NO167657B - Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater, og diagnostiske midler inneholdende disse. - Google Patents
Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater, og diagnostiske midler inneholdende disse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167657B NO167657B NO900698A NO900698A NO167657B NO 167657 B NO167657 B NO 167657B NO 900698 A NO900698 A NO 900698A NO 900698 A NO900698 A NO 900698A NO 167657 B NO167657 B NO 167657B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- difluoro
- aza
- octane
- diamino
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 title description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- QOWHBRZUSJBWAI-UHFFFAOYSA-N n'-(3-aminopropyl)-2,2-difluorobutane-1,4-diamine Chemical compound NCCCNCCC(F)(F)CN QOWHBRZUSJBWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IETGRDVAZYBZCY-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-2,2-difluorobutane-1,4-diamine Chemical compound NCCCNCC(F)(F)CCN IETGRDVAZYBZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 20
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 19
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 5
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- YWHZZROEGGASPU-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-4-phenylmethoxybutan-1-ol Chemical compound OCCC(F)(F)COCC1=CC=CC=C1 YWHZZROEGGASPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 4
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- LUHHBDLSEBKKQX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobutane-1,4-diol Chemical compound OCCC(F)(F)CO LUHHBDLSEBKKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRNOCTFHLHWFPO-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-4-methylsulfonylbut-1-ene Chemical compound CS(=O)(=O)CC(F)(F)C=C JRNOCTFHLHWFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWMUPTLWFLTNPW-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-4-phenylmethoxybutan-1-amine Chemical compound NCCC(F)(F)COCC1=CC=CC=C1 OWMUPTLWFLTNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 108010051753 Spermidine Synthase Proteins 0.000 description 3
- 102100030413 Spermidine synthase Human genes 0.000 description 3
- 108010071698 Spermine synthase Proteins 0.000 description 3
- ZBKXWKVRTMGLOW-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]-3,3-difluorobutyl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(F)(F)CCOS(C)(=O)=O)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ZBKXWKVRTMGLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- ZQSUACLCUARATL-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-difluoro-4-phenylmethoxybutyl)-n-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(F)(F)CCOCC=1C=CC=CC=1)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ZQSUACLCUARATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNAPEQWZEGSGBR-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-difluoro-4-phenylmethoxybutyl)-n-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCC(F)(F)COCC=1C=CC=CC=1)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O NNAPEQWZEGSGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQYDJOYODMXQAK-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoro-4-phenylmethoxybutyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(F)(F)CCOCC1=CC=CC=C1 IQYDJOYODMXQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHQVSGMRQJZOJ-UHFFFAOYSA-N (3,3-difluoro-4-methylsulfonyloxybutyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(F)(F)COS(C)(=O)=O AKHQVSGMRQJZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLSJYTYVJYNOBF-UHFFFAOYSA-N (3,3-difluoro-4-phenylmethoxybutyl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(F)(F)COCC1=CC=CC=C1 MLSJYTYVJYNOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWWOIZPFNCETAR-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-4-phenylmethoxybutan-1-amine Chemical compound NCC(F)(F)CCOCC1=CC=CC=C1 IWWOIZPFNCETAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZDVZTOMSMZYQC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-4-phenylmethoxybutan-1-ol Chemical compound OCC(F)(F)CCOCC1=CC=CC=C1 TZDVZTOMSMZYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLTYAMQATQXWSG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluoro-4-phenylmethoxybutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(F)(F)CCOCC1=CC=CC=C1 KLTYAMQATQXWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXGBNAVHUVANPI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-difluorobut-3-enyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(F)(F)C=C)C(=O)C2=C1 VXGBNAVHUVANPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFUWBIQPBBCQY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3-difluoro-4-phenylmethoxybutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCC(F)(F)COCC1=CC=CC=C1 UFFUWBIQPBBCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTVIXFMGCKOHED-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(F)(F)CC(O)=O ZTVIXFMGCKOHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPSQLIQLGFFWTR-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorooxolane-2,5-dione Chemical compound FC1(F)CC(=O)OC1=O WPSQLIQLGFFWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037616 Spermine synthase Human genes 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQICQTFRAJPKIE-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]-2,2-difluorobutyl] methanesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCC(F)(F)COS(C)(=O)=O)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ZQICQTFRAJPKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- YZBFAHWDZPMVNV-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-4-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)CCO YZBFAHWDZPMVNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEENLBDRRUWPOL-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-difluoro-4-hydroxybutyl)-n-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(F)(F)CCO)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O CEENLBDRRUWPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUXNWUQJSVPNDA-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-difluoro-4-phenylmethoxybutyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCC(F)(F)CCOCC1=CC=CC=C1 UUXNWUQJSVPNDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QATBBPMSABUBQH-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-difluoro-4-hydroxybutyl)-n-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCC(F)(F)CO)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O QATBBPMSABUBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHYJNMCKZNOFA-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-difluoro-4-phenylmethoxybutyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCC(F)(F)COCC1=CC=CC=C1 NEHYJNMCKZNOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHVZDFUPVHYTNX-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-2,2-difluorobutyl)-n-(3-aminopropyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCCN)CC(F)(F)CCN)C=C1 HHVZDFUPVHYTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSPSNCNZYWRNBD-UHFFFAOYSA-N n-(4-amino-3,3-difluorobutyl)-n-(3-aminopropyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCCN)CCC(F)(F)CN)C=C1 FSPSNCNZYWRNBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRGCKGBICBFIPK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2,2-difluorobutyl]-n-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(F)(F)CCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O MRGCKGBICBFIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZLYPJZKIPVEHF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3,3-difluorobutyl]-n-[3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCC(F)(F)CN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)CCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O IZLYPJZKIPVEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYDZSQLDWJMWFK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1-phenylmethoxybutan-1-amine Chemical compound CCC(F)(F)C(N)OCC1=CC=CC=C1 YYDZSQLDWJMWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTJMHNKHPJGDT-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-7-hydrazinylheptan-1-amine Chemical compound NCC(F)(F)CCCCCNN CYTJMHNKHPJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIYCJCHKWYIHBE-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobut-3-en-1-amine Chemical compound NCC(F)(F)C=C VIYCJCHKWYIHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVJKPPSOWURRQT-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobut-3-en-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(F)(F)C=C UVJKPPSOWURRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNQZXALCORBMF-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobutane-1,4-diamine Chemical compound NCCC(F)(F)CN MTNQZXALCORBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYLFHISLYSHWRH-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluorobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(F)(F)C(O)=O ZYLFHISLYSHWRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 2-(hydrazinecarbonyl)benzoic acid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O VJEZYZLITKUTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPYPNFZQXPRHW-UHFFFAOYSA-N 3h-2-benzofuran-1-one;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 CJPYPNFZQXPRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 7,7-difluoro-1,8-diamino-4-aza-octane 2,2-difluoro-1,4-butanediol Chemical compound 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N benzene-1,2-dicarbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NN IKWQWOFXRCUIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- HUTFGAADFVTMGA-UHFFFAOYSA-N n'-(3-amino-2,2-difluoropropyl)butane-1,4-diamine Chemical compound NCCCCNCC(F)(F)CN HUTFGAADFVTMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002405 nuclear magnetic resonance imaging agent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000002818 ornithine decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater, og diagnostiske midler inneholdende disse.
Det er en velkjent observasjon at biosyntesen av naturlige polyaminer slik som putrescin, spermidin og spermin økes i hurtig celledelende celler i forhold til normale hvilende celler. Omvendt er det også kjent at uttømming av putrescin og spermidin fører til en reduksjon i celledeling.
Ornithin er den metabolske forløper for putrescin, som i sin tur er den metabolske forløper av spermin. Metabolsk katalyseres disse biokjemiske omdannelser av enzymene orni-thindecarboxylase, spermidinsyntase og sperminsyntase. I tillegg anvender spermidin og spermin syntaseenzymene de-carboxylert S-adenosyl-L-methionin som et kosubstrat, reaksjonsproduktet av S-adenosyl-L-methionindecarboxylase-enzymet. Inhibitorer av disse enzymer, innbefattende inhibitorer av S-adenosyl-L-methionindecarboxylase skulle derfor virke til å forhindre biosyntesen av putrescin og de høyere polyaminer avledet derfra, dvs. spermidin og spermin, og skulle teoretisk være effektive som anticelledelings-midler og/eller antitumormidler.
I det siste har imidlertid anvendelse av reversible ornithindecarboxylaseinhibitorer eller inhibitorer av S-adenosyl-L-methionindecarboxylase, spermidinsyntase og sperminsyntase ikke vist seg å være fullstendig effektive. Eksempelvis er putrescin og spermidin ikke vesentlige for opprettholdelse av cellelevedyktighet så lenge som den eksisterende sperminmengde opprettholdes over et visst kritisk nivå. Enn videre er en total in vivo-inhibering av decarboxylaseenzymene vanskelig på grunn av deres hurtige omvandling.
Det er nå funnet en klasse av forbindelser som uttømmer de naturlige nivåer av spermin i cellen.
Foreliggende oppfinnelse angår visse selektive gem-dihaloderivater av spermidin. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater, som er kjennetegnet ved at de har generell formel hvori X og Y betegner hydrogen eller halogen, forutsatt at det carbonatom som er substituert med halogen, alltid er substituert med to halogenatomer.
En annen side ved oppfinnelsen er anvendelse av de fluorerte forbindelser som her beskrevet som kjernemagnet-iske resonans- (NMR) avbildende midler som er anvendbare for påvisning og diagnose av tumorvev ved hjelp av F<19> NMR in vivo-spektroskopi og tumoravbildning ved F<19> NMR tomografi. Selv om alle de fluorerte forbindelser ifølge oppfinnelsen er anvendbare som slike NMR-midler for påvisning og for nøyaktig bestemmelse av den nøyaktige lokalisering av enhver tumor som eksisterer i pattedyr, som diagnostiseres og/eller behandles, er dé mest aktive forbindelser, som er anvendbare som anticelledelende og antitumormidler, de mest foretrukne som NMR-tumoravbildende midler. En annen foretrukket klasse av NMR-avbildende midler, som er anvendbare for påvisning og lokalisering av enhver pattedyrtumor, er de difluorerte mellomprodukter som anvendes for å fremstille de fluorerte forbindelser av formel I, spesielt 2,2-difluor-1,4-butan-diamin. For denne sluttelige anvendelse kan forbindelsene administreres i et område på 0,2 til 5 g.
Som angitt i den ovenfor angitte generelle formel (1), danner forbindelsene ifølge oppfinnelsen en spesifikk klasse av gem-dihalospermidiner sammen med deres farmasøytisk akseptable salter. I den etterfølgende beskrivelse vil imidlertid en mer definitiv nomenklatur bli anvendt, og forbindelsene vil bli betegnet som derivater av gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octaner. Som anvendt her, er uttrykket halogen beregnet å innbefatte bare klor- og fluorsubstituenter.
Alle av forbindelsene som omfattes innen oppfinnelsens ramme, er gem-dihaloderivater. Det vil si at de er begren-set til enten 2,2-dihalo-, 6,6-dihalo- eller 7,7-dihaloderivater av l,8-diamino-4-aza-octan, som indikert ved den begrensning som er innført i kravene. Foretrukne forbindelser er 7,7-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan og 6,6-difluor-
1,8-diamino-4-aza-octan.
Forbindelsene fremstilles som beskrevet i NO patent-søknad 863344.
Den her beskrevne oppfinnelse illustreres nærmere i forbindelse med de etterfølgende spesifikke fremstillings-måter .
Fremstilling av 7, 7- difluor- 1, 8- diamino- 4- aza- octan 2, 2- difluor- 1, 4- butandiol
120 g (0,78 mol) 2,2-difluorravsyre og 540 ml tri-fluoreddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakeløpskjøling (badtemperatur 80°C) i 2 timer. Mesteparten av trifluor-eddiksyren ble destillert under anvendelse av en kort Vigreux-kolonne, og de siste spor ble fjernet under vakuum (12 mm Hg, 50°C) og ble til slutt avdrevet to ganger med carbontetraklorid. Det oljeaktige residuum stivnet ved skraping med petroleumether. Filtrering og vasking med petroleumether gav 2,2-difluorravsyreanhydrid som svakt fiolette krystaller: 98 g (92 %). 98 g (0,72 mol) 2,2-difluorravsyreanhydrid ble oppløst i diklormethan og langsomt tilsatt under omrøring til methanol, avkjølt på et isbad. Blandingen ble holdt ved romtemperatur over natten, ble fordampet og avdrevet to ganger med carbontetraklorid under dannelse av methyl-2,2-difluorsuccinat som en svakt brunaktig olje: 121 g (100 %).
I en 4 liters kolbe utstyrt med tilbakeløpskjøler og
1 liters dråpetrakt ble en løsning av 88 ml (10 M) BH3.Me2S-kompleks ill tørr diklormethan langsomt tilsatt i løpet av 2 timer til en omrørt løsning av 120 g (0,714 mol) methyl-2,2-difluorsuccinat i tørr tetrahydrofuran ved 20°C. Etter tilbakeløpskoking (badtemperatur 80°C) i 15 timer fikk blandingen avkjøles til romtemperatur, og 1 1 methanol ble langsomt tilsatt. Fordampning gav methyl-2,2-difluor-4-hydroxybutyrat som en olje som ble avdrevet med 1 1 methanol og til slutt med CC14 under dannelse av en gul olje: 100 g (92 %).
Til en kald (0°C) løsning av 10,3 g (0,272 mol) natriumborhydrid i ethanol ble langsomt tilsatt en løsning av 55 g (0,36 mol) methyl-2,2-difluor-4-hydroxybutyrat i ethanol, mens den indre temperatur på reaksjonsblandingen ble opprettholdt mellom +5 og 0°C. Blandingen ble omrørt i en time ved 0°C, hvoretter 200 ml av en tilnærmet 4 N-løs-ning av HCl-gass i methanol forsiktig ble tilsatt. Natrium-klorid ble filtrert, methanolen ble fjernet under vakuum, og residuet ble oppløst i ethanol. Ytterligere NaCl ble igjen fjernet ved filtrering (membranfilter), og fordampning av filtratet gav forbindelsen 2,2-difluor-1,4-butandiol som en fargeløs olje når den ble destillert i et kulerør ved 150°C/ 0,05 mm Hg; 41 g, (90 %) .
l- benzyloxy- 2, 2- difluorbutylamin
Under nitrogen ble en tetrahydrofuranløsning av 60 g (0,476 mol) 2,2-difluor-1,4-butandiol og 81,8 g (0,476 mol) benzylbromid avkjølt på et is-saltbad til en indre temperatur på +5-0oC. 53,5 g (0,477 mol) fast kalium tert.-butoxyd ble tilsatt i porsjoner, mens den indre temperatur ble holdt ved tilnærmet 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble KBr filtrert fra og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble oppløst i diklormethan og vasket to ganger med 1 N HC1 og to ganger med vann. Tørking (Na2S04) og etter-følgende fordampning gav en olje: 106 g (noe mer enn teoretisk; noe CH2CI2 tilbake).
Det resulterende materiale representerer en blanding av l-benzyloxy-2., 2-difluor-4-hydroxybutan og 1-benzyloxy-3,3-difluor-4-hydroxybutan. Separering ble utført ved kromatografi på silica (1 kg; elueringsmiddel: ethylacetat/
petroleumether 2:0:80; f raks jonsstørrelse: 250 ml). Fraksjon 17 til 19 inneholdt l-benzyloxy-3,3-difluor-4-hydroxybutan
(12,85 g, 12,5 %.) , fraksjon 25 til 40 gav l-benzyloxy-2,2-difluor-4-hydroxybutan (45,85 g), og fraksjon 20-24 gav en blanding (27,6 g) av begge isomerer. Denne blanding ble igjen underkastet kromatografi (1 kg Si02, samme elueringsmiddel som ovenfor) under dannelse av ytterligere 16 g 1-benzyloxy-2,2-difluor-4-hydroxybutanisomer som en olje, med et totalt utbytte på 62 g (60 %).
Til en løsning av 50 g (0,231 mol) l-benzyloxy-2,2-difluor-4-hydroxybutan og 100 ml tørr pyridin i diklormethan avkjølt på et isbad ble 26,52 g (0,232 mol) methansulfonylklorid i 100 ml diklormethan langsomt tilsatt. Etter omrør-ing ved romtemperatur over natten ble blandingen vasket med 2 N HC1 (2 x 1 1) og to ganger med vann. Tørking og etter-følgende fordampning av løsningsmidlet gav l-benzyloxy-2,2-difluor-4-methansulfonyloxybutan som en gul olje: 63,44 g (93 %).
En blanding av 63,44 g (0,216 mol) l-benzyloxy-2,2-difluor-4-methansulfonyloxybutan, 44 g (0,238 mol) kaliumfthalimid og 500 ml tørr DMF, destillert fra CaH2, ble omrørt og oppvarmet til 100°C. Etter en kort tid stivnet blandingen, og ytterligere 500 ml tørr DMF ble tilsatt. Etter oppvarming til 90-100°C i ytterligere 20 timer ble salter fjernet ved filtrering, og DMF ble destillert under vakuum (oljepumpe). Residuet ble oppløst i 800 ml CH2CI2 og ble vasket to ganger med 1 N KOH og to ganger med 1 N HC1. Tørking (Na2S04) og fordampning gav N-(4-benzyloxy-3,3-difluorbutyl)-fthalimid som en gul olje: 68,5 g (92 %).
68,5 g (198,6 mmol) N-(4-benzyloxy-3,3-difluorbutyl)-fthalimid og 10 g (200 mmol) hydrazinhydrat ble omrørt og oppvarmet over natten i 200 ml ethanol til 90-100°C. En blanding av 94 ml konsentrert HCl og 1130 ml ethanol ble tilsatt, og oppvarmingen (90-100°C) ble fortsatt i 1 1/2 time. Etter avkjøling (isbad) ble fthalhydrazid fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med 2 x 500 ml ether. Etter filtrering gjennom et membranfilter (Millipore) gav fordampning av filtratet hvite krystaller. Disse ble oppløst i ethanol, løsningen ble filtrert (Millipore organic), og filtratet ble fordampet under dannelse av et residuum som krystalliserte
etter tilsetning av ether: 34 g (68 %). Fordampning av etherekstraktene gav et delvis krystallinsk materiale (20 g) bestående av utgangsmateriale. Repetisjon av hydrazinspalt-ningen på denne blanding gav en andre masse av 4-benzyloxy-3,3-difluorbutylamin (9,1 g). Totalt: 43,2 g (86,5 %).
1- fthalimido- 4- p- toluensulfonyl- 7, 7- difluor- 8- benzyloxy- 4-aza- octan 37 g (0,37 mol) 4-benzyloxy-3,3-difluorbutylamin og 33,8 g (0,177 mol) p-toluensulfonylklorid ble omrørt i 600 ml tørr diklormethan ved romtemperatur over natten. Løsningen ble vasket med 250 ml 1 N HCl, 250 ml vann, ble tørket (Na2S04) og fordampet under dannelse av N-(4-benzyloxy-3,3-difluorbutyl)-p-toluensulfonylamid som 63,17 g av et fast materiale (99,5 %).
Til en løsning av 63,17 g (171,2 mmol) N-(4-benzyloxy-3,3-difluorbutyl)-p-toluensulfonamid og 3 g natriumjodid i 400 ml tørr dimethylformamid ble tilsatt 19,2 g (171 mmol) fast kalium tert.-butoxyd under omrøring ved romtemperatur. 46 g (171 mmol) 3-brompropylfthalimid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Saltene ble filtrert fra, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i 500 ml diklormethan, ble filtrert og fordampet til tørrhet. Oppløsning i 750 ml ether, vasking med vandig natriumbisulfitt (10 g/250 ml), 3 x 400 ml vann og tørking (Na2S04) og fordampning gav 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-8-benzyloxy-4-aza-octan som en gul olje (95,0 g, 99,8 %). Spor av ether ble fjernet ved avdrivning to ganger med kloroform før materialet ble anvendt i neste trinn.
7, 7- difluor- 1, 8- diamino- 4- aza- octan
26 ml (182,8 mmol) trimethylsilyljodid oppløst i
100 ml tørr diklormethan ble under nitrogen langsomt tilsatt til en omrørt løsning av 95,0 g (170,8 mmol) 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-8-benzyloxy-4-aza-octan i diklormethan ved romtemperatur. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble 25 g (0,25 mol) triethyl langsomt tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i en time. Blandingen ble vasket med 500 ml 1 N HCl, 250 ml 10 % vandig NaHS03 og 2 x 250 ml vann. Tørking (Na2S04) gav en brun olje (83,8 g) som iht. NMR primært er O-trimethyl-silylderivatet av 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-8-hydroxy-4-aza-octan. Denne olje ble oppløst i 100 ml methanol, og noen
få dråper av en mettet løsning av HCl-gass i ether ble tilsatt, hvorpå krystallisering fant sted. De nærmest hvite krystaller av 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-8-hydroxy-4-aza-octan ble oppsamlet og vasket med petroleumether: 56,0 g (70,4 %).
Til en løsning av 56,0 g (120 mmol) 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-8-hydroxy-4-aza-octan og 50 ml tørr pyridin i 400 ml tørr diklormethan ble langsomt tilsatt en løsning av 14,4 g (1,05 ekvivalenter) methansulfonylklorid i diklormethan ved romtemperatur. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble blandingen vasket med 500 ml 1 N HCl, 250 ml 10 % vandig NaHS03 og 250 ml vann. Tørking (Na2S04) og fordampning av løsningsmidlet gav en olje som stivnet under oljepumpevakuum. Oppslutning med en aceton/cyclohexanblanding gav fargeløse krystaller av 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-8-methansulfonyl-oxy-4-aza-octan.
61,18 g (112,5 mmol) 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-8-methansulfonyloxy-4-aza-octan, 30,5 g (165 mmol) kaliumfthalimid og 500 ml tørr dimethylformamid ble omrørt og oppvarmet til 120°C i 72 timer. Etter avkjøling ble saltene fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Residuet ble tatt opp i 500 ml diklormethan og ble vasket med 350 ml 2 N NaOH (emulsjoner) og 2 x 350 ml vann. Tørking (Na2S04) og fordampning gav en olje som etter avdrivning med kloroform/cyclohexan gav et fast skum: 58,95 g (88 %), hygroskopisk, bestående av 1,8-difthalimido-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-4-aza-octan.
58,95 g (99,07 mol) 1,8-difthalimido-4-p-toluensulfonyl-7 ,7-difluor-4-aza-octan og 235 ml (235 mmol) 1 M hydrazinhydrat i ethanol ble omrørt og oppvarmet til 90°C over natten. 150 ml konsentrert HCl ble tilsatt, og oppvarmingen (90°C) og omrøringen ble fortsatt i 45 min. Etter avkjøling til romtemperatur ble fthalhydrazidet fjernet ved filtrering, og løsningsmidlet ble fordampet. Residuet ble oppløst i vann, løsningen ble filtrert og fordampet under dannelse av et residuum som stivnet etter avdrivning med aceton. Dette materiale ble oppløst i 300 ml vann, vandig NaOH (25 g
NaOH/150 ml vann) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med 3 x 400 ml diklormethan. Vasking med 200 ml vann, tørking (Na2S04;) og fordampning av løsningsmidlet gav en gul olje, 35,0 g, som ble oppløst i 300 ml 6 N HCl, ble fordampet og avdrevet to ganger med ethanol, to ganger med CCI4 og to ganger med aceton, under dannelse av 1,8-diamino-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-4-aza-octan som et hvitt fast materiale. Denne forbindelse ble omkrystallisert ved opp-løsning i den minimale mengde av methanol og tilsetning av aceton/ether: 31,3 g (78 %).
Det således erholdte 1,8-diamino-4-p-toluensulfonyl-7,7-difluor-4-aza-octan ble kokt under tilbakeløpskjøling med 100 ml 48 % vandig HBr i 20 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen forsiktig ekstrahert med 5 x 300 ml ether. Etter fordampning av løsningsmidlet ble spor av fritt HBr fjernet ved avdrivning to ganger med vann, og ved avdrivning med ethanol krystalliserte det ønskede 7,7-difluor-1,8-diamino-aza-octan som trihydrobromidet. Opp-slutningen med aceton gav hvite krystaller som ble vasket med aceton, en liten mengde av ethanol og til slutt med ether: 12,85 g (95 %).
Analyse:
Beregnet for C7H2o<B>r3F2N3: C, 19,83; H, 4,75; N, 9,91. Funnet: C, 19,83; H, 4,58; N, 9,93. Fremstilling av 6, 6- difluor- 1, 8- diamino- 4- aza- octan l- benzyloxy- 3, 3- difluorbutylamin 17 g (78,.7 mmol) l-benzyloxy-3,3-difluor-4-hydroxy-butan erholdt som beskrevet i det foregående eksempel for fremstilling av 4-benzyloxy-3,3-difluorbutylamin, ble oppløst i 35 ml tørr pyridin og 100 ml diklormethan, og 9 g (78,6 mmol) methansulfonylklorid ble langsomt tilsatt under omrøring. Blandingen ble opprettholdt ved romtemperatur over natten. Etter tilsetning av mer diklormethan ble blandingen vasket to ganger med 1 N HCl, to ganger med vann og ble tørket over Na2S04. Løsningen ble fordampet under dannelse av 1-methansulfonyloxy-2,2-difluor-4-benzyloxybutan som en olje: 22,8 g (98 %). 21,8 g (74,1 mmol) 1-methansulfonyloxy-2,2-difluor-4-benzyloxybutan, 100 ml tørr DMF og 15,26 g (10 % overskudd) kaliumfthalimid ble omrørt og oppvarmet under nitrogen til 120°C i 5 dager. Etter tilsetning av 500 ml vann ble blandingen ekstrahert med ether. Den organiske fase ble vasket med 1 N CCI4, etterfulgt av to vaskinger med vann, ble tørket (Na2SC"4) og konsentrert til et volum på ca. 100 ml. Etter tilsetning av petroleumether fant krystallisering sted. Etter avkjøling i 3 timer til 5°C ble beigefargede krystaller av N-(4-benzyloxy-2,2-difluorbutyl)-fthalimid erholdt, filtrert og vasket med petroleumether: 18 g (70 %) . 8,97 g (26 mmol) N-(4-benzyloxy-2,2-difluorbutyl)-fthalimid og 26 ml av en 1 M-løsning av hydrazinhydrat i ethanol ble omrørt under tilbakeløpskjøling. Etter få minutter ble det observert et voluminøst bunnfall. Omrøring og oppvarming (badtemperatur: 90-100°C) ble fortsatt over natten. 220 ml ethanol og 18 ml konsentrert HCl ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 1/2 time. Etter avkjøling (is) ble fthaloylhydra-zidet filtrert, og filtratet ble fordampet. Residuet ble oppløst i vann, filtrert, og løsningen ble igjen fordampet. Restvann ble fjernet ved avdrivning to ganger med ethanol og to ganger med CC14. Residuet ble oppløst i en minimal mengde ethanol. Krystallisering fant sted etter tilsetning av vann, som etter avkjøling til 5°C gav hvite krystaller av 4-benzyloxy-2,2-difluorbutylamin som hydrokloridsaltet: 5,16 g (79 %).
1- fthalimido- 4- p- toluensulfonyl- 6, 6- difluor- 8- benzyloxy- 4-aza- octan
Til en løsning av 5,16 g (20,5 mmol) 4-benzyloxy-2,2-difluorbutylamin og 4,4 g (43,4 mmol) triethylamin i tørr diklormethan ble tilsatt 4,14 g (21,7 mol) toluensulfonylklorid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Ytterligere diklormethan ble tilsatt, og den organiske fase ble vasket med 1 N HCl, etterfulgt av vasking med vann. Tørking (Na2S04) og fordampning av løsningsmidlet gav et hvitt fast materiale som ble oppløst i et lite volum ether. Tilsetning av petroleumether gav forbindelsen N-(4-benzyloxy-2,2-difluorbutyl)-p-toluensulfonamid som hvite krystaller : 7,0 g (92 %) .
Til en løsning av 7,0 g (19 mmol) N-(4-benzyloxy-2,2-difluorbutyl)-p-toluensulfonamid i 20 ml tørr DMF ble tilsatt 2,34 g (21 mmol) kalium tert.-butoxyd, og blandingen ble omrørt i 30 min. Til denne blanding ble tilsatt 5,1 g (19 mmol) N-3-brompropyl-fthalimid og 0,33 g natriumjodid, og hele blandingen ble deretter omrørt over natten under nitrogen ved romtemperatur. Etter tilsetning av saltvann ble blandingen ekstrahert med ether, vasket to ganger med 1 N HCl, deretter to ganger med saltvann og ble tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmidlet gav 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-8-benzyloxy-4-aza-octan som en olje som krystalliserte ved skraping med ether/petroleumether under dannelse av hvite krystaller: 9,5 g (90 %).
1- fthalimido- 4- p- toluensulfonyl- 6, 6- difluor- 8- methansulfon-yloxy- 4- aza- octan
En løsning av 9,5 g (17,1 mmol) 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-8-benzyloxy-4-aza-octan og 2,7 ml (10 % overskudd) trimethylsilyljodid i tørr diklormethan ble omrørt over natten ved romtemperatur under nitrogen. 3 g triethylamin ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i en time ved romtemperatur. Etter tilsetning av mer diklormethan ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med 1 N HCl, to ganger med vandig NaHSC-3, to ganger med saltvann og ble tørket (Na2SC"4). Løsningsmidlene ble fjernet ved fordampning under dannelse av en olje. Denne olje ble oppløst i methanol, og 1 ml av en 9 N-løsning av HCl i methanol ble tilsatt. Blandingen ble fordampet og avdrevet to ganger med CCI4 under dannelse av en olje, som ved skraping med ether/ petroleumether gav 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-8-hydroxy-4-aza-octan som svakt fiolette krystaller: 6,8 g (85 %).
Til en blanding av 6,75 g (14,5 mmol) 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-8-hydroxy-4-aza-octan, 25 ml tørr diklormethan og 10 ml tørr pyridin ble langsomt tilsatt en løsning av 1,7 mg methansulfonylklorid i 25 ml diklormethan under omrøring. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur over natten, ytterligere diklormethan ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med 1 N HCl og ble deretter vasket to ganger med saltvann. Den resulterende løsning ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fordampet under dannelse av en olje. Etter skraping av denne olje med ether/petroleumether ble 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-8-methansulfonyloxy-4-aza-octan erholdt som hvite krystaller: 7,64 g (97 %).
6, 6- difluor- 1, 8- diamino- 4- aza- octan
En blanding av 7,6 g (14 mmol) 1-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-8-methansulfonyloxy-4-aza-octan, 2,85 g (10 % overskudd) kaliumfthalimid og 20 ml tørr DMF ble omrørt og oppvarmet under nitrogenatmosfære til 90°C i
20 timer. Etter tilsetning av ca. 100 ml vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med diklormethan, ble vasket to ganger med 1 N KOH og tørket (Na2SC-4). Løsningsmidlene ble fjernet ved fordampning under dannelse av en olje (8,7 g) som ble
flashkromatografert på silica (300 g, elueringsmiddel: ethylacetat/petroleumether/50-50), idet 100 ml fraksjoner ble tatt ut. Fraksjon 15-29 ble oppsamlet, og løsningsmid-let ble fordampet under dannelse av 1,8-difthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-4-aza-octan som krystalliserte ved henstand: 6,62 g (80 %).
6,62 g (11,1 mmol) av det således erholdte 1,8-di-fthalimido-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-4-aza-octan sammen med 22,5 ml av en 1 M-løsning av hydrazinhydrat i ethanol ble omrørt under nitrogen over natten ved 100°C. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble kokt under tilbakeløpskjøling med 30 ml ethanol og 30 ml konsentrert HCl i 1 1/2 time. Etter avkjøling (is) ble fthalylhydrazidet filtrert, og filtratet ble fordampet. Residuet ble tatt opp i 20 ml vann og filtrert gjennom et membranfilter (Millipore). Filtratet ble vasket med vann, løsningsmidlene ble fordampet, og residuet avdrevet to
ganger med ethanol og to ganger med CCI4. Etter tilsetning av aceton begynte produktet 1,8-diamino-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-4-aza-octan å krystallisere, hvilket ble full-ført etter tilsetning av ether under dannelse av svakt beigefargede krystaller: 4,6 g (utbytte kvantitativt).
4,6 g av det således erholdte 1,8-diamino-4-p-toluensulfonyl-6,6-difluor-4-aza-octan ble oppvarmet med 100 ml 47 % vandig HBr til 100°C (badtemperatur) i 20 timer. Etter avkjøling med is ble løsningen ekstrahert tre ganger med ether. Den vandige løsning ble fordampet, og residuet ble avdrevet to ganger med vann, to ganger med CCI4 og to ganger med ethanol. Residuet ble oppsluttet med en liten mengde ethanol og aceton for å fremkalle krystallisering. De erholdte krystaller ble vasket med ethanol, aceton og ether under dannelse av det ønskede l-diamino-6,6-difluor-4-aza-octan som hvite krystaller, 4,2 g (88 %).
Analyse:
Beregnet for C7H2oBr3F2N3: C, 19,83; H, 4,75; N, 9,91. Funnet: C, 19,70; H, 4,50; N, 9,83.
Fremstilling av 2, 2- difluor- 1, 8- dlamino- 4- aza- octan l- fthalimido- 2, 2- difluor- 3- buten
Til en omrørt blanding av 12,97 g (103 mmol) 2,2-difluor-1,4-butandiol, 65 ml tørr pyridin og 200 ml diklormethan ble langsomt tilsatt en løsning av 23,6 g methan-sulf onylklorid i 50 ml diklormethan. Omrøringen ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med 2 N HCl, etterfulgt av 10 % vandig NaHCl3 inntil nøytral verdi og deretter med vann. Det organiske lag ble tørket (MgS04), og etter fordampning av løsningsmidlene ble en svakt gul olje erholdt. Krystallisering ble fremkalt ved skraping av oljen med tørr ether under dannelse av 1,4-bis-methansulfonyloxy-2,2-difluorbutan som hvite krystaller: 22,3 g (77 %).
20,0 g (71 mmol) l,4-bis-methansulfonyloxy-2,2-di-fluorbutan og 21,6 g (142 mmol) diazabicycloundecen ble omrørt med 150 ml tørr tetrahydrofuran og ble oppvarmet over natten til 80°C under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet
under vakuum, og restoljen ble oppløst i diklormethan, ble vasket to ganger med 1 N HCl, to ganger med saltvann og ble tørket (Na2S04). Fordampning av løsningsmidlene gav 1-methansulfonyl-2,2-difluor-3-buten som en olje: 11,2 g (85 %).
11,2 g (60,2 mmol) 1-methansulfonyl-2,2-difluor-3-buten, 12,3 g (66,4 mmol) kaliumfthalid og 30 ml tørr dimethylformamid ble omrørt og oppvarmet (badtemperatur 110°C) under nitrogen i 120 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det urene reaksjonsprodukt utfelt ved tilsetning av ca. 300 ml vann, ble filtrert og oppløst i diklormethan. Diklormethanløsningen ble vasket to ganger med 1 N kalium-hydroxyd, to ganger med vann, ble tørket (Na2S04) og fordampet under dannelse av 1-fthalimido-2,2-difluor-3-buten som beigefargede krystaller: 11,9 g (83 %).
1- p- toluensulfonamino- 2, 2- difluor- 3- buten
11,4 g (48,1 mmol) 1-fthalimido-2,2-difluor-3-buten ble oppvarmet i 20 timer. Etter avkjøling på et isbad ble fthalsyren fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet. Det således erholdte residuum ble oppløst i vann, ble ekstrahert to ganger med ether, fordampet til tørrhet og avdrevet med isopropanol. Triturering med ether gav hygro-skopiske krystaller av l-amino-2,2-difluor-3-buten som hydrokloridsaltet: 6,12 g (88 %).
Til en omrørt blanding av 6,1 g (42,5 mmol) 1-amino-2,2-difluor-3-butenhydroklorid, 50 ml tørr diklormethan og 8,74 g (2 ekvivalenter) triethylamin, hvor alt var blitt av-kjølt på et isbad, ble langsomt tilsatt en løsning av 8,1 g (1 ekvivalent) tosylklorid i 50 ml diklormethan. Omrøringen ble fortsatt over natten ved romtemperatur, ytterligere diklormethan ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og det resulterende organiske lag ble vasket to ganger med 1 N HCl, to ganger med vann og ble tørket (Na2S04). Fordampning av løsningsmidlet gav et brunt halvfast materiale (9,66 g) som ble renset ved flashkromatografi på silica (300 g, elueringsmiddel: ethylacetat/petroleumether 20-80; fraksjonsstør-relse 100 ml). Fraksjon 17-25 ble kombinert og fordampet under dannelse av 1-p-toluensulfonamino-2,2-difluor-3-buten som hvite krystaller; 4,8 g (43 %). Den ønskede forbindelse kan omkrystalliseres fra ether/petroleumether under dannelse av meget fine, bomullsliknende nåler.
Analyse:
Beregnet for C11H13F2N02S: C, 50,56; H, 5,02; N, 5,36. Funnet: C, 50,93; H, 5,02; N, 5,45.
Ved å følge hovedsakelig samme prosedyre for fremstilling av 7,7-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan og 6,6-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan, dvs. alkylering av 1-methansulfon-yl-2 ,2-difluorbuten med 4-brom-butylfthalimid; oxydering av dobbeltbindingen til carboxylsyren; reduksjon av carboxylsyren til en primær alkohol med boran-methylsulfidkompleks; mesylering av den primære alkohol; omsetning av mesylderi-vatet med kaliumfthalimid under dannelse av det tilsvarende 1,8-difthalimidoderivat; og fjerning av fthaloyl- og tosyl-beskyttende grupper, erholdes den ønskede forbindelse 2,2-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan.
Claims (4)
1. Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater, karakterisert ved at de har generell formel
hvori X og Y betegner hydrogen eller halogen, forutsatt at det carbonatom som er substituert med halogen, alltid er substituert med to halogenatomer
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er 7,7-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er 6,6-difluor-1,8-diamino-4-aza-octan.
4. Diagnostisk middel,
karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge krav 1-3.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO900698A NO167657C (no) | 1985-08-21 | 1990-02-13 | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater, og diagnostiske midler inneholdende disse. |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/767,928 US4695654A (en) | 1985-08-21 | 1985-08-21 | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanes |
NO863343A NO164972C (no) | 1985-08-21 | 1986-08-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octaner. |
NO900698A NO167657C (no) | 1985-08-21 | 1990-02-13 | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater, og diagnostiske midler inneholdende disse. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO900698L NO900698L (no) | 1987-02-23 |
NO900698D0 NO900698D0 (no) | 1990-02-13 |
NO167657B true NO167657B (no) | 1991-08-19 |
NO167657C NO167657C (no) | 1991-11-27 |
Family
ID=27352984
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO900698A NO167657C (no) | 1985-08-21 | 1990-02-13 | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater, og diagnostiske midler inneholdende disse. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO167657C (no) |
-
1990
- 1990-02-13 NO NO900698A patent/NO167657C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO900698D0 (no) | 1990-02-13 |
NO167657C (no) | 1991-11-27 |
NO900698L (no) | 1987-02-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2950616B2 (ja) | トリテルペン誘導体 | |
EP0103647A1 (en) | 4-chloro-2-phenylimidazole-5-acetic acid derivatives | |
JP2024505735A (ja) | 置換されたピリダジンフェノール系誘導体 | |
DK147858B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte dera | |
EP0103961B1 (en) | Allyloxy- and allylthio-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines | |
WO1993017032A1 (en) | Techniques and intermediates for preparing non-peptide peptidomimetics | |
JPS6360031B2 (no) | ||
NO164972B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octaner. | |
NO167657B (no) | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanderivater, og diagnostiske midler inneholdende disse. | |
JPH0536436B2 (no) | ||
JP3140155B2 (ja) | N,n’−ジ置換アミド誘導体 | |
KR960008669B1 (ko) | 1-β-D-아라비노푸라노실-(E)-5-(2-할로게노비닐) 우라실 유도체 | |
FI78467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. | |
NO751975L (no) | ||
US4446151A (en) | Decarboxylase-inhibiting fluorinated pentane diamine derivatives | |
JP3489874B2 (ja) | 2−アザビシクロ[2.2.1] ヘプト−5− エン−3− オンの製造方法 | |
SU843743A3 (ru) | Способ получени транс-5а-арилдекагидро- бЕНзАзЕпиНОВ или иХ СОлЕй | |
JP2020070296A (ja) | リナグリプチンの製造法 | |
NO167568B (no) | Gem-dihalo- eller tetrahalo-1,12-diamino-4,9-diazadodecan-derivater, og diagnostiske midler inneholdende disse. | |
KR100900177B1 (ko) | 트리테르펜 유도체의 제조 방법 | |
JPH0920792A (ja) | ヌクレオチドダイマー | |
NO164973B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo- og tetrahalo-1,2-diamino-4,9,-diaza-dodecaner. | |
US4496577A (en) | Imidazolidinone prostaglandins, compositions and use | |
D'Errico et al. | Total Synthesis of a New Stable Cyclic ADP-Ribose Mimic | |
US4992535A (en) | Methods of making novel R and S diastereomers of N6 -[(2-hydroxypropyl)aryl]adenosines |