (m, 6 H) 7,42 - 7,52 (m, 2 H). ESI m/z = 599 (M+Na), 575 (M-H).
Primer 41
Sinteza (1S)-2,3,4,6-tetra-O-alil-1,5-anhidro-1-{3-[(2E ili Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-il]fenil}-1-tio-D-glucitola
U rastvor 2,3,4,6-tetra-O-alil-1-C-{3-[(2E ili Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-il]fenil)-5-tio-D-glukopiranoze (42 mg, 72 mmol) u acetonitrilu (3 ml) redom su dodati Et3SiH (35 ml, 218 mmol) i BF3·Et2O (20 ml, 145 mmol) na -10 ̊C, te je smeša mešana na ovoj temperaturi 10 minuta. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata te je smeša estrahovana etil acetatom, organski sloj ispran je vodenim rastvorom soli i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 10:1 do 8:1) kako bi se dobilo bezbojno uljano naslovno jedinjenje (28 mg, 70%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 1,17 - 1,30 (m, J=7,62, 7,62, 7,62 Hz, 3 H) 2,57-2,71 (m, 2 H) 2,95 - 3,05 (m, 1 H) 3,26 (t, J=8,86 Hz, 1 H) 3,50 (d, J=6,68 Hz, 2 H) 3,58 - 3,91 (m, 5 H) 3,94 - 4,21 (m, 3 H) 4,23 - 4,44 (m, 3 H) 4,84 - 4,95 (m, 2 H) 5,09 - 5,52 (m, 8 H) 5,71 - 6,46 (m, 6 H) 7,09 - 7,29 (m, 8 H). ESI m/z = 583 (M+Na).
Primer 42
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-1-(3-[(2E ili Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-il]fenil}-1-tio-D-glucitola
U rastvor (1S)-2,3,4,6-tetra-O-alil-1,5-anhidro-1-(3-[(2E ili Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-il]fenil}-1-tio-D-glucitola (26 mg, 46 mmol) u tetrahidrofuranu (3 ml) dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (11 mg, 9 mmola) i 1,3-dimetil barbituratna kiselina (58 mg, 370 mmol), te je smeša zagrevana uz refluks 2,5 časa. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum karbonata, a smeša estrahovana etil acetatom uz hlađenje na ledu, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 10:1). Dalje prečišćavanje izvršeno je hromatografijom u koloni silika gela (NH silika gel, hlorform:metanol = 9:1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (13 mg, 72%).
1H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,14 - 1,27 (m, J=7,98, 7,98, 7,98 Hz, 3 H) 2,54-2,68 (m, 2 H) 2,95 - 3,05 (m, 1 H) 3,22 - 3,30 (m, 1 H) 3,51 (d, J=6,37 Hz, 1 H) 3,56 - 3,68 (m, 2 H) 3,70 - 3,83 (m, 3 H) 3,95 (dd, J=11,35, 3,57 Hz, 1 H) 5,72 - 6,59 (m, 2 H) 7,07 - 7,30 (m, 8 H). ESI m/z = 423 (M+Na), 399 (M-H).
Primer 43
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-1-(3-[3-(4-etilfenil)propil]fenil)-1-tio-D-glucitola
20% (maseni procenti) paladijum hidroksid na aktivnom uglju (20 mg) dodat je u etanolni (2 ml) rastvor (1S)-1,5-anhidro-1-{3-[(2E ili Z)-3-(4-etilfenil)prop-2-en-1-il]fenil)-1-tio-D-glucitola (13 mg, 32 mmol) nakon čega je atmosfera u reakcionom sudu supstituisana vodonikom. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi dva dana, nerastvorni materijal ukolnjen je filtracijom sa celitom. Ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (hlorform:metanol = 9:1) kako bi se dobilo bezbojno praškasto naslovno jedinjenje (8 mg, 62%).
1H NMR (600 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,20 (t, J=7,57 Hz, 3 H) 1,87 - 1,94 (m, 2 H) 2,56-2,63 (m, 6 H) 2,98 - 3,03 (m, 1 H) 3,26 (t, J=8,25 Hz, 1 H) 3,59 - 3,64 (m, J=10,32, 8,94 Hz, 1 H) 3,71 - 3,82 (m, 3 H) 3,95 (dd, J=11,46, 3,67 Hz, 1 H) 7,05 - 7,12 (m, 5 H) 7,14 - 7,25 (m, 3 H). ESI m/z = 425 (M+Na), 401 (M-H).
Primer 44
Sinteza 2,3,4,6-tetra-O-alil-1-C-[7-(4-metilbenzil)-1-benzotien-3-il]-5-tio-D-glukopiranoze
Pet kapi 1,2-dibrometana dodato je u smešu magnezijuma (77 mg, 3,19 mmol), 3-brom-7-(4-metilbenzil)-1-benzotiofena (0,92 g, 2,90 mmol) i tetrahidrofurana (5 ml), nakon čega je ova smeša zagrevana uz refluks 30 minuta. Reakciona smeša ohlađena je do sobne temperature, te je u ovaj rastvor dodat tetrahidrofuranski (5 ml) rastvor 2,3,4,6-tetra-O-alil-5-tio-D-glukono-1,5-laktona (0,51 g, 1,45 mmol) u kapima, uz hlađenje na ledu, te je mešanje nastavljeno na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon što je u reakcionu smešu dodat zasićeni vodeni rastvor amonijum hlorida te je smeša estrahovana etil acetatom, oganska faza isprana je vodenim rastvorom soli i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Nakon što je desikant odvojen filtracijom, ostatak dobijen uparavanjem rastvarača pod sniženim pritiskom prečišćen je hromatografijom u koloni silika gela (heksan:etil acetat = 4:1) kako bi se dobilo žuto uljano naslovno jedinjenje (0,76 g, 89%).
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 3,21 (dd, J=11,81, 6,06 Hz, 1 H) 3,29 (s, 1 H) 3,46 - 3,93 (m, 6 H) 3,96- 4,02 (m, J=4,66 Hz, 2 H) 4,15 - 4,26 (m, 4 H) 4,30 (d, J=5,75 Hz, 2 H) 4,42 (dd, J=12,12, 5,91 Hz, 1 H) 4,57 - 4,78 (m, 2 H) 5,10 - 5,40 (m, 7 H) 5,80 - 6,08 (m, 3 H) 7,05 - 7,17 (m, 5 H) 7,32 (t, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 8,19 (d, J=7,46 Hz, 1 H). ESI m/z = 615 (M+Na), 591 (M-H).
Primer 45
Sinteza (1S)-2,3,4,6-tetra-O-alil-1,5=anhidro-1-[7-(4-metilbenzil)-1-benzotien-3-il]-1-tio-D-glucitola
Naslovno jedinjenje (86%) sintetisano je u postupku sličnom onom u primeru 16 iz 2,3,4,6-tetra-O-alil-1-C-[7-(4-metilbenzil)-1-benzotien-3-il]-5-tio-D-glukopiranoze.
1H NMR (300 MHz, hloroform-d) δ ppm 2,31 (s, 3 H) 2,99 - 3,10 (m, 1 H) 3,27 - 3,40 (m, 2 H) 3,66 - 3,87 (m, 5 H) 4,00 (d, J=5,75 Hz, 2 H) 4,15 - 4,26 (m, 4 H) 4,31 (d, J=6,84 Hz, 2 H) 4,40 (dd, J=12,05, 5,83 Hz, 1 H) 4,63 - 4,82 (m, 2 H) 5,09 - 5,37 (m, 7 H) 5,80 - 6,07 (m, 3 H) 7,04 - 7,17 (m, 5 H) 7,32 (t, 1 H) 7,41 (s, 1 H) 7,89 (d, J=7,93 Hz, 1 H), ESI m/z = 599 (M+Na).
Primer 46
Sinteza (1S)-1,5-anhidro-1-[7-(4-metilbenzil)-1-benzotien-3-il]-1-tio-D-glucitola
Naslovno jedinjenje (76%) sintetisano je u obliku bezbojnog praha postupkom sličnom onom u primeru 17, iz (1S)-2,3,4,6-tetra-O-alil-1,5-anhidro-1-[7-(4-metilbenzil)-1-benzothien-3-il]-1-tio-D-glucitola.
1H NMR (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,26 (s, 2 H) 3,03 - 3,14 (m, 1 H) 3,32 3,40 (m, 1 H) 3,62 - 3,72 (m, 1 H) 3,77 (dd, J=11,50, 6,37 Hz, 1 H) 3,93 - 4,06 (m, 2 H) 4,14 (s, 2 H) 4,32 (d, J=10,26 Hz, 1 H) 7,01 - 7,17 (m, 5 H) 7,33 (t, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,90 (d, J=7,31 Hz, 1 H). ESI m/z = 439 (M+Na), 415 (M-H).
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku prikazana u tabelama koje slede dobijena su izvođenjem sličnih operacija kao što su ove u prethodno navedenim primerima, uz primenu odgovarajućih polaznih supstanci i reaktanata. Jedinjenja prema predmetnom pronalasku dobijena u prethodno opisanim primerima takođe su prikazana u tabeli 1.
Tabela 1
Test primer 1
Nakon što je 50 �l suspenzije (koncentracija proteina: 4 mg/ml) membranskih vezikula četkastog bubrežnog epitela (BBMV, membranske vezikule četkastog epitela) pacova, pripremljene prema postupku opisanom u literaturi (Anal. Biochem. tom 201, klauzula 301, 1984) prethodno inkubirano na 37 oC dva minuta, u tu suspenziju dodato je 150 �l reakcione smeše, koja je podrazumevala smešu ispitivanog jedinjenja rastvorenog u DMSO-u (konačna koncentracija DMSO: 1%), 100 mM manitola, 100 mM NaSCN ili KSCN, 10 mM HEPES/Tris na pH 7,4, D-glukozu (konačna koncentracija 0,1 mM) i 1 �Ci D-[6-3H] glukoze (Amersham). Nakon što je reakcija ostavljena da se odvija na 37 oC pet sekundi, 1 ml ledeno hladnog rastvora za zaustavljanje reakcije (150 mM NaCl, 10 mM HEPES/Tris pH 7,4, 0,3 mM florizin) dodat je u reakcionu smešu kako bi se reakcija zaustavila, te su BBMV odmah razdvojene brzom filtracijom pomoću membranskog filtera (HAWP02500 sa veličinom pore od 0,45 �m, Milipore). Membranski filter ispran je tri puta sa po 4,5 ml ledeno hladnog rastvora za zaustavljanje reakcije. Nakon što je membrana dovoljno osušena, merena je radioaktivnost pomoću tečnog scintilacionog brojača (Beckman) kako bi se kvantitativno odredila količina glukoze koju su preuzele BBMV na membranskom filteru.
Izračunata je koncetracija jedinjenja pri kojoj je preuzimanje glukoze inhibirano 50% (IC50 vrednost), pri čemu je preuzimanje glukoze u odsustvu jedinjenja uzeto za 100% vrednost.
Rezultati su prikazani u tabeli 2.
Tabela 2
Test primer 2
Kloniranje humanog SGLT1 i humanog SGLT2 i njihovo uvođenje u vektor za ekspresiju
Humana sekvenca za SGLT1 (NM_000343) prepisana je reverznom transkripcijom iz humane iRNK iz tankog creva, a potom amplifikovana, a zatim uvedena u pCMV-tag5A proizvođača Stratgene Corporation. Humana sekvenca za SGLT2 (NM_003041) dobijena je iz humane iRNK iz nefrona, prethodno opisanim postupkom, a zatim uvedena u pcDNA3.1+hygro proizvođača Invitrogen Corporation. Potvrđeno je da je svaka klonirana sekvenca identična sa prijavljenom sekvencom.
Dobijanje CHO-kl ćelija sa stabilnom ekspresijom humanog SGLT1 i humanog SGLT2
CHO-K1 ćelije su transficirane ekspresionim vektorimasa humanim SGLT1 i SGLT2 pomoću Lipofectamine 2000 (Invitrogen Corporation). Ćelije za ekspresiju SGLT gajene su u prisustvu geneticina (SGLT1) ili higromicina B (SGLT2) u koncentraciji od 500 �g/ml, kako bi se izdvojili rezistentni sojevi. Ćelije su dobijene pomoću specifične aktivnosti za preuzimanje šećera kao indeksa za sistem koji će biti objašnjen u tekstu koji sledi.
Test za preuzimanje šećera zavisno od natrijuma u ćelijama
Ćelije koje stabilno eksprimiraju humani SGLT1 i SGLT2 korišćene su u testu inhibicije aktivnosti preuzimanja šećera zavisnog od natrijuma. Ćelije su inkubirane u 1 ml puferskog rastvora za prethodni tretman (140 mM holin hlorid, 2mM KCl, 1mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES/5mM Tris, pH 7,4) 20 minuta. Puferski rastvor za prethodni tretman je uklonjen, te je dodato 200 �l radnog pufera koji sadrži ispitivana jedinjenja (metil-�-D-glukopiranozid koji sadrži [14C]metil-�-D-glukopiranozid) (0,1 mM za inhibiciju SGLT1, 1 mM za inhibiciju SGLT2), 140 nM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES/5 mM Tris, pH 7,4), te se reakcija preuzimanja šećera odvijala na 37 oC 30 minuta (SGLT1) ili jedan čas (SGLT2). Nakon ove reakcije, ćelije su isprane 1 ml pufera za ispiranje (10 mM metil-�-D-glukopiranozid, 140 mM holin hlorid, 2 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES/5 mM Tris, pH 7,4) dva puta, a potom rastvorene u 400 �l 0,2 M rastvora NaOH. Nakon što je dodat Aquazole 2 (Perkin Elmer Corporation) i smeša dobro promešana, radioaktivnost je merena u scintilacionom brojaču za tečnost (Beckman Coulter Corporation). Za kontrolnu grupu pripremljen je radni pufer bez ispitivanih jedinjenja. Još jedan radni pufer, sa holin hloridom umesto NaCl, pripremljen je za bazno preuzimanje.
Kako bi se odredila IC50 vrednost, ispitivano jedinjenje korišćeno je pri 6 pogodnih koncentracija, te je izračunata koncentracija pri kojoj je preuzimanje glukoze bilo inhibirano za 50% (IC50 vrednost) u poređenju sa preuzimanjem glukoze u kontrolnoj grupi (100%). Rezultati su prikazani u tabeli 3.
Industrijska primenljivost
Prema predmetnom pronalasku, mogu da se obezbede jedinjenja 1-tio-D-glucitola koja pokazuju inhibitornu aktivnost prema kotransporteru glukoze zavisnom od natrijuma (SGLT2) i hipoglikemijsko dejstvo pospešivanjem izlučivanja glukoze kroz mokraću, te stoga može da se obezbedi terapeutski lek za dijabetes, zahvaljujući novoj osnovnoj strukturi koja nije bila poznata u konvencionalnoj literaturi. Uz to, derivati 1-tio-D-glucitola prema predmetnom pronalasku pokazuju dobra kristalna svojstva, te stoga ne zahtevaju zajedničku kristalizaciju sa aminokiselinama i sl. jednostavno se prečišćavaju, čuvaju i formulišu u farmaceutske preparate, te su pogodni za rukovanje u obliku farmaceutskih proizvoda.

Claims (30)

1. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola sa formulom I koja sledi, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takve soli ili takvog jedinjenja: [naznačeno time što: R1, R2, R3 i R4 mogu da budu isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu, -CO2Ra2, -CORb1, ili C7-12 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra2 predstavlja C1-6 alkil grupu a Rb1 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu ili fenil grupu); A predstavlja -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -O-, -S-, -NH-, ili -(CH2)nCH=CH- (gde n označava ceo broj od 0 do 3); Ar1 predstavlja arilensku grupu, heteroarilensku grupu ili heterocikloalkilensku grupu; Ar2 predstavlja aril grupu, heteroaril grupu ili heterocikloalkil grupu, a R5, R6, R7, R8, R9 i R10 su isti ili različiti, a svaki predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -(CH2)m-Q (gde m označava ceo broj od 0 do 4, a Q označava -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 ili -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1, Rd2, Rd3 i Rd4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2, Re3 i Re4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (vi) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORC2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 ili -NHCO2Rd5 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe, predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), a Rd5 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu)); (vii) -ORf gde Rf predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa14 (gde Ra14 predstavlja C1-6 alkil grupu); C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (gde Ra16 predstavlja C1-6 alkil grupu); (viii) -NHRg (gde Rg predstavlja C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa17 (gde Ra17 predstavlja C1-6 alkil grupu); (ix) -C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa18 (gde Ra18 predstavlja C1-6 alkil grupu); (x) aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xi) C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa20 (gde Ra20 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xii) heteroaril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa21 (gde Ra21 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xiii) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xiv) C2-6 alkenil grupu; ili (xv) C2-6 alkinil grupu].
2. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je dato jedinjenje predstavljeno formulom IA koja sledi, ili je farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli: [gde R1, R2, R3 i R4 mogu da budu isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu, -CO2Ra2, -CORb1 ili C7-12 aralkil grupu, opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra2 predstavlja C1-6 alkil grupu a Rb1 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu ili fenil grupu); A predstavlja -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, -O-, -S-, -NH-, ili -(CH2)nCH=CH- (gde n označava ceo broj od 0 do 3); Ar1 predstavlja arilensku grupu, heteroarilensku grupu ili heterocikloalkilensku grupu; Ar2 predstavlja aril grupu, heteroaril grupu ili heterocikloalkil grupu, a R5', R6', R7', R8', R9' i R10' su isti ili različiti, a svaki predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -(CH2)m-Q (gde m označava ceo broj od 0 do 4, a Q označava -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 ili -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1, Rd2, Rd3 i Rd4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2, Re3 i Re4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (vi) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 ili -NHCO2Rd5 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), a Rd5 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu)); (vii) -ORf (gde Rf predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa14 (gde Ra14 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); (viii) -NHRg (gde Rg predstavlja C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa17 (gde Ra17 predstavlja C1-6 alkil grupu); (ix) -C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa18 (gde Ra18 predstavlja C1-6 alkil grupu); (x) aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xi) C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa20 (gde Ra20 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xii) heteroaril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa21 (gde Ra21 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili (xiii) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu)].
3. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačeno time što je Ar1 arilenska grupa.
4. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačeno time što je Ar1 fenilenska grupa ili naftilenska grupa.
5. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što je A -(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -O- ili (CN2)nCN=CH- (gde n označava ceo broj od 0 do 3).
6. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što je A -CH2-.
7. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time što je Ar2 fenil grupa, tienil grupa, benzo[b]tiofenil grupa, tieno[2,3-b]tiofenil grupa, benzofuranil grupa, benzotiazolil grupa, indolil grupa, pirolil grupa, imidazolil grupa, pirazolil grupa, piridil grupa, pirimidinil grupa, pirazinil grupa ili izoksazolil grupa.
8. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je dato jedinjenje predstavljeno formulom II koja sledi, ili je farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli: [gde R1, R2, R3 i R4 mogu da budu isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu, -CO2Ra2, -CORb1, ili C7-12 aralkil grupu, opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra2 predstavlja C1-6 alkil grupu a Rb1 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu ili fenil grupu); najmanje jedan od RA, RB, RC i RD predstavlja vodonik, a ostali među RA, RB, RC i RD mogu da budu isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -(CH2)m-QA (gde m označava ceo broj od 0 do 4, a QA označava -NH2, -CO2H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 ili -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1, Rd2, Rd3 i Rd4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2, Re3 i Re4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (vi) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 ili -NHCO2Rd5 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), a Rd5 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu)); (vii) -ORf gde Rf predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa14 (gde Ra14 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); (viii) -NHRg (gde Rg predstavlja C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa17 (gde Ra17 predstavlja C1-6 alkil grupu); (ix) aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili (x) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu); a RE, RF i RG su isti ili različiti, a svaki predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -(CH2)m-Q (gde m označava ceo broj od 0 do 4, a Q označava -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 ili -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe, predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1, Rd2, Rd3 i Rd4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2, Re3 i Re4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (vi) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 ili -NHCO2Rd5 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), a Rd5 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu)); (vii) -ORf gde Rf predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa14 (gde Ra14 predstavlja C1-6 alkil grupu); C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (gde Ra16 predstavlja C1-6 alkil grupu); (viii) -NHRg (gde Rg predstavlja C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa17 (gde Ra17 predstavlja C1-6 alkil grupu); (ix) -C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa18 (gde Ra18 predstavlja C1-6 alkil grupu); (x) aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xi) C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa20 (gde Ra20 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xii) heteroaril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa21 (gde Ra21 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xiii) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xiv) C2-6 alkenil grupu; ili (xv) C2-6 alkinil grupu].
9. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema patentnom zahtevu 8, naznačeno time što: RA i RC su, svaki za sebe, vodonikovi atomi; RB predstavlja vodonikov atom, hidroksilnu grupu, C1-8 alkil grupu, -O-(CN2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 ili -NHCO2Rd5 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe, predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), a Rd5 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu)); ili -ORf1 (gde Rf1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), ili C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); RD predstavlja vodonikov atom, atom halogena, hidroksilnu grupu, C1-8 alkil grupu ili -ORf2 (gde Rf2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), ili C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); RE i RF su isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja vodonikov atom, atom halogena, C1-8 alkil grupu ili -ORc3 (gde Rc3 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)); i RG predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -(CH2)m-Q (gde m označava ceo broj od 0 do 4, a Q označava -CHO, -NH2, -NO2, -CN, -CO2H, -SO3H, -ORc1, -CO2Ra3, -CONH2, -CONHRa4, -CONRa5Ra5, -CORd1, -OCORd2, -SRe1, -SORe2, -SO2Re3, -NHC(=O)H, -NHCORd3, -NHCO2Rd4, -NHCONH2, -NHSO2Re4, -NHRa6 ili -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe, predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1, Rd2, Rd3 i Rd4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2, Re3 i Re4 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (vi) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11, -NRa12Ra12 ili -NHCO2Rd5 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe, predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), a Rd5 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu)); (vii) -ORf gde Rf predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa14 (gde Ra14 predstavlja C1-6 alkil grupu); C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (gde Ra16 predstavlja C1-6 alkil grupu); (viii) -NHRg (gde Rg predstavlja C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa17 (gde Ra17 predstavlja C1-6 alkil grupu); (ix) -C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa18 (gde Ra18 predstavlja C1-6 alkil grupu); (x) aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xi) C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa20 (gde Ra20 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xii) heteroaril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa21 (gde Ra21 predstavlja C1-6 alkil grupu) ili (xiii) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu).
10. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što: RG predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -CO2H; (vi) -ORc1; (vii) -CO2Ra3; (viii) -CONH2; (ix) CONHRa4; (x) -CONRa5Ra5; (xi) -CORd1; (xii) -OCORd2; (xiii) -SRe1; (xiv) -SORe2; (xv) -SO2Re3; (xvi) -NHRa6; (xvii) -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1 i Rd2 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2 i Re3 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (xviii) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11 ili -NRa12Ra12 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)); (xix) -ORf gde Rf predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa14 (gde Ra14 predstavlja C1-6 alkil grupu); C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa15 (gde Ra15 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (gde Ra16 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xx) aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xxi) C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa20 (gde Ra20 predstavlja C1-6 alkil grupu); (xxii) heteroaril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa21 (gde Ra21 predstavlja C1-6 alkil grupu) ili (xxiii) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu).
11.
12. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema patentnom zahtevu 11, naznačeno time što: RG predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -CO2H; (vi) -ORc1; (vii) -CO2Ra3; (viii) -CONH2; (ix) CONHRa4; (x) -CONRa5Ra5; (xi) -CORd1; (xii) -OCORd2; (xiii) -SRe1; (xiv) -SORe2; (xv) -SO2Re3; (xvi) -NHRa6; (xvii) -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1 i Ra2 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2 i Re3 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (xviii) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11 ili -NRa12Ra12 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe, predstavlja C1-6 alkil grupu a Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)); (xix) -ORf2 (gde Rf2 predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu)); ili heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (gde Ra16 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili (xx) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu).
13. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što je dato jedinjenje predstavljeno formulom III koja sledi, ili je farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli: [gde R1, R2, R3 i R4 mogu da budu isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu, -CO2Ra2, -CORb1, ili C7-12 aralkil grupu, opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra2 predstavlja C1-6 alkil grupu a Rb1 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu ili fenil grupu); RH i RI mogu da budu isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja vodonikov atom, atom halogena, hidroksilnu grupu, C1-8 alkil grupu ili -ORf1 grupu (gde Rf1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), ili C7-10 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -OR15 (gde R15 predstavlja C1-6 alkil grupu)), Ar3 predstavlja tienil grupu, benzo[b]tiofenil grupu, tieno[2,3-b]tiofenil grupu, benzofuranil grupu, benzotiazolil grupu, indolil grupu, pirolil grupu, imidazolil grupu, pirazolil grupu, piridil grupu, pirimidinil grupu, pirazinil grupu ili izoksazolil grupu. R8a i R9a mogu da budu isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja vodonikov atom, atom halogena, hidroksilnu grupu, R1-8 alkil grupu ili -ORc3 (gde Rc3 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)); i R10a predstavlja vodonikov atom, ili aril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe ili -ORa19 (gde Ra19 predstavlja C1-6 alkil grupu) ili heteroaril grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe ili -ORa21 (gde Ra21 predstavlja C1-6 alkil grupu)].
14. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema patentnim zahtevima 1 ili 2, naznačeno time što je Ar1 heteroarilenska grupa.
15. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što je A -(CH2)n- (gde n označava ceo broj od 0 do 3).
16. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola prema patentnom zahtevu 1 naznačeno time što je dato jedinjenje predstavljeno formulom IV koja sledi, ili je farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli: [gde R1, R2, R3 i R4 mogu da budu isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu, -CO2Ra2, -CORb1, ili C7-12 aralkil grupu, opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra2 predstavlja C1-6 alkil grupu a Rb1 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu ili fenil grupu); Ar4 predstavlja tienilinsku grupu, benzo[b]tiofenilensku grupu ili piridilensku grupu, R20a i R21a su isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, atom halogena, hidroksilnu grupu, C1-8 alkil grupu ili -ORc3 (gde Rc3 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)); RJ i RK su isti ili različiti, a svaki predstavlja atom vodonika, atom halogena, C1-8 alkil grupu ili -ORc3 (gde Rc3 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)); i RL predstavlja (i) atom vodonika; (ii) halogeni atom; (iii) hidroksilnu grupu; (iv) C1-8 alkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma i hidroksilne grupe; (v) -CO2H; (vi) -ORc1; (vii) -CO2Ra3; (viii) -CONH2; (ix) CONHRa4; (x) -CONRa5Ra5; (xi) -CORd1; (xii) -OCORd2; (xiii) -SRe1; (xiv) -SORe2; (xv) -SO2Re3; (xvi) -NHRa6; (xvii) -NRa7Ra7 (gde Ra3, Ra4, Ra5, Ra6 i Ra7, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, Rc1 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima), Rd1 i Rd2 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu, fenil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu, a Re1, Re2 i Re3 predstavljaju, svaki za sebe, C1-6 alkil grupu, fenil grupu ili tolil grupu)); (xviii) -O-(CH2)m'-Q' (gde m' označava ceo broj od 1 do 4, a Q' označava hidroksilnu grupu, -CO2H, -ORc2, -CO2Ra8, -CONH2, -CONHRa9, -CONRa10Ra10, -NH2, -NHRa11 ili -NRa12Ra12 (gde Ra8, Ra9, Ra10, Ra11 i Ra12, svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu a Rc2 predstavlja C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)); (xix) -ORf2 gde Rf2 predstavlja C3-7 cikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa13 (gde Ra13 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili heterociklil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa16 (gde Ra16 predstavlja C1-6 alkil grupu); ili (xx) heterocikloalkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, hidroksilne grupe, C1-6 alkil grupe i -ORa22 (gde Ra22 predstavlja C1-6 alkil grupu)].
17. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time što RL predstavlja atom vodonika, halogeni atom, C1-8 alkil grupu ili -ORc3 (gde Rc3 označava C1-6 alkil grupu opciono supstituisanu halogenim atomom(ima)).
18. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je dato jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od (1S)-1,5-anhidro-1-[3-(4-etoksibenzil)-6-metoksi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitola, (1S)-1,5-anhidro-1-[4-hlor-3-(4-metilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitola, (1S)-1,5-anhidro-1-[4-hlor-3-(4-metiltiobenzil)fenil]-1-tio-D-glucitola i (1S)-1,5-anhidro-1-[4-hlor-3-(4-etilbenzil)fenil]-1-tio-D-glucitola.
19. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je dato jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja:
20. Jedinjenje 1-tio-D-glucitola, farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je dato jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja:
21. Farmaceutski preparat naznačen time što sadrži jedinjenje 1-tio-D-glucitola, farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 20.
22. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 21, naznačen time što je inhibitor aktivnosti kotransportera glukoze zavisnog od natrijuma 2.
23. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 22, naznačen time što je farmaceutski preparat za profilaksu ili lečenje dijabetesa, bolesti koje se dovode u vezu sa dijabetesom ili komplikacija dijabetesa.
24. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 21, naznačen time što dalje sadrži najmanje jedno od sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od sredstva za povećanje osetljivosti na insulin, koje je izabrano iz grupe koja se sastoji od agonista PPAR-�, agonista PPAR-���, agonista PPAR-� i agonista PPAR-�����; inhibitora glukozidaze; biguanida; sredstva za ubrzavanje izlučivanja insulina; preparata insulina; i inhibitora dipeptidil peptidaze IV.
25. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 21, naznačen time što dalje sadrži najmanje jedno od sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od inhibitora hidroksimetilglutaril-CoA reduktaze, jedinjenja fibrata, inhibitora skvalen sintaze, inhibitora acil-CoA:holesterol aciltransferaze, sredstva za ubrzavanje receptora za lipoproteine niske gustine, inhibitore proteina za transfer mikrozoma triglicerida i anorektika.
26. Postupak za proizvodnju jedinjenja 1-tio-D-glucitola sa formulom I koja sledi, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja, ili hidrata takvog jedinjenja ili takve soli: gde Ar1, Ar2, A i R1-10 imaju značenja definisana u patentnom zahtevu 1, naznačen time što dati postupak podrazumeva korake dodavanja više od 1 ekvivalenta Grinjarovog reagensa sa formulom IX koja sledi u tiolakton sa formulom VIII koja sledi, kako bi se dobilo jedinjenje V; redukcije jedinjenja V; i ukoliko je poželjno, uklanjanja zaštitne grupe sa dobijenog jedinjenja, prema šemi koja sledi: gde R11, R12, R13 i R14 mogu da budu isti ili različiti, a svaki predstavlja C1-6 alkil grupu, -SiRa13, -CH2CH=CH2, ili C7-12 aralkil grupu, opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra1 predstavlja C1-6 alkil grupu), X predstavlja atom halogena a Ar1, Ar2, R5, R6, R7, R8, R9 i R10 imaju značenja definisana u patentnom zahtevu 1.
27. Postupak prema patentnom zahtevu 26, naznačen time što podrazumeva da se, pre koraka dodavanja Grinjarovog reagensa sa formulom IX u tiolakton sa formulom VIII kako bi se dobilo jedinjenje V, oko 0,8 do 1,2 ekvivalenta R30MgX (R30 predstavlja C1-8 alkil grupu ili C3-7 cikloalkil grupu a X predstavlja atom halogena) dodaje u u tiolakton sa formulom VIII.
28. Postupak za dobijanje jedinjenja 1-tio-D-glucitola sa formulom I koja sledi, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja, ili hidrata takvog jedinjenja ili takve soli: gde Ar1, Ar2, A i R1-10 imaju značenja definisana u patentnom zahtevu 1, naznačen time što podrazumeva korake: (1) dodavanja reagensa sa formulom XI u jedinjenje sa formulom X kako bi se dobilo jedinjenje XII, i (2) dalje redukcije jedinjenja XII, ukoliko je Y hidroksilna grupa, kako bi se dobilo jedinjenje u kome je Y vodonik, na �-stereoselektivan način, i ukoliko je poželjno, dalje uklanjanje zaštitne grupe sa jedinjenja dobijenog u koraku (1) ili (2), u skladu sa šemom koja sledi: gde Y predstavlja atom vodonika ili hidroksilnu grupu (pod uslovom da ako je Y atom vodonika, položaj 1 je u S konfiguraciji), R11, R12, R13 i R14 su isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja C1-6 alkil grupu, -SiRa13, -CH2HC=CH2 ili C7-12 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra1 predstavlja C1-6 alkil grupu), Ar2, R8, R9 i R10 imaju značenja definisana u patentnom zahtevu 1 a RA, RB, RC i RD imaju značenja definisana u patentnom zahtevu 8, Aa paredstavlja -CH(W)(CH2)n'-, -CONH(CH2)n ili -CH=CH- (gde W predstavlja atom vodonika ili hidroksilnu grupu a n označava ceo broj od 0 do 3, dok n' označava ceo broj od 0 do 2), Ea predstavlja -CHO, -CO2H ili -CH2X, a Da predstavlja -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, -CH2PPh3+X-, -CH2PO(ORa23), -(CH2)nNH2 ili -SnBu4 (gde X predstavlja atom halogena, Ra23 predstavlja C1-6 alkil grupu, n označava ceo broj od 0 do 3 a n' označava ceo broj od 0 do 2), pod uslovom da, ako je Ea -CHO, jedinjenje X reaguje sa reagensom XI u kome je Da -(CH2)n'Li, -(CH2)n'MgX, -CH2PPh3+X- ili -CH2PO(ORa23) kako bi se dobilo jedinjenje XII u kome je Aa -CH(W)(CH2)n'- ili -CH=CH-, ukoliko je Ea -CO2H, jedinjenje X se kondenzuje sa reagensom XI u kome je Da -(CH2)nNH2, kako bi se dobilo jedinjenje XII u kome je Aa -CONH(CH2)n-, ili ukoliko je Ea -CH2X, jedinjenje X se kondenzuje sa reagensom XI u kome je Da -SnBu4, kako bi se dobilo jedinjenje XII u kome je Aa -CH2.
29. Jedinjenje sa formulom XII koja sledi, ili so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli: [naznačeno time što Y predstavlja atom vodonika ili hidroksilnu grupu (pod uslovom da ukoliko je Y atom vodonika, položaj 1 se nalazi u S konfiguraciji), i R21, R22, R23 i R24 su isti ili različiti, a svaki za sebe predstavlja atom vodonika, C1-6 alkil grupu, -SiRa13, -CH2CH=CH2, -CO2Ra2, -CORb1 ili C7-12 aralkil grupu opciono supstituisanu jednim ili većim brojem supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od halogenih atoma, -NO2 i -OMe (gde Ra1 i Ra2, svaki za sebe, predstavljaju C1-6 alkil grupu, a Rb1 predstavlja C1-6 alkil grupu, C7-10 aralkil grupu ili fenil grupu), pod uslovom da ako je Y atom vodonika, R21, R22, R23 i R24 nisu svi istovremeno atomi vodonika; dok drugi simboli imaju značenja koja su prethodno definisana u patentnom zahtevu 1].
30. Jedinjenje sa fromulom XIV koja sledi, ili so takvog jedinjenja, ili hidrat takvog jedinjenja ili takve soli: [naznačeno time što Y predstavlja atom vodonika ili hidroksilnu grupu (pod uslovom da ako je Y atom vodonika, položaj 1 se nalazi u S konfiguraciji), i E predstavlja -CHO, -CO2H, -CO2Ra24 (gde Ra24 predstavlja C1-6 alkil grupu), -CH2Ma (gde Ma predstavlja hidroksilnu grupu ili atom halogena), 1,3-dioksolan-2-il grupu ili 1,3-dioksan-2-il grupu; R21, R22, R23 i R24 imaju ista značenja kao ona definisana u patentnom zahtevu 29 i RA, RB, RC i RD imaju ista značenja kao ona definisana u patentnom zahtevu 8].
MEP-2011-198A 2005-01-07 2006-01-10 Derivati 1-tio-d-glucitola ME01324B (me)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005002913 2005-01-07
JP2005233912 2005-08-12
EP06711505A EP1845095B1 (en) 2005-01-07 2006-01-10 1-thio-d-glucitol derivatives
PCT/JP2006/300135 WO2006073197A1 (ja) 2005-01-07 2006-01-10 １－チオ－d－グルシトール誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01324B true ME01324B (me) 2013-12-20

Family

ID=36647674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2011-198A ME01324B (me) 2005-01-07 2006-01-10 Derivati 1-tio-d-glucitola

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7910619B2 (me)
EP (1) EP1845095B1 (me)
JP (2) JP4492968B2 (me)
KR (1) KR101268752B1 (me)
CN (1) CN101103013B (me)
AT (1) ATE523504T1 (me)
AU (1) AU2006204258C1 (me)
BR (1) BRPI0606397B8 (me)
CA (1) CA2592995C (me)
CY (1) CY1112467T1 (me)
DK (1) DK1845095T3 (me)
ES (1) ES2369030T3 (me)
HR (1) HRP20110791T1 (me)
ME (1) ME01324B (me)
MX (1) MX2007008285A (me)
NO (1) NO341129B1 (me)
NZ (1) NZ556342A (me)
PL (1) PL1845095T3 (me)
PT (1) PT1845095E (me)
RS (1) RS52066B (me)
SI (1) SI1845095T1 (me)
TW (1) TW200637839A (me)
WO (1) WO2006073197A1 (me)
ZA (1) ZA200706021B (me)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
AR061026A1 (es) * 2006-05-19 2008-07-30 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Compuesto glicitol c-fenilo y preparacion farmaceutica
US7803778B2 (en) * 2006-05-23 2010-09-28 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
ES2379661T3 (es) * 2006-06-27 2012-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuestos cíclicos condensados
CA2655937A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. C-phenyl 1-thioglucitol compound
JP5194588B2 (ja) * 2006-07-06 2013-05-08 大正製薬株式会社 １−チオ−ｄ−グルシトール誘導体を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤
US20080027014A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
EP2072522A4 (en) * 2006-10-13 2010-01-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd THIOGLUCOSE SPIRKETAL DERIVATIVE AND ITS USE AS DIABETES THERAPEUTIC
AU2007332476A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1-phenyl 1-thio-D-glucitol derivative
WO2008075736A1 (ja) * 2006-12-21 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
WO2008109591A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
CN101652377A (zh) 2007-04-02 2010-02-17 泰拉科斯有限公司 苄基化糖苷衍生物及其用法
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7838499B2 (en) * 2007-08-23 2010-11-23 Theracos, Inc. Benzylbenzene derivatives and methods of use
NZ600110A (en) 2007-09-10 2013-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
JP2009107997A (ja) * 2007-10-31 2009-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd （１ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（４−エトキシベンジル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］−１−チオ−ｄ−グルシトールの結晶形とその製造方法
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
JP5820269B2 (ja) 2008-05-22 2015-11-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｓｇｌｔ２阻害剤を使用する高尿酸血症の治療方法およびｓｇｌｔ２阻害剤を含有する組成物
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
ME02702B (me) 2008-08-22 2017-10-20 Theracos Sub Llc Postupci za pripremu inhibitora sgl t2
AP2728A (en) * 2008-08-28 2013-08-31 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
JP2010180143A (ja) * 2009-02-03 2010-08-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ４−（置換ベンジル）−２−ハロフェノール誘導体の製造法
AU2014221222B2 (en) * 2009-04-16 2016-04-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions
MY182720A (en) * 2009-04-16 2021-02-03 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical compositions
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
US8772512B2 (en) 2009-07-10 2014-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
KR20120060207A (ko) 2009-08-26 2012-06-11 사노피 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도
PH12012500698A1 (en) * 2009-10-14 2016-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
DK2496583T3 (en) 2009-11-02 2015-02-02 Pfizer Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol DERIVATIVES
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
ES2596291T3 (es) 2010-05-11 2017-01-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenceno como inhibidores de sglt
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012025857A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
CN103596944B (zh) 2011-04-13 2017-02-22 詹森药业有限公司 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
US9034921B2 (en) * 2011-06-01 2015-05-19 Green Cross Corporation Diphenylmethane derivatives as SGLT2 inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR20170082650A (ko) 2012-03-28 2017-07-14 후지필름 가부시키가이샤 1-(2-디옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 염
WO2013152476A1 (en) * 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
KR101770248B1 (ko) 2012-08-13 2017-08-22 후지필름 가부시키가이샤 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-티오-β-D-아라비노푸라노실)시토신의 합성 중간체, 티오뉴클레오시드의 합성 중간체, 및 그들의 제조법
HK1208621A1 (en) * 2012-08-30 2016-03-11 大正制药株式会社 Combination of sglt2 inhibitor and anti-hypertension drug
EP2933250B1 (en) * 2012-12-17 2017-08-09 Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research Phenyl c-glucoside derivative containing deoxyglucose structure, preparation method and use thereof
CN103864737B (zh) * 2012-12-17 2016-08-17 天津药物研究院 含脱氧葡萄糖结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物及其制备方法和用途
CN107311992B (zh) * 2013-09-09 2020-08-18 上海研健新药研发有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
WO2015125781A1 (ja) 2014-02-18 2015-08-27 富士フイルム株式会社 チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物
JP6204223B2 (ja) 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
TWI678373B (zh) 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
RU2752172C2 (ru) 2016-08-31 2021-07-23 Фуджифилм Корпорэйшн Противоопухолевый агент, усилитель противоопухолевого действия и противоопухолевый набор
EP3528800A1 (en) 2016-10-19 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
KR101943382B1 (ko) 2017-09-19 2019-01-29 오토텔릭바이오 주식회사 Sglt-2 저해제 및 안지오텐신 수용체 차단제를 포함하는 의약 조성물
CN107857753A (zh) * 2017-12-04 2018-03-30 威海贯标信息科技有限公司 一种鲁格列净新晶型
AU2018404329B2 (en) 2018-01-29 2021-09-09 Fujifilm Corporation Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer
AU2019254371A1 (en) 2018-04-17 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2020033919A1 (en) 2018-08-10 2020-02-13 Diapin Therapeutics, Llc Tri-peptides and treatment of metabolic, cardiovascular and inflammatory disorders
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
JP7217875B2 (ja) * 2018-09-21 2023-02-06 国立大学法人 琉球大学 血液がんの予防及び／又は治療剤
CN112955214B (zh) 2018-10-29 2024-05-07 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
CN112955215B (zh) 2018-10-29 2024-05-17 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
WO2020151620A1 (zh) * 2019-01-24 2020-07-30 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用
WO2020151621A1 (zh) * 2019-01-24 2020-07-30 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 化合物、其制备方法及医药用途
CN111471032B (zh) * 2019-01-24 2023-08-01 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种糖苷类衍生物的合成方法及其中间体和应用
WO2020151623A1 (zh) * 2019-01-24 2020-07-30 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 化合物、其制备方法及其作为药物中间体的应用
CN111471031B (zh) * 2019-01-24 2023-05-16 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种糖苷类衍生物及其制备方法和应用
CN111840271B (zh) * 2019-04-25 2024-05-14 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种糖苷类衍生物新用途
CN111471040B (zh) * 2019-01-24 2023-06-02 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种糖苷类衍生物的合成方法及其中间体和应用
MX2022015333A (es) 2020-09-02 2023-01-11 Laboratorios Silanes S A De C V Medicamento de combinacion para el control y manejo de la diabetes mellitus tipo 2.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES475100A1 (es) 1977-11-21 1979-12-01 Hoechst Ag Un metodo para preparar acidos 1,2-benzisoxazoloxiaceticos
US5773663A (en) * 1996-05-01 1998-06-30 American Cyanamid Company Fungicidal methods, compounds and compositions containing benzophenones
CZ294096B6 (cs) 1995-01-20 2004-10-13 Americanácyanamidácompany Benzofenonové sloučeninyŹ způsob jejich výrobyŹ fungicidní prostředky s jejich obsahem a způsob ochrany rostlin
CA2190699A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
UA77300C2 (en) * 2002-08-09 2006-11-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 5-thio-?-d-glucopyranoside derivatives and pharmaceutical composition for treating diabetes
PL1609785T3 (pl) 2003-03-14 2016-07-29 Astellas Pharma Inc Pochodne c-glikozydowe i ich sole
JPWO2004089966A1 (ja) * 2003-04-01 2006-07-06 大正製薬株式会社 選択的なヘテロアリール５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシドの製造法
CA2655937A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. C-phenyl 1-thioglucitol compound
AU2007332476A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 1-phenyl 1-thio-D-glucitol derivative

Also Published As

Publication number Publication date
JP4492968B2 (ja) 2010-06-30
RU2007130089A (ru) 2009-02-20
US20110098469A1 (en) 2011-04-28
KR101268752B1 (ko) 2013-05-29
MX2007008285A (es) 2007-11-23
JP5187592B2 (ja) 2013-04-24
NO20074012L (no) 2007-10-08
US8017792B2 (en) 2011-09-13
CY1112467T1 (el) 2015-12-09
AU2006204258C1 (en) 2011-11-17
EP1845095B1 (en) 2011-09-07
BRPI0606397A (pt) 2008-03-11
JPWO2006073197A1 (ja) 2008-08-07
ES2369030T3 (es) 2011-11-24
ATE523504T1 (de) 2011-09-15
CA2592995A1 (en) 2006-07-13
RS52066B (sr) 2012-06-30
CN101103013B (zh) 2012-05-23
US7910619B2 (en) 2011-03-22
BRPI0606397B1 (pt) 2020-10-13
JP2010059173A (ja) 2010-03-18
NO341129B1 (no) 2017-08-28
HRP20110791T1 (hr) 2011-11-30
EP1845095A4 (en) 2008-06-25
PL1845095T3 (pl) 2012-02-29
AU2006204258B9 (en) 2011-08-04
TW200637839A (en) 2006-11-01
PT1845095E (pt) 2011-10-03
NZ556342A (en) 2010-04-30
RU2387649C2 (ru) 2010-04-27
WO2006073197A1 (ja) 2006-07-13
CN101103013A (zh) 2008-01-09
KR20070098811A (ko) 2007-10-05
DK1845095T3 (da) 2011-11-21
BRPI0606397B8 (pt) 2021-05-25
AU2006204258B2 (en) 2011-07-07
ZA200706021B (en) 2008-12-31
EP1845095A1 (en) 2007-10-17
TWI374882B (me) 2012-10-21
HK1112239A1 (en) 2008-08-29
CA2592995C (en) 2012-07-10
AU2006204258A1 (en) 2006-07-13
SI1845095T1 (sl) 2011-12-30
US20080132563A1 (en) 2008-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME01324B (me) Derivati 1-tio-d-glucitola
JP5194588B2 (ja) １−チオ−ｄ−グルシトール誘導体を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤
CN101479254B (zh) C-苯基1-硫代山梨醇化合物
JP3813160B2 (ja) アリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬
ES2399959T3 (es) Procesos para la preparación de compuestos útiles como inhibidores del SGLT
DK2697218T3 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS useful as inhibitors of SGLT2
BRPI0711949A2 (pt) composto c-fenil glicitol
JPWO2008072726A1 (ja) １−フェニル １−チオ−ｄ−グルシト−ル誘導体
WO2013134415A1 (en) Mannose derivatives for treating bacterial infections
CN107108539A (zh) 钠‑葡萄糖协同转运蛋白2(sglt‑2)抑制剂
JP2009120553A (ja) Ｃ−フェニルグルシト−ル化合物を有効成分とする糖尿病治療剤
HK1112239B (en) 1-thio-d-glucitol derivatives
JP2010018611A (ja) １−フェニル１−チオ−ｄ−グルシト−ル誘導体を有効成分とする糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療剤。