NO320364B1 - Farmasoytisk akseptabelt, stabilt, frysetorket proteinpreparat og testsettanalysepakke - Google Patents

Farmasoytisk akseptabelt, stabilt, frysetorket proteinpreparat og testsettanalysepakke Download PDF

Info

Publication number
NO320364B1
NO320364B1 NO19951724A NO951724A NO320364B1 NO 320364 B1 NO320364 B1 NO 320364B1 NO 19951724 A NO19951724 A NO 19951724A NO 951724 A NO951724 A NO 951724A NO 320364 B1 NO320364 B1 NO 320364B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
freeze
preparation
protein
mannitol
dried
Prior art date
Application number
NO19951724A
Other languages
English (en)
Other versions
NO951724L (no
NO951724D0 (no
Inventor
Alain Bayol
Thierry Breul
Patrice Dupin
Philippe Faure
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO951724D0 publication Critical patent/NO951724D0/no
Publication of NO951724L publication Critical patent/NO951724L/no
Publication of NO320364B1 publication Critical patent/NO320364B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/81—Packaged device or kit

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk akseptabelt preparat tilveiebragt i form av et stabilt frysetørket produkt og inneholdende et protein som aktiv ingrediens. Preparatet er stabilt ved 25°C og kan bli rekonstituert i flytende form ved tilsetning av et løsningsmiddel. Det kan administreres parenteralt til mennesker eller dyr eller anvendes i en testsettanalysepakke.
Det er kjent at preparatet har en betydelig effekt på ned-brytning av proteiner under frysetørking, så vel som høy inn-virkning på deres stabilitet i frysetørket form. Diverse preparat-variable som påvirker disse parametere er hovedsakelig pH-verdien, mengden av salter som er til stede, typen og mengden av
eksipienter, typen av kryobeskyttelse som velges, så vel som temperaturene, trykket og tiden som velges for frysing, sublimering og awanning. Disse forskjellige variable influerer den fysiske tilstand av det oppnådde frysetørkede produkt, nemlig: glassaktig amorf, myk amorf, krystallinsk eller en kombinasjon av disse tilstander.
Rollen av hver av disse variable er blitt studert separat, men deres synergistiske effekt er fremdeles dårlig belyst
(Pikal MJ., Dellerman KM., Roy ML., Riggin MN.: "The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Human Growth Hormone", Pharm. Research, 1991, 8, nr. 4, 427-436).
En bibliografisk oversikt angående innflytelsen av aminosyrer og polyoler på egenskapene til de løsninger som skal frysetørkes eller de frysetørkede produkter har gjort det mulig å trekke følgende konklusjoner.
Fordelene og ulempene som er knyttet til nærvær av aminosyrer, mannitol, en krystallinsk fase eller en amorf fase er oppgitt nedenunder.
Fordeler knyttet til nærvær av aminosyrer.
Det er blitt vist at nærvær av glysin i et frysetørket produkt induserer krystallisasjon av de molekyler som er til stede i løsning under frysetrinnet i frysetørkingen {Korey DJ., Schwartz JB.: "Effects of excipients on the crystallization of pharmaceutical compounds during lyofilization", J. Parenteral Sei. Tech., 1989, 43, 2, 80-83). Denne krystallisering av den aktive ingrediens, som ikke desto mindre ikke er særlig sannsynlig når det gjelder proteiner, gjør det mulig å forsterke dens stabilitet.
Alanin har, i krystallisert form, den fordel at det forhindrer sammenklapping av det frysetørkede produkt under sublimering og awanning og tillater produksjon av et frysetørket produkt med større spesifikt overflateareal og tillater derfor hurtigere awanning (Pikal MJ.: "Freeze-drying of proteins", Biopharm. 26-30 October 1990).
Ulemper knyttet til nærvær av aminosyrer.
Tilsetning av en aminosyre til et sukker eller til en'polyol
i en løsning som skal frysetørkes har generelt den effekt å redusere glasstemperaturen til sukkeret (te Booy MPWM de Ruiter RA., de Meere ALJ.: "Evaluation of the physical stability of freeze-dried sucrose containing formulations by differential scanning calometry", Pharm. Research., 1992, 9, 109-114). Nå er generelt en senkning i glasstemperaturen synonymt med lavere stabilitet hos et frysetørket produkt (Franks F.: "Freeze-drying; from empiricism to predictability", Cryo-letters, 1990, 11, 93-110) .
Fordeler knyttet til nærvær av mannitol.
Nærvær av mannitol i amorf form som omgir proteinet garanterer nærvær av ikke-krystallisert vann bundet til proteinet, under frysing, og forhindrer derved denaturering av proteinet. Videre stabiliserer nærvær av polyoler proteinene mot varmenedbrytning, via hydrofobe interaksjoner (Back JF., Oakenfull D., Smith MB.: "Increased thermal stability of proteins in the presence of sugars and polyols", Biochemistry, 1979, 18, 23, 5191-96).
Ulemper knyttet til nærvær av mannitol.
Det er blitt rapportert at mannitol ikke gjør det mulig å konservere aktiviteten av et enzym ved 37°C, i motsetning til laktose (Ford AW., Dawson PJ.; "The effect of carbohydrate additives in the freeze-drying of alkaline phosphatase", J. Pharm. Pharmacol., 1993, 45 (2), 86-93).
Fordeler knyttet til nærvær av en krystallinsk fase.
Nærvær av et krystallisert middel som kan oppløses i en frossen løsning er et hjelpemiddel til å stabilisere proteinene under awanning (Carpenter JF. & Crowe JH. : "Modes of stabilization of a protein by organic solutes during desiccation", Cryobiology, 1988, 25, 459-470).
Ulemper knyttet til nærvær av en krystallinsk fase.
Det er blitt vist at tap av aktivitet hos et frysetørket protein er direkte knyttet til graden av krystallinitet hos det kryobeskyttende molekyl (Izutsu KL., Yoshioka S., Terao T.: "Decreased protein-stabilizing efects of cryoprotectants due to crystallization", Pharm. Research, 1993, 10, nr. 8, 1232-1237).
Ved tillaging av medisinske produkter som inneholder proteiner bør krystallisering av eksipienter unngås i henhold til: (Hermansky M., Pesak M.: "Lyophilization of drugs VI Amorphous and Christalline forms", Cesk. Farm., 1993, 42, (2), 95-98).
Fordeler knyttet til nærvær av en amorf fase.
Nærvær av additiver i den amorfe tilstand stabiliserer aktiviteten til visse enzymer proporsjonalt med konsentrasjonen av additivet i henhold til (Izutsu KL, Yoshioka S., Terao T.: "Decreased protein-stabilizing effects of cryoprotectants due to crystallization", Pharm. Research, 1993, 10, nr. 8, 1232-1237).
Den kryobeskyttende effekt hos eksipientene tilskrives den amorfe tilstand hos glysinet i det oppnådde frysetørkede produkt (Pikal MJ., Dellermann KM., Roy ML, Riggin MN.: "The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried Human Growth Hormone", Pharm. Research, 1991, 8, nr. 4, 427-436).
Ulemper knyttet til nærvær av en amorf fase.
I nærvær av bare en fast amorf fase klapper det frysetørkede produkt sammen ved temperaturer over glasstemperaturen under frysing.
I en myk, amorf fase har de kjemiske nedbrytningsreaksjoner meget hurtigere kinetikk enn i en krystallinsk fase.
Som konklusjon gjør en uttømmende oversikt fra den viten-skapelige litteratur med hensyn til effekten av eksipienter på stabilisering av proteiner det mulig å finne motsigende informasjon angående deres egenskaper. Ingen teori angående slektskapet mellom strukturen til et frysetørket produkt og dets stabilitet er universelt akseptert. Likeledes er rollen til polyoler og aminosyrer, alene eller i kombinasjon, ikke beskrevet i henhold til et sett av generaliserbare egenskaper, men er blitt observert med motsigende resultater ifølge de proteiner som er studert og de mengder av eksipienter som er benyttet.
En synergistisk effekt er derfor nå funnet, helt overraskende, mellom mannitol og alanin på stabilsering av frysetørkede proteiner. Det er blitt vist at denne synergistiske effekt eksisterer bare i et område med relative konsentrasjoner av hver av disse to eksipienter. Den optimale effekt er begrenset for forhold R, hvor R representerer mannitolmasse/ alaninmasse som er til stede i det frysetørkede produkt, på mellom 0,1 og 1, spesielt 0,2 og
0,8.
Videre er det vist at for en R på mellom 0,1 og 1:
-består det frysetørkede produkt av en amorf fase og en krystallinsk fase; -består den amorfe fase overveiende av mannitol og protein;
-består den krystallinske fase overveiende av alanin.
De hypoteser som fremsettes er at for en R på mellom 0,1
og 1:
-kryobeskytter den amorfe fase som har dannet seg, proteinet under frysing; -fiksere den krystallinske fase strukturen til det frysetørkede produkt og unngår at det kollapser.
Det er denne overraskende synergistiske effekt mellom koeksistensen av en amorf fase og en krystallinsk fase som stabiliserer det frysetørkede protein. Foreliggende oppfinnelse beskriver derfor produksjonen av denne effekt for foretrukne
R-forhold.
Oppfinnelsen vedrører således et farmasøytisk akseptabelt, stabilt, frysetørket preparat av et protein kjennetegnet ved at det omfatter et protein, en buffer, alanin og mannitol, hvor forholdet R = masse av mannitol/masse av alanin er mellom 0,1 og 1. Proteinet som er inkludert i nevnte blanding forblir stabilt i frysetørket form. Oppløsningen av det oppnådde frysetørkede produkt er hurtig og fullstendig. Strukturen til det frysetørkede produkt blir ikke brutt eller faller sammen, og dets vanninnhold er forlikelig med opprettholdelsen av aktiviteten til proteinet.
Andre farmasøytisk akseptable eksipienter, som er velkjente for fagmannen på området, kan innføres i denne blanding, f.eks. ko-løsningsmidler, konserveringsmidler, antioksydanter eller chelateringsmidler.
Formålet med foreliggende oppfinnelse består derfor i å oppnå stabile frysetørkede produkter som inneholder et protein som er kryobeskyttet ved en amorf, fast fase under frysing, bestående i alt vesentlig av protein og mannitol, idet denne amorfe fase ko-eksisterer i det frysetørkede produkt som er oppnådd etter sublimering og awanning av den frosne løsning, med en krystallinsk fase som består i alt vesentlig av alanin.
Det biologisk aktive (eller bioaktive) protein som lages i henhold til oppfinnelsen, kan være et glykosylert eller ikke-glykosylert, naturlig, syntetisk, halvsyntetisk eller rekombinant polypeptid slik det anvendes i klinisk eller laboratoriepraksis. Mer spesielt kan proteinet f.eks. være et hormon, f.eks. et veksthormon, fortrinnsvis humanveksthormon (hGH), et luteiniserende hormon (LH-RH), et gonadotropin. Proteinet kan også være et enzym, f.eks. trombolytisk enzym, f.eks. en urokinase, en prourokinase, en streptokinase, en stafilokinase,en vevsplasminogenaktivator (tPA) eller et enzym, f.eks. en fosfatase, en sulfatase, en acyltransferase, en monoamin-oksydase, en uratoksydase. Likeledes kan et protein som lages i henhold til oppfinnelsen være et cytokin, f.eks. interleukin-2 (IL-2), interleukin-4 (IL-4), interleukin-6 (IL-6) eller interleukin-13 (IL-13). En annen klasse av proteiner i henhold til oppfinnelsen inkluderer f.eks. antistoffer, immunoglobuliner, immunotoksiner. Peptider som f.eks. kolecyBtokinin (CCK), substans P, neurokinin A, neurokinin B, neurotensin, neuropeptid Y, eledoisin, bombesin, kan lages i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Det biologisk aktive protein er fortrinnsvis hGH (eller humanveksthormon), uratoksydase eller interleukin-13.
Humanveksthormon er et protein som består av en enkelt polypeptidkjede med 191 aminosyrer med 2 disulfidbroer mellom cysteinrestene 53 og 165 og cysteinrestene 182 og 189.
Uratoksydase er et enzym som oksyderer urinsyre til allantoin og blir ekstrahert fra biomassen av Aspergillus flavus (Laboureur et al., Bull. Soc. Chim. Biol. 1968, 50, 811-825). Det er blitt anvendt for behandling av hyperuricemi i mer enn 20 år.
Det cDNA som koder for dette protein er ganske nylig blitt klonet og uttrykt i E. coli (LEGOUX R et al., J. of Biol. Chem., 1992, 267, 12, 8565-8570). Aspergillus flavus og Saccharmomyces serevisiae. Enzymet er en tetråmer med identiske subenheter med molekylmasse i området 32.000. Monomeren, som består av en enkelt polypeptidkjede på 301 aminosyrer, har ingen disulfidbroer og er acetylert ved N-terminalenden.
Interleukin-13 er et cytokin som består av en enkelt polypeptidkjede med 112 aminosyrer med 2 disulfidbroer (Minty et al., Nature, 1993, 362, 248-250).
Oppnåelsen av koeksistensen av den amorfe (mannitol + protein) fase med den krystallinske alanin-fase er uavhengig
av nærvær og av konsentrasjonen av en buffer for justering av løsningens pH-verdi, men den avhenger av R-forholdet som er definert ovenfor.
For å foreslå proteinblandinger som er tilgjengelige for publikum som terapeutiske midler, er det essensielt å sette dem sammen i tilstrekkelig stabil form for å opprettholde deres biologiske aktivitet mellom tidspunktet for blandingen og for bruk. F.eks. er hGH blitt sammensatt på forskjellige måter slik som beskrevet i følgende patentskrifter eller søknader: US-5.096.885; WO-89/09614; WO-92/17200; AU-30771/89; WO-93/19773; WO-93/19776.
Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan konserveres ved romtemperatur, mens for tiden markedsførte preparater som inneholder disse proteiner må konserveres ved temperaturer på 2-8°C.
I de fleste tilfeller er den farmasøytiske doseringsform frysetørket, frosset eller i løsning. Den inneholder proteinet, en buffer, glysin, arginin, mannitol, zink, overflateaktive midler, dekstran, EDTA eller andre eksipienter, men aldri kombina-sjonen alanin/mannitol i et masseforhold R mellom 0,1 og 1. De frysetørkede eller frosne former blir anvendt for å opprettholde den biokjemiske integritet og den biologiske aktivitet hos molekylet. De frysetørkede preparater må rekonstitueres før bruk ved tilsetning av farmasøytisk akseptable sterile løsningsmidler, f.eks. destillert vann, vandige løsninger av natriumklorid ved 0,9% eller av glukose ved 5% eller hvilket som helst annet fysiologisk akseptabelt løsningsmiddel, som inneholder eller på annen måte antibakterielle konserveringsmidler slik som benzylalkohol, fenol eller metakresol.
Et preparat som er stabilt ved romtemperatur inntil det blir rekonstituert er spesielt fordelaktig for ambulerende behandling slik som i tilfellet med hGH i form av en flaske eller presentasjon tilpasset i form av en multidoseringspenn.
Det således fremstilte preparat kan også bli innført i en testsettanalysepakke.
Oppfinnelsen er derfor en foretrukket blanding av et fryse-tørket produkt. Dette frysetørkede produkt blir oppnådd ved frysetørking idet man går ut fra en løsning.
Fremgangsmåten for fremstilling av dette preparat inkluderer trinn med blanding, oppløsning, filtrering og frysetørking. Sammensetningen av løsningen som skal frysetørkes er som følger: Et protein, en farmasøytisk akseptabel buffer for å justere pH-verdien, alanin, mannitol hvor masseforholdet R = masse av mannitol/masse av alanin er mellom 0,1 og 1, vann for injeksjon.
Løsningen som skal frysetørkes blir laget på følgende måte: Proteinløsningen oppnås på en gelfiltreringskolonne og inneholder en buffer som opprettholder sin pH-verdi i en sone som er forlikelig med stabiliteten av proteinet.
De ønskede mengder av buffer, alanin, mannitol og vann settes til denne løsning for å solubilisere alle eksipientene. Løsningen blir sterilfiltrert og fordelt i beholdere, fortrinnsvis rør eller karpuler.
Frysetørkingen av løsningene blir utført som følger:
Oppløsningen følger en syklus av frysing, deretter sublimering og desikkasjon som er tilpasset til det volum som skal frysetørkes og til beholderen som inneholder løsningen. Fortrinnsvis velges en frysehastighet som er nær ved -2°C/min., i en Usifroid frysetørker (fra Frankrike) av typen SMH15 eller SMJ100 eller SMH200.
Tid, temperatur og trykk for awanning av det frysetørkede produkt blir justert som funksjon av volumene av løsning som skal frysetørkes og det ønskede resterende vanninnhold i det frysetørkede produkt.
Fullstendig informasjon angående teknikkene for fremstilling av de injiserbare blandinger er tilgjengelig for fagmannen på området i Remington's Pharmaceutical Science, 1985, 17. utgave eller i William NA & Polli GP: "The lyophilization of pharmaceuticals: a literature review", J. Parenteral Sei. Tech., 1984, 38, (2), 48-59 eller Franks F.,: "Freeze-drying: from empiricism to predictability", Cryo-letters, 1990, 11, 93-110.
Et frysetørket produkt blir derved oppnådd i hvilket alanin er i krystallisert form og mannitol er i amorf form. Det frysetørkede produkt kan konserveres ved 25°C uten forringelse av den biologiske aktivitet av proteinet som det inneholder.
For å illustrere oppfinnelsen ble det gjort vurderinger ved valg av hGH eller uratoksydase som et eksempel på protein. Således ble det fremstilt flere løsninger som inneholdt hGH eller uratoksydase som biologisk aktivt protein, en fosfatbuffer ved forskjellige konsentrasjoner, ved pH = 7 for de løsninger som inneholdt hGH (ved 4 IU/0,5 ml), og pH = 8 for dem som inneholdt uratoksydase (ved 30 EAU/ml, mannitol alene, alanin alene eller alanin/mannitol-blandinger), og de ble frysetørket og analysert.
Blandingene er beskrevet i detalj i eksemplene i tabellene 1 og 2 nedenunder. Analysemetodene så vel som de stabiliserende tider og temperaturer er også beskrevet nedenunder.
Analysemetodene som ble anvendt for bestemmelse av de forskjellige parametere er som følger.
Innhold av dimerer og beslektede substanser med høyere molekylmasse: Innholdet av dimerer og beslektede substanser med høyere molekylmasse bestemmes ved utelukkelseskromatografi (SEC-HPLC) under anvendelse av en SUPEROSE 12 kolonne (Pharmacia, ref. 17-0538-01). Produktet blir eluert med en ammoniumfosfatbuffer-løsning ved pH = 7,0 (1,38 g ammoniumdihydrogenfosfat i 1 liter vann, justert til pH = 7,0 med konsentrert ammoniumhydroksyd ved en strømningshastighet på 0,4 ml/min.). Påvisningen blir utført ved 220 nm. (Dette innhold noteres i de analytiske resultater som prosenter av oligomerer + polymerer).
Innholdet av dimerer og substanser med høyere molekylmasse kan også bestemmes ved den metode som er beskrevet i europeisk farmakopø monograf: "Somatropine pour preparation injectable" fra januar 1994.
Bestemmelse av proteintitre ved reversert fasekromatografi.
Uttrykt i mg pr. rør foretas bestemmelse ved reversert fasekromatografi ved hjelp av en C18-300Å kolonne - 25 cm, diameter 4,6 mm (SYNCHROM, ref. CR103-25). Produktet blir eluert i løpet av 35 minutter på gradientmåte med en mobil fase som passerer fra 75 volumdeler vann ved 0,1% trifluoreddikByre (V/V)
(TFA) og 25 volumdeler acetonitril ved 0,08% TFA (V/V) til 30 volumdeler vann ved 0,1% TFA og 70 volumdeler acetonitril ved 0,08% TFA. Strømningshastigheten er 1 ml/min., og påvisningen utføres ved 220 nm.
Analyse av den enzymatiske aktivitet av uratoksydase.
Den enzymatiske aktivitet av uratoksydase uttrykt som EAU blir bestemt ved spektrofotometri i en termostatert kyvette ved 30°C ved overvåkning av forsvinning av urinsyre ved 292 nm i henhold til Legoux R., Delpech Bruno, Dumont X., Guillemot JC, Ramond P., Shire D., Caput D., Ferrara P., Loison G.,
J. Biol. Chem. 1992, 267 (12), 8565-8570.
Turbiditet av de rekonstituerte løsninger.
Turbiditeten av de hGH-holdige frystetørkede produkter tatt opp i løsning blir bestemt ved spektrofotometri (Ph. Eur. 2 (I) V.619 ved 500 nm i et Perkin Eimer 554 spektrofotometer. Resultatene blir gitt i absorbansenheter x 1000.
Turbiditeten av de uratoksydaseholdige fyrsetørkede produkter tatt opp i løsning blir bestemt ved hjelp av et Ratio Hach 18900-00 turbidimeter. Turbiditetsresultåtene uttrykkes i nefelometriske turbiditetsenheter (NTU) definert ved: standardmetoder for undersøkelse av vann og avløpsvann i henhold til American Public Health Association.
Graden av opalescens blir også bestemt ved hjelp av metoden til europeisk farmakopø (II) V. 6, ved å sammenligne prøven som skal analyseres, med en kontrollsuspensjon.
Organoleptiske kriterier for de frysetørkede produkter.
Disse kriterier blir undersøkt visuelt, og det tas hensyn til fargen på det frysetørkede produkt, dets struktur (sammenklappet eller annerledes), og observasjonen av et eventuelt faseskift mellom skorpen og krummen til det frysetørkede produkt.
Røntgendiffraktometri på pulver.
Røntgendiffraktormetrisk analyse på de frysetørkede produkter blir utført i et SIEMENS D500 TT dif f raktometer; kilde: CuKctl; generator: 40 KV, 25 mA; bak-monokromator;
spalte: 1/1/1/0,16/0,6; prøvetaking på en Pyrex rack; sveipeområde: 4°-40° pr. min. i 2 Bragg theta (0).
Differensialtermal-analyse.
Studien av de frysetørkede produkter ved differensialtermal-analyse blir utført under følgende betingelser:
Deamiderte former av hGH.
Prosenten av deamiderte former blir bestemt ved anionebytte-kromatografi (AEX-HPLC) under anvendelse av en anionebyttekolonne (PHARMACIA mono-Q HR 5/5, ref. 17-0546-01). Elueringen blir utført med en løsning A (13,8 g ammoniumdihydrogenfosfat i 1000 ml vann; pH = 7 justert med konsentrert ammoniumhydroksyd) og vann som løsning B, ved anvendelse av følgende programmering: 5% av løsning A i 2 min., deretter passasje til 15% av løsning A over 5 min., deretter passasje til 50% av løsning A over 20 min., endelig passasje til 100% av løsning A over 5 min. og opprettholdelse av sistnevnte løsning i 5 min. Elueringen av hGH (tR ca. 15 min.) og av de deaminderte former blir overvåkt ved 220 nm. Strømningshastigheten er 1 ml/min.
De oppnådde analyseresultater under anvendelse av disse forskjellige metoder er beskrevet nedenunder.
Innholdet av dimerer og beslektede substanser
med høyere molekylmasse.
Innholdet av oligomerer pluss polymerer av de frysetørkede produkter som inneholder 4 IU av hGH tatt opp i 0,5 ml vann ble bestemt som funksjon av R-forholdet (fig. 1). Fig. 1 indikerer at det minste innhold av oligomerer pluss polymerer i løsningene blir oppnådd for R på mellom 0,1 og 1, idet verdien 0,1 er interpolert fra kurven.
Ved hjelp av et ytterligere eksempel ble to satser av hGH ved
4 IU og 8 IU overvåket med hensyn til stabilitet ved 25°C
og 35°C. Deres stabilitet er utmerket etter 6 måneders konservering.
Tabellene 3 og 4 nedenunder indikerer prosentene av oligomerer polymerer av deamiderte former ved forskjellige tidspunkter og temperaturer sammenlignet med europeisk farmakopø-standardene.
I disse tabeller betyr R = 0,45.
Analyse av den enzymatiske aktivitet av uratoksydase.
Den enzymatiske aktivitet av de frysetørkede produkter som inneholder 3 0 EAU uratoksydase tatt opp i 1 ml vann ble bestemt som funksjon av R-forholdet etter 1 måned ved 35°C (kfr. fig. 2). Fig. 2 indikerer at den initielle enzymatiske aktivitet av uratoksydase blir konservert etter 1 måned ved 35°C for et R på mellom 0,4 og 1.
Ved hjelp av et ytterligere eksempel er en blanding med
R = 0,45 eller R = 0,67 perfekt stabil etter 3 måneder ved 25°C (restaktivitet nær opp til 100% av verdien for tid null).
Turbiditet av den rekonstituerte løsning.
Turbiditeten av de frysetørkede produkter som inneholder
4 IU hGH tatt opp i 0,5 ml vann ble bestemt som funksjon av R-forholdet (kfr. fig. 3). Fig. 3 indikerer at den minste turbiditet av løsningene oppnås for en R på mellom 0 og 1,5.
Turbiditeten av de frysetørkede produkter som inneholder
3 0 EAU uratoksydase tatt opp i 1 ml vann ble bestemt som funksjon av R-forholdet (kfr. fig. 4). Fig. 4 indikerer at den minste turbiditet som ble oppnådd på løsningene blir oppnådd for en R på mellom 0,2 og 1.
Organoleptiske kriterier for de frysetørkede produkter.
De organoleptiske kriterier for hvert frysetørket produkt som inneholdt 4 IU hGH eller 30 EAU av uratoksydase eller intet protein, og varierende innhold av fosfatbuffer, ble bestemt som funksjon av R-forholdet og er vist i tabell 5. Tabell 5 indikerer at de frysetørkede produkter oppviser tilfredsstillende organoleptiske kriterier for en R på mellom 0,125 og 1,7.
Disse karakteristikker varierer ikke som funksjon av tiden.
Røntgen-diffraksjon.
Resultatene fra røntgen-diffraksjonsanalysen på pulveret av de frysetørkede produkter som ble oppnådd og inneholdt alanin/ mannitol-blandinger i R-forhold som varierte fra 0 til + oo er vist i tabell 5.
Diffraktogrammene som ble oppnådd viser at for en R på mellom 0 og 1 viser bare linjene for alanin-krystallgitteret seg; videre indikerer avviket fra basislinjen av diffrakto-grammet nærvær av en amorf fase som består av mannitol. Jo større R er, desto større er den amorfe fase på grunn av mannitol. For R > 1 krystalliserer også mannitolen.
En amorf fase blir oppnådd som består av mannitol og en krystallinsk fase som består av alanin for en R på mellom 0 og 1.
Differensialtermalanalyse.
Glasstemperaturene for de frysetørkede produkter som inneholder 4 IU av hGH eller 30 EAU uratoksydase eller intet protein, og varierende innhold av fosfatbuffere ble bestemt som funksjon av det resiproke av R-forholdet {kfr. fig. 5). Fig. 5 indikerer at den maksimale glasstemperatur som ble oppnådd på de frysetørkede produkter som inneholder blandinger av alanin og mannitol blir oppnådd for (l/R) > 1, dvs. for en R på mellom 0 og 1.
Det er glasstemperaturen til det frysetørkede produkt som indikerer den maksimale stabilitetstemperatur for det frysetørkede produkt. Den maksimale stabilitetstemperatur for det frysetørkede produkt blir derfor nådd for en R på mellom 0 og 1.
Deamiderte former
De resultater som ble oppnådd på satsene med 4 IU og 8 IU viser bare svært liten variasjon, noe som er svært akseptabelt sammenlignet med standardene for somatropin-monografen fra europeisk farmakopø. De gjør det mulig å tro at denne blanding vil være tilstrekkelig stabil ved 25°C.
Som konklusjon er det påvist at hver egenskap vurdert på de frysetørkede produkter oppviser et optimum for et intervall av R-verdier som kan oppsummeres på følgende måte:
Hvert analytisk kriterium (% oligomerer + polymerer, hGH-stabilitet, enzymatisk aktivitet av uratoksydase etter 1 måned ved 35°C, turbiditets-hGH-løsninger, turbiditets-uratoksydase-løsninger, utseende av de frysetørkede produkter, alanin alene krystallinsk, maksimum glasstemperatur) definerer et spesifikt optimalt intervall pr. egenskap. For å oppnå en akseptabel blanding er det definert et foretrukket intervall av R, dvs. 0,1 < R < 1.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten imidlertid å begrense den.
EKSEMPEL 1
Sammensetning av et frysetørket produkt av hGH ved 4 IU
som skal tas opp i 0,5 ml vann for injeksjon
EKSEMPEL 2
Sammensetning av et frysetørket produkt av hGH ved 8 IU
som skal tas opp i 1 ml vann for injeksjon
EKSEMPEL 3
Sammensetning av et frysetørket produkt av hGH ved 18 IU
som skal tas opp i 1 ml vann for injeksjon
EKSEMPEL 6 Analyseresultater etter 1 år stabilitet ved 5°C av hGH ved 18 IU
For alle resultatene er R = 0,45
EKSEMPEL 7
Analyseresultater etter 3 måneder stabilitet ved 25°C av hGH ved 18 IU
For alle resultatene er R = 0,45

Claims (11)

1. Farmasøytisk akseptabelt, stabilt, frysetørket preparat av et protein, karakterisert ved at det omfatter et protein, en buffer, alanin og mannitol, hvor forholdet R = masse av mannitol/masse av alanin er mellom 0,1 og 1.
2. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at proteinet er et hormon, et enzym eller et cytokin.
3. Preparat som angitt i krav l, karakterisert ved at det skal være for rekon-stituering av en injiserbar løsning.
4. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det skal være for rekon-stituering av en løsning som er injiserbar til mennesker eller dyr subkutant, intravenøst eller intramuskulært.
5. Preparat som angitt i krav 2, karakterisert ved at hormonet er hGH.
6. Preparat som angitt i krav 2, karakterisert ved at enzymet er uratoksydase.
7. Preparat som angitt i krav 2, karakterisert ved at cytokinet er interleukin-13.
8 . Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at alaninet er i krystallinsk form og mannitolen er i amorf form.
9. Preparat som angitt i krav 1, karakterisert ved at det frysetørkede produkt består av en amorf fase og en krystallisert fase, idet den amorfe fase overveiende består av mannitol og protein, mens den krystallinske fase overveiende består av alanin.
10. Preparat som angitt i krav 2, karakterisert ved at bufferen er en fosfatbuffer.
11. Testsettanalysepakke, karakterisert ved at den omfatter et preparat som angitt i krav l.
NO19951724A 1994-05-04 1995-05-03 Farmasoytisk akseptabelt, stabilt, frysetorket proteinpreparat og testsettanalysepakke NO320364B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9405486A FR2719479B1 (fr) 1994-05-04 1994-05-04 Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO951724D0 NO951724D0 (no) 1995-05-03
NO951724L NO951724L (no) 1995-11-06
NO320364B1 true NO320364B1 (no) 2005-11-28

Family

ID=9462880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19951724A NO320364B1 (no) 1994-05-04 1995-05-03 Farmasoytisk akseptabelt, stabilt, frysetorket proteinpreparat og testsettanalysepakke

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5763409A (no)
EP (1) EP0682944B1 (no)
JP (1) JP2948125B2 (no)
KR (1) KR100273053B1 (no)
CN (1) CN1088583C (no)
AT (1) ATE178484T1 (no)
AU (1) AU694763B2 (no)
CA (1) CA2148537C (no)
CZ (1) CZ286195B6 (no)
DE (1) DE69508837T2 (no)
DK (1) DK0682944T3 (no)
ES (1) ES2131781T3 (no)
FI (1) FI117321B (no)
FR (1) FR2719479B1 (no)
GR (1) GR3030146T3 (no)
HU (1) HU220220B (no)
IL (1) IL113578A (no)
MX (1) MX9502034A (no)
NO (1) NO320364B1 (no)
NZ (1) NZ272045A (no)
PL (1) PL179240B1 (no)
RU (1) RU2136306C1 (no)
SI (1) SI0682944T1 (no)
TW (1) TW397687B (no)
ZA (1) ZA953596B (no)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6685940B2 (en) * 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
EP1516628B1 (en) * 1995-07-27 2013-08-21 Genentech, Inc. Stable isotonic lyophilized protein formulation
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
FR2740686B1 (fr) 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
EP0852951A1 (de) * 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
FR2768341B1 (fr) 1997-09-18 2000-04-14 Lab Francais Du Fractionnement Composition pharmaceutique placebo lyophilisable destinee a imiter un medicament, notamment a base de proteines ou de polypeptides
EP0913177A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung
EP0913178A1 (en) * 1997-11-03 1999-05-06 Boehringer Mannheim Gmbh Process for the manufacture of dry, amorphous products comprising biologically active material by means of convection drying and products obtainable by the process
WO1999047174A1 (en) * 1998-03-18 1999-09-23 Cambridge Biostability Limited Amorphous glasses for stabilising sensitive products
BR0008405B1 (pt) 1999-02-22 2014-04-22 Baxter Int Composição de fator viii formulada sem a adição de albumina, uso de uma composição de fator viii, e, método de liofilizar uma formulação farmacêutica aquosa
DE10085144T1 (de) * 1999-10-28 2003-04-24 Inst Neftechimicheskogo Sintez Polypeptidkomposition
US6653062B1 (en) 2000-07-26 2003-11-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Preservation and storage medium for biological materials
CA2428144C (en) 2000-11-07 2012-01-10 Chiron Corporation Compositions of interferon-beta stabilized with highly purified mannitol
US6887462B2 (en) * 2001-04-09 2005-05-03 Chiron Corporation HSA-free formulations of interferon-beta
EP1438019A1 (en) * 2001-10-24 2004-07-21 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Kit for the preparation of a pharmaceutical composition
WO2003097237A2 (en) 2002-05-13 2003-11-27 Becton, Dickinson, And Company Protease inhibitor sample collection system
US6803046B2 (en) * 2002-08-16 2004-10-12 Bracco International B.V. Sincalide formulations
EP1589949B1 (en) * 2003-01-08 2008-08-13 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Stabilized lyophilized compositions comprising tissue factor pathway inhibitor or tissue factor pathway inhibitor variants
GB0304636D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for nasal delivery
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
GB0404586D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
BRPI0718548A2 (pt) * 2006-11-07 2013-11-12 Sanofi Pasteur Biologics Co Estabilização de vacinas por liofilização
CA2692165A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Amgen Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
GB0715285D0 (en) * 2007-08-06 2007-09-12 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
JP5779780B2 (ja) 2008-11-07 2015-09-16 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 第ｖｉｉｉ因子製剤
CA2742791A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Abbott Laboratories Stable antibody compositions and methods for stabilizing same
JP2013510158A (ja) * 2009-11-03 2013-03-21 グリフオルス・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド α‐１プロテイナーゼインヒビターのための組成物、方法およびキット
US20130034573A1 (en) * 2009-12-22 2013-02-07 Celldex Therapeutics, Inc. Vaccine compositions
RU2448156C1 (ru) * 2011-03-17 2012-04-20 Эспосито Трейдинг Лтд Способ получения лиофилизированной субстанции
RU2448158C1 (ru) * 2011-03-24 2012-04-20 Эспосито Трейдинг Лтд Способ получения препарата фортелизин, обладающего фибринолитическими свойствами, и его применение для лечения инфаркта миокарда
EP2731658B1 (en) 2011-07-12 2020-04-01 Pursuit Vascular, Inc. Device for delivery of antimicrobial agent into trans-dermal catheter
WO2013078130A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Devices containing dried reagents for reconstitution as calibration and/or quality control solutions, and methods of production and use thereof
US20140017318A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Kevin O'Connell Method to produce a medicinal product comprising a biologically active protein and the resulting product
US9314519B2 (en) 2012-08-21 2016-04-19 Intervet Inc. Liquid stable virus vaccines
US9393298B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Intervet Inc. Liquid stable bovine virus vaccines
US9480739B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Intervet Inc. Bovine virus vaccines that are liquid stable
JP6549104B2 (ja) * 2013-09-27 2019-07-24 ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 持続型ヒト成長ホルモン製剤
AR097762A1 (es) 2013-09-27 2016-04-13 Intervet Int Bv Formulaciones secas de vacunas que son estables a temperatura ambiente
AR099470A1 (es) 2014-02-17 2016-07-27 Intervet Int Bv Vacunas de virus de aves de corral líquidas
TWI670085B (zh) 2014-02-19 2019-09-01 荷蘭商英特威國際公司 液體穩定之豬病毒疫苗
US10046156B2 (en) 2014-05-02 2018-08-14 Excelsior Medical Corporation Strip package for antiseptic cap
AU2016262400B2 (en) 2015-05-08 2021-01-21 Icu Medical, Inc. Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents
WO2016201202A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Attwill Medical Solutions Inc. Medical devices, systems, and methods utilizing antithrombin-heparin compositions
JP7005609B2 (ja) 2016-10-14 2022-02-10 アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド 医療用コネクタのための浄化キャップ
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
US11110063B2 (en) 2017-08-25 2021-09-07 MAIA Pharmaceuticals, Inc. Storage stable sincalide formulations
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
WO2020106985A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Pursuit Vascular, Inc. Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert
WO2022125474A1 (en) 2020-12-07 2022-06-16 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis caps, systems and methods

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5822445B2 (ja) * 1982-07-08 1983-05-09 株式会社 ミドリ十字 安定な固体の人血漿コリンエステラ−ゼ製剤の製法
US5037644A (en) * 1986-10-27 1991-08-06 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes
US5096885A (en) * 1988-04-15 1992-03-17 Genentech, Inc. Human growth hormone formulation
JPH0296536A (ja) * 1988-09-29 1990-04-09 Green Cross Corp:The プラスミノゲン乾燥製剤
EP0437662B1 (de) * 1990-01-18 1994-09-14 Cereria Amos Sgarbi S.P.A. Grablicht
US5192743A (en) * 1992-01-16 1993-03-09 Genentech, Inc. Reconstitutable lyophilized protein formulation
SE9201073D0 (sv) * 1992-04-03 1992-04-03 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
DE4239877C1 (de) * 1992-11-27 1994-03-17 Boehringer Ingelheim Int Stabilisierte Superoxid-Dismutase (SOD)-Zusammensetzung

Also Published As

Publication number Publication date
FI952119A0 (fi) 1995-05-03
AU694763B2 (en) 1998-07-30
DK0682944T3 (da) 1999-10-18
HUT72325A (en) 1996-04-29
KR950031103A (ko) 1995-12-18
MX9502034A (es) 1997-02-28
NO951724L (no) 1995-11-06
FR2719479A1 (fr) 1995-11-10
JPH0853361A (ja) 1996-02-27
DE69508837D1 (de) 1999-05-12
PL179240B1 (pl) 2000-08-31
NO951724D0 (no) 1995-05-03
HU9501276D0 (en) 1995-06-28
US5763409A (en) 1998-06-09
JP2948125B2 (ja) 1999-09-13
CZ286195B6 (cs) 2000-02-16
NZ272045A (en) 1996-02-27
RU2136306C1 (ru) 1999-09-10
EP0682944B1 (fr) 1999-04-07
EP0682944A1 (fr) 1995-11-22
ZA953596B (en) 1996-11-04
IL113578A0 (en) 1995-08-31
KR100273053B1 (ko) 2000-12-01
CZ108195A3 (en) 1996-02-14
ATE178484T1 (de) 1999-04-15
SI0682944T1 (en) 1999-08-31
FI117321B (fi) 2006-09-15
CA2148537A1 (en) 1995-11-05
CA2148537C (en) 2002-07-16
CN1116522A (zh) 1996-02-14
CN1088583C (zh) 2002-08-07
GR3030146T3 (en) 1999-08-31
DE69508837T2 (de) 1999-11-04
IL113578A (en) 1999-10-28
PL308416A1 (en) 1995-11-13
FI952119A (fi) 1995-11-05
AU1777495A (en) 1995-11-16
TW397687B (en) 2000-07-11
HU220220B (hu) 2001-11-28
ES2131781T3 (es) 1999-08-01
FR2719479B1 (fr) 1996-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320364B1 (no) Farmasoytisk akseptabelt, stabilt, frysetorket proteinpreparat og testsettanalysepakke
US7074763B2 (en) Stable formulations of nerve growth factor
EP0857060B1 (de) Zubereitungen und verfahren zur stabilisierung biologischer materialien mittels trocknungsverfahren ohne einfrieren
US7244426B2 (en) Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent
US6152897A (en) Syringe
CA2087430A1 (en) Stable pharmaceutical compositions containing a fibroblast growth factor
MXPA04004459A (es) Composiciones liofilizadas de anticuerpo monoclonal.
NO144057B (no) Fremgangsmaate for aa minske vannbehovet og eliminere utslipp av forurensninger ved behandling av halm med alkali i vannopploesning for aa oeke dens forverdi
AU2002337895A1 (en) Lyophilized monoclonal antibody compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired