KR100273053B1 - 단백질 함유의 안정한 동결-건조 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 안정하고 동결-건조이며 약학적으로 수용가능한 제제 및 그를 함유하는 분석 키트에 관한 것으로서, 이는 만니톨의 질량/알라닌의 질량 비율 R이 0.1 내지 1인 알라닌 및 만니톨, 단백질 완충액으로 구성되어 있는 것이며, 상기 단백질은 호르몬, 특히 hGH, 효소 또는 사이토카인과 같이 생물학적으로 활성이 있는 단백질인 것을 특징으로 한다.

Description

단백질 함유의 안정한 동결-건조 제제
제1도는 “올리고머+폴리머 %”와 R의 관계를 나타내는 그래프.
제2도는 효소 활성도와 R의 관계를 나타내는 그래프.
제3도는 혼탁도(흡광도로 표현)와 R의 관계를 나타내는 그래프.
제4도는 혼탁도(NTU)와 R의 관계를 나타내는 그래프.
제5도는 Tg 와 1/R의 관계를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 동결-건조 생성물 형태로 제공되며 활성 성분으로서 단백질을 함유하는 약학적으로 수용가능한 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 25℃에서 안정하며 용매의 첨가에 의하여 액체 형태로 재구성될 수 있다. 상기는 인간에게 또는 동물에게 비경구적으로 투여될 수 있거나 분석 키트내에서 사용될 수 있다.
상기 제제는 동결-건조 중에 단백질의 분해에 상당한 영향을 줄 뿐 아니라 동결-건조 형태의 그 안정성에도 상당한 영향을 준다. 상기 매개변수에 영향을 주는 다양한 제제 변수는 주로 pH, 존재하는 염의 양, 부형제의 종류 및 양, 선택된 동결 보호의 종류, 온도, 압력 및 동결, 승화 및 건조 작동 시간이다. 이러한 다양한 변수는 수득된 동결-건조 생성물의 물리적 상태, -즉 유리 무정형, 연화 무정형, 결정형 및 상기의 결합-에 영향을 준다.
각각의 상기 변수의 역할이 독립적으로 연구되었으나, 그 상호 의존적인 효과는 여전히 밝혀지고 있지 않다(Pikal MJ., Dellerman KM., Roy ML. Riggin MN., 동결-건조된 인간 성장 호르몬의 안정성에 관한 제제 변수의 영향, Pharm, Research, 1991, 8, No. 4, 427-436).
동결-건조될 용액 또는 동결-건조된 생성물의 특성에 아미노산 및 폴리올의 영향에 대한 서지학적 고찰로 하기의 결론을 이끌어내는 것이 가능하다:
아모니산, 만니톨, 결정성 상 또는 무정형 상의 존재에 의한 유리점 및 불리점은 하기에 기술된 것과 같다:
[아미노산의 존재에 의한 유리점]
동결-건조된 생성물내 글리신의 존재가 동결-건조의 동결 단계 중에 용액내 존재하는 분자의 결정화를 유도한다(Korey DJ., Schwartz JB, 동결건조 증 약학 조성물의 결정화에 대한 부형제의 효과, J. Parenteral Sci. Tech., 1989, 43, 2, 80-83). 이러한 활성 성분의 결정화는 단백질의 경우 가능성 적음에도 불구하고, 그 안정성을 증가시킬 수 있게 한다.
결정화 형태의 알라닌은 승화 및 건조 중에 동결-건조된 생성물의 붕괴를 방지하며 더 넓은 고유 표면적을 갖는 동결-건조된 생성물의 생성을 가능하게 해서 더 재빠른 건조를 가능하게(Pikal MJ., 단백질의 동결-건조, Biopharm, 26-30, 1990년 10월).
[아미노산의 존재에 의한 불리점]
아미노산을 동결-건조될 용액내의 당에 또는 폴리올에 첨가하는 것은 통상 당의 유리 전이 온도를 감소시키는 효과를 갖는다(te Booy MPWM de Ruiter RA., de Meere ALJ., 차등 스캐닝 칼로리계에 의한 동결-건조된 자당 함유 제제의 물리적 안정성의 측정, Pharm. Research., 1992, 9, 109-114). 이제, 유리 전이 온도의 감소는 통상 동결-건조된 생성물의 덜한 안정성과 일치한다(Franks F., 동결-건조; from empiricism to predict-ability, Cryo-letters, 1990, 11, 93-110).
[만니톨의 존재에 의한 유리점]
단백질 주위를 둘러싸고 있는 무정형 형태의 만니톨의 존재는, 동결 중에, 단백질과 관련된 비결정화 수의 존재를 보증하여 단백질의 변성을 막는다. 따라서, 폴리올의 존재는 소수성 상호작용을 통해 열분해에 서서 단백질을 안정화시킨다(Back JF, Oakenfull D., Smith MB., 당 및 폴리올의 존재시 단백질의 증가된 열 안정성, 생화학, 1979, 18, 23, 5191-96).
[만니톨의 존재에 의한 불리점]
37℃에서 만니톨은 락토오즈와 반대로 효소의 활성을 보존시키지 않는다는 것이 발표되었다(Ford AW, Dawson PJ., 알칼리 포스페이트의 동결-건조시 탄화수소물 첨가제의 효과, J. Pharmacol., 1993, 45(2), 86-93).
[결정상의 존재에 의한 유리점]
동결된 용액내 결정화 용제의 존재는 건조 중에 단백질을 안정화시킨다는 것을 의미한다(Carpenter JF. ＆Crowe JH., 건조 중에 유기 용제에 의한 단백질의 안정화 상태, Cryobiology, 1988, 25, 459-470).
[결정상의 존재에 의한 불리점]
동결-건조된 단백질의 활성의 감소는 동결 보호 분자의 결정화 정도의 직접 연관되어 있다(Izutsu KL, Yoshioka S., Terao T., 결정화에 의한 동결 보호제의 감소된 단백질-안정화 효과., Pharm., Research. 1993, 10, No. 8, 1232-1237).
단백질을 함유하는 의학 생성물의 제조시에, 부형제의 결정화는 하기에 따라서 피해져야 한다: (Hermansky M., Pesak M., 약제의 동결건조. V1 무정형 및 결정형 형태 Cesk. Farm., 1993, 42 (2), 95-98).
[무정형상의 존재에 의한 유리점]
무정형 상태의 첨가제의 존재는 하기에 따라서 첨가제의 농도와 비례하는 특정 효소의 활성을 안정화시킨다(Izutsu KL, Yoshioka S., Terao T., 결정화에 의한 동결보호제의 감소된 단백질-안정화 효과, Pharm., Research. 1993, 10, No. 8, 1232-1237).
부형제의 동결 보호 효과는 수득된 동결-건조 생성물내 글리신의 무정형 상태에 기인한다(Pikal MJ., Dellermann KM., Roy ML. Riggin MN., 동결-건조된 인간 성장 호르몬의 안정성에 대한 제제 변수의 효과, Pharm, Research., 1991, 8, No. 4, 427-436).
[무정형상의 존재에 의한 불리점]
고체 무정형상만의 존재에서, 동결 중에 유리 전이 온도 이상의 온도에서 동결-건조된 생성물의 붕괴된다.
연화 무정형상에서, 화학 분해 반응은 결정상에서보다 훨씬 더 빠른 운동에너지를 갖는다.
결론적으로, 단백질의 안정화에 대한 부형제의 효과에 관한 과학 문헌의 철저한 고찰은 부형제에 대한 모순된 정보가 발견되도록 한다. 동결 -건조된 생성물의 구조와 그 안정성 사이의 관계에 관해서 통상 아무런 수용되는 이론은 없다. 마찬가지로, 단독의 또는 결합된 폴리올과 아미노산의 역할은 일련의 일반화 할수 있는 특성에 따라 기술되지 않지만, 연구된 단백질 및 사용된 부형제의 양에 따라 모순된 결과가 관찰된다.
상당히 놀랍게도, 동결-건조된 단백질의 안정화에 있어서 만니톨과 알라닌 사이의 상호의존적인 효과가 이제 발견되어 왔다. 이러한 상호 의존적인 효과는 각각의 상기 두 부형제의 상대 농도의 영역에서만 존재한다는 것이 밝혀지고 있다. 최적 효과는 비율 R에 제한되지 않는다. 여기서 R은 동결-건조 생성물내에 존재하는 만니톨 질량/알라닌 질량을 나타내며, 이는 0.1 내지 1 사이, 특히 0.2 내지 0.8사이이다.
또한, R이 0.1 내지 1일때가 밝혀지고 있다:
동결-건조된 생성물은 무정형상 및 결정성 상으로 구성되어 있다.
무정형상은 주로 만니톨 및 단백질로 구성되어 있다.
결정성 상은 주로 알라닌으로 구성되어 있다.
예견되는 가설은 R이 0.1 내지 1일때 이다:
형성된 무정형상은 동결중에 단백질을 동결보호한다.
결정성 상은 동결-건조된 생성물의 구조를 고정시키고 그 붕괴를 막는다.
동결-건조된 단백질을 안정화시키는 무정형상과 결정성 상이 함께 존재함으로써 놀랄만한 상호의존적인 효과가 존재한다. 따라서 본 발명은 바람직한 R 비율로 상기 효과가 생기는 것을 기술하고 있다.
따라서 본 발명은 유효량의 생물학적으로 활성이 있는 단백질, 단백질의 안정화시키기에 최적인 pH로 조절된 완충액, 마지막으로 질량비 R(만니톨의 질량/알라닌의 질량)이 0.1 내지 1인 두개의 부형제인 알라닌 및 만니톨을 함유하는 동결-건조된 약제 투여 형태에 관한 것이다. 상기 제제가 포함된 단백질은 동결-건조 형태로 안정하게 유지된다. 수득된 동결-건조된 생성물의 용해는 속도가 빠르며 완전하다. 동결-건조된 생성물의 구조는 부서지거나 붕괴되지 않으며 그의 물함량은 단백질 활성도의 유지에 적합하다.
당 분야에서 통상의 기술을 가진 사람에게 공지된 또 다른 약학적으로 수용가능한 부형제는 예를 들면 공용매, 방부제, 항산화제 또는 킬레이트제와 같은 제제내로 도입될 수 있다.
따라서 본 발명의 목적은 동결중에 무정형 고체상으로 동결보호되는 단백질을 함유하는 안정한 동결-건조된 생성물을 수득하고, 본질적으로 단백질과 만니톨으로 구성되어 있으며, 상기 무정형상은 본질적으로 알라닌으로 구성된 결정성 상과 함께 동결된 용액의 승화 및 건조 후 수득되는 동결-건조된 생성물내에 공존재한다.
본 발명에 따라 제조된 생물학적으로 활성인(또는 생활성인) 단백질은 임상적으로 또는 실험실 수행시 사용되는 글리코실화 또는 비글리코실화, 천연의, 합성의, 반합성의 또는 재조합 폴리펩티드일 수 있다. 더욱 특별하게는, 상기 단백질은 예를 들면 성장 호르몬과 같은 호르몬, 바람직하게는 인간 성장 호르몬(hGH), 황체 형성 호르몬(LH-RH), 고나도트로핀일 수 있다. 상기 단백질은 또한 예를 들면 유로키나아제, 프로유로키나아제, 스트렙토키나아제, 스타필로키나아제와 같은 트롬보리틱효소, 조직 플라스미노겐 활성제(tPA) 또는 포스파타아제, 설파타아제, 아실트랜스퍼라아제, 모노아민 옥시다아제, 유레이트 옥시다아제와 같은 효소일 수 있다. 마찬가지로, 본 발명에 따라 제조된 단백질은 예를 들면 인터로킨-2(IL-2), 인터로킨-4(IL-4), 인터로킨-6(IL-6) 또는 인터로킨-13(IL-13)과 같은 사이토킨일 수 있다. 본 발명에 따른 단백질의 또 다른 종류는 예를 들면 항체, 면역글로불린, 면역톡신이 있다. 콜레시스토키닌(CCK), 물질 P, 뉴로키틴 A, 뉴로키닌 B, 뉴로텐신, 뉴로펩티드 Y, 엘레도이신, 봄베신과 같은 펩티드가 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
생물학적으로 활성인 단백질은 바람직하게는 hGH(또는 인간 성장 호르몬), 우레이트 옥시다아제 또는 인터로킨-13이다.
인간 성장 호르몬은 시스테인 잔류 53과 165 및 시스테인 잔류 182와 189 사이의 2개의 디설피드 다리와 함께 191개의 아미노산의 단일 폴리펩티드 사슬로 구성된 단백질이다.
유레이트 옥시다아제는 요산을 알란토닌으로 산화시키고 아스퍼질러스 플라버스(Laboureur et al., Bull. Soc. Chim. Biol. 1986, 50, 811-825)의 생물질로부터 추출되는 효소이다. 과뇨산혈증의 치료는 20년 이상이 소요된다.
상기 단백질을 부호화하는 cDNA가 최근에 클론되고 E. coli(LEGOUX R et al., J. Biol. Chem., 1992, 267, 12, 8565-8570), 아스퍼질러스 플라버스 및 사카로미세스 세레비시애에서 발현되었다. 상기 효소는 32,000 범위의 분자량을 갖는 동일한 서브 유니트를 갖는 테트라머이다. 301개의 아미노산의 단일 폴리펩티트 사슬로 구성된 단량체는 디설피드 다리가 없으면 N-말단에서 아세틸화된다.
인터로킨-13은 두개의 디설피드 다리를 갖는 112개 아미노산의 단일한 폴리펩티드 사슬로 구성된 사이토킨이다(Minty et al., Nature, 1993, 362, 248-250).
결정성 알라닌 상과 비정형(만니톨+단백질)상이 공존재하는 것은 용액의 pH를 조절하기 위한 완충액의 존재 및 농도와 별개지만 상기에 정의된 R 비율에 달려있다.
치료제로서 공지된 단백질 제제를 제조하기 위해서는, 제제시간과 사용시간 사이의 생물학적 활성을 유지하기 위해 충분히 안정한 형태로 제조하는 것이 필수적이다. 예를 들면, hGH는 하기 특허 또는 특허출원에 기술된 다양한 방식으로 제조된다 : US 5, 096, 855; WO 89/09614; WO 92/17200, Au-30771/89; WO 93/19773; WO 93/19776.
본 발명에 따른 제제는 실온에서 보존될 수 있으며, 반면에 상기 단백질을 함유하는 시판의 제제는 2 내지 8℃의 온도에서 유지되어야 한다.
대부분의 경우에서, 약학적 투여 형태는 동결-건조된, 동결된, 또는 용액의 형태이다. 상기는 단백질, 완충액, 글리신, 아르기닌, 만니톨, 아연, 계면활성제, 덱스트란, EDTA, 또는 기타 부형제를 함유하지만 알라닌/만니톨 질량비 R이 0.1 내지 1인 알라닌 및 만니톨은 포함하지 않는다. 동결 건조된 또는 동결된 형태는 분자의 생화학적 보존 및 생물학적 활성을 유지하는데 사용된다. 동결-건조된 제제는 증류수, 0.9%의 염화나트륨 수용액, 5%의 포도당 수용액과 같은 약학적으로 수용가능한 멸균 용매, 또는 벤질 알콜, 페놀 또는 메타크레졸을 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있는 기타 생리학적으로 수용가능한 용매를 첨가함으로써 사용전에 재구성되어야 한다.
재구성될때까지 실온에서 안정한 제제는 병 형태의 hGH 또는 다중투여펜 형태에 적합한 형태인 경우 이동성 치료에 특히 유리하다.
따라서 제조된 제제는 또한 분석 키트내로 도입될 수 있다.
따라서 본 발명은 동결-건조된 생성물의 바람직한 조성물이다. 상기 동결-건조된 생성물은 용액으로부터 동결-건조 시킴으로써 수득된다.
이러한 제조방법은 혼합, 용해, 여과 및 동결-건조 단계를 포함한다. 동결-건조될 용액의 조성은 하기와 같다:
단백질, pH를 조정하기 위한 약학적으로 수용가능한 완충액, 주입용 물, 알라닌의 질량에 대한 만니톨의 질량비가 0.1 내지 1인 알라닌과 만니톨.
동결-건조될 용액은 하기의 방식처럼 제조된다:
단백질 용액은 겔 여과 컬럼상에서 수득되고, 단백질의 안정성에 적합한 영역으로 pH를 유리시키는 완충액을 포함한다.
바람직한 양의 완충액, 알라닌, 만니톨 및 물을 상기 용액에 첨가하여 모든 부형제를 용해시킨다. 상기 용액을 멸균적으로 여과시키고 용기내로, 바람직하게는 유리병 또는 카풀(carpules)내로 분포시킨다.
상기 용액의 동결-건조는 하기처럼 수행된다.
상기 용액을 일회전 동결시킨 후 동결-건조될 부피 및 상기 용액을 포함하는 용기로 적합하게 하기 위해 승화 및 건조시킨다. 바람직하게는, 대략 -2℃/min의 동결 속도가 Usifroid freeze-drier(France)의 SMH15 또는 SMJ100 또는 SMH2000 형태내에서 선택된다.
상기 동결-건조된 생성물을 건조시킬때의 시간, 온도 및 압력을 동결-건조될 용액의 부피 함수 및 동결-건조된 생성물내 소망의 잔류수 함량으로서 조절한다.
주사가능한 제제를 제조하기 위한 테크닉에 관한 완전한 정보는 당 분야에서 통상의 기술을 가진 사람에게 유용하다.(Remington′s Pharmaceutical Sciences, 1985, 17판, 또는 William NA ＆ Polli GP의 약학제품의 동결건조: 문헌 리뷰, J. Parenteral Sci. Tech., 1984, 38, (2), 48-59 또는 Frank F., Freez-drying : from empiricism to predictability, Cryo-letters, 1990, 11, 93-110).
동결-건조된 생성물은 알라닌이 결정성 형태이고 만니톨은 무정형 형태로 수득된다. 상기 동결-건조된 생성물은 단백질의 생물학적 활성을 손상시키는 일 없이 25℃에서 보존될 수 있다.
본 발명을 기술하기 위해서는, hGH 또는 단백질의 예로서 유레이트 옥시다아제를 선택한다. 따라서, 생물학적으로 활성인 단백질로서 hGH 또는 유레이트 옥시다아제, 다양한 농도의 포스페이트 완충액, pH=7에서 hGH(4 IU/0.5㎖)를 함유하는 용액, 및 pH=8에서 유레이트 옥시다아제(30 EAU/㎖, 만니톨 단독, 알라닌 단독 또는 알라닌/만니톨 혼합물)를 함유하는 용액을 함유하는 몇가지 용액을 제조하고, 동결-건조 및 분석되었다.
상기 조성물이 하기 표 1 및 2의 실시예에서 더 상세히 기술되어 있다. 안정화 시간 및 온도 뿐 아니라 분석 방법이 또한 하기에 기술되어 있다.
[표 1]
[표 2]
다른 매개 변수를 측정하기 위해 사용된 분석 방법은 다음과 같다.
[이량체 및 관련된 고분자량 물질의 양:]
이량체 및 관련된 고분자량 물질의 양은 SUPEROSE 12 컬럼을 사용하는 배제크로마토그래피(SEC-HPLC)로 측정된다(Pharmacia, Ref. 17-0538-01). 상기 생성물을 pH=7.0에서 암모늄 포스페이트 완충용액으로 용리시켰다(1리터의 물내 1.38g의 암모늄 디히드로겐 포스페이트, 0.4ml/minute의 유동속도에서 농축 암모늄 디히드록시드로 pH를 7로 조절했다). 탐색은 220㎚에서 수행했다(상기 함량은 올리고머 + 폴리머의 %로서 분석 결과가 나타나 있다).
이량체 및 고분자량 물질의 양은 또한 European Pharmacopoeia monograph “Somatropine pour preparation injectable”(주사가능한 제제를 위한 소마트로핀) 1994. 1.에 기술된 결과에 따라 결정될 수 있다.
[역상 크로마토그래피에 의한 단백질 적정값(titer)분석
C18-300Å 컬럼-25㎝, 직경 4.6㎜(SYNCHROM, ref. CR103-25)을 사용하는 역상 크로마토그래피로 측정하여 유리병 당 ㎎으로 표현했다. 상기 생성물을 0.1%의 트리플루오로아세트산 75부피(V/V) (TFA) 및 0.08%의 TFA에서 25부피의 아세토니트릴로부터 0.1%의 TFA에서 30부피의 물 및 0.08%의 TFA에서 70부피의 아세토니트릴의 이동상을 통과시킴으로써 구배양식으로 35분 동안 용리하였다. 유동 속도는 분당 1㎖이고 탐색은 220㎚에서 수행된다.
[우레이트 산화제의 효소적 활성 분석]
EAU로 표현되는 우레이트 옥시다아제의 효소활성을 Legoux R, Delpech Bruno, Dumont X, Guillemot JC, Ramond P, Shire D, Caput D, Ferrara P, Loison G, (J. Biol, Chem. 1992, 267(12), 8565-8570)에 따라 292㎚에서 요산의 사라짐을 모니터링함으로써 30℃에서 열고정 큐벳에서 스펙트로포토메트리로 측정한다.
[재구성된 용액의 혼탁도]
용액내 취해진 hGH-함유 동결-건조된 생성물의 혼탁도를 Perkin Elmer 554 스펙트로포토메터내 500㎚에서 스펙트로포토메트리(Ph. Eur. 2(Ⅰ) V.619)에 의하여 측정하였다. 그 결과는 흡광도 단위 ×1000으로 제공된다.
용액내 취해진 우레이트 옥시다아제-함유 동결-건조된 생성물의 혼탁도를 Ratio Hach 18900-00 탁도계로 측정한다. 혼탁도 결과는 하기로 정의되는 비탁 혼탁도 단위(NTU)로 표현된다: American Public Health Association의 물 및 폐수를 측정하기 위한 표준 방법.
단백광의 정도는 분석될 시료를 제어 현탁액과 비교함으로써 European Pharmacopoeia(Ⅱ) V. 6의 방법에 따라 또한 측정한다.
[동결-건조된 생성물의 감각수용성 기준]
상기 기준은 시각적으로 관찰되며, 동결-건조된 생성물의 색깔, 그 구조(붕괴되었거나 아니거나) 및 동결-건조된 생성물의 딱딱한 표면(crust)와 부스러기(crumb) 사이의 가능한 상 변이의 관찰을 고려한다.
[분말상 X-선 굴절도]
동결-건조된 생성물의 X-선 굴절도 분석을 SIEMENS D500 TT 굴절계로 수행했따; 쏘스 : CuKα1; 생성기 : 40KV, 25㎃; 백 단일크로메이터; 슬릿: 1/1/1/0.16/0.6; 파이렉스 랙상에서 샘플링; 스캐닝 영역 : 2 Bragg theta 내 분당 4°내지 40°.
[미세 열분석]
미세 열분석에 의하여 동결-건조된 생성물의 연구를 하기 조건하에서 수행했다:
장치: DSC 7 퍼킨 엘머; 측정; 인듐 및 납; 시료 크기: 50㎕디쉬내 5㎎ 내지 10㎎; 초기 온도: 10℃; 가열 속도 10℃/minute; 최종 온도: 300℃.
[hGH의 탈아민화 형태]
탈아민화형태의 %를 음이온 교환 컬럼(PHARAMCIA mono-Q HR 5/5, ref. 17-0546-01)을 사용하는 음이온 교환 크로마토그래피(AEX-HPLC)로 측정했다. 하기 프로그램을 사용하여 용액 A(1000㎖의 물내 13.8g의 암모늄 디히드로겐 포스페이트) 및 용액 B로서 물로 용리시켰다 : 2분동안 5%의 용액 A, 5분동안 15%의 용액 A, 20분동안 50%의 용액, 최종적으로 5분동안 100%의 용액을 통과시킨 후 5분동안 유지시켰다. hGH 및 탈아민화된 형태의 용리(tR대략 15분)를 220㎚에서 모니터링했다. 유동 속도는 분당 1㎖이다.
이러한 다양한 방법을 사용하여 수득된 분석 결과가 하기에 기술되어 있다.
[이량체 및 관련된 고분자량 물질의 양]
올리고머와 0.5㎖의 물내 취해진 4 IU의 hGH를 함유하는 동결-건조된 생성물의 중합체의 양이 R 비율의 함수로서 측정되었다(제1도). 제1도는 올리고머와 용액의 중합체의 최소량이 R이 0.1 내지 1 일때 값 0.1이 곡선으로부터 보간된다.
추가의 실시예에 의하여, 4IU 및 8IU에서 hGH의 두개의 배치가 25℃ 및 35℃의 안정성에서 모니터링하였다. 6개월의 보존 후 그 안정성이 탁월해진다.
하기의 표 3 및 4는 European Pharmacopoeia standards 와 비교하여 다른 시간 및 온도에서 올리고머와 탈아민화 형태의 중합체의 %를 나타내고 있다.
상기 표에서 R은 0.45.
[표 3]
[표 4]
[우레이트 옥시다아제의 효소 활성]
1㎖의 물내 취해진 우레이트 옥시다아제를 30EAU 함유하는 동결-건조된 생성물의 효소 활성을 35℃에서 1개월 후 R 비율의 함수로서 측정했다(제2도 참조). 제2도는 우레이트 옥시다아제의 초기 효소성이 35℃에서 1개월 후 R이 0.4 내지 1을 보존한다는 것을 나타내고 있다.
추가의 실시예에 의하면, R=0.45 또는 R=0.67인 식은 25℃에서 3개월 후 매우 안정하다(잔류 활성은 시간이 0일때의 잔류 활성이 100%).
[재구성 용액의 혼탁도]
0.5㎖의 물내 취해진 4IU의 hGH를 함유하는 동결-건조된 생성물의 혼탁도가 R 비율의 함수로서 측정되었다(제3도 참조). 제3도는 상기 용액의 최소 혼탁도가 R이 0 내지 1.5일때 수득된다는 것을 나타내고 있다.
1㎖의 물내 취해진 30 EAU의 우레이트 옥시다아제를 함유하는 동결-건조된 생성물이 혼탁도가 R 비율의 함수로서 측정되었다(제4도 참조). 제4도는 용액의 수득된 최소 혼탁도가 0.2 내지 1의 R에서 수득된다는 것을 나타내고 있다.
[동결-건조된 생성물의 감각수용성 기준]
4IU의 hGH 또는 30 EAU의 우레이트 옥시다아제를 함유하고 또는 단백질이 없고, 다양한 양의 포스페이트 완충액을 함유하는 동결-건조된 생성물 각각의 감각수용성 기준이 R 비율의 함수로서 측정되었고 표 5에 나타나 있다. 표 5는 동결-건조된 생서물이 0.125 내지 1.7의 R에서 만족스러운 감각수용성 준거를 나타낸다는 것을 보여주고 있다.
상기 특성들은 시간의 함수로서 변화하지 않는다.
[표 5]
[X-선 회절]
R 비율이 0 내지 +∞로 다양한 알라닌/만니톨 혼합물을 함유하며 수득되는 동결-건조된 생성물의 분말상에 대한 X-선 회절 분석 결과가 표 5에 나타나 있다.
수득된 회절도는 R이 0 내지 1일때의 값이며, 알라닌 결정 격자의 줄만이 나타나 있다; 또한, 회절도의 기준선으로부터의 이탈은 만니톨로 구성된 무정형상의 존재를 나타낸다. R이 커질수록, 만니톨에 의한 무정형상이 커진다. R〉1이면 만니톨이 또한 결정화한다.
무정형상은 R이 0 내지 1일때 만니톨 알라닌을 함유하는 결정상으로 구성된 것이 수득된다.
[미세 열 분석]
4IU의 hGH 또는 30 EAU의 우레이트 옥시다아제를 함유하고, 단백질이 없으며, 다양한 양의 포스페이트 완충액을 함유하는 동결-건조된 생성물의 유리 전이 온도가 R 비율의 반비례 함수로서 측정되었다(제5도 참조).
제5도는 알라닌과 만니톨의 혼합물을 함유하는 동결-건조 생성물에서 수득된 최대 유리 전이 온도가 (1/R)〉1, 즉 R 이 0 내지 1이 수득된다는 것을 나타낸다.
동결-건조된 생성물의 안정성이 최대 온도를 나타내는 것은 동결-건조된 생성물의 유리 전이 온도이다. 따라서 동결-건조된 생성물의 안정성의 최대 온도는 R이 0 내지 1일때 도달된다.
[탈아민화 형태]
4IU 및 8IU 배치상에서 수득된 결과는 European Pharmacopoeia의 소마트로핀 모노그라프 표준과 비교시 매우 수용가능한 매우 작은 편차를 나타내고 있다. 상기 식은 25℃에서 충분히 안정할 것으로 생각된다.
그 결과, 동결-건조된 생성물상에 측정된 각 특성은 하기와 같이 요약될 수 있는 R 값의 간격에서 최적값을 나타낸다:
각 분석 기준(올리고머+폴리머의 %, hGH 안정성, 35℃에서 1개월 후 우레이트 옥시다아제의 효소 활성, hGH 용액의 혼탁도, 우레이트 옥시다아제 용액의 혼탁도, 동결-건조된 생성물의 외관, 알라닌만의 결정체, 최대 유리 전이 온도)는 특성당 고유 최적 간격을 한정한다. 수용 가능한 제제를 수득하기 위해서는 R의 바람직한 간격은 0.1〈R〈1로 정의된다.
하기 실시예가 본 발명을 설명할 것이나 꼭 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[실시예 2]
[실시예 3]
[실시예 4]
[실시예 5]
[실시예 6]
[실시예 7]
[실시예 8]
[실시예 9]

Claims (10)

  1. 활성성분으로서 단백질, 완충액, 및 만니톨의 질량/알라닌의 질량 비율 R이 0.1 내지 1인 단백질의 안정제로서의 알라닌과 만니톨로 구성되는 것을 특징으로 하는 안정하고 동결건조되었으며 약학적으로 수용가능한 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단백질이 호르몬, 효소 또는 사이토카인인 것을 특징으로 하는 제제.
  3. 제1항에 있어서, 주입가능한 용액을 재구성하는 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 제1항에 있어서, 인간 또는 동물내로 피하적, 정맥내 또는 근육내로 주입가능한 용액을 재구성하는 것을 특징으로 하는 제제.
  5. 제2항에 있어서, 상기 호르몬이 hGH인 것을 특징으로 하는 제제.
  6. 제2항에 있어서, 상기 효소가 유레이트 옥시다아제인 것을 특징으로 하는 제제.
  7. 제1항에 있어서, 사이토카인이 인터루킨-13인 것을 특징으로 하는 제제.
  8. 제1항에 있어서, 알라닌이 결정화 형태이고 만니톨이 무정형 형태인 것을 특징으로 하는 제제.
  9. 제1항에 있어서, 동결-건조된 생성물이 무정형상 및 결정성 상으로 구성되어 있으며, 무정형상은 주로 만니톨과 단백질로 구성되어 있으며, 결정성 상은 주로 알라닌으로 구성된 것을 특징으로 하는 제제.
  10. 제2항에 있어서, 완충액이 포스페이트 완충액인 것을 특징으로 하는 제제.
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