NO164972B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octaner. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octaner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO164972B NO164972B NO863343A NO863343A NO164972B NO 164972 B NO164972 B NO 164972B NO 863343 A NO863343 A NO 863343A NO 863343 A NO863343 A NO 863343A NO 164972 B NO164972 B NO 164972B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aza
- dihalo
- octane
- toluenesulfonyl
- diamino
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 13
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- -1 p-toluenesulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QOWHBRZUSJBWAI-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-2,2-difluorobutane-1,4-diamine Chemical compound NCCCNCCC(F)(F)CN QOWHBRZUSJBWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- IETGRDVAZYBZCY-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2,2-difluorobutane-1,4-diamine Chemical compound NCCCNCC(F)(F)CCN IETGRDVAZYBZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- LEGUTBDQLMKFFF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]propyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCCOS(C)(=O)=O)CCCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O LEGUTBDQLMKFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 19
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002818 ornithine decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 6
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- YWHZZROEGGASPU-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-4-phenylmethoxybutan-1-ol Chemical compound OCCC(F)(F)COCC1=CC=CC=C1 YWHZZROEGGASPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 4
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QIADQCOYEFCREQ-RQJHMYQMSA-N (2r,5r)-hept-6-yne-2,5-diamine Chemical compound C[C@@H](N)CC[C@@H](N)C#C QIADQCOYEFCREQ-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- LUHHBDLSEBKKQX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobutane-1,4-diol Chemical compound OCCC(F)(F)CO LUHHBDLSEBKKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRNOCTFHLHWFPO-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-4-methylsulfonylbut-1-ene Chemical compound CS(=O)(=O)CC(F)(F)C=C JRNOCTFHLHWFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWMUPTLWFLTNPW-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-4-phenylmethoxybutan-1-amine Chemical compound NCCC(F)(F)COCC1=CC=CC=C1 OWMUPTLWFLTNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108010051753 Spermidine Synthase Proteins 0.000 description 3
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 3
- 108010071698 Spermine synthase Proteins 0.000 description 3
- ZBKXWKVRTMGLOW-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]-3,3-difluorobutyl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(F)(F)CCOS(C)(=O)=O)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ZBKXWKVRTMGLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- ZQSUACLCUARATL-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-difluoro-4-phenylmethoxybutyl)-n-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(F)(F)CCOCC=1C=CC=CC=1)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ZQSUACLCUARATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQYDJOYODMXQAK-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoro-4-phenylmethoxybutyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(F)(F)CCOCC1=CC=CC=C1 IQYDJOYODMXQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHQVSGMRQJZOJ-UHFFFAOYSA-N (3,3-difluoro-4-methylsulfonyloxybutyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(F)(F)COS(C)(=O)=O AKHQVSGMRQJZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLSJYTYVJYNOBF-UHFFFAOYSA-N (3,3-difluoro-4-phenylmethoxybutyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(F)(F)COCC1=CC=CC=C1 MLSJYTYVJYNOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediol Substances OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWWOIZPFNCETAR-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-4-phenylmethoxybutan-1-amine Chemical compound NCC(F)(F)CCOCC1=CC=CC=C1 IWWOIZPFNCETAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZDVZTOMSMZYQC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-4-phenylmethoxybutan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)CCOCC1=CC=CC=C1 TZDVZTOMSMZYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLTYAMQATQXWSG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluoro-4-phenylmethoxybutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(F)(F)CCOCC1=CC=CC=C1 KLTYAMQATQXWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXGBNAVHUVANPI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluorobut-3-enyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(F)(F)C=C)C(=O)C2=C1 VXGBNAVHUVANPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTVIXFMGCKOHED-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(F)(F)CC(O)=O ZTVIXFMGCKOHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPSQLIQLGFFWTR-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorooxolane-2,5-dione Chemical compound FC1(F)CC(=O)OC1=O WPSQLIQLGFFWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037616 Spermine synthase Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQICQTFRAJPKIE-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]-2,2-difluorobutyl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCC(F)(F)COS(C)(=O)=O)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ZQICQTFRAJPKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- YZBFAHWDZPMVNV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-4-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)CCO YZBFAHWDZPMVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- UUXNWUQJSVPNDA-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-difluoro-4-phenylmethoxybutyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCC(F)(F)CCOCC1=CC=CC=C1 UUXNWUQJSVPNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QATBBPMSABUBQH-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-difluoro-4-hydroxybutyl)-n-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCC(F)(F)CO)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O QATBBPMSABUBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHYJNMCKZNOFA-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-difluoro-4-phenylmethoxybutyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(F)(F)COCC1=CC=CC=C1 NEHYJNMCKZNOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNAPEQWZEGSGBR-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-difluoro-4-phenylmethoxybutyl)-n-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCC(F)(F)COCC=1C=CC=CC=1)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NNAPEQWZEGSGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHVZDFUPVHYTNX-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-2,2-difluorobutyl)-n-(3-aminopropyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCCN)CC(F)(F)CCN)C=C1 HHVZDFUPVHYTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSPSNCNZYWRNBD-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-3,3-difluorobutyl)-n-(3-aminopropyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCCN)CCC(F)(F)CN)C=C1 FSPSNCNZYWRNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRGCKGBICBFIPK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2,2-difluorobutyl]-n-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(F)(F)CCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O MRGCKGBICBFIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZLYPJZKIPVEHF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3,3-difluorobutyl]-n-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCC(F)(F)CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O IZLYPJZKIPVEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYDZSQLDWJMWFK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1-phenylmethoxybutan-1-amine Chemical compound CCC(F)(F)C(N)OCC1=CC=CC=C1 YYDZSQLDWJMWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTJMHNKHPJGDT-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-7-hydrazinylheptan-1-amine Chemical compound NCC(F)(F)CCCCCNN CYTJMHNKHPJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYCJCHKWYIHBE-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobut-3-en-1-amine Chemical compound NCC(F)(F)C=C VIYCJCHKWYIHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJKPPSOWURRQT-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobut-3-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(F)(F)C=C UVJKPPSOWURRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYLFHISLYSHWRH-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(F)(F)C(O)=O ZYLFHISLYSHWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFFUWBIQPBBCQY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-difluoro-4-phenylmethoxybutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC(F)(F)COCC1=CC=CC=C1 UFFUWBIQPBBCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 2-(hydrazinecarbonyl)benzoic acid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPYPNFZQXPRHW-UHFFFAOYSA-N 3h-2-benzofuran-1-one;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 CJPYPNFZQXPRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- DQDWHECJSUZQCY-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7a-butyl-3aH-isoindole-1,3-dione Chemical compound BrC1=CC2(C(C(=O)NC2=O)C=C1)CCCC DQDWHECJSUZQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OQORSSBLEUJOGI-UHFFFAOYSA-N N'-(3-amino-2,2-difluoropropyl)butane-1,4-diamine 2-(2,2-difluorobut-3-enyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1(C=2C(C(N1CC(C=C)(F)F)=O)=CC=CC2)=O.FC(CN)(CNCCCCN)F OQORSSBLEUJOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122060 Ornithine decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NN IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTFGAADFVTMGA-UHFFFAOYSA-N n'-(3-amino-2,2-difluoropropyl)butane-1,4-diamine Chemical compound NCCCCNCC(F)(F)CN HUTFGAADFVTMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEENLBDRRUWPOL-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-difluoro-4-hydroxybutyl)-n-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(F)(F)CCO)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O CEENLBDRRUWPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/15—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Description
Det er en velkjent observasjon at biosyntesen av
naturlige polyaminer slik som putrescin, spermidin og sper-
min økes i hurtig celledelende celler i forhold til normale hvilende celler. Omvendt er det også kjent at uttømming av putrescin og spermidin fører til en reduksjon i celledeling.
Ornithin er den metabolske forløper for putrescin, som
i sin tur er den metabolske forløper av spermin. Metabolsk katalyseres disse biokjemiske omdannelser av enzymene orni-thindecarboxylase, spermidinsyntase og sperminsyntase. I
tillegg anvender spermidin og spermin syntaseenzymene de-carboxylert S-adenosyl-L-methionin som et kosubstrat, reaksjonsproduktet av S-adenosyl-L-methionindecarboxylase-enzymet. Inhibitorer av disse enzymer, innbefattende inhibitorer av S-adenosyl-L-methionindecarboxylase skulle derfor virke til å forhindre biosyntesen av putrescin og de høyere polyaminer avledet derfra, dvs. spermidin og spermin,
og skulle teoretisk være effektive som anticelledelings-
midler og/eller antitumormidler.
I det siste har imidlertid anvendelse av reversible ornithindecarboxylaseinhibitorer eller inhibitorer av S-adenosyl-L-methionindecarboxylase, spermidinsyntase og sperminsyntase ikke vist seg å være fullstendig effektive. Eksempelvis er putrescin og spermidin ikke vesentlige for opprettholdelse av cellelevedyktighet så lenge som den eksisterende sperminmengde opprettholdes over et visst kritisk nivå. Enn videre er en total in vivo-inhibering av decarboxylaseenzymene vanskelig på grunn av deres hurtige omvandling.
Det er nå funnet en klasse av forbindelser som
uttømmer de naturlige nivåer av spermin i cellen. Disse forbindelser er meget effektive inhibitorer av cellevekst i hurtig celledelende celler. Følgelig er forbindelsene anvendbare som anticelledelende og antitumormidler.
Foreliggende oppfinnelse angår således fremstilling
av visse selektive gem-dihaloderivater av spermidin.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater av formelen:
hvori X og Y betegner hydrogen eller halogen, forutsatt at det carbonatom som er substituert med halogen, alltid er substituert med to halogenatomer. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at (1) for fremstilling av 6,6-dihalo- eller 7,7-dihaloderivater, at (a) et N-(4-benzyloxy-gem-dihalobutyl)-p-toluen-sulfonamidderivat av formelen hvori Tos betegner p-toluensulfonylgruppen, alkyleres med 3-brompropylfthalimid under dannelse av det tilsvarende 1-fthalimido-p-toluensulfonyl-gem-dihalo-8-benzyloxy-4-aza-octanderivat av formelen
(b) angitte benzyloxygruppe spaltes under dannelse av den primære alkohol, angitte primære alkohol omsettes med methansulfonylklorid, og det således erholdte 1-fthalimido-p-toluensulf onyl-gem-dihalo-8-methansulfonyloxy-4-aza-octan
omsettes med kaliumfthalimid under dannelse av det tilsvarende 1,8-difthalimido-4-p-toluensulfonyl-gem-dihalo-4-aza-octanderivat av formelen (c) angitte 1,8-difthalimido-4-p-toluensulfonyl-gem-dihalo-4-aza-octan oppvarmes med hydrazin i ethanol for å fjerne de fthaloylbeskyttende grupper, etterfulgt av oppvarming med vandig HBr for å fjerne den tosylbeskyttende gruppe, under dannelse av det ønskede 6,6- eller 7,7-dihalo-l,8-diamino-4-aza-octanderivat av formelen
2) for fremstilling av 2,2-dihaloderivater:
(a) 8-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-2,2-dihalo-4-aza-octanol av formelen
omsettes med methansulfonylklorid under dannelse av det tilsvarende l-methansulfonyloxy-8-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-4-azaoctan, som omsettes med kaliumfthalimid under dannelse av det tilsvarende 2,2-dihalo-l,8-difthalimido-4-p-toluensulfonyl-4-aza-octan av formelen (b) oppvarming med hydrazin i ethanol for å fjerne de pthaloylbeskyttende grupper, etterfulgt av oppvarming med vandig HBr for å fjerne den tosylbeskyttende gruppe, under dannelse av det ønskede 2,2-dihalo-l,8-diamino-4-aza-octanderivat av formelen
Som angitt i den ovenfor angitte generelle
formel (1), danner forbindelsene en spesifikk klasse av gem-dihalospermidiner sammen med deres farmasøytisk akseptable salter. I den etterfølgende beskrivelse vil
imidlertid en mer definitiv nomenklatur bli anvendt, og forbindelsene vil bli betegnet som derivater av gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octaner. Som anvendt her, er uttrykket halogen beregnet å innbefatte bare klor- og fluorsubstituenter.
Alle av forbindelsene som omfattes av formel (1),
er gem-dihaloderivater. Det vil si at de er begrenset til enten 2,2-dihalo-, 6,6-dihalo- eller 7,7-dihaloderivater av 1,8-diamino-4-aza-octan.
De farmasøytisk akseptable salter innbefatter de ikke-toksiske organiske eller uorganiske syreaddisjonssalter av baseforbindelsene av formel (1). Eksempler på uorganiske syrer innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, så vel som metallsalter slik som natriummono-hydrogenorthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter, innbefatter mono-, di- og tricarboxylsyrer slik som eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyrylsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumar-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, malein-syre, hydroxymaleinsyre, benzosyre, p-hydroxybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salicylsyre, 2-fenoxybenzosyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethan-sulfonsyre. Slike salter kan eksistere enten i hydratisert eller hovedsakelig vannfri form.
Alle forbindelser fremstilles ved en logisk sekvens som starter med de tilsvarende 2 , 2-dihalo-l, 4-butandio.ler av formel
hvori X' og Y' betegner klor eller fluor. Disse forbindelser fremstilles lett ved omsetning av den egnede 2,2-dihalo-ravsyre med trifluoreddiksyre under dannelse av de tilsvarende 2,2-dihaloravsyreanhydrider. Spaltning av anhydridene med methanol fører til dannelse av de tilsvarende methyl-2,2-dihalosuccinater. Reduksjon av den tilsvarende frie syrefunksjon med boranmethylsulfidkompleks resulterer i dannelse av de tilsvarende alkoholer, dvs. methyl-2,2-dihalo-4-hydroxybutanoater. Reduksjon av esterfunksjonen, f.eks. under anvendelse av natriumborhydrid, fører til dannelse av de ønskede utgangsmaterialer, 2,2-dihalo-l,4-butandioler (2). 6,6-dihalo- og 7,7-dihaloderivatene fremstilles iht. følgende synteserute, hvori symbolene X' og Y' betegner klor eller fluor, og symbolene X og Y betegner hydrogen, klor eller fluor.
Regulert alkylering av 2,2-dihalo-l,4-butandiol (2) ved hjelp av et benzylhalogenid, slik som benzylbromid, i nærvær av kalium tert.-butoxyd gir en egnet beskyttende form av de primære alkoholer. Såfremt to primære alkoholer er til stede, erholdes en blanding av l-benzyloxy-2,2-dihalo-4-hydroxybutan (3a) og l-benzyloxy-3,3-dihalo-4-hydroxybutan (3b). Som anvendt her, betegner symbolet Bz benzylgruppen.
Denne blanding av isomerer kan lett separeres ved kromatografi. Hvis l-benzyloxy-2,2-dihalo-4-hydroxybutan-isomer (3a) anvendes i den gjenværende reaksjonssekvens, erholdes gem-7,7-dihalo-l,8-diamino-4-aza-octaner. Hvis derimot l-benzyloxy-3,3-dihalo-4-hydroxybutanisomer (3b) anvendes, erholdes gem-6,6-dihalo-l,8-diamino-4-aza-octaner. Ettersom reaksjonssekvensen er nøyaktig den samme, indikeres det generelle reaksjonsskjerna fra dette punkt av som å være tetra-halosubstituert, selv om i realiteten bare ett av carbonatomene er disubstituert ved et hvilket som helst tidspunkt.
Den frie hydroxylgruppe av det egnede 1-benzyl-oxy-gem-dihalo-4-hydroxybutan kan være beskyttet under anvendelse av methansulfonylklorid i et vannfritt, aprotisk løsningsmiddel slik som diklormethan, under dannelse av det tilsvarende l-benzyloxy-gem-dihalo-4-methansulfonyloxybutan (4) . Som anvendt her, betegner symbolet Mes methansulfonyl-gruppen. Omsetning av (4) med kaliumfthalimid i et løsnings-middel, slik som dimethylformamid, resulterer i dannelse av det tilsvarende N-(4-benzyloxy-gem-dihalobutyl)-fthalimid (5) . Virkningen av hydrazin i et løsningsmiddel, slik som ethanol, på dette fthalimid (5) gir det tilsvarende 4-benzyloxy-gem-dihalo-butylamin (6) som best gjenvinnes som hydrokloridsaltet.
For å unngå dannelse av en blanding av isomerer i det etterfølgende alkyleringstrinn, beskyttes det primære amin (6) på standardmåte med p-toluensulfonylklorid under dannelse av det tilsvarende N-(4-benzyloxy-gem-dihalobutyl)-p-toluensulfonamid (7). Alkylering av det beskyttede amin (7) med 3-brompropylfthalimid under vannfrie betingelser i et egnet aprotisk løsningsmiddel, slik som dimethylformamid, og i nærvær av natriumjodid og kalium tert.-butoxyd gir det tilsvarende 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-gem-dihalo-8-benzyloxy-4-aza-octan (8).
Det tilsvarende 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-gem-dihalo-8-hydroxy-4-aza-octan (9) fremstilles ved spaltning av benzylgruppen av (8) med trimethylsilyljodid. Omsetning av (9) med methansulfonylklorid i nærvær av pyridin i et vannfritt løsningsmiddel, slik som diklormethan, fører til dannelse av det tilsvarende 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-gem-dihalo-8-methansulfonyloxy-4-aza-octan (10).
Omsetning av (10) med kaliumfthalimid i vannfritt dimethylformamid fører til fremstilling av 1,8-difthalimido-4-p-toluensulfonyl-gem-dihalo-4-aza-octan (11). Oppvarming av (11) med hydrazin i et løsningsmiddel, slik som ethanol, tjener til å fjerne de fthaloylbeskyttende grupper, mens etterfølgende oppvarming av produktet med vannfritt HBr tjener til å fjerne den beskyttende tosylgruppe under dannelse av de ønskede 6,6- eller 7,7-dihalo-l,8-diamino-4-aza-octaner (1) som deres hydrobromidsalter.
De tilsvarende 2,2-dihaloderivater fremstilles iht. følgende synteserute, hvori X og Y angitt i det etterføl-gende i hvert tilfelle er enten klor eller fluor.
2,2-dihalo-l,4-butandiol (2) behandles med to ekvivalenter methansulfonylklorid i nærvær av pyridin under dannelse av det tilsvarende 1,4-bis-methansulfonyloxy-2,2-dihalobutan (11). Når (11) oppvarmes med diazabicycloundecen i et løsningsmiddel, slik som dimethylformamid, erholdes det tilsvarende 1-methansulfonyloxy-2,2-dihalo-3-buten (12).
Omsetning av (12) med kaliumfthalimid i et løsnings-middel, slik som dimethylformamid, fører til dannelse av det tilsvarende 1-fthalimido-2,2-dihalo-3-buten (13). Splitting av fthaloylderivatet (13) med hydrazin i et alkoholisk løs-ningsmiddel gir det tilsvarende l-amino-2,2-dihalo-3-buten (14) .
Det primære amin (14) beskyttes ved omsetning med p-toluensulfonylklorid på standardmåte, under dannelse av det tilsvarende N-(2,2-dihalo-3-butenyl)-p-toluensulfonamid (15) . Alkylering av det beskyttede amin? (15) med 4-brom-butylfthalimid i nærvær av kalium tert.-butoxyd under vannfrie betingelser i et egnet løsningsmiddel, slik som di-methylf ormamid, fører til dannelse av N-(4-fthalimidobuty1)-N-(2,2-dihalo-3-butenyl)-p-toluensulfonamid (16).
Oxydasjon av dobbeltbindingen med KMnO,j i en vandig eddiksyreløsning fører til det tilsvarende 2,2-dihalo-8-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-4-aza-octansyre (17), som ved reduksjon med boran-methylsulfidkompleks danner den tilsvarende 2,2-dihalo-8-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-4-aza-octan-ol (18).
Omsetning av (18) med methansulfonylklorid i nærvær av pyridin under anvendelse av et vannfritt løsningsmiddel, slik som diklormethan, fører til dannelse av det tilsvarende 2,2-dihalo-l-methansulfonyloxy-8-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-4-aza-octan (19).
Omsetning av (19) med kaliumfthalimid i vannfritt di-methylf ormamid fører til fremstilling av 2,2-dihalo-l,8-di-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-4-aza-octan (20). Oppvarming av (20) med hydrazin i et løsningsmiddel, slik som ethanol, tjener til å fjerne de fthaloylbeskyttende grupper, mens etterfølgende oppvarming av det således erholdte produkt med vandig HBr tjener til å fjerne den beskyttende tosylgruppe, under dannelse av det ønskede 2,2-dihalo-l,8-diamino-4-aza-octan (1) som hydrobromidsalt.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er anvendbare som anticelledelende og antitumormidler. Mekanismen, ved hvilken disse forbindelser virker, er ikke kjent. Hva som imidlertid er kjent, er at når forbindelsene tilsettes til et dyrkningsmedium av voksne rottehepatovevdyrknings-celler (HTC), blokkerer de fullstendig de novo-syntesen av spermin. Som en konsekvens av sperminuttømming finner det sted en markert reduksjon av cellevekst. I kombinasjon med kjente ornithindecarboxylaseinhibitorer, slik som 2-difluor-methyl-2,5-diaminopentansyre (DFMO) og [2R,5R]-6-heptyn-2,5-diamin (R,R-MAP), observeres en hurtigere og slående uttøm-ming av spermin.
Forbindelsene er også blitt funnet
å være i stané til å nedsette neoplastisk celledeling når de testes i standard dyretumormodeller. En foretrukket måte for anvendelse av disse forbindelser er i kombinasjon med DFMO eller [R,R]-MAP, eller i kombinasjon med andre tera-peutiske metoder eller midler kjent for å påvirke polyamin-metabolismen ved behandling av neoplasmer i dyr. Som anvendt her, skal uttrykket dyr omfatte varmblodige pattedyr slik som mus, rotter, hunder, katter, marsvin, kveg, hester og mennesker.
Forbindelsene kan anvendes både
profylaktisk og terapeutisk. Mengden av aktiv bestanddel for terapeutisk administrering kan variere over et vidt område og er avhengig av slike faktorer som den dyreart som skal behandles, alder, helse, kjønn, vekt, art og strenghet av den tilstand som skal behandles. Generelt vil en terapeutisk effektiv mengde av aktiv bestanddel som skal administreres, variere fra 0,2 til 5 g, og fortrinnsvis fra 0,5 til 3 g pr. dag. For profylaktisk administrering kan tilsvarende lavere doser på fra 0,05 til 2 g pr. dag anvendes.
Administrert i kombinasjon med andre ornithindecar-boxylaseinhibi torer, slik som DFMO eller [R,R]-MAP, kan en mengde på fra 0,1 til 4 g av gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octan og fra 0,5 til 10 g av ornithindecarboxylaseinhibi-
torer administreres pr. dag.
Forbindelsene kan administreres oralt. Illustrative doseringsnivåer for oral administrering varirer fra 2 til 50 mg pr. kg kroppsvekt. Fortrinnsvis administreres fra 10 til 20 mg pr. kg av gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octan oralt pr. dag i oppdelte doser. I de tilfeller hvori legemidlet administreres parenteralt, anvendes tilsvarende lavere doser. Administrert i kombinasjon med ornithindecarboxylaseinhibitorer, kan forbindelsene administreres i standard doseringsenhetsformer slik som tabletter, kapsler, drasjéer, pastiller, eliksirer, emulsjoner, suspensjoner og forskjellige intravenøse, intramuskulære eller intradermale suspensjoner .
Den foretrukne doseringsform er en tablett eller kapsel. Mengden av aktiv bestanddel inneholdt i hver doseringsenhet vil selvsagt variere, avhengig av den bestemte type av 7,7-dihalo-l,8-diamino-4-aza-octan som anvendes, og den bestemte doseringsform som anvendes. Generelt vil en gitt doseringsenhet inneholde fra 10 til 500 mg aktiv bestanddel i tillegg til de forskjellige farmasøytiske eksipienter inneholdt deri. Tabletter inneholdende fra 100 til 400 mg aktiv bestanddel er den foretrukne doseringsenhet og kan administreres b.i.d., eller t.i.d. eller q.i.d.
Den her beskrevne oppfinnelse illustreres nærmere i forbindelse med de etterfølgende spesifikke eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av 7, 7- difluor- 1, 8- diamino- 4- aza- octan 2, 2- difluor- 1, 4- butandiol
120 g (0,78 mol) 2,2-difluorravsyre og 540 ml tri-fluoreddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakeløpskjøling (badtemperatur 80°C) i 2 timer. Mesteparten av trifluor-eddiksyren ble destillert under anvendelse av en kort Vigreux-kolonne, og de siste spor ble fjernet under vakuum (12 mm Hg, 50°C) og ble til slutt avdrevet to ganger med carbontetraklorid. Det oljeaktige residuum stivnet ved skraping med petroleumether. Filtrering og vasking med
petroleumether gav 2,2-difluorravsyreanhydrid som svakt fiolette krystaller: 98s g (92 %). 98 g (0,72 mol) 2,2-difluorravsyreanhydrid ble oppløst i diklormethan og langsomt tilsatt under omrøring til methanol, avkjølt på et isbad. Blandingen ble holdt ved romtemperatur over natten, ble fordampet og avdrevet to ganger med carbontetraklorid under dannelse av methyl-2,2-difluorsuccinat som en svakt brunaktig olje: 121 g (100 %).
I en 4 liters kolbe utstyrt med tilbakeløpskjøler og
1 liters dråpetrakt ble en løsning av 88 ml (10 M) BH3.Me2S-kompleks ill tørr diklormethan langsomt tilsatt i løpet av 2 timer til en omrørt løsning av 120 g (0,714 mol) methyl-2,2-difluorsuccinat i tørr tetrahydrofuran ved 20°C. Etter tilbakeløpskoking (badtemperatur 80°C) i 15 timer fikk blandingen avkjøles til romtemperatur, og 1 1 methanol ble langsomt tilsatt. Fordampning gav methyl-2,2-difluor-4-hydroxybutyrat som en olje som ble avdrevet med 1 1 methanol og til slutt med CCI4 under dannelse av en gul olje: 100 g (92 %).
Til en kald (0°C) løsning av 10,3 g (0,272 mol) natriumborhydrid i ethanol ble langsomt tilsatt en løsning av 55 g (0,36 mol) methyl-2,2-difluor-4-hydroxybutyrat i ethanol, mens den indre temperatur på reaksjonsblandingen ble opprettholdt mellom +5 og 0°C. Blandingen ble omrørt i en time ved 0°C, hvoretter 200 ml av en tilnærmet 4 N-løs-ning av HCl-gass i methanol forsiktig ble tilsatt. Natrium-klorid ble filtrert, methanolen ble fjernet under vakuum, og residuet ble oppløst i ethanol. Ytterligere NaCl ble igjen fjernet ved filtrering (membranfilter), og fordampning av filtratet gav forbindelsen 2,2-difluor-1,4-butandiol som en fargeløs olje når den ble destillert i et kulerør ved 150°C/ 0,05 mm Hg; 41 g (90 %).
l- benzyloxy- 2, 2- difluorbutylamin
Under nitrogen ble en tetrahydrofuranløsning av 60 g (0,476 mol) 2,2-difluor-1,4-butandiol og 81,8 g (0,476 mol) benzylbromid avkjølt på et is-saltbad til en indre temperatur på *5-0°C. 53,5 g (0,477 mol) fast kalium tert.-butoxyd ble tilsatt i porsjoner, mens den indre temperatur ble holdt ved tilnærmet 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble KBr filtrert fra og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble oppløst i diklormethan og vasket to ganger med 1 N HCl og to ganger med vann. Tørking (Na2SC>4) og etter-følgende fordampning gav en olje: 106 g (noe mer enn teoretisk; noe CH2CI2 tilbake).
Det resulterende materiale representerer en blanding av l-benzyloxy-2,2-difluor-4-hydroxybutan og 1-benzyloxy-3,3-difluor-4-hydroxybutan. Separering ble utført ved kromatografi på silica (1 kg; elueringsmiddel: ethylacetat/ petroleumether 20:80; fraksjonsstørrelse: 250 ml). Fraksjon 17 til 19 inneholdt l-benzyloxy-3,3-difluor-4-hydroxybutan
(12,85 g, 12,5 %), fraksjon 25 til 40 gav l-benzyloxy-2,2-difluor-4-hydroxybutan (45,85 g), og fraksjon 20-24 gav en blanding (27,6 g) av begge isomerer. Denne blanding ble igjen underkastet kromatografi (1 kg Si02, samme elueringsmiddel som ovenfor) under dannelse av ytterligere 16 g 1-benzyloxy-2,2-difluor-4-hydroxybutanisomer som en olje, med et totalt utbytte på 62 g (60 %).
Til en løsning av 50 g (0,231 mol) l-benzyloxy-2,2-difluor-4-hydroxybutan og 100 ml tørr pyridin i diklormethan avkjølt på et isbad ble 26,52 g (0,232 mol) methansulfonylklorid i 100 ml diklormethan langsomt tilsatt. Etter omrør-ing ved romtemperatur over natten ble blandingen vasket med 2 N HCl (2 x 1 1) og to ganger med vann. Tørking og etter-følgende fordampning av løsningsmidlet gav l-benzyloxy-2,2-difluor-4-methansulfonyloxybutan som en gul olje: 63,44 g (93 %).
En blanding av 63,44 g (0,216 mol) l-benzyloxy-2,2-difluor-4-methansulfonyloxybutan, 44 g (0,238 mol) kaliumfthalimid og 500 ml tørr DMF, destillert fra CaH2, ble omrørt og oppvarmet til 100°C. Etter en kort tid stivnet blandingen, og ytterligere 500 ml tørr DMF ble tilsatt. Etter oppvarming til 90-100°C i ytterligere 20 timer ble salter fjernet ved filtrering, og DMF ble destillert under vakuum (oljepumpe). Residuet ble oppløst i 800 ml CH2Cl2 og ble vasket to ganger med 1 N KOH og to ganger med 1 N HCl. Tørking (Na2SC>4) og fordampning gav N-( 4-benzyloxy-3,3-difluorbut<y>l)-fthalimid som en gul olje: 68,5 g (92 %).
68,5 g (198,6 mmol) N-(4-benzyloxy-3,3-difluorbutyl)-fthalimid og 10 g (200 mmol) hydrazinhydrat ble omrørt og oppvarmet over natten i 200 ml ethanol til 90-100°C. En blanding av 94 ml konsentrert HCl og 1130 ml ethanol ble tilsatt, og oppvarmingen (90-100°C) ble fortsatt i 1 1/2 time. Etter avkjøling (isbad) ble fthalhydrazid fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med 2 x 500 ml ether. Etter filtrering gjennom et membranfilter (Millipore) gav fordampning av filtratet hvite krystaller. Disse ble oppløst i ethanol, løsningen ble filtrert (Millipore organic), og filtratet ble fordampet under dannelse av et residuum som krystalliserte
etter tilsetning av ether: 34 g (68 %). Fordampning av etherekstraktene gav et delvis krystallinsk materiale (20 g) bestående av utgangsmateriale. Repetisjon av hydrazinspalt-ningen på denne blanding gav en andre masse av 4-benzyloxy-3,3-difluorbutylamin (9,1 g). Totalt: 43,2 g (86,5 %).
1- fthalimido- 4- p- toluensulfonyl- 7, 7- difluor- 8- benzyloxy- 4-aza- octan 37 g (0,37 mol) 4-benzyloxy-3,3-difluorbutylamin og 33,8 g (0,177 mol) p-toluensulfonylklorid ble omrørt i 600 ml tørr diklormethan ved romtemperatur over natten. Løsningen ble vasket med 250 ml 1 N HCl, 250 ml vann, ble tørket (Na2S04) og fordampet under dannelse av N-(4-benzyloxy-3,3-difluorbutyl)-p-toluensulfonylamid som 63,17 g av et fast materiale (99,5 %).
Til en løsning av 63,17 g (171,2 mmol) N-(4-benzyloxy-3,3-difluorbutyl)-p-toluensulfonamid og 3 g natriumjodid i 400 ml tørr dimethylformamid ble tilsatt 19,2 g (171 mmol) fast kalium tert.-butoxyd under omrøring ved romtemperatur. 46 g (171 mmol) 3-brompropylfthalimid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Saltene ble filtrert fra, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i 500 ml diklormethan, ble filtrert og fordampet til tørrhet. Oppløsning i 750 ml ether, vasking med vandig natriumbisulfitt (10 g/250 ml), 3 x 400 ml vann og tørking (Na2S04) og fordampning gav 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-8-benzyloxy-4-aza-octan som en gul olje (95,0 g, 99,8 %). Spor av ether ble fjernet ved avdrivning to ganger med kloroform før materialet ble anvendt i neste trinn.
7, 7- difluor- 1, 8- diamino- 4- aza- octan
26 ml (182,8 mmol) trimethylsilyljodid oppløst i
100 ml tørr diklormethan ble under nitrogen langsomt tilsatt til en omrørt løsning av 95,0 g (170,8 mmol) 1-f thalimido--p-toluensulf onyl-7,7-dif luor-8-benzyloxy-4-aza-octan i diklormethan ved romtemperatur. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble 25 g (0,25 mol) triethyl langsomt tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i en time. Blandingen ble vasket med 500 ml 1 N HCl, 250 ml 10 % vandig NaHS03 og 2 x 250 ml vann. Tørking (Na2S04) gav en brun olje (83,8 g) som iht. NMR primært er O-trimethyl-silylderivatet av 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-8-hydroxy-4-aza-octan. Denne olje ble oppløst i 100 ml methanol, og noen få dråper av en mettet løsning av HCl-gass i ether ble tilsatt, hvorpå krystallisering fant sted. De nærmest hvite krystaller av 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-8-hydroxy-4-aza-octan ble oppsamlet og vasket med petroleumether: 56,0 g (70,4 %).
Til en løsning av 56,0 g (120 mmol) 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-8-hydroxy-4-aza-octan og 50 ml tørr pyridin i 400 ml tørr diklormethan ble langsomt tilsatt en løsning av 14,4 g (1,05 ekvivalenter) methansulfonylklorid i diklormethan ved romtemperatur. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble blandingen vasket med 500 ml 1 N HCl, 250 ml 10 % vandig NaHS03 og 250 ml vann. Tørking (Na2S04) og fordampning av løsningsmidlet gav en olje som stivnet under oljepumpevakuum. Oppslutning med en aceton/cyclohexanblanding gav fargeløse krystaller av 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-8-methansulfonyl-oxy-4-aza-octan.
61,18 g (112,5 mmol) 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-8-methansulfonyloxy-4-aza-octan, 30,5 g (165 mmol) kaliumfthalimid og 500 ml tørr dimethylformamid ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 72 timer. Etter avkjøling ble saltene fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble tatt opp i 500 ml diklormethan og ble vasket med 350 ml 2 N NaOH (emulsjoner) og 2 x 350 ml vann. Tørking (Na2S04) og fordampning gav en olje som etter avdrivning med kloroform/cyclohexan gav et fast skum: 58,95 g (88 %), hygroskopisk, bestående av 1,8-difthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-4-aza-octan.
58,95 g (99,07 mol) 1,8-difthalimido-4-p-toluensulfonyl-7 , 7-dif luor-4-aza-octan og 235 ml (235 mmol) 1 M hydrazinhydrat i ethanol ble omrørt og oppvarmet til 90°C over natten. 150 ml konsentrert HCl ble tilsatt, og oppvarmingen (90°C) og omrøringen ble fortsatt i 45 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble fthalhydrazidet fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble oppløst i vann, løsningen ble filtrert og fordampet under dannelse av et residuum som stivnet etter avdrivning med aceton. Dette materiale ble oppløst i 300 ml vann, vandig NaOH (25 g NaOH/150 ml vann) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 400 ml diklormethan. Vasking med 200 ml vann,
tørking (Na2S04) og fordampning av løsningsmidlet gav en gul olje, 35,0 g, som ble oppløst i 300 ml 6 N HCl, ble fordampet og avdrevet to ganger med ethanol, to ganger med CCI4 og to ganger med aceton, under dannelse av 1,8-diamino-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-4-aza-octan som et hvitt fast materiale. Denne forbindelse ble omkrystallisert ved opp-
løsning i den minimale mengde av methanol og tilsetning av aceton/ether: 31,3 g (78 %) .
Det således erholdte 1,8-diamino-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-4-aza-octan ble kokt under tilbakeløpskjøling med 100 ml 48 % vandig HBr i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen forsiktig ekstrahert med 5 x 300 ml ether. Etter fordampning av løsningsmidlet ble spor av fritt HBr fjernet ved avdrivning to ganger med vann, og ved avdrivning med ethanol krystalliserte det ønskede 7,7-difluor-1,8-diamino-aza-octan som trihydrobromidet. Opp-slutningen med aceton gav hvite krystaller som ble vasket med aceton, en liten mengde av ethanol og til slutt med ether: 12,85 g (95 %).
Analyse:
Beregnet for C7H2oBr3F2N3: C, 19,83; H, 4,75; N, 9,91. Funnet: C, 19,83; H, 4,58; N, 9,93.
Eksempel 2
Fremstilling av 6, 6- difluor- 1, 8- diamino- 4- aza- octan l- benzyloxy- 3, 3- difluorbutylamin
17 g (78,7 mmol) l-benzyloxy-3,3-difluor-4-hydroxy-
butan erholdt som beskrevet i det foregående eksempel for fremstilling av 4-benzyloxy-3,3-difluorbutylamin, ble oppløst i 35 ml tørr pyridin og 100 ml diklormethan, og 9 g (78,6 mmol) methansulfonylklorid ble langsomt tilsatt under omrøring. Blandingen ble opprettholdt ved romtemperatur over natten. Etter tilsetning av mer diklormethan ble blandingen vasket to ganger med 1 N HCl, to ganger med vann og ble tørket over Na2S04. Løsningen ble fordampet under dannelse av 1-methansulfonyloxy-2,2-difluor-4-benzyloxybutan som en olje: 22,8 g (98 %).
21,8 g (74,1 mmol) 1-methansulfonyloxy-2,2-difluor-4-benzyloxybutan, 100 ml tørr DMF og 15,26 g (10 % overskudd) kaliumfthalimid ble omrørt og oppvarmet under nitrogen til 120°C i 5 dager. Etter tilsetning av 500 ml vann ble blandingen ekstrahert med ether. Den organiske fase ble vasket med 1 N CCI4, etterfulgt av to vaskinger med vann, ble tørket (Na2S04) og konsentrert til et volum på ca.
100 ml. Etter tilsetning av petroleumether fant krystallisering sted. Etter avkjøling i 3 timer til 5°C ble beigefargede krystaller av N-(4-benzyloxy-2,2-difluorbutyl)-fthalimid erholdt, filtrert og vasket med petroleumether:
18 g (70 %). 8,97 g (26 mmol) N-(4-benzyloxy-2,2-difluorbutyl)-fthalimid og 26 ml av en 1 M-løsning av hydrazinhydrat i ethanol ble omrørt under tilbakeløpskjøling. Etter få minutter ble det observert et voluminøst bunnfall. Omrøring og oppvarming (badtemperatur: 90-100°C) ble fortsatt over natten. 220 ml ethanol og 18 ml konsentrert HCl ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 1/2 time. Etter avkjøling (is) ble fthaloylhydra-zidet filtrert, og filtratet ble fordampet. Residuet ble oppløst i vann, filtrert, og løsningen ble igjen fordampet. Restvann ble fjernet ved avdrivning to ganger med ethanol og to ganger med CCI4. Residuet ble oppløst i en minimal mengde ethanol. Krystallisering fant sted etter tilsetning av vann, som etter avkjøling til 5°C gav hvite krystaller av 4-benzyloxy-2,2-difluorbutylamin som hydrokloridsaltet: 5,16 g (79 %).
1- fthalimido- 4- p- toluensulfonyl- 6, 6- difluor- 8- benzyloxy- 4-aza- octan
Til en løsning av 5,16 g (20,5 mmol) 4-benzyloxy-2,2-difluorbutylamin og 4,4 g (43,4 mmol) triethylamin i tørr diklormethan ble tilsatt 4,14 g (21,7 mol) toluensulfonylklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Ytterligere diklormethan ble tilsatt, og den organiske fase ble vasket med 1 N HCl, etterfulgt av vasking med vann. Tørking (Na2S04) og fordampning av løsningsmidlet gav et hvitt fast materiale som ble oppløst i et lite volum ether. Tilsetning av petroleumether gav forbindelsen N-(4-benzyloxy-2,2-difluorbutyl)-p-toluensulfonamid som hvite krystaller: 7,0 g (92 %).
Til en løsning av 7,0 g (19 mmol) N-(4-benzyloxy-2,2-difluorbutyl)-p-toluensulfonamid i 20 ml tørr DMF ble tilsatt 2,34 g (21 mmol) kalium tert.-butoxyd, og blandingen ble omrørt i 30 min. Til denne blanding ble tilsatt 5,1 g (19 mmol) N-3-brompropyl-fthalimid og 0,33 g natriumjodid, og hele blandingen ble deretter omrørt over natten under nitrogen ved romtemperatur. Etter tilsetning av saltvann ble blandingen ekstrahert med ether, vasket to ganger med 1 N HCl, deretter to ganger med saltvann og ble tørket over Na2SC"4. Fordampning av løsningsmidlet gav 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-8-benzyloxy-4-aza-octan som en olje som krystalliserte ved skraping med ether/petroleumether under dannelse av hvite krystaller: 9,5 g (90 %).
1- fthalimido- 4- p- toluensulfonyl- 6, 6- difluor- 8- methansulfon-yloxy- 4- aza- octan
En løsning av 9,5 g (17,1 mmol) 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-8-benzyloxy-4-aza-octan og 2,7 ml (10 % overskudd) trimethylsilyljodid i tørr diklormethan ble omrørt over natten ved romtemperatur under nitrogen. 3 g triethylamin ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i en time ved romtemperatur. Etter tilsetning av mer diklormethan ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med 1 N HCl, to ganger med vandig NaHSC>3, to ganger med saltvann og ble tørket (Na2S04). Løsningsmidlene ble fjernet ved fordampning under dannelse av en olje. Denne olje ble oppløst i methanol, og 1 ml av en 9 N-løsning av HCl i methanol ble tilsatt. Blandingen ble fordampet og avdrevet to ganger med CC14 under dannelse av en olje, som ved skraping med ether/ petroleumether gav 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-8-hydroxy-4-aza-octan som svakt fiolette krystaller: 6,8 g (85 %).
Til en blanding av 6,75 g (14,5 mmol) 1-f thalimido--p-toluensulf onyl-6,6-dif luor-8-hydroxy-4-aza-octan, 25 ml tørr diklormethan og 10 ml tørr pyridin ble langsomt tilsatt en løsning av 1,7 mg methansulfonylklorid i 25 ml diklormethan under omrøring. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur over natten, ytterligere diklormethan ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med 1 N HCl og ble deretter vasket to ganger med saltvann. Den resulterende løsning ble tørket (Na2SC>4) og løsningsmidlet fordampet under dannelse av en olje. Etter skraping av denne olje med ether/petroleumether ble 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-8-methansulfonyloxy-4-aza-octan erholdt som hvite krystaller: 7,64 g (97 %).
6, 6- difluor- 1, 8- diamino- 4- aza- octan
En blanding av 7,6 g (14 mmol) 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-8-methansulfonyloxy-4-aza-octan, 2,85 g (10 % overskudd) kaliumfthalimid og 20 ml tørr DMF ble omrørt og oppvarmet under nitrogenatmosfære til 90°C i
20 timer. Etter tilsetning av ca. 100 ml vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med diklormethan, ble vasket to ganger med 1 N KOH og tørket (Na2SC>4). Løsningsmidlene ble fjernet ved fordampning under dannelse av en olje (8,7 g) som ble
flashkromatografert på silica (300 g, elueringsmiddel: ethylacetat/petroleumether/50-50), idet 100 ml fraksjoner ble tatt ut. Fraksjon 15-29 ble oppsamlet, og løsningsmid-let ble fordampet under dannelse av 1,8-difthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-4-aza-octan som krystalliserte ved henstand: 6,62 g (80 %).
6,62 g (11,1 mmol) av det således erholdte 1,8-di-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-4-aza-octan sammen med 22,5 ml av en 1 M-løsning av hydrazinhydrat i ethanol ble omrørt under nitrogen over natten ved 100°C. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kokt under tilbakeløpskjøling med 30 ml ethanol og 30 ml konsentrert HCl i 1 1/2 time. Etter avkjøling (is) ble fthalylhydrazidet filtrert, og filtratet ble fordampet. Residuet ble tatt opp i 20 ml vann og filtrert gjennom et membranfilter (Millipore). Filtratet ble vasket med vann, løsningsmidlene ble fordampet, og residuet avdrevet to
ganger med ethanol og to ganger med CCI4. Etter tilsetning av aceton begynte produktet 1,8-diamino-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-4-aza-octan å krystallisere, hvilket ble full-ført etter tilsetning av ether under dannelse av svakt beigefargede krystaller: 4,6 g (utbytte kvantitativt).
4,6 g av det således erholdte 1,8-diamino-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-4-aza-octan ble oppvarmet med 100 ml 47 % vandig HBr til 100°C (badtemperatur) i 20 timer. Etter avkjøling med is ble løsningen ekstrahert tre ganger med ether. Den vandige løsning ble fordampet, og residuet ble avdrevet to ganger med vann, to ganger med CC14 og to ganger med ethanol. Residuet ble oppsluttet med en liten mengde ethanol og aceton for å fremkalle krystallisering. De erholdte krystaller ble vasket med ethanol, aceton og ether under dannelse av det ønskede l-diamino-6,6-difluor-4-aza-octan som hvite krystaller, 4,2 g (88 %).
Analyse:
Beregnet for C7H2oBr3F2N3: C, 19,83; H, 4,75; N, 9,91. Funnet: C, 19,70; H, 4,50; N, 9,83.
Eksempel 3
Fremstilling av 2, 2- difluor- 1, 8- diamino- 4- aza- octan 1- fthalimido- 2, 2- difluor- 3- buten
Til en omrørt blanding av 12,97 g (103 mmol) 2,2-difluor-1,4-butandiol, 65 ml tørr pyridin og 200 ml diklormethan ble langsomt tilsatt en løsning av 23,6 g methansulfonylklorid i 50 ml diklormethan. Omrøringen ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med 2 N HCl, etterfulgt av 10 % vandig NaHCl3 inntil nøytral verdi og deretter med vann. Det organiske lag ble tørket (MgS04), og etter fordampning av løsningsmidlene ble en svakt gul olje erholdt. Krystallisering ble fremkalt ved skraping av oljen med tørr ether under dannelse av 1,4-bis-methansulfonyloxy-2,2-difluorbutan som hvite krystaller: 22,3 g (77 %).
20,0 g (71 mmol) 1,4-bis-methansulfonyloxy-2,2-di-fluorbutan og 21,6 g (142 mmol) diazabicycloundecen ble omrørt med 150 ml tørr tetrahydrofuran og ble oppvarmet over natten til 80°C under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet
under vakuum, og restoljen ble oppløst i diklormethan, ble vasket to ganger med 1 N HCl, to ganger med saltvann og ble tørket (Na2SC>4). Fordampning av løsningsmidlene gav 1-methansulfonyl-2,2-difluor-3-buten som en olje: 11,2 g (85 %).
11,2 g (60,2 mmol) 1-methansulfonyl-2,2-difluor-3-buten, 12,3 g (66,4 mmol) kaliumfthalid og 30 ml tørr di-methylf ormamid ble omrørt og oppvarmet (badtemperatur 110°C) under nitrogen i 120 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det urene reaksjonsprodukt utfelt ved tilsetning av ca. 300 ml vann, ble filtrert og oppløst i diklormethan. Diklormethanløsningen ble vasket to ganger med 1 N kalium-hydroxyd, to ganger med vann, ble tørket (Na2SC>4) og fordampet under dannelse av 1-fthalimido-2,2-difluor-3-buten som beigefargede krystaller: 11,9 g (83 %).
1- p- toluensulfonamino- 2, 2- difluor- 3- buten
11,4 g (48,1 mmol) 1-fthalimido-2,2-difluor-3-buten ble oppvarmet i 20 timer. Etter avkjøling på et isbad ble fthalsyren fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet. Det således erholdte residuum ble oppløst i vann, ble ekstrahert to ganger med ether, fordampet til tørrhet og avdrevet med isopropanol. Triturering med ether gav hygro-skopiske krystaller av l-amino-2,2-difluor-3-buten som hydrokloridsaltet: 6,12 g (88 %).
Til en omrørt blanding av 6,1 g (42,5 mmol) 1-amino-2,2-difluor-3-butenhydroklorid, 50 ml tørr diklormethan og
8,74 g (2 ekvivalenter) triethylamin, hvor alt var blitt av-kjølt på et isbad, ble langsomt tilsatt en løsning av 8,1 g (1 ekvivalent) tosylklorid i 50 ml diklormethan. Omrøringen ble fortsatt over natten ved romtemperatur, ytterligere diklormethan ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det resulterende organiske lag ble vasket to ganger med 1 N HCl, to ganger med vann og ble tørket (Na2S04). Fordampning av løsningsmidlet gav et brunt halvfast materiale (9,66 g) som ble renset ved flashkromatografi på silica (300 g, elueringsmiddel: ethylacetat/petroleumether 20-80; fraksjonsstør-relse 100 ml). Fraksjon 17-25 ble kombinert og fordampet
under dannelse av 1-p-toluensulfonamino-2,2-difluor-3-buten som hvite krystaller; 4,8 g (43 %). Den ønskede forbindelse kan omkrystalliseres fra ether/petroleumether under dannelse av meget fine, bomullsliknende nåler.
Analyse:
Beregnet for C11<H>13F2N02S: C, 50,56; H, 5,02; N, 5,36. Funnet: C, 50,93; H, 5,02; N, 5,45.
Ved å følge hovedsakelig samme prosedyre for fremstilling av 7,7-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan og 6,6-difluor-l,8-diamino-4-aza-octan, dvs. alkylering av 1-methansulfon-yl-2, 2-difluorbuten med 4-brom-butylfthalimid; oxydering av dobbeltbindingen til carboxylsyren; reduksjon av carboxylsyren til en primær alkohol med boran-methylsulfidkompleks; mesylering av den primære alkohol; omsetning av mesylderi-vatet med kaliumfthalimid under dannelse av det tilsvarende 1,8-difthalimidoderivat; og fjerning av fthaloyl- og tosylbeskyttende grupper, erholdes den ønskede forbindelse 2,2-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan.
Demonstrering av den anticelledelende effekt av 7, 7- difluor-1, 8- diamino- 4- aza- octan
Morris rottehepatorna 7288C (HTC) ble rutinemessig dyrket som en suspensjonskultur i Swims 77 medium, supplert med 10 % (V/V) dialysert hesteserum, 11,0 mmol glucose,
2 mmol glutamin, 0,057 mmol cystin, 5,9 mmol NaHC03 og
50 mmol N-tris-(hydroxymethyl)-methylglycin. HTC-celle-kulturene ble inkubert i nærvær eller fravær av 10 um av forbindelsen 7,7-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan og observert i en periode på 11 dager.
Celledyrkningsmediet ble forandret ved dag 2, 4, 7 og 9 for å opprettholde celler i en logaritmisk vekstfase. Det virkelige celletall ble bestemt ved celletelling, og den relative cellevekst ble beregnet under hensyntagen til de forskjellige anvendte forsyningsfaktorer. Den prosentvise inhibering av cellevekst ble beregnet etter likningen:
hvori
Nc0 er den relative vekst av kontrollkulturer ved tid = 0,
NCN er den relative vekst av kontrollkulturer ved tid = n,
NtO er den relative vekst av testkulturer ved tid = 0, og
NtO er den relative vekst av testkulturer ved tid = n.
Kloningseffektiviteten er et mål for levedyktighet som anvendes for å bestemme hvorvidt testforbindelsen virker som et cytostatisk eller cytotoksisk middel. Kloningseffektiviteten bestemmes ved såing av 0,25-1,25 x 10-^-celler i 60 mm petri plastskåler, hver inneholdende 5 ml av følgende klon-ingsmedium: Swims 77 medium, supplert med 10 % (V/V) hesteserum, 11 mmol glucose, 2 mmol glutamin, 0,057 mmol cystin, 1,8 mmol CaCl2, 17,5 mmol NaHCC^ og 1 mmol N-tris-(hydroxy-methyl)-methylglycin. Petriskålene ble inkubert ved 37°C i en fuktet inkubator under C02/luftatmosfære (5 %, V/V) i 12 dager, og de levedyktige cellekolonier ble talt ved dette tidspunkt og sammenliknet med kontrollen. Resultatene er uttrykt som prosentinhibering av levedyktige cellekolonier.
Tabell I illustrerer at administrering av 10 uM av 7,7-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan til dyrkningsmediet inhiberer celleveksten med 97 % etter 11 dager. Fire dager etter tilsetning av testforbindelsen var i tillegg celle-levedyktigheten nedsatt med 72 %.
Tabell II illustrerer effekten av forbindelsen 7,7-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan (forbindelse A) i kombinasjon med den irreversible L-ornithindecarboxylaseinhibitor [2R,5R]-6-heptyn-2,5-diamin (forbindelse B). Dette forsøk indikerer at den anticelledelende effekt, erholdt ved administrering av 100 um av [2R,5R]-6-heptyn-2,5-diamin til dyrkningsmediet økes ved nærvær av 10 um av 7,7-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan. Således ble eksempelvis celleleve-dyktigheten under anvendelse av kombinasjonen nedsatt med 44 % etter dag 1.
Tabell III illustrerer effekten av 10 uM av forbindelsen 7,7-fluor-1,8-diaarino-4-aza-octan (forbindelse A) i kombinasjon med 5 mM av den irreversible L-ornithindecarboxylaseinhibitor DL-a-difluormethylornithin (forbindelse C). Dette forsøk illustrerer at den anticelledelende effekt erholdt med kombinasjon av forbindelse A og C var større enn den anticelledelende effekt erholdt for enten forbindelse A eller forbindelse C når de anvendes alene.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater av
formelen:
hvori X og Y betegner hydrogen eller halogen, forutsatt at det carbonatom som er substituert med halogen, alltid er substituert med to halogenatomer,
karakterisert ved at
(1) for fremstilling av 6,6-dihalo- eller 7,7-dihaloderivater, at (a) et N-(4-benzyloxy-gem-dihalobutyl)-p-toluensulf onamidderivat av formelen
hvori Tos betegner p-toluensulf onylgruppen, alkyleres med 3-brompropylfthalimid under dannelse av det tilsvarende 1-fthalimido-p-toluensulfonyl-gem-dihalo-8-benzyloxy-4-aza-octanderivat av formelen (b) angitte benzyloxygruppe spaltes under dannelse av den primære alkohol, angitte primære alkohol omsettes med methansulfonylklorid, og det således erholdte 1-fthalimido-p-toluensulf onyl-gem-dihalo- 8 -methansulf onyloxy-4-aza-octan omsettes med kaliumfthalimid under dannelse av det tilsvarende 1,8-difthalimido-4-p-toluensulfonyl-gem-dihalo-4-aza-octanderivat av formelen (c) angitte 1,8-difthalimido-4-p-toluensulfonyl-gem-dihalo-4-aza-octan oppvarmes med hydrazin i ethanol for å fjerne de fthaloylbeskyttende grupper, etterfulgt av oppvarming med vandig HBr for å fjerne den tosylbeskyttende gruppe, under dannelse av det ønskede 6,6- eller 7,7-dihalo-l,8-diamino-4-aza-octanderivat av formelen 2) for fremstilling av 2,2-dihaloderivater: (a) 8-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-2,2-dihalo-4-aza-octanol av formelen
omsettes med methansulfonylklorid under dannelse av det tilsvarende 1-methansulfonyloxy-8-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-4-azaoctan, som omsettes med kaliumfthalimid under dannelse av det tilsvarende 2,2-dihalo-l,8-difthalimido-4-p-toluensulfonyl-4-aza-octan av formelen (b) oppvarming med hydrazin i ethanol for å fjerne de pthaloylbeskyttende grupper, etterfulgt av oppvarming med vandig HBr for å fjerne den tosylbeskyttende gruppe, under dannelse av det ønskede 2,2-dihalo-l,8-diamino-4-aza-octanderivat av formelen
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7,7-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan og farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 6,6-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan og farmasøytisk akseptable salter derav,
karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO900698A NO167657C (no) | 1985-08-21 | 1990-02-13 | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater, og diagnostiske midler inneholdende disse. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/767,928 US4695654A (en) | 1985-08-21 | 1985-08-21 | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanes |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO863343D0 NO863343D0 (no) | 1986-08-20 |
NO863343L NO863343L (no) | 1987-02-23 |
NO164972B true NO164972B (no) | 1990-08-27 |
NO164972C NO164972C (no) | 1990-12-05 |
Family
ID=25080994
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO863343A NO164972C (no) | 1985-08-21 | 1986-08-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octaner. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4695654A (no) |
EP (1) | EP0215319B1 (no) |
JP (1) | JPH0667880B2 (no) |
KR (1) | KR900006132B1 (no) |
CN (1) | CN1012732B (no) |
AR (1) | AR242018A1 (no) |
AT (1) | ATE68471T1 (no) |
AU (1) | AU584730B2 (no) |
CA (1) | CA1265159A (no) |
DE (1) | DE3682007D1 (no) |
DK (1) | DK396886A (no) |
ES (1) | ES2001108A6 (no) |
FI (1) | FI84816C (no) |
GR (1) | GR862149B (no) |
HU (1) | HU200987B (no) |
IL (1) | IL79752A0 (no) |
NO (1) | NO164972C (no) |
NZ (1) | NZ217248A (no) |
PT (1) | PT83231B (no) |
ZA (1) | ZA866181B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA866180B (en) * | 1985-08-21 | 1987-04-29 | Merrell Dow Pharma | Gem-dihalo and tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diaza-dodecanes |
NO884566L (no) * | 1987-10-15 | 1989-04-17 | Univ Moskovsk | Anvendelse av fluorderivater og kontrastpreparat for diagnostisering av ondartede neoplasmer. |
EP0338168A1 (en) * | 1988-04-19 | 1989-10-25 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Phosphonoalkylpurine derivatives |
GB9301898D0 (en) * | 1993-01-30 | 1993-03-17 | Univ Liverpool | Method for localising and measuring the profileration of cancer and compositions for same |
US5834456A (en) * | 1996-02-23 | 1998-11-10 | The Dow Chemical Company | Polyazamacrocyclofluoromonoalkylphosphonic acids, and their complexes, for use as contrast agents |
CN114685325A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-01 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 一种含胺化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4004996A (en) * | 1974-12-23 | 1977-01-25 | Merck & Co., Inc. | Fluorination of organic compounds |
GB2082579B (en) * | 1980-08-23 | 1984-02-08 | Merrell Toraude & Co | Fluorinated diaminobutane derivatives |
US4720489A (en) * | 1984-10-15 | 1988-01-19 | Douglas Shander | Hair growth modification with ornithine decarboxylase inhibitors |
ZA866180B (en) * | 1985-08-21 | 1987-04-29 | Merrell Dow Pharma | Gem-dihalo and tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diaza-dodecanes |
-
1985
- 1985-08-21 US US06/767,928 patent/US4695654A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-08-14 CA CA000515965A patent/CA1265159A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-15 ZA ZA866181A patent/ZA866181B/xx unknown
- 1986-08-18 HU HU863619A patent/HU200987B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-18 NZ NZ217248A patent/NZ217248A/xx unknown
- 1986-08-18 GR GR862149A patent/GR862149B/el unknown
- 1986-08-18 IL IL79752A patent/IL79752A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-18 AU AU61558/86A patent/AU584730B2/en not_active Ceased
- 1986-08-19 AR AR86304958A patent/AR242018A1/es active
- 1986-08-19 JP JP61192210A patent/JPH0667880B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-19 FI FI863352A patent/FI84816C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 CN CN86105154A patent/CN1012732B/zh not_active Expired
- 1986-08-20 DK DK396886A patent/DK396886A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-20 EP EP86111503A patent/EP0215319B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-20 NO NO863343A patent/NO164972C/no unknown
- 1986-08-20 ES ES8601227A patent/ES2001108A6/es not_active Expired
- 1986-08-20 AT AT86111503T patent/ATE68471T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 PT PT83231A patent/PT83231B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-08-20 DE DE8686111503T patent/DE3682007D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-21 KR KR1019860006895A patent/KR900006132B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-06-15 US US07/062,302 patent/US4851448A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA020409B1 (ru) | Антагонисты рецептора cgrp | |
JP2001527058A (ja) | ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物 | |
EA027363B1 (ru) | Производные бетулина | |
LU87031A1 (fr) | Nouveaux alpha-aminoacides substitues,leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments | |
NO165148B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av tricykliske aminosyrer. | |
JP2024505735A (ja) | 置換されたピリダジンフェノール系誘導体 | |
JP6691044B2 (ja) | 置換n−アセチル−l−システイン誘導体及び関連化合物 | |
NO305951B1 (no) | Kjemiske forbindelser, farmasoeytisk preparat med blodplateaggregeringshemmende egenskaper, samt anvendelse av forbindelsene til fremstilling av henholdsvis en blodplateaggregeringsinhibitor og et farmasoeytisk preparat for behandling eller foreby | |
KR100997033B1 (ko) | 도파민 아고니스트의 신규한 염 형태 | |
NO164972B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octaner. | |
JPH11506765A (ja) | N,n´−ジ置換環状尿素の調製方法 | |
NO863944L (no) | L-dopa-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling og farmasoeytisk blanding inneholdende disse derivater. | |
EA009059B1 (ru) | Замещенные производные азабициклогексана в качестве антагонистов мускаринового рецептора | |
FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
JPH02189A (ja) | 1‐アミノメチルホスホン酸誘導体、その製造法および医薬組成物 | |
NO164973B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo- og tetrahalo-1,2-diamino-4,9,-diaza-dodecaner. | |
JPH0559117B2 (no) | ||
TW200302723A (en) | Piperidine derivative compound and pharmaceuticals containing same as active ingredient | |
US4914240A (en) | Gem-dihalo-1, 8-diamino-4-aza-octanes | |
EP0947506A1 (en) | 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives and their use as rotamase inhibitors | |
JPH04221382A (ja) | ヒドロキシメチル−インドリジジン類とキノリジジン類 | |
NO167657B (no) | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater, og diagnostiske midler inneholdende disse. | |
PT93675B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo | |
EP0717746B1 (en) | Phosphinic acid derivatives with anti-hyper glycemic and/or anti-obesity activity | |
JPS60185766A (ja) | 新規なアザビシクロ化合物及びその製造方法 |