FI60859C - Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande dekapeptidamidderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande dekapeptidamidderivat Download PDF

Info

Publication number
FI60859C
FI60859C FI750682A FI750682A FI60859C FI 60859 C FI60859 C FI 60859C FI 750682 A FI750682 A FI 750682A FI 750682 A FI750682 A FI 750682A FI 60859 C FI60859 C FI 60859C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
gly
leu
ser
arg
Prior art date
Application number
FI750682A
Other languages
English (en)
Other versions
FI60859B (fi
FI750682A (fi
Inventor
Masahiko Fujino
Tsunehiko Fukuda
Susumu Shinagawa
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI750682A publication Critical patent/FI750682A/fi
Publication of FI60859B publication Critical patent/FI60859B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI60859C publication Critical patent/FI60859C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

frSSrYl Tri ^kuulutusjulkaisu /τπβςα
Wa W WUTLÄGGNINGSSKRIFT60 8b9 + 9fS<jl£ C(<45) Patentti oyännetty 13 04 1002
Patent meddelat ^ ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 C 103/52 SUOMI —FINLAND <n> Ptt«ntt(hak«mut— PuantantSknlng 750682 (22) H*k«mltpllvi — Antdknlngsdag 10.03*75 ' ' (23) Alkuptlvi — GlMghttKUf 10.03-75 (41) Tullut Julkiseksi — Uhrit offtntllg 09.09.75
Patentti- ja rekisterihallitus .... . , . .....
_ ., (44) Nlhtiviktlptnon jt kuul.Julkalsun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Antfkan utlagd oeh utl.tkrifun publtcsrad 31.12.8l
(32)(33)(31) Pyy4t«y «uoikeui —Begird prlorltet 08.03.7U
Japani-Japan(JP) 27UU2/7U
(71) Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome,
Higashi-ku, Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Masahiko Fujino, Takarazuka, Hyogo, Tsunehiko Fukuda, Suita,
Osaka, Susumu Shinagawa, Higashi-Osaka, Osaka, Japani-Japan(JP) (7U) Oy Borenius & Co Ab (5U) Menetelmä ovulaatiota aikaansaavien dekapeptidiamidijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ovulationsfram-kallande dekapeptidamidderivat
Keksintö kohdistuu menetelmään uusien dekapeptidiamidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on voimakas ovulaatiota edistävä vaikutus ja joita esittää kaava: (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-R1-R2~R3-Arg-Pro-Gly-NH2 (I) jossa on Tyr tai Phe; R2 on D-Nle, D-Nva, D-Abu, D-Phe, D-Ser, D-Thr tai D-Met ja R^ on Leu, Ile tai Nle.
Tässä selityksessä ja vaatimuksissa aminohappoja ja peptidejä sekä niiden aktivoituja karboksyyli- tai suojaryhmiä esitetään lyhennyksillä, joita tällä alalla käytetään yleisesti ja jotka IUPAC-IUB:n biokemian nimistökomitea on hyväksynyt. Aminohappo on L-rakenteinen, jollei muuta ole mainittu.
Tässä käytetään esimerkiksi seuraavia lyhenteitä:
Abu: a-aminovoihappo
Arg: argiini B0C: t-butoksikarbonyyli
Bzl: bentsyyli 2 60859 DCC: N,N -disyklohekayylikarbodi-imidi
Gly: glysiini
His: histidiini HONB: N-hydroksi-5-norborneeni-2,3-dikarboksi-imidi lie: isoleusiini
Leu: leusiini
Nle: norleusiini
Nva: norvaliini
Met: metioniini OMe: metyyliesteri OBzl: bentsyyliesteri ONB: N-hy dr ok si-5-norborneeni-2,3-diknrbok si-in, idi esteri OSu: N-hydroksisukkinimidiesteri
Phe: fenyylialaniini
Pro: proliini (Pyr)Glu: pyroglutamiinihappo
Ser: seriini
Thr: treoniini
Tos: tosyyli
Trp: tryptofaani
Tyr: tyrosi ini
On jo kauan tiedetty, että hypotalamus käsittää tekijöitä, jotka säätelevät trooppisten hormonien eritystä aivolisäkkeestä· Kun aikaisemmin on tyrotro-piinia vapauttavaa hormonia (TRH) eristetty, on sittemmin uutettu keltahor-monia vapauttavaa hormonia (LH-RH) puhtaana sioista ja lampaista ja osoitettu sen olevan dekapeptidiä, jonka rakenne on: (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg—Pro—Gly- ffl!· (Α·Υ· Schally et ai, Biochem. Biophys, Res. Cornmun., 43, 1334 (1971)| B. Guiliemin et ai, Proc. Nat. Acad. Sei., U.S.A., 69, 278 (1972)). Tämän havainnon jälkeen on syntetisoitu joukko samanlaisia peptidejä, ja on myös tehty biologisia kokeita näillä analogisilla peptideillä· Pienikin muutos edellämainitussa aminohapporakenteessa alentaa kuitenkin merkittävästi peptidin fysiologista vaikutusta, ja mainitun kemiallisen rakenteen on katsottu olevan oleellinen maksimaalisen fysiologisen vaikutuksen syntymiseksi· (A«V· Schally et ai, Biochem. Biophys, Ros· Cornmun., 4, 366 (1972)).
Hiljattain ovat Monahan et ai julkaisseet "Biochemistry”:ssa, voi· 12, No 23, sivut 4616—4620 (ly73), että heidän syntetisoimistaan LH—RH—analogeista, kuten (Ala6)LH-RH-, (D-Ala6)LH-RH, (Val6)LH-RH, (D-Val6)LH-RH, (Pro6)LH*RH
3 60859 ja (D-Pro^)LH-RH, (D-Ala^)LH-RH:11a oli voimakkain teho, joka oli 350...450% alkuperäisen LH-RH:n arvosta. Kirjallisuudesta nähdään edelleen, että LH-RH-analogit, joiden 6-asemassa on D-aminohappo, jonka sivuketjumäärä on suurempi kuin D-Ala:n, ovat pienitehoisempia kuin alkuperäinen hormoni. Edellämainituista tunnetuista seikoista huolimatta keksijät valmistivat polypeptidejä (I), joissa on 6-asemassa suuremman sivuketjumäärän omaava D-aminohappo kuin D-Ala:ssa, sekä tutkivat niiden LH-RH-tehoa ja havaitsivat yllättäen, että näiden polypeptidien (I) teho oli ainakin 1000 % suurempi kuin alkuperäisen LH-RH:n teho.
Tämä keksintö on tuloksena näistä yllättävistä havainnoista.
Tämän keksinnön päätarkoituksena on siten aikaansaada uusia dekapeptidi-amidijohdannaisia (I), joilla on voimakas ovulaatiota aikaansaava vaikutus .
Toisena tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada menetelmä deka-peptidiamidijohdannaisten (I) valmistamiseksi.
Keksintöä selvitetään tarkemmin seuraavassa.
Dekapeptidiamidijohdannaista (I) valmistetaan menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että reagenssi (A), jona on L-pyroglutamiinihappo tai peptidiketju, jonka N-pääteaminohappona on L-pyroglutamiinihappoyksikkö ja joka samalla käsittää siitä eteenpäin edellämainitun aminohapposar-jan, kondensoidaan reagenssin (B) kanssa, joka on amiinikomponentti, joka vastaa dekapeptidiamidijohdannaisen (I) muuta osaa, jolloin molemmat reagenssit (A) ja (B) voidaan haluttaessa suojata suojaryhmän tai -ryhmien avulla sekä sitten poistetaan suojaryhmä tai -ryhmät, silloin kun näitä on käytetty.
Reagenssi (A) on siis L-pyroglutamiinihappo tai peptidiketju, jonka N-pääteaminohappona on L-pyroglutamiinihappoyksikkö ja jossa samanaikaisesti on tästä eteenpäin kaavan (I) mukainen aminohapposarja, sekä reagenssi (B), joka kondensoidaan reagenssin (A) kanssa, on amiinikomponentti, joka vastaa dekapeptidiamidijohdannaisen (I) muuta osaa, ja reagenssit (A) ja (B) ovat valinnaisesti suojattuja.
Reagenssin (A) sekä reagenssin (B) perusyhdistelmiä on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
i ϊ ! ; 4 60859 j
Taulukko 1 P.eagenssi Yhdis^v telmä \. ! ____-__! 1 (Pyr)Glu-OH H-His-Trp-Ser-I^-R2- R^-Arg-Pro—Gly-I'IH2 2 (Pyr)Glu-His-OH H-Trp-Ser-R-j-Rg-Rj-
Arg-Pro-Gly-WH2 3 (Pyr)Glu-His- H-Ser-Rj-H^-R^-Arg-
Trp-OH Pro-Gly-NH2 4 (Pyr)Glu-His- H-R^-Rp-R-j-Arg-Pro-
Trp-Ser-OH Gly-NH2 5 (Pyr )Glu-His- II-R^R^-Arg-Pro-
Trp-Ser-R-j-OH Gly-NH2 6 (Pyr)Glu-His- H-R^-Arg-Pro-Gly-
Trp-Ser-R^-R2-0H NH2 7 (Pyr)Glu-His- H-Arg-Pr o—Gly-MH2
Trp-Ser-R^-Rp-
R^-GH
8 (Pyr)Glu-His-Trp- H-Pro-Gly-NH2
Ser-R1~R2-R^-Arg-
OH
9 (Pyr)Glu-His-Trp- H-Gly-ÄL,
Ser-R-,-Rp-R,-Arg-
Pro-OH
10 (Pyr)Glu-His-Trp- NHj
Ser-R^-Rg-R^-Arg-Pro-Gly-OH
-1------*-1---- 5 60859
On myös ennestään tunnettua, että yleiskaavan (II) b4co-ch2ch2ch(nh2)co- (II) esittämä auojattu L-glutamyyliryhmä (jossa kaavassa on alkoksiryhmä (esim* netoksi, etoksi, n-propokei, i-propoksi, n-butoksi jne.), aralkyyli-oksiryhmä (esim. bentsyylioksi jne.) tai amino) voidaan helposti muuttaa itse Ir-pyroglutamyyliryhmäksi:
H
°VA C0“ ly saattamalla se kosketukseen emäksen kanssa (esim· ammoniakin) tai hapon kanssa (esim. etikkahapon) sekä että ryhmä (il) on tässä suhteessa ekvivalentti itse L-pyroglutamyyliryhmän kanssa. Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä on ymmärrettävä, että reagensain (a) L-pyroglutamyyli (te. (Pyr)-Glu) ei tarkoita ainoastaan itse I^-pyroglutamyy li ryhmää vaan myös kaavan (II) suojattua L-glutamyyliryhmää. Silloin kun reagensain (i) (Pyr)Glu-tarkoittaa ryhmää (il), tämä ryhmä (il) on helposti muutettavissa itse Ir-pyroglutamyyliryhmäksi sinänsä tunnetuilla tavoilla.
Tämän keksinnön mukainen kondenseitioreaktio voidaan suorittaa kondensaa-tiomenetelmillä, joita käytetään peptidi sidosten muodostamis·saa. Tällaisia ovat DCC/feONB-menetelmä (Belgialainen patentti No 796 399), atsidi-meneteinä, happoanhydridimenetelmä, sekoitettu happoanhydridimenetelmä, DCC**mene-telmä, aktiivista esteriä käyttävä menetelmä, Woodward-reagenssi—K-menetel-mä, karbodi-imidiatsoli-menetelmä, hapetus-pelkisty«-menetelmä ynnä muut (The Peptides, Voi. 1 (I960), Schröder and Lubke, Academic Press, New York, Ό.Ι.Α.).
Ennen kondensaatioreaktiota karboksyyli- ja aminoryhmät, jotka eivät ole mukana mahdollisessa reaktiossa tai aktivoi karboksyyli- tai/ja aminoryhmiä, jotka osallistuvat reaktioon, voidaan suojata sinänsä tunnetulla tavalla. Lähtöaineen karboksyyliryhmät voidaan suojata metallisuoloinaan (esim. natrium- ja kaliumsuoloina) tai estereinä (esim. metyyli-, etyyli, bentsyyli-p—nitrobentsyyli-, t-butyyli- tai t-amyyliestereinä).
Lähtöaineiden aminoryhmien suojaryhmät voivat olla mitä tahansa tavallisia arainoryhciien suojaryhmiä peptidisynteeseissä, esim. bentsyylioksikarbonyyli, β 60859 t-butoksikarbonyyli, isobornyylikarbonyyli jne. Hietidiinin iminoryhmä voidaan suojata jollakin tavallisella suojaryhmällä, kuten bentsyyli-, toayy-li-2,4-dinitrofenoli-, t-butokeikarbonyyli- tai karbobentsoksiryhmillä. Seriinin hydrokayyliryhmä voidaan suojata tavallisella suojaryhmällä, kuten bentsyyli-, t-butyyli- ja muilla eetteriä muodostavilla ryhmillä· Tyrosiinin hydroksyjrliryhmä voidaan suojata bentsyyli-, t-butyyli— ja muilla eetteriä muodostavilla ryhmillä, arginiinin guanidinoryhmä voidaan suojata sellaisilla ryhmillä kuin nitro, tosyyli, karbobentaoksi, isobornyylioksikarbonyyli tai adamantyylioksikarbonyyli. Esimerkkeinä lähtöaineiden aktivoiduista kar-boksyyliryhmistä voidaan mainita vastaava happoanhydridi, atsidi, aktiiviset esterit (alkoholien kanssa muodostetut esterit (esim· pentakloorifenoli, 2,4,5—trikloorifenoli, 2,4-dinitrofenoli, syaanometyylialkoholi, p-nitro— fenoli, N—hydroksi—5—norborneeni—2,3—dikarhoksi-imidi, N—hydroksi«ukkinimi— di, N—hydroksiftaalihappoimidi tai N-hydroksibentsotriatsoli) jne. Lähtöaineiden aktivoituna aminoryhmänä voi olla esimerkiksi vastaava fosforihappo-amidi·
Seuraavassa taulukossa on esitetty eräitä tällaisia karboksyylin ja amino-ryhmien yhdistelmiä aineissa (A) ja (B).
Taulukko 2
Yhdi s teiniä-_Lähtöaine esimerkki (A) (B) COOH NH^ COOH NH^ 1* vapaa suojattu suojattu vapaa 2 aktivoitu suojattu vapaa vapaa 3 vapaa suojattu suojattu aktivoitu (Huomautus) Tähdellä * merkityssä tapauksessa reaktioaysteemissä on edullisesti mukana dehydrausaine (esim. karbodi-imidi, kuten di syklohekayylikarbodi-imidi).
Tämän keksinnön mukaisen reaktion kulku on esitetty seuraavassa kaaviossa· 60859 7 <ο h 1 3 as
0 P
a »
. M
a «-n «o I
•H <0 » TJ
IS P ® ft φ I—I ®
O H
'—x ® *P i>%
o « p OP
p gO ¢0 ;(0 W
B « -P a ·Η N rl ® M ® Jd
a or* p :® —I
2; a, ι-t ο ih ® 1 o cm ® e» ►» a -.a ad p a —· :ot a 1¾ a a ·· a OE® I Ο β> CM « 1 JS :0 ►> Ä -H 0 "Τ' 0 h h :d *h U *h e u u a a» a -p r-i ft a a 1 «λ m +j r-i j ·η .. o :d o >» ·· CM be Oh h rH U · >> £j
Oh 3 (S 0« Ό Brnca 55 -<4 CO a 1 a ►, CM .H <n cm 1 eg bt a a w » p -h w eo w o M J4I5K»®*Ä
« --.> » -<ί ^ I λ p I
1 ~ ) · \ ί» ►»
CM 00 g Ο <P O ·* β rH
rt rt ·ρ o ca p :® <p e> t 7 « o 7 » * ^ i
ώ CM « Ο -Η « P O
rt ^ .p m o ® t» m d Pt ft ·β e it * o v 1 « i .p cm bt a > a be P « O h :S 1 -H h
« -25 *-HC BOM
«rt I Λ ft o ] »25 eo ►, ft P eo a o rt w> « -p rt
® a I <a Xi as I
a I CM ··“» * CM
a u rt o -h » rt o o I a « ►» i
(4 0 -t « a r-H rP
rt rt
l I
• 'o' ...........\ ® V ®
\ B PH ^ CO ^ CO
Ο -P ® rH I I
O » ►> p A A
:® Q :eJ ® P > M h
S B ' « H H
J3 · Μ ·Ρ 1 1 >»Β>»θΛβ * « Μ ·ρ M P <ρ ·ρ ·Η ·Ρ eo β ο οο φ Cm CÖ
•*-J φ ·Γ-3 -H Pi o 1 I
0 — o o -*-> a a a a o. a -p ή >p
« o » φ « O O
1 -p i a a « --- ^
rH P p ΐ4 >H M H M M
rt « rt a p ►* rt ►* >* 1 « I 3 P >p I rt rt h»M>>>.«M '-p — φ a » m t>> p φ (O Φ A CQ«fP« CO + O iz 1 -o as M ! a, a o o o p i ft m o a m a ® a m
EH M H CO Jd rt H
1 i l
•H «H «H
ta V rt v rt b * I * Ä
pH fp pH
o o ca
7Γ M M
£ 5 £ β 60859 Tämä reaktio voidaan suorittaa, kun läsnä on liuotinta. Liuotin voi olla jokin peptidikondensaatioreaktiossa yleensä käytetty liuotin. Esimerkkeinä voidaan mainita vedetön tai vettä sisältävä dimetyyliformamidi, dimetyyli-suli ok ei di, pyridiini, kloroformi, dioksaani, dikloorimetaani, tetrahydro-furaani sekä näiden liuotinten sopivat seokset.
Reaktioläcpötila on alueella, jota voidaan käyttää peptidisidosten muodostumiseen johtavissa reaktioissa, esim. alueella noin —20 °C - 30 °C. Edelleen tämän keksinnön mukaisten mahdollisten yhdisteiden aikaisemmat vaiheet (suojatut peptidit) voidaan myös helposti valmistaa kiinteässä faasissa tapahtuvilla reaktioilla.
Kun tarkoitettu kondensaatioreaktio on tapahtunut loppuun, suojaryhmät poistetaan tavalliseen tapaan, milloin näitä ryhmiä on. Tällaisia tavallisia menetelmiä on katalyyttinen pelkistys, kun läsnä on katalysaattoria, esim. palladiummustaa, palladiumhiiltä, platinaa tai vastaavaa, solvolyysi fluo-rivedyn, trifluorietikkahapon tai vastaavan avulla, sekä pelkistys natrium-metallilla nestemäisessä ammoniakissa· Käin valmistettu peptidi (l) voidaan ottaa talteen reaktiotuotteesta menetelmillä, joita tunnetaan peptidien talteenotosta, esim. uuttamalla, hajoittamalla, pylväskromatografialla jne.
Tämä reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla kiinteää faasia käyttö»· väliä menetelmällä.
Peptidi (i) voidaan ottaa talteen myös suolana tai kompleksisena metalli-yhdisteenä·
Hapoista, jotka voivat muodostaa suoloja peptidin (i) kanssa, voidaan mainita epäorgaaniset hapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, perkloorihap-po, typpihappo, tiosyaanihappo, rikkihappo, fosforihappo jne., sekä orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, maitohappo, pyruviinihappo, oksaalihappo, ntclonihappo, raeripibkahappo, male-iinihappo, fumaarihappo, antranyylihappo, kanelihappo, naftaleenisulfonihap-po ja sulfanyylihappo.
Peptidien (I) kanssa kompleksisia metalliyhdisteitä muodostavista metalleista voidaan mainita mm. sinkki, nikkeli, koboltti, kupari ja rauta. Näitä metallikompleksiybdisteitä voidaan valmistaa tavallisilla menetelmillä, 9 60859 esim. saattamalla peptidi (l) reagoimaan metallihydroksidin tai -oksidin kanssa, kun pH on noin 6-8· Tämän keksinnön mukaisilla polypeptideillä (i) on LH—RH-vaikutus (keltahor-monia vapauttava hormoni-) ja siksi ne pystyvät edistämään LH:n (keltahormo-nin) eritystä sekä FSH:n (munarakkulahormonin) eritystä. Näin ollen poly-peptidit (l) ovat käyttökelpoisia lääkkeinä ovulaation aikaansaamiseksi naisilla ja eräillä eläimillä (esim. rotilla, lampailla, sioilla, lehmillä, tammoilla, viiriäisillä ja kanoilla). Peptidejä voidaan käyttää myös muihin lääketarkoituksiin, joihin käytetään tavallista LH-RH-, LH- ja FSH- valmistetta.
Koska polypeptidien (i) LH-RH-vaikutua on noin 10-26-kertainen luonnossa esiintyvään LE-RH:aan verrattuna, niiden annostus voidsan määrätä kutakin tarkoitusta varten ottamalla huomioon tämä moninkertainen vaikutus samanaikaisesti muiden vaikutusten (esim. kohde sekä taudin laatu) kansaa. Sopiva annos voi olla esimerkiksi noin 5 ng (nanogrammaa) - 10^ug päivässä ruumiinpainon kiloa kohti·
Polypeptidejä (i) annetaan anaisijaisesti muuta tietä kuin suun kautta (esim· ruiskeena tai peräsuolen tai vaginan kautta), vaikkakin eräissä tapauksissa antotapa voi olla myös suun kautta.
Käytettävisaä annostuamuodoisaa voivat olla esim· ruiske, auppoaitoriot, pessaarit ja jauheet· Ruiskeet voidaan valmistaa liuottamalla noin 10 )T — SOOjf* polypeptidiä (l) 1 ml:aan fysiologista keittosuolaa. Pöly-peptidejä voidaan myös valmistaa lyofiileiksi ampulleiksi, joihin on lisätty mannitolia täyteaineeksi, niin että niitä voidaan antaa ruiskeina satunnaisesti käytettäessä· Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttökelpoisia lähtöaine-peptidejä voidaan valmistaa joko peptidisynteeseistä tunnetuilla menetelmillä tai käyttämällä kulloinkin sopiviksi havaittua menetelmää·
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu selventämään keksintöä·
Esimerkeissä seuraavat lyhenteet tarkoittavat ohutkerroskromatografian Rf-arvoa piigeelillä seuraavi11a liuotinaineilla: ιο 60 8 5 9
Bf*: kloroformi - metanoli - etikkahappo, 9:1:0,5 2
Bf : etyyliasetaatti - pyridiini - etikkahappo - reel, 30:10:3:5 0
Bf : n-butanoli - etyyliasetaatti - etikkahappo - vesi, 1:1:1:1
Esimerkki 1 (Pyr)Glu-Ei a—Trp—Ser—Phe—(d)—Nva—Leu-Arg—Pro—Gly—NH^: n valmi etus a) Z-(D)-Nva—Leu—Arg(N0g)-Pro—Gly-NHgi valmistus
Liuokseen, joka sisältää Z—(D)-Nva-OH:a (380 mg), Η-Leu—Arg(N0g)-Pro-Gly-NHgja (690 mg) ja H0NB:a (300 mg) 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 340 mg DCC:a 0 C:ssa, samalla sekoittaen· Sekoitusta jatketaan 2 tunti a 0 °C:esa sekä vielä 10 tuntia huoneen lämpötilassa* Beaktioseos suodatetaan muodostuneen disykloheksyyliurean poistamiseksi ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja liuos pestään 4-prosenttisells natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä· Pesty liuos kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin yläpuolella ja haihdutetaan kuiviin, Sitten jäännös hierretään etyyliasetaatin (25 ml) ja eetterin (25 ml) seokselle, jolloin saadaan valkeaa jauhetta, joka otetaan talteen suodattamalla sekä seostetaan uudelleen etanoli—eetteristä; 23 o 1 saanto 1,12 g, (¢^)^-50,5 (c-1,1, metanoliasa), Bf -0,32.
Analyysi kaavalla Cg^O^ lasketut arvot C 03,32, H 7,27, N 19,43 aatu C 53,49, H 7,56, N 19,19 b) (Pyr)Glu-His-Trp-Ser—Phe-(D)-Nva-Leu— Arg-Pro-Gly-NH^n valmistus Z-(D)-Nva-Leu-Arg(N02)-Pro-Gly~NH2:a (1,0 g) liuotetaan 10 mitään 25-prosenttista bromivetyä etikkahapossa ja liuos sekoitetaan 50 minuutin a— jän. Beaktioseos laimennetaan 200 ml:11a kuivaa eetteriä, jolloin syntyy saostuma, joka otetaan talteen suodattamalla ja pestään hyvin kuivalla eetterillä, Saatu jauhe kuivataan natriumhydroksidin yläpuolella alennetussa paineessa. Tämä jauhe liuotetaan 10 ml;aan dimetyyliformamidia yhdessä (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Phe-OHtn (1,0 g) ja H0NB:n (400 mg) kanssa. Liuos jäähdytetään 0 °C;een ja tähän lisätään DCC:a (400 mg), samalla sekoittaen. Sekoitusta jatketaan 6 tunnin ajan 0 °C:ssa sekä vielä 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Beaktioseos suodatetaan muodostuneen disyklohekqryliurean poistamiseksi, ja suodokseen lisätään 100 ml eetteriä, jolloin saadaan saostuma, joka erotetaan suodattamalla. Tämä saostuma liuotetaan 10-prosenttiseen etanolin vesiliuokseen ja liuos saatetaan kulkemaan polystyreenihartsipylvään läpi (Amberlite XAS—2 (150—250 mesh, 3,5 x 25 cm), Bohm & Haas Co.Ltd. U.S.A.^ li 6 0 8 5 9 ja pylväs eluoidaan asteittaisella menetelmällä 10-prosentti sei la etanolin vesiliuoksella ja 100-prosenttisella etanolilla (500:550 ml). Pääfraktio (380—520 ml) otetaan talteen ja haihdutetaan kuiviin· Jäännös liuotetaan 5 rljaan kuumaa metanolia ja säestetään lisäämällä etyyliasetaattia, jolloin saadaan suojattu dekapeptidiamidi. 1,41 gt ( )2"* - 35,4 0 (c-0,12 metano- lissa), Rf2«0,20, Rf3~0,56.
Suojattu dekapeptidiamidi (500 mg) liuotetaan 5 mljaan vedetöntä fluori-vetyä, ja samalla liuotetaan myös 0,5 ml anisolia, -70 °C:ssa. Kun liuosta on sekoitettu 30 minuutin ajan -5 °C:ssa, fluorivety poistetaan haihduttamalla· Saatu jäännös liuotetaan 20 ml:aan vettä, ja liuos uutetaan kahdesti 10 ml:lla etyyliasetaattia. Yesikerros saatetaan karboksimetyyliselluloosa-pylvääseen (2 x 33 cm) ja pylväs eluoidaan asteittaisella menetelmällä käyttäen eluaattina ammoniumssetaattipuskuria (0,005 M, pH 6,8 (500 ml) —-0,2 M, pH 6,8 (500 ml))· Pääfraktio (420 ml - 680 ml) otetaan talteen ja no lyofiloidaan, jolloin saadaan valkeaa jauhetta» Saanto 380 mg, (o()£ - 32,4° (c-0,52,1 etikkahapossa), Rf2»Q,05, Rf3«Q,68.
Aminohappoanalyysi: His 1,01) Arg 0,98) Trp 0,87) Ser 0,94) Glu 1,00)
Pro 1,02) Gly 1,00) Nva 1,01} Leu 1.,00) Phe 0,97 (peptidipitoi suu s 84 jt).
Esimerkki 2 (Pyr)G1u-Hi s-Trp-Ser-Tyr-(D)-N1e-Leu-Arg-Pro —Gly—NH^tn valmistus menetelmällä kiinteässä faasissa a) BOC-Gly-hartsin valmistus 60 mljaan kloroformi-etanolia (2:1) lisätään 10 g kloorimetyylihartsia (Cl-pitoisuus 2,0 mmol/g), minkä jälkeen lisätään 10,5 g B0C-Gly:a ja 8,4 ml trietyyliamiinia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia ja sitten kuumennettuna 24 tuntia. Hartsi otetaan talteen suodattamalla ja pestään hyvin dimetyyliformamidilla sekä edelleen etanolilla, vedellä, etanolilla ja eetterillä sanotussa järjestyksessä, sekä kuivataan· Saanto 17,55 g. Amino-happoanalyyei osoittaa, että tämä hartsi sisältää 0,88 millimoolia/gramma BOC-Gly:a* b) (Pyr)Glu-His(Tos)-Trp-Ser{Bzl)-Tyr(Bzl)-D-Nle-Leu-Arg(Tos)-Pro-Gly- hartsin valmistus 12 608 5 9
Automaattisen peptidi-syntetisoi jän (malli: APS-800, Simadzu Seisakusho K.K., Japani) reaktioastia panostetaan 2,177 g:11a BOC-Gly-hartsia, joka on saatu kohden a) mukaisesti, ja annetaan sen paisua dikloorimetaanin kanssa 12 tunnin ajan. Sitten seuraajat aminohapot syötetään allamainitussa järjestyksessä.
BOC-Pro, BOC—Arg(Tos), BOC-Leu, BOC-D-Nle, BOC-Tyr(Bxl), BOC-Ser(Bzl), BOC-Trp, BOC-His(Tos), (Pyr)Glu.
Bikloorimetaani (3x3 minuuttia) 50 trifluorietikkahappo/dikloorime- taani (10 min ja 30 min) ·* dikloorimetaani (3x3 min) ^ etanoli (3x3 min) dikloorimetaani (3x3 min) ·> 10 tri e tyyli amiini /kloroformi (10 min) > kloroformi (3x3 min) -e dikloorimetaani (2x3 min) BOC-aminohappoanhyd-ridi (valmistettu BOC-aminohaposta ja DCC:sta tavalliseen tapaan) (30 min ja 60 min) > asetylointi (etikkahappoanhydridillä dikloorimetaanissa ja tri-etyyliamiinissa) (1 tunti) -► dikloorimetaani (3x3 min) (vain (Pyr)Glu kon-densoidaan suoraan DCC:n kanssa dimetyyliformamidissa).
Lopuksi hartsi pestään etanolilla, kloroformilla ja dimetyyliformamidilla* Sitten se pestään eetterillä ja kuivataan. Saanto 6,20 g· e) (Pyr)Glu-His(Toe)-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Bzl)-D-Leu-Leu-Arg(Toe)-Pro-Gly- NHgjn valmistus 50 ml:aan ammoniakilla kyllästettyä metanolia suspendoidaan 2,622 g kohdan b) mukaisesti valmistettua hartsia ja suspendiota sekoitetaan huoneen lämpötilassa 70 tunnin ajan.
Hartsi otetaan talteen suodattamalla ja peatään dimetyyliformamidilla· Suo-dos ja pesunesteet yhdistetään ja yhdistettyä liuosta käsitellään eetterillä. Menetelmällä saadaan 1,187 g epäpuhdasta jauhetta.
588 mg tätä tuotetta puhdistetaan kuivassa pylväässä, jossa on 50 g pii-geeliä, ja käytetään kehittimenä metanolin ja kloroformin seosta, jolloin saadaan 186mg haluttua tuotetta.
d) (PyrjGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-Gly-NHgjn valmistus
Sun liuoksessa on mukana 0,2 ml anisolia ja 0,2 ml merkaptoetanolia, 173,3 mg suojattua, kohdan c) mukaisesti saatua peptidiä liuotetaan 5 mljaan 13 60859 kuivaa iluorivetyä ja Huoata sekoitetaan O °C:saa 1 tuimin ajan. Sitten ae väkevöidään kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 20 ml;aan vettä· Liukenematon aines poistetaan suodattamalla ja suodos saatetaan kulkemaan voimakkaasti emäksisen anioninvaihtohartsi—pylvään (Amberlite IRA-410, asetaattimuoto, Rohm & Haas, Co·, Ltd#, U»S»A.) (1,5 cm x 20 cm) läpi· Sitten neste puhdistetaan karboksyylimetyyliselluloosan avulla (1,5 x 22 cm; asteittainen eluutiomenetelmä, jossa käytetään 0,005 M - 0,2 M ammoniumsse-taattia, jonka pH on 6,8) sekä polystyreenihertsin avulla (Amberlite XA]>~2, Rohm & Haas Co., Ltd·, U.S*A·) (1,5 z 7,5 cm) asteittainen eluutiomenetelmä, jossa käytetään 5 - 70-prosenttista etanolin vesiliuosta)· Eluaatti geeli suodatuskromatografoidaen sitten Sephadez LH—20$Ha (Pharmacia Pine
Chemical?, Ruotsi) (0,9 z 53,5 cm) 0,1 N etikkahappo). Menetelmällä saadaan , , v 24 o / 39 mg haluttua yhdistettä· (r\ )p - 40,5 (c-0,5 5-prosentti sesaa etikkaha— possa). Aminohappoanalyysi (happohydrolyyei, kun läsnä on tioglykolihappoa)j Glu 0,97» His 0,97) Trp 0,94) Ser 0,88) Tyr 1,0) Leu 1,00) Nle 1,06)
Arg 1,03) Pro 1,00) Gly 1,03 (87 %),
Esimerkit 3-13
Esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä, mutta käyttäen eeuraavaasa taulukos» sa lueteltuja lähtöaineita, valmistettiin taulukossa luetellut dekapeptidi- amidit (i).
14 60859 3 2 P* pi 0 <D Φ Ο) φ φ , η! η! h! Hl h! » ,1 I I I f - •go o o o o 3 ® .> o o o o o 2 .0 t _w Μ_ «__m__m *> •SqC)>-t Pi cö ft •H -3 Η Φ rO > X!
Φ CQ Hh CO EH
O :o I I I I I
••H-pQ O'-' O pq pq
<0 J3 I I H I I I
:o :aj o O tSJ O O O
ti^oom o o o % v m__pq ^ pq__m__pg , Π £ — — ^ ^ ^
n « H H H H H
.2 N Cs! N N N
« m pq pq pq #iC ft ft ft Ph ft ft ^ P^> Φ ® Eh Eh £h Eh eh
B « 1 1 1 < I
•g ® o o o o o " * o o o o o W pq pq pq pq pq •H |H H rH r- OcsjOf-go ct>h o h co co o o cn co ® οσ>ο<τ\ oomoomts crscrsocqcq σ>οοσ>σ^ ···· ····· ····· ·«···
.£· rlHHO HOHOO OOHOO OHHOO
Λ S M ft O q ttf) ft o pi ft ttf ft O cö ft H3 ft pi >> ft X 5 ΡΦΡΦ ft φ ft X) >> P 0) P > >! ΡΛΗΗ >,
3 O <q CO PM Hi <a) CO Pq << Eh <; CO pq a &h < Eh ΰϋ B
3 c-
S* gj, ««· * ·> ·* 4». · * · ». I» »·. · ·> · *- * *· «·. · ·. «*. «*. ·» *«S MS 4*S
£, « CM C"- Ο MO so cnoc^o O CM O H CO HsnCMOO
^ JO ΟΦΟΟσι CPCOOCTsO OC^OOCO OOMPOO
o ....................
® HO H I—I O OOi—I O Η H O H HO ) rf Ο Ο i—I rH
•H
£ rapqp3>>pH rapqpJ^pS n pi, 3 >, pi o ftp o p ~ tH ft i—1(-1-¾ Ή ft H H (1) ·Η ft rH Η Φ -H ft Φ ft φ __^_ffitqci)ci>6-H κ επ e> ci> hi cg eh e? ei hi pq co pq i-q ITS - — 'l • I I o I !
O H ® O ja o o O O
II 5 „ ?« 2 ® CM cr> its £8-.2-51 ^ ro· ^
M ^ flOOD I III
Ο *H *H ©«* o rt ·-* ________________________ Ή PS pi pl pi 6 (¾ ω φ φ φ β} fti nq h! h! -------—- Ό •H ^ H PS CÖ ft vh w <υ x> > x- ph-— .¾ co <tj fe; e-t
® I I I I I
g- pq q pq q
CO
J*------ Λ rH ft ft U ft
Ph
Eh H C-h__6h_ , ä
-H t, fH, Hf IPs MO
9) 0) H b 60859 ί 2 d Γ< 3 Φ
Φ 0) φ Φ H
, Ρ Ρ P P M
'll I I I
•goo o o o ® o o o o o fl w__p__E__E3__EB_ φ m .
Ό a Φ 0) 4-5 Φ £3 •h *h ( i xJ φ xi P 3 0)®i3 PM S PM 3 ö :o I I I I I £ •H-PQ p p p P £ 5-5 1 ί I 1 ί * ;o« O o o o o ^ ^ o o o o o 3 v pq__w__«__«__w_ ^___ CJ ο ί—I <—I rH Ή
V N N N N
0 pq pq pq pq •X -X U Pi Pi Φ Pi
Pi ί>> κΌ Xj « ® E-t Em eh PM &m £ 3 ί ί ί ί ί 3 " o o o o o m .2, o o o o o w ^ pq pq pq PQ pq
CTI σ> CT. 00 m3 OOJCO^O 00 00 00 O OCOOPOOO
„ CTi CO CTi CTI σ> ΟσΌίΡΌ CTiCTNCTiO ocooc^ct» £ ddddd HodoH oooh hopoo *3 tiDM O q M ty) Pi O -E> Pi tiD M O q tlQ Pi O pi Pi a Ph Φ Ph Φ >i Pn <D Pi <D >J Pi 1’ P O P 0) pq >1
« < CO PM P Em <J CO PM S EH < CO PM P <!C0PM<=JEM
0 01 o t— oho οοσ>σ>οο o^-hoco ocMt^ooo 3 ocoooo cncocnoo ocoootri ocnoocn
0 γΗΟγΜγΗιΗ O O O H H rlOrlrI rl rl O rl H O
*e m P< 2 >. a) w pm pi >5 2 ra pm qs >> φ co cm ps >> φ «s; -H Pi Η Η P ·Η P r—I Η Φ Ή Pi r—I Η x! ΉΡγΗΗΗ __ pqeneiOPM qqEMctiOi-q pq Em o c!> pm «επόΟΗ LP>
• I I fl I
o v ύ o V O o o o II B p, o ^ O Ir\ ir\ Ο Φ a CO 3 · · · * '— ® ® J3 -*i CM CM CTi 00 O ® CO ·—ICO LTi 'ί' ^ fC\
cm Q M o ja -ri® I I I I
rs A « JC «I® a μ ή φφ kO -P -t-> >® £ t<~\ qi pi P Φ
£ pq Φ Φ Φ H
e p p p m Q.........
•H
Ό ' · φ -P 0) Pi
•H M CM ,£j Φ P X
£ —· « PM S PM <J
£· ί ί ί ί
£ Q P « Q
« *2 h Pi Pi φ Pi « (¾ >> >> XJ >> EM £h PM Em
•H
•M
•A *£ c- oo c* o
« φ «“"I
pa t i i ie !
60859 I
t 0 φ Φ φ . <U H H 1-1
J. »f S3 S3 V
nil I I
P o o o °
0 » O O o Q
® « PP pq pq PP
Ό Q------ •Η ·Η CD £-1 φ frt
«S H s ö I
:SS 4 4h 4 «
Ph ,1 I H I I
ji O ON O O
:aJ -P Q O pq O O
H pq pq ^ pq pq P---- cm v -—
P rH
0 X tSJ
•h :«J co x ja C- g e P ω Φ Φ £ 5 >> xj xj x<
μ λ Ε-» Ph Ph PM
n a I I I I
w ·-> ^ pq o o C O O o PP PP PP pq •h •«i· c~- στ vx η^οιλ o σι o o σι n CT CO CT CT OCOOO O CO O O"' ···· ···» ·····
O rH O O HOHN H O H O O
5 M Ph O Φ M Ph O Φ MP( O ö (1) e ij <W PH P O PH P Φ P > q o < co Ph t3 <scaPqt3 «a; ra Ph fe pm a o, ..... ·► .. ·- ·. ·- ·- ..
« y> r- o o cm oh(\i o>- vdvdococm Λ OMDOOO O CO O O (Τ' (Τ' CO O CT (Τ' 0 ...............
C O O H H rH rH O H H O O O rH O O
B ra p. ps >, φ co a q> s>5 φ ra fti >j(ij
^ Ή P H H ί H p H H H
_^ a s-hq o ph π&ποοΡΗ bhooh LT —
• I
O J ® o o o s I: h “? m. ^ n n jg m (^ tn ur
_ o n * ·η n KT KT KT
C'l R P « ^ <n m I I I
r? a ® λ v «> ö -H -H > Λ ^ »n -P -»a _
d KT CD CD CD
•h pH »—I H rH
I; S tn hH
.«----
•H
Ό ^ ^ <D CÖ H l-i C\J d) H > ^ ^ CO fe 5¾
£ I . I I
S.__Q · Q__Q
O
jb Ή φ CD Φ
See: -C X! x; 1 __Pj__Pj__Pj_
•H
Jri 1 Jd
H >« H CM NT
^ H H H ! i 17 60859
Luettelo esimerkeistä LH-RH-analogi (IV) 1 2 3 4567 8 9 10 (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-R1-R2-R3-Arg-Pro-Gly-NH2 (I) _ R1 R2 R3
Vaatia Tyr,Phe D-Nle, Leu, muksessa D-Nva, Nle, esiinty- D-Ser, Ile vät mer- D-Abu, kitykset D-Phe, D-Thr, D-Met
Esimerkki _1__Ph e__D-Nva Leu 2 Tyr D-Nle Leu 3 Tyr D-Ser Leu _4__Tyr__D-Abu Leu _5__Tyr__D-Nva Leu _6__Tyr_ D-Thr Leu 7 Tyr D-Phe Leu _8 Tyr D-Met Leu 9 Phe D-Phe Leu 10 __Tyr_ D-Abu Ile 11 __Phe__D-Ser Nle 12 Phe__D-Nle Nle 13 Phe D-Nva Ile
FI750682A 1974-03-08 1975-03-10 Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande dekapeptidamidderivat FI60859C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2744274 1974-03-08
JP2744274A JPS5726506B2 (fi) 1974-03-08 1974-03-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI750682A FI750682A (fi) 1975-09-09
FI60859B FI60859B (fi) 1981-12-31
FI60859C true FI60859C (fi) 1982-04-13

Family

ID=12221217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI750682A FI60859C (fi) 1974-03-08 1975-03-10 Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande dekapeptidamidderivat

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3972859A (fi)
JP (1) JPS5726506B2 (fi)
AT (1) AT348693B (fi)
BE (1) BE826430A (fi)
CA (1) CA1072953A (fi)
CH (1) CH615661A5 (fi)
CS (1) CS186284B2 (fi)
DE (1) DE2509783C2 (fi)
DK (1) DK149862C (fi)
ES (1) ES435405A1 (fi)
FI (1) FI60859C (fi)
FR (1) FR2262995B1 (fi)
GB (1) GB1498048A (fi)
HU (1) HU174077B (fi)
NL (1) NL181658C (fi)
NO (1) NO145691C (fi)
SE (1) SE420718B (fi)
ZA (1) ZA751306B (fi)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2438350C3 (de) * 1974-08-09 1979-06-13 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
AU497512B2 (en) * 1975-04-15 1978-12-14 Ici Australia Limited Nona and deca-peptides
US4215038A (en) * 1978-10-16 1980-07-29 The Salk Institute For Biological Studies Peptides which inhibit gonadal function
US4234571A (en) * 1979-06-11 1980-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone
US4318905A (en) * 1980-06-23 1982-03-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide agonists of luteinizing hormone releasing hormone containing heterocyclic amino acid residues
ZA815447B (en) * 1980-08-29 1982-08-25 Salk Inst For Biological Studi Peptides affecting gonadal function
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
AU549053B2 (en) * 1981-12-28 1986-01-09 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
JPS58125819U (ja) * 1982-02-19 1983-08-26 名伸電機株式会社 積算電力量計用パツキン
US4581169A (en) * 1982-12-21 1986-04-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Nona-peptide and deca-peptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
US4667014A (en) * 1983-03-07 1987-05-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
US4481190A (en) * 1982-12-21 1984-11-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists
US4663435A (en) * 1982-12-06 1987-05-05 Merck & Co., Inc. Bridged cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4581168A (en) * 1983-02-21 1986-04-08 Sanofi Synthesis of hpGRF (Somatocrinin) in liquid phase and intermediate peptides
US4530920A (en) * 1983-11-07 1985-07-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH agonist
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
JP2653255B2 (ja) 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
CA2050425A1 (en) 1990-09-03 1992-03-04 Yoshiaki Uda Pharmaceutical composition and its mucous use
ZA918168B (en) 1990-10-16 1993-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release preparation and polymers thereof.
US6031003A (en) * 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5763569A (en) * 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5688938A (en) * 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
DK0582459T3 (da) 1992-08-07 1998-04-27 Takeda Chemical Industries Ltd Fremstilling af mikrokapsler af vandopløselige lægemidler
US5962314A (en) * 1993-02-23 1999-10-05 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US20040259113A1 (en) * 1993-07-22 2004-12-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research, Hybritech Incorporated Method for detection of metastatic prostate cancer
US5516639A (en) * 1993-07-22 1996-05-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Antibodies specific for human prostate glandular kallkrein
US6103237A (en) * 1993-07-22 2000-08-15 Hybritech Incorporated Stable variant hK2 polypeptide
US5594091A (en) * 1994-02-21 1997-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Matrix for sustained-release preparation
EP0804593A1 (en) * 1994-05-10 1997-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Recombinant hk2 polypeptide
US6117455A (en) * 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
DE122005000033I2 (de) 1994-10-21 2006-11-23 Nps Pharma Inc Kalzium-Receptor aktive Verbindungen
US5837281A (en) 1995-03-17 1998-11-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized interface for iontophoresis
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
US5981599A (en) 1996-05-01 1999-11-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor active compounds
EP0813887A3 (en) * 1996-06-20 1999-11-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. A device structure for iontophoresis
US6479263B1 (en) 1996-11-14 2002-11-12 Baylor College Of Medicine Method for detection of micrometastatic prostate cancer
AU8259798A (en) 1997-06-20 1999-01-04 George G Klee Method for detection of breast cancer
US6737408B1 (en) 1997-08-07 2004-05-18 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm
US6087128A (en) 1998-02-12 2000-07-11 Ndsu Research Foundation DNA encoding an avian E. coli iss
US8609614B2 (en) * 1998-07-22 2013-12-17 Vanderbilt University GBS toxin receptor compositions and methods of use
US6803448B1 (en) * 1998-07-22 2004-10-12 Vanderbilt University GBS toxin receptor
US6339062B1 (en) 1998-11-23 2002-01-15 Inkine Pharmaceutical Company, Inc. Retroinverso polypeptides that mimic or inhibit thrombospondin activity
AUPR074500A0 (en) * 2000-10-13 2000-11-09 Monash University Treatment of t cell disorders
US20070274946A1 (en) * 1999-04-15 2007-11-29 Norwood Immunoloty, Ltd. Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation
US20040265285A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-30 Monash University Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration
US20050042679A1 (en) * 1999-04-15 2005-02-24 Monash University Diagnostic indicator of thymic function
US20040259803A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-23 Monash University Disease prevention by reactivation of the thymus
US20040258672A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-23 Monash University Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration
US20040241842A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-02 Monash University Stimulation of thymus for vaccination development
US20050020524A1 (en) * 1999-04-15 2005-01-27 Monash University Hematopoietic stem cell gene therapy
EP1203014B1 (en) * 1999-08-06 2004-10-13 Genentech, Inc. Peptide antagonists of factor viia
US6407211B1 (en) 1999-12-17 2002-06-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Chimeric natriuretic peptides
US20040001827A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-01 Dennis Mark S. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
EP1757311B1 (en) 1999-12-24 2009-02-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
US20050287153A1 (en) * 2002-06-28 2005-12-29 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
CA2390691C (en) * 1999-12-24 2016-05-10 Genentech, Inc. Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds
US20060228364A1 (en) * 1999-12-24 2006-10-12 Genentech, Inc. Serum albumin binding peptides for tumor targeting
US20060088512A1 (en) * 2001-10-15 2006-04-27 Monash University Treatment of T cell disorders
US7164002B2 (en) 2002-02-06 2007-01-16 Genentech, Inc. FVIIa antagonists
US7968080B2 (en) 2003-08-20 2011-06-28 The Regents Of The University Of California Somatostatin analogs with inhibitory activity to growth hormone release
MXPA06003014A (es) * 2003-09-18 2006-06-23 Raven Biotechnologies Inc Kid3 y anticuerpos de kid3 que se unen a este.
US20080279812A1 (en) * 2003-12-05 2008-11-13 Norwood Immunology, Ltd. Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation
JP4390568B2 (ja) * 2004-01-19 2009-12-24 富士通株式会社 遅延測定システム
US7572895B2 (en) * 2004-06-07 2009-08-11 Raven Biotechnologies, Inc. Transferrin receptor antibodies
JP2008515889A (ja) * 2004-10-05 2008-05-15 ジェネンテック・インコーポレーテッド 毒性の低下した治療剤
EP1846767B1 (en) * 2005-01-12 2012-06-06 MacroGenics West, Inc. Kid31 and antibodies that bind thereto
WO2006083852A2 (en) * 2005-01-31 2006-08-10 Raven Biotechnologies, Inc. Luca2 and antibodies that bind thereto
WO2006084078A2 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Raven Biotechnologies, Inc. Jam-3 and antibodies that bind thereto
NZ556561A (en) * 2005-02-02 2011-08-26 Macrogenics West Inc Adam-9 modulators
US7572896B2 (en) 2005-02-03 2009-08-11 Raven Biotechnologies, Inc. Antibodies to oncostatin M receptor
EP1790656A1 (en) * 2005-11-25 2007-05-30 Nanokem S.A. Solution-phase synthesis of leuprolide
US20070197445A1 (en) * 2006-01-18 2007-08-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
JP5601836B2 (ja) * 2006-11-08 2014-10-08 マクロジェニックス ウエスト， インコーポレイテッド Ｔｅｓ７およびｔｅｓ７に結合する抗体
ES2423055T3 (es) 2009-04-20 2013-09-17 Allergan, Inc. Hidrogeles de fibroína de seda y usos de éstos
PL219569B1 (pl) 2010-02-19 2015-05-29 Peptaderm Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie
US8802091B2 (en) 2010-03-04 2014-08-12 Macrogenics, Inc. Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof
PH12018501083A1 (en) 2010-03-04 2019-02-18 Macrogenics Inc Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof
JP6141831B2 (ja) 2011-05-21 2017-06-07 マクロジェニクス，インコーポレーテッド ヒト及び非ヒトｃｄ３に結合可能なｃｄ３結合分子
EP2557163A1 (en) 2011-08-12 2013-02-13 SymbioGruppe GmbH & Co KG Bacterially formed microcin S, a new antimicrobial peptide, effective against pathogenic microorganisms, e.g. enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC)
EP2748182B1 (en) 2011-08-23 2016-10-19 President and Fellows of Harvard College Peptide nanoparticles and uses thereof
EP2751136B1 (en) 2011-08-30 2017-10-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Natriuretic polypeptides
WO2013103896A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating cardiovascular or renal diseases
US9487587B2 (en) 2013-03-05 2016-11-08 Macrogenics, Inc. Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells of a companion animal that express an activating receptor and cells that express B7-H3 and uses thereof
RU2721707C2 (ru) 2013-03-14 2020-05-21 Макродженикс, Инк. Биспецифичные молекулы, иммунореактивные с иммунными эффекторными клетками, экспрессирующими активирующий рецептор
CA2911613A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Cgrp receptor agonist for hiv treatment or prevention
PL3148580T3 (pl) 2014-05-29 2021-07-12 Macrogenics, Inc. Trójswoiste cząsteczki wiążące, które wiążą się swoiście z wieloma antygenami nowotworowymi, i sposoby ich zastosowania
MX2017004076A (es) 2014-09-29 2017-07-04 Univ Duke Moleculas biespecificas que comprenden un brazo orientado a la envoltura vih-1.
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
GEP20227419B (en) 2015-07-30 2022-10-10 Macrogenics Inc Pd-1-binding molecules and methods of use thereof
MX2018004177A (es) 2015-10-08 2018-09-11 Macrogenics Inc Terapia de combinacion para el tratamiento de cancer.
CN108925136B (zh) 2015-12-02 2022-02-01 斯特赛恩斯公司 特异于糖基化的btla（b和t淋巴细胞衰减因子）的抗体
MA44082A (fr) 2015-12-14 2018-10-24 Macrogenics Inc Molécules bispécifiques présentant une immunoréactivité par rapport à pd-1 et à ctla-4 et leurs procédés d'utilisation
WO2017180813A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Macrogenics, Inc. Novel b7-h3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof
US10111929B1 (en) 2017-04-07 2018-10-30 Ez Ip, Llc Growth hormone releasing factor analogs and uses
EP4041767A1 (en) 2019-09-26 2022-08-17 StCube & Co. Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof
WO2021072277A1 (en) 2019-10-09 2021-04-15 Stcube & Co. Antibodies specific to glycosylated lag3 and methods of use thereof
US11596665B2 (en) 2020-06-23 2023-03-07 Chanda Zaveri Skin lightening formulations
US11951203B2 (en) 2020-08-26 2024-04-09 Chanda Zaveri Deep wrinkle vanishing compositions
US11793746B2 (en) 2020-10-01 2023-10-24 Chanda Zaveri Intense skin hydration systems and methods
US20220110852A1 (en) 2020-10-14 2022-04-14 Chanda Zaveri Pigment Stabilizers

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3835108A (en) * 1972-02-15 1974-09-10 American Home Prod Process for preparing the releasing hormone of luteinizing hormone(lh)and of follicle stimulating hormone(fsh),salts and compositions thereof,and intermediates therefor
US3896104A (en) * 1974-05-22 1975-07-22 American Home Prod P-glu-his-trp-ser-tyr-d-lys-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5726506B2 (fi) 1982-06-04
NL7502564A (nl) 1975-09-10
NO145691B (no) 1982-02-01
FR2262995B1 (fi) 1978-07-28
SE420718B (sv) 1981-10-26
FI60859B (fi) 1981-12-31
ES435405A1 (es) 1976-12-01
CH615661A5 (fi) 1980-02-15
CA1072953A (en) 1980-03-04
ATA138075A (de) 1978-07-15
HU174077B (hu) 1979-10-28
AT348693B (de) 1979-02-26
NO750763L (fi) 1975-09-09
NL181658C (nl) 1987-10-01
CS186284B2 (en) 1978-11-30
DK149862C (da) 1987-06-15
ZA751306B (en) 1976-01-28
BE826430A (fr) 1975-09-08
DE2509783C2 (de) 1983-02-17
SE7502520L (fi) 1975-09-09
NO145691C (no) 1982-05-12
DK92775A (fi) 1975-09-09
DK149862B (da) 1986-10-13
US3972859A (en) 1976-08-03
FI750682A (fi) 1975-09-09
FR2262995A1 (fi) 1975-10-03
JPS50121277A (fi) 1975-09-23
NL181658B (nl) 1987-05-04
GB1498048A (en) 1978-01-18
DE2509783A1 (de) 1975-09-11
AU7859475A (en) 1976-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI60859C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande dekapeptidamidderivat
US4008209A (en) Nonapeptide amide analogs of luteinizing releasing hormone
FI60553B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande nonapeptidamidderivat
FI56676C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya amidderivat av nonapeptid som befraemjar loesgoerandet av aeggceller
US5110904A (en) Lhrh analogs
KR910002550B1 (ko) Lhrh의 노나펩타이드 및 데카펩타이드 동족체 및 이의 제조방법
JP2542362B2 (ja) 新規ハロ低級アルキルグアニジノ置換アミノ酸化合物およびその製法
EP0171477A2 (en) Amino acid-containing therapeutic compounds
EP0400065A1 (en) HORMONE RELEASE HORMONE RELEASE HORMONE (LHRH) ANALOGS.
Kiyama et al. Studies on peptides. CXIII. Synthesis of the heptacosapeptide amide corresponding to the entire amino acid sequence of chicken secretin
EP0018182B1 (en) Peptides having thymopoietin-like activity, therapeutic compositions containing them, and process for their preparation
US4001199A (en) Novel polypeptides useful for treating diabetes and hypercholesteremia
EP0225746A2 (en) Therapeutic decapeptides
US4876243A (en) Vasopressin compounds
CA1298683C (en) Therapeutic decapeptides
US4358440A (en) Polypeptide and its production and use
CA1249397A (en) Process for preparing des-proline vasopressin antagonists
JP2672677B2 (ja) Ｌｈｒｈ同族体
Flouret et al. Design of novel bicyclic analogues derived from a potent oxytocin antagonist
EP0234935A2 (en) Vasopressin compounds
EP0266170A2 (en) Peptide derivative and its production
KR800000076B1 (ko) 폴리펩티드의 제조법
FUNAKOSHI et al. Studies on Peptides. CL. Syntheses of [D-His2]-Analogs of Enkephalin and Adrenorphin and Several [D-Arg2] enkephalin Analogs
Tsukamoto et al. Synthesis of serum thymic factor (FTS) and two analogs
HU190207B (en) Process for production of new gonadoliberine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD