ES2119219T5

ES2119219T5 - Cierres estancos para uso en un dispositivo para suministrar un aerosol.

Info

Publication number: ES2119219T5
Application number: ES94923895T
Authority: ES
Inventors: Oh-Seung Kwon
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1993-07-15
Filing date: 1994-06-17
Publication date: 2011-05-11
Anticipated expiration: 2014-06-17
Also published as: JPH09500300A; EP0708805B2; AU680530B2; CA2166970C; JP3172190B2; EP0708805B1; ES2119219T3; EP0708805A1; WO1995002651A1; EP0708805B9; AU7395694A; DE69412626D1; US5836299A; DE69412626T2

Abstract

UN DISPOSITIVO PARA SUMINISTRAR UN AEROSOL QUE COMPRENDE: UN MIEMBRO DE CARCASA, UNA VARILLA DE DISTRIBUCION Y UN DIAFRAGMA. EL DIAFRAGMA ESTA HECHO DE UN CAUCHO DE ETILENO-PROPILENO-DIENO ("EPDM") Y ES ESTABLE A UN CAMBIO DIMENSIONAL CUANDO SE EXPONE A 1,1,1,2-TETRAFLUORETANO O 1,1,1,2,3,3,3-HEPTAFLUORETANO.

Description

Campo técnico

Esta invención se refiere a dispositivos para suministrar aerosoles. En otro aspecto esta invención se refiere a miembros de cierre estanco. En otro aspecto más esta invención se refiere a miembros de cierre estanco para uso en dispositivos para suministro de aerosoles.

Descripción de la técnica afín

El uso continuo de formulaciones de aerosoles que comprenden propulsores de clorofluorocarburos convencionales, se está discutiendo debido al sospechoso papel de tales propulsores en la eliminación del ozono atmosférico. Por consiguiente, formulaciones basadas en propulsores alternativos, tales como HFC-134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano) y HFC-227 (1,1,1,2,3,3,3-tetrafluoropropano) se están desarrollando para sustituir a los propulsores convencionales que se supone que contribuyen a la eliminación del ozono atmosférico.

Los recipientes para formulaciones de aerosoles comúnmente comprenden un cuerpo de vial acoplado a un casquillo de válvula. El casquillo de válvula comprende un vástago de válvula a través del cual se dispensa la formulación. Generalmente el casquillo de válvula incluye un cierre estanco de válvula de caucho (diafragma) destinado a permitir el movimiento recíproco del vástago de válvula al tiempo que impide la pérdida de propulsor del recipiente. Estos cierres estancos de válvula de caucho se fabrican comúnmente de cauchos termoestables tales como caucho butílico, cauchos de butadieno-acrilonitrilo ("Buna") y neopreno (policloroisopreno), que se mezclan con agentes de vulcanización antes de elaborarse en forma de cierres estancos de válvula.

Se ha descubierto que algunos dispositivos convencionales para suministrar aerosoles experimentan un comportamiento deteriorado cuando se usan en conexión con HFC-134a o HFC-227. La elección de materiales apropiados para uso como diafragmas para contener formulaciones de aerosoles basadas en estos propulsores alternativos se complica por interacciones entre el material de cierre estanco y los componentes de la formulación, que incluye el propulsor. Los dispositivos convencionales que incluyen diafragmas de neopreno (policlo- ropreno), caucho butílico, o cauchos de butadieno-acrilonitrilo "Buna" permiten una sustancial pérdida de HDC-134a o HFC-227 de algunas formulaciones a lo largo del tiempo. Particularmente en formulaciones de poco volumen tales como formulaciones farmacéuticas para uso en terapia de inhalación, esta pérdida puede causar un sustancial aumento de la concentración del ingrediente activo en la formulación, que da lugar al suministro de una dosis inadecuada. Además, con algunas formulaciones el vástago de válvula tiende a pegarse, a detenerse, o a avanzar lentamente durante el ciclo de actuación.

Algunos elastómeros termoplásticos han encontrado uso como materiales de cierre estanco mejorados en envases de aerosoles. Por ejemplo, cierres estancos de válvulas que comprenden algunos copolímeros de bloques de estirenoetileno/butileno-estireno se describen em la solicitud de patente en tramitación junto a la presente comúnmente cedida 07/878.041.

El Documento WO92/11190 describe un dispositivo para suministrar un aerosol, que comprende: un vástasgo de la válvula, un diafragma que tiene paredes que definen una abertura del diafragma, y un miembro de alojamiento que tiene paredes que definen una abertura de alojamiento, en el que el vástago de la válvula pasa a través de la abertura del diafragma y de la abertura del alojamiento y está en conexión estanca deslizable con la abertura del diafragma, y en el que el diafragma está en conexión estanca con el miembro de alejamiento, comprendiendo el material del diafragma: un elastómero termoplástico que comprende un copolímero de aproximadamente 80 a aproximadamente 95% en moles de etileno y un total de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 % en moles de uno o más comonómeros elegidos en el grupo que incluye 1buteno, 1-hexeno, y 1-octeno.

El Documento U.S. 5.112.660 describe una manguera para uso en transportar fluidos refrigerantes que comprende un tubo interior, una capa de refuerzo y una cubierta exterior sobrepuestas en el orden mencionado, estando formado dicho tubo interior de una composición de caucho que comprende un terpolímero de etileno-propileno-dieno como caucho de base, teniendo dicho caucho de base un índice de yodo de entre 15 y 50, comprendiendo la composición de caucho no más de 20 partes en peso de aceite de procesamiento por 100 partes en peso de dicho terpolímero de etileno-propileno-dieno, y teniendo dicha composición de caucho un nivel de permeación al gas de 1,1,1,2-tetrafluoroetano de no más de 35 gf/m/72 horas acabado de vulcanizar, cuando se calentó a 100ºC y se midió a lo largo de un período de tiempo de entre 24 horas y 96 horas.

Caucho de EPDM tratado con un adhesivo de silicona se ha propuesto también para uso en combinación con un borde de politetrafluoroetileno como componente de un cierre estanco para un eje giratorio de un compresor para uso con mezclas de HFC-134a y un aceite de refrigerador de polialquilenglicol. Journal of Japan Rubber Society, 1991, 64, 161 (Hiramatsu et al.).

Cauchos de EPDM no se han usado en aplicaciones que incluyen un cierre estanco dinámico alternativo (es decir, un cierre estanco entre componentes que tienen movimiento alternativo en relación con y en contacto con el cierreestanco) para contener HFC-134a. Cauchos de EPDM se han incorporado en materiales conocidos como mezclas de elastómeros termoplásticos y aleaciones elastómeras termoplásticas. Estos materiales abarcan una dispersión de un EPDM elastómero

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en una matriz termoplástica (por ejemplo, polietileno o polipropileno). Tales materiales se han usado como materiales de empaquetadura, por ejemplo, en aplicaciones de automoción. Sin embargo, no hay nada que sugiera que tales materiales deberían ser apropiados para uso en la elaboración de un diafragma para uso en contener una formulación de aerosol basada en HFC-134a o HFC-227.

Sumario dela invención

Esta invención proporciona un dispositivo para suministrar un aerosol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a

9.

Esta invención proporciona también un dispositivo dosificador para suministrar un aerosol que comprende, además del vástago de válvula discutido más arriba, diafragma, y miembro de alojamiento, un cierre del depósito que tiene paredes que definen una abertura del cierre estanco del depósito, y un depósito de dosificación de un volumen predeterminado y que tiene un extremo de entrada, una abertura de entrada, y un extremo de salida, en el que el extremo de salida está en conexión estanca con el diafragma, el vástago de la válvula pasa a través de la abertura de entrada y de la abertura de cierre estanco del depósito y está en aplicación desplazable con la abertura de cierre estanco del depósito, y el cierre estanco del depósito está en conexión estanca con el extremo de cierre estanco del depósito de dosificación, y en el que el vástago de la válvula es móvil entre una posición extendida cerrada, en la que el extremo de entrada del depósito de dosificación está abierto y el extremo de salida está cerrado, y una posición comprimida abierta en la que el extremo de entrada del depósito de dosificación está sustancialmente cerrado y el extremo de salida está abierto.

Pérdidas y suavidad de operación están mejoradas en los dispositivos de la invención en comparación con dispositivos similares que incluyen materiales de diafragma convencionales.

Breve descripción de los dibujos

El dibujo está representado por las fig. 1 y 2.

La fig. 1 es una vista de corte transversal parcial de una realización de un dispositivo de la invención, en el que el vástago de la válvula está en posición extendida cerrada.

La fig. 2 es una vista de corte transversal parcial de la realización ilustrada en la fig. 1, en la que el vástago de la válvula está en posición comprimida abierta.

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "estable a cambio dimensional cuando esté expuesto a 1,1,1,2-tetrafluoroetano" significa que un diafragma que tenga un espesor de aproximadamente 1,0 mm, un diámetro interior de aproximadamente 2,5 mm, y un diámetro exterior de aproximadamente 8,6 mm conservará su diámetros interior y exterior originales con una variación no superior a 8% cuando está empapado (es decir, sumergido) en 1,1,1,2tetrafluoroetano durante 30 días a 20ºC y analizado de acuerdo con el Método de Ensayo de Hinchamiento establecido más abajo. Asimismo un material estable a cambio dimensional cuando está expuesto a cualquier otra sustancia (por ejemplo, HFC-227 o una formulación de aerosol) se define de la misma manera pero usando la sustancia particular como líquido de empapamiento.

Con el fin de minimizar y/o prevenir la pérdida de refrigerantes, propulsores, u otros componentes de las formulaciones, especialmente propulsores tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, de una cámara cerrada, esta invención proporciona un dispositivo que comprende un miembro de cierre estanco elastómero. El miembro de cierre estanco está en forma de diafragma para uso en conexión con una formulación de aerosol, preferiblemente una formulación de aerosol farmacéutica, y exhibe una tasa de fuga inferior a 500 mg/año, más preferiblemente inferior a 300 mg/año cuando se ha sometido a ensayo de acuerdo con el Método de Ensayo de Tasa de Fuga establecido más abajo, que se lleva a cabo a 30ºC.

Un miembro de cierre estanco para uso en un dispositivo de la invención comprende un elastómero que comprende un caucho de etileno-propileno-dieno ("EPDM"). Tales cauchos son bien concidos y descritos, por ejemplo, en Encyclopedia of Polymer Science & Engineering, Vol. 6, pp. 522-548, John Wiley & Sons, 1985, y en Developments in Rubber Technology and Synthetic Rubbers, Vol. 2, Applied Science Publishers, New York, 1981, Chapter 4, p. 87. Generalmente, el componente de dieno de un caucho a base de EPDM puede ser cualquier dieno no conjugado apropiado, por ejemplo, un dieno lineal tal como 1,4-hexadieno, o un dieno bicíclico tal como diciclopentadieno, metilenonorborneno, metiltetrahidroindeno, o similar. El caucho a base de EPDM se puede reticular por vulcanización a diversos grados con el fin de obtener la dureza y propiedades de compresión remanente deseables (discutidas más abajo). El EPDM puede comprender también aditivos polímeros convencionales tales como adyuvantes de procesamiento, colorantes, agentes de pegajosidad, lubricantes, sílice, talco, o aceites de procesamiento tales como aceite mineral en cantidades apropiadas fácilmente elegidas por los expertos en la técnica. El EPDM está preferiblemente exento de agentes adhesivos tales como agentes adhesivos de silicona.

El miembro de cierre estanco puede comprender un EPDM (con o sin tales aditivos de polímeros opcionales) como sustancialmente el único componente polímero. En otra realización, el EPDM está presente como parte de una mezcla o

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aleación elastómera termoplástica, es decir, está presente, por ejemplo, en forma de partículas, sustancial y uniformemente dispersadas en una matriz termoplástica continua. El tamaño de partícula del EPDM se puede elegir fácilmente por los expertos en la técnica. Matrices termoplásticas apropiadas se eligen con el fin de proporcionar una mezcla o aleación que tenga características de procesamiento apropiadas (por ejemplo, punto de fusión). Materiales de matriz ejemplar incluyen polietileno y preferiblemente polipropileno. El grado de reticulación (vulcanización) del EPDM, el tamaño de partícula del EPDM, y las cantidades relativas del EPDM y el material de matriz termoplástica se eligen con el fin de proporcionar una dureza y compresión remanente apropiadas.

Excesiva permeabilidad del diafragma a un propulsor de aerosol volverá a un dispositivo de aerosol inadecuado para contener el propulsor. El material de diafragma en un dispositivo de la invención, sin embargo, tiene una permeabilidad apropiadamente baja al 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano con el fin de que la tasa de fuga de un dispositivo de la invención sea apropiado para aplicaciones farmacéuticas (por ejemplo, menos de aproximadamente 500 mg/año cuando se ha sometido a ensayo de acuerdo con el Método de Ensayo de Tasa de Fuga descrito más abajo). Los materiales de permeabilidad apropiadamente baja se pueden elegir fácilmente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la permeabilidad de materiales de EPDM a 1,1,1,2-tetrafluoroetano es conocido que varía con el índice de yodo del EPDM y con la cantidad de aceite de procesamiento incorporado en el EPDM (véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 5.112.660, Saito et al., incorporada a la presente memoria descriptiva como referencia).

Se ha descubierto que la excesiva expansión o contracción del diafragma en una válvula de aerosol puede resultar en un cierre estático dinámico ineficaz entre el vástago de la válvula y el diafragma. Los materiales de EPDM, sin embargo, se ha descubierto que son dimensionalmente estables cuando se han expuesto a 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3heptafluoropropano. El material del diafragma es estable al cambio dimensional (tal como esta expresión se define más arriba) de manera que las dimensiones del diafragma no cambian más del 8%, preferiblemente no más de aproximadamente 5%, y más preferiblemente no más de aproximadamente 3%.

La dureza Shore A de un material de diafragma para uso en la invención es preferiblemente entre aproximadamente 50 y aproximadamente 90, más preferiblemente entre aproximadamente 70 y aproximadamente 85. También, se prefiere que el material tenga una compresión remanente apropiada con el fin de que el cierre estanco estático entre el diafragma y los otros componentes del dispositivo (por ejemplo, el casquillo de la válvula y el depósito de dosificación del dispositivo ilustrado en el dibujo anexado) permanezcan adecuados a lo largo de la vida del dispositivo. La compresión remanente se puede medir por ASTM D 395 (incorporada como referencia). Valores de menos de aproximadamente 40, más preferiblemente menos de aproxidadamente 35, y lo más preferiblemente menos de aproximadamente 20 son deseables (medida a 70 horas, 20ºC de acuerdo con el Método B de ASTM D 395).

Algunos elastómeros apropiados están comercialmente disponibles. Entre los cauchos de EPDM se incluyen KL70L3841 o KL3866 (Kirkhill Rubber Company, Brea, CA). Otros EPDM apropiados se pueden preparar usando métodos conocidos por los expertos en el arte y descritos generalmente en Encyclopedia of Polymer Science & Engineering, Vol. 6, pp. 522-548, John Willey & Sons, 1985. Entre las mezclas y aleaciones elastómeras termoplásticas se incluyen elastómeros

de SANTOPRENER 271-64, y 271-73, y 271-80 (Advanced Elastomer Systems, Akron, OH). Otras mezclas y aleaciones

apropiadas se pueden preparar usando métodos conocidos por los expertos en la técnica y descrita, por ejemplo, en "Thermoplastic Elastomers Prepared by Dynamic Vulcanization", paper number 41, American Chemical Society Rubber Division, November 1992 (Coran et al.) y Rubber Chem. technol. 1980, 83, 141 (Coran et al.), los cuales dos se incorporan a la presente memoria descriptiva como referencia. Elastómeros preferidos incluyen los materiales comerciales enumerados más arriba.

El dispositivo de la invención se describirá con referencia al dibujo. La fig. 1 representa el dispositivo 10 que comprende el vástago 12 de válvula, el miembro 14 de alojamiento, y el diafragma 16. El miembro de alojamiento tiene paredes que definen la abertura 18 del alojamiento, y el diafragma tiene paredes que definen la abertura 17 del diafragma. El vástago de la válvula pasa a través y está en conexión estanca deslizable con la abertura del diafragma. El diafragma está también en conexión estanca con el miembro 14 de alojamiento. El diafragma 16 representa un miembro de cierre estanco elastómero. Tal miembro de cierre estanco puede ser de una pieza o puede estar en forma de una pluralidad de capas más delgadas dispuestas en forma apilada.

La realización ilustrada es un dispositivo para uso con formulaciones farmacéuticas. El diafragma en la realización ilustrada es de una sola pieza de un espesor suficiente para formar un cierre estanco eficaz con el miembro de alojamiento, con preferencia entre aproximadamente 0,125 mm y aproximadamente 1,25 mm. Tiene un diámetro exterior de aproximadamente 8,6 mm, y un diámetro interior suficiente para formar un cierre estanco eficaz con el vástago de la válvula. Puesto que comúnmente se usan vástagos de válvula que tienen un diámetro exterior de aproximadamente 2,79 mm, el diámetro interior apropiado del diafragma puede estar en el intervalo entre aproximadamente 2,03 mm y aproximadamente 2,67 mm. Dimensiones del diafragma apropiadas para uso con otros tipos generales de dispositivos se pueden elegir fácilmente por los expertos en la técnica.

El vástago 12 de la válvula está en aplicación deslizable con la abertura 17 del diafragma. El muelle 20 helicoidal mantiene al vástago de la válvula en posición extendida cerrada según se ilustra en la fig. 1. El vástago 12 de la válvula tiene paredes que definen el orificio 22 que comunica con la cámara 24 de salida en el vástago de la válvula. El vástago de la

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válvula tiene también paredes que definen el canal 26.

En la realización ilustrada el miembro 14 de alojamiento comprende la copa 28 de montaje y el cuerpo 30 del envase y define la cámara 32 de la formulación. La realización ilustrada comprende además un cierre estanco 34 del depósito que tiene paredes que definen la abertura 35 del cierre estanco del depósito, y un depósito 36 de dosificación que comprende el extremo 38 de la entrada, abertura 40 de la entrada, y extremo 42 de salida. El depósito de dosificación comprende también paredes que definen la cámara 44 de dosificación de un volumen predeterminado (por ejemplo, 50 μL). El extremo 42 de salida del depósito 36 de dosificación está en conexión estanca con el diafragma 16, y el vástago 12 de la válvula pasa a través de la abertura 40 de la entrada y está en aplicación deslizable con el cierre estanco 34 del depósito.

Cuando se pretende usar el dispositivo 10 con una formulación de aerosol en suspensión comprende además la copa 46 de retención fijada a la copa 28 de montaje y que comprenden paredes que definen la cámara 48 de retención y la abertura 50. Cuando se pretende usar con una formulación de aerosol en disolución, la copa 46 de retención es opcional. También ilustrado en el dispositivo 10 está el miembro 52 de cierre estanco en forma de junta tórica que sustancialmente cierra la cámara 32 de formulación definida por la copa 28 de montaje y el cuerpo 30 del envase. El miembro 52 de cierre estanco preferiblemente comprende el elastómero descrito más arriba.

La operación del dispositivo 10 está ilustrada en las figs. 1 y 2. En la fig. 1, el dispositivo está en posición extendida cerrada. La abertura 50 permite abrir comunicación entre la cámara 48 de retención y la cámara 32 de formulación, permitiendo así que la formulación de aerosol entre en la cámara de retención. El canal 26 permite abrir comunicación entre la cámara de retención y la cámara 44 de dosificación, lo que permite, por tanto, que una cantidad predeterminada de formulación de aerosol penetre en la cámara de dosificación a través de la abertura 40 de entrada. El diafragma 16 cierra el extremo 42 de salida del depósito de dosificación.

La fig. 2 representa el dispositivo 10 en posición comprimida abierta. Cuando se aprieta sobre el vástago 12 de válvula, el canal 26 se mueve relativamente al cierre estanco 34 del depósito de manera que la abertura 40 de entrada y la abertura 35 del cierre estanco del depósito están sustancialmente cerradas, aislando así una dosis medida de formulación dentro de la cámara 44 de dosificación. La apretura posterior sobre el vástago de válvula provoca que el orificio 22 pase a través de la abertura 18 y a la cámara de dosificación, después de lo cual la dosis medida se expone a la presión ambiente. La rápida evaporación del propulsor provoca que la dosis medida se fuerce a través del orificio, y dentro de, y a través de la cámara 24 de salida. El dispositivo 10 se usa comúnmente en combinación con un actuador que facilita la inhalación del aerosol resultante por un paciente.

Un dispositivo particularmente preferido de la invención es una configuración de dosis medida sustancialmente tal como se describe más arriba y se ilustra en el dibujo. Otras configuraciones particulares, las dosis medidas o de otra manera, son bien conocidas por los expertos en la técnica y apropiadas. Por ejemplo, los dispositivos descritos en las Patentes de EE.UU. Nos 4.819.834 (Thiel), 4.481 (Bolton), 3.052.382 (Gawthrop), 3.049.269 (Gawthrop), 2.980 301 (DeGorter), 2.968.427 (Meshberg), 2.892.576 (Ward), 2.886.217 (Thiel), y 2.721.010 (Meshberg) (todas ellas incorporadas a la presente memoria descriptiva como referencia) comprenden un vástago de válvula, un diafragma, y un miembro de alojamiento en la relación general descrita en la presente memoria descriptiva. Generalmente cada uno y todos los miembros de cierre estanco (tales como diafragmas, cierres, y empaquetaduras) que sirven para minimizar y/o prevenir la pérdida de componentes, especialmente el propulsor, de tales montajes pueden comprender el elastómero descrito más arriba.

Los dispositivos de la invención encuentran uso particular con formulaciones farmacéuticas de aerosoles que inclyen un propulsor que comprende HFC-134a o HFC-227 y etanol. Se puede usar cualquiera de tales formulaciones.

Las formulaciones farmacéuticas según la presente invención comprenden HFC-134a o HFC-227 en una cantidad eficaz para funcionar como propulsor del aerosol, un fármaco que tiene una acción local o sistémica y apropiado para uso por inhalación, y cualesquiera excipientes de formulación opcional. Fármacos ejemplares que tienen un efecto local en los pulmones incluyen broncodilatadores tales como albuterol, formoterol, pirbuterol (por ejemplo acetato de pirbuterol), y salmeterol, y sales farmacéuticamente aceptables y sus derivados, y esteroides tales como beclometasona, fluticasona, y flunisoluro, y sus sales farmacéuticamente aceptables, derivados, solvatos y claturelinos. Fármacos ejemplares que tienen efecto sistémico incluyen péptidos tales como insulina, calcitonina, interferones, factores estimulantes de colonias, y factores de crecimiento. El fármaco está presente en la formulación en cantidad suficiente para proporcionar un número predeterminado de dosis terapéuticamente eficaces por inhalación, que se puede determinar fácilmente por los expertos en la técnica teniendo en cuenta el fármaco particular en la formulación. Excipientes opcionales incluyen los descritos, por ejemplo, en el Documento EP-A-372.777 (Purewal et al.,incorporado en la presente memoria descriptiva como referencia) tales como un codisolvente polar, y otros conocidos por los expertos en la técnica.

Según sea la configuración particular de un dispositivo de la invención, con una formulación de aerosol farmacéutica

se puede llenar un envase de aerosol de la invención, por ejemplo, mediante métodos convencionales de relleno a presión o de relleno en frío. La formulación se puede, después, administrar por inhalación (por ejemplo, a los pulmones) acoplando el envase de aerosol a un actuador de aerosol y dispensando la formulación vía el actuador.

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Preparación del diafragma

Los diafragmas se pueden preparar por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica, tales como moldeo por compresión, extrusión, y moldeo por inyección. Los diafragmas de caucho de EPDM ejemplificados en la presente memoria descriptiva se cortaron por troquel a partir de una hoja preparada por el vendedor. Los diafragmas de mezclas elastómeras termoplásticas ejemplarizados en la presente memoria descriptiva se prepararon de acuerdo con el método general establecido más abajo:

Extrusión

Un ejemplo de elastómero elegido se alimenta a la tolva de alimentación de una extrusora de un solo tornillo Haake

RHEOCORTR provista con un cabezal de extrusión de tres zonas de Haake RHEOMIXR y equipada con un tornillo de 1,9 cm de diámetro que tiene un paso de 3:1 y una relación entre la longitud y diámetro de 25:1 (velocidad del tornillo: 180 rpm; temperatura de la extrusora: 171ºC zona 1; 182ºC zona 2; 199ºC zona 3; temperatura de la boquilla: 210ºC; temperatura de la masa fundida: 164ºC). La masa fundida se extruye a través de una boquilla para películas planas, provista con un núcleo para proporcionar la abertura deseada, y sobre un cilindro cromado refrigerado. El espesor de la hoja resultante se controla mediante regulación apropiada de la velocidad del tornillo y del cilindro refrigerado. Los diafragmas se cortan manualmente a partir de la hoja con un troquel de tamaño apropiado.

Métodos de ensayo

Los miembros de cierre se sometieron a ensayo como sigue:

Tasa de fuga

Los cuerpos del envase de aerosol (10 mL) se llenan con una formulación de aerosol y se proveen con una válvula de dosis medida sustancialmente como se decribe y se ilustra más arriba y que comprende un diafragma de un tamaño y material elegidos. La válvula se actúa varias veces con el fin de asegurar su función. Se mide la masa del dispositivo lleno. El dispositivo lleno se permite permanecer en las condiciones indicadas durante un período de tiempo, después del cual se vuelve a medir la masa. La pérdida de masa a lo largo del tiempo se extrapola a un año y se expresa en mg/año.

Según se usa en las reivindicaciones, el "Método de Ensayo de Tasa de Fuga" incluye veinticinco determinaciones independientes según se describe más arriba, usando HFC-134a como formulación de aerosol y usando una válvula que comprende un vástago de válvula de acero inoxidable con un diámetro exterior de 2,79 mm y equipado con un diafragma del material de diafragma especificado. El diafragma tiene un espesor de 0,89 mm, teniendo un diámetro interior de 2,41 mm, y teniendo un diámetro exterior de 8,64 mm.

Suministro de la válvula

Se mide la masa de un dispositivo lleno. Después, el dispositivo se invierte y se acciona. Se determina de nuevo la masa y la diferencia se toma como suministro de la válvula. La medición del suministro de la válvula a lo largo de toda su vida supone hacer la medición del suministro de la válvula descrita más arriba para cada actuación de una válvula hasta que la formulación se ha terminado (típicamente aproximadamente 200 actuaciones).

Hinchamiento

Diafragmas que tienen un espesor de aproximadamente 1 mm, un diámetro interior de aproximadamente 2,5 mm y un diámetro exterior de aproximadamente 8,6 mm se introducen en una cámara de medición transparente cerrada (Comes Maschinenbau AG, MÖhlin, Switzerland). La celda se llena con un líquido de empapamiento y se almacena a la temperatura indicada durante el período de tiempo indicado. Las dimensiones de los diafragmas se miden observando los diafragmas con un microscopio a través de la ventana de la celda. Los cambios del diámetro interior y del diámetro exterior vienen dados por la media de tres determinaciones independientes.

Las formulaciones usadas en las Tablas de más abajo con el fin de demostrar la invención son como sigue, en las que todas las partes y porcentajes están en peso:

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Formulación: Sulfato de albuterol (%) Dipropionato de beclometasona (%) Ácido oleico (%) Etanol (%) HFC 134ª (%) HFC 227 (%)

1 2 3 de referencia 4 5 6 de referencia: 0,0385 ---0,5 0,5 0,5 0,5 ---0,084 ------------ 0,03 --------------- 15 7,993 ---10 10 --- 84,585 91,923 99,5 89,5 ------ ------------89,5 99,5

Según se ilustra en las Tablas de más abajo, algunos de los miembros de cierre estancos son superiores a otros para uso en el cierre estanco dinámico de un recipiente de aerosol presurizado. Las Tablas de más abajo ocasionalmente 5 contienen datos que parecen algo inconsistentes con otros datos. Estos resultados anómalos son generalmente atribuibles a

fallos de varios viales (por ejemplo, uno o dos) en el grupo de ensayo.

En las Tablas que siguen, "DI" representa el diámetro interior del diafragma; "va" indica vástago de válvula de acero

inoxidable; "pl" indica un vástago de válvula de resina acetálica DelrinR; "N" indica el número de determinaciones independientes usado para evaluar la tasa de fuga y los valores de suministro de la válvula. Cuando se dan dos valores, el

10 primero representa el número de determinaciones usado para evaluar la tasa de fuga, el segundo representa el número de determinaciones usadas para evaluar el suministro de la válvula. La tasa de fuga y el suministro de la válvula se presentan junto con la desviación estándar. A no ser que se indique de otra manera, el diámetro exterior de los diafragmas es 8,64 mm y el espesor es 0,89 mm.

Con fines comparativos, se prepararon diafragmas a partir de caucho "Buna" y de caucho butílico, siendo ambos

15 materiales comúnmente usados en inhaladores de dosis medida comercialmente disponibles. Estos diafragmas se sometieron a ensayo (almacenamiento de manera vertical del envase de aerosol a la temperatura de 30ºC) con formulaciones según se indica en las Tablas 1 y 2 de más abajo.

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TABLA 1 - CAUCHO BUNA TABLA 2 - CAUCHO BUTÍLICO

Formulación: DI (mm) Vástago Tiempo (semanas) N Tasa de fuga (mg/año) Suministro de la válvula (mg/actuación)

4: 2,11 2,24 2,36 2,49 2,11 2,24 2,36 2,49 va va va va pl pl pl pl 0 4 12 0 4 12 0 4 12 0 4 12 0 4 12 0 4 12 0 4 12 0 4 12 20/12 20/12 20/12 20/12 20/12 20/12 20/12 20/12 ---386 ± 20 377 ± 14 ---347 ± 49 392 ± 13 ---345 ± 12 386 ± 13 ---345 ± 16 388 ± 19 ---312 ± 18 395 ± 160 ---335 ± 12 380 ± 13 ---324 ± 19 378 ± 22 ---322 ± 12 368 ± 13 50,56 ± 1,70 51,11 ± 1,33 53,82 ± 1,77 52,81 ± 1,64 52,97 ± 1,33 54,19 ± 2,70 53,05 ± 1,42 51,88 ± 3,76 54,14 ± 1,79 53,88 ± 1,80 53,78 ± 1,02 54,05 ± 1,14 50,62 ± 0,71 49,00 ± 1,18 51,02 ± 0,71 53,32 ± 1,80 52,53 ± 2,37 53,71 ± 0,79 51,22 ± 0,75 49,94 ± 1,36 51,00 ± 0,45 51,27 ± 0,60 50,57 ± 0,62 51,13 ± 0,63

Formulación: DI (mm) Vástago Tiempo (semanas) N Tasa de fuga, (mg/año) Suministro de la válvula (mg/actuación)

4: 2,11 2,24 2,36 2,49 2,11 2,24 2,36 2,49 va va va va pl pl pl pl 0 4 12 0 4 12 0 4 12 0 4 12 0 4 12 0 4 12 0 4 12 0 4 12 20/12 20/12 20/12 20/12 20/12 20/12 20/12 20/12 ---174 ± 24 216 ± 16 ---152 ± 9 197 ± 10 ---151 ± 8 195 ± 9 ---168 ± 28 208 ± 30 ---159 ± 12 247 ± 160 ---169 ± 25 218 ± 22 ---161 ± 14 211 ± 15 ---156 ± 11 204 ± 11 58,86 ± 2,59 57,98 ± 2,04 58,13 ± 3,15 57,86 ± 2,49 58,02 ± 1,27 58,39 ± 3,32 59,12 ± 2,19 58,72 ± 3,35 58,92 ± 3,46 58,74 ± 2,54 58,02 ± 2,14 60,59 ± 4,11 55,92 ± 0,59 54,45 ± 1,73 54,62 ± 1,04 56,31 ± 0,28 54,50 ± 3,10 54,37 ± 2,59 56,20 ± 0,73 54,32 ± 1,58 55,04 ± 0,78 56,67 ± 1,11 55,16 ± 0,43 55,24 ± 0,78

10

Los resultados en las Tablas 1 y 2 demuestran que, cuando se usan con las formulaciones indicadas, los diafragmas de "Buna" generalmente exhiben tasas de fugas superiores a 300 mg/año con una variabilidad del suministro de la válvula aceptable. Los resultados demuestran también que los diafragmas de caucho butílico exhiben tasas de fugas aceptables cuando se usan con las formulaciones indicadas pero la variabilidad del suministro de las válvulas no es

5 aceptable.

Los diafragmas cortados manualmente se prepararon a partir de los materiales indicados en las tablas 3-9 de más abajo. Las tablas 3-5 son ejemplos de referencia. Los diafragmas se incorporaron en válvulas de aerosoles de dosis medidas

de 50 μL SPRAYMISERR y se sometieron a ensayo (alamcenamiento en posición invertida de los envases de aerosol a 40ºC, excepto en el caso de la Tabla 9, en la que la temperatura de almacenamiento fue 30ºC) con las formulaciones

10 indicadas en las Tablas respectivas. La ausencia de valores significa que no se realizó la medición.

11

TABLA 3 - RESINA SANTOPRENER 271-64 TABLA 4 - RESINA SANTOPRENER 271-73 TABLA 5 - RESINA SANTOPRENER 271-80 TABLA 6 - RESINA SANTOPRENER 271-64 TABLA 7 - RESINA SANTOPRENER 271-73 TABLA 8 - RESINA SANTOPRENER 271-80 TABLA 9 - CAUCHO DE EPDM KIRKHILL KL70L3866

Formulación: DI (mm) Tiempo (semanas) Tasa de fuga (mg/año) ± desv. estándar

3: 2,29 2,29 2,29 2,41 2,41 2,41 2,54 2,54 2,54 1 3 6 1 3 6 1 3 6 44 ± 10 87 ± 5 87 ± 4 37 ± 11 86 ± 9 86 ± 9 36 ± 7 88 ± 6 90 ± 5

3: 2,29 2,29 2,29 2,41 2,41 2,41 2,54 2,54 2,54 1 3 6 1 3 6 1 3 6 31 ± 8 90 ± 10 88 ± 8 45 ± 12 99 ± 12 90 ± 10 44 ± 10 92 ± 10 90 ± 6

Formulación: DI (mm) Tiempo (semanas) Tasas de fugas (mg/año) ± desv. estándar

3: 2,29 2,29 2,29 2,41 2,41 2,41 2,54 2,54 2,54 1 3 6 1 3 6 1 3 6 21 ± 7 84 ± 10 82 ± 8 36 ± 15 98 ± 15 98 ± 12 37 ± 8 97 ±10 96 ± 9

Fortmulación: DI (mm) Tiempo (semanas) Tasas de fugas (mg/año) ± desv. estándar

4: 2,29 2,29 2,29 2,41 2,41 2,41 2,54 2,54 2,54 1 3 6 1 3 6 1 3 6 255 ± 35 360 ± 34 320 ± 28 252 ± 26 374 ± 56 335 ± 21 260 ± 29 380 ± 28 351 ± 24

4: 2,29 2,29 2,29 2,41 2,41 2,41 2,54 2,54 2,54 1 3 6 1 3 6 1 3 6 230 ± 24 345 ± 24 310 ± 20 254 ± 31 367 ± 28 318 ± 22 244 ± 28 356 ± 30 326 ± 26

4: 2,29 2,29 2,29 2,41 2,41 2,41 2,54 2,54 2,54 1 3 6 1 3 6 1 3 6 257 ± 35 363 ± 36 330 ± 31 267 ± 36 365 ± 35 341 ± 39 257 ± 25 360 ± 24 340 ±19

Formulación: DI (mm) Tiempo (semanas) Tasas de fugas (mg/año)

1 2: 2,49 2,49 2,49 2,49 2,49 2,49 1 3 6 1 3 6 146 206 248 87 141 174

Los resultados en las Tablas 3-9 de más arriba demuestran que los materiales indicados tienen una tasa de fuga y

una variabilidad de suministro de la válvula aceptables cuando se usan como materiales de diafragmas en inhaladores de

dosis medidas que comprenden formulaciones con HFC-134a como propulsor.

Ciertos materiales de aleación elastómeros termoplásticos se extruyeron en forma de hoja de 1 mm de espesor. Diafragmas que tenían un diámetro interior de 2,4 mm y un diámetro exterior de 8,64 mm se troquelaron y se empaparon durante 11 días a 20ºC en la formulación indicada, y se midió su estabilidad dimensional. Los resultados se presentan en la Tabla 10 de más abajo.

TABLA 10

Material: Formulación % variación del DI % variación del DE

SANTOPRENE 271-64 SANTOPRENE 271-73 SANTOPRENE 271-80: 3 de referencia 4 3 de referencia 4 3 de referencia 4 -2,5 -1,1 0 -0,4 2,2 0,9 3,7 0,3 -0,4 -0,4 -0,3 -1,4

Los diafragmas se troquelaron a partir de una hoja de un material de caucho EPDM de 0,89 mm de espesor. El DI

fue de 2,49 mm y el DE fue de 8,64 mm. Los diafragmas se empaparon durante 11 días a 30ºC en la formulación indicada.

Se midió la estabilidad dimensional. Los resultados se presentan en la tabla 11 más abajo.

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TABLA 11

Material: Formulación % variación del DI % variación del DE

KL70L3841: 3 de referencia -0,65 0,6

KL70L3866: 3 de referencia -1,1 0,6

KL70L3841: 4 -1,3 0,2

KL70L3866: 4 -0,1 0,1

Los materiales ejemplificados demuestran una estabilidad dimensional apropiada en las formulaciones indicadas.

Un material de aleación de elastómeros termoplásticos a base de polipropileno y caucho de EPDM (SANTOPRENE

5 R 271-64) se extruyó en forma de hoja de 1,0 mm de espesor. Se troquelaron diafragmas que tenían un DI de 2,4 mm y un

DE de 8,64 mm. Los diafragmas se incorporaron en válvulas de aerosol de dosis medidas de 50 μL SPRAYMISERR y se sometieron a ensayo (las envases de aerosol se almacenaron a 30ºC, en forma vertical para medición de la tasa de fuga e invertidos para el suministro de la válvula y para el suministro de la válvula a lo largo de la vida) con las formulaciones enumeradas en las Tablas 12 y 13 de más abajo.

10

TABLA 12

Formulación: Tiempo (semanas) Suministro de válvula (mg ± desv. estándar) Tasas de fugas (mg ± desv. estándar)

5 6 de referencia: 0 4 6 0 4 6 63,9 ± 1,0 66,3 ± 0,98 65,4 ± 0,91 72,2 ± 1,0 72,2 ± 1,7 72,0 ± 0,90 ---22,2 ± 0,50 29,4 ± 4,2 ---11,7 ± 3,4 14,1 ± 1,1

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TABLA 13

Formulación: Tiempo (semanas) Suministro de la válvula a lo largo de su vida (mg ± desv. estándar)

Vial 1: Vial 2

5 6 de referencia: 0 4 6 0 4 6 ---65,3 ± 0,39 66,8 ± 0,63 ---40,3 ± 22,3 48,4 ± 16,6 ---64,7 ± 0,40 65,1 ± 0,58 ---49,4 ± 14,4 40,3 ± 20,1

Los resultados de la Tabla 12 demuestran que el material ejemplarizado tiene una tasa de fuga muy baja cuando se usa con las formulaciones indicadas. La Tabla 13 presenta un suministro de la válvula apropiado a lo largo de su vida para la formulación 5. La formulación 6, sin embargo, que no comprendía etanol, se comprobó que exhibía alta variabilidad de suministro de la válvula a lo largo de la vida de la formulación.

21

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo (10) para suministrar una dosis medida de un aerosol, que comprende: un vástago (12) de válvula, un diafragma (16) que comprende un caucho de etileno-propileno-dieno y que tiene paredes que definen una abertura (17) del diafragma, y un miembro (14) de alojamiento que tiene paredes que definen una cámara (32) para la formulación y una abertura (18) del alojamiento, en el que el vástago (12) de la válvula pasa a través de la abertura (17) del diafragma y la abertura (18) al alojamiento está en conexión estanca deslizable con la abertura (17) del diafragma, y en el que el diafragma

(16) está en conexión estanca con el miembro (14) de alojamiento, conteniendo el dispositivo en la cámara (32) para la formulación una formulación medicinal en forma de aerosol que comprende un fármaco y 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y en donde el diafragma es estable al cambio dimensional cuando se expone a la formulación medicinal en forma de aerosol y exhibe una tasa de fuga de menos de 500 mg/año cuando se somete a ensayo de acuerdo con el Método de Ensayo de Tasa de Fuga a 30ºC y en donde la formulación medicinal en forma de aerosol es una formulación farmacéutica para inhalación que comprende 1,1,1,2-tetrafluoroetano ó 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano en una cantidad eficaz para funcionar como propulsor del aerosol, un fármaco en una cantidad suficiente para proporcionar un número predeterminado de dosis terapéuticamente eficaces para inhalación y un codisolvente polar que es etanol.
2.

Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el caucho de etileno-propileno-dieno es el único componente polímero del diafragma.
3.

Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que caucho de etileno-propileno-dieno está presente en forma de partículas dispersadas en una matriz termoplástica continua.
4. Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 3, en el que la matriz termoplástica es polipropileno o polietileno.
5.

Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el diafragma exhibe una tasa de fuga de menos de 300 mg/año cuando se somete a ensayo de acuerdo con el Método de Ensayo de Tasa de Fuga.
6.

Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además: un cierre estanco (34) de depósito que tiene paredes que definen una abertura (35) del cierre estanco del depósito, y un depósito (36) de dosificación de un volumen predeterminado y que tiene un extremo (38) de entrada, una abertura (40) de entrada, y un extremo (42) de salida, en el que el extremo (42) de salida está en conexión estanca con el diafragma (16), el vástago (12) de la válvula pasa a través de la abertura (40) de entrada y de la abertura (35) del cierre estanco del depósito y está en conexión deslizable con la abertura

(35) del cierre estanco del depósito, y el cierre estanco (34) del depósito está en conexión estanca con el extremo (38) de entrada del depósito de dosificación, y en el que el vástago (12) de la válvula es móvil entre una posición extendida cerrada, en la que el extremo (38) de la entrada del depósito de dosificación está abierto y el extremo (42) de salida está cerrado, y una posición comprimida abierta en la que el extremo (38) de entrada del depósito de dosificación está sustancialmente sellado y el extremo (42) de salida está abierto.
7.

Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el fármaco es sulfato de albuterol.
8.

Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el fármaco es dipropionato de beclometasona.
9.

Un dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el fármaco esacetato de pirbuterol.

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