NO316771B1 - Aerosolbeholder med ventil for utlevering av en aerosolsuspensjon - Google Patents

Description

Denne oppfinnelsen angår en aerosolbeholder med en ventil for utlevering av en aerosolsuspensjon, ventilen omfatter et ventillegeme med minst én dyse for å tillate en mengde av suspensjon å gå fra beholderen inn i ventilen. Oppfinnelsen har spesielt anvendelse for utdelingen av målte doser av medikamenter, selv om den er anvendelig for utdeling av aerosoler generelt.

Ved utdeling av et faststoff i aerosolform er det vanlig å benytte hva som er kjent som en suspensjonsaerosol. Dette involverer bruken av et væskedrivmiddel i hvilket et faststoff som skal utdeles er suspendert. Det er uunngåelig noe forskjell, om ikke liten, mellom de respektive egenvektene til drivmidlet og faststoffet som skal utdeles, hvilket betyr at, med tidens gang og ved mangelen på andre overstyrende inte-raksjoner, har de to komponentene en tendens til å atskille seg i beholderen, med en lettere komponent som går tii toppen eller en tungere komponent som går til bunnen over tid.

i noen farmasøytiske aerosoler er medikamentpartiklene tettere enn drivmidlet og partiklene har således en tendens til å sedimentere ut til bunnen av beholderen. Dette fenomenet kan være fremhevet ved den ytterligere struktureringen av medika-mentpresentasjonen nødvendig for å forsterke den fysiske stabilitet, f.eks. ved styrt flukkulasjon (utfelling) derav. Styrt utfelling av suspensjonen kan øke den effektive partikkelstørrelsen i dispersjon fra mindre enn 10um til større enn 100um. En kvad-ratavhengighet av partikkelradius vil direkte øke sedimenteringshastigheten i slike tilfeller.

Brukere av suspensjonsaerosoler er alltid instruert før bruk til å riste beholderen godt. Imidlertid er selv et kort intervall mellom avslutningen av ristingen og hand-lingen med utdeling av en ladning fra aerosolet tilstrekkelig til å sørge for at noe sedimentasjon oppstår. Dette representerer et spesielt problem hvor det suspenderte materialet er et medikament, siden det kan resultere i at pasienten mottar en dose som, selv om den er av riktig volum, består enten av for lite eller for mye av medikamentet.

Dette problemet har blitt funnet å være spesielt akutt i utviklingen av CFC-frie aerosolformuleringer som benytter drivmiddel 1,1,1,2-tetrafluoroetan, også kjent som HFA134a, som er mindre tett enn konvensjonelle CFC-inneholdende drivmidler. Med noen aerosolmedikamentformuieringer som benytter dette drivmidlet, når beholderen er orientert med ventilen ved bunnen, sedimenterer medikamentpartiklene hurtig på og rundt ventilen, og med vibrasjonen forårsaket av f.eks. transport, går de inn i ventillegemet. Det fangede medikamentet er så ikke fullstendig utdelt, selv ved risting på grunn av innesperringen av ventillegemet, og ved ventilaktueringsutslipp entrer det fangede medikamentet målekammeret som fører til høyt medikamentinnhold i dosen, som leveres ved den følgende aktuering. Dette problemet er spesielt tydelig hvor medikamentet er flyticasonpropionat.

UK patent nr. 2.195.986 beskriver en aerosolventil hvori opplukkingspunktet, d.v.s. punktet hvor væske går fra det indre av beholderen inn i prøvekammeret av ventilen, er ved et sted som, når beholderen er orientert med ventilen ved bunnen, er atskilt med en vesentlig vertikal avstand fra den nærmeste vesentlige horisontale overflaten. Idet denne ventil sikrer at væsken, som entrer målekammeret følger en dispenseringsoperasjon, kommer ovenfra det nærmeste området hvor sedimenterte medikamentpartikler kan samle seg, har enhver sedimenteringsmedikamentpartikkel som kan være trukket inn i prøvekammeret sammen med enhver medikamentpartikkel som sedimenterer ut av suspensjonen innen samlingskammeret en tendens til å fanges og er utdelesikke ved risting. Videre ved bevisst å plassere opplukkingspunktet vesentlig høyere enn det laveste punktet til beholderen, kan ikke en betydelig mengde av innholdene til beholderen utdeles, hvilket resulterer i betydelig sløsing.

Det er et mål å tilveiebringe en aerosoibeholder med en ventil som overvinner disse problemer.

Målene med foreliggende oppfinnelse oppnås ved en aerosoibeholder med en ventil for utlevering av en aerosolsuspensjon ifølge innledningen av beskrivelsen og som videre er kjennetegnet ved at ventilen videre omfatter en ring anbrakt rundt ventillegemet, ringen tilveiebringer et trau rundt ventillegemet, hvori nevnte trau er under den i det minste ene dyse for å redusere volumet av suspensjonen som kan rommes innen beholderen under den i det minste ene dyse når beholderen er orientert med ventilen ved bunnen, og at ringen videre omfatter flere skovler atskilt av spor ved sin periferi og som forløper vesentlig oppover når beholderen er orientert med ventilen ved bunnen.

Foretrukne utførelsesformer av aerosoibeholderen er videre utdypet i kravene 2 til og med 5.

Ved å tilveiebringe en ring under den i det minste ene dyse for å redusere volumet av suspensjon som kan være holdt innen beholderen under dysen(ene) når beholderen er orientert med ventilen ved bunnen, sikrer den at det meste av innholdene til beholderen kan utdeles for å redusere spill, idet trauet rundt ventillegemet under dysen(ene) tilveiebrakt av det i det minste ene parti med redusert aksiell tykkelse tjener til å romme ethvert medikamentpartikkelsediment og således sikre at suspensjonen, som går inn i prøvekammeret kommer ovenfra området hvor enhver sedimentert medikamentpartikkel kan samle seg.

Ventilen kan være en måleventil omfattende et målekammer, et prøvekammer, en overføringspassasje gjennom hvilken en mengde av suspensjon kan gå fra prøve-kammeret tit målekammeret, og en ventitspindel med en utdelingspassasje gjennom hvilken en dose av suspensjon kan utdeles fra målekammeret, ventilspindelen er glidbart bevegelig innen ventillegemet slik at i en første posisjon er utdelingspassasjen isolert fra målekammeret og målekammeret er i kommunikasjon med prøve-kammeret via overføringspassasjen, og i en andre posisjon er utdelingspassasjen i kommunikasjon med målekammeret og overføringspassasjen er justert fra målekammeret og ventillegemet har et flertall av dyser for å tillate en mengde av suspensjon å gå fra beholderen inn i prøvekammeret.

Ved å tilveiebringe et ventillegeme med et flertall av dyser for å tillate suspensjonen å gå fra beholderen inn i prøvekammeret, kan suspensjonen strømme fritt gjennom prøvekammeret og således tillate suspensjonen holdt innen prøvekammeret og beholder og blande seg når beholderen er ristet og således utdele ethvert medikamentpartikkelsediment innen prøvekammeret.

Dysene er hensiktsmessige spor som strekker seg i en vesentlig aksiell retning. Sporene strekker seg fortrinnsvis vesentlig den hele aksielle lengde av prøve-kammeret.

Ved å tilveiebringe spor i lengden av prøvekammeret kan suspensjonen strømme fritt gjennom hele prøvekammeret, og således tillate maksimal dispersjon av medikamentpartikkelsediment innen prøvekammeret.

Det er fortrinnsvis mer enn to spor.

Ringen omfatter videre passende et sete for å lokalisere pakningen mellom beholderen og ventilen for tetting av beholderen.

Ved å tilveiebringe et sete på ringen for å lokalisere pakningen, er pakningen redusert i størrelse, og pakningsarealet eksponert mot innholdene av beholderen er også redusert.

Ringen omfatter videre passende et flertall av skovler atskilt ved et spor ved sin periferi og strekker seg vesentlig oppover når beholderen er orientert med ventilen ved bunnen.

Ved å tilveiebringe skovler atskilt ved et spor ved periferien av ringen vil suspensjonen strømme rundt skovlene og gjennom sporene når beholderen ristes, og den resulterende virvelbevegelse av suspensjonen vil hjelpe til med å dispensere ethvert medikamentpartikkelsediment på og rundt ringen.

Substansen som skal utdeles er passende et medikament suspendert i flytende HFA134a. Medikamentet er fortrinnsvis flyticasonpropionat.

Oppfinnelsen vil nå beskrives ytterligere med referanse til de vedføyde teg-ningene i hvilke: Fig. 1 er et snitt gjennom en måleventil i henhold til den første utførelse av oppfinnelsen; Fig. 2 er et snitt gjennom en måleventil i henhold til en andre utførelse av oppfinnelsen; Fig. 3 er et delvis avskåret perspektivriss av en ring til bruk med en ventil i henhold til oppfinnelsen.

Ventilen i henhold til den første utførelse av oppfinnelsen som vist i fig. 1 omfatter et ventillegeme 1 forseglet i et beslag 2 ved hjelp av krymping, selve beslaget er plassert på halsen til en beholder (ikke vist) med plasseringen av en pakning 3 imellom på en kjent måte. Beholderen er fylt med en suspensjon av et medikament i væskedrivmiddel HFA134a. Medikamenter passende for dette formål erf.eks. for be-handlingen av åndedrettsproblemer slik som astma, bronkitt, kroniske forhindrende pulmonære sykdommer og halsinfeksjoner. Ytterligere medikamenter kan være valgt fra ethvert annet passende medikament som er nyttige ved inhaleringsterapi og som kan være presentert som en suspensjon. Passende medikamenter kan således vel-ges fra f.eks. smertestillende, f.eks. codein, dihydromorfin, ergotamin, fentanyl eller morfin; angina-preparater, f.eks. diltiazem; antiallergiske, f.eks. kromoglycat, ketotifen eller neodocromil; antiinfeksjonsmidler f.eks. cefalosporin, penicillin, streptomycin, sulfonamider, tetracykliner og pentamidin; antihistaminer, f.eks. metyapyrilin; antibe-tennelsesmidlerfluticasonpropionat, beclometasondipropionat, flunisolid, budesonid eller triamcinolonacetonid; antihostemidler f.eks. noscapin; bronkodilatorer, f.eks. salmeterol, salbutamol, efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, isoprenalin, metapro-terenol, fenylefedrin, fenylpropanolamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalin, isoetarin, tolobuterolorciprenalin, eller(-)-amino-3,4-dikoloro-a-[[[6-[2-yridinyl)etoksy]-hekyl]amino]metyl]benzenmetanol; vanndrivende midler for eksempel amilorid; anti-kolinergiske midler f.eks. ipratropium, antropfin eller oksitropium, hormoner, f.eks. kortison, hydrokortison eller prednisolon; xantiner f .eks. aminofyllin, kolin theofyllinat, lysinteofyliinat eller theofyllin og terapetutiske proteiner og peptider, f.eks. insulin eller glucagon. Det vil være klart for en person som er faglært på området at, der hvor hensiktsmessig kan medikamentene benyttes i formen av salter (f.eks. som alkalime-tall eller aminsalter eller som syretilsetningssalter) eller som estere (f.eks. lavere alky-lestere) eller som solvater (f.eks. hydrater) for å optimalisere aktiviteten og/eller stabi-liteten av medikamentet. Foretrukne medikamenter er salbutamol, salbutamosurfat, salmeterol, salmeterolxinafoat, fluticasonpropionat, beclometasondipropionat og ter-butalinsulfat. Det skal forstås at suspensjonen av medikament kan kun bestå av en eller flere aktive ingredienser.

Ventillegemet er formet ved sin nedre del med et målekammer 4, og ved sin øvre del med et prøvekammer 5 som også virker som et hus for en tilbakeslagsfjær 6. Ordene «øvre» og «nedre» er benyttet for beholderen når den er i en bruksoriente-ring med halsen av beholderen og ventilen ved den nederste enden av beholderen som svarer til orienteringen av ventilen som vist i fig. 1. På innsiden av ventillegemet 1 er det anbrakt en ventilspindel 7, en del 8 av hvilken strekker seg på utsiden av ventilen gjennom nedre spindeltetning 9 og beslag 2. Spindeldelen 8 er formet innen en indre aksiell eller langsgående kanal 10 som åpner seg ved den ytre enden av spindelen og i kommunikasjon med en radiell passasje 11.

Det øvre partiet av spindel 7 har en diameter slik at den kan gå glidbart gjennom en åpning i en øvre spindeltetning 12 og vil engasjere periferien av den åpning-en tilstrekkelig til å tilveiebringe en tetning. Øvre spindeltetning 12 er holdt i posisjon mot et trinn 13 formet i ventillegemet 1 mellom de nedre og øvre deler ved en hylse 14 som danner målekammeret 4 mellom nedre spindeltetning 9 og øvre spindeltetning 12. Ventilspindelen 7 har en passasje 15 som, når spindelen er i den inoperative posisjonen som vist, sørger for en kommunikasjon mellom målekammer 4 og prøve-kammeret 5, som selv kommuniserer med det indre av beholderen via dyse 16 formet i siden av ventillegemet 1. Dysene 16 omfatter tre spor anordnet med lik vinkel rundt ventillegemet 1 og som forløper i en aksiell retning med hensyn dertil, hvert spor har en bredde på omkring 1 mm og en lengde noe mindre enn lengden av prøvekamme-ret 5, slik at oppløsningen innen beholderen kan strømme fritt gjennom hele prøve-kammeret 5.

Ventilspindel 7 er forspent nedover til den inoperative posisjonen ved tilbakeslagsfjær 6 og er anordnet med en skulder 17 som støter mot nedre spindeltetning 9. I den inoperative posisjonen som vist i fig. 1 støter skulder 17 mot nedre spindeltetning 9 og radiell passasje 11 åpner seg under nedre spindeltetning 9, slik at målekammeret 4 er isolert fra kanal 10 og suspensjonen på innsiden kan ikke slippe ut.

En ring 18 er anbrakt rundt ventillegemet under sporene, og er formet med et antall av partier med redusert aksiell tykkelse som gir et «U»-formet tverrsnitt som forløper i en radiell retning for på den måten å forme et antall av trau 19 rundt ventillegemet. Som vist i fig. 1 og 3, er ringen formet som en separat komponent laget av nylon eller ethvert annet passende materiale, og har en indre ringformet kontaktende flens (brem) med en diameter passende for å tilveiebringe en friksjonstilpasning over den øvre delen av ventillegemet 1, og ringen hviler mot trinn 13 under sporene 16. Ringen 18 kan imidlertid alternativt være formet som en integrerende støpt del av ventillegemet 1.

Den ytre veggen av ringen er forlenget i en aksiell retning og er formet med et antall av atskilte spor med lik vinkel for å skape skovler 20 som strekker seg oppover fra den nedre delen av ringen, som best vist i fig. 3.1 den viste ringen i fig. 3, er det seks spor og seks skovler, selv om ikke alle er vist i snittet av det avskårne partiet. Det vil imidlertid være klart at flere eller færre spor og skovler kan benyttes. Den nedre delen av ringen er videre anordnet med et sete 21 for pakning 3, som hjelper til med å lokalisere pakninger i den riktige posisjonen under sammenstilling og tillater også at den indre diameteren til pakningen kan økes, og derved redusere massen av pakningen og området av pakningen eksponert til materialet innen beholderen. Dette kan gi en betydelig fordel der hvor det er problemer med urenheter som lekker ut av pakningen inn i materialinnholdet.

For å bruke anordningen, ristes beholderen for å homogenisere 9 oppløsning-en innen beholderen. Etter som beholderen ristes, strømmer suspensjonen i beholderen fritt gjennom sporene 16 i prøvekammeret 5, og således sikrer at oppløsningen i prøvekammeret er gjennomgående blandet med suspensjonen i beholderen. Dette sikrer ikke kun homogeniteten av suspensjonen innen beholderen og prøvekamme-ret, men strømmen av suspensjon tjener også til å spre ethvert medikamentpartikkelsediment som kan ha presipitert ut av suspensjonen innen prøvekammeret 5. Risting av beholderen bevirker også at suspensjonen strømmer rundt skovlene 20 og den resulterende turbulens og virvelbevegelse av suspensjonen hjelper til med å disper-gere ethvert medikamentpatrikkelsediment på og rundt ringen.

Brukeren presser så ned ventilspindelen 7 mot kraften av fjæren 6. Når ventilspindelen er nedpresset, vil begge ender av passasjen 15 ligge på siden av den øvre spindeltetning 12 fjernt fra målekammeret 4. En dose er således målt innen målekammeret. Fortsatt nedpressing av ventilspindelen vil bevege den radielle passasjen inn i målekammeret 4, idet den øvre spindeltetningen 12 tetter mot ventilspindel-legemet. Den målte dosen kan således gå ut gjennom den radielle passasjen 11 og utløpskanalen 10.

Frigjøring av ventilspindelen bevirker at den returnerer til den illustrerte posisjonen under kraften av fjæren 6. Passasjen 15 kan så igjen tilveiebringe kommunikasjon mellom målekammeret 4 og prøvekammeret 5. Følgelig, går ved dette stadium væske under trykk fra beholderen gjennom spor 16, gjennom passasjen 15 og således inn i målekammeret 4 for å fylle dette.

Det kan ses at i den operative orienteringen av beholderen og ventilen som vist, tilveiebringer den «U»-formede konfigurasjonen av ringen 18 rundt ventillegemet et trau 19 som ligger en verdsatt avstand mellom sporene 16. Trauet tjener til å huse ethvert medikamentpatrikkelsediment som unnlater å spres på nytt inn i suspensjonen, og sikrer således at suspensjonen som entrer prøvekammeret 5 igjennom sporene 16 strekkes fra et område som inneholder homogen suspensjon som er fri for medikamentpartikkelsediment.

Ringen 18 tjener videre til å redusere volumet av suspensjonen som kan huses innen beholderen under spor 16. Dette sikrer at det meste av innholdene i beholderen kan dispergeres, den eneste mengden av suspensjon som behøver å kastes svarer til det reduserte volumet som forblir under sporene etter at dispersjonsnivået har falt under nivået hvorfra det kan entre prøvekammeret.

Tabellene 1 og 2 viser slutten av aktueringsvektenes liv i mg avlevert fra to sett hver med fem inhalatorer. Begge tabellene viser data utledet fra inhalatorer som inneholder ekvivalenter av 160 aktueringer av en suspensjon av fluticasonpropionat i flytende HFA134a med en målavlevering på 120 aktueringer pluss en 40 aktuerings-overfyliling for å sørge for «svinn» og lekkasje. Kun data fra aktuering nummer 115 er vist fra data for begge sett av inhalatorer er overensstemmende opptil dette punkt.

Tabell 1 viser data fra det første settet av fem konvensjonelle inhalatorer med ventiler uten en ring. Tabell 2 viser data fra det andre settet av fem inhalatorer som har ventiler med ring i henhold til oppfinnelsen:

Fra tabell 1 kan det ses at aktueringsvekten begynner å bli noe usammen-hengende etter aktuering nummer 124 for ventiler uten ringen, hvorved fra tabell 2 kan det ses at aktueringsvekt forblir ganske sammenhengende opptil aktuerings-nummer 137 og deretter «stikker av» for disse ventiler i henhold til oppfinnelsen som innbefatter ringen. Det er derfor klart at ringen har en betydelig effekt på den avlev-erte aktueringsvekten ved levetidens slutt.

En ventil i henhold til en andre utførelse av oppfinnelsen som vist i fig. 2 er en variant av ventilen vist i fig. 1 i hvilken tilsvarende elementer har blitt gitt de samme referansenummerne som er benyttet i fig. 1. Hovedforskjellen mellom de to utførelse-ne er at ventilen i fig. 2 benytter en annen utforming av ventillegemet 1, som har en enkel dyse 26 som tillater kommunikasjon mellom prøvekammer 5 og det indre av beholderen. Ventilen er operert på nøyaktig den samme måten som beskrevet med hensyn til ventilen vist i fig. 1. Ventilen vist i fig. 2 kan være benyttet med suspensjo-ner hvori problemene med sedimentasjon innen prøvekammeret ikke er så kritisk, men hvori sedimentasjon rundt ventilen ikke desto mindre blir et problem.

Tabell 3 viser den forbedrede dosereproduseringsevnen oppnådd ved å benytte en ventil i henhold til en første utførelse av oppfinnelsen med et legeme som har tre spor som vist i fig. 1 sammenlignet med en ventil i henhold til den andre utførelsen av oppfinnelsen med et legeme som har en enkel dyse som vist i fig. 2 når benyttet for å utdele en oppløsning av fluticasonpropionat i flytende HFA134a. Tallene som gitt i tabellen er gjennomsnittlig dosevekter utlevert fra minst fem inhalatorer. For hver inhalator, ble doser fra aktueringer målt før hver inhalator ble utsatt for en vibrasjons-test for å simulere virkningene av transport, hvoretter doser fra to ytterligere aktueringer ble målt:

Dataene vist i tabell 3 viser klart at karakteristikkene med ekstrem dosevaria-sjon som erfart med ventiler som har et enkelt prøvepunkt (dyse), som kommer av den meget sedimentære naturen av fluticasonpropionat i flytende HFA134a, er betydelig redusert med tresporslegemet.

Claims (5)

1. Aerosoibeholder med ventil for utlevering av en aerosolsuspensjon, ventilen omfatter et ventillegeme (1) med minst én dyse (16) for å tillate en mengde av suspensjonen å gå fra beholderen inn i ventilen, karakterisert ved at ventilen videre omfatter en ring (18) anbrakt rundt ventillegemet (1), ringen (18) tilveiebringer et trau (19) rundt ventillegemet (1), hvori nevnte trau (19) er under den i det minste éne dyse (16) for å redusere volumet av suspensjonen som kan rommes innen beholderen under den i det minste éne dyse (16) når beholderen er orientert med ventilen ved bunnen, og at ringen (18) videre omfatter flere skovler (20) atskilt av spor ved sin periferi og som forløper vesentlig oppover når beholderen er orientert med ventilen ved bunnen.

2. Aerosoibeholder ifølge krav 1, karakterisert ved at dysene (16) er spor som strekker seg i en vesentlig aksiell retning.

3. Aerosoibeholder ifølge krav 2, karakterisert ved at dysesporene (16) strekker seg vesentlig i hele den aksielle lengden av ventilens prøvekammer (5).

4. Aerosoibeholder ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at det er mer enn to dysespor (16).

5. Aerosoibeholder ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at ringen (18) videre omfatter et sete (21) for å lokalisere en pakning (3) for tetting av beholderen.