NO145691B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme decapeptidamider. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme decapeptidamider. Download PDFInfo
- Publication number
- NO145691B NO145691B NO750763A NO750763A NO145691B NO 145691 B NO145691 B NO 145691B NO 750763 A NO750763 A NO 750763A NO 750763 A NO750763 A NO 750763A NO 145691 B NO145691 B NO 145691B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- preparation
- leu
- gly
- glu
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-SCSAIBSYSA-N D-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 22
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 22
- -1 D-Abu Chemical compound 0.000 description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 9
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N Glu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-(1h-indol-2-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC2=C1 WXYGVKADAIJGHB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DCLJSEPKYJSEHW-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylimidazol-4-yl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)N=C1 DCLJSEPKYJSEHW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-[amino-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C=C1 WBIIPXYJAMICNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- KTVPQHFLYINKPT-LVHVEONVSA-N (4s)-4-amino-5-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-o Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KTVPQHFLYINKPT-LVHVEONVSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRLIVKLXYDXHQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO.CCOC(C)=O WJRLIVKLXYDXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000027046 diestrus Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVKQMBWAPJFSP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 WEVKQMBWAPJFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye decapeptidamidderivater med sterk eggløsningsinduserende aktivitet, og som kan angis ved hjelp av følgende formel:
hvor R1 er Tyr eller Phe; R£ er D-Nle, D-Nva, D-Abu, D-Phe, D-Ser, D-Thr eller D-Met og R^ er Leu, Ile eller Nie.
I det nedenstående er aminosyrer og peptider samt deres aktiverte karboksyl- eller beskyttende grupper angitt ved forkortelser som vanligvis brukes når det gjelder slike peptider og som er godkjent av Committee on Biochemical Nomenclature of IUPAC-IUB. Aminosyrene har L-konfigurasjonen hvis intet annet
er angitt.
De følgende forkortelser er f.eks. brukt.
Abu: oc-amino smørsyre
Arg: arginin
BOC: t-butoksykarbonyl
Bzl: benzyl
DCC: N,N'-disykloheksylkarbodiimid
Gly: glycin
His: histidin
HONB: N-hydroksy-5-norbornene-2,3-dikarboksimid Leu: leucin
Nie: norleucin
Nva: norvalin
Met: raetionin
OMe: metylester
OBzl: benzylester
ONB: N-hydroksy-5-norbornene-2,3-dikarboksimidester OSu: N-hydroksysuccinimidester
Phe: fenylalanin
Pro: prolin
(Pyr)Glu: pyroglutaminsyre
Ser: serin
Thr: treonin
Tos: tosyl
Trp: tryptofan
Tyr: tyrosin.
Det har vært kjent i mange år at hypotalamus inne-holder faktorer som på et høyt nivå regulerer sekresjonen av tro-piske hormoner fra hypofysen. Etter isolasjonen av et tyrotropin-frigjørende hornron (TRH), har et luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LH-RH) blitt ekstrahert i ren form fra svin og sauer og vist seg å være et decapeptid med strukturen: (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. (A.V. Schally et al, Biochem.Biophys. Res. Commun., kj, 1334(1971): R. Guillemin et al,Proe.Nat. Acad.Sci., U.S.A. 69, 278(1972)). Denne oppdagelse har blitt fulgt av en syntese av en rekke tilsvarende og liknende peptider, og man har også utført geologiske prøver med disse analoge peptider. Det har imidlertid vist seg at selv en meget liten modifikasjon i ovennevnte aminosyresammensetning i vesentlig grad svekker den fysio-logiske aktivitet, og man har antatt at ovennevnte kjemiske struk-tur er nødvendig for at man skal få maksimal fysiologisk aktivitet.
(A.V. Schally et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., k, 366 (1972)).
Nylig har Monahan et al i "Biochemistry", vol. 12, nr. 23, sidene k6l6- k6ZO (1973) vist at blant LH-RH-analoger så som (Ala<6>)LH-RH, (D-Ala<6>)LH-RH, (Val<6>)LH-RH, (D-Val<6>)LG-RH, (Pro<6>)LH-RH og (D-Pro<6>)LH-RH som alle ble syntetisert av nevnte forskere, så hadde (D-Ala<6>)LH-RH den sterkeste aktiviteten, og den var fra 350-450$ i forhold til den opprinnelige LH-RH. Det er videre i litteraturen angitt at LH-RH-analoger som har en D-aminosyre i 6-stillingen og hvor hovedmengden av sidekjedene er forskjellig fra D-Ala, er mindre virksomme enn det opprinnelige hormon. Til tross for det som er nevnt ovenfor, har man nå syntetisert polypeptider (I) som har D-aminosyre i 6-stilling og hvor størstedelen av sidekjedene er forskjellig fra D-Ala, og man har undersøkt deres LH-RH-aktivitet og uventet funnet at de foreliggende polypeptider (I) minst er 1000% mer virksomme enn det opprinnelige LH-RH. Foreliggende oppfinnelse er basert på disse oppdagelser.
Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å til-veiebringe nye decapeptidamidderivater med formel I som har sterk eggløsningsinduserende aktivitet.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles således forbindelsene med formel I ved at man kondenserer en reagens (A) som er L-pyroglytaminsyre eller en forbindelse som helt eller delvis omfatter ovennevnte aminosyrefrekvens hvortil dennes terminale N-atom er bundet en L-pyroglutaminsyrerest (dvs. (Pyr)Glu-), med en reagens (B) som er et amin tilsvarende resten av ovennevnte decapeptidamidderivat, og hvor reagensene (A) og (B) eventuelt er beskyttet, hvoretter man til slutt fjerner de eventuelt tilstedeværende beskyttende grupper.
Grunnleggende kombinasjoner av reagens (A) og reagens (B) er angitt i følgende tabell 1.
Det er også kjent at en beskyttet L-glutamylgruppe med formel (il): (hvor R, er en alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy etc.) en aralkyloksygruppe (f.eks. benzyloksy etc.) eller amino), lett kan omdannes til selve L-pyroglutamylgruppen:
ved kontakt med en base (f.eks. ammoniakk etc.) eller en syre (f.eks. eddiksyre), og at gruppen med formel (il) i så henseende tilsvarer selve L-pyroglutamylgruppen. I foreliggende fremgangsmåte er det underforstått at L-pyroglutamyl (f.eks. (Pyr)Glu-) i reagens (a)
ikke bare innbefatter L-pyroglutamylgruppen i seg selv, men også den beskyttede L-glutamylgruppe med formel (il). I de tilfeller hvor (Pyr)Glu- i reagens (a) er representert ved gruppen med formel (il), så kan denne gruppe lett omdannes til selve L-pyroglutamylgruppen ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
Kondensasjonsreaksjonen ifølge foreliggende oppfinnelse kan utføres ved hjelp av kondenserende midler som er kjent for dannelse av peptidbindinger. Blant slike fremgangsmåter er DCC/HONB-prosessen (belgisk patent nr. 796.399), azidprosessen, kloridpro-sessen, syreanhydridprosessen, blandede syreanhydridprosessen, DCC-prosessen, aktiv esterprosessen, Woodward reagens K-prosess, karbo-diimidazolprosess, oksydasjon-reduksjonsprosessen og andre (The Peptides, Vol.1(1966), Schrøder og Lubke, Academic Press, New York,
U.S.A.).
Før kondensasjonsreaksjonen kan man eventuelt beskytte karboksylgruppen og aminogrupper som ikke bør inngå i den angitte reaksjon, eller aktivere karboksylgruppen eller/og aminogrupper som skal ta del i reaksjonen, f.eks. ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente. Karboksylgrupper i utgangsmaterialet kan f.eks. beskyttes i form av metallsalter (f.eks. natrium- og kaliumsalter) eller estere (f.eks. metyl, etyl, benzyl, p-nitrobenzyl, t-butyl eller t-amylestere).
Beskyttende grupper for aminogrupper i utgangsmaterialene kan være en hver av hensiktsmessig beskyttende grupper som brukes for aminogrupper i peptidsynteser, f.eks. benzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, isobornyloksykarbonyl etc. Iminogruppen i histidin kan beskyttes ved hjelp av kjente beskyttende grupper, f.eks. benzyl, tosyl, 2,4-dinitrofenol, t-butoksykarbonyl eller karbo-benzoksy. Hydroksylgruppen i serin kan beskyttes ved hjelp av van-lige kjente beskyttende grupper, f.eks. benzyl, t-butyl eller andre eter-dannende grupper. Hydroksylgruppen i tyrosin kan beskyttes , med benzyl, t-butyl og andre eter-dannende grupper; guanidinogruppen i arginin kan beskyttes ved slike grupper som nitro, tosyl, karbo-benzoksy, isobornyloksykarbonyl eller adamantyloksykarbonyl. Som eksempel på aktiverte karboksylgrupper i itgangsmaterialene kan man nevne det tilsvarende syreanhydrid, azid, aktive estere (f.eks. estere med alkoholer (f.eks. pentaklorfenol, 2, h,5-triklorfenol, 2,4-dinitrofenol, cyanometylalkohol, p-nitrofenol, N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksyimid, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksy-ftalimid eller N-hydroksybenztriazol), etc. De aktiverte aminogrupper i utgangsmaterialene kan f.eks. være det tilsvarende fos-forsyreamid.
Den følgende tabell viser noen kombinasjoner av slike former av karboksyl og aminogrupper i reagensene (a) og (b). (Bemerkning) De tilfeller som er angitt ved hjelp av en <*>, er det foretrukket at et dehydreringsmiddel (f.eks. en karbodiimidreagens såsom disykloheksyl-karbodiimid) er tilstede i reaksjonssystemet. En fremgangsmåte for gjennomføring av foreliggende oppfinnelse i praksis kan angis på følgende måte.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær av et oppløsnings-middel. Oppløsningsmidlet kan velges fra de som er kjent for anvendelse under peptidkondensasjonsreaksjoner. Man kan f.eks. buuke vannfritt eller vandig dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, pyridin, kloroform, dioksan, diklormetan, tetrahydrofuran og egnede bland-inger av slike oppløsningsmidler.
Reaksjonstemperaturen kan velges i det område som er kjent for reaksjoner som fører til dannelse av peptidbindinger, d.v.s. normalt i området fra -20 til +30°C. Videre kan forløper-forbindelser (beskyttede peptider) for de her angitte forbindelser lett fremstilles ved såkalt fast-fase-syntetiske prosesser.
Etter at den utførte kondensasjonsreaksjon er ferdig, så kan beskyttende grupper hvis disse er tilstede fjernes på vanlig kjent måte. Blant slike måter kan man anvende katalytisk reduksjon i nærvær av en katalysator såsom palladiumsvart, palladium-på-karbon, platina eller liknende, solvolyse ved hjelp av hydrogenfluorid, trifluoreddiksyre eller liknende, og reduksjon med metallisk natrium i flytende ammoniakk.
Det således fremstilte peptid (i) kan innvinnes fra reaksjonsproduktblandingen ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for innvinning av peptider, f.eks. ved ekstraksjon, fordeling mellom flere faser, kolonnekromatografi etc.
Den foreliggende fremgangsmåte kan utføres ved en vanlig kjent fast-fasemetode.
Peptidet med formel (i) kan også innvinnes i form av et salt eller en metallkompleksforbindelse.
Blant syrer som kan danne salter med peptider kan nevnes uorganiske syrér såsom saltsyre, hydrobromsyre, perklorsyre, sal-petersyre, tiocyansyre, svovelsyre, fosforsyre etc., og organiske syrer såsom maursyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melke-syre, pyrodruesyre, oksalsyre, «alonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumar-syre, antranylinsyre, kanelsyre, naftalensulfonsyre eller sulfany-linsyre.
Metaller som kan danne metallkomplekser med peptider med formel (i) innbefatter blant andre sink, nikkel, kobolt, kobber og jern. Slike metallkompleksforbindelser kan fremstilles på vanlig kjent fremgangsmåte, f.eks. ved å omsette peptidet med formel (i) med et hydroksyd eller et oksyd av et metall av de ovennevnte typer,
ved en pH fra 6 til 8.
Polypeptider med formel (i) som fremstilt ifølge oppfinnelse har LH-RH (luteiniserende hormonfrigjørende hormon) aktivitet, og er følgelig i stand til å fremme sekresjonen av LH (luteiniserende hormon) og FSH (follokelstimulerende hormon). Polypeptider med formel (i) kan således brukes som medisiner for å fremme egg-løsning hos kvinner og hos andre dyr (f.eks. rotter, sauer, svin, kuer, hester, rapphøns eller høner). Peptidene kan også brukes for andre farmasøytiske formål av samme type som man bruker vanlig LH-RH, LH og FSH preparater for.
Ettersom LH-RH aktiviteten for polypeptider med formel (i) er fra 10 til 25 ganger sterkere enn for kjent naturlig fore-kommende LH-RH, kan deres dose bestemmes for hver anvendelse på basis av deres ovennevnte effekt samtidig som man tar andre faktorer (f.eks. tilførselsmåte og type av lidelse) i betraktning. En egnet dose kan f.eks. velges i området fra 5 ng. (nanogram) til 10 ^ig daglig pr. kg kroppsvekt.
Polypeptider med formel (i) vil primært bli tilført ikke-oralt (f.eks. ved injeksjon eller ved rektal eller vaginal vei), skjønt man kan også tilføre preparatene oralt i visse tilfeller.
Doseringsformen kan f.eks. innbefatte injeksjoner, suppositorier, pessarier og pulvere. Injeksjonen© kan fremstilles ved å oppløse fra 10y til 500y av et polypeptid (formel I)
i 100 ml fysiologisk saltvæske. Polypeptider med formel (i) kan også fremstilles til lyofiliserte ampulleprodukter med manitol tilsatt som et fortynningsmiddel, slik at de kan tilføres som injeksjons-oppløsninger.
De utgangsmaterialer som brukes i foreliggende fremgangsmåte kan enten fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter for peptidsynteser eller ved å bruke andre fremgangsmåter når dette er nødvendig.
De etterfølgende eksempler illustrer fremstillingen
av de nye forbindelsene.
I eksemplene har man anvendt følgende forkortelser
som betyr Rf-verdier på et tynnsjiktkromatogram som er utført på silisiumdioksydgel med følgende oppløsningsmiddelsysterner:
Rf^": kloroform - metanol - eddiksyre, 9:1:0,5
Rf 2: etylacetat - pyridin - eddiksyre - vann, 30:10:3:5.
Rf : n-butanol - etylacetat - eddiksyre - vann, 1:1:1:1.
Eksempel 1
Fremstilling av (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Phe-(d)-Nva-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
a) Fremstilling av Z-(d)-Nva-Leu-Arg(N02)-Pro-Gly-NH2.
En oppløsning av 38O mg Z-(d)-Nva-OH, 690 mg H-Leu-Arg(N02)-Pro-Gly-NH2 og 300 mg HONB i 5 ml diraetylformamid ble tilsatt 3^0 mg DCC ved 0°C under røring. Blandingen ble rørt i 2
timer ved 0°C og deretter 10 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne dannet disykloheksyl-urea,
og filtratet ble fordampet til tørrhet. Det resulterende residuum ble oppløst i 100 ml kloroform, og oppløsningen ble vasket med en krfo vandig natriumbikarbonatoppløsning og med vann. Den vaskede opp-løsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuumet ble så behandlet med en blanding av etylacetat (25 ml) og eter (25 ml) og dette ga et hvitt pulver som ble oppsamlet ved filtrering og gjenutfelt fra etanol-eter: utbytte 1,12 g (a)D 2 3-50,5°(c=l,l i metanol), Rf<1>=0,32.
Analyse for C32H5<2>°9<N>10
Beregnet C 53,32, H 7,27, N 19,^3
Funnet C 53,^9, H 7,56, N 19,19. b) Fremstilling av (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Phe-(D)-Nva-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
1,0 g Z-(D)-Nva-Arg(N02)-Pro-Gly-NH2 ble oppløst i lOml 25$ hydrogenbromid i eddiksyre, og oppløsningen ble rørt i 50 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml tørr eter og man fikk et bunnfall og dette ble oppsamlet ved filtrering og vasket med tørr eter. Pulveret ble tørket over natriumhydroksyd under redusert trykk. Dette pulver ble oppløst i 10 ml dimetylformamid sammen med l,0g (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Phe-OH og kkO mg HONB. Oppløsningen ble avkjølt til 0°C og så tilsatt kOO mg DCC under røring. Blandingen ble rørt i 6 timer ved 0°C og deretter 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne dannet dicykloheksyl-urea, og filtratet ble behandlet ved hjelp av 100 ml eter for å få dannet et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble oppløst i 10$ vandig etanol, og oppløsningen ble påsatt en kolonne av poly-styrenharpiks ("Amberlite XAD-2", 150-250 mesh, 3,5 x 25 cm),
og kolonnen ble eluert ved hjelp av en gradienteluerings-
metode med 10% vandig etanol og 100% etanol (500:550 ml).
Hovedfraksjonen (380-520 ml) ble oppsamlet og fordampet til tørrhet. Residuumet ble oppløst i 5 ml varm metanol og gjenutfelt ved hjelp
av etylacetat, og man fikk det beskyttede decapeptidamid, 1,41 g (a)^~35,4° (c=0,12 i metanol), Rf<2>=0,20, Rf<3>=0,56.
Det beskyttede decapeptidamid (500 mg) ble oppløst i
5 ml vanfritt hydrogenfluorid sammen med 0,5 ml anisol ved -70°C. Etter røring i 30 minutter ved -5°C ble hydrogenfluoridet fjernet ved fordamping. Det resulterende residuum ble oppløst i 20 ml vann, og oppløsningen ble ekstrahert to ganger med 10 ml etylacetat. Det vandige lag ble påsatt en kolonne av karboksymetylcellulose (2x33 cm), og kolonnen ble eluert ved hjelp av en gradientelueringsmetode hvor man brukte ammoniumacetatbuffer som eluat (0,005mol, pH 6,8(500 ml) ---- 0,2 mol, pH 6,8(500 ml)). Hovedfraksjonen (420 - 680 ml) ble oppsamlet og lyofilisert til et hvitt pulver, utbytte 38O mg. (a)D<22->32,4°(c=0,52 i 5$ eddiksyre), Rf<2>=0,05, Rf<3>=0,68.
Aminosyreanalyse: His 1,01, Arg 0,98, Trp 0,87, Ser 0,9^, Glu 1,00, Pro 1,02, Gly 1,00, Nva 1,01, Leu 1,00, Phe 0,97 (peptidinnhold 84$).
Eksempel 2.
Fremstilling av (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-(D)-Nle-Leu-Arg-Pro-Gly-NH^ ved fast faseprosess.
a) Fremstilling av BOC-Gly-harpiks.
I 60 ml kloroform-etanol (2:l) tilsatte man klormetyl-harpiks (Cl-innhold 2,0 m mol/g) fulgt av 10,5 g BOC-Gly og 8,4 ml trietylamin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 time og deretter oppvarmet i 24 timer. Harpiksen ble innvunnet ved filtrering og vasket med dimetylformamid og videre med etanol, vann, etanol og eter i denne rekkefølge og deretter tørket. Utbytte 17,55 g» En aminosyreanalyse viste at harpiksen inneholdt 0,88 millimol/g av BOC-Gly. b) Fremstilling av (Pyr)Glu-His(Tos)-Trp-Ser(Bzl)-Tyr-(Bzl)-D-Nle-Leu-Arg(Tos)-Pro-Gly-harpiks.
Reaksjonstanken i et automatisk peptidsynteseapparat (Model: APS-800) ble tilsatt 2,177 g BOC-Gly-harpiks som ble fremstilt som nevnt under avsnitt a) ovenfor, og deretter svellet med diklormetan i 12 timer. Deretter ble de følgende aminosyrer tilført i den cyklus som er angitt nedenfor.
BOC-Pro, BOC-Arg(Tos), BOC-Leu, BOC-D-Nle, BOC-Tyr (Bzl), BOC-Ser(Bzl), BOC-Trp, BOC-His(Tos), (Pyr)Glu.
Diklormetan (3 minutter x 3) ^ 50$ trifluoreddiksyre/ diklormetan (lO minutter og 30 minutter) —^ diklormetan (3 min x 3) —^ etanol (3 min. x 3) —} diklormetan (3 min. x 3) —^ 10$ trietylamin/kloroform (lO min.) —^ kloroform (3 min. x 3) —^ diklormetan (3 min. x 2) —^ BOC-aminosyre-anhydrid (syntetisert fra BOC-aminosyre og DCC ved hjelp av rutineteknikk) (30 min. og 60min.)
—^ acetylering (med eddiksyreanhydrid i diklormetan og trietylamin)
(l time) —^ diklormetan (3 min. x 3) (bare (Pyr)Glu blir direkte kondensert med DCC i dimetylformamid).
Til slutt ble harpiksen vasket med etanol, kloroform og dimetylfor«amid. Den ble så vasket med eter og tørket. Utbytte var 6,20 g. c) Fremstilling av (Pyr)Glu-His(Tos)-Trp-Ser(Bzl)-Tyr (Bzl) -D-Leu-Leu-Arg(Tos) -Pro-Gly-NH"2.
I 50 ml ammoniakk-mettet metanol ble det suspendert 2,622 g av den harpiks hvis fremstilling er beskrevet under avsnitt
b), og suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 70 timer.
Harpiksen ble innvunnet ved filtrering og vasket med
dimetylformamid. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen, konsentrert til tørrhet under redusert trykk og behandlet med éter. Fremgangsmåten gir 1,187 g av et urent pulver.
En 588 mg's porsjon av dette produkt ble renset på en tørr kolonne av 50 g silisiumdioksydgel idet man brukte som utvikler en oppløsningsmiddelblanding av metanol og kloroform, og man fikk ialt 186 mg av det angitte produkt. d) Fremstilling av (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2.
I nærvær av 0,2 ml anisol og 0,2 ml merkaptoetanol
ble 173,3 mg av det beskyttede peptid hvis fremstilling er beskrevet under avsnitt c) ovenfor, oppløst i 5 ml tørr hydrogenfluorid, og oppløsningen ble rørt ved 0°C i 1 time. Den ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og konsentratet ble oppløst i 20 ml vann. Uløselige faste stoffer ble frafiltrert, og filtratet ført ned en kolonne (1,5 cm dia. x 20 cm i lengde) av en sterk basisk anjonisk utbytningsharpiks ("Amberlite IRA-410",
acetat-form). Den utstrømmende væske ble renset ved hjelp av
karboksyl-metylcellulose (1,5 x 22 cm; gradi entelueringsmetode idet man brukte 0,005 mol til 0,2 mol ammoniumacetat ved pH 6,8) og poly-styrenharpiks ("Amberlite XAD-2", 1,5 x 7,5 cm; gradientelueringsmetode idet man brukte 5% til 70% vandig etanol). Eluatet ble ytterligere underkastet en gelfiltreringskromatografi på "Sephadex LH-20"; 0,9 x 53,5 cm; 0,1 N eddiksyre). Denne fremgangsmåte gir 24 o
39 mg av den forønskede forbindelse. (a)D -40,5 (c=0,5 i 5%
vandig eddiksyre).
Aminosyreanalyse (syrehydrolyse i nærvær av tioglykolinsyre):
Glu 0,97, His 0,97, Trp 0,9^, Ser 0,88, Tyr 1,0, Leu 1,00, Nie 1,06, Arg 1,03, Pro 1,00, Gly 1,03 (87$ innvinning).
Eksemplene 3- 13.
Ved å bruke de fremgangsmåter som er angitt i eksempel 2 bortsett fra at man brukte de utgangsmaterialer som er angitt i den følgende tabell, fikk man fremstilt de decapeptidamider (formel i) som er angitt i tabellen.
Sammenligningsdata ( eggløsningsinduserende aktivitet)
Eggløsningsinduserende aktivitet ble bestemt under anvendelse av Sprague-Dawley hunnrotter med 4-dagers cyklus og holdt i et belyst miljø fra 7.30 til 21.30. LH-RH-standard eller de aktuelle peptider ble administrert subkutant kl. 14.30 på dagen for diestrus, og det dannede egg i ampulla i egglederen ble innspisert under et differensial-interferencmikroskop om morgenen neste dag. EDj-Q-verdiene ble sammenlignet med de til LH-RH-standardprepatet. Følgende resultater ble oppnådd:
LH-RH = pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
ED50 for LH-RH standard preparat = 215 ± 12 ng/ pr. 100 g legemes-vekt for rotte.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ifølge norsk patent nr. 143218, for fremstilling av ytterligere terapeutisk virksomme forbindelser med formelen:hvor er Tyr eller Phe, R2 er D-Nle, D-Nva, D-Abu, D-Phe, D-Ser, D-Thr eller D-Met og R3 er Leu, Ile eller Nie, karakterisert ved at man kondenserer en reagens (A) som er L-pyroglytaminsyre eller en forbindelse som helt eller delvis omfatter ovennevnte aminosyrefrekvens hvortil dennes terminale N-atom er bundet en L-pyroglutaminsyrerest (dvs. (Pyr)Glu-), med en reagens (B) som er et amin tilsvarende resten av ovennevnte decapeptidamidderivat, og hvor reagensene (A) og (B) eventuelt er beskyttet, hvoretter man til slutt fjerner de eventuelt tilstedeværende beskyttende grupper.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2744274A JPS5726506B2 (no) | 1974-03-08 | 1974-03-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO750763L NO750763L (no) | 1975-09-09 |
| NO145691B true NO145691B (no) | 1982-02-01 |
| NO145691C NO145691C (no) | 1982-05-12 |
Family
ID=12221217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO750763A NO145691C (no) | 1974-03-08 | 1975-03-07 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme decapeptidamider |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3972859A (no) |
| JP (1) | JPS5726506B2 (no) |
| AT (1) | AT348693B (no) |
| BE (1) | BE826430A (no) |
| CA (1) | CA1072953A (no) |
| CH (1) | CH615661A5 (no) |
| CS (1) | CS186284B2 (no) |
| DE (1) | DE2509783C2 (no) |
| DK (1) | DK149862C (no) |
| ES (1) | ES435405A1 (no) |
| FI (1) | FI60859C (no) |
| FR (1) | FR2262995B1 (no) |
| GB (1) | GB1498048A (no) |
| HU (1) | HU174077B (no) |
| NL (1) | NL181658C (no) |
| NO (1) | NO145691C (no) |
| SE (1) | SE420718B (no) |
| ZA (1) | ZA751306B (no) |
Families Citing this family (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2438350C3 (de) * | 1974-08-09 | 1979-06-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| AU497512B2 (en) * | 1975-04-15 | 1978-12-14 | Ici Australia Limited | Nona and deca-peptides |
| US4215038A (en) * | 1978-10-16 | 1980-07-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides which inhibit gonadal function |
| US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| US4318905A (en) * | 1980-06-23 | 1982-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide agonists of luteinizing hormone releasing hormone containing heterocyclic amino acid residues |
| ZA815447B (en) * | 1980-08-29 | 1982-08-25 | Salk Inst For Biological Studi | Peptides affecting gonadal function |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| BR8208035A (pt) * | 1981-12-28 | 1983-11-22 | Beckman Instruments Inc | Peptideos sinteticos tendo atividade liberadora de hormonio do crescimento da pituitaria |
| JPS58125819U (ja) * | 1982-02-19 | 1983-08-26 | 名伸電機株式会社 | 積算電力量計用パツキン |
| US4667014A (en) * | 1983-03-07 | 1987-05-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| US4581169A (en) * | 1982-12-21 | 1986-04-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona-peptide and deca-peptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| US4481190A (en) * | 1982-12-21 | 1984-11-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| US4663435A (en) * | 1982-12-06 | 1987-05-05 | Merck & Co., Inc. | Bridged cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| US4581168A (en) * | 1983-02-21 | 1986-04-08 | Sanofi | Synthesis of hpGRF (Somatocrinin) in liquid phase and intermediate peptides |
| US4530920A (en) * | 1983-11-07 | 1985-07-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH agonist |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| JP2653255B2 (ja) | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
| CA2050425A1 (en) | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Yoshiaki Uda | Pharmaceutical composition and its mucous use |
| NO302481B1 (no) | 1990-10-16 | 1998-03-09 | Takeda Chemical Industries Ltd | Polymer for et preparat med forlenget frigjöring, samt preparat med forlenget frigjöring |
| US5763569A (en) * | 1991-08-23 | 1998-06-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | Calcium receptor-active molecules |
| US6031003A (en) * | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5688938A (en) * | 1991-08-23 | 1997-11-18 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5518730A (en) * | 1992-06-03 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system |
| ES2110573T3 (es) | 1992-08-07 | 1998-02-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Produccion de microcapsulas de farmacos solubles en agua. |
| US5962314A (en) * | 1993-02-23 | 1999-10-05 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
| US5516639A (en) * | 1993-07-22 | 1996-05-14 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Antibodies specific for human prostate glandular kallkrein |
| US6103237A (en) * | 1993-07-22 | 2000-08-15 | Hybritech Incorporated | Stable variant hK2 polypeptide |
| US20040259113A1 (en) * | 1993-07-22 | 2004-12-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research, Hybritech Incorporated | Method for detection of metastatic prostate cancer |
| US5594091A (en) * | 1994-02-21 | 1997-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Matrix for sustained-release preparation |
| AU699748B2 (en) * | 1994-05-10 | 1998-12-10 | Hybritech Incorporated | Recombinant HK2 polypeptide |
| US6117455A (en) | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
| CA2202879C (en) | 1994-10-21 | 2005-08-30 | Bradford C. Van Wagenen | Calcium receptor-active compounds |
| US5837281A (en) | 1995-03-17 | 1998-11-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized interface for iontophoresis |
| CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
| CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
| ES2201300T3 (es) * | 1996-05-01 | 2004-03-16 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos activos frente a receptores de iones inorganicos. |
| US5908400A (en) * | 1996-06-20 | 1999-06-01 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Device structure for iontophoresis |
| US6479263B1 (en) | 1996-11-14 | 2002-11-12 | Baylor College Of Medicine | Method for detection of micrometastatic prostate cancer |
| US6235486B1 (en) | 1997-06-20 | 2001-05-22 | Mayo Foundation For Medical Education & Research | Method for detection of breast cancer |
| US6737408B1 (en) | 1997-08-07 | 2004-05-18 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm |
| US6087128A (en) | 1998-02-12 | 2000-07-11 | Ndsu Research Foundation | DNA encoding an avian E. coli iss |
| US8609614B2 (en) * | 1998-07-22 | 2013-12-17 | Vanderbilt University | GBS toxin receptor compositions and methods of use |
| US6803448B1 (en) * | 1998-07-22 | 2004-10-12 | Vanderbilt University | GBS toxin receptor |
| US6339062B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-01-15 | Inkine Pharmaceutical Company, Inc. | Retroinverso polypeptides that mimic or inhibit thrombospondin activity |
| US20040241842A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-02 | Monash University | Stimulation of thymus for vaccination development |
| US20040258672A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration |
| AUPR074500A0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-09 | Monash University | Treatment of t cell disorders |
| US20070274946A1 (en) * | 1999-04-15 | 2007-11-29 | Norwood Immunoloty, Ltd. | Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation |
| US20040265285A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-30 | Monash University | Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration |
| US20040259803A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Disease prevention by reactivation of the thymus |
| US20050020524A1 (en) * | 1999-04-15 | 2005-01-27 | Monash University | Hematopoietic stem cell gene therapy |
| US20050042679A1 (en) * | 1999-04-15 | 2005-02-24 | Monash University | Diagnostic indicator of thymic function |
| CA2380633A1 (en) * | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Genentech, Inc. | Peptide antagonists of factor viia |
| US6407211B1 (en) | 1999-12-17 | 2002-06-18 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Chimeric natriuretic peptides |
| WO2001045746A2 (en) * | 1999-12-24 | 2001-06-28 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds |
| US20040001827A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Dennis Mark S. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
| US20050287153A1 (en) * | 2002-06-28 | 2005-12-29 | Genentech, Inc. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
| US20060228364A1 (en) * | 1999-12-24 | 2006-10-12 | Genentech, Inc. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
| EP1757701A1 (en) | 1999-12-24 | 2007-02-28 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds |
| US20060088512A1 (en) * | 2001-10-15 | 2006-04-27 | Monash University | Treatment of T cell disorders |
| US7164002B2 (en) | 2002-02-06 | 2007-01-16 | Genentech, Inc. | FVIIa antagonists |
| US7968080B2 (en) | 2003-08-20 | 2011-06-28 | The Regents Of The University Of California | Somatostatin analogs with inhibitory activity to growth hormone release |
| WO2005028498A2 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Raven Biotechnologies, Inc. | Kid3 and kid3 antibodies that bind thereto |
| US20080279812A1 (en) * | 2003-12-05 | 2008-11-13 | Norwood Immunology, Ltd. | Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation |
| JP4390568B2 (ja) * | 2004-01-19 | 2009-12-24 | 富士通株式会社 | 遅延測定システム |
| KR101295139B1 (ko) * | 2004-06-07 | 2013-08-12 | 레이븐 바이오테크놀로지스, 인코퍼레이티드 | 트랜스페린 리셉터 항체 |
| EP1796718A2 (en) * | 2004-10-05 | 2007-06-20 | Genentech, Inc. | Therapeutic agents with decreased toxicity |
| WO2006076584A2 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Raven Biotechnologies, Inc. | Kid31 and antibodies that bind thereto |
| WO2006083852A2 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Raven Biotechnologies, Inc. | Luca2 and antibodies that bind thereto |
| NZ556561A (en) * | 2005-02-02 | 2011-08-26 | Macrogenics West Inc | Adam-9 modulators |
| WO2006084078A2 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Raven Biotechnologies, Inc. | Jam-3 and antibodies that bind thereto |
| AU2006210606B2 (en) * | 2005-02-03 | 2012-03-22 | Macrogenics West, Inc. | Antibodies to Oncostatin M receptor |
| EP1790656A1 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-30 | Nanokem S.A. | Solution-phase synthesis of leuprolide |
| US20070197445A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-08-23 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite |
| CA2668800A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-06-05 | Macrogenics West, Inc. | Tes7 and antibodies that bind thereto |
| WO2010123946A2 (en) | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Allergan, Inc. | Silk fibroin hydrogels and uses thereof |
| PL219569B1 (pl) | 2010-02-19 | 2015-05-29 | Peptaderm Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie |
| CN106279416B (zh) | 2010-03-04 | 2019-08-30 | 宏观基因有限公司 | 与b7-h3反应性的抗体、其免疫学活性片段及其用途 |
| US8802091B2 (en) | 2010-03-04 | 2014-08-12 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof |
| SG10201509588TA (en) | 2011-05-21 | 2015-12-30 | Macrogenics Inc | CD3-Binding Molecules Capable Of Binding To Human And Non-Human CD3 |
| EP2557163A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-13 | SymbioGruppe GmbH & Co KG | Bacterially formed microcin S, a new antimicrobial peptide, effective against pathogenic microorganisms, e.g. enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC) |
| KR20140068087A (ko) | 2011-08-23 | 2014-06-05 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 펩티드 나노입자 및 이의 용도 |
| WO2013032784A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Natriuretic polypeptides |
| US9611305B2 (en) | 2012-01-06 | 2017-04-04 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating cardiovascular or renal diseases |
| US9487587B2 (en) | 2013-03-05 | 2016-11-08 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells of a companion animal that express an activating receptor and cells that express B7-H3 and uses thereof |
| JP6676521B2 (ja) | 2013-03-14 | 2020-04-08 | マクロジェニクス，インコーポレーテッド | 二重特異性分子、薬学的組成物及びそれらの使用 |
| US20160106813A1 (en) | 2013-03-29 | 2016-04-21 | Centre National De La Recherche Schientifique (Cnrs) | Cgrp receptor agonist for hiv treatment or prevention |
| RU2718692C2 (ru) | 2014-05-29 | 2020-04-13 | Мэкроудженикс, Инк. | Триспецифичные связывающие молекулы, которые специфически связывают антигены множества злокачественных опухолей, и способы их применения |
| WO2016054101A1 (en) | 2014-09-29 | 2016-04-07 | Duke University | Bispecific molecules comprising an hiv-1 envelope targeting arm |
| TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
| MX2018001227A (es) | 2015-07-30 | 2018-03-26 | Macrogenics Inc | Moleculas de union a pd-1 y metodos de uso de las mismas. |
| GEP20217317B (en) | 2015-10-08 | 2021-11-10 | Macrogenics Inc | Combination therapy for the treatment of cancer |
| JP7227007B2 (ja) | 2015-12-02 | 2023-02-21 | ストサイエンシス， インコーポレイテッド | グリコシル化ｂｔｌａ（ｂ－及びｔ－リンパ球減弱因子）に特異的な抗体 |
| UA125611C2 (uk) | 2015-12-14 | 2022-05-04 | Макродженікс, Інк. | Біспецифічні молекули, що мають імунореактивність відносно pd-1 і ctla-4, і способи їх застосування |
| EP3442574A4 (en) | 2016-04-15 | 2019-12-11 | MacroGenics, Inc. | NOVEL B7-H3 BINDING MOLECULES, THEIR ANTIBODY-MEDICINAL CONJUGATES AND METHODS OF USE |
| US10111929B1 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-30 | Ez Ip, Llc | Growth hormone releasing factor analogs and uses |
| EP4041767A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-08-17 | StCube & Co. | Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof |
| JP2022552282A (ja) | 2019-10-09 | 2022-12-15 | エスティーキューブ アンド カンパニー | グリコシル化ｌａｇ３に対して特異的な抗体およびその使用方法 |
| US11596665B2 (en) | 2020-06-23 | 2023-03-07 | Chanda Zaveri | Skin lightening formulations |
| US11951203B2 (en) | 2020-08-26 | 2024-04-09 | Chanda Zaveri | Deep wrinkle vanishing compositions |
| US11793746B2 (en) | 2020-10-01 | 2023-10-24 | Chanda Zaveri | Intense skin hydration systems and methods |
| US20220110852A1 (en) | 2020-10-14 | 2022-04-14 | Chanda Zaveri | Pigment Stabilizers |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3835108A (en) * | 1972-02-15 | 1974-09-10 | American Home Prod | Process for preparing the releasing hormone of luteinizing hormone(lh)and of follicle stimulating hormone(fsh),salts and compositions thereof,and intermediates therefor |
| US3896104A (en) * | 1974-05-22 | 1975-07-22 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-lys-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
-
1974
- 1974-03-08 JP JP2744274A patent/JPS5726506B2/ja not_active Expired
-
1975
- 1975-02-24 AT AT138075A patent/AT348693B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-03 CA CA221,126A patent/CA1072953A/en not_active Expired
- 1975-03-03 ZA ZA00751306A patent/ZA751306B/xx unknown
- 1975-03-04 US US05/555,126 patent/US3972859A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-03-04 NL NLAANVRAGE7502564,A patent/NL181658C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-05 CS CS7500001485A patent/CS186284B2/cs unknown
- 1975-03-06 SE SE7502520A patent/SE420718B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-06 DE DE2509783A patent/DE2509783C2/de not_active Expired
- 1975-03-06 FR FR7507065A patent/FR2262995B1/fr not_active Expired
- 1975-03-07 CH CH294775A patent/CH615661A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-07 HU HU75TA1346A patent/HU174077B/hu unknown
- 1975-03-07 ES ES435405A patent/ES435405A1/es not_active Expired
- 1975-03-07 DK DK092775A patent/DK149862C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-07 GB GB9539/75A patent/GB1498048A/en not_active Expired
- 1975-03-07 NO NO750763A patent/NO145691C/no unknown
- 1975-03-07 BE BE154128A patent/BE826430A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-10 FI FI750682A patent/FI60859C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7859475A (en) | 1976-08-26 |
| NO145691C (no) | 1982-05-12 |
| SE7502520L (no) | 1975-09-09 |
| DK92775A (no) | 1975-09-09 |
| CH615661A5 (no) | 1980-02-15 |
| CA1072953A (en) | 1980-03-04 |
| JPS50121277A (no) | 1975-09-23 |
| FR2262995A1 (no) | 1975-10-03 |
| DK149862C (da) | 1987-06-15 |
| SE420718B (sv) | 1981-10-26 |
| DK149862B (da) | 1986-10-13 |
| FI60859C (fi) | 1982-04-13 |
| JPS5726506B2 (no) | 1982-06-04 |
| FI60859B (fi) | 1981-12-31 |
| HU174077B (hu) | 1979-10-28 |
| CS186284B2 (en) | 1978-11-30 |
| FR2262995B1 (no) | 1978-07-28 |
| ES435405A1 (es) | 1976-12-01 |
| DE2509783A1 (de) | 1975-09-11 |
| GB1498048A (en) | 1978-01-18 |
| BE826430A (fr) | 1975-09-08 |
| DE2509783C2 (de) | 1983-02-17 |
| NL181658C (nl) | 1987-10-01 |
| ATA138075A (de) | 1978-07-15 |
| AT348693B (de) | 1979-02-26 |
| NL7502564A (nl) | 1975-09-10 |
| NO750763L (no) | 1975-09-09 |
| NL181658B (nl) | 1987-05-04 |
| US3972859A (en) | 1976-08-03 |
| FI750682A (no) | 1975-09-09 |
| ZA751306B (en) | 1976-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO145691B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme decapeptidamider. | |
| US4008209A (en) | Nonapeptide amide analogs of luteinizing releasing hormone | |
| US4490291A (en) | Nonapeptide amides | |
| KR0144144B1 (ko) | Lhrh 동족체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CA1154758A (en) | Water-soluble peptides affecting gonadal function | |
| AU675274B2 (en) | Reduced size LHRH analogs | |
| NO139560B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater | |
| FI71567B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av gonadoliberinderivat | |
| KR910002550B1 (ko) | Lhrh의 노나펩타이드 및 데카펩타이드 동족체 및 이의 제조방법 | |
| DK148905B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af lh-rh-analoge nonapeptidderivater | |
| YAJIMA et al. | Studies on peptides. XXXVIII. Structure-activity correlations in substance P | |
| EP0522152A1 (en) | Lhrh antagonists | |
| WO1994011393A1 (en) | BICYCLIC GnRH ANTAGONISTS | |
| US4128638A (en) | Nona- and deca-peptide amide derivatives demonstrating high ovulation inducing activity | |
| US4215038A (en) | Peptides which inhibit gonadal function | |
| WO1989007450A1 (en) | Lhrh analogs | |
| US4721775A (en) | Effective peptides related to the luteinizing hormone releasing hormone from L-amino acids | |
| DK164875B (da) | Gonadoliberinderivater og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller metalcomplexer, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse | |
| Janecka et al. | Novel, potent luteinizing hormone-releasing hormone antagonists with improved solubility in water | |
| JP2673025B2 (ja) | 小さいサイズのｌｈｒｈ類似体 | |
| EP0225746A2 (en) | Therapeutic decapeptides | |
| US4001199A (en) | Novel polypeptides useful for treating diabetes and hypercholesteremia | |
| NO166486B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt peptid. | |
| CA1298683C (en) | Therapeutic decapeptides | |
| Flouret et al. | Decreased histamine release by luteinizing-hormone-releasing-hormone antagonists obtained upon translocation of the cationic amino acid from position 8 to position 7 |