NO319370B1 - Fremgangsmate for fremstilling av formulering for behandling eller forebyggelse av type 1 diabetes ved oral administrering av insulin - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av formulering for behandling eller forebyggelse av type 1 diabetes ved oral administrering av insulin Download PDFInfo
- Publication number
- NO319370B1 NO319370B1 NO19931267A NO931267A NO319370B1 NO 319370 B1 NO319370 B1 NO 319370B1 NO 19931267 A NO19931267 A NO 19931267A NO 931267 A NO931267 A NO 931267A NO 319370 B1 NO319370 B1 NO 319370B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- insulin
- diabetes
- formulation
- type
- aerosol
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 256
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 125
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 125
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 125
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 25
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 11
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 17
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 36
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 32
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 26
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 19
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 229940125395 oral insulin Drugs 0.000 description 11
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 6
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 2
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 2
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 2
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 101710137302 Surface antigen S Proteins 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000599 auto-anti-genic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000001434 dietary modification Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/39—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin, cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/543—Mucosal route intranasal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av formulering for behandling eller forebyggelse av type 1 diabetes ved oral administrering av insulin. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen krever ikke parenteral administrering av terapeutiske midler.
Diabetes mellitus skilles i to vide grupper basert på kliniske manifestasjoner, nemlig den ikke-insulinavhengige eller aldersbetingede formen, også kjent som type 2; og den insulinavhengige formen som starter i ungdomsårene, også kjent som type 1. Klinisk er hovedmengden av type 2 diabetes som starter i moden alder overvektige, med manifestasjoner på kliniske symptomer av sykdommen som vanligvis fremtrer ved en alder over 40. Derimot er pasienter med type 1 som inntrer i tidlig alder ikke overvektige i forhold til deres alder og høyde, med rask inntreden av sykdommen ved et tidlig alderstrinn, ofte før 30, selv om type 1 diabetes kan opptre ved en hvilken som helst alder.
Diabetes mellitus er en metabolisk sykdomstilstand i mennesker med en forekomst på ca. 1% i den generelle populasjonen, en fjerdedel av disse er av type 1, den insulinavhengige kategorien (Foster, D.W., Harrison' s Princi<p>les of Internat Medicine. kap. 114, s. 661-678,10. utgave, McGraw-Hill, New York). Sykdommen manifesterer seg som en serie av hormoninduserte metaboliske anormaliteter som kan føre til alvorlige, langvarige og svekkende komplikasjoner innbefattende flere organsystemer omfattende øynene, nyrene, nervene og blodkarene. Patologisk er sykdommen kjennetegnet ved lesjoner av basalmembranene, hvilket kan demonstreres under elektronmikroskop.
Type 1 diabetikere viser karakteristisk meget lavt eller umålbart plasmainsulin med forhøyet glukagon. Uavhengig av hva den nøyaktige etiologien er har de fleste type 1 pasienter sirkulerende antistoffer rettet mot deres egne bukspyttkjertelceller innbefattende antistoffer mot insulin, mot cellecytoplasma av Langerhanske øyer og mot enzymet glutaminsyredekarboksy-lase. En immunrespons spesifikt rettet mot betaceller (insulinproduserende celler) fører til type 1 diabetes. Denne spesifisiteten understøttes av det ovenfor angitte kliniske bildet, siden betaceller utskiller insulin mens alfaceller utskiller glukagon.
Nåværende terapeutiske behandlingsmåter for type 1 diabetes innbefatter modifikasjoner i dietten for å minimalisere hypoglykemi som resulterer fra mangelen på naturlig insulin, som i sin tur er resultatet av ødelagte betaceller. Diett modifiseres også med hensyn på insulinadministrering for å motvirke de hypoglykemiske effektene av hormonet. Uansett behandlingsformen er parenteral administrering av insulin påkrevd for alle type 1 diabetikere, følgelig betegnelsen "insulinavhengig" diabetes.
Konvensjonell insulinbehandling er begrenset til den parenterale (d.v.s. subkutane) administreringen av insulin. Oral administrering av insulin har ikke vært mulig fordi insulinmolekylet ikke kan passere gjennom fordøyelseskanalen i tilstrekkelig intakt form til å tilveiebringe dets terapeutiske fordel. Det har av fagfolk vært foretatt en stadig pågående leting etter alternative fremgangsmåter for å eliminere eller redusere behovet for insulin på grunn av de tallrike problemene forbundet med subkutan administrering av legemidlet. Blant fremgangsmåtene som har vært undersøkt er implanterbare insulinpumper og transplantasjon av bukspyttcelleøyer.
Fordi type 1 diabetes vanligvis manifesterer seg i ungdomsårene og fordi subkutan avlevering av insulin krever strikt selvdisiplin, er samarbeidsvilje ofte et alvorlig problem. I tillegg kan selve handlingen ved parenteral administrering være svært traumatisk for unge mennesker. For legen er det vanskelig nøyaktig å regulere mengden av insulin som er påkrevd ved et hvilket som helst gitt tidspunkt under pasientens dag. Videre er det nær umulig å regulere blodglukosenivåer i diabetiske pasienter med parenteral insulin i det omfang som blodglukose reguleres i normale individer.
I de tidlige trinnene av behandling av type 1 diabetes blir pasienter følgelig ofte enten hyper-glykemiske eller hypoglykemiske fordi den nøyaktige tidsreguleringen av insulininjeksjonene og de påkrevede insulinnivåene ikke er kjente. Etter som behandlingen skrider frem tilpasser legen og, viktigere, pasienten seg til den daglige rutinen, men det foreligger alltid fare for ketoacidose eller hypoglykemi.
I tillegg produserer noen pasienter antistoffer mot det injiserte insulinet selv om de fleste pasienter nå behandles med humant insulin fremstilt ved rekombinant teknologi. Dette kan føre til behovet for høyere insulindoser. Frem til i dag har det ikke foreligget noen vellykket oral doseringsform inneholdende insulin.
Innen teknikken har man lenge søkt etter en fremgangsmåte for å forebygge og/eller behandle type 1 diabetes som ikke innbefatter parenteral administrering av insulin. Forskjellige forsøk med alternative avleveringsfremgangsmåter for insulin har vært mislykkede eller har ikke funnet anvendelse på et praktisk nivå. F.eks. har oral insulin, transkutan insulinavlevering og nasal insulin ikke vært klinisk utnyttet. Oral insulin påvirker ikke blodglukosenivåene. Fordi det har vært nødvendig å injisere lipider i pattedyr som mottar nasal insulin for å få insulinet gjennom neseslimhinnen har denne administreirngsmåten for insulin vært begrenset.
Andre doseringsformer for behandling av type 2 diabetes er tilgjengelige (f.eks. orale sulfonylurearer). Disse oralt administrerte midlene innbefatter ikke insulin, men stimulerer derimot bukspyttkjertelen til å produsere insulin, og er bare effektive for behandling av visse former av type 2 diabetes. Når det gjelder type 1 diabetes er orale midler så som sulfonylurear ineffektive på grunn av den markert reduserte eller ødelagte betacellemassen (Foster, D.W., " Harrison' s Princi<p>les of Internal Medicine". kap. 114, s. 668,10. utgave, McGraw-Hill, New York).
Type 1 diabetes anses som en sykdom av autoimmun etiologi (Eisenbarth, G.S., New Engl. J. Med. 314: 1360-1368, 1986). Forskjellige dyremodeller er tilgjengelige for undersøkelsen av type 1 diabetes som en autoimmun sykdomstilstand. Disse innbefatter BB mus (Nakbookda, A.F., et al., Diabetolojac 14: 199-207,1978) og NOD (non-obese diabetic) mus hvori diabetes utvikler seg spontant (Prochazka et al. Science 237: 286,1987). ¥ycelle spesifikke, CD4 og CD8 T-lymfocytter har vært implikert som forårsakende midler for å skade betaceller, demonstrert ved nedsatt forekomst av type 1 diabetes i NOD mus ( J. Exp. Med. 166:823.1987).
Andre terapier utvikles for behandlingen av autoimmunsykdommer generelt.
Weiner et al., U.S. patentsøknad nr. 460.852 inngitt 21. februar 1990 (det nasjonale trinnet av PCT-søknad nr. PCT/US88/02139, inngitt 24. juni 1988), som er en c-i-p søknad av US patentsøknad nr. 065.734 inngitt 24. juni 1987, beskriver behandlingen av autoimmunsykdommer ved oral administrering av autoantigener.
Weiner et al., US patentsøknad nr. 454.486 inngitt 20. desember 1989, beskriver aerosol administrering av autoantigener, sykdomsundertrykkende fragmenter av nevnte autoantigener og analoger derav som en effektiv fremgangsmåte for å behandle T-celle medierte autoimmunsykdommer.
Weiner et al., US patentsøknad nr. 487.732, inngitt 2. mars 1990, beskriver synergister
(enhancers) for anvendelse med oral administrering av autoantigener, sykdomsundertrykkende fragmenter og analoger derav som effektive behandlinger for T-celle medierte autoimmunsykdommer.
Weiner et al., US patentsøknad nr. 551.632 inngitt 10. juli 1990, som en c-i-p søknad i henhold til regel 62 av US patentsøknad nr. 379.778, inngitt 14. juli 1989 (nå oppgitt), beskriver fremgangsmåter for å forebygge eller behandle uveoretinitis i pattedyr ved oral administrering av renset S antigen.
Nagler-Anderson, et. al., ( Proe. Nati. Acad. Sei ( VSA ) 83: 7443-7446,1986), beskriver den orale administreringen av kollagen for å undertrykke kollagenindusert arthritis i en musemodell.
Imidlertid kan ingen av de ovenfor nevnte behandlingene for autoimmunsykdommer anvendes ved behandling av type 1 diabetes fordi antigenene som er innbefattet i frembringelsen og opprettholdelsen av type 1 sykdom ikke er identifisert.
Det er derfor et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåter for fremstilling av en formulering for behandling eller forebygging av B-celledestruksjon hos et pattedyr som har manifesterte symptomer eller har risiko for å utvikle type I diabetes, kjennetegnet ved at en mengde av et middel utvalgt fra insulin, automimmunresponssuppressive fragmenter av insulin og analoger derav, nevnte mengde varierer fra 1 mg til 100 mg og er effektiv for behandling eller forebygging av nevnte p-celledestruksjon, blir blandet med minst en bærer eller fortynningsmiddel tilpasset innføring og deretter oppmaling, sammenpressing eller innkapsling av nevnte formulering til en fast oral formulering, hvori formuleringen ikke har en endokrinologisk effekt etter innføring.
Et annet formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en formulering tilpasset administrasjon ved inhalering for behandling eller forebygging av B-celledestruksjon hos et pattedyr som har manifesterte symptomer eller har risiko for å utvikle type I diabetes, hvori medikamentet ikke har en endokrinologisk effekt, kjennetegnet ved at et middel utvalgt fra insulin, autoimmunresponssuppressive fragmenter av insulin og analoger derav, blandes med minst en bærer eller fortynningsmiddel og males til et fast pulver som innbefatter partikler med et inhalerbart størrelsesområde, nevnte partikler pakkes i en inhalerbar fast pulverformulering som inneholder en mengde av nevnte middel varierende fra 1 mg til 1000 mg og effektiv til å behandle eller forebygge nevnte p-celledestruksjon, hvori nevnte pulverformulering ikke har en endokrinologisk effekt etter dens innføring.
Et ytterligere formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en flytende inhalerbar doseringsform for å behandle eller forebygge B-celledestruksjon hos et pattedyr som har manifesterte symptomer eller har risiko for å utvikle type I diabetes, kjennetegnet ved at en mengde av et middel utvalgt fra insulin, autoimmunresponssuppressive fragmenter av insulin og analoger derav blandes med minst en flytende bærer eller fortynningsmiddel for å danne en vandig løsning, hvori det blir tatt ut en alikvot av nevnte løsning som inneholder en mengde av nevnte middel innenfor området 1 til 1000 mg som er effektiv til å behandle eller undertrykke nevnte p-celledestruksjon, og deretter introdusere nevnte løsning inn i en spray- eller aerosolanordning og suspendere nevnte alikvot av nevnte løsning i inhalerbare aerosol- eller spraydråper i en bærergass, hvori nevnte flytende inhalerbare formulering er uten en endokrinologisk effekt etter inhaleringen.
Disse og andre formål ved foreliggende oppfinnelse vil fremgå for fagmannen i lys av det følgende.
Det er uventet oppdaget at oral administrering av insulin er en effektiv behandling for å eliminere eller redusere behovet for insulin i type 1 diabetikere. Oral insulin kan forhindre eller redusere betacelleødeleggelse og derved redusere eller eliminere tradisjonell parenteral insulinbehandling.
Oralt administrerbare farmasøytiske preparater inneholdende insulin fremstilles og administreres til pattedyr som har manifesterte symptomer på type 1 diabetes og/eller er diagnostisert som de har type 1 diabetes. I tillegg behandles objekter som er i fare for å utvikle type 1 diabetes (d.v.s. som har demonstrert en disposisjon for å utvikle type 1 diabetes ved egnede bestemmelsesmåter, så som genetiske undersøkelser og analyse) med tilsvarende orale preparater av insulin.
Farmasøytiske preparater for oral eller enteral administrering for å behandle type 1 diabetes fremstilles fra kommersielt tilgjengelig insulin og en farmasøytisk akseptabel bærer som er egnet for oralt inntak. Mengden insulin i hver dose kan være mellom 1 mg og 1000 mg. Imidlertid varierer den samlede dosen som er påkrevd for behandling i henhold til individet. Generelt er den samlede mengden insulin som er påkrevd ved utførelse av foreliggende oppfinnelse en langt større dose enn dosen som administreres parenteralt for å beskytte et individ som er angrepet av type 1 diabetes mot ketoacidose.
I tillegg kan et aerosol avleveringssystem fremstilles med tilsvarende doser av insulin som angitt ovenfor med en farmasøytisk egnet bærer eller et fortynningsmiddel. Disse og andre forbedringer vil bli beskrevet i den følgende beskrivelsen, tegningene og de etterfølgende kravene. Fig. 1 er en grafisk fremstilling som viser effektene av oralt administrert insulin fra svin på diabetes i NOD mus. Fig. 2 er en grafisk fremstilling som viser effektene av oralt insulin fra svin på serum glukosekonsentrasjoner etter administrering av oralt insulin i NOD mus. Fig. 3 er en grafisk fremstilling som viser effekten av oral administrering av pankreatiske ekstrakter tilført med ukentlige intervaller på utviklingen av diabetes i NOD mus.
Alle patentsøknader, patenter og litteraturreferanser som det her er vist til er innbefattet heri som henvisning i sin helhet.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot behovet for et alternativ til eksisterende fremgangsmåter. Fordi type 1 pasienter overveiende er unge mennesker, er det antatt at langvarig insulinbehandling ikke lenger vil være påkrevd på grunn av bevarelse av uskadet betacellefunksjon dersom behandling initieres ved utbruddet av sykdommen ved anvendelse av fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse. Dersom fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse initieres ved et tidspunkt hvor en viss betacellefunksjon fremdeles eksisterer, kan parenteral insulinbehandling i tillegg reduseres. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter hvorved langvarig insulinbehandling kan reduseres eller ikke lenger være påkrevd.
Det er nå overraskende oppdaget at oral og/eller aerosol administrering av insulin (eller sykdomsundertrykkende fragmenter av insulin eller analoger derav) er effektiv for behandling og forebyggelse av type 1 diabetes. Dette er en radikal forskjell fra tradisjonell (parenteral) insulinterapi ved at insulin administreres for å dempe eller stenge av vertens autoimmunrespons og ikke på grunn av dets endokrinologiske (metaboliske) effekt. Oral administrering av insulin har ikke vist seg effektivt ved behandling av noen form for diabetes fordi proteolytiske enzymer som er til stede i magen og fordøyelsessystemet nedbryter polypeptidet før det kan nå blod-strømmen. I tillegg er intranasal administrering av insulin heller ikke påvist effektivt ved behandling av noen form for diabetes.
Uten ønske om å være bundet til noen spesiell teori for virkningen antas det at oral eller aerosol administrering av insulin ifølge foreliggende oppfinnelse påvirker den immunologiske patogenesen av type 1 diabetes ved fremkallingen av suppressor T-celler.
I de følgende diskusjonene skal de følgende betegnelsene ha betydningene angitt nedenfor.
"Behandling" skal bety behandlingen av aktiv sykdom i pasienter med et visst nivå av uskadede, insulinproduserende betaceller så vel som profylaktisk administrering for anvendelse i pasienter som har en høy fare for å utvikle sykdommen.
"Oral administrering" skal bety både oral administrering og enteral administrering (direkte inkubering i magen).
"Individer i fare" for type 1 diabetes skal bety a) individer som har en blodsslektning med type 1 diabetes; b) autoantistoffpositive individer uten åpen type 1 diabetes. Disse autoantistoffene innbefatter cytoplasmiske øycelle autoantistoffer, insulin antistoffer og glutaminsyre-dekarboksylase autoantistoffer; c) individer med histokompatibilitet (HLA) type DR3 eller DR4DQW8; d) individer med glukose anormaliteter, så som mangel på første fase insulin-utskillelse ved glukose toleransetester.
"Pattedyr" skal bety en hvilken som helst organisme som har et immunsystem og derfor er mottagelig for type 1 diabetes.
"Aktiv sykdom" skal bety autoimmun ødeleggelse av øy betaceller.
"Aerosol" refererer til finfordelte faststoff eller flytende partikler som kan dannes ved anvendelse av et system satt under trykk, så som en forstøver. Det flytende eller faste kildematerialet inneholder insulin og/eller sykdomsundertrykkende fragmenter av insulin og analoger derav som definert heri.
"Sykdomsundertrykkende fragmenter" av insulin innbefatter et hvilket som helst peptid eller polypeptid inneholdende partielle aminosyresekvenser eller enheter av insulin og som har evnen til å behandle eller forebygge en sykdom som har egenskapene for type 1 diabetes. Slike fragmenter behøver ikke å inneha de autoantigeniske eller endokrinologiske (metaboliske) egenskapene for hele insulinmolekylet.
"Analoger" av insulin eller sykdomsundertrykkende fragmenter derav refererer til forbindelser som er strukturelt beslektet med insulin eller sykdomsundertrykkende fragmenter derav som har den samme biologiske aktiviteten, d.v.s. evnen til å undertrykke eller forebygge sykdoms-symptomer på type 1 diabetes ved oral- eller aerosoladministrering. Som et ikke-begrensende eksempel innbefatter betegnelsen peptider som har aminosyresekvenser som adskiller seg fra aminosyresekvensen av insulin eller sykdomsundertrykkende fragmenter derav med en eller flere aminosyrerester mens de fremdeles bevarer den sykdomsundertrykkende aktiviteten av insulin eller dets evne til å forebygge eller lette symptomene av type 1 diabetes. Disse analogene har ikke nødvendigvis de endokrinologiske effektene av insulin.
Ifølge foreliggende oppfinnelse ble det utført forsøk hvori NOD (non-obese diabetic) mus, som utvikler diabetes spontant mellom 11 og 52 ukers alder, hadde en lavere forekomst av diabetes ved alle doser av oralt administrert insulin på en doseavhengig måte. I alle dyrene som mottok den høyeste dosen av oralt insulin (1 mg) unnlot 100 % av de behandlede dyrene å utvikle diabetes.
Selv om det er relativt enkelt å kontrollere symptomene på type 1 diabetes med parenteralt insulin, er det vanskelig å normalisere en pasients blodsukker gjennom 24 timer ved å anvende tradisjonell insulinbehandling gitt som en eller to injeksjoner pr. dag.
Det bør bemerkes at fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke vil eliminere behovet for parenteral insulinbehandling i pasienter med ødelagte betaceller som ikke produserer nok insulin til å regulere deres blodsukker. Ved anvendelse av fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse vil imidlertid nylig diagnostiserte type 1 diabetiske pasienter eller de som står i fare for å utvikle sykdommen (som definert ovenfor), som har i det vesentlige intakte (uskadede) betaceller, ikke fortsette å utvikle type 1 diabetes og parenteral insulinadministrering kan elimineres.
Insulin for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås fra tallrike kommersielle kilder så som Novo Laboratories (Danbury, CT), Nordisk-USA (Rockville, MO) og Eli Lilly og Co. (Indianapolis, IN). Svineavledet insulin, humant semisyntetisk insulin (Nordisk-USA) og klonet rekombinant insulin (Eli Lilly) kan benyttes ved utførelse av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.
Sykdomsundertrykkende fragmenter og analoger av insulin for anvendelse ved foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved å anvende velkjente synteseteknikker i fast fase (Merrifield, R.B. Fed. Proe. Am. Soc. Ex. Biol. 21:412,1962 oe J. Am. Chem. Soc. 85: 2149,1963; Mitchel A.R. et al., J. Am. Chem. Soc. 98: 7357, 1976; Tam, J. et al., J. Am. Chem. Soc. 105: 6442, 1983). Analoger kan konstrueres ved å identifisere en ekvivalent aminosyresekvens og anvende peptid synteseteknikkene beskrevet ovenfor.
Analoger kan tilveiebringes ved å anvende den kjente aminosyresekvensen av insulin som beskrevet i " Atlas of Protein Sequence and Structure", Nati. Biochem. Res. Foundation, bind 5, sider 209-211.
Sykdomsundertrykkende analoger og fragmenter kan også oppnås ved å anvende rekombinante DNA-teknikker som er velkjente innen teknikken.
Sykdomsundertrykkende fragmenter av insulin og analoger derav kan identifiseres ved å anvende rutineforsøk ved anvendelse av egnede in vivo systemer, som de som er angitt i eksemplene 1-5 nedenfor.
Insulin eller sykdomsundertrykkende fragmenter eller analoger anvendes oralt eller enteralt, i en mengde på mellom ca. 2 mg pr. kg kroppsvekt av nevnte pattedyr og ca. 10 mg pr. kg kroppsvekt av nevnte pattedyr pr. dag, og kan administreres i en enkeltdoseform eller flerdoseformer. Fortrinnsvis administreres insulinet i en mengde mellom ca. 2,5 mg og ca. 5,0 mg pr. kg kroppsvekt av nevnte pattedyr pr. dag. Den nøyaktige mengden som skal administreres vil variere avhengig av alvoret og trinnet av pasientens sykdom og den fysiske tilstanden for pasienten.
Orale preparater som kommer til anvendelse ifølge oppfinnelsen kan i tillegg innbefatte inerte bestanddeler innbefattende farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler, fyllstoffer, oppløseliggjørende eller emulgerende midler og salter som velkjent innen teknikken. F. eks. kan
tabletter formuleres i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter ved anvendelse av faste bærere som er velkjente innen teknikken. Kapsler anvendt kan fremstilles fra et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt materiale så som gelatin eller cellulosederivater. Orale avleveringssy-stemer med vedvarende frigivelse og/eller enteriske belegg for oralt administrerte doseringsformer er også innbefattet, så som de som er beskrevet i US patent nr. 4.704.295, utstedt 3. november 1987, US patent nr. 4.556.552, utstedt 3. desember 1985, US patent nr. 4.309.404, utstedt 5. januar 1982, og US patent nr. 4.309.406, utstedt 5. januar 1982.
Eksempler på faste bærere innbefatter bentonitt, silisiumoksid og andre vanlig anvendte bærere. Ytterligere ikke-begrensende eksempler på bærere og fortynningsmidler som kan anvendes i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter saltvann og en hvilken som helst fysiologisk bufret saltvannsoppløsning så som fosfatbufret saltvann (PBS) og vann.
Det skal understrekes at enhetsinnholdet av aktiv bestanddel eller bestanddeler inneholdt i en individuell dose av hver doseringsform ikke i seg selv må utgjøre en effektiv mengde, idet den nødvendige effektive mengden kan nås ved administrering av et stort antall doseringsenheter.
Den foretrukne administreirngsmåten av doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse er oralt eller enteralt. Foretrukne orale eller enterale farmasøytiske preparater eller doseringsformer kan f.eks. innbefatte mellom ca. 1 mg og ca. 1000 mg insulin.
Alternativt kan farmasøytiske preparater eller doseringsformer også administreres til pattedyr som lider av sykdommer som har egenskapene for type 1 diabetes i aerosol form. Det er ventet at lavere mengder av insulin, sykdomsundertrykkende fragmenter eller analoger derav vil være påkrevd ved anvendelse av aerosol administrering for behandling eller forebyggelse av type 1 diabetes, som funnet ved behandling av eksperimentell allergisk encefalomyelinitt (EAE) med myelin basal protein (MBP) og adjuvant arthritis med kollagen som beskrevet i US patentsøknad nr. 454.486 inngitt 20. desember 1989. Mengdene av insulin eller sykdomsundertrykkende fragmenter eller analoger derav som kan administreres i en aerosol doseringsform vil være mellom ca. 0,1 mg og 10 mg pr. kg kroppsvekt av et pattedyr pr. dag, og kan administreres i en enkeltdoseform eller flerdoseformer. Den nøyaktige mengden som skal administreres vil variere avhengig av tilstanden og alvoret i pasientens sykdom og pasientens fysiske tilstand. Farmasøytiske aerosolformuleringer kan, som valgfrie bestanddeler, innbefatte farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler, oppløseliggjørende eller emulgerende midler, og salter av typen som er velkjente innen teknikken. Eksempler på slike stoffer innbefatter normale saltvannsoppløsninger, så som fysiologisk bufrede saltvannsoppløsninger, og vann.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utøves der insulin eller sykdomsundertrykkende fragmenter eller analoger derav er i en aerosol eller inhalert form. Insulinet og beslektede forbindelser kan administreres som et tørt pulver eller i en vandig oppløsning. Foretrukne farmasøytiske aerosol-preparater kan f.eks. innbefatte en fysiologisk akseptabel bufret saltvannsoppløsning inne-holdende mellom ca. 1 mg og ca. 1000 mg insulin, sykdomsundertrykkende fragmenter eller analoger derav.
Tørr aerosol i form av finfordelte faste partikler av insulin, sykdomsundertrykkende fragmenter eller analoger derav som ikke er oppløst eller suspendert i en væske er også nyttige ved utførelsen av foreliggende oppfinnelse. Insulinet kan være i form av støvpulvere og innbefatte finfordelte partikler som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mellom ca. 1 og 5 um, fortrinnsvis mellom 2 og 3 um. Finfordelte partikler kan fremstilles ved pulverisering og siktfiltrering ved anvendelse av teknikker som er velkjente innen fagområdet. Partiklene kan administreres ved inhalering av en på forhånd bestemt mengde av det finfordelte materialet, som kan være i form av et pulver.
Spesifikke, ikke-begrensende, eksempler på bærerne og/eller fortynningsmidlene som er nyttige i de farmasøytiske aerosolpreparatene innbefatter vann og fysiologisk akseptable bufrede salt-vannsoppløsninger, så som fosfatbufrede saltvannsoppløsninger, pH 7,0 - 8,0.
De farmasøytiske preparatene kan administreres i form av en aerosolspray ved anvendelse av f.eks. en forstøver som beskrevet i US patent nr. 4.624.251 utstedt 25. november 1986; 3.703.173 utstedt 21. november 1972; 3.561.444 utstedt 9. februar 1971 og 4.635.627 utstedt 13. januar 1971. Aerosolmaterialet inhaleres av objektet som behandles.
Andre systemer for aerosol avlevering, så som utmålingsdoseinhalatoren (MDI) under trykk og tørrpulveirnhalatoren beskrevet i Newman, S.P. " Aerosols and the Lung", Clarke, S.W. og Davia, D. red. side 197-224, Butterworths, London, England, 1984, kan anvendes ved utførelse av foreliggende oppfinnelse.
Aerosolavleveirngssystemer av typen som her er beskrevet er tilgjengelige fra tallrike kommersielle kilder innbefattende Fisons Corporation (Bedford, MA), Schering Corp. (Kenilworth, NJ) og American Pharmoseal Co., (Valencia, CA).
Det er ventet at fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt velegnede for anvendelse ved pediatriske eller unge pasienter som utvikler type 1 diabetes eller det første året etter inntreden av hyperglykemi, hvor de sekundære effektene av sykdommen (så som vaskulær skade, nyreskade og diabetisk retinopati) ikke er totalt manifestert. Dette er også de pasientene hvor de traumatiske effektene av daglige insulininjeksjoner vanligvis er mest påtagelige.
Som vist i eksemplene angitt nedenfor, reduserte oral administrering av insulin til NOD mus antallet av disse musene som senere fortsatte å utvikle diabetes ved alle undersøkte doseringer. Ved den høyeste anvendte dosen (1 mg) utviklet i tillegg ingen av musene diabetes. I tillegg, som vist i eksempel 2, var effektene av oralt insulin ikke forårsaket av en reduksjon i serumglukose-konsentrasjonene i disse dyrene og var følgelig ikke en metabolisk effekt. Som vist i eksempel 3 nedenfor førte i tillegg foring av NOD mus med pankreatisk ekstrakt også til en reduksjon i antallet dyr som utviklet diabetes, om enn i mindre grad enn for de som fikk oralt insulin.
Innledende forsøk har vist at NOD mus tilført 1 mg insulin hadde færre inflammatoriske immunsystemceller som omga bukspyttkjertelen (en tilstand kjent som insulinitis) enn PBS-tilførte NOD mus (data ikke vist). Derfor synes oral administrering av insulin til NOD mus å påvirke infiltreringen av immunsystemceller i bukspyttkjertelen og følgelig stoppe sykdoms-fremtreden ved å bevare betacellefunksjon.
Foreliggende oppfinnelse er beskrevet ytterligere nedenfor i arbeidseksempler som er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse uten å redusere dens omfang.
Eksempel 1:
Virkningen av tilførsel av svineinsulin på spontan diabetes i NOD mus
NOD (non-obese diabetic) mus ble oppnådd fra Taconic Laboratories (Germantown, MA) ved 4 ukers alder. Det var totalt 30 dyr i hver av gruppene nevnt nedenfor ved begynnelsen av forsøket. Ved 414 ukers alder ble dyrene oralt administrert svineinsulin (Novo Laboratories, Danbury, CT). Hvert dyr fikk to behandlinger oralt to ganger i uken inntil 9 ukers alder. Dyrene ble deretter tilført enten saltvannsoppløsning (kontroll) eller 10 mikrogram, 100 mikrogram eller 1 milligram av svineinsulin. Dyrene ble tilført (gavaged) med en 18 gauge nål med kulespiss (Popper and Sons, Inc., New Hyde Park, NY). Med begynnelse ved 10 uker fikk dyrene deretter tilførsel en gang i uken i totalt 33 uker. Med begynnelse etter 12 uker ble urinen undersøkt hver uke med henblikk på nærvær av glukose ved anvendelse av "Glucosuria" forsøkstape (Eli Lilly, Indianapolis, IN). Dersom et dyr hadde +3 eller høyere på glukoseuirntesten ble det tatt en serumprøve og blodglukose ble målt ved anvendelse av en gtukoseanalysator (Beckman). Dersom blodglukose var 220 eller høyere, ble dyrene klassifisert som diabetiske og deretter avlivet.
Som vist i Fig. 1 utviklet det seg ikke noe diabetes i noen av dyrene tilført 1 mg insulin, mens diabetes utviklet seg i kontrollgruppen og i gruppene som fikk 10 mikrogram og 100 mikrogram på en doseavhengig måte. P-verdien som sammenligner tilførselen på 1 mg med kontrollen er p<0,008, mens i tilførselen på 100 mikrogram er p<0,09.
Det normale blodinsulinnivået i et dyr er mellom 120 til 170 mg/dekaliter eller mg/dl. Blodsukrene i dyrene som ble tilført PBS som utviklet diabetes var: 575,485,459, 500, 375,400, 362, 395,480 mg/dl.
Blodsukkeret i dyrene som ble tilført 10 mikrogram insulin som utviklet diabetes var: 330, 420,315,459, 520, 487 mg/dl.
Blodsukkeret i dyr tilført 100 mikrogram insulin som ble diabetiske var:
290, 600,450, 500 mg/dl.
Dyrene som ble tilført 1 mg insulin ble også undersøkt med tanke på blodsukker. Ingen av dyrene utviklet diabetes målt ved urintesting, men blodsukkeret ble undersøkt som en bekreftelse. Blodsukker på 10 representative dyr fra gruppen tilført 1 mg insulin var: 174, 128, 125, 125, 145, 123, 136, 155, 115, 130 mg/dl.
Eksempel 2:
Glukose etter oral insulin i fastende 7 uker gamle NOD mus
For å bestemme om noen endokrinologiske (d.v.s. direkte nedsetning av blodsukker) effekter fant sted etter tilførsel av insulin ble 7 uker gamle NOD mus (5 mus pr. gruppe) tilført 1 mg svineinsulin eller 1 mg av myelin basal protein (oppnådd fra Pel Freez, Rogers, AR) som et kontrollprotein. Blodglukose ble deretter målt over den neste 24 timers perioden. Som en positiv kontroll ble en separat gruppe dyr subkutant injisert med 20 mikrogram svineinsulin. Alle dyrene ble holdt i fastende tilstand.
Som vist i Fig. 3, hadde dyrene som ble gitt subkutant insulin et øyeblikkelig fall i glukosenivået med en reduksjon på ca. 80 mg % som vedvarte over en 4 timers periode og som deretter langsomt returnerte til det normale. Dyr som mottok oralt insulin eller oralt myelin basal protein hadde intet fall i blodglukose; det var derimot en økning i blodglukose som trolig er forbundet med proteinbelastningen. Over de neste 24 timene var det en gradvis reduksjon i blodglukose i alle gruppene av dyr siden dyrene var i fastende tilstand. Dette ble observert både i dyr tilført insulin og dyr tilført myelin basal protein.
Disse resultatene demonstrerer at det ikke var noen endokrinologiske (metaboliske) effekter fra tilførsel av oralt insulin. På bakgrunn av publiserte data når det gjelder generering av immuno-logisk toleranse og immunologiske effekter etter oral administrering av proteiner antyder disse resultatene sterkt at oral administrering av insulin påvirker den immunologiske patogenesen av diabetes i NOD musene.
Eksempel 3:
Virkning av oral administrering av bukspvttkjertelekstrakt tilført med ukentlige intervaller
Et identisk forsøk med eksempel 1 ble utført hvori NOD mus (14-17 pr. gruppe) ble tilført en homogenisert bukspyttkjertel avledet fra Lewis rotter i 0,5 ml PBS. Som vist i Fig. 3, var det en reduksjon i utviklingen av diabetes i ekstrakttilførte dyr sammenlignet med kontroller. Ikke desto mindre er effekten ikke så dramatisk og fullstendig som den som observeres i dyr tilført insulin. Disse resultatene viser en viss effekt ved tilførsel av bukspyttkjertelvev og fremhever potensen av insulinforsøkene beskrevet ovenfor.
Eksempel 4:
Virkning av aerosol administrering av insulin på diabetes i NOD mus
Insulin (0 til 1 mg som i eksempler 1 og 2) administreres til NOD mus som beskrevet ovenfor i eksempler 1 og 2 bortsett fra i aerosolform ved hjelp av forstøver.
Det er ventet at insulin i aerosolform vil være mer effektivt ved forebyggelse av manifestasjonen på symptomer (d.v.s. hypoglykemi) av type 1 diabetes i de behandlede musene.
Eksempel 5:
Behandling av innledende trinn av diabetes i NOD mus
Insulin (0 til 1 mg som i eksempler 1 og 2) administreres til NOD mus som lider av hypoglykemi i en oral og aerosol form. Behandlingene begynner ved 12-20 ukers alder, hvorved serum-glukosenivåene er ved hypoglykemiske konsentrasjoner i en viss prosentandel av dyr før inntreden av diabetes.
Det er ventet at både oral og aerosol administrering av insulin vil føre til reduksjon i serumglukosenkonsentrasjoner til nær normale nivåer og bevarelse av betacellefunksjon.
Claims (10)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av en formulering for behandling eller forebygging av JJ-celledestruksjon hos et pattedyr som har manifesterte symptomer eller har risiko for å utvikle type I diabetes, karakterisert ved at en mengde av et middel utvalgt fra insulin, automirnmunresponssuppressive fragmenter av insulin og analoger derav, nevnte mengde varierer fra 1 mg til 100 mg og er effektiv for behandling eller forebygging av nevnte p-celledestruksjon, blir blandet med minst en bærer eller fortynningsmiddel tilpasset innføring og deretter oppmaling, sammenpressing eller innkapsling av nevnte formulering til en fast oral formulering, hvori formuleringen ikke har en endokrinologisk effekt etter innføring.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at nevnte faste formulering er utvalgt fra en tablett, en kapsel og en kaplett.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at bæreren eller fortynningsmidlet er utvalgt fra gelatin, cellulosederivater, bentonitt og silika.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av en formulering tilpasset administrasjon ved inhalering for behandling eller forebygging av 6-celledestruksjon hos et pattedyr som har manifesterte symptomer eller har risiko for å utvikle type I diabetes, hvori medikamentet ikke har en endokrinologisk effekt, karakterisert ved at et middel utvalgt fra insulin, autoimmunresponssuppressive fragmenter av insulin og analoger derav, blandes med minst en bærer eller fortynningsmiddel og males til et fast pulver som innbefatter partikler med et inhalerbart størrelsesområde, nevnte partikler pakkes i en inhalerbar fast pulverformulering som inneholder en mengde av nevnte middel varierende fra 1 mg til 1000 mg og effektiv til å behandle eller forebygge nevnte p-celledestruksjon, hvori nevnte pulverformulering ikke har en endokrinologisk effekt etter dens innføring.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter å drive nevnte faste pulverformulering inn i en inhalerbar fast pulversuspensjon i en bærergass ved anvendelse av en aerosol-anordning.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den faste pulverformuleringen er en aerosol.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den faste pulverformuleringen ytterligere er karakterisert ved at partiklene har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 1 til 5 mikron.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den faste pulverformuleringen ytterligere er karakterisert ved at partiklene har en foretrukket gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 2 til 3 mikron.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at aerosolen inneholder en mengde av nevnte middel som korresponderer til 0,1 mg til 10 mg per kg kroppsvekt av pattedyret.
10.
Fremgangsmåte for fremstilling av en flytende inhalerbar doseringsform for å behandle eller forebygge B-celledestruksjon hos et pattedyr som har manifesterte symptomer eller har risiko for å utvikle type I diabetes, karakterisert ved at en mengde av et middel utvalgt fra insulin, autoimmunresponssuppressive fragmenter av insulin og analoger derav blandes med minst en flytende bærer eller fortynningsmiddel for å danne en vandig løsning, hvori det blir tatt ut en alikvot av nevnte løsning som inneholder en mengde av nevnte middel innenfor området 1 til 1000 mg som er effektiv til å behandle eller undertrykke nevnte P-celledestruksjon, og deretter introdusere nevnte løsning inn i en spray- eller aerosolanordning og suspendere nevnte alikvot av nevnte løsning i inhalerbare aerosol- eller spraydråper i en bærergass, hvori nevnte flytende inhalerbare formulering er uten en endokrinologisk effekt etter inhaleringen.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59546890A | 1990-10-10 | 1990-10-10 | |
PCT/US1991/007475 WO1992006704A1 (en) | 1990-10-10 | 1991-10-10 | Method of treating or preventing type 1 diabetes by oral administration of insulin |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO931267D0 NO931267D0 (no) | 1993-04-01 |
NO931267L NO931267L (no) | 1993-05-05 |
NO319370B1 true NO319370B1 (no) | 2005-07-25 |
Family
ID=24383359
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19931267A NO319370B1 (no) | 1990-10-10 | 1993-04-01 | Fremgangsmate for fremstilling av formulering for behandling eller forebyggelse av type 1 diabetes ved oral administrering av insulin |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5763396A (no) |
EP (1) | EP0552256B1 (no) |
JP (1) | JP2548056B2 (no) |
KR (1) | KR100239743B1 (no) |
AT (1) | ATE204178T1 (no) |
AU (1) | AU659419B2 (no) |
BR (1) | BR9106977A (no) |
CA (1) | CA2093806C (no) |
DE (1) | DE69132688T2 (no) |
DK (1) | DK0552256T3 (no) |
ES (1) | ES2162615T3 (no) |
HU (2) | HU225054B1 (no) |
IL (1) | IL99699A (no) |
NO (1) | NO319370B1 (no) |
WO (1) | WO1992006704A1 (no) |
Families Citing this family (176)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5645820A (en) * | 1987-06-24 | 1997-07-08 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
US5571500A (en) * | 1987-06-24 | 1996-11-05 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases through administration by inhalation of autoantigens |
US5869054A (en) * | 1987-06-24 | 1999-02-09 | Autoimmune Inc. | Treatment of multiple sclerosis by oral administration of autoantigens |
US5571499A (en) * | 1987-06-24 | 1996-11-05 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
US5641474A (en) * | 1987-06-24 | 1997-06-24 | Autoimmune, Inc. | Prevention of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
US6113903A (en) * | 1989-03-21 | 2000-09-05 | The Immune Response Corporation | Peptides and methods against diabetes |
IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
US7448375B2 (en) * | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
US5891435A (en) * | 1993-04-16 | 1999-04-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Methods and compositions for delaying or preventing the onset of autoimmune disease |
US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US5830853A (en) | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
GB9319429D0 (en) * | 1993-09-21 | 1993-11-03 | London Health Ass | Methods and products for controlling immune responses in mammals |
US6165976A (en) | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
PL320856A1 (en) | 1994-12-22 | 1997-11-10 | Astra Ab | Aerosol drug preparations |
AU703532B2 (en) * | 1994-12-22 | 1999-03-25 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, PTH |
US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
JPH11509195A (ja) * | 1995-06-30 | 1999-08-17 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 糖尿病の特徴を有する疾患の予防 |
US6488933B2 (en) | 1995-07-05 | 2002-12-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Preparations for the treatment of T cell mediated diseases |
US5856446A (en) * | 1995-07-07 | 1999-01-05 | Autoimmune Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with low dose type II collagen |
WO1997009061A1 (en) * | 1995-09-06 | 1997-03-13 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diabetes via administration of hormonally ineffective insulin |
SE520392C2 (sv) * | 1996-09-27 | 2003-07-01 | Creative Peptides Sweden Ab C | Specifika peptider för behandling av diabetes mellitus |
US20050025758A1 (en) * | 1996-10-01 | 2005-02-03 | Harrison Leonard Charles | Method and compositions for treatment of insulin-dependant diabetes mellitus |
JP2001511187A (ja) * | 1997-02-28 | 2001-08-07 | エンゾー セラピュウティクス, インコーポレイテッド | 選択的免疫ダウンレギュレーション(sidr)を行う新規プロセス |
US5948407A (en) * | 1997-03-19 | 1999-09-07 | Shire Laboratories Inc. | Oral induction of tolerance to parenterally administered non-autologous polypeptides |
US20060239930A1 (en) * | 1997-08-04 | 2006-10-26 | Herbert Lamche | Process for nebulizing aqueous compositions containing highly concentrated insulin |
DE19733651A1 (de) * | 1997-08-04 | 1999-02-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Wässrige Aerosolzubereitungen enthaltend biologisch aktive Markomoleküle und Verfahren zur Erzeugung entsprechender Aerosole |
US6068844A (en) * | 1997-12-19 | 2000-05-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Increased resistance to stroke by developing immunologic tolerance to myelin or components thereof |
US20040062802A1 (en) * | 1998-04-02 | 2004-04-01 | Hermelin Victor M. | Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being |
US5945123A (en) * | 1998-04-02 | 1999-08-31 | K-V Pharmaceutical Company | Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being |
US20050197283A1 (en) * | 1998-10-04 | 2005-09-08 | Vascular Biogenics Ltd. | Compositions containing beta 2-glycoprotein I for the prevention and/or treatment of vascular disease |
IL126447A (en) * | 1998-10-04 | 2004-09-27 | Vascular Biogenics Ltd | An immune preparation that confers tolerance in oral administration and its use in the prevention and / or treatment of atherosclerosis |
US20060171899A1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-08-03 | Akwete Adjei | Water-stabilized aerosol formulation system and method of making |
US6417208B1 (en) * | 1999-02-05 | 2002-07-09 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Method of identification of inhibitors of PDE1C |
US7534605B2 (en) * | 1999-06-08 | 2009-05-19 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | CD44 polypeptides, polynucleotides encoding same, antibodies directed thereagainst and method of using same for diagnosing and treating inflammatory diseases |
CA2274414A1 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-11 | Universite Laval | Dietary fish protein for use in restoring normal insulin function insulin-resistant individuals |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
JP4713798B2 (ja) * | 1999-06-29 | 2011-06-29 | マンカインド コーポレイション | ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化 |
US6540982B1 (en) * | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
US7166280B2 (en) * | 2000-04-06 | 2007-01-23 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
US20100303769A1 (en) * | 2000-04-06 | 2010-12-02 | Franco Wayne P | Combination growth factor therapy and cell therapy for treatment of acute and chronic heart disease |
US6543682B1 (en) | 2000-05-03 | 2003-04-08 | Nichole Glaser | Insulin-dose calculator disk |
US7462486B2 (en) * | 2000-05-12 | 2008-12-09 | Oregon Health & Science University | Methods of selecting T cell receptor V peptides for therapeutic use |
WO2001085154A2 (en) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Oregon Health Sciences University | Method of treating immune pathologies with low dose estrogen |
DE60129552T2 (de) | 2000-05-24 | 2008-04-17 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | E-selectin zur behandlung oder vorbeugung von schlaganfall |
US6867183B2 (en) * | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7060675B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
CA2445944A1 (en) * | 2001-05-04 | 2002-11-14 | Pfizer Products Inc. | Method of preventing type 2 diabetes with aerosolized insulin |
US6858580B2 (en) * | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6828297B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US7713932B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
US6828305B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6835802B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-28 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties |
US6713452B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US7196059B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US20030198666A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-10-23 | Richat Abbas | Oral insulin therapy |
EP1494732B1 (en) | 2002-03-20 | 2008-01-30 | MannKind Corporation | Inhalation apparatus |
US9345671B2 (en) * | 2003-04-28 | 2016-05-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Adiponectin production enhancer |
CA2524175C (en) * | 2003-04-28 | 2016-06-14 | Sankyo Company Limited | Sugar intake-ability enhancer |
US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
ES2584867T3 (es) * | 2004-01-12 | 2016-09-29 | Mannkind Corporation | Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2 |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
ATE433746T1 (de) * | 2004-03-12 | 2009-07-15 | Biodel Inc | Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption |
US20080096800A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-24 | Biodel, Inc. | Rapid mucosal gel or film insulin compositions |
US20080085298A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-10 | Biodel, Inc. | Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions |
JP5563735B2 (ja) | 2004-06-16 | 2014-07-30 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー.エス.エー. インコーポレイティド | Ppi多回剤形 |
NZ553263A (en) | 2004-07-19 | 2010-06-25 | Biocon Ltd | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
WO2006012641A2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Oregon Health And Science University | Methods for detecting and treating autoimmune disorders |
KR101273120B1 (ko) | 2004-08-20 | 2013-06-13 | 맨카인드 코포레이션 | 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용 |
KR20130066695A (ko) | 2004-08-23 | 2013-06-20 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
EP1874334A4 (en) * | 2005-04-15 | 2011-03-30 | Vascular Biogenics Ltd | COMPOSITIONS WITH BETA 2-GLYCOPROTEIN I-PEPTIDES FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF VASCULAR DISEASES |
IN2014DN09128A (no) | 2005-09-14 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
WO2007035703A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Schering Corporation | 1- [ [1- [ (2-amin0-6-methyl-4-pyridinyl) methyl] -4-flu0r0-4-piperidinyl,] carbonyl] -4- [2- (2-pyridinyl) -3h-imidaz0 [4 , 5-b] pyridin-3-yl] piperidine useful as histamine h3 antagonist |
WO2007041481A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Biodel, Inc. | Rapid acting and prolonged acting insulin preparations |
US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
JP2009533471A (ja) * | 2006-04-12 | 2009-09-17 | バイオデル, インコーポレイテッド | 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤 |
US8217025B2 (en) * | 2006-11-17 | 2012-07-10 | Harbor Therapeutics, Inc. | Drug screening and treatment methods |
PL2134351T3 (pl) | 2007-03-13 | 2017-10-31 | Jds Therapeutics Llc | Sposoby i kompozycje do przedłużonego uwalniania chromu |
WO2008124522A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
DK2170930T3 (da) | 2007-06-04 | 2012-11-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
CN102014638A (zh) | 2007-10-12 | 2011-04-13 | 武田制药北美公司 | 与食物摄入无关的治疗胃肠病症的方法 |
WO2009050738A2 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Biocon Limited | An orally administerable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
WO2009055331A2 (en) | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119 |
EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
US20090175840A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-09 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
EP2297117B1 (en) | 2008-05-19 | 2012-10-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
CN109568740B (zh) | 2008-06-13 | 2022-05-27 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的系统 |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
ES2904623T3 (es) | 2008-06-20 | 2022-04-05 | Mannkind Corp | Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
AU2009270971A1 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Schering Corporation | Bicyclic Heterocycle Derivatives and use thereof as GPR119 modulators |
EP2318388A2 (en) | 2008-07-23 | 2011-05-11 | Schering Corporation | Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
WO2010039789A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Schering Corporation | Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists |
JP2012505899A (ja) | 2008-10-16 | 2012-03-08 | シェーリング コーポレイション | アジン誘導体およびそれの使用方法 |
WO2010075068A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
US20110243940A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof |
WO2010071819A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Schering Corporation | Bicyclic heterocyclic derivatives and methods of use thereof |
WO2010071822A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Schering Corporation | Piperidine and piperazine derivatives and methods of use thereof |
EP2382203B1 (en) | 2008-12-23 | 2015-01-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
US8722882B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidine derivatives as GPCR modulators for use in the treatment of obesity and diabetes |
WO2010075273A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
PE20120583A1 (es) * | 2009-01-28 | 2012-05-19 | Smartcells Inc | Sistemas basados en conjugados para entrega farmacologica controlada |
AU2010212794A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-08-11 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Use of cardiotrophin- 1 for the treatment of metabolic diseases |
US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
US8637507B2 (en) | 2009-03-18 | 2014-01-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic compounds as inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
JP5670421B2 (ja) | 2009-03-31 | 2015-02-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | コンポーネント表面のコーティング方法 |
AR076024A1 (es) | 2009-04-03 | 2011-05-11 | Schering Corp | Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos |
EP2414348B1 (en) | 2009-04-03 | 2013-11-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders |
WO2010133294A2 (de) | 2009-05-18 | 2010-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
WO2010144664A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Schering Corporation | Thiophenes as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use |
WO2011031628A1 (en) | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Schering Corporation | Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase |
WO2011043994A1 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Schering Corporation | Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp) |
AU2010313469A1 (en) | 2009-10-29 | 2012-06-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bridged Bicyclic Piperidine Derivatives and methods of use thereof |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
US8912206B2 (en) | 2009-11-23 | 2014-12-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof |
US20120232073A1 (en) | 2009-11-23 | 2012-09-13 | Santhosh Francis Neelamkavil | Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
WO2011066137A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Schering Corporation | Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof |
UA107097C2 (en) | 2009-11-25 | 2014-11-25 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Dispenser |
US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
JP5658268B2 (ja) | 2009-11-25 | 2015-01-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
JP5874724B2 (ja) | 2010-06-24 | 2016-03-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
EP2598527A4 (en) | 2010-07-28 | 2014-01-08 | Smartcells Inc | RECOMBINANT EXPRESSED INSULIN POLYPEPTIDES AND APPLICATIONS THEREOF |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
US8603527B2 (en) * | 2010-10-25 | 2013-12-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations of a substituted diaminopurine |
MX344925B (es) | 2011-03-01 | 2017-01-11 | N21 Acquisition Holding Llc | Composiciones de insulina y cromo para el tratamiento y prevención de diabetes, hipoglucemia y alteraciones relacionadas. |
JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
WO2012130757A1 (de) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medizinisches gerät mit behälter |
US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
WO2014057522A1 (en) | 2012-10-12 | 2014-04-17 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
SG11201507288UA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Mochida Pharm Co Ltd | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
US10441560B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-15 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
ES2754388T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-04-17 | Mannkind Corp | Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
ES2836977T3 (es) | 2013-08-09 | 2021-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
JP6643231B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネブライザ |
TW201605470A (zh) | 2013-10-04 | 2016-02-16 | 默沙東藥廠 | 葡萄糖反應性胰島素結合物 |
US10195374B2 (en) | 2014-05-07 | 2019-02-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10722666B2 (en) | 2014-05-07 | 2020-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator |
LT3928818T (lt) | 2014-05-07 | 2023-03-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purkštuvas ir talpa |
CA2951984C (en) | 2014-07-15 | 2023-10-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Isolated polypeptides of cd44 and uses thereof |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
MX2017004600A (es) | 2014-10-06 | 2017-06-30 | Signal Pharm Llc | Compuestos de aminopurina sustituida, composiciones del mismo, y metodos de tratamiento con los mismos. |
CA2936741C (en) | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
US11865121B2 (en) | 2016-02-11 | 2024-01-09 | Nutrition21, LLC | Chromium containing compositions for improving health and fitness |
IL262007B2 (en) | 2016-04-01 | 2023-04-01 | Signal Pharm Llc | Modified aminopurine compounds, their compositions and methods of treatment using them |
PT3436019T (pt) | 2016-04-01 | 2021-11-04 | Signal Pharm Llc | (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluorotetra-hidro-2h-piran-4- il)amino)-8-((2,4,6-triclorofenil)amino)-9h-purin-9-il)-1- metilciclo-hexano-1-carboxamida e métodos de utilização dos mesmos |
SG11202002864PA (en) | 2017-10-04 | 2020-04-29 | Celgene Corp | Compositions and methods of use of cis-4-[2-{[(3s,4r)-3-fluorooxan-4-yl] amino}-8-(2,4,6-trichloroanilino)-9h-purin-9-yl]-1-methylcyclohexane-1-carboxamide |
US10590136B2 (en) | 2017-10-04 | 2020-03-17 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluorooxan-4-yl]amino}-8-(2,4,6-trichloroanilino)-9H-purin-9-yl]-1-methylcyclohexane-1-carboxamide |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
WO2023200363A1 (ru) * | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Фания Иршатовна МАГАНОВА | Способ получения пероральной формы субстанции, содержащей инсулин |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3561444A (en) * | 1968-05-22 | 1971-02-09 | Bio Logics Inc | Ultrasonic drug nebulizer |
US3594476A (en) * | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
US3703173A (en) * | 1970-12-31 | 1972-11-21 | Ted A Dixon | Nebulizer and tent assembly |
US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
GB1527605A (en) * | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
US4309406A (en) * | 1979-07-10 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4309404A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
IT1133010B (it) * | 1980-05-15 | 1986-07-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Metodo terapuetico per il trattamento del diabete mellito a insorgenza giovanile e composizione farmaceutica per tale metodo |
DK283180A (da) * | 1980-07-01 | 1982-01-02 | Novo Industri As | Polypeptider og derivater deraf |
SU1011126A1 (ru) * | 1981-07-14 | 1983-04-15 | Всесоюзный научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники | Средство дл лечени сахарного диабета |
US4659696A (en) * | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
IL68769A (en) * | 1983-05-23 | 1986-02-28 | Hadassah Med Org | Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration |
DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
US4556552A (en) * | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
US4704295A (en) * | 1983-09-19 | 1987-11-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
US4963526A (en) * | 1984-05-09 | 1990-10-16 | Synthetic Blood Corporation | Oral insulin and a method of making the same |
WO1985005029A1 (en) * | 1984-05-09 | 1985-11-21 | Medaphore Inc. | Oral insulin and a method of making the same |
US4624251A (en) * | 1984-09-13 | 1986-11-25 | Riker Laboratories, Inc. | Apparatus for administering a nebulized substance |
US4635627A (en) * | 1984-09-13 | 1987-01-13 | Riker Laboratories, Inc. | Apparatus and method |
JPS61194034A (ja) * | 1985-02-25 | 1986-08-28 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
CA1274774A (en) * | 1985-04-15 | 1990-10-02 | Kenneth S. Su | Method for administering insulin |
IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
DK179286D0 (da) * | 1986-04-18 | 1986-04-18 | Nordisk Gentofte | Insulinpraeparat |
JPS62267238A (ja) * | 1986-05-15 | 1987-11-19 | R P Shiila- Kk | インシユリン坐剤の製法 |
NL8720442A (nl) * | 1986-08-18 | 1989-04-03 | Clinical Technologies Ass | Afgeefsystemen voor farmacologische agentia. |
GB8622218D0 (en) * | 1986-09-16 | 1986-10-22 | Renishaw Plc | Calibration for automatic machine tool |
NZ222907A (en) * | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
US5112804A (en) * | 1987-04-01 | 1992-05-12 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Pharmaceutical composition and method of intranasal administration |
US5399347A (en) | 1987-06-24 | 1995-03-21 | Autoimmune, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with type II collagen |
US5641474A (en) | 1987-06-24 | 1997-06-24 | Autoimmune, Inc. | Prevention of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
US5571500A (en) | 1987-06-24 | 1996-11-05 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases through administration by inhalation of autoantigens |
US5849298A (en) | 1987-06-24 | 1998-12-15 | Autoimmune Inc. | Treatment of multiple sclerosis by oral administration of bovine myelin |
US5843445A (en) | 1987-06-24 | 1998-12-01 | Autoimmune, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with type II collagen |
US5571499A (en) | 1987-06-24 | 1996-11-05 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
ATE258065T1 (de) * | 1987-06-24 | 2004-02-15 | Brigham & Womens Hospital | Behandlung von autoimmun-erkrankungen durch orale verabreichung von autoantigenen |
US5645820A (en) | 1987-06-24 | 1997-07-08 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
US4992417A (en) * | 1987-07-17 | 1991-02-12 | Mount Sinai School Of Medicine | Superactive human insulin analogues |
US4789660A (en) * | 1987-09-10 | 1988-12-06 | American Home Products Corporation | Insulin administration using methyl and propyl paraben |
PT88490B (pt) * | 1987-09-14 | 1992-11-30 | Novo Nordisk As | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para libertacao nao-enterica trans-mucosa contendo monossacaridos ou oligossacaridos |
DE68909135T2 (de) * | 1988-07-21 | 1994-04-07 | Hoffmann La Roche | Insulinzubereitung. |
US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
US5171737A (en) * | 1989-03-03 | 1992-12-15 | The Liposome Company, Inc. | Emulsions |
JP2607751B2 (ja) | 1989-07-14 | 1997-05-07 | オートイミューン インク | 自己免疫性ブドウ膜網膜炎の治療予防薬 |
AU642693B2 (en) * | 1989-12-20 | 1993-10-28 | Autoimmune, Inc. | Improved treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of auto antigens |
HUT61896A (en) | 1990-03-02 | 1993-03-29 | Autoimmune Inc | Process for producing orally administrable pharmaceutical compositions comprising autoantigenes, suitable for improving down-control of autoimmune diseases |
IL97709A (en) | 1990-03-30 | 2005-05-17 | Brigham & Womens Hospital | Use of an mbp peptide for the preparation of a medicament for the treatment of multiple sclerosis |
IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
IL99864A (en) | 1990-10-31 | 2000-11-21 | Autoimmune Inc | Compositions for suppressing transplant rejection in mammals which contain tissue donor derived MHC antigens |
US5593698A (en) | 1990-10-31 | 1997-01-14 | Autoimmune, Inc. | Suppression of proliferative response and induction of tolerance with polymorphic class II MHC allopeptides |
US5321009A (en) * | 1991-04-03 | 1994-06-14 | American Home Products Corporation | Method of treating diabetes |
US5672581A (en) * | 1993-01-29 | 1997-09-30 | Aradigm Corporation | Method of administration of insulin |
TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
-
1991
- 1991-10-09 IL IL9969991A patent/IL99699A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-10 ES ES91918981T patent/ES2162615T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-10 HU HU9301050A patent/HU225054B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-10-10 WO PCT/US1991/007475 patent/WO1992006704A1/en active IP Right Grant
- 1991-10-10 HU HU9301050A patent/HUT64235A/hu unknown
- 1991-10-10 DE DE69132688T patent/DE69132688T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-10 AU AU87679/91A patent/AU659419B2/en not_active Ceased
- 1991-10-10 KR KR1019930701008A patent/KR100239743B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-10 CA CA002093806A patent/CA2093806C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-10 AT AT91918981T patent/ATE204178T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-10 BR BR919106977A patent/BR9106977A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-10-10 EP EP91918981A patent/EP0552256B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-10 DK DK91918981T patent/DK0552256T3/da active
- 1991-10-10 JP JP3517280A patent/JP2548056B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-04-01 NO NO19931267A patent/NO319370B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-01 US US08/456,953 patent/US5763396A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-02 US US08/461,585 patent/US5858968A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-02 US US08/461,588 patent/US5843886A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/472,016 patent/US5643868A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-02 US US09/203,929 patent/US6703361B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU8767991A (en) | 1992-05-20 |
IL99699A (en) | 2002-04-21 |
JPH06504986A (ja) | 1994-06-09 |
BR9106977A (pt) | 1993-08-31 |
EP0552256A4 (no) | 1994-04-27 |
HUT64235A (en) | 1993-12-28 |
WO1992006704A1 (en) | 1992-04-30 |
US6703361B2 (en) | 2004-03-09 |
DE69132688T2 (de) | 2001-11-29 |
IL99699A0 (en) | 1992-08-18 |
US5843886A (en) | 1998-12-01 |
HU225054B1 (en) | 2006-05-29 |
JP2548056B2 (ja) | 1996-10-30 |
NO931267L (no) | 1993-05-05 |
EP0552256A1 (en) | 1993-07-28 |
ES2162615T3 (es) | 2002-01-01 |
AU659419B2 (en) | 1995-05-18 |
KR100239743B1 (ko) | 2000-02-01 |
ATE204178T1 (de) | 2001-09-15 |
US5763396A (en) | 1998-06-09 |
NO931267D0 (no) | 1993-04-01 |
EP0552256B1 (en) | 2001-08-16 |
KR930702022A (ko) | 1993-09-08 |
US5643868A (en) | 1997-07-01 |
CA2093806A1 (en) | 1992-04-11 |
US5858968A (en) | 1999-01-12 |
DE69132688D1 (de) | 2001-09-20 |
CA2093806C (en) | 2003-12-30 |
DK0552256T3 (da) | 2001-12-10 |
US20010056063A1 (en) | 2001-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0552256B1 (en) | Method of treating or preventing type 1 diabetes by oral administration of insulin | |
AU742970B2 (en) | Method of suppressing beta-amyloid-related changes in Alzheimer's disease | |
EP1915171B1 (en) | Method of preserving the function of insulin-producing cells | |
US8603464B2 (en) | Alkaline phosphatase to reduce weight gain or induce weight loss | |
US5720955A (en) | Method of treating rheumatoid arthritis with soluble collagen | |
WO1994007520A9 (en) | Method of treating rheumatoid arthritis with type ii collagen | |
IL107050A (en) | Use of an active section or active analog of collagen for the preparation of a drug for the treatment of rheumatoid arthritis | |
CA2222770A1 (en) | Method of treating rheumatoid arthritis with low dose type ii collagen | |
US20060034818A1 (en) | Placental alkaline phosphatase to control diabetes | |
EP0977586B1 (en) | Combinations of antigen and mucosal binding component for inducing specific immunological tolerance | |
EP1536826B1 (en) | Igf-2 peptide for use in tolerogenic approaches for type i diabetes. | |
US20110111023A1 (en) | Prevention of type 1 diabetes by administration of gliadin | |
US20070172453A1 (en) | Tolerogenic approach for type 1 diabetes | |
JP3845447B2 (ja) | タイプ▲ii▼コラーゲンによるリウマチ性関節炎治療方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |