CN1088583C - 包括蛋白质的稳定冻干配制剂和检定药包 - Google Patents

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Abstract

本发明的主题是一种稳定的冻干的和药理上可接受的配制剂，它包括蛋白质、缓冲剂、丙氨酸和甘露糖醇，其中甘露糖醇的质量和丙氨酸的质量之比在0.1-1之间。该蛋白质尤其是具有生物活性的蛋白质，如激素，特别是hGH、酶或细胞分裂素。本发明的主题还是一种包括前面定义的配制剂的检定药包(assay kit)。

Description

包括蛋白质的稳定冻干配制剂；检定药包
本发明涉及一种以冻干产物的形式提供的和含有活性成分蛋白质的药理上可接受的配制剂。这一配制剂在25℃下是稳定的，并能通过添加溶剂重新以液体形式构成。它能对人或对动物以胃肠外的方式给药，或者用在检定药包。
公所周知，该配制剂在冻干过程中对蛋白质的降解有显著的效果，以及对它们在冻干形式下的稳定性有高的影响。影响这些参数的各种配方变化因素主要是PH，所存在的盐的量，赋形剂的类型和量，所选防冻剂的类型，以及冷冻、升华和脱水操作所选择的温度、压力和时间。这些不同的变化因素影响了冻干产物的物理状态，即玻璃状无定形态，软无定形态、结晶态或这些状态的兼有。
这些变化因素中的每一个的作用均已分别加以研究过，但它们的协同效应仍然很难解释(Pikal MJ.，Dellerman KM.，RoyML.Riggin MN.，配方变化因素(Formulation variables)对冻干人体生长激素的稳定性的影响，Pharm，Research，1991，8，No.4，427-436)。
关于氨基酸和多元醇对将要冻干的溶液的性能或已冻干产物的性能的影响的文献提要可以得出以下结论。
与氨基酸、甘露糖醇、结晶相或无定形相的存在相关的优点和缺点列在如下：
与氨基酸的存在相关的优点。
有人曾阐述过，冻干产物中甘氨酸的存在会在冻干操作的冷冻阶段诱发存在于溶液中的分子的结晶(KoreyDJ，schwartz JB赋形剂在低压冻干过程中对药物化合物的结晶的影响，J，ParenteralSci.Tech.，1989，43，2，80-83)。这种活性成分的结晶(对于蛋白质的情况它仍然是不太可能的)有可能提高其稳定性。
结晶形式的丙氨酸具有在升华和脱水过程中防止冻干产物塌陷的优点和使得制备出具有较大的比表面积的冻干产物，从而能实现更快速的脱水(Pikal MJ.，蛋白质的冻干，Biopharm.26-30，1990年10月)。
与氨基酸的存在相关的缺点
在欲冻干的溶液中加入氨基酸对糖或对多元醇一般会具有降低糖的玻璃化转变温度的作用(te Booy，MPWM de ruiter RA.，deMeere ALJ.，由于示差扫描量热法评估冻干的含蔗糖配制剂的物理稳定性，Pharm.Research.，1992，9，109-114)。目前，玻璃化温度的降低是冻干产物不稳定的代名词(Franks F.，Freeze-drying；From empiricism to predict-ability，Cryo-letters.1990，11，93-110)。
与甘露糖醇的存在相关的优点
蛋白质周围无定形甘露醇的存在能够保证在冻干过程中键合到蛋白质的非结晶水的存在，从而防止蛋白质的变性。此外，多元醇的存在能够通过疏水性的相互作用稳定蛋白质，不致于发生热降解(Back JF.Oakenfull D.，smith MB.，在糖类和多元醇存在下提高的蛋白质热稳定性，Biochemistry，1979，18，23，5191-96)。
与甘露糖醇的存在相关的缺点
已有人报道，甘露糖醇不能在37℃下保持酶的活性，而乳糖却能够(Ford AW，Dawson PJ.，The effect of carbohydrateadditives in the freeze-drying of alkaline phosphatase，J.Pharm.pharmacol.，1993，45(2)，86-93)。
与结晶相的存在相关的优点
在冷冻溶液中结晶的溶解物(溶质)的存在是在脱水过程中稳定蛋白质的方式(Carpenter JF.& Crowe JH.，在脱水过程中由有机溶解物稳定蛋白质的方式，Cryobiology，1988，25，459-470)。
与结晶相的存在相关的缺点
有人曾阐述过，冻干蛋白质活性的损失直接与防冻分子的结晶度有关(Izutsu KL，Yoshioka S.，terao t.，因结晶而降低的防冻剂稳定蛋白质的效果，Pharm，Research.1993，10，No.8，1232-1237)。
在含蛋白质的药物产品的配制剂中，应避免赋形剂结晶，其依据是：(Hermansky M.，Pesak M.，Lyo philization of drugs.VI Amorphous and Cristalline forms Cesk.Farm.，1993，42，(2)，95-98)。
与无定形相的存在相关的优点
无定形状态添加剂的存在将某些酶的活性与添加剂浓度成正比地稳定下来，根据(Izutsu KL，Yoshioka C.，terae T.，因结晶而降低的防冻剂稳定蛋白质的效果，Pharm.Research.1993，10，No.8，1232-1237)。
赋形剂的防冻效果归因于所得冻干产物中甘氨酸的无定形状态(Pikal MJ.，DellermannKM.，Roy ML.Riggin MN.，配方变化因素对冻干人体生长激素的稳定性的影响，Pharm.Research.，1991，8，No.4，427-436)。
与无定形相的存在相关的缺点
在固体无定形单独存在下，在冷冻过程中冻干产物在比玻璃化转变温度高的温度下塌陷。
在软无定形相中，与在结晶相中相比，化学降解反应具有更快速的动力学速度。
总之，关于赋形剂对稳定蛋白质的效果的科学文献总结能够发现它们的性能的相反性息。没有可以普通接受的关于冻干产物的结构和其稳定性之间的关系的理论。同样，多元醇和氨基酸(单独的或结合的)的作用根据一组可概括的性能来说没有进行描述，但是根据所研究的蛋白质和所使用的赋形剂的量来说已观察到相反的结果。
因此，现十分惊奇地发现，在甘露糖醇和丙氨酸之间存在对于稳定冻干蛋白质的协同效应。曾经已有说明，这种协同效应仅仅存在于这两种赋形剂中每一种的较浓区域。最佳效果被定义比值R，而R表示存在于冻干产物中的甘露糖醇质量/丙氨酸质量之比，为0.1-1，尤其为0.2-0.8。
此外，曾经已说明过，R为0.1-1：
该冻干产物由无定形相和结晶相组成，
无定形相主要由甘露糖醇和蛋白质组成，结晶相主要由丙氨酸组成。
设想的假定是R为0.1-1：
形成的无定形相在冷冻过程中防止蛋白质冻坏，
结晶相加固冻干产物的结构并防止它塌陷。
正是这种在共存的无定形相和结晶相之间的奇特协同效应稳定了冻干蛋白质。因而本发明描述了产生这种效应的优选R比值。
因此，本发明涉及一种冻干药物剂型，它含有有效量的生物活性蛋白质、已调节到为稳定蛋白质所需要的最佳PH的缓冲液、丙氨酸和甘露糖醇，后两种赋形剂的质量比值R(甘露糖醇质量/丙氨酸质量)为0.1-1。包含在该配制剂中的蛋白质在冻干形式下保持稳定。所得冻干产物的溶解是快速的和完全的，冻干产物的结构没有被破坏或没有塌陷，且其水含量适于维持蛋白质的活性。
本技术领域中熟练人员所周知的其它药理上可接受的赋形剂可以引入这一配制剂，例如助溶剂，防腐剂、抗氧剂或螯合剂。
因此，本发明的目的在于得到含蛋白质的稳定冻干产物，该蛋白质在冷冻过程中通过主要由蛋白质和甘露糖醇组成的无定形固相来防冻，这一无定形相在冷冻溶液升华和脱水之后共存于所得到的冻干产物中，而结晶相主要由丙氨酸组成。
根据本发明进行配制用的生物活性蛋白质可以是糖基化的或非糖基化的，天然的，合成的，半合成的或重组体多肽，它们在临床或实验室实践中使用。更具体地说，该蛋白质例如可以是激素，如生长激素，优选人体生长激素(hGH)，促黄体(生成)激素(LH-RH)，促性腺激素。该蛋白质也可以是酶，例如，血检溶解酶比如尿激酶、Prourokinase、链激酶、葡萄球菌激酶、组织纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)或酶比如膦酸酯酶、硫酸酯酶、酰基转移酶、单胺氧化酶、尿酸氧化酶。同样，根据本发明配制的蛋白质可以是细胞分裂素，例如白细胞介素(interleukin)-2(II-2)，白细胞介素-4(IL-4)，白细胞介素-6(IL-6)或白细胞介素-13(IL-13)。根据本发明的另一类蛋白质例如包括抗体、免疫球蛋白、抗毒素。多肽类如缩胆囊肽(CCK)、Substance P、神经激肽A、神经激肽B、神经紧张素(neurotensin)、神经多肽Y、血管扩张素、bombesin可以根据本发明用来进行配制。
生物活性蛋白质优选是hGH(人体生长激素)、尿酸氧化酶或白细胞介素-13。
人体生长激素是由在半胱氨酸53和165和半胱氨酸182和189之间具有2个二硫(化)桥键的191氨基酸的单一多肽链组成的蛋白质。
尿酸氧化酶是将尿酸氧化成尿囊素的酶，它是从Aspergillusflavus的生物量提取的(Laboureur等人，Bull.Soc.Chim.Biol.1968，50，811-825)提取的。它曾用来冶疗hyperuricemias达20年以上。
给这种蛋白质编密码的CDNA最近已被克隆化并在E.coli中表征(LEGOUX R等人，J.of Biol.chem.，1992，267，12，8565-8570)，Aspergillus flavus and Saccharomyces cerevisiae。该酶是具有分子量在32,000区域的等同亚单元的四聚体。由301氨基酸的单一多肽链组成的单体没有二硫(化)桥键，并在N-终止端被乙酰化。
白细胞间素-13是由带2个二硫(化)桥键的112氨基酸的单一多肽链组成的细胞活素(Minty等人，Nature，1993，362，248-250)。
无定形(甘露糖醇+蛋白质)相与结晶丙氨酸相的共存的实现与用来调节溶液PH的缓冲剂的存在和浓度无关，但是，与上述定义的R比值有关。
为了推出蛋白质配制剂(公众能得到，作为治疗剂)，将它们配制成足够稳定的形式以便在配制时和使用时之间的这段时间保持它们的生物活性则是十分重要的。例如，hGH曾以各种方式如在下述专利或专利申请中所描述的那些方式进行配制；US 5,096,885，WO89/09614，WO92/17200，Au-30771/89，WO93/19773，WO93/19776。
根据本发明的配制剂可在室温下保藏，而目前在市场上购买的含这些蛋白质的配剂制剂必须在2℃-8℃范围内的温度下保藏。
在绝大多数情况下，药物剂型是冻干、冷冻或在溶液中。它含有蛋白质，缓冲剂，甘氨酸，精氨酸，甘露糖醇，锌，表面活性剂，葡聚糖，EDTA，或其它赋形剂，但从来没有质量比R在0.1-1之间的丙氨酸/甘露糖醇结合物。冻干或冷冻形式是用来保持分子的生化完整性和生物活性。该冻干配制剂应该在使用之前通过添加药理上可接受的消毒溶剂如蒸馏水，氯化钠水溶液(0.9％)或葡萄糖水溶液(5％)或者任何其它生理上可接受的溶剂，含或不含抗菌防腐剂如苄醇、苯酚或间甲苯酚，来重新构成。
在室温下一直稳定直到被重新构成为止的配制剂在hGH为瓶装形式或采用多次剂量笔形式的情况下对于流动(ambulatory)治疗来说是特别理想的。
如此制备的配制剂也可引入检定药包。
因此，本发明是冻干产物的优选组合物。这一冻干产物是从溶液开始，通过冻干得到的。
这一配制工艺包括混合、溶解、过滤和冻干步骤。待冻干溶液的组成如下：
蛋白质，用来调节PH的药理上可接受的缓冲剂，丙氨酸，甘露糖醇，注射用水，其中质量比R(甘露糖醇的质量/丙氨酸的质量)在0.1-1之间。
待冻干溶液按以下方式制备：
蛋白质溶液在凝胶过滤柱上获得，它含有将其PH保持在适合于稳定蛋白质的区域内的缓冲剂。
所需量的缓冲剂、丙氨酸、甘露糖醇和水被加入到这一溶液中，以便稳定所有的赋形剂。该溶液经无菌过滤，并被分配到容器(优选小玻璃瓶或安瓿)中。
溶液的冻干按如下进行：
该溶液随后进行一冷冻循环，然后升华和脱水(它适应于待冻干的体积和适应于含有溶液的容器)。优选地，在SMH15或SMJ100或SMH2000型的Usifroid冷冻机(法国)中选择接近-2℃/分钟的冷冻速度。
调控冻干产物的脱水的时间、温度和压力，作为待冻干溶液体积和冻干产物中所需残留水量的函数。
关于制备可注射配制剂的技术的全部信息对于本技术领域的熟练人员来说在Remington′s Pharmaceutical Sciences，1985，17版中或在William NA & Polli GP，The Lyophilization ofPharmaceuticals：一篇文献综述，J.Parenteral Sci.Tech.，1984，38，(2)，48-59或者在Franks F.，Freeze-drying：fromempiricism to predictability，cryo-Letters，1990，11，93-110中可以获取。
从而得到冻干产物，其中丙氨酸处在结晶形式而甘露糖醇处在无定形形式。该冻干产物可在25℃下保藏，而不会损害它所含的蛋白质的生物活性。
为了说明本发明，选择hGH或尿酸氧化酶作为蛋白质的例子进行评价。因此，含有作为生物活性蛋白质的hGH或尿酸氧化酶和含有各种浓度下的磷酸盐缓冲剂的几种溶液，对于含hGH(在4IU/0.5ml)的溶液来说PH＝7，而对于含尿酸氧化酶(在30EAU/ml，甘露糖醇单独的，丙氨酸单独的或丙氨酸/甘露糖醇混合物)的溶液来说PH＝8，经制备好，进行冻干和分析。
在下表1和2的例子中将详细地描述这些组合物。分析方法以及稳定时间和温度也在下面有描述。
                                  表1
              下表1表明所研究的含尿酸氧化酶的配方的组成
批号   mg甘露糖醇     mg丙氨酸 R   磷酸盐缓冲剂PH＝7：mM   尿酸氧化酶EAU(1)
    1234567891011    33.027.720.813.610.27.37.39.54.62.50.0     0.06.910.413.615.316.016.221.018.320.016.0     +∞421.0000.670.460.450.450.250.1250     5030304040403050404050     3030303030303030303030
EAU 指酶活性单位
                                   表2
                   下表2表明所研究含hGH的配方的组成
批号     mg甘露糖醇     mg丙氨酸 R   磷酸盐缓冲剂PH＝7：mM     hGHIU(1)
    12131415161718     12.520.012.512.512.54.70.0     0.02.56.56.513.010.56.5     +∞82210.450     2.501.950.002.502.501.952.50     4444444
IU指国际单位
用来测定不同参数的分析方法如下。
二聚体和较高分子量的相关物质的含量：
二聚体和较高分子量的相关物质的含量是使用SUPEROSE12柱(Pharmacia，Ref.17-0538-01)由排阻色谱法(SEC-HPLC)测定的。产物用PH＝7.0的磷酸铵缓冲液(1.38g磷酸二氢铵在1升水中，用流速为0.4毫升/分钟的浓氢氧化铵调节PH＝7.0)洗脱。在220nm下进行检测(这一含量在分析结果中注明为低聚物+聚合物的百分数)。
还可以由在European Pharmacopocia monograph(欧洲药典专论)“Somatropine pour preparation injectable”(Somatropinfor injectable Preparation)of January 1994中所描述的方法测定二聚体和较高分子量的物质的含量。
由反相色谱法进行蛋白质滴定分析
以mg/每个小玻璃瓶表示，使用C18-300柱-25cm，直径4.6mm(SYNCHROM，ref.CR103-25)由反相色谱法进行测定。产物在35分钟内以梯度方式进行洗脱，流动相从75体积的水(0.1％三氟乙酸(TFA)(V/V)和25体积的丙烯腈(0.08％TFA(V/V)到30体积的水(0.1％TFA)和70体积丙烯腈(0.08％TFA)连续流过。流速是1毫升/分钟，在200nm下进行检测。
尿酸氧化酶的酶催活性的分析
根据Legoux R，delpech Bruno，dumont x，Guillemot JC.Ramond P，Shire D，Caput D，Ferrara P，Loison G，J.Biol.chem，1992，267(12)，8565-8570，通过监测尿酸在292nm处消失，在恒温在30℃的比色杯中由光谱法测定尿酸氧化酶的酶催活性(表示为EAU)。
重新构成的溶液的浊度
在Perkin Elmer 554光谱仪中，在500nm下由光谱法(Ph.Eur.2(I)V619)测定溶解在溶液中的含hGH的冻干产物的浊度。结果以吸收单位X1000给出。
溶解在溶液中的含尿酸氧化酶的冻干产物的浊度是在RatioHach 18900-00浊度计的协助下测定的。浊度结果以如下方法所定义的Nephelometric Turbidity Units(NTU)表示：AmericanPublic Health Association测定水和废水的标准方法。
根据欧洲药典(II)V.6的方法，通过待分析样品与对比悬浮液的比较，还可测定乳白色度。
冻干产物的感官判据
这些判据是用目测的并注意冻干产物的颜色，其结构(塌陷或没有塌陷)，以及注意现察在冻干产物的结皮和屑粒之间的可能的相转移。
               对粉末的X-射线衍射分析
对冻干产物的X-射线衍射分析是在SIEMENS D500TT衍射仪中进行的，光源：Cu Kal；发生器：40KV，25mA，back monochromator(逆光单色仪)；缝：1/1/1/0.16/0.6；在派热克期(硬质玻璃)台架上抽样；扫描区域：4°-40°/每分钟，2倍布喇格θ角。
                    示差热分析
通过示差热分析对冻干产物的研究是在下述条件下进行的：
装置：DSC7 Perkin Elmer；校准物：铟和铅；样品大小：在50微升盘中5-10毫克之间；起始温度：10℃；加热速度：10℃/分钟；终温：300℃。
                  hGH的脱酰胺形式
脱酰胺形式的百分数是使用阴离子交换柱(PHARMACIAmono-Q HR 5/5，ref.17-0546-01)由阴离子交换色谱法(AEX-HPLC)测定的。使用以下方案，用溶液A(13.8g)磷酸二氢铵在1000毫升水中：用浓氢氧化铵调PH＝7)和水(作为溶液B)进行洗脱：5％溶液A2分钟，然后经5分钟过渡到15％溶液A，经20分钟过渡到50％溶液A，最后经5分钟过渡到100％溶液A并将该后一种溶液保持5分钟。hGH的洗脱(tR大约15分钟)和脱酰胺形式的洗脱被调控在220nm。流速为1毫升/分钟。
使用这些不同的方法得到的分析结果叙述如下。
二聚体和较高分子量的相关物质的含量
溶解在0.5ml水中的含4国际单位(IU)hGH的冻干产物的低聚物+高聚物的含量经测定作为R比例的函数(图1)。图1表明溶液的低聚物+高聚物的最低含量是当R在0.1-1之间时获得的，该数值0.1是从曲线上内推的。
借助于另外的例子，hGH在4IU和8IU的两批样被检测在25℃下和在35℃下的稳定性。在6个月的保藏期后它们的稳定性良好。
下表3和4表明，与European Pharmacopoeia Standards(欧洲药典标准)相比，脱酰胺形式的低聚物和高聚物的百分含量。
在这些表中，R＝0.45。
                                      表3批料，4IU/瓶
欧洲药典标准 时间0     25℃             25℃
    3月     3月     6月
低聚物和高聚物％脱酰胺形式，％分析mg/瓶     6.06.6-     1.01.31.58(*)     1.91.91.61(*)     32.01.54(*)     3.33.91.55(*)
*在给定该分析方法精确度的时间内滴定没有显著变化(±5％)
                                                表4批料，8IU/瓶
欧洲药典标准 时间0             25℃                25℃
    3月     6月     3月     6月
低聚物和高聚物，％脱酰胺形式，％分析，mg/瓶     66.6-     1.01.03.0(*)     1.51.53.0(*)     1.21.952.93(*)     1.72.22.95(*)     2.23.32.94(*)
*在给定该分析方法精确度的时间内滴定没有显著变化(±5％)
          尿酸氧化酶的酶催活性的分析
在35℃下1个月之后，测定溶解于1ml水中的含30EAU尿酸氧化酶的冻干产物的酶催活性，作为R比例的函数(cf.图2)。图2表明，当R在0.4-1之间时，在35℃下在1个月之后，保持了尿酸氧化酶的初始酶催活性。
借助于另外的例子，对于R＝0.45或R＝0.67的配方，在25℃下3个月后仍然保持良好的稳定性(剩余活性接近时间0的活性的100％)。
              重新构成的溶液的浊度
测定溶解于0.5ml水中的含4IUhGH的冻干产物的浊度，作为R比例的函数(cf.图3)。图3表明，该溶液的最低浊度是当R在0-1.5之间时得到的。
测定溶解于1ml水中的含30EAU尿酸氧化酶的冻干产物的浊度，作为R比例的函数(cf.图4)。图4表明溶液最低浊度是当R在0.2-1之间时获得的。
                冻干产物的感官判据
测定含4IUhGh或30EAU尿酸氧化酶或者不含蛋白质的每一种冻干产物的感官判据，以及磷酸盐缓冲剂的各种含量，作为R比值的函数，并提供在表5中。表5表明，当R在0.125-1.7之间时冻干产物表现出满意的感官判据。
这些特性作为时间的函数并不发生变化。
                      表5
作为比值R(甘露糖醇质量/丙氨酸质量)的函数的冻干产物和结晶了的赋形剂的感官判据。
  R   感官判据  结晶赋形剂(X-射线衍射)
  +∞106.46954.01421.7051.4021.251.09710.6670.456   破裂(或塌陷)破裂(或塌陷)破裂(或塌陷)破裂(或塌陷)破裂(或塌陷)破裂(或塌陷)好好好好好好好   甘露糖醇甘露糖醇—丙氨酸甘露糖醇—丙氨酸甘露糖醇—丙氨酸甘露糖醇—丙氨酸甘露糖醇—丙氨酸甘露糖醇—丙氨酸甘露糖醇—丙氨酸甘露糖醇—丙氨酸甘露糖醇—丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸
                            表5续
    R     感官判据     结晶赋形剂(X-射线衍射)
    0.456     好     丙氨酸
    0.451     好     丙氨酸
    0.452     好     丙氨酸
    0.251     好     丙氨酸
    0.125     好     丙氨酸
    0     相转移(或分离)     丙氨酸
                  X-射线衍射
对含丙氨酸/甘露糖醇混合物(R从0至+∞变化)的所得冻干产物的粉末进行X-射线衍射分析的结果在表5中给出。
所得衍射图表明，当R在0-1之间时，只出现丙氨酸晶格的线；此外，衍射图的基线的偏移表示存在由甘露糖醇组成的无定形相。R越大，因为甘露糖醇的缘故，无定形相越多。当R＞1时，甘露糖醇也结晶。
当R在0-1之间时，所得到的无定形相由甘露糖醇组成和结晶相由丙氨酸组成。
                     示差热分析
测定含4IUhGH或30EAU尿酸氧化酶或不含蛋白质的冻干产物的玻璃化转变温度，以磷酸盐缓冲剂的各种含量，作为R比值的倒数的函数(cf.图5)。图5表明，当1/R＞1，即R在0-1之间时，得到含丙氨酸和甘露糖醇的混合物的冻干产物的最高玻璃化转变温度。
正是冻干产物的玻璃化转变温度表示出稳定冻干产物的最高温度。因此，当R在0-1之间时，达到了稳定冻干产物的最高温度。
                     脱酰胺形式
对于4IU和8IU两批样所得到的结果仅显示出极小的变化，与欧洲药典的somatropin monograph标准相比较而言，则是很容易接受。这些结果使人能够联想到，这一配方在25℃下充分稳定。
总之，已经证明，对于冻干产物所评估的每一种性能在R值的某一间隔均表现出最佳值，它们可以按以下方式总结：
    ％低聚物+高聚物(hGH稳定性)在35℃下1个月后尿酸氧化酶的酶催活性hGH溶液的浊度尿酸氧化酶溶液的浊度冻干产物的外观丙氨酸单独的晶体混合物玻璃化转变温度     R  在  0.1  和  1    之间R  在  0.4  和  1    之间R  在  0    和  1.5  之间R  在  0.2  和  1    之间R  在  0.125和  1.7  之间R  在  0    知  1    之间R  在  0    和  1    之间
每一分析判据(％低聚物+高聚物，hGH稳定性，在35℃下1个月后尿酸氧化酶的酶催促活性，hGH溶液浊度，尿酸氧化酶溶液浊度，冻干产物的外观，丙氨酸单独的晶体，最高玻璃化转变温)定义了每种性能的特定最佳间隔。为了获得可接受的配制剂，它义R的优选间隔，即0.1＜R＜1。
下面的实施例说明本发明，但不能限制本发明。
实施例1 注射用的溶于0.5ml水中的含4IU hGH的冻干产物的组合物
  组分     单位配方(mg)
  hGH丙氨酸甘露糖醇十二水磷酸二钠注射用水3ml1型白玻璃瓶灰色氯丁(胶)柱塞蓝色翻转式铝盘，直径13mm           4IU10.5mg4.77mg0.7mgqs    0.5ml111
实施例2 注射用的溶于1ml水中的含8IU hGH的冻干产物的组合物
    组分     单位配方(mg)
    hGH丙氨酸甘露糖醇十二水磷酸二钠注射用水3ml1型白玻璃瓶灰色氯丁(胶)柱塞，蓝色翻转式铝盘，直径13mm     8IU21mg9.54mg1.4mg1ml111
实施例3 注射用的溶于1ml水中的含18IU hGH的冻干产物的组合物
    组分     单位配方(mg)
hGH丙氨酸甘露糖醇十二水磷酸二钠注射用水3ml1型白玻璃瓶灰色氯丁(胶)柱塞，直径23mm蓝色翻转式铝盘，直径13mm 18IU21mg9.54mg1.4mgqs  1ml111
实施例4 注射用的hGH的冻干产物(8IU/1ml)
温度℃ x 5 25 35 5 25 35
           时间，天数   0   90   90   90   180   180   180
  对比物的性质   所用方法   标准   结果   结果   结果   结果   结果   结果   结果
特性
  外观     一致   一致   一致   一致   一致   一致   一致   一致
验证
hGH   反相     一致   一致   一致   一致   一致   一致   一致   一致
  排阻色谱法     一致   一致   一致   一致   一致   一致   一致   一致
测试
脱酰胺形式   阴离子交换 ＜6.5％ 1.0％ 1.0％ 1.5％ 2.2％ 1.5％ 1.95％ 3.3％
二聚体和相关的物质   排阻色谱法 ＜6.0％ 1.0％ 0.75％ 1.5％ 1.7％ 0.8％ 1.2％ 2.2％
馏分形式(cut forms) 电泳 ＜2.0％ ＜2.0％ ＜2.0％ ＜2.0％ ＜2.0％ ＜2.0％ ＜2.0％ 2.0％
相关的蛋白质 电泳 一致 一致 一致 一致 一致 一致 一致 一致
实施例4   续1
水含量     ＜1.5％     0.45     0.41     0.68     0.73     0.47   n.s.(2)   n.s.(2)
分析mg/瓶   反相     2.93到3.24     3.0     3.1     3.0     2.95     2.96     2.93     2.94
重新构成的溶液
测试外观 欧洲药典   ＜悬浮II   ＜悬浮II     ＜悬浮II     ＜悬浮II     ＜悬浮II
欧洲药典   无色   无色     无色     无色     无色
PH的测定 6.5-7.5 6.94 7.02 7.03 7.01
溶解   ＜1分钟   ＜1分钟     ＜1分钟     ＜1分钟     ＜1分钟
(1)：存在于对比物中的人工痕量或hGH低聚物的痕量除外，不存在另外的(吸收)带
(2)：n.s.＝未研究
5 注射用的hGH的冻干产物(4IU/0.5ml)
温度℃ x 5 25 35 5 35
    时间，天数   0   90   90     90     180     180
对比物的性质   所用方法     标准   结果   结果   结果     结果     结果     结果
特性
  外观     一致   一致   一致   一致     一致   一致   一致
hGH   反相   一致   一致   一致   一致     一致   一致     一致
排阻色谱法 一致 一致 一致 一致 一致 一致 一致
测试
脱酰胺形式 阴离子交换     ＜6.5％     1.3％     1.0％     1.9％     2.8％     1.3％     3.9％
二聚体和相关的物质 排阻色谱法 ＜6.0％ 1.0％ 0.6％ 1.9％ 3.0％ 1.0％ 3.3％
实施例5  续1
馏分形式(cut rorms)     电泳     ＜2.0％  ＜2.0％   ＜2.0％   ＜2.0％   ＜2.0％   ＜2.0％  ＜2.0％
有关蛋白质     电泳     一致(1)  一致   一致   一致   一致   一致  一致
水含量 ＜1.5％ 0.65 0.58 0.97 0.93 0.81 n.s.(2)
分析，mg/瓶   反相 1.50到1.70     1.58     1.57     1.61     1.54     1.56     1.55
重新构成的溶液
测试外观 欧洲药典   ＜悬浮II   ＜悬浮II   ＜悬浮II   ＜悬浮II   ＜悬浮II   ＜悬浮II   ＜悬浮II
欧洲药典   无色   无色   无色   无色   无色   无色   无色
PH的测定 6.5-7.5 7.01 7.22 6.96 6.99 7.06 7.00
  溶解   ＜1分钟   ＜1分钟   ＜1分钟   ＜1分钟   ＜1分钟   ＜1分钟   ＜1分钟
(1)：存在于对比物中的人工痕量或hGH低聚物的痕量除外，不存在另外的(吸收)带
(2)：n.s.＝未研究
                                      实施例6
                    18IU的hGH在5℃下稳定1年后的分析结果
    乳白色度(A.U.X10-3)     PH     水含量 脱酰胺形式 低聚物+高聚物
    标准t＝01月3月6月12月     ＜2011347 7.987.83--     ＜1.5％0.33％0.29％0.32％1.03％1.19％     ＜5％1.36％-1.25％1.4％1.15％     ＜6％0.63％-0.45％0.5％1.11％
对于全部结果，R＝0.45
                               实施例7
              18IU的hGH在25℃下稳定3个月的分析结果
    乳白色度   PH(A.U.X10-3)     水含量   脱酰胺形式 低聚物+高聚物
  标准t＝01月3月  ＜20139 7.97.727.65     ＜1.5％0.33％0.35％0.54％     ＜5％1.36％-1.37％     ＜6％0.63％-0.85％
对于全部结果  R＝0.45
 实施例8 尿酸氧化酶的冻干产物的组合物(30EAU/瓶)
组成                                      重新构成的溶液
           透明度欧洲药典                  颜色欧洲药典
t＝0 1月35℃            3月 t＝0 1月35℃         3月
5℃ 25℃   5℃   25℃
甘露糖醇7.3mg+L丙氨酸16.2mgNa2HPO4 30mM    ＜＝II  ＜＝II     I-II  II-III   无色   无色   无色   无色
甘露糖醇20.8mg+L丙氨酸10.4mgNa2HPO4 30mM    ＜I  ＞＝III     II  III-IV   无色   无色   无色   无色
甘露糖醇27.7mg+L丙氨酸6.9MGNa2HPO4 21mM    ＜III  ＞IV     ＝III  ＞IV   无色   无色   无色   无色
 实施例8续1
组成               重新构成的溶液的PH                     酶促活性(EAU/瓶) 水含量，％
t＝0     1月35℃           3月 t＝0   1月35℃             3月
  5℃   25℃   5℃   25℃
甘露糖醇7.3mg+I丙氨酸6.2mgNa2HPO4   30mM 7.96 7.96 7.91 7.93 32.9(*) 30.0(*) 30.2(*) 33.3(*) 3.2
甘露糖醇20.3mg+I丙氨酸10.4mgNa2HPO4 30mM     8.03     8.05   8.01   8.01   26.1(*)   22.5   32.0(*)   22.7     2.8
甘露糖醇27.7mg+I丙氨酸6.9mgNa2HPO4 21mM 8.04 8.06 8.00 8.03 28.7(*) 23.0 31.2(*) 20.5 2.1
在给定该分析方法的精确度时间内滴定没有显著变化(±10％)
实施例9        在35℃下1个月和在5℃、25℃和35℃下3个月时，尿酸氧化酶
               冻干产物的稳定性的结果
组成                                            重新构成的溶液
                     透明度欧洲药典 颜色欧洲药典
t＝0   1月35℃            3月 t＝0   1月35℃               3月
  5℃     25℃   5℃   25℃   35℃
 Na2HPO4 40mM  丙氨酸14.15mg甘露糖醇        14.15mg   I-II   ＝IV   I-II     +II   无色   无色   无色   无色   无色
 Na2HPO4 40mM  丙氨酸15.9mg甘露糖醇        10.6mg I-II II-III ＜I ＝I 无色 无色 无色 无色 无色
 Na2HPO4 40mM  丙氨酸16mg甘露糖醇        7.3mg   I-II   III-IV   ＝I     ＜I   无色   无色   无色   无色   无色
 Na2HPO4 40mM  丙氨酸18.9mg甘露糖醇        4.72mg I-II ＜IV ＜1 I-II 无色 无色 无色 无色 无色
 Na2HPO4 40mM  丙氨酸20mg甘露糖醇        2.5mg   II-III   ＜IV   II-III     ＞IV   无色   无色   无色   无色   无色
实施例9  续1
组成                重新构成的溶液的PH 水含量
t.0 1月  35℃ 3月
    5℃     25℃
  Na2HPO4 40mM  丙氨酸14.15mg甘露糖醇        14.15mg 8.01 8.01 8.04 8.02 -
  Na2HPO4 40    丙氨酸15.9mg甘露糖醇        10.6mg 8.00 7.97 8.02 8.01 -
  Na2HPO4 40mM  丙氨酸16mg甘露糖醇        7.3mg 7.99 7.98 8.02 8.00 2.0％
  Na2HPO4 40mM  丙氨酸18.9mg甘露糖醇        4.72mg     7.96     7.94     7.97     7.96     -
  Na2HPO4 40mM  丙氨酸20mg甘露糖醇        2.5mg     7.96     7.93     7.96     7.95     -
实施例9  续2
组成                             酶催活性EAU/瓶
t＝0 1月35℃ 3月
    5℃     25℃
  Na2HPO4 40mM  丙氨酸14.15mg甘露糖醇         14.15mg 30.3(*) 23.2 29.8(*) 30.5(*)
  Na2HPO4 40mM  丙氨酸15.9mg甘露糖醇         10.6mg 29.7(*) 28.9(*) 30.9(*) 29.8(*)
  Na2HPO4 40mM  丙氨酸16mg甘露糖醇         7.3mg     29.2(*)     26.8(*)     30.3(*)     30.0(*)
  Na2HPO4 40mM  丙氨酸18.9mg甘露糖醇         4.72mg 30.1(*) 20.5 30.1(*) 30.5(*)
  Na2HPO4 40mM  丙氨酸20mg甘露糖醇         2.5mg 29.4(*) 17.9 29.4(*) 25.7
(*)：在给定该分析方法的精确度的时间内滴定没有显著变化(±10％)

Claims (11)

1.一种稳定的、冻干的和药理上可接受的配制剂，它包括蛋白质、缓冲剂、丙氨酸和甘露糖醇，其中比值R二甘露糖醇质量/丙氨酸质量是在0.1-1之间。
2.根据权利要求1的配制剂，其中该蛋白质是激素、酶或细胞分裂素。
3.根据权利要求1的配制剂，用来重新构成一种可注射的溶液。
4.根据权利要求1的配制剂，用来重新构成一种溶液，该溶液可以经皮下、静脉、肌肉内的方式注射入人体或动物体。
5.根据权利要求2的配制剂，其中激素是hGH。
6.根据权利要求2的配制剂，其中酶是尿酸氧化酶。
7.根据权利要求2的配制剂，其中细胞分裂素是白细胞介素-13。
8.根据权利要求1的配制剂，其中丙氨酸处在结晶的形式和甘露糖醇处在无定形的形式。
9.根据权利要求1的配制剂，其特征在于冻干产物由无定形相和结晶相组成，无定形相主要由甘露糖醇和蛋白质组成，结晶相主要由丙氨酸组成。
10.根据权利要求2的配制剂，其中缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。
11.检定药包，其特征在于它包括根据权利要求1的配制剂。
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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
CN100360184C (zh) * 1995-07-27 2008-01-09 基因技术股份有限公司 稳定等渗的冻干蛋白质制剂
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
FR2740686B1 (fr) 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
EP0852951A1 (de) * 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
FR2768341B1 (fr) * 1997-09-18 2000-04-14 Lab Francais Du Fractionnement Composition pharmaceutique placebo lyophilisable destinee a imiter un medicament, notamment a base de proteines ou de polypeptides
EP0913178A1 (en) * 1997-11-03 1999-05-06 Boehringer Mannheim Gmbh Process for the manufacture of dry, amorphous products comprising biologically active material by means of convection drying and products obtainable by the process
EP0913177A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung
AU2945199A (en) * 1998-03-18 1999-10-11 Ronai, Peter Amorphous glasses for stabilising sensitive products
JP5149470B2 (ja) 1999-02-22 2013-02-20 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 新規のアルブミンを含有していない第ｖｉｉｉ因子処方物
DE10085144T1 (de) * 1999-10-28 2003-04-24 Inst Neftechimicheskogo Sintez Polypeptidkomposition
US6653062B1 (en) 2000-07-26 2003-11-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Preservation and storage medium for biological materials
JP4129178B2 (ja) 2000-11-07 2008-08-06 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 安定化されたインターフェロン組成物
US6887462B2 (en) * 2001-04-09 2005-05-03 Chiron Corporation HSA-free formulations of interferon-beta
WO2003035030A1 (en) * 2001-10-24 2003-05-01 Pari Gmbh Kit for the preparation of a pharmaceutical composition
EP2260942A3 (en) 2002-05-13 2011-03-09 Becton, Dickinson and Company Protease Inhibitor Sample Collection System
US6803046B2 (en) * 2002-08-16 2004-10-12 Bracco International B.V. Sincalide formulations
JP2008500942A (ja) * 2003-01-08 2008-01-17 カイロン コーポレイション 組織因子経路インヒビターまたは組織因子経路インヒビター改変体を含有する安定化凍結乾燥組成物
GB0304636D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for nasal delivery
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
GB0404586D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
EP2851087B1 (en) 2006-11-07 2017-04-19 Sanofi Pasteur Biologics, LLC Stabilization of vaccines by lyophilization
US7951368B2 (en) * 2007-06-25 2011-05-31 Amgen Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
GB0715285D0 (en) * 2007-08-06 2007-09-12 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
NZ593190A (en) 2008-11-07 2013-01-25 Baxter Int Factor viii formulations
NZ606283A (en) * 2008-11-28 2014-08-29 Abbvie Inc Stable antibody compositions and methods for stabilizing same
EP2496246B1 (en) * 2009-11-03 2018-06-27 Grifols Therapeutics LLC Composition, method, and kit for alpha-1 proteinase inhibitor
EP3257525A3 (en) * 2009-12-22 2018-02-28 Celldex Therapeutics, Inc. Vaccine compositions
RU2448156C1 (ru) * 2011-03-17 2012-04-20 Эспосито Трейдинг Лтд Способ получения лиофилизированной субстанции
RU2448158C1 (ru) * 2011-03-24 2012-04-20 Эспосито Трейдинг Лтд Способ получения препарата фортелизин, обладающего фибринолитическими свойствами, и его применение для лечения инфаркта миокарда
US10166381B2 (en) 2011-05-23 2019-01-01 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
WO2013009998A2 (en) 2011-07-12 2013-01-17 Pursuit Vascular, Inc. Device for delivery of antimicrobial agent into trans-dermal catheter
CN103917643B (zh) * 2011-11-22 2020-06-05 西门子医疗保健诊断公司 包含用于复原为校准和/或质量控制溶液的干燥试剂的设备，及其生产和使用方法
US20140017318A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Kevin O'Connell Method to produce a medicinal product comprising a biologically active protein and the resulting product
US9314519B2 (en) 2012-08-21 2016-04-19 Intervet Inc. Liquid stable virus vaccines
US9393298B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Intervet Inc. Liquid stable bovine virus vaccines
US9480739B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Intervet Inc. Bovine virus vaccines that are liquid stable
AR097762A1 (es) 2013-09-27 2016-04-13 Intervet Int Bv Formulaciones secas de vacunas que son estables a temperatura ambiente
MX2016003705A (es) 2013-09-27 2016-05-16 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion de un conjugado de hormona del crecimiento humana de accion prolongada.
AR099470A1 (es) 2014-02-17 2016-07-27 Intervet Int Bv Vacunas de virus de aves de corral líquidas
TWI670085B (zh) 2014-02-19 2019-09-01 荷蘭商英特威國際公司 液體穩定之豬病毒疫苗
AU2015252808B2 (en) 2014-05-02 2019-02-21 Excelsior Medical Corporation Strip package for antiseptic cap
WO2016182822A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Icu Medical, Inc. Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents
ES2671844B1 (es) 2015-06-11 2019-03-22 Attwill Medical Solutions Inc Dispositivos médicos, sistemas y métodos que utilizan composiciones de anti-trombina heparina.
SI3525865T1 (sl) 2016-10-14 2023-01-31 Icu Medical, Inc. Razkuževalni pokrovčki za medicinske konektorje
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
US11110063B2 (en) 2017-08-25 2021-09-07 MAIA Pharmaceuticals, Inc. Storage stable sincalide formulations
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
JP2022513096A (ja) 2018-11-21 2022-02-07 アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド リング及びインサートを有するキャップを備える抗菌装置
AU2021396147A1 (en) 2020-12-07 2023-06-29 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis caps, systems and methods

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5823631A (ja) * 1982-07-08 1983-02-12 Green Cross Corp:The 安定な固体の人血漿コリンエステラ−ゼ製剤の製法
JPH0296536A (ja) * 1988-09-29 1990-04-09 Green Cross Corp:The プラスミノゲン乾燥製剤
EP0437662A1 (de) * 1990-01-18 1991-07-24 Cereria Amos Sgarbi S.P.A. Grablicht
WO1993019776A1 (en) * 1992-04-03 1993-10-14 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation comprising growth hormone

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5037644A (en) * 1986-10-27 1991-08-06 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes
US5096885A (en) * 1988-04-15 1992-03-17 Genentech, Inc. Human growth hormone formulation
US5192743A (en) * 1992-01-16 1993-03-09 Genentech, Inc. Reconstitutable lyophilized protein formulation
DE4239877C1 (de) * 1992-11-27 1994-03-17 Boehringer Ingelheim Int Stabilisierte Superoxid-Dismutase (SOD)-Zusammensetzung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5823631A (ja) * 1982-07-08 1983-02-12 Green Cross Corp:The 安定な固体の人血漿コリンエステラ−ゼ製剤の製法
JPH0296536A (ja) * 1988-09-29 1990-04-09 Green Cross Corp:The プラスミノゲン乾燥製剤
EP0437662A1 (de) * 1990-01-18 1991-07-24 Cereria Amos Sgarbi S.P.A. Grablicht
WO1993019776A1 (en) * 1992-04-03 1993-10-14 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation comprising growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
EP0682944A1 (fr) 1995-11-22
EP0682944B1 (fr) 1999-04-07
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JP2948125B2 (ja) 1999-09-13
US5763409A (en) 1998-06-09
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NO951724D0 (no) 1995-05-03
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FR2719479A1 (fr) 1995-11-10
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KR950031103A (ko) 1995-12-18

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