ITMI20000260U1 - Tenuta per un dispositivo di erogazione di aerosol - Google Patents

Description

Descrizione del brevetto per modello di utilità avente per titolo:

"Tenuta per un dispositivo di erogazione di aerosol"

Il presente modello d'utilità si riferisce a dispositivi per erogare aerosol. In un altro aspetto Il presente modello d'utilità si riferisce a membri di tenuta. In ancora un altro aspetto, Il presente modello d'utilità si riferisce a membri di tenuta per uso in dispositivi per erogare aerosol.

La continuazione dell'uso di formulazioni aerosol comprendenti convenzionali propellenti a carattere di clorofluorocarburi sta venendo messa in discussione a causa del sospettato ruolo che tali propellenti avrebbero nella distruzione dell'ozono atmosferico. In accordo con ciò, è in corso lo sviluppo di formulazioni basate su propellenti alternativi come l'HFC-134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano ), e l'HFC-227 (1,1,1,2,3,3,3-eptafluoropropano) allo scopo di sostituire quei propellenti convenzionali ritenuti contribuire alla distruzione dell'ozono atmosferico.

I contenitori per formulazioni aerosol comunemente comprendono un corpo a carattere di flacone accoppiato con una ghiera valvolare. La ghiera valvolare comprende uno stelo della valvola attraverso il quale la formulazione viene erogata. In generale, la ghiera valvolare comprende una tenuta della valvola (diaframma) di gomma, destinata a consentire il movimento di andata e ritorno dello stelo della valvola, contemporaneamente impedendo la fuoriuscita di propellente dal contenitore. Queste tenute di gomma per le valvole sono comunemente fatte di gomme termoindurenti, come gomma butilica, gomme butadieneacrilonitrile ("Buna"), e neoprene (policloroisoprene), che sono mescolate con agenti vulcanizzanti prima di essere sottoposte alla lavorazione di trasformazione per la produzione delle tenute delle valvole.

Ora è stato trovato che certi dispositivi convenzionali per l'erogazione di aerosol hanno subito una compromissione della prestazione quando sono stati usati in associazione con HFC-134a o HFC-227. La scelta di materiali adatti per uso come diaframmi per contenere formulazioni aerosol a base di questi propellenti alternativi è complicata dalle interazioni tra il materiale costitutivo delle tenute e i componenti delle formulazioni, tra cui il propellente. Dispositivi convenzionali contenenti diaframmi di neoprene (policloropropene), gomma butilica, o gomme butadiene-acrilonitn le ("Buna") consentono la sostanziale fuoriuscita di HFC-134a o HFC-227 da certe formulazioni, nel corso del tempo. In particolare in formulazioni a basso volume come formulazioni farmaceutiche per uso per terapia malatoria, questa perdita può provocare un sostanziale aumento della concentrazione dell'ingrediente attivo nella formulazione, con la risultante erogazione di una dose sbagliata. Inoltre, con certe formulazioni, lo stelo della valvola tende ad appiccicarsi, a bloccarsi, o a provocare il trascinamento del diaframma durante il ciclo di azionamento.

Certi elastomeri termoplastici hanno trovato uso come materiali migliorati per le tenute m bombolette aerosol. Ad esempio, tenute per valvole coniprendenti certi copolimeri a blocchi stireneetilene/butilene-stirene sono descritte nella domanda di brevetto in corso 07/878.041, assegnata alla presente richiedente.

WO92/11190 descrive un dispositivo per erogare un aerosol, comprendente: uno stelo della valvola, un diaframma avente pareti definenti un'apertura del diaframma, ed un elemento a carattere di contenitore, avente pareti che definiscono un'apertura del contenitore, m cui lo stelo della valvola passa attraverso l'apertura del diaframma e l'apertura del contenitore ed è in impegno di tenuta scorrevole con l'apertura del diaframma, ed in cui il diaframma è m impegno di tenuta con l'elemento a carattere di contenitore, il materiale del diaframma comprendendo: un elastomero termoplastico comprendente un copolimero di da circa l'80 a circa il 95% molare di etilene ed un totale di da circa il 5 a circa il 20% molare di uno o più comonomeri scelti dal gruppo consistente di 1-butene, 1-esene ed 1-ottene.

U.S. 5 112 660 descrive un tubo flessibile per uso nel trasporto di fluidi frigorigeni, che comprende un tubo interno, uno strato di rinforzo ed una copertura esterna posti l'uno sopra l'altro nell'ordine m cui essi sono stati menzionati, detto tubo interno essendo formato da una composizione di gomma comprendente un terpolimero etilene-propilenediene quale una gomma base, detta gomma base avendo un numero di iodio compreso nell'intervallo pari a da 15 a 50, la composizione di gomma contenendo non più di 20 parti m peso di olio di processo per 100 parti in peso di detto terpolimero etilene-propilene-diene, e detta composizione di gomma avendo un livello di permeazione di 1,1,1,2-tetrafluoroetano gassoso non superiore a 35 gf/m/72 ore come vulcanizzata quando riscaldata a 100°C e la misurazione venga effettuata nel corso di un periodo di tempo compreso tra 24 ore e 96 ore.

Gomma EPDM trattata con un agente adesivo siliconico è stata proposta anche per uso in combinazione con un labbro di politetrafluoroetilene quale componente di una tenuta per un albero rotante di un compressore per uso con miscele di HFC-134a e un polialchilenglicol quale olio refrigerante.

Le gomme EPDM non sono state usate in applicazioni implicanti una tenuta dinamica reciprocante (cioè, una tenuta tra componenti che presentano un movimento di va-e-vieni rispetto alla, e m contatto con la, tenuta) per contenere HFC-134a. Gomme EPDM sono state incorporate in materiali noti come miscele elastomeriche termoplastiche e leghe elastomen che termoplastiche. Questi materiali implicano una dispersione di una EPDM elastomerica in una matrice termoplastica (ad esempio, polietilene o polipropilene) . Tali materiali sono stati usati come materiali per guarnizioni, ad esempio, in applicazioni in campo automobilistico. Tuttavia, non esiste nulla che suggerisca che tali materiali sarebbero adatti per uso nella fabbricazione di un diaframma per uso nel contenimento di una formulazione aerosol a base di HFC-134a o HFC-227.

Il presente modello d'utilità fornisce un dispositivo per erogare un aerosol, comprendente: uno stelo di valvola, un diaframma avente pareti definenti un'apertura del diaframma, ed un elemento a carattere di contenitore avente pareti definenti un'apertura del contenitore, in cui lo stelo della valvola passa attraverso l'apertura del diaframma e l'apertura del contenitore ed è in impegno di tenuta scorrevole con l'apertura del diaframma, e in cui il diaframma è in impegno di tenuta con l'elemento a carattere di contenitore, il diaframma essendo stabile alla variazione dimensionale quando sia esposto a 1,1,1,2-tetrafluoroetano, e comprendendo una gomma etilene-propilene, ulteriormente caratterizzata dal fatto che il materiale costitutivo del diaframma presenta un tasso, o velocità, di perdita minore di 500 mg/anno, quando sia provato secondo il Metodo di Prova per la Determinazione della Velocità di Perdita ("Leak.Rate Test Method").

Il presente modello d'utilità fornisce anche un dispositivo atto ad erogare una dose misurata per erogare un aerosol che comprende, in aggiunta allo stelo della valvola, al diaframma ed all'elemento a carattere di involucro discussi sopra, una tenuta verso un serbatoio avente pareti definenti un'apertura della tenuta del serbatoio, ed un serbatoio di dosaggio di un volume predeterminato ed avente un'estremità di entrata, un'apertura di entrata, ed una estremità di uscita, m cui l'estremità di uscita è in impegno di tenuta con il diaframma, lo stelo della valvola passa attraverso l'apertura di entrata e l'apertura della tenuta verso il serbatoio ed è in impegno scorrevole con l'apertura della tenuta verso il serbatoio, e la tenuta verso il serbatoio è in impegno di tenuta con l'estremità di entrata del serbatoio di dosaggio, e in cui lo stelo della valvola è mobile tra una posizione chiusa estesa, in cui l'estremità di entrata del serbatoio di dosaggio è aperta e l'estremità di uscita è chiusa, ed una posizione compressa, aperta, in cui l'estremità di entrata del serbatoio di dosaggio è sostanzialmente chiusa e l'estremità di uscita è aperta.

In una forma preferita di realizzazione pratica, l'elemento a carattere di contenitore definisce una camera della formulazione, ed m una ulteriore forma preferita di realizzazione pratica, la camera di formulazione contiene una formulazione aerosol comprendente un propellente, detto propellente comprendendo 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-eptafluoropropano .

Il presente modello d'utilità fornisce anche un dispositivo per erogare un aerosol, comprendente: uno stelo della valvola, un diaframma comprendente una gomma etilene-propilene-diene ed avente pareti definenti un'apertura del diaframma, ed un elemento a carattere di contenitore avente pareti che definiscono una camera della formulazione ed un'apertura del contenitore, in cui lo stelo della valvola passa attraverso l'apertura del diaframma e l'apertura del contenitore ed è in impegno di tenuta scorrevole con l'apertura del diaframma, e m cui il diaframma è in impegno di tenuta con l'elemento a carattere di contenitore, il dispositivo avendo, con tenuta nella camera della formulazione di esso, una formulazione aerosol medicinale, ed m cui il diaframma è stabile alla variazione dimensionale quando sia esposto alla formulazione aerosol medicinale.

Dispositivi del presente modello d'utilità trovano particolare uso in associazione con formulazioni aerosol implicanti l'uso di HFC-134a o HFC-227 in qualità di propellente. La resistenza alle perdite e la bontà del funzionamento sono migliorate nei dispositivi del presente modello d'utilità in confronto alle analoghe caratteristiche presentate da dispositivi simili implicanti ι materiali per diaframmi convenzionali.

Breve descrizione,dei disegni

Il disegno è rappresentato dalle Figure 1 e 2 .

La Figura 1 è una vista in sezione trasversale parziale di una forma di realizzazione pratica di un dispositivo del presente modello s'utilità, in cui lo stelo della valvola è nella sua posizione estesa, di chiusura.

La Figura 2 è una vista in sezione trasversale parziale della forma di realizzazione pratica illustrata in Figura 1, m cui lo stelo della valvola è nella sua posizione compressa, di apertura.

L'espressione "stabile alla variazione dimensionale quando sia esposto a 1,1, 1,2-tetrafluoroetano", come qui usata , intende significare che un diaframma avente uno spessore di circa 1,0 mm (0,040 pollici), un diametro interno di circa 2.5 mm (0,10 pollici), e un diametro esterno di circa 8.6 mm (0,34 pollici) conserverà ι valori dei suoi diametri interno ed esterno originali entro l'8% quando detto diaframma verrà macerato (cioè, tenuto immerso) in 1,1,1,2-tetrafluoroetano per 30 giorni a 20°C, e successivamente analizzato in accordo con il Metodo di Prova per la Determinazione del Rigonfiamento ("Swelling Test Method") descritto di seguito. Analogamente, un materiale stabile alla variazione dimensionale quando sia esposto a qualsiasi altra sostanza (ad esempio, HFC-227 o una formulazione aerosol) è definito nella stessa maniera, tuttavia utilizzando la particolare sostanza in questione quale liquido di macerazione.

Allo scopo di ridurre al minimo e/o impedire la perdita (fuga) di fluidi frigorigeni, propellenti o altri componenti delle formulazioni, specialmente propellenti come 1'1,1,1,2-tetrafluoroetano, e 1'1,1,1,2,3,3,3-eptafluoropropano, da una camera chiusa con tenute, il presente modello d'utilità fornisce un dispositivo che comprende un elemento elastomerico per la realizzazione delle tenute. L'elemento di tenuta è nella forma di un diaframma per uso in associazione con una formulazione aerosol, preferibilmente una formulazione aerosol per uso farmaceutico, e presenta una velocità di perdita (velocità di fuga) minore di 500 mg/anno, più preferibilmente minore di 300 mg/anno quando sia sottoposto alla procedura di prova secondo il Metodo di Prova per la Determinazione del Rigonfiamento descritto di seguito.

Un elemento di tenuta per uso in un dispositivo del presente modello d'utilità comprende un elastomero comprendente una gomma etilene-propilenediene ("EPDM"). Tali gomme sono ben note e sono descritte, ad esempio, nella Encyclopedia of Polymer Science & Engineering, Voi. 6, pagine 522-548, John Wiley & Sons, 1985, e in Pevelopments m Rubber Technology and Synthetic Rubbers, Voi. 2 Applied Science Publishers, New York, 1981, capitolo 4, pagina 87. Generalmente, il componente dienico di una gomma a base di EPDM può essere qualsiasi diene non coniugato adatto, ad esempio, un diene lineare, come 1,4-esadiene, o un diene biciclico, come diciclopentadiene, metilennorbonene , metiltetraidroindene, o simili. La gomma a base di EPDM può essere reticolata mediante vulcanizzazione in gradi variabili allo scopo di ottenere proprietà desiderabili di durezza e "compression set" (deformazione permanente a compressione) (la discussione viene presentata di seguito). L'EPDM può contenere anche convenzionali additivi per i polimeri, come ausiliari di lavorazione, agenti conferenti colore, agenti conferenti appiccicosità, lubrificanti, silice, talco, o oli di lavorazione, come olio minerale, in quantità adatte facilmente selezionabili dai tecnici esperti del ramo. L'EPDM è preferibilmente priva di agenti adesivi, come agenti adesivi siliconici.

L'elemento di tenuta può contenere una EPDM (con o senza tali additivi per polimeri opzionali) come sostanzialmente l'unico componente polimerico. In un'altra forma di realizzazione pratica, l'EPDM è presente quale parte di una miscela o lega di elastomeri termoplastici, cioè, essa è presente, ad esempio, nella forma di particelle, m forma sostanzialmente uniformemente dispersa m una matrice termoplastica continua. La dimensione delle particelle dell'EPDM può essere facilmente scelta dai tecnici esperti del ramo. Si scelgono matrici termoplastiche adatte allo scopo di fornire una miscela o lega presentante adatte caratteristiche di lavorazione (ad esempio punto di fusione). Materiali esemplificativi per le matrici comprendono polietilene e preferibilmente polipropilene. Il grado di reticolazione (vulcanizzazione) dell'EPDM, la dimensione delle particelle dell'EPDM, e le quantità relative dell'EPDM e del materiale costituente la matrice a carattere termoplastico sono scelte m modo da fornire valori adatti di durezza e di deformazione permanente a compressione.

L'eccessiva permeabilità del diaframma ad un propellente aerosol renderà un dispositivo aerosol inadatto per contenere il propellente. Il materiale costitutivo del diaframma m un dispositivo del presente modello d'utilità, tuttavia, ha una permeabilità a 1 ,1,1,2-tetrafluoroetano o 1, 1,1,2,3,3,3-eptafluoro-propano che è sufficientemente bassa affinché la velocità di fuga o perdita di un dispositivo del presente modello d'utilità sia adatta per applicazioni farmaceutiche (ad esempio, inferiore a circa 500 mg/anno quando il diaframma sia sottoposto alla prova condotta secondo il Metodo di Prova per la Determinazione della Velocità di Perdita descritto di seguito). Materiali con valori sufficientemente bassi di permeabilità possono essere facilmente scelti dai tecnici esperti del ramo. Ad esempio, è noto che la permeabilità di materiali a carattere di EPDM a 1,1,1,2-tetrafluoroetano varia al variare del numero di iodio dell'EPDM e al variare della quantità di olio di lavorazione incorporata nell'EPDM (vedasi, ad esempio, il brevetto U.S. No. 5.112.660, Saito et al., incorporato nella presente descrizione come riferimento ).

E' stato trovato che l'eccessiva espansione o contrazione del diaframma in una valvola aerosol può comportare quale risultato una inefficace tenuta dinamica tra lo stelo della valvola e il diaframma. Tuttavia, è stato trovato che i materiali del tipo delle EPDM sono dimensionalmente stabili quando sono esposti a 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-eptafluoropropano . Il materiale costitutivo del diaframma è stabile alla variazione dimensionale (come quel termine è definito sopra), in modo tale che le dimensioni del diaframma cambiano in misura non superiore all'8%, preferibilmente non superiore a circa il 5%, e m misura massimamente preferibile non superiore a circa il 3%.

La durezza Shore A di un materiale per un diaframma per uso nel presente modello d'utilità è preferibilmente compresa nell'intervallo tra circa 50 e circa 90, più preferibilmente tra circa 70 e circa 85. Inoltre, si preferisce che il materiale abbia un adatto valore di deformazione permanente a compressione affinché la tenuta statica tra il diaframma e gli altri componenti del dispositivo (ad esempio, la guaina valvolare e il serbatoio di dosaggio del dispositivo illustrato nel disegno allegato) rimanga di livello adeguato durante la vita del dispositivo. La deformazione permanente a compressione può essere misurata mediante il metodo normalizzato ASTM D 395 incorporato mediante riferimento) . Sono desiderabili valori minori di circa 40, più preferibilmente minori di circa 35, e in misura massimamente preferibile minori di circa 20 (misurazione effettuata a 70 ore, 20°C, operando secondo il metodo B dello standard ASTM D 395).

Certi elastomeri adatti sono disponibili dal commercio. Tra le gomme EPDM rientrano i tipi KL70L3841 o KL3866 (Kirkhill Rubber Company, Brea, C). Altre EPDM adatte possono essere preparate usando metodi noti ai tecnici esperti del ramo e descritti generalmente nella Encyclopedia of Polymer Science & Engineering, Voi. 6, pagine 522-548, John Wiley & Sons, 1985. Tra le miscele e leghe elastomeriche termoplastiche rientrano gli elastomeri SANTOPRENE™ 271-64, 271-73, e 271-80 (Advanced Elastomer Systems, Akron, OH). Altre miscele e leghe adatte possono essere preparate usando i metodi noti ai tecnici esperti del ramo e descritti, ad esempio, in "Thermoplastic Elastomers Prepared by Dynamic Vulcanization", pubblicazione No. 41, American Chemical Society Rubber Division, novembre 1992 (Coran et al.) e Rubber Chem. Technol. 1980, 83, 141 {Coran et al.), entrambi i quali sono incorporanti nella presente mediante riferimento. Elastomeri preferiti comprendono quei materiali commerciali elencati sopra.

Si descriverà ora il dispositivo di questo modello d'utilità con riferimento al disegno. La figura 1 mostra il dispositivo 10 comprendente lo stelo della valvola 12, l'elemento a carattere di contenitore 14, e il diaframma 16. L'elemento a carattere di contenitore è dotato di pareti che definiscono l'apertura del contenitore 18, e il diaframma ha pareti che definiscono l'apertura del diaframma 17. Lo stelo della valvola passa attraverso l'apertura del diaframma ed è in impegno di tenuta scorrevole con detta apertura. Il diaframma è anche m impegno di tenuta con l'elemento a carattere di contenitore 14.

Il diaframma 16 rappresenta un elemento elastomerico di tenuta. Un tale elemento di tenuta può essere monolitico, oppure esso può essere nella forma di una pluralità di strati più sottili disposti a formare una pila.

La forma illustrata di realizzazione pratica del presente modello d'utilità è un dispositivo per uso con formulazioni farmaceutiche. Il diaframma nella forma di realizzazione pratica illustrata è uno singolo pezzo avente uno spessore sufficiente per formare una tenuta efficace con l'elemento a carattere di contenitore, preferibilmente di circa 0,125 mm (0,005 pollici) a circa 1,25 mm (0,050 pollici). Esso ha un diametro esterno di circa 8,6 mm (0,340 pollici), e un diametro interno sufficiente per formare una tenuta efficace con lo stelo della valvola. Dato che si usano steli di valvole aventi un diametro esterno di circa 2,79 mm (0,110 pollici), un valore adatto per il diametro interno del diaframma può essere compreso nell'intervallo tra circa 2,03 mm (0,080 pollici) e circa 2,67 mm (0,105 pollici). Le dimensioni del diaframma adatte per uso con altri tipi generali di dispositivi possono essere facilmente scelte dai tecnici esperti del ramo.

Lo stelo della valvola 12 è in impegno scorrevole con l'apertura del diaframma 17. La molla elicoidale 20 tiene lo stelo della valvola m una posizione estesa, di chiusura, come illustrato m figura 1. Lo stelo della valvola 12 possiede pareti che definiscono un orifizio 22 che è in comunicazione con la camera di uscita 24 nello stelo della valvola. Lo stelo della valvola ha anche pareti che definiscono un canale 26.

Nella forma illustrata di realizzazione pratica, l'elemento a carattere di contenitore comprende la coppa di montaggio 28 ed il corpo a carattere di recipiente (barattolo) 30 e definisce la camera della formulazione 32. La forma illustrata di realizzazione pratica comprende ulteriormente la tenuta verso il serbatoio 34 avente pareti che definiscono l'apertura della tenuta verso il serbatoio 35, e il serbatoio di dosaggio 36 avente l'estremità di entrata 38, l'apertura di entrata 40, e l'estremità di uscita 42. Il serbatoio di dosaggio ha anche pareti che definiscono la camera di dosaggio 44 di volume predeterminato (ad esempio, 50 μL). L'estremità di uscita 42 del serbatoio di dosaggio 36 è m impegno di tenuta con il diaframma 16, e lo stelo della valvola 12 passa attraverso l'apertura di entrata 40 ed è m impegno scorrevole con la tenuta verso il serbatoio 34.

Quando il dispositivo 10 è progettato per uso con una formulazione aerosol in sospensione, esso comprende ulteriormente la coppa di ritenzione 46 fissata alla coppa di montaggio 28 ed avente pareti che definiscono la camera di ritenzione 48 e l'apertura 50. Quando il dispositivo di questo modello d'utilità è previsto per uso con una formulazione aerosol in soluzione, la coppa di ritenzione 46 è opzionale. Nel dispositivo 10 è illustrato anche l'elemento di tenuta 52 nella forma di un O-n ng (guarnizione toroidale) che sigilla sostanzialmente la camera della formulazione 32 definita dalla coppa di montaggio 28 e dal corpo a recipiente 30. L'elemento di tenuta 52 preferibilmente comprende l'elastomero descritto sopra.

Il funzionamento del dispositivo 10 è illustrato nelle figure 1 e 2. In figura 1, il dispositivo è nella sua posizione estesa, di chiusura. L'apertura 50 consente la libera comunicazione tra la camera di ritenzione 48 e la camera della formulazione 32, in tal modo consentendo alla formulazione aerosol di entrare nella camera di ritenzione. Il canale 26 consente la libera comunicazione tra la camera di ritenzione e la camera di dosaggio 44, m tal modo consentendo ad una quantità predeterminata di formulazione aerosol di entrare nella camera di dosaggio attraverso l'apertura di entrata 40. Il diaframma 16 realizza la tenuta verso l'estremità di uscita 42 del serbatoio di dosaggio.

La figura 2 mostra il dispositivo 10 nella sua posizione compressa di apertura. Allorché lo stelo della valvola 12 viene abbassato, il canale 26 viene spostato rispetto alla tenuta verso il serbatoio 34, per cui l'apertura di entrata 40 e l'apertura della tenuta verso il serbatoio 35 sono sostanzialmente chiuse, in tal modo isolando una dose misurata di formulazione entro la camera di dosaggio 44. L'ulteriore abbassamento dello stelo della valvola provoca il passaggio dell'orifizio 22 attraverso l'apertura 18 e nella camera di dosaggio, e in seguito a ciò, la dose misurata viene esposta alla pressione ambiente. La rapida vaporizzazione del propellente provoca il flusso forzato della dose misurata attraverso l'orifizio, ed entro e attraverso la camera di uscita 24. Il dispositivo 10 è comunemente usato in combinazione con un attuatore che facilita l'inalazione dell'aerosol risultante da parte di un paziente.

Un dispositivo particolarmente preferito del presente modello d'utilità è una configurazione per l'erogazione di una dose misurata sostanzialmente come descritto sopra ed illustrato nel disegno. Altre particolari configurazioni, atte alla erogazione di dosi misurate o di altro tipo, sono ben note ai tecnici esperti del ramo, e adatte. Ad esempio, 1 dispositivi descritti nei brevetti U.S. No. 4.819.834 (Thiel), 4.407.481 (Bolton), 3.052.382 (Gawthrop), 3.049.269 (Gawthrop), 2.980.301 (DeGorter), 2.968.427 (Meshberg), 2.892.576 (Ward), 2.886.217 (Thiel), e 2.721.010 (Meshberg) (tutti incorporati nella presente mediante riferimento) implicano uno stelo di valvola, un diaframma, ed un elemento a carattere di contenitore nella relazione generale descritta nella presente. Generalmente, qualsiasi e la totalità degli elementi di tenuta (come diaframmi, tenute e guarnizioni), che servono a ridurre al minimo e/o impedire la fuoriuscita di componenti, specialmente la fuga del propellente, da tali insiemi possono comprendere l'elastomero descritto sopra.

I dispositivi del presente modello d'utilità trovano particolare uso con formulazioni aerosol implicanti un propellente comprendente HFC-134a o HFC-227. E' possibile usare qualsiasi di tali formulazioni. Le formulazioni farmaceutiche sono preferite.

Formulazioni farmaceutiche preferite geneTalmente comprendono HFC-134a o HFC-227 in una quantità efficace per svolgere la funzione di un propellente aerosol, un farmaco avente azione locale o sistemica e adatto per uso mediante inalazione, e qualsiasi eccipiente di formulazione opzionale. Farmaci esemplificativi aventi effetto locale nel polmone comprendono 1 broncodilatatori come albuterolo, formoterolo, pirbuterolo (ad esempio, pirbuterolo acetato) e salmeterolo; e loro sali e derivati farmaceuticamente accettabili, e steroidi come beclometasone, fluticasone, e flunisolide, e loro sali, derivati, solvati e clatrati farmaceuticamente accettabili. Farmaci esemplificativi aventi effetto sistemico comprendono peptidi come insulina, calcitonina, interferoni, fattori stimolanti la crescita di colonie, e fattori di crescita. Il farmaco è presente nella formulazione in una quantità sufficiente per fornire un numero predeterminato di dosi terapeuticamente efficace mediante inalazione, che potrà essere facilmente determinata dai tecnici esperti del ramo tenendo in considerazione il particolare farmaco contenuto nella formulazione. Eccipienti opzionali comprendono quelli descritti, ad esempio, in EP-A-372.777 (Purewal et al., incorporato nella presente mediante riferimento), come un cosolvente polare, e altri noti ai tecnici esperti del ramo.

Dipendentemente dalla particolare configurazione di un dispositivo di questo modello d'utilità, una formulazione aerosol per applicazione farmaceutica può essere caricata in una bomboletta aerosol del presente modello d'utilità, ad esempio, mediante metodi convenzionali di riempimento a pressione o di riempimento a freddo. La formulazione può essere successivamente somministrata mediante inalazione (ad esempio, al polmone) accoppiando la bomboletta aerosol con un attuatore aerosol ed erogando la formulazione tramite l'attuatore.

Preparazione dei diaframmi

I diaframmi possono essere preparati mediante tecniche convenzionali note ai tecnici esperti del ramo, come stampaggio a compressione, estrusione e stampaggio ad iniezione. I diaframmi di gomma EPDM esemplificati nella presente sono stati realizzati mediante tranciatura a partire da un foglio preparato da un fornitore. I diaframmi di mescole elastomen che termoplastiche esemplificati nella presente sono stati preparati secondo il metodo generale descritto di seguito :

Estrusione:

li campione di un elastomero selezionato viene alimentato nella tramoggia di alimentazione di un estrusore Haake RHECORT™ ad una vite equipaggiato con una testa di estrusione a tre zone Haake RHEOMIX ed equipaggiato con una vite di 1,9 cm (0,75 pollici) di diametro avente un rapporto del passo di 3:1 ed un rapporto tra lunghezza e diametro di 25:1 (velocità della vite: 180 giri al minuto; temperatura dell'estrusore: zona 1 171°C, zona 2 182°C, zona 3 199°C; temperatura della filiera: 210°C; temperatura della massa fusa: 164°C). Il materiale allo stato fuso viene estruso attraverso una filiera per la produzione di pellicola planare, equipaggiata con un distanziatore per fornire l'apertura desiderata, e su un rullo cromato raffreddato. Lo spessore del foglio risultante è controllato regolando opportunamente la velocità della vite e la velocità del rullo raffreddato. I diaframmi sono ricavati mediante taglio manuale dal foglio usando un punzone di dimensione adatta.

Gli elementi di tenuta sono stati provati come segue:

Corpi costitutivi di contenitori aerosol (10 mi) sono riempiti con una formulazione aerosol e sono equipaggiati con una valvola dosatrice sostanzialmente come descritto e illustrato sopra e comprendente un diaframma di dimensione e materiale scelti. La valvola viene azionata diverse volte allo scopo di garantirne il funzionamento. Si misura la massa del dispositivo caricato. Il dispositivo caricato viene lasciato riposare nelle condizioni indicate per un periodo di tempo, dopo di che si misura nuovamente il peso. La perdita del peso nel corso del tempo è estrapolata ad un anno e espressa in milligrammi (mg)/anno.

Come il "Metodo di Prova per la Determinazione della Velocità di Perdita" è usato nelle rivendicazioni annesse, esso implica 25 determinazioni indipendenti eseguite come descritto sopra, usando HFC-134a quale la formulazione aerosol e usando una valvola avente uno stelo della valvola di acciaio inossidabile con un diametro esterno di 2,79 irai (0,110 pollici) ed equipaggiato con un diaframma del materiale per diaframma specificato. Il diaframma ha uno spessore di 0,89 mm (0,035 pollici), un diametro interno di 2,41 mm (0,095 pollici), ed un diametro esterno di 8,64 mm (0,34 pollici).

Si misura il peso di un dispositivo caricato (riempito). Il dispositivo viene successivamente capovolto e la valvola viene azionata una volta. Si determina nuovamente il peso, e si registra l'erogazione della valvola nella forma della differenza. La misurazione dell'erogazione della valvola nel corso della durata della formulazione nel dispositivo implica l'effettuazione della misurazione dell'erogazione della valvola descritta sopra per ciascun azionamento di una valvola fino a che la formulazione è esaurita (tipicamente circa 200 azionamenti).

Rigonfiamento

Diaframmi aventi uno spessore di circa 1,0 mm (0,040 pollici), un diametro interno di circa 2,5 mm (0,10 pollici) ed un diametro esterno di circa 8,6 mm (0,34 pollici) vengono posti in una camera di misura trasparente chiusa (Comes Maschinenbau AG, Mohlm , Svizzera). La cella viene riempita con un liquido di macerazione (per immersione) e viene conservata alla temperatura indicata per il periodo di tempo indicato. Le dimensioni dei diaframmi vengono misurate osservando i diaframmi con un microscopio attraverso la finestra della cella. La variazione del diametro interno e del diametro esterno viene registrata nella forma della media di tre determinazioni indipendenti.

Le formulazioni usate nelle tabelle presentate di seguito allo scopo di dimostrare il trovato sono come segue, esprimendo tutte le parti e percentuali nella forma di parti e percentuali m peso:

Come illustrato nelle tabelle di seguito, alcuni degli elementi di tenuta sono superiori ad altri per uso nella tenuta dinamica di un contenitore aerosol pressurizzato. Le tabelle presentate di seguito occasionalmente contengono dati che appaiono in certa misura incoerenti con altri dati. Questi risultati aberranti sono generalmente attribuibili a fallimenti di diversi (ad esempio, 1 o 2) flaconi nel gruppo di prova.

Nelle tabelle che seguono, "ID" rappresenta il diametro interno del diaframma; "ss" indica uno stelo della valvola d'acciaio inossidabile; "pi" indica uno stelo della valvola di resina acetalica Delrin™; "N" indica il numero di determinazioni indipendenti usate per valutare ι valori della velocità di perdita e di erogazione delle valvole. Quando sono forniti ì due valori, il primo rappresenta il numero di determinazioni usate per valutare la velocità di perdita, il secondo rappresenta il numero di determinazioni usate per valutare l'erogazione della valvola. La velocità di perdita e la erogazione della valvola sono mostrate insieme con la deviazione standard. A meno che sia indicato altrimenti, il diametro esterno dei diaframmi è di 8,64 mm (0,34 pollici) e lo spessore è di 0,89 mm (0,035 pollici).

Per scopi di confronto, sono stati preparati diaframmi a partire da gomma "Buna" e da gomma butilica, entrambi materiali comunemente usati m inalatori di dosi misurate disponibili in commercio. Questi diaframmi sono stati provati (conservazione delle bombolette aerosol diritte in posizione verticale ad una temperatura di 30°C) con formulazioni secondo quanto indicato nelle tabelle 1 e 2 presentate di seguito.

I risultati presentati nelle tabelle 1 e 2 mostrano che, quando sono usati con le formulazioni indicate, diaframmi di "Buna" mostrano generalmente velocità di perdita (fuoriuscita del contenuto) maggiori di 300 mg/anno con una variabilità di erogazione delle valvole che è generalmente accettabile. I risultati mostrano anche che i diaframmi di gomma butilica mostrano valori accettabili della velocità di perdita quando sono usati con le formulazioni indicate, tuttavia la variabilità dell'erogazione della valvola non è accettabile.

Diaframmi tagliati a mano sono stati preparati a partire dai materiali descritti nelle tabelle 3-9 che seguono. I diaframmi sono stati incorporati in valvole aerosol per l'erogazione di dosi misurate SPRAYMISER™ e sono stati provati (conservazione delle bombolette aerosol m posizione capovolta a 40°C.tranne che nel caso della tabella 9, nel qual caso la temperatura di conservazione è stata di 30°C) con le formulazioni indicate nelle rispettive tabelle. L'assenza di un valore m una casella indica che quella misurazione non è stata fatta.

I risultati delle tabelle 3-9 presentate sopra mostrano che i materiali indicati presentano valori accettabili della velocità di perdita e della variabilità dell'erogazione della valvola quando sono usati come materiali per diaframmi in inalatori eroganti dosi misurate contenenti formulazioni con HFC-134a quale propellente.

Certi materiali a carattere di leghe elastomeriche termoplastiche sono stati estrusi allo scopo di preparare un foglio di 1,0 mm (0,040 pollici) di spessore. Mediante punzonatura sono stati ricavati diaframmi aventi un diametro interno di 2,4 mm (0,095 pollici) e un diametro esterno di 8,64 mm (0,340 pollici) e questi diaframmi così preparati sono stati poi tenuti a macerare per 11 giorni a 20°C nella formulazione indicata, e successivamente sono stati sottoposti a misurazione allo scopo di determinare la stabilità dimensionale. I risultati sono mostrati nella tabella 10 di seguito.

Diaframmi sono stati ricavati mediante punzonatura a partire da un foglio di un materiale di gomma EPDM di 0,89 mm (0,035 pollici) di spessore. Il diametro interno (ID) era di 2,49 mm (0,098 pollici) e il diametro esterno (OD) era di 8,64 mm (0,340 pollici). I diaframmi sono stati tenuti immersi a macerare per 11 giorni a 30°C nella formulazione indicata. E' stata misurata la stabilità dimensionale. I dati sono mostrati nella seguente tabella 11.

I materiali esemplificati mostrano adatta stabilità dimensionale nelle formulazioni indicate.

Un materiale a carattere di lega elastomerica termoplastica a base di polipropilene ed una gomma EPDM (SANTOPRENE™ 271-64) è stato estruso allo scopo di ricavarne un foglio di 1,0 mm (0,040 pollici) di spessore. Da questo foglio sono stati punzonati diaframmi aventi un diametro interno (ID) di 2,4 mm (0,095 pollici) e un diametro esterno (OD) di 8,64 mm (0,340 pollici). 1 diaframmi sono stati incorporati m valvole aerosol per erogazione di dosi misurate SPRAYMISER™ da 50 pL e sono stati provati (le bombolette aerosol sono state conservate a 30°C, conservate tenute verticali, dritte per la misurazione della velocità di perdita e capovolte per l'erogazione della valvola e l'erogazione della valvola durante la durata della formulazione con le formulazioni elencate nelle tabelle 12 e 13 mostrate di seguito.

I risultati esposti m tabella 12 mostrano che il materiale esemplificato ha una velocità di perdita bassissima quando viene usato con le formulazioni indicate. La tabella 13 mostra caratteristiche adatte di erogazione nel corso della durata della formulazione nel caso della formulazione 5. Tuttavia, nel caso della formulazione 6, che non contiene etanolo, nel corso della durata di formulazione si osserva un'alta variabilità di erogazione della valvola .

Claims (16)

1. Rivendicazioni 1 Un dispositivo (10) per erogare una dose misurata di un aerosol medicinale, comprendenteuno stelo di valvola (12), un diaframma (16) comprendente una gomma etilene-propilene-diene ed avente pareti definenti un'apertura del diaframma (17), ed un membro a carattere di contenitore (14) avente pareti definenti una camera (32) per la formulazione ed un'apertura del contenitore (18), m cui lo stelo della valvola (12) passa attraverso l'apertura del diaframma (17) e l'apertura del contenitore (18) ed è in impegno di tenuta scorrevole con l'apertura del diaframma (17), e in cui il diaframma (16) è m impegno di tenuta con il membro a carattere di contenitore (14), il dispositivo avendo, contenuta nella camera (32) per la formulazione di esso, una formulazione aerosol medicinale comprendente farmaco e 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-eptafluoro-propano e in cui il diaframma è stabile alle variazioni dimensionali quando è esposto alla formulazione aerosol medicinale e presenta una velocità di perdita (fuga) minore di 500 mg/anno quando viene provato secondo il Metodo di Prova per la Determinazione della Velocità di Perdita .
2. 2. Un dispositivo secondo la rivendicazione 1, m cui la gomma etilene-propilene-diene è l'unico componente polimerico del diaframma.
3. 3. Un dispositivo secondo la rivendicazione 1, m cui la gomma etilene-propilene-diene è nella forma di particelle disperse m una matrice termoplastica continua .
4. 4. Un dispositivo secondo la rivendicazione 3, m cui la matrice termoplastica è polipropilene o polietilene .
5. 5. Un dispositivo secondo la rivendicazione 1, m cui il diaframma presenta una velocità di perdita minore di 300 mg/anno, quando viene provato secondo il Metodo di Prova per la Determinazione della Velocita di Perdita .
6. 6. Un dispositivo secondo la rivendicazione 1, ulteriormente comprendente· una tenuta verso il serbatoio (34) avente pareti che definiscono un'apertura della tenuta del serbatoio (35) ed un serbatoio di dosaggio (36) di un volume predeterminato, ed avente un'estremità di entrata (38), un'apertura di entrata (40) ed un'estremità di uscita (42), m cui l’estremità di uscita (42) è m impegno di tenuta con il diaframma (16), lo stelo della valvola (12) passa attraverso l'apertura di entrata (40) e l'apertura della tenuta verso il serbatoio (35) ed è m impegno scorrevole con l'apertura della tenuta verso il serbatoio (35), e il serbatoio di dosaggio (34) è in impegno di tenuta con l'estremità di entrata (38) del serbatoio di dosaggio, e m cui lo stelo della valvola (12) è mobile tra una posizione estesa di chiusura, in cui l'estremità di entrata (38) del serbatoio di dosaggio è aperta e l'estremità di uscita (42) è chiusa, e una posizione compressa di apertura in cui l'estremità di entrata (38) del serbatoio di dosaggio è sostanzialmente sigillata, e l'estremità di uscita (42) è aperta.
7. 7. Un dispositivo secondo qualsiasi precedente rivendicazione, in cui la formulazione è una formulazione farmaceutica per inalazione comprendente 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-eptafluoropropano m una quantità sufficiente per svolgere la funzione di un propellente aerosol, e un farmaco in quantità sufficiente per provvedere un numero predeterminato di dosi terapeuticamente efficaci per inalazione.
8. 8. Un dispositivo secondo la rivendicazione 7, in cui il farmaco è albuterolo solfato.
9. 9. Un dispositivo secondo la rivendicazione 7, m cui il farmaco è beclometasone dipropionato.
10. 10. Un dispositivo secondo la rivendicazione 7, m cui il farmaco è pirbuterolo acetato.
11. 11 Un dispositivo secondo la rivendicazione 1 o 7, m cui la formulazione comprende ulteriormente un cosolvente polare
12. 12. Un dispositivo secondo la rivendicazione 11, m cui il cosolvente polare è etanolo.
13. 13. Un dispositivo secondo qualsiasi precedente rivendicazione, m cui la formulazione consiste di farmaco, propellente ed etanolo.
14. 14 Un dispositivo secondo qualsiasi precedente rivendicazione, m cui il materiale del diaframma è stabile alla variazione dimensionale m modo tale che le dimensioni del diaframma variano m misura non maggiore di circa il 3%.
15. 15. Un dispositivo secondo qualsiasi precedente rivendicazione, m cui la durezza Shore A del diaframma è compresa nell'intervallo tra circa 70 e circa 85.
16. 16 Un dispositivo qualsiasi precedente rivendicazione, in cui la deformazione permanente a compressione ( "compression set") del diaframma è minore di circa 20.