KR100239743B1 - 인슐린을 함유하는 타입 1 당뇨병 치료용 경구투여, 장내투여 또는 흡입경구투여용 제제 - Google Patents

인슐린을 함유하는 타입 1 당뇨병 치료용 경구투여, 장내투여 또는 흡입경구투여용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따라 포유류에 있어서 타잎 1 당뇨병의 특징을 갖는 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 상기 포유류에게 인슐린 또는 인슐린의 질환 억압 단편 또는 그의 동족체를 경구 또는 에어로졸 투여 형태로 투여하는 것으로 이루어진다. 또한 본 발명에 따라 이 방법에 사용되기 위한 투여형태 또는 약리적 제제가 제공된다.

Description

[발명의 명칭]
인슐린의 경구 투여에 의한 타잎 1 당뇨병의 치료 또는 예방법
[도면의 간단한 설명]
제1도는 NOD 마우스에 있어서, 경구 투여된 돼지 인슐린의 당뇨병에 대한 효과를 나타내는 그래프임.
제2도는 NOD 마우스에 있어서, 경구 인슐린 투여후 경구용 돼지 인슐린이 혈청 글루코스 농도에 미치는 효과를 나타내는 그래프임.
제3도는 NOD 마우스에 있어서, 주 간격으로 주어진 췌장 추출물의 경구 투여가 당뇨병 발병에 미치는 효과를 나타내는 그래프임.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 타잎 1 당뇨병(Type 1 diabetes mellitus)를 치료 또는 예방하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 치료제를 비경구 투여할 것을 요구하지 않는다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 타잎 1 당뇨병의 특징을 갖는 자기면역 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제제와 방법에 관한 것으로, 이에 한정되는 것은 아니다.
당뇨병은 임상적 징후에 따라 크게 두가지 그룹으로 구별되는데, 그 하나는 타잎 2로도 알려져 있는 인슐린-비의존형 또는 성인 발병형이고, 다른 하나는 타잎 1으로도 알려져 있는 인슐린-의존형 또는 아동 발병형이다. 임상적으로, 타잎 2, 성인 발병 당뇨병환자의 대다수는 비만하며, 대개 40세 이후의 연령층에서 나타나는 질환의 임상적 증상의 징후를 나타낸다. 이와 대조적으로, 타잎 1, 아동 발병 환자들은 그 또래의 연령과 키에 비추어 볼 때 체중과다가 아니면서, 그 발병은 어느 연령에서나 시작될 수 있지만 어린 나이, 흔히 30세 이전에 급격히 개시된다는 특징을 갖는다.
당뇨병은 일반 인구의 약 1%를 차지할 정도로 널리 퍼져있는 사람의 대사이상 질환으로 이중의 1/4은 타잎 1, 인슐린-의존형 그룹에 속한다(Foster, D.W., Harrison's Principles of Internal Medicine, Chap. 114, pp. 661-678, 제10판, McGraw Hill, New York). 이 질환은 그 자체가 종국에는 눈, 신장 신경 및 혈관을 포함하는 몇가지 신체기관과 연결된 심각하고, 장기간에 걸쳐 쇠약화 합병증을 일으키는 일련의 호르몬-유도 대사이상증이다. 병리학적으로, 이 질환은 전자현미경으로 입증가능한, 기저막의 병변에 의해 특징지어진다.
타잎 1 당뇨병은 특징적으로 혈장 인슐린은 매우 낮거나 거의 측정 블가능할 정도이면서 글루카곤은 증가되어 있다. 정확한 병인과 관계없이, 대부분의 타잎 1환자들은 인슐린, 랑게르한스 세포의 세포질의 작은섬(islet) 및 효소 글루탐산 데카르복실라제에 대한 항체들을 포함하여 그 자신의 췌장 세포에 대해 지향된 순환(circulating) 항체들을 갖는다. 베타 세포(인슐린 생산 세포)에 특이적으로 지향된 면역 반응이 타잎 1 당뇨병으로 이끈다. 알파 세포는 글루카곤을 분비하는 반면 베타 세포는 인슐린을 분비하므로, 이 특이성은 상술한 임상적 특징에 의해 지지된다.
타잎 1 당뇨병에 대한 현재의 치료법에는 자연적인 인슐린의 결핍에 의해 초래되며, 이어서 손상된 베타 세포의 결과가 되는 고혈당을 최소화하기 위한 변형 식이법이 포함된다. 식이법은 또한 호르몬의 고혈당 효과를 저지하기 위한 인슐린 투여와 관련하여서도 변형된다. 치료의 종류가 어떠하든, 모든 타잎-1 당뇨병, 즉“인슐린-의존형”당뇨병에는 인슐린의 비경구 투여가 요구된다.
종래의 인슐린 요법은 인슐린의 비경구 투여(즉, 피하)에 한정되어 있다. 인슐린 분자가 그의 치료 효과를 온전히 제공할 수 있을 정도로 그의 본래 형태를 충분히 유지하면서 소화관을 통과할 수 없기 때문에, 인슐린을 경구 투여한다는 것은 불가능했었다. 인슐린의 피하투여에는 많은 문제점이 따르기 때문에 인슐린의 필요성을 없애거나 감소시키는 대안 방법이 당해 기술분야의 종사자들에 의해 꾸준히 연구되어 오고 있다. 조사되어온 이들 방법중 이식 가능한 인슐린 펌프와 췌장의 작은섬 세포 이식이 있다.
타잎 1 당뇨병은 흔히 사춘기에 발병하고, 또한 인슐린의 피하 전달은 엄격한 자기 통제를 요구하기 때문에, 종종 순응성이 큰 문제가 된다. 덧붙여, 비경구 투여 자체는 아동들에게 매우 상처를 줄 수도 있다. 임상학자로서는, 환자들의 주어진 시간에 필요한 인슐린의 양을 정확히 조절하는 것이 어렵다. 또한, 비경구용 인슐린으로는 당뇨병 환자들의 혈중 글루코스 농도를 정상인의 경우에서처럼 조절한다는 것은 거의 불가능하다.
그러므로, 타잎 1 당뇨병의 초기 치료에 있어서는, 인슐린 주사와 필요로 되는 인슐린 농도가 알려지지 않아 종종 고혈당이나 저혈당이 된다. 치료가 진행됨에 따라, 치료사와, 더욱 중요하게는, 환자가 매일매일의 일상적인 일에 적응하지만, 항상 케토산성증(ketoacidosis)이나 저혈당증의 위험이 있다.
덧붙여, 요사이 비록 대부분의 환자들은 재조합 기술에 의해 생산된 인체 인슐린으로 치료받고 있지만, 몇몇 환자들은 주사된 인슐린에 대한 항체를 생산한다. 이것은 인슐린을 더 많은 양으로 투여하게 할 필요를 일으킬 수 있다. 오늘날까지, 인슐린을 함유하는 성공적인 경구 투여형태는 없었다.
이 분야에서는 오랫동안 인슐린을 비경구 투여하지 않으면서 타잎 1 당뇨병을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법이 추구되어 왔다. 인슐린을 다른 전달 방식으로 투여하려는 시도가 많이 행해져왔지만 실패하거나 실제적인 수준에는 이르지 못하고 있다. 예컨대, 경구용 인슐린, 경피 인슐린 전달 및 경비(nasal) 인슐린이 임상적으로 이용가능하게 되지 못했다. 경구 인슐린은 혈중 글루코스 농도에 영향을 미치지 않는다. 포유동물에게 경비 인슐린을 투여할 경우 인슐린이 코 점막을 통과할 수 있게 하기 위해 포유동물에게 지질을 주사할 필요가 있었기 때문에, 이 투여경로로 인슐린을 투여하는데는 제약이 따랐다.
타잎 2 당뇨병 치료용 경구 투여 형태는 가능하다(예컨대, 경구용 술포닐우레아스). 경구적으로 투여되는 이들 제제는 인슐린을 함유하지 않으며 그보다는 췌장으로 하여금 인슐린을 생산토록 자극하는데, 이들은 타잎 2 당뇨병의 어떤 형태를 치료하는데만 효과적이다. 타잎 1 당뇨병에 있어서는, 현저히 감소되거나 손상된 베타-세포 매스로 인해 술포닐우레아제와 같은 경구 제제가 효과가 없다(Foster, D. W., Harrison's Principles of Internal Medicine, Chap. 114, p. 668, 제10판, McGraw-Hill, New York).
타잎 1 당뇨병은 자기면역 병인성 질병인 것으로 생각된다(Eisenbarth, G.S., New Engl. J. Med. 314 : 1360-1368, 1986). 자기면역 질환으로서의 타잎 1 당뇨병을 연구하는데는 많은 동물 모델이 이용가능하다. 이에는 당뇨병이 자열발생적으로 발병하는 BB 마우스(Nakbookda, A.F. 외, Diabetologic 14: 199-207, 1978) 및 NOD 마우스(비-비만성 당뇨병)가 포함된다(Prochazka 외, Science 237 : 286, 1987). 섬-세포 특이적, CD4 및 CD8 T-임파구가 베타 세포 손상의 원인물질인 것으로 결부되어 왔으며, NOD 마우스에 있어서 타잎 1 당뇨병의 빈도가 감소됨으로써 입증되었다(J. Exp. Med. 166: 823, 1987).
일반적인 자기면역 질환 치료를 위한 다른 요법들이 개발중에 있다.
1987년 6월 24일자 미국특허출원 제065,734호의 일부 계속출원인 Weiner등의 1990년 2월 21일자 미국특허출원 제460,852호(PCT 출원 No. PCT/US88/02139의 국내단계, 1988. 6. 24 출원)에는 자기항원의 경구 투여에 의한 자기면역 질환 치료가 개시되어 있다.
1989년 12월 20일 출원된 Weiner등의 미국특허출원 제454,486호에는 T-세포 매개 자기면역 질환의 효과적인 치료법으로서 자기항원, 상기 자기항원의 질병-억압 단편 및 그 동족체를 에어로졸 투여하는 것이 개시되어 있다.
1990년 3월 2일 출원된 Weiner등의 미국특허출원 제487,732호에는 T-세포 매기 자기면역 질환의 효과적인 치료법으로서 자기항원, 상기 자기항원의 질병 억압 단편 및 그 동족체의 경구 투여시 사용되기 위한 상승제(촉진제)가 개시되어 있다.
1989년 7월 14일자 출원된 미국특허출원 제379,778호(현재 포기됨)의 제62조에 따른 일부 계속출원인, 1990. 7. 10자 Weiner등의 미국특허출원 제551,632호는 포유동물에 있어서 정제된 S 항원을 경구투여함에 의한 포도막 망막염의 예방 또는 치료법을 개시하고 있다.
Nagler-Anderson 등(Proc. Natl. Acad. Sci(USA) 83: 7443-7446, 1986)은 마우스 모델에 있어서 콜라겐을 경구 투여하여 콜라겐-유도 관절염을 억압하는 것을 설명하였다.
그러나, 타잎 1 당뇨병을 도출 및 유지하는데 관련된 항원들은 동정된 바 없기 때문에 상술한 자기면역 질환의 치료법중 그 어느것도 타잎 1 당뇨병 치료에는 이용될 수 없다.
그러므로, 본 발명의 한가지 목적은 타잎 1 당뇨병의 특징을 보이는 포유류에 있어서의 자기면역 질환을 치료 및 예방하기 위한 제제와 방법을 제공하는 것이다. 타잎 1 당뇨병의 고혈당 전에 치료하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 목적은 타잎 1 당뇨병의 특징을 갖는 자기면역 질환에 걸린 포유동물을 치료하는데 유용한 조성물 및 약리적 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 타잎 1 당뇨병의 특징을 갖는 자기면역 질환의 발현(즉, 임상적 증상)을 예방 또는 경감하기 위해 포유동물에의 경구 투여에 유용한 조성물 및 약리적 제제를 제공하는데 있다. 타잎 1 당뇨병의 치료는 고혈당증에 앞선 치료가 포함된다.
당업자들에게 이들 및 기타의 본 발명의 목적들은 다음의 설명으로부터 명확히 드러날 것이다.
예기치 않게도 인슐린의 경구 투여가 타잎 1 당뇨병에 있어서 인슐린의 필요성을 없애거나 경감시키기 위한 효과적인 치료법인 것으로 밝혀졌다. 경구 인슐린은 베타 세포 파괴를 방지 또는 경감시킬 수 있으며 이에 따라 전통적인 비경구 인슐린 요법을 줄이거나 제거하는 것이 가능하다.
타잎 1 당뇨병의 발현 증상을 나타내고/또는 타잎 1 당뇨병에 걸린 것으로 진단된 포유류에게 인슐린을 함유하는 경구 투여 가능한 약리적 제제를 제조하여 투여한다. 또한, 타잎 1 당뇨병이 발병된 위험이 있는 대상자들(즉, 유전학 연구 및 분석과 같은 적절한 수단을 통해 타잎 1 당뇨병에 걸릴 소지가 있는 것으로 입증된)을 유사한 인슐린 경구 제제로 치료한다.
타잎 1 당뇨병 치료를 위한 경구 또는 내복(enteral) 투여용 약리적 제제들은 시판되는 인슐린과 경구 섭취에 적합하며 약리적으로 허용되는 담체로부터 제조한다. 매 투여량중 인슐린의 양은 1mg 내지 1000mg일 수 있다. 그러나 치료에 요구되는 총투여량은 개인마다 다를 수 있다. 일반적으로, 본 발명을 수행하는데 요구되는 인슐린의 총량은 당뇨병에 걸린 환자를 케토산성중에 대해 보호하기 위해 비경구적으로 투여하는 경우의 투여량보다 훨씬 많다.
또한, 약리적으로 적합한 담체나 희석제와 함께 상술한 바와같은 유사한 투여량의 인슐린으로 에어로졸 전달계를 만들 수 있다. 다음의 설명, 도면 및 첨부된 청구범위에 이들 및 기타의 개선점을 설명하기로 한다.
본문에 언급된 모든 특허출원, 특허 및 참고문헌들은 그 전부가 본문에 참고로 인용된다.
본 발명은 자기면역 모델로부터의 타잎 1 당뇨병의 치료 및 특히 당뇨병의 예방을 위한 현존하는 치료법의 대체방안에 대한 필요성을 충족한다. 타잎 1 당뇨병 환자들은 대부분 사춘기이므로, 만일 치료가 이 질환의 발병 무렵 본 발명의 조성물과 방법을 이용하여 시작된다면, 손상되지 않은 베타 세포 기능의 보존에 의해 장기간의 인슐린 치료는 더 이상 필요하지 않을 것으로 믿어진다. 덧붙여, 어느 정도로 베타세포 기능이 여전히 존재하는 동안 본 발명의 방법이 개시되는 경우, 비경구 인슐린 요법은 감소될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 장기간의 인슐린 요법을 감소시키거나 또는 더 이상 요구하지 않을 수단을 제공한다.
예기치 않게도, 타잎 1 당뇨병의 치료 및 예방에 인슐린(또는 인슐린의 질환 억압 단편이나 그의 동족체)을 경구 및/또는 비경구 투여하는 것이 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 이것은 그의 내분비학적(대사적)효과 때문이 아니라, 숙주 자기면역 반응을 차단 또는 가라앉히기 위해 인슐린을 투여한다는 점에 있어서 전통적인(비경구)인슐린 요법으로부터 급격히 변경된 것이다. 위장 및 소화계내에 존재하는 단백질 분해효소가 인슐린이 혈류에 도달할 수 있기 전에 이를 분해하기 때문에 어떠한 형태의 당뇨병 치료에 있어서도 인슐린의 경구 투여는 효과적인 것으로 입증된 바가 없었다. 또한, 인슐린을 비내(intranasal) 투여하는 것도 이제까지 어떠한 형태의 당뇨병 치료에 있어서도 효과적인 것으로 나타나지 않았다.
본 발명에 따른 인슐린의 경구 또는 에어로졸 투여는 서프레서 T-세포의 도출을 통해 타잎 1 당뇨병의 면역학적 병인에 영향을 미치는 것으로 믿어지며 어떠한 오퍼레이션 이론에 의해서도 제약되지 않기를 바란다.
다음 설명에서 다음의 용어들은 이하에 설명된 바와같은 의미로 정의된다.
“치료”라 함은 손상되지 않은, 인슐린-생산 베타 세포를 어느 정도 지니는 환자들에 있어서의 활성 질환 치료와 이 질환이 발생될 위험이 높은 환자들에서 사용되기 위한 예방적 투여를 의미한다.
“경구 투여”라 함은 경구 투여와 내복 투여(위장에로의 직접 인큐베이션)를 모두 의미하는 것이다.
타잎 1 당뇨병에 걸릴“위험이 있는 개체”라 함은 a) 타잎 1 당뇨병과 혈액 관계가 있는 개체; b) 명확한 타잎 1 당뇨병없이 자기항체-양성인 개체(이들 자기 항체에는 섬세포 자기항체, 인슐린 항체 및 글루탐산 데카르복실라제 자기항체가 포함된다); c) 조직 적합성(HLA) 타잎 DR3 또는 DR4DQW8인 개체; d) 글루코스 관용 테스트시 제1차상 인슐린 분비의 결실과 같은 글루코스 이상인 개체가 포함된다.
“포유류”라 함은 면역계를 갖는, 따라서 타잎 1 당뇨병에 감수성이 있는 모든 유기체를 의미한다.
“활성 질환”이라 함은 섬 베타 세포의 자기면역 붕괴를 의미한다.
“에어로졸”이라 함은 분무기와 같은 가압 시스템을 이용하여 만들어질 수 있는 미분된 고체 또는 액체 입자를 칭하는 것이다. 이 액체 또는 고체 원료는 본문에 정의된 바와같은 인슐린 및/또는 인슐린의 질환 억압 단편 및 그의 동족체를 함유한다.
인슐린의“질환 억압 단편”에는 인슐린의 부분적인 아미노산 배열 또는 일부를 함유하며 타잎 1 당뇨병의 특성을 갖는 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 능력을 보유하는 펩티드나 폴리펩티드가 모두 포함된다. 이러한 단편들은 전체 인슐린 분자의 자기항원적 또는 엔도크리놀 로식(대사적) 특성을 가져야 할 필요는 없다.
인슐린의“동족체”또는 그의 질환 억압 단편이라 함은 인슐린이나 그의 질환 억압 단편, 즉, 경구 또는 에어로졸 투여시 동일한 생물 활성, 즉, 타잎 1 당뇨병 질환 증상을 억압 또는 예방하는 능력이 있는 것들과 구조적으로 관련된 화합물을 칭한다. 비제한적인 예로서 이 용어는 타잎 1 당뇨병 증상을 예방 또는 경감할 수 있는 능력 또는 인슐린의 이 질환 억압 활성을 여전히 유지하면서 인슐린 또는 그의 질환 억압 단편의 아미노산 배열과 아미노산 잔기가 하나 이상 다른 아미노산 배열을 갖는 펩티드를 포함한다. 이 동족체는 인슐린의 내분비적 효과를 반드시 가져야할 필요는 없다.
본 발명에 따라, 11 내지 52주령 사이에 자연발생적으로 당뇨병이 발병하는 NOD(비-비만성 당뇨병) 마우스에 대해 실험을 행하였다. 여기서, 경구 투여된 인슐린의 모든 투여량에 있어서, 당뇨병 발병은 투여량-의존 방식으로 낮았다. 경구 인슐린은 최대 투여량(1mg)으로 투여받은 모든 동물에 있어서, 처리 동물의 100%가 당뇨병을 일으키지 않았다.
비경구용 인슐린으로 타잎 1 당뇨병 증상을 콘트롤하는 것이 매우 쉽기는 하지만, 1일 1회 또는 2회 주어지는 전통적인 인슐린 주사요법을 이용하여 24시간을 통해 환자의 혈당을 정상화시킨다는 것은 어렵다. 그러므로, 본 발명은 타잎 1 당뇨병에 걸렸거나 또는 걸릴 위험이 있는 포유류에게 이 질환 증상을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 경구 인슐린 투여제를 투여하는 것으로 이루어지는, 포유류에 있어서 타잎 1 당뇨병의 특성을 갖는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법이 그의 혈당 조절에 충분한 인슐린을 생산하지 못하는, 베타 세포가 손상된 환자들에 있어서 비경구 인슐린 요법의 필요성을 제거하지는 못할 것이라는 점을 주목해야 한다. 그러나, 본 발명의 방법과 조성물을 이용함으로써, 실제로 본래대로의(손상되지 않은) 베타 세포를 갖는, 새로이 진단된 타잎 1 당뇨병 환자 또는 이 질환에 걸릴 위험이 있는(상기 정의한 바와 같은)환자들이 타잎 1 당뇨병을 일으키지는 않을 것이며, 비경구 인슐린 투여도 제거될 수 있을지 모른다. 덧붙여, 본 발명의 방법과 조성물은 질병의 진행을 정지시킴으로써 베타 세포 기능을 어느정도 갖는 개체들(인슐린을 어느 정도 생산할 수 있는 개체)이 요구하는 인슐린의 양을 감소시킬 것으로 믿어진다.
본 발명에서 사용되는 인슐린은 Novo Laboratories(Danbury, CT), Nordisk-USA(Rockville, MD) 및 Eli Lilly and Co.(Indianapolis, IN)와 같은 여러 시판회사로부터 구입할 수 있다. 본 발명의 방법의 수행시 돼지-유도 인슐린, 인간의 반-합성 인슐린(Nordisk-USA) 및 클론된 재조합 인슐린(Eli Lilly)을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되기 위한 인슐린의 질환 억압 단편과 그의 동족체는 공지의 고상 합성기술(Merrifield, R.B. Fed. Proc, Am. Soc. Ex. Biol. 21: 412, 1962 및 J. Am. Chem. Soc. 85: 2149, 1963; Mitchel, A. R 외, J. Am. Chem. Soc. 98: 7357, 1976; Tam, J. 외 J. Am. Chem. Soc. 105: 6442, 1983)을 이용하여 합성할 수 있다. 동족체들은 동등한 아미노산 배열을 동정하고 상술한 펩티드 합성 기술을 이용함으로써 구축할 수 있다.
동족체들은 Atlas of Protein Sequence and Structure, Natl. Biochem. Res. Foundation, Vol. 5, pgs 209-211에 기재된 바와같은 공지의 인슐린의 아미노산 배열을 이용하여 제공될 수 있다.
질환-억압 동족체와 단편 역시 기술분야에 잘 알려진 재조합 DNA 기술을 이용하여 얻을 수 있다.
인슐린의 질환 억압 단편과 그의 동족체들은 후술되는 실시예 1-5에 기재된 바와같은 적절한 in vivo 시스템을 이용하는 통상적인 실험에 의해 동정될 수 있다.
본 발명에 따라, 인슐린 또는 그의 질환 억압 단편이나 동족체들을 타잎 1 당뇨병의 특성을 갖는 질환에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 포유류에게 상기 포유류의 체중 1kg당 약 2mg 내지 약 10mg의 양으로 단일 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 하여 경구 또는 내복(enteric) 투여한다. 투여될 정확한 양은 환자의 질환의 위중도와 단계 그리고 환자의 신체 조건에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 또한 타잎 1 당뇨병 특성을 갖는 질환에 걸렸거나 또는 걸릴 위험이 있는 포유류에게 투여하기 위한 경구 투여 형태 및 약리적 제제에 관한 것이기도 하다. 본 발명의 처리에 따른 타잎 1 당뇨병의 질병 증상에 있어서 통계적으로 유의적인 어떠한 경감도 본 발명의 범위에 드는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 각 경구 제제는 기술분야에 잘 알려진 약리적으로 허용되는 담체, 희석제, 충전제, 가용화제 또는 유화제 및 염을 포함하여 여러 불활성 성분들을 부가로 함유할 수 있다. 예컨대, 기술분야에 잘 알려진 고체 담체를 이용하여 통상적인 방법에 따라 정제를 조제할 수 있다. 본 발명에 사용되는 캡슐들은 젤라틴이나 셀룰로스 유도체와 같은 제약상 허용가능한 어떠한 물질로부터도 만들어질 수 있다. 경구 투여되는 복용 형태를 위한 서방형 전달 시스템 및/또는 내복용 코팅들이 1987. 11. 3자 미국특허 제4,704,295호, 1985. 12. 3자 미국특허 제4,556,552호, 1982. 1. 5자 미국특허 제4,309,404호 및 1982. 1. 5자 미국특허 제4,309,406호에서도 고려되고 있다.
고체 담체의 예로는 벤토나이트, 실리카 및 기타 흔히 사용되는 담체를 들 수 있다. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 담체 및 희석제의 비제한적인 예에는 식염 및 인산염 완충 염수(PBS)와 같은 생리 완충염 용액 및 물이 포함된다.
각 투여 형태의 매 투여량에 함유된 활성 성분 또는 성분들의 단위 함량은 반드시 유효량을 함유할 필요는 없다. 이는 필요한 유효량이 단위 투여를 여러차례 행함에 의해서도 만족될 수 있기 때문이다.
본 발명의 투여 형태의 바람직한 투여 경로는 경구 또는 내복이다. 바람직한 경구 또는 내복용 약리적 제제나 투여 형태는 인슐린을 예컨대 약 1mg 내지 약 1000mg 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서 본 발명의 약리적 제제 또는 투여 형태는 타잎 1 당뇨병의 특성을 갖는 질환에 걸린 포유류에게 에어로졸 형태로 투여될 수도 있다. 공동 계류중인 1989. 12. 20자 미국특허출원 제454,486호에 개시된 미엘린 기초 단백질(MBP: myelin basic protein)을 이용한 실험적 알레르기성 뇌척수염(EAE) 치료와 콜라겐을 이용한 어쥬번트(adjuvant) 관절염 치료시 밝혀진 바와같이, 타잎 1 당뇨병의 치료 또는 예방에 에어로졸 투여를 이용할 경우 인슐린, 그의 질환 억압 단편이나 동족체가 더 적은양으로 요구될 것으로 기대된다. 에어로졸 투여 형태로 투여될 수 있는 인슐린 또는 그의 질환 억압 단편이나 동족체의 양은 포유류 체중 1kg당 1일 약 0.1mg 내지 10mg 사이일 수 있으며 단일 투여 형태나 복수 투여형태로 투여될 수 있다. 정확한 투여량은 환자의 질환의 위중도와 상태 그리고 환자의 신체적 조건에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 에어로졸 약리적 제제는 임의 성분으로서, 기술분야에 잘 알려진 약리적으로 허용되는 담체, 희석제, 가용화제 또는 유화제 및 염이 포함될 수 있다. 이러한 물질의 예로는 생리 완충염 용액과 같은 보통의 식염 용액 및 물을 들 수 있다.
본 발명의 이 대안적인 구체예에 따른 인슐린 또는 그의 질환 억압 단편이나 동족체의 투여 경로는 에어로졸 또는 흡입(inhaled)형태이다. 본 발명의 인슐린 및 관련 화합물들은 건조 분말 또는 수용액으로서 투여될 수 있다. 바람직한 에어로졸 약리적 제제는 예컨대, 인슐린, 그의 질환 억압 단편이나 동족체를 약 1mg 내지 약 1000mg 함유하는 생리적으로-허용가능한 완충염 용액을 포함할 수 있다.
인슐린, 그의 질환 억압 단편 또는 동족체의 액체에 용해되거나 현탁되지 않은 미분된 고체 입자 형태의 건조 에어로졸 역시 본 발명에서 실제로 유용하다. 인슐린은 분진 형태일 수 있으며 평균 입도가 약 1 내지 5마이크론, 바람직하게는 2 내지 3마이크론인 미분된 입자를 함유할 수 있다. 미분 입자들은 기술분야에 잘 알려진 기술을 이용하여 분쇄 및 스크린 여과에 의해 제조할 수 있다. 입자들은 분말 형태일 수 있는 미분된 물질의 소정량을 흡입시킴으로써 투여될 수 있다.
본 발명의 약리적인 에어로졸 제제에서 유용한 담체 및/또는 희석제의 비제한적인 예에는 pH 7.0-8.0의 인산염 완충염 용액과 같은 생리적으로-허용가능한 완충염 용액 및 물이 포함된다.
본 발명의 약리적 제제는 1986. 11. 25자 미국특허 제4,624,251호; 1972. 11. 21자 미국특허 제3,703,173호; 1971. 2. 9자 미국특허 제3,561,444호 및 1971. 1. 13자 미국특허 제4,635,627호에 개시된 바와같이, 예컨대 분무기를 이용하여 에어로졸 분무 형태로 투여될 수 있다. 이 에어로졸 물질은 치료될 대상에 의해 흡입된다.
Newman, S. P.의 Aerosols and Lung, Clarke, S. W. 및 Davia, D. 편. pp. 197-224, Butterworths, London, England, 1984에 개시된 건조 분말 흡입기 및 가압화 계량 투여 흡입기(MDI: metered does inhaler)와 같은 기타 에어로졸 전달계를 본 발명 수행에 이용할 수 있다.
본문에 기재된 유형의 에어로졸 전달계는 Fisons Corporation(Bedford, MA), Schering Corp.(Kenilworth, NJ) 및 American Pharmoseal Co.,(Valencia, VA)를 포함한 여러 회사로부터 구입할 수 있다.
본 발명의 방법은 이 질병의 2차 영향(혈관 손상, 신장 손상 및 당뇨병성 망막증)이 완전히 발현되지 않은, 고혈당증이 발병한지 1년 되었거나 또는 타잎 1 당뇨병에 걸린 아동 또는 사춘기 환자들에게 사용할 경우 특히 적합하다. 매일매일의 인슐린 주사의 상처 효과가 대개 거의 심하다고 느끼는 환자들에게도 적합하다.
후술하는 실시예에 나타난 바와같이, NOD 마우스에게 인슐린을 경구 투여하자 실제로 당뇨병 발병이 계속됐던 마우스들의 수가 시험된 모든 투여에서 감소되었다. 또한, 사용된 가장 높은 투여량(1mg)에서는, 어느 마우스도 당뇨병이 발병되지 않았다. 덧붙여, 실시예 2에 나타난 바와같이, 경구 인슐린의 효과는 이들 동물에 있어서 혈청 글루코스 농도의 감소에 기인한 것이 아니었으며 따라서 대사적인 효과에 의한 것이 아니었다. 또한, 다음 실시예 3에 나타난 바와같이, NOD 마우스에게 췌장 추출물을 투여하자, 경구 인슐린이 투여된 경우보다 비록 그 정도가 덜하긴 하지만 당뇨병이 발병된 동물의 수는 역시 감소하였다.
예비실험 결과 인슐린 1mg을 투여받은 NOD 마우스는 PBS-투여된 마우스(데이타 나타내지 않음)보다 췌장 주변의 염증성 면역계 세포(인슐리티스(insulitis)라 알려진 상태)가 더 적다. 그러므로, NOD 마우스에의 인슐린 경구 투여는 면역계 세포의 췌장으로의 침윤에 영향을 미치고 따라서 베타 세포 기능 보호에 의해 질병의 진행을 정지시키는 것으로 보인다.
다음의 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[NOD 마우스에 있어서 자연 발생적인 당뇨병에 미치는 돼지-인슐린 투여 효과]
Taconic Laboratories(Germantown, MA)로부터 4주령의 NOD(비-비만 당뇨병)마우스를 얻었다. 실험 초기, 후술되는 각 그룹당 총 30마리의 동물을 배정하였다. 4 1/2 주령일 때, 동물들에게 돼지 인슐린(Novo Laboratories, Danbury, CT)을 경구 투여하였다. 동물들이 9주령이 될 때까지 각 동물들에게 1주일에 2회씩 두가지 경구 투여 처리하였다. 마우스들에게 염수(대조군)이나 또는 돼지 인슐린 10마이크로그램, 100마이크로그램, 또는 1밀리그램을 투여하였다. 이 동물들에게 18게이지 볼-포인트 바늘(Popper and Sons, Inc., New Hyde Park, NY)로 투여(강제 투여)하였다. 제10주부터 시작하여 총 33주일간 1주일에 1회 투여하였다. 제12주부터 시작하여 Glucosuria 테스트 테잎(Eli Lilly, Indianapllis, IN)을 이용하여, 글루코스 존재여부를 일주일마다 테스트하였다. 글루코스 소변 테스트에서 3+또는 그 이상으로 테스트된 동물들의 경우, 그의 혈청 샘플을 취하여 글루코스 분석기(Beckman)를 이용, 혈중 글루코스를 측정하였다. 혈중 글루코스가 220 이상이면, 이 동물들을 당뇨병으로 분류하여 희생시켰다.
제1도에 나타난 바와같이, 인슐린 1mg이 투여된 동물에서는 당뇨병이 전혀 발병되지 않은 반면 10마이크로그램과 100마이크로그램군 및 대조군의 경우에는 투여량 의존 방식으로 당뇨병이 발병했다. 1mg 투여 대 대조군을 비교한 p값은 p〈0.008인 반면, 100마이크로그램 투여의 경우에는 p〈0.09였다.
동물의 정상적인 혈중 인슐린 농도는 120 내지 170mg/데칼리터 또는 mg/dl이다. 당뇨병을 일으킨 PBS 투여 동물에 있어서의 혈당은: 575, 485, 459, 500, 375, 400, 362, 395, 480mg/dl.이었다. 당뇨병을 일으킨, 10마이크로그램 인슐린이 투여된 동물에 있어서의 혈당은: 330, 420, 315, 459, 520, 487mg/dl이었다. 당뇨병적으로 된, 인슐린 100마이크로그램이 투여된 동물에 있어서 혈당은: 290, 600, 450, 500mg/dl이었다. 인슐린 1mg이 투여된 동물들 역시 혈당에 대해 측정하였다. 소변 테스트에서 이미 관찰된 바와같이 이 동물들은 당뇨병이 발병되지 않았지만 확인절차로서 혈당에 대해서도 테스트하였다. 1mg 인슐린이 투여된 군으로부터의 대표적인 10마리에 대한 혈당은: 174, 128, 125, 125, 143, 123, 136, 155, 116, 130mg/dl이었다.
[실시예 2]
[7주간 절식시킨 NOD 마우스에 있어서 경구 투여후의 글루코스]
인슐린 투여후 내분비학적(즉, 혈당 저하에 지향된) 효과가 일어났는지를 알아보기 위해, 7주령 NOD 마우스(그룹당 5마리)에게 돼지 인슐린 1mg 또는 대조군 단백질로서 미엘린 기초 단백질(Pel Freez, Rogers, AR) 1mg을 투여하였다. 이어서, 다음 24시간 동안 혈중 글루코스를 측정하였다. 양성 콘트롤로서, 돼지 인슐린 20마이크로그램을 별도의 동물군에게 피하주사하였다. 모든 동물을 절식 상태로 유지시켰다.
제2도에 도시된 바와같이, 인슐린이 피하 주사된 동물들은 글루코스 농도가 급격히 떨어졌으며(약 80mg% 감소) 이는 4시간 동안 지속된 다음 서서히 정상상태로 돌아왔다. 경구 인슐린 또는 경구 미엘린 기초 단백질을 투여받은 동물들은 혈중 글루코스의 저하를 일으키지 않았으며; 사실상 아마도 단백질 로드(load)에 관련된 듯 혈중 글루코스의 증가가 있었다. 다음의 24시간 동안에는 동물들이 절식 상태로 있었기 때문에 모든 군에서 혈중 글루코스가 점차 감소되었다. 이것은 인슐린 투여 동물과 미엘린 기초 단백질 투여 동물 모두에서 관찰되었다.
이 결과들은 경구 인슐린 투여로부터 내분비학적(대사적) 효과가 일어나지 않았음을 증명한다. 단백질의 경구 투여에 이은 면역 효과 및 면역 관용 발생과 관련된 공지 자료에 근거하면, 이 결과들은 인슐린의 경구 투여가 NOD 마우스에 있어서의 당뇨병의 면역학적 병인에 영향을 미친다는 것을 강력하게 시사하는 것이다.
[실시예 3]
[주 간격으로 췌장 추출물을 경구 투여하는 것에 의한 효과]
0.5mls PBS중 Lewis 래트로부터 얻은 균질한 췌장을 NOD 마우스(그룹당 14-17마리)에게 투여하여 실시예 1과 동일한 실험을 행하였다. 제3도에 나타난 바와같이, 추출물-투여된 동물들에 있어서는 당뇨병 발병이 대조군에 비해 감소되었다. 그럼에도 불구하고, 이 효과는 인슐린이 투여된 동물에게 관찰된 것보다는 그다지 대단하거나 완벽하지는 못했다. 이 결과들은 췌장 조직 투여 효과와 상술한 인슐린 실험의 효과의 하이라이트를 보여준다.
[실시예 4]
[NOD 마우스에 있어서 당뇨병에 미치는 인슐린의 에어로졸 투여 효과]
분무기에 의해 에어로졸 형태로 투여한 것을 제외하고 상술한 실시예 1 및 2에서와 같이 NOD 마우스에 인슐린(실시예 1 및 2에서와 같이 0 내지 1mg)을 투여하도록 한다.
처리된 마우스에 있어서 타잎 1 당뇨병의 증상(고혈당)발현을 방지하는데 에어로졸화 인슐린이 효과적일 것으로 기대된다.
[실시예 5]
[NOD 마우스에 있어서 초기 단계 당뇨병의 치료]
고혈당증으로 고생하는 NOD 마우스에게 인슐린(실시예 1 및 2에서와 같이 0 내지 1mg)을 경구 및 에어로졸 형태로 투여하도록 한다. 처리는 12-20주령까지는 개시되도록 한다. 이에 의해, 혈청 글루코스 농도가 발병에 앞서 동물의 어떤 백분율에 있어 고혈당 농도가 된다.
인슐린의 경구 투여와 에어로졸 투여가 모두 혈청 글루코스 농도를 거의 정상 수준으로 감소시킬 것과 베타 세포 기능을 보존시킬 것으로 기대된다.

Claims (10)

  1. 인슐린, 인슐린의 자기면역 반응 억압단편 및 이들의 동족체로 구성되는 군에서 선택되는 약제의, 타잎 1 당뇨병과 연관있는 췌장의 베타 세포의 자기면역 파괴를 억제하는 유효량으로 이루어지고, 상기 인슐린, 억압단편 또는 동족체가 흡수되어 혈당량을 저하시키도록 하는 성분을 포함하지 않는, 타잎 1 당뇨병과 연관있는 췌장의 베타 세포의 자기면역 파괴를 억제하기 위한 경구 투여용 내복투여용 또는 흡입투여용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제제가 경구투여되는 알약, 캡슐 또는 캐플렛 형태의 고체 형태인 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제제가 경구투여되는 수성 현탁액의 액체 형태인 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제제가 에어로졸 형태인 제제.
  5. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 추가로 약리학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약학제제인 제제.
  6. 인슐린, 인슐린의 자기면역 반응 억압 단편 및 이들의 동족체로 구성되는 군에서 선택되는 약제의, 타잎 1 당뇨병과 연관있는 췌장의 베타 세포의 자기면역 파괴를 억제하는 유효량으로 이루어지는, 타잎 1 당뇨병과 연관 있는 췌장의 베타 세포의 자기면역 파괴를 억제함에 의해 타잎 1 당뇨병의 발병을 방지 또는 억제할 수 있는 경구투여, 내복투여용 또는 흡입투여용 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 제제가 경구 투여되는 알약, 캡슐 또는 캐플렛 형태의 고체 형태인 제제.
  8. 제6항에 있어서, 상기 제제가 경구투여되는 수성 현탁액의 액체 형태인 제제.
  9. 제6항에 있어서, 상기 제제가 에어로졸 형태인 제제.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 추가로 약리학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 약학제제인 제제.
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