FI60859B - Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande dekapeptidamidderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande dekapeptidamidderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI60859B FI60859B FI750682A FI750682A FI60859B FI 60859 B FI60859 B FI 60859B FI 750682 A FI750682 A FI 750682A FI 750682 A FI750682 A FI 750682A FI 60859 B FI60859 B FI 60859B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- gly
- leu
- ser
- arg
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
frSSrYl Tri ^kuulutusjulkaisu /τπβςα
Wa W WUTLÄGGNINGSSKRIFT60 8b9 + 9fS<jl£ C(<45) Patentti oyännetty 13 04 1002
Patent meddelat ^ ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 C 103/52 SUOMI —FINLAND <n> Ptt«ntt(hak«mut— PuantantSknlng 750682 (22) H*k«mltpllvi — Antdknlngsdag 10.03*75 ' ' (23) Alkuptlvi — GlMghttKUf 10.03-75 (41) Tullut Julkiseksi — Uhrit offtntllg 09.09.75
Patentti- ja rekisterihallitus .... . , . .....
_ ., (44) Nlhtiviktlptnon jt kuul.Julkalsun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Antfkan utlagd oeh utl.tkrifun publtcsrad 31.12.8l
(32)(33)(31) Pyy4t«y «uoikeui —Begird prlorltet 08.03.7U
Japani-Japan(JP) 27UU2/7U
(71) Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome,
Higashi-ku, Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Masahiko Fujino, Takarazuka, Hyogo, Tsunehiko Fukuda, Suita,
Osaka, Susumu Shinagawa, Higashi-Osaka, Osaka, Japani-Japan(JP) (7U) Oy Borenius & Co Ab (5U) Menetelmä ovulaatiota aikaansaavien dekapeptidiamidijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ovulationsfram-kallande dekapeptidamidderivat
Keksintö kohdistuu menetelmään uusien dekapeptidiamidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on voimakas ovulaatiota edistävä vaikutus ja joita esittää kaava: (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-R1-R2~R3-Arg-Pro-Gly-NH2 (I) jossa on Tyr tai Phe; R2 on D-Nle, D-Nva, D-Abu, D-Phe, D-Ser, D-Thr tai D-Met ja R^ on Leu, Ile tai Nle.
Tässä selityksessä ja vaatimuksissa aminohappoja ja peptidejä sekä niiden aktivoituja karboksyyli- tai suojaryhmiä esitetään lyhennyksillä, joita tällä alalla käytetään yleisesti ja jotka IUPAC-IUB:n biokemian nimistökomitea on hyväksynyt. Aminohappo on L-rakenteinen, jollei muuta ole mainittu.
Tässä käytetään esimerkiksi seuraavia lyhenteitä:
Abu: a-aminovoihappo
Arg: argiini B0C: t-butoksikarbonyyli
Bzl: bentsyyli 2 60859 DCC: N,N -disyklohekayylikarbodi-imidi
Gly: glysiini
His: histidiini HONB: N-hydroksi-5-norborneeni-2,3-dikarboksi-imidi lie: isoleusiini
Leu: leusiini
Nle: norleusiini
Nva: norvaliini
Met: metioniini OMe: metyyliesteri OBzl: bentsyyliesteri ONB: N-hy dr ok si-5-norborneeni-2,3-diknrbok si-in, idi esteri OSu: N-hydroksisukkinimidiesteri
Phe: fenyylialaniini
Pro: proliini (Pyr)Glu: pyroglutamiinihappo
Ser: seriini
Thr: treoniini
Tos: tosyyli
Trp: tryptofaani
Tyr: tyrosi ini
On jo kauan tiedetty, että hypotalamus käsittää tekijöitä, jotka säätelevät trooppisten hormonien eritystä aivolisäkkeestä· Kun aikaisemmin on tyrotro-piinia vapauttavaa hormonia (TRH) eristetty, on sittemmin uutettu keltahor-monia vapauttavaa hormonia (LH-RH) puhtaana sioista ja lampaista ja osoitettu sen olevan dekapeptidiä, jonka rakenne on: (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg—Pro—Gly- ®2· (Α·Υ· Schally et ai, Biochem. Biophys, Res. Cornmun., 43, 1334 (1971)| B. Guiliemin et ai, Proc. Nat. Acad. Sei., U.S.A., 69, 278 (1972)). Tämän havainnon jälkeen on syntetisoitu joukko samanlaisia peptidejä, ja on myös tehty biologisia kokeita näillä analogisilla peptideillä· Pienikin muutos edellämainitussa aminohapporakenteessa alentaa kuitenkin merkittävästi peptidin fysiologista vaikutusta, ja mainitun kemiallisen rakenteen on katsottu olevan oleellinen maksimaalisen fysiologisen vaikutuksen syntymiseksi· (A«V· Schally et ai, Biochem. Biophys, Ros· Cornmun., 4, 366 (1972)).
Hiljattain ovat Monahan et ai julkaisseet "Biochemistry”:ssa, voi· 12, No 23, sivut 4616—4620 (ly73), että heidän syntetisoimistaan LH—RH—analogeista, kuten (Ala6)LH-RH-, (D-Ala6)LH-RH, (Val6)LH-RH, (D-Val6)LH-RH, (Pro6)LH*RH
3 60859 ja (D-Pro^)LH-RH, (D-Ala^)LH-RH:11a oli voimakkain teho, joka oli 350...450% alkuperäisen LH-RH:n arvosta. Kirjallisuudesta nähdään edelleen, että LH-RH-analogit, joiden 6-asemassa on D-aminohappo, jonka sivuketjumäärä on suurempi kuin D-Ala:n, ovat pienitehoisempia kuin alkuperäinen hormoni. Edellämainituista tunnetuista seikoista huolimatta keksijät valmistivat polypeptidejä (I), joissa on 6-asemassa suuremman sivuketjumäärän omaava D-aminohappo kuin D-Ala:ssa, sekä tutkivat niiden LH-RH-tehoa ja havaitsivat yllättäen, että näiden polypeptidien (I) teho oli ainakin 1000 % suurempi kuin alkuperäisen LH-RH:n teho.
Tämä keksintö on tuloksena näistä yllättävistä havainnoista.
Tämän keksinnön päätarkoituksena on siten aikaansaada uusia dekapeptidi-amidijohdannaisia (I), joilla on voimakas ovulaatiota aikaansaava vaikutus .
Toisena tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada menetelmä deka-peptidiamidijohdannaisten (I) valmistamiseksi.
Keksintöä selvitetään tarkemmin seuraavassa.
Dekapeptidiamidijohdannaista (I) valmistetaan menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että reagenssi (A), jona on L-pyroglutamiinihappo tai peptidiketju, jonka N-pääteaminohappona on L-pyroglutamiinihappoyksikkö ja joka samalla käsittää siitä eteenpäin edellämainitun aminohapposar-jan, kondensoidaan reagenssin (B) kanssa, joka on amiinikomponentti, joka vastaa dekapeptidiamidijohdannaisen (I) muuta osaa, jolloin molemmat reagenssit (A) ja (B) voidaan haluttaessa suojata suojaryhmän tai -ryhmien avulla sekä sitten poistetaan suojaryhmä tai -ryhmät, silloin kun näitä on käytetty.
Reagenssi (A) on siis L-pyroglutamiinihappo tai peptidiketju, jonka N-pääteaminohappona on L-pyroglutamiinihappoyksikkö ja jossa samanaikaisesti on tästä eteenpäin kaavan (I) mukainen aminohapposarja, sekä reagenssi (B), joka kondensoidaan reagenssin (A) kanssa, on amiinikomponentti, joka vastaa dekapeptidiamidijohdannaisen (I) muuta osaa, ja reagenssit (A) ja (B) ovat valinnaisesti suojattuja.
Reagenssin (A) sekä reagenssin (B) perusyhdistelmiä on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
i ϊ ! ; 4 60859 j
Taulukko 1 P.eagenssi Yhdis^v telmä \. ! ____-__! 1 (Pyr)Glu-OH H-His-Trp-Ser-I^-R2- R^-Arg-Pro—Gly-I'IH2 2 (Pyr)Glu-His-OH H-Trp-Ser-R-j-Rg-Rj-
Arg-Pro-Gly-WH2 3 (Pyr)Glu-His- H-Ser-Rj-H^-R^-Arg-
Trp-OH Pro-Gly-NH2 4 (Pyr)Glu-His- H-R^-Rp-R-j-Arg-Pro-
Trp-Ser-OH Gly-NH2 5 (Pyr )Glu-His- II-R^R^-Arg-Pro-
Trp-Ser-R-j-OH Gly-NH2 6 (Pyr)Glu-His- H-R^-Arg-Pro-Gly-
Trp-Ser-R^-R2-0H NH2 7 (Pyr)Glu-His- H-Arg-Pr o—Gly-MH2
Trp-Ser-R^-Rp-
R^-GH
8 (Pyr)Glu-His-Trp- H-Pro-Gly-NH2
Ser-R1~R2-R^-Arg-
OH
9 (Pyr)Glu-His-Trp- H-Gly-ÄL,
Ser-R-,-Rp-R,-Arg-
Pro-OH
10 (Pyr)Glu-His-Trp- NHj
Ser-R^-Rg-R^-Arg-Pro-Gly-OH
-1------*-1---- 60859 5
On myös ennestään tunnettua, että yleiskaavan (II) b4co-ch2ch2ch(nh2)co- (II) esittämä auojattu L-glutamyyliryhmä (jossa kaavassa on alkoksiryhmä (esim* netoksi, etoksi, n-propokei, i-propoksi, n-butoksi jne.), aralkyyli-oksiryhmä (esim. bentsyylioksi jne.) tai amino) voidaan helposti muuttaa itse Ir-pyroglutamyyliryhmäksi:
H
°VA C0“
XJ
saattamalla se kosketukseen emäksen kanssa (esim· ammoniakin) tai hapon kanssa (esim. etikkahapon) sekä että ryhmä (il) on tässä suhteessa ekvivalentti itse L-pyroglutamyyliryhmän kanssa. Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä on ymmärrettävä, että reagensain (a) L-pyroglutamyyli (te. (Pyr)-Glu) ei tarkoita ainoastaan itse I^-pyroglutamyy li ryhmää vaan myös kaavan (II) suojattua L-glutamyyliryhmää. Silloin kun reagensain (i) (Pyr)Glu-tarkoittaa ryhmää (il), tämä ryhmä (il) on helposti muutettavissa itse Ir-pyroglutamyyliryhmäksi sinänsä tunnetuilla tavoilla.
Tämän keksinnön mukainen kondenseitioreaktio voidaan suorittaa kondensaa-tiomenetelmillä, joita käytetään peptidi sidosten muodostamis·saa. Tällaisia ovat DCC/feONB-menetelmä (Belgialainen patentti No 796 399), atsidi-meneteinä, happoanhydridimenetelmä, sekoitettu happoanhydridimenetelmä, DCC**mene-telmä, aktiivista esteriä käyttävä menetelmä, Woodward-reagenssi—K-menetel-mä, karbodi-imidiatsoli-menetelmä, hapetus-pelkisty«-menetelmä ynnä muut (The Peptides, Voi. 1 (I960), Schröder and Lubke, Academic Press, New York, Ό.Ι.Α.).
Ennen kondensaatioreaktiota karboksyyli- ja aminoryhmät, jotka eivät ole mukana mahdollisessa reaktiossa tai aktivoi karboksyyli- tai/ja aminoryhmiä, jotka osallistuvat reaktioon, voidaan suojata sinänsä tunnetulla tavalla. Lähtöaineen karboksyyliryhmät voidaan suojata metallisuoloinaan (esim. natrium- ja kaliumsuoloina) tai estereinä (esim. metyyli-, etyyli, bentsyyli-p—nitrobentsyyli-, t-butyyli- tai t-amyyliestereinä).
Lähtöaineiden aminoryhmien suojaryhmät voivat olla mitä tahansa tavallisia arainoryhciien suojaryhmiä peptidisynteeseissä, esim. bentsyylioksikarbonyyli, β 60859 t-butoksikarbonyyli, isobornyylikarbonyyli jne. Hietidiinin iminoryhmä voidaan suojata jollakin tavallisella suojaryhmällä, kuten bentsyyli-, toayy-li-2,4-dinitrofenoli-, t-butokeikarbonyyli- tai karbobentsoksiryhmillä. Seriinin hydrokayyliryhmä voidaan suojata tavallisella suojaryhmällä, kuten bentsyyli-, t-butyyli- ja muilla eetteriä muodostavilla ryhmillä· Tyrosiinin hydroksyjrliryhmä voidaan suojata bentsyyli-, t-butyyli— ja muilla eetteriä muodostavilla ryhmillä, arginiinin guanidinoryhmä voidaan suojata sellaisilla ryhmillä kuin nitro, tosyyli, karbobentaoksi, isobornyylioksikarbonyyli tai adamantyylioksikarbonyyli. Esimerkkeinä lähtöaineiden aktivoiduista kar-boksyyliryhmistä voidaan mainita vastaava happoanhydridi, atsidi, aktiiviset esterit (alkoholien kanssa muodostetut esterit (esim· pentakloorifenoli, 2,4,5—trikloorifenoli, 2,4-dinitrofenoli, syaanometyylialkoholi, p-nitro— fenoli, N—hydroksi—5—norborneeni—2,3—dikarhoksi-imidi, N—hydroksi«ukkinimi— di, N—hydroksiftaalihappoimidi tai N-hydroksibentsotriatsoli) jne. Lähtöaineiden aktivoituna aminoryhmänä voi olla esimerkiksi vastaava fosforihappo-amidi·
Seuraavassa taulukossa on esitetty eräitä tällaisia karboksyylin ja amino-ryhmien yhdistelmiä aineissa (A) ja (B).
Taulukko 2
Yhdi s teiniä-_Lähtöaine esimerkki (A) (B) COOH NH^ COOH NH^ 1* vapaa suojattu suojattu vapaa 2 aktivoitu suojattu vapaa vapaa 3 vapaa suojattu suojattu aktivoitu (Huomautus) Tähdellä * merkityssä tapauksessa reaktioaysteemissä on edullisesti mukana dehydrausaine (esim. karbodi-imidi, kuten di syklohekayylikarbodi-imidi).
Tämän keksinnön mukaisen reaktion kulku on esitetty seuraavassa kaaviossa· 60859 7 <ο h 1 3 as
0 P
a »
. M
a «-n «o I
•H <0 » TJ
IS P ® ft φ I—I ®
O H
'—x ® *P i>%
o « p OP
p gO ¢0 ;(0 W
B « -P a ·Η N rl ® M ® Jd
a or* p :® —I
2; a, ι-t ο ih ® 1 o cm ® e» ►» a -.a ad p a —· :ot a 1¾ a a ·· a OE® I Ο β> CM « 1 JS :0 ►> Ä -H 0 "Τ' 0 h h :d *h U *h e u u a a» a -p r-i ft a a 1 «λ m +j r-i j ·η .. o :d o >» ·· CM be Oh h rH U · >> £j
Oh 3 (S 0« Ό Brnca 55 -<4 CO a 1 a ►, CM .H <n cm 1 eg bt a a w » p -h w eo w o M J4I5K»®*Ä
« --.> » -<ί ^ I λ p I
1 ~ ) · \ ί» ►»
CM 00 g Ο <P O ·* β rH
rt rt ·ρ o ca p :® <p e> t 7 « o 7 » * ^ i
ώ CM « Ο -Η « P O
rt ^ .p m o ® t» m d Pt ft ·β e it * o v 1 « i .p cm bt a > a be P « O h :S 1 -H h
« -25 *-HC BOM
«rt I Λ ft o ] »25 eo ►, ft P eo a o rt w> « -p rt
® a I <a Xi as I
a I CM ··“» * CM
a u rt o -h » rt o o I a « ►» i
(4 0 -t « a r-H rP
rt rt
l I
• 'o' ...........\ ® V ®
\ B PH ^ CO ^ CO
Ο -P ® rH I I
O » ►> p A A
:® Q :eJ ® P > M h
S B ' « H H
J3 · Μ ·Ρ 1 1 >»Β>»θΛβ * « Μ ·ρ M P <ρ ·ρ ·Η ·Ρ eo β ο οο φ Cm CÖ
•*-J φ ·Γ-3 -H Pi o 1 I
0 — o o -*-> a a a a o. a -p ή >p
« o » φ « O O
1 -p i a a « --- ^
rH P p ΐ4 >H M H M M
rt « rt a p ►* rt ►* >* 1 « I 3 P >p I rt rt h»M>>>.«M '-p — φ a » m t>> p φ (O Φ A CQ«fP« CO + O iz 1 -o as M ! a, a o o o p i ft m o a m a ® a m
EH M H CO Jd rt H
1 i l
•H «H «H
ta V rt v rt b * I * Ä
pH fp pH
o o ca
7Γ M M
£ 5 £ β 60859 Tämä reaktio voidaan suorittaa, kun läsnä on liuotinta. Liuotin voi olla jokin peptidikondensaatioreaktiossa yleensä käytetty liuotin. Esimerkkeinä voidaan mainita vedetön tai vettä sisältävä dimetyyliformamidi, dimetyyli-suli ok ei di, pyridiini, kloroformi, dioksaani, dikloorimetaani, tetrahydro-furaani sekä näiden liuotinten sopivat seokset.
Reaktioläcpötila on alueella, jota voidaan käyttää peptidisidosten muodostumiseen johtavissa reaktioissa, esim. alueella noin —20 °C - 30 °C. Edelleen tämän keksinnön mukaisten mahdollisten yhdisteiden aikaisemmat vaiheet (suojatut peptidit) voidaan myös helposti valmistaa kiinteässä faasissa tapahtuvilla reaktioilla.
Kun tarkoitettu kondensaatioreaktio on tapahtunut loppuun, suojaryhmät poistetaan tavalliseen tapaan, milloin näitä ryhmiä on. Tällaisia tavallisia menetelmiä on katalyyttinen pelkistys, kun läsnä on katalysaattoria, esim. palladiummustaa, palladiumhiiltä, platinaa tai vastaavaa, solvolyysi fluo-rivedyn, trifluorietikkahapon tai vastaavan avulla, sekä pelkistys natrium-metallilla nestemäisessä ammoniakissa· Käin valmistettu peptidi (l) voidaan ottaa talteen reaktiotuotteesta menetelmillä, joita tunnetaan peptidien talteenotosta, esim. uuttamalla, hajoittamalla, pylväskromatografialla jne.
Tämä reaktio voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla kiinteää faasia käyttö»· väliä menetelmällä.
Peptidi (i) voidaan ottaa talteen myös suolana tai kompleksisena metalli-yhdisteenä·
Hapoista, jotka voivat muodostaa suoloja peptidin (i) kanssa, voidaan mainita epäorgaaniset hapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo, perkloorihap-po, typpihappo, tiosyaanihappo, rikkihappo, fosforihappo jne., sekä orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, maitohappo, pyruviinihappo, oksaalihappo, ntclonihappo, raeripibkahappo, male-iinihappo, fumaarihappo, antranyylihappo, kanelihappo, naftaleenisulfonihap-po ja sulfanyylihappo.
Peptidien (I) kanssa kompleksisia metalliyhdisteitä muodostavista metalleista voidaan mainita mm. sinkki, nikkeli, koboltti, kupari ja rauta. Näitä metallikompleksiybdisteitä voidaan valmistaa tavallisilla menetelmillä, 9 60859 esim. saattamalla peptidi (l) reagoimaan metallihydroksidin tai -oksidin kanssa, kun pH on noin 6-8· Tämän keksinnön mukaisilla polypeptideillä (i) on LH—RH-vaikutus (keltahor-monia vapauttava hormoni-) ja siksi ne pystyvät edistämään LH:n (keltahormo-nin) eritystä sekä FSH:n (munarakkulahormonin) eritystä. Näin ollen poly-peptidit (l) ovat käyttökelpoisia lääkkeinä ovulaation aikaansaamiseksi naisilla ja eräillä eläimillä (esim. rotilla, lampailla, sioilla, lehmillä, tammoilla, viiriäisillä ja kanoilla). Peptidejä voidaan käyttää myös muihin lääketarkoituksiin, joihin käytetään tavallista LH-RH-, LH- ja FSH- valmistetta.
Koska polypeptidien (i) LH-RH-vaikutua on noin 10-26-kertainen luonnossa esiintyvään LE-RH:aan verrattuna, niiden annostus voidsan määrätä kutakin tarkoitusta varten ottamalla huomioon tämä moninkertainen vaikutus samanaikaisesti muiden vaikutusten (esim. kohde sekä taudin laatu) kansaa. Sopiva annos voi olla esimerkiksi noin 5 ng (nanogrammaa) - 10^ug päivässä ruumiinpainon kiloa kohti·
Polypeptidejä (i) annetaan anaisijaisesti muuta tietä kuin suun kautta (esim· ruiskeena tai peräsuolen tai vaginan kautta), vaikkakin eräissä tapauksissa antotapa voi olla myös suun kautta.
Käytettävisaä annostuamuodoisaa voivat olla esim· ruiske, auppoaitoriot, pessaarit ja jauheet· Ruiskeet voidaan valmistaa liuottamalla noin 10 )T — SOOjf* polypeptidiä (l) 1 ml:aan fysiologista keittosuolaa. Pöly-peptidejä voidaan myös valmistaa lyofiileiksi ampulleiksi, joihin on lisätty mannitolia täyteaineeksi, niin että niitä voidaan antaa ruiskeina satunnaisesti käytettäessä· Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttökelpoisia lähtöaine-peptidejä voidaan valmistaa joko peptidisynteeseistä tunnetuilla menetelmillä tai käyttämällä kulloinkin sopiviksi havaittua menetelmää·
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu selventämään keksintöä·
Esimerkeissä seuraavat lyhenteet tarkoittavat ohutkerroskromatografian Rf-arvoa piigeelillä seuraavi11a liuotinaineilla: ιο 60859
Bf*: kloroformi - metanoli - etikkahappo, 9:1:0,5 2
Bf : etyyliasetaatti - pyridiini - etikkahappo - reel, 30:10:3:5 0
Bf : n-butanoli - etyyliasetaatti - etikkahappo - vesi, 1:1:1:1
Esimerkki 1 (Pyr)Glu-Ei a—Trp—Ser—Phe—(d)—Nva—Leu-Arg—Pro—Gly—NH^: n valmi etus a) Z-(D)-Nva—Leu—Arg(N0g)-Pro—Gly-NHgi valmistus
Liuokseen, joka sisältää Z—(D)-Nva-OH:a (380 mg), Η-Leu—Arg(N0g)-Pro-Gly-NHgja (690 mg) ja H0NB:a (300 mg) 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 340 mg DCC:a 0 C:ssa, samalla sekoittaen· Sekoitusta jatketaan 2 tunti a 0 °C:esa sekä vielä 10 tuntia huoneen lämpötilassa* Beaktioseos suodatetaan muodostuneen disykloheksyyliurean poistamiseksi ja suodos haihdutetaan kuiviin. Saatu jäännös liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja liuos pestään 4-prosenttisells natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä· Pesty liuos kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin yläpuolella ja haihdutetaan kuiviin, Sitten jäännös hierretään etyyliasetaatin (25 ml) ja eetterin (25 ml) seokselle, jolloin saadaan valkeaa jauhetta, joka otetaan talteen suodattamalla sekä seostetaan uudelleen etanoli—eetteristä; 23 o 1 saanto 1,12 g, (c^)jj -50,5 (c-1,1, metanoliasa), Bf -0,32.
Analyysi kaavalla Cg^O^ lasketut arvot C 03,32, H 7,27, N 19,43 aatu C 53,49, H 7,56, N 19,19 b) (Pyr)Glu-His-Trp-Ser—Phe-(D)-Nva-Leu— Arg-Pro-Gly-NH^n valmistus Z-(D)-Nva-Leu-Arg(N02)-Pro-Gly~NH2:a (1,0 g) liuotetaan 10 mitään 25-prosenttista bromivetyä etikkahapossa ja liuos sekoitetaan 50 minuutin a— jän. Beaktioseos laimennetaan 200 ml:11a kuivaa eetteriä, jolloin syntyy saostuma, joka otetaan talteen suodattamalla ja pestään hyvin kuivalla eetterillä, Saatu jauhe kuivataan natriumhydroksidin yläpuolella alennetussa paineessa. Tämä jauhe liuotetaan 10 ml;aan dimetyyliformamidia yhdessä (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Phe-OHtn (1,0 g) ja H0NB:n (400 mg) kanssa. Liuos jäähdytetään 0 °C;een ja tähän lisätään DCC:a (400 mg), samalla sekoittaen. Sekoitusta jatketaan 6 tunnin ajan 0 °C:ssa sekä vielä 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Beaktioseos suodatetaan muodostuneen disyklohekqryliurean poistamiseksi, ja suodokseen lisätään 100 ml eetteriä, jolloin saadaan saostuma, joka erotetaan suodattamalla. Tämä saostuma liuotetaan 10-prosenttiseen etanolin vesiliuokseen ja liuos saatetaan kulkemaan polystyreenihartsipylvään läpi (Amberlite XAS—2 (150—250 mesh, 3,5 x 25 cm), Bohm & Haas Co.Ltd. U.S.A.^ li 6 0 8 5 9 ja pylväs eluoidaan asteittaisella menetelmällä 10-prosentti sei la etanolin vesiliuoksella ja 100-prosenttisella etanolilla (500:550 ml). Pääfraktio (380—520 ml) otetaan talteen ja haihdutetaan kuiviin· Jäännös liuotetaan 5 rljaan kuumaa metanolia ja säestetään lisäämällä etyyliasetaattia, jolloin saadaan suojattu dekapeptidiamidi. 1,41 gt ( )2"* - 35,4 0 (c-0,12 metano- lissa), Rf2«0,20, Rf3~0,56.
Suojattu dekapeptidiamidi (500 mg) liuotetaan 5 mljaan vedetöntä fluori-vetyä, ja samalla liuotetaan myös 0,5 ml anisolia, -70 °C:ssa. Kun liuosta on sekoitettu 30 minuutin ajan -5 °C:ssa, fluorivety poistetaan haihduttamalla· Saatu jäännös liuotetaan 20 ml:aan vettä, ja liuos uutetaan kahdesti 10 ml:lla etyyliasetaattia. Yesikerros saatetaan karboksimetyyliselluloosa-pylvääseen (2 x 33 cm) ja pylväs eluoidaan asteittaisella menetelmällä käyttäen eluaattina ammoniumssetaattipuskuria (0,005 M, pH 6,8 (500 ml) —-0,2 M, pH 6,8 (500 ml))· Pääfraktio (420 ml - 680 ml) otetaan talteen ja no lyofiloidaan, jolloin saadaan valkeaa jauhetta» Saanto 380 mg, (o()£ - 32,4° (c-0,52,1 etikkahapossa), Rf2»Q,05, Rf3«Q,68.
Aminohappoanalyysi: His 1,01) Arg 0,98) Trp 0,87) Ser 0,94) Glu 1,00)
Pro 1,02) Gly 1,00) Nva 1,01} Leu 1.,00) Phe 0,97 (peptidipitoi suu s 84 jt).
Esimerkki 2 (Pyr)G1u-Hi s-Trp-Ser-Tyr-(D)-N1e-Leu-Arg-Pro —Gly—NH^tn valmistus menetelmällä kiinteässä faasissa a) BOC-Gly-hartsin valmistus 60 mljaan kloroformi-etanolia (2:1) lisätään 10 g kloorimetyylihartsia (Cl-pitoisuus 2,0 mmol/g), minkä jälkeen lisätään 10,5 g B0C-Gly:a ja 8,4 ml trietyyliamiinia. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia ja sitten kuumennettuna 24 tuntia. Hartsi otetaan talteen suodattamalla ja pestään hyvin dimetyyliformamidilla sekä edelleen etanolilla, vedellä, etanolilla ja eetterillä sanotussa järjestyksessä, sekä kuivataan· Saanto 17,55 g. Amino-happoanalyyei osoittaa, että tämä hartsi sisältää 0,88 millimoolia/gramma BOC-Gly:a* b) (Pyr)Glu-His(Tos)-Trp-Ser{Bzl)-Tyr(Bzl)-D-Nle-Leu-Arg(Tos)-Pro-Gly- hartsin valmistus 12 60859
Automaattisen peptidi-syntetisoi jän (malli: APS-800, Simadzu Seisakusho K.K., Japani) reaktioastia panostetaan 2,177 g:11a BOC-Gly-hartsia, joka on saatu kohden a) mukaisesti, ja annetaan sen paisua dikloorimetaanin kanssa 12 tunnin ajan. Sitten seuraajat aminohapot syötetään allamainitussa järjestyksessä.
BOC-Pro, BOC—Arg(Tos), BOC-Leu, BOC-D-Nle, BOC-Tyr(Bxl), BOC-Ser(Bzl), BOC-Trp, BOC-His(Tos), (Pyr)Glu.
Bikloorimetaani (3x3 minuuttia) 50 trifluorietikkahappo/dikloorime- taani (10 min ja 30 min) ·* dikloorimetaani (3x3 min) ^ etanoli (3x3 min) dikloorimetaani (3x3 min) ·> 10 tri e tyyli amiini /kloroformi (10 min) > kloroformi (3x3 min) -e dikloorimetaani (2x3 min) BOC-aminohappoanhyd-ridi (valmistettu BOC-aminohaposta ja DCC:sta tavalliseen tapaan) (30 min ja 60 min) > asetylointi (etikkahappoanhydridillä dikloorimetaanissa ja tri-etyyliamiinissa) (1 tunti) -► dikloorimetaani (3x3 min) (vain (Pyr)Glu kon-densoidaan suoraan DCC:n kanssa dimetyyliformamidissa).
Lopuksi hartsi pestään etanolilla, kloroformilla ja dimetyyliformamidilla* Sitten se pestään eetterillä ja kuivataan. Saanto 6,20 g· e) (Pyr)Glu-His(Toe)-Trp-Ser(Bzl)-Tyr(Bzl)-D-Leu-Leu-Arg(Toe)-Pro-Gly- NHgjn valmistus 50 ml:aan ammoniakilla kyllästettyä metanolia suspendoidaan 2,622 g kohdan b) mukaisesti valmistettua hartsia ja suspendiota sekoitetaan huoneen lämpötilassa 70 tunnin ajan.
Hartsi otetaan talteen suodattamalla ja peatään dimetyyliformamidilla· Suo-dos ja pesunesteet yhdistetään ja yhdistettyä liuosta käsitellään eetterillä. Menetelmällä saadaan 1,187 g epäpuhdasta jauhetta.
588 mg tätä tuotetta puhdistetaan kuivassa pylväässä, jossa on 50 g pii-geeliä, ja käytetään kehittimenä metanolin ja kloroformin seosta, jolloin saadaan 186mg haluttua tuotetta.
d) (PyrjGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-Gly-NHgjn valmistus
Sun liuoksessa on mukana 0,2 ml anisolia ja 0,2 ml merkaptoetanolia, 173,3 mg suojattua, kohdan c) mukaisesti saatua peptidiä liuotetaan 5 mljaan i3 60859 kuivaa iluorivetyä ja Huoata sekoitetaan O °C:saa 1 tuimin ajan. Sitten ae väkevöidään kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan 20 ml;aan vettä· Liukenematon aines poistetaan suodattamalla ja suodos saatetaan kulkemaan voimakkaasti emäksisen anioninvaihtohartsi—pylvään (Amberlite IRA-410, asetaattimuoto, Rohm & Haas, Co·, Ltd#, U»S»A.) (1,5 cm x 20 cm) läpi· Sitten neste puhdistetaan karboksyylimetyyliselluloosan avulla (1,5 x 22 cm; asteittainen eluutiomenetelmä, jossa käytetään 0,005 M - 0,2 M ammoniumsse-taattia, jonka pH on 6,8) sekä polystyreenihertsin avulla (Amberlite XA]>~2, Rohm & Haas Co., Ltd·, U.S*A·) (1,5 z 7,5 cm) asteittainen eluutiomenetelmä, jossa käytetään 5 - 70-prosenttista etanolin vesiliuosta)· Eluaatti geeli suodatuskromatografoidaen sitten Sephadez LH—20$Ha (Pharmacia Pine
Chemical?, Ruotsi) (0,9 z 53,5 cm) 0,1 N etikkahappo). Menetelmällä saadaan , , v 24 o / 39 mg haluttua yhdistettä· (r\ )p - 40,5 (c-0,5 5-prosentti sesaa etikkaha— possa). Aminohappoanalyysi (happohydrolyyei, kun läsnä on tioglykolihappoa)j Glu 0,97» His 0,97) Trp 0,94) Ser 0,88) Tyr 1,0) Leu 1,00) Nle 1,06)
Arg 1,03) Pro 1,00) Gly 1,03 (87 %),
Esimerkit 3-13
Esimerkissä 2 selostetulla menetelmällä, mutta käyttäen eeuraavaasa taulukos» sa lueteltuja lähtöaineita, valmistettiin taulukossa luetellut dekapeptidi- amidit (i).
14 60859 3 2 P* pi 0 <D Φ Ο) φ φ , η! η! h! Hl h! » ,1 I I I f - •go o o o o 3 ® .> o o o o o 2 .0 t _w Μ_ «__m__m *> •SqC)>-t Pi cö ft •H -3 Η Φ rO > X!
Φ CQ Hh CO EH
O :o I I I I I
••H-pQ O'-' O pq pq
<0 J3 I I H I I I
:o :aj o O tSJ O O O
ti^oom o o o % v m__pq ^ pq__m__pg , Π £ — — ^ ^ ^
n « H H H H H
.2 N Cs! N N N
« m pq pq pq #iC ft ft ft Ph ft ft ^ P^> Φ ® Eh Eh £h Eh eh
B « 1 1 1 < I
•g ® o o o o o " * o o o o o W pq pq pq pq pq •H |H H rH r- OcsjOf-go ct>h o h co co o o cn co ® οσ>ο<τ\ oomoomts crscrsocqcq σ>οοσ>σ^ ···· ····· ····· ·«···
.£· rlHHO HOHOO OOHOO OHHOO
Λ S M ft O q ttf) ft o pi ft ttf ft O cö ft H3 ft pi >> ft X 5 ΡΦΡΦ ft φ ft X) >> P 0) P > >! ΡΛΗΗ >,
3 O <q CO PM Hi <a) CO Pq << Eh <; CO pq a &h < Eh ΰϋ B
3 c-
S* gj, ««· * ·> ·* 4». · * · ». I» »·. · ·> · *- * *· «·. · ·. «*. «*. ·» *«S MS 4*S
£, « CM C"- Ο MO so cnoc^o O CM O H CO HsnCMOO
^ JO ΟΦΟΟσι CPCOOCTsO OC^OOCO OOMPOO
o ....................
® HO H I—I O OOi—I O Η H O H HO ) rf Ο Ο i—I rH
•H
£ rapqp3>>pH rapqpJ^pS n pi, 3 >, pi o ftp o p ~ tH ft i—1(-1-¾ Ή ft H H (1) ·Η ft rH Η Φ -H ft Φ ft φ __^_ffitqci)ci>6-H κ επ e> ci> hi cg eh e? ei hi pq co pq i-q ITS - — 'l • I I o I !
O H ® O ja o o O O
II 5 „ ?« 2 ® CM cr> its £8-.2-51 ^ ro· ^
M ^ flOOD I III
Ο *H *H ©«* o rt ·-* ________________________
•H
PS pi pl pi 6 (¾ ω φ φ φ β} fti nq h! h! -------—- Ό •H ^ H PS CÖ ft vh w <υ x> > x- ph-— .¾ co <tj fe; e-t
® I I I I I
g- pq q pq q
CO
J*------ Λ rH ft ft U ft
Ph
Eh H C-h__6h_ , ä
-H t, fH, Hf IPs MO
9) 0) H b 60859 ί 2 d Γ< 3 Φ
Φ 0) φ Φ H
, Ρ Ρ P P M
'll I I I
•goo o o o ® o o o o o fl w__p__E__E3__EB_ φ m .
Ό a Φ 0) 4-5 Φ £3 •h *h ( i xJ φ xi P 3 0)®i3 PM S PM 3 ö :o I I I I I £ •H-PQ p p p P £ 5-5 1 ί I 1 ί * ;o« O o o o o ^ ^ o o o o o 3 v pq__w__«__«__w_ ^___ CJ ο ί—I <—I rH Ή
V N N N N
0 pq pq pq pq •X -X U Pi Pi Φ Pi
Pi ί>> κΌ Xj « ® E-t Em eh PM &m £ 3 ί ί ί ί ί 3 " o o o o o m .2, o o o o o w ^ pq pq pq PQ pq
CTI σ> CT. 00 m3 OOJCO^O 00 00 00 O OCOOPOOO
„ CTi CO CTi CTI σ> ΟσΌίΡΌ CTiCTNCTiO ocooc^ct» £ ddddd HodoH oooh hopoo *3 tiDM O q M ty) Pi O -E> Pi tiD M O q tlQ Pi O pi Pi a Ph Φ Ph Φ >i Pn <D Pi <D >J Pi 1’ P O P 0) pq >1
« < CO PM P Em <J CO PM S EH < CO PM P <!C0PM<=JEM
0 01 o t— oho οοσ>σ>οο o^-hoco ocMt^ooo 3 ocoooo cncocnoo ocoootri ocnoocn
0 γΗΟγΜγΗιΗ O O O H H rlOrlrI rl rl O rl H O
*e m P< 2 >. a) w pm pi >5 2 ra pm qs >> φ co cm ps >> φ «s; -H Pi Η Η P ·Η P r—I Η Φ Ή Pi r—I Η x! ΉΡγΗΗΗ __ pqeneiOPM qqEMctiOi-q pq Em o c!> pm «επόΟΗ LP>
• I I fl I
o v ύ o V O o o o II B p, o ^ O Ir\ ir\ Ο Φ a CO 3 · · · * '— ® ® J3 -*i CM CM CTi 00 O ® CO ·—ICO LTi 'ί' ^ fC\
cm Q M o ja -ri® I I I I
rs A « JC «I® a μ ή φφ kO -P -t-> >® £ t<~\ qi pi P Φ
£ pq Φ Φ Φ H
e p p p m Q.........
•H
Ό ' · φ -P 0) Pi
•H M CM ,£j Φ P X
£ —· « PM S PM <J
£· ί ί ί ί
£ Q P « Q
« *2 h Pi Pi φ Pi « (¾ >> >> XJ >> EM £h PM Em
•H
•M
•A *£ c- oo c* o
« φ «“"I
pa t i i ie 60859 j t 0 φ Φ φ . <U H H 1-1
J. »f S3 S3 V
nil I I
P o o o °
0 » O O o Q
® « PQ pq pq PQ
Ό Q------ •Η ·Η CD £-1 φ frt
H H « ä I
:SS 4 4h 4 «
Ph ,1 I H I I
ji O ON O O
:<d -p Q O pq O O
H pq pq ^ pq pq P---- cm v -—
P rH
0 >y tSJ
•h :«J cQ
Μ Λ C- g e p ω φ Φ £ 5 >> xj xj x<
•p a Ph Ph PM
n « I I I I
w ·-* ^ ο o o C O O o pq PQ pq pq •H •'i- C~- CT. L£> Η^ΟΙΛ Ο σι O O (Tl * CTvCOCPiCTi ocooo οοοοο^σ ···· ···« ·····
j* O rH O O HOHN HOHOO
5 Μ P Ο Φ ΜΡηΟΦ !Π O Cti Φ e in <u Sh h p o PH p a> p > x
o < CO Ph S3 <ScaPqS3 -aJCQpHfePM
a o, ... .. ·► .. ... ·- ·. .. .. ...
« lo Γ- o O (M ohcnjOC'- lo lo o CO cm λ σωοοο o co o o σα) o σσ 0 ...............
C O O H H rH rH O H H O O O rH O O
B co p. 3 >, φ coftqi>sQj co p, qs φ
^ Ή H H r—I £ -H p H H H
_ ^ ίΡ^ϋόΡ< Pi &-< o Pg ΚΡάΰΗ LP. —
• I
O J ® o o o
Sirjs n n jg m P^ lt\ ir\
_ o n * ·η n i°> CO CP
ΡΊ R li ® ^ <n m I I I
r? a ® λ v «> ö -H -H > Λ ^ »n ·p -p _ d cp φ cu φ
•h pH »—I H rH
I; S tn hH
.«----
•H
Ό ^ ^ <D CÖ H l-i C\J d) H > ^ ^ CO fe 5¾
£ I . I I
S.__Q · Q__Q
O
e H <U 0) Φ
See: -C x! xi 1 __Pj__Pj__Pj_
•H
Jri 1 Jd H >» H CM N"\ ^ H H H ! t 17 60859
Luettelo esimerkeistä LH-RH-analogi (IV) 1 2 3 4567 8 9 10 (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-R1-R2-R3-Arg-Pro-Gly-NH2 (I) _ R1 R2 R3
Vaatia Tyr,Phe D-Nle, Leu, muksessa D-Nva, Nle, esiinty- D-Ser, Ile vät mer- D-Abu, kitykset D-Phe, D-Thr, D-Met
Esimerkki _1__Ph e__D-Nva Leu 2 Tyr D-Nle Leu 3 Tyr D-Ser Leu _4__Tyr__D-Abu Leu _5__Tyr__D-Nva Leu _6__Tyr_ D-Thr Leu 7 Tyr D-Phe Leu _8 Tyr D-Met Leu 9 Phe D-Phe Leu 10 __Tyr_ D-Abu Ile 11 __Phe__D-Ser Nle 12 Phe__D-Nle Nle 13 Phe D-Nva Ile
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2744274 | 1974-03-08 | ||
JP2744274A JPS5726506B2 (fi) | 1974-03-08 | 1974-03-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI750682A FI750682A (fi) | 1975-09-09 |
FI60859B true FI60859B (fi) | 1981-12-31 |
FI60859C FI60859C (fi) | 1982-04-13 |
Family
ID=12221217
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI750682A FI60859C (fi) | 1974-03-08 | 1975-03-10 | Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande dekapeptidamidderivat |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3972859A (fi) |
JP (1) | JPS5726506B2 (fi) |
AT (1) | AT348693B (fi) |
BE (1) | BE826430A (fi) |
CA (1) | CA1072953A (fi) |
CH (1) | CH615661A5 (fi) |
CS (1) | CS186284B2 (fi) |
DE (1) | DE2509783C2 (fi) |
DK (1) | DK149862C (fi) |
ES (1) | ES435405A1 (fi) |
FI (1) | FI60859C (fi) |
FR (1) | FR2262995B1 (fi) |
GB (1) | GB1498048A (fi) |
HU (1) | HU174077B (fi) |
NL (1) | NL181658C (fi) |
NO (1) | NO145691C (fi) |
SE (1) | SE420718B (fi) |
ZA (1) | ZA751306B (fi) |
Families Citing this family (106)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2438350C3 (de) * | 1974-08-09 | 1979-06-13 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Peptide mit starker LH-RH/FSH-RH-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
AU497512B2 (en) * | 1975-04-15 | 1978-12-14 | Ici Australia Limited | Nona and deca-peptides |
US4215038A (en) * | 1978-10-16 | 1980-07-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides which inhibit gonadal function |
US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
US4318905A (en) * | 1980-06-23 | 1982-03-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide agonists of luteinizing hormone releasing hormone containing heterocyclic amino acid residues |
ZA815447B (en) * | 1980-08-29 | 1982-08-25 | Salk Inst For Biological Studi | Peptides affecting gonadal function |
PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
AU549053B2 (en) * | 1981-12-28 | 1986-01-09 | Beckman Instruments, Inc. | Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity |
JPS58125819U (ja) * | 1982-02-19 | 1983-08-26 | 名伸電機株式会社 | 積算電力量計用パツキン |
US4581169A (en) * | 1982-12-21 | 1986-04-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nona-peptide and deca-peptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
US4667014A (en) * | 1983-03-07 | 1987-05-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
US4481190A (en) * | 1982-12-21 | 1984-11-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
US4663435A (en) * | 1982-12-06 | 1987-05-05 | Merck & Co., Inc. | Bridged cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
US4581168A (en) * | 1983-02-21 | 1986-04-08 | Sanofi | Synthesis of hpGRF (Somatocrinin) in liquid phase and intermediate peptides |
US4530920A (en) * | 1983-11-07 | 1985-07-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH agonist |
US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
JP2653255B2 (ja) | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
CA2050425A1 (en) | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Yoshiaki Uda | Pharmaceutical composition and its mucous use |
ZA918168B (en) | 1990-10-16 | 1993-04-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release preparation and polymers thereof. |
US6031003A (en) * | 1991-08-23 | 2000-02-29 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US5763569A (en) * | 1991-08-23 | 1998-06-09 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | Calcium receptor-active molecules |
US6313146B1 (en) | 1991-08-23 | 2001-11-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US6011068A (en) * | 1991-08-23 | 2000-01-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US5688938A (en) * | 1991-08-23 | 1997-11-18 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US5518730A (en) * | 1992-06-03 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system |
DK0582459T3 (da) | 1992-08-07 | 1998-04-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremstilling af mikrokapsler af vandopløselige lægemidler |
US5962314A (en) * | 1993-02-23 | 1999-10-05 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Calcium receptor-active molecules |
US20040259113A1 (en) * | 1993-07-22 | 2004-12-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research, Hybritech Incorporated | Method for detection of metastatic prostate cancer |
US5516639A (en) * | 1993-07-22 | 1996-05-14 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Antibodies specific for human prostate glandular kallkrein |
US6103237A (en) * | 1993-07-22 | 2000-08-15 | Hybritech Incorporated | Stable variant hK2 polypeptide |
US5594091A (en) * | 1994-02-21 | 1997-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Matrix for sustained-release preparation |
EP0804593A1 (en) * | 1994-05-10 | 1997-11-05 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Recombinant hk2 polypeptide |
US6117455A (en) * | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
DE122005000033I2 (de) | 1994-10-21 | 2006-11-23 | Nps Pharma Inc | Kalzium-Receptor aktive Verbindungen |
US5837281A (en) | 1995-03-17 | 1998-11-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized interface for iontophoresis |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
US5981599A (en) | 1996-05-01 | 1999-11-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Inorganic ion receptor active compounds |
EP0813887A3 (en) * | 1996-06-20 | 1999-11-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | A device structure for iontophoresis |
US6479263B1 (en) | 1996-11-14 | 2002-11-12 | Baylor College Of Medicine | Method for detection of micrometastatic prostate cancer |
AU8259798A (en) | 1997-06-20 | 1999-01-04 | George G Klee | Method for detection of breast cancer |
US6737408B1 (en) | 1997-08-07 | 2004-05-18 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite, blood pressure, cardiovascular response, libido, and circadian rhythm |
US6087128A (en) | 1998-02-12 | 2000-07-11 | Ndsu Research Foundation | DNA encoding an avian E. coli iss |
US8609614B2 (en) * | 1998-07-22 | 2013-12-17 | Vanderbilt University | GBS toxin receptor compositions and methods of use |
US6803448B1 (en) * | 1998-07-22 | 2004-10-12 | Vanderbilt University | GBS toxin receptor |
US6339062B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-01-15 | Inkine Pharmaceutical Company, Inc. | Retroinverso polypeptides that mimic or inhibit thrombospondin activity |
AUPR074500A0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-09 | Monash University | Treatment of t cell disorders |
US20070274946A1 (en) * | 1999-04-15 | 2007-11-29 | Norwood Immunoloty, Ltd. | Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation |
US20040265285A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-30 | Monash University | Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration |
US20050042679A1 (en) * | 1999-04-15 | 2005-02-24 | Monash University | Diagnostic indicator of thymic function |
US20040259803A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Disease prevention by reactivation of the thymus |
US20040258672A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration |
US20040241842A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-02 | Monash University | Stimulation of thymus for vaccination development |
US20050020524A1 (en) * | 1999-04-15 | 2005-01-27 | Monash University | Hematopoietic stem cell gene therapy |
EP1203014B1 (en) * | 1999-08-06 | 2004-10-13 | Genentech, Inc. | Peptide antagonists of factor viia |
US6407211B1 (en) | 1999-12-17 | 2002-06-18 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Chimeric natriuretic peptides |
US20040001827A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-01 | Dennis Mark S. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
EP1757311B1 (en) | 1999-12-24 | 2009-02-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds |
US20050287153A1 (en) * | 2002-06-28 | 2005-12-29 | Genentech, Inc. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
CA2390691C (en) * | 1999-12-24 | 2016-05-10 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for prolonging elimination half-times of bioactive compounds |
US20060228364A1 (en) * | 1999-12-24 | 2006-10-12 | Genentech, Inc. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
US20060088512A1 (en) * | 2001-10-15 | 2006-04-27 | Monash University | Treatment of T cell disorders |
US7164002B2 (en) | 2002-02-06 | 2007-01-16 | Genentech, Inc. | FVIIa antagonists |
US7968080B2 (en) | 2003-08-20 | 2011-06-28 | The Regents Of The University Of California | Somatostatin analogs with inhibitory activity to growth hormone release |
MXPA06003014A (es) * | 2003-09-18 | 2006-06-23 | Raven Biotechnologies Inc | Kid3 y anticuerpos de kid3 que se unen a este. |
US20080279812A1 (en) * | 2003-12-05 | 2008-11-13 | Norwood Immunology, Ltd. | Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation |
JP4390568B2 (ja) * | 2004-01-19 | 2009-12-24 | 富士通株式会社 | 遅延測定システム |
US7572895B2 (en) * | 2004-06-07 | 2009-08-11 | Raven Biotechnologies, Inc. | Transferrin receptor antibodies |
JP2008515889A (ja) * | 2004-10-05 | 2008-05-15 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 毒性の低下した治療剤 |
EP1846767B1 (en) * | 2005-01-12 | 2012-06-06 | MacroGenics West, Inc. | Kid31 and antibodies that bind thereto |
WO2006083852A2 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-10 | Raven Biotechnologies, Inc. | Luca2 and antibodies that bind thereto |
WO2006084078A2 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Raven Biotechnologies, Inc. | Jam-3 and antibodies that bind thereto |
NZ556561A (en) * | 2005-02-02 | 2011-08-26 | Macrogenics West Inc | Adam-9 modulators |
US7572896B2 (en) | 2005-02-03 | 2009-08-11 | Raven Biotechnologies, Inc. | Antibodies to oncostatin M receptor |
EP1790656A1 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-30 | Nanokem S.A. | Solution-phase synthesis of leuprolide |
US20070197445A1 (en) * | 2006-01-18 | 2007-08-23 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite |
JP5601836B2 (ja) * | 2006-11-08 | 2014-10-08 | マクロジェニックス ウエスト, インコーポレイテッド | Tes7およびtes7に結合する抗体 |
ES2423055T3 (es) | 2009-04-20 | 2013-09-17 | Allergan, Inc. | Hidrogeles de fibroína de seda y usos de éstos |
PL219569B1 (pl) | 2010-02-19 | 2015-05-29 | Peptaderm Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Cykliczne tetrapeptydy i ich zastosowanie |
US8802091B2 (en) | 2010-03-04 | 2014-08-12 | Macrogenics, Inc. | Antibodies reactive with B7-H3 and uses thereof |
PH12018501083A1 (en) | 2010-03-04 | 2019-02-18 | Macrogenics Inc | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
JP6141831B2 (ja) | 2011-05-21 | 2017-06-07 | マクロジェニクス,インコーポレーテッド | ヒト及び非ヒトcd3に結合可能なcd3結合分子 |
EP2557163A1 (en) | 2011-08-12 | 2013-02-13 | SymbioGruppe GmbH & Co KG | Bacterially formed microcin S, a new antimicrobial peptide, effective against pathogenic microorganisms, e.g. enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC) |
EP2748182B1 (en) | 2011-08-23 | 2016-10-19 | President and Fellows of Harvard College | Peptide nanoparticles and uses thereof |
EP2751136B1 (en) | 2011-08-30 | 2017-10-18 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Natriuretic polypeptides |
WO2013103896A1 (en) | 2012-01-06 | 2013-07-11 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating cardiovascular or renal diseases |
US9487587B2 (en) | 2013-03-05 | 2016-11-08 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules that are immunoreactive with immune effector cells of a companion animal that express an activating receptor and cells that express B7-H3 and uses thereof |
RU2721707C2 (ru) | 2013-03-14 | 2020-05-21 | Макродженикс, Инк. | Биспецифичные молекулы, иммунореактивные с иммунными эффекторными клетками, экспрессирующими активирующий рецептор |
CA2911613A1 (en) | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Cgrp receptor agonist for hiv treatment or prevention |
PL3148580T3 (pl) | 2014-05-29 | 2021-07-12 | Macrogenics, Inc. | Trójswoiste cząsteczki wiążące, które wiążą się swoiście z wieloma antygenami nowotworowymi, i sposoby ich zastosowania |
MX2017004076A (es) | 2014-09-29 | 2017-07-04 | Univ Duke | Moleculas biespecificas que comprenden un brazo orientado a la envoltura vih-1. |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
GEP20227419B (en) | 2015-07-30 | 2022-10-10 | Macrogenics Inc | Pd-1-binding molecules and methods of use thereof |
MX2018004177A (es) | 2015-10-08 | 2018-09-11 | Macrogenics Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de cancer. |
CN108925136B (zh) | 2015-12-02 | 2022-02-01 | 斯特赛恩斯公司 | 特异于糖基化的btla(b和t淋巴细胞衰减因子)的抗体 |
MA44082A (fr) | 2015-12-14 | 2018-10-24 | Macrogenics Inc | Molécules bispécifiques présentant une immunoréactivité par rapport à pd-1 et à ctla-4 et leurs procédés d'utilisation |
WO2017180813A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Macrogenics, Inc. | Novel b7-h3 binding molecules, antibody drug conjugates thereof and methods of use thereof |
US10111929B1 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-30 | Ez Ip, Llc | Growth hormone releasing factor analogs and uses |
EP4041767A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-08-17 | StCube & Co. | Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof |
WO2021072277A1 (en) | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Stcube & Co. | Antibodies specific to glycosylated lag3 and methods of use thereof |
US11596665B2 (en) | 2020-06-23 | 2023-03-07 | Chanda Zaveri | Skin lightening formulations |
US11951203B2 (en) | 2020-08-26 | 2024-04-09 | Chanda Zaveri | Deep wrinkle vanishing compositions |
US11793746B2 (en) | 2020-10-01 | 2023-10-24 | Chanda Zaveri | Intense skin hydration systems and methods |
US20220110852A1 (en) | 2020-10-14 | 2022-04-14 | Chanda Zaveri | Pigment Stabilizers |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3835108A (en) * | 1972-02-15 | 1974-09-10 | American Home Prod | Process for preparing the releasing hormone of luteinizing hormone(lh)and of follicle stimulating hormone(fsh),salts and compositions thereof,and intermediates therefor |
US3896104A (en) * | 1974-05-22 | 1975-07-22 | American Home Prod | P-glu-his-trp-ser-tyr-d-lys-leu-arg-pro-gly-nh' 2 'and intermediates |
-
1974
- 1974-03-08 JP JP2744274A patent/JPS5726506B2/ja not_active Expired
-
1975
- 1975-02-24 AT AT138075A patent/AT348693B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-03 ZA ZA00751306A patent/ZA751306B/xx unknown
- 1975-03-03 CA CA221,126A patent/CA1072953A/en not_active Expired
- 1975-03-04 NL NLAANVRAGE7502564,A patent/NL181658C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-04 US US05/555,126 patent/US3972859A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-03-05 CS CS7500001485A patent/CS186284B2/cs unknown
- 1975-03-06 SE SE7502520A patent/SE420718B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-06 FR FR7507065A patent/FR2262995B1/fr not_active Expired
- 1975-03-06 DE DE2509783A patent/DE2509783C2/de not_active Expired
- 1975-03-07 CH CH294775A patent/CH615661A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-07 GB GB9539/75A patent/GB1498048A/en not_active Expired
- 1975-03-07 DK DK092775A patent/DK149862C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-07 BE BE154128A patent/BE826430A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-07 HU HU75TA1346A patent/HU174077B/hu unknown
- 1975-03-07 ES ES435405A patent/ES435405A1/es not_active Expired
- 1975-03-07 NO NO750763A patent/NO145691C/no unknown
- 1975-03-10 FI FI750682A patent/FI60859C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5726506B2 (fi) | 1982-06-04 |
NL7502564A (nl) | 1975-09-10 |
NO145691B (no) | 1982-02-01 |
FR2262995B1 (fi) | 1978-07-28 |
SE420718B (sv) | 1981-10-26 |
ES435405A1 (es) | 1976-12-01 |
CH615661A5 (fi) | 1980-02-15 |
FI60859C (fi) | 1982-04-13 |
CA1072953A (en) | 1980-03-04 |
ATA138075A (de) | 1978-07-15 |
HU174077B (hu) | 1979-10-28 |
AT348693B (de) | 1979-02-26 |
NO750763L (fi) | 1975-09-09 |
NL181658C (nl) | 1987-10-01 |
CS186284B2 (en) | 1978-11-30 |
DK149862C (da) | 1987-06-15 |
ZA751306B (en) | 1976-01-28 |
BE826430A (fr) | 1975-09-08 |
DE2509783C2 (de) | 1983-02-17 |
SE7502520L (fi) | 1975-09-09 |
NO145691C (no) | 1982-05-12 |
DK92775A (fi) | 1975-09-09 |
DK149862B (da) | 1986-10-13 |
US3972859A (en) | 1976-08-03 |
FI750682A (fi) | 1975-09-09 |
FR2262995A1 (fi) | 1975-10-03 |
JPS50121277A (fi) | 1975-09-23 |
NL181658B (nl) | 1987-05-04 |
GB1498048A (en) | 1978-01-18 |
DE2509783A1 (de) | 1975-09-11 |
AU7859475A (en) | 1976-08-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI60859B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande dekapeptidamidderivat | |
US4008209A (en) | Nonapeptide amide analogs of luteinizing releasing hormone | |
FI60553B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ovulationsframkallande nonapeptidamidderivat | |
FI56676C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya amidderivat av nonapeptid som befraemjar loesgoerandet av aeggceller | |
US5110904A (en) | Lhrh analogs | |
DK171483B1 (da) | Aminosyrederivater | |
JP2542362B2 (ja) | 新規ハロ低級アルキルグアニジノ置換アミノ酸化合物およびその製法 | |
IE920287A1 (en) | Lhrh antagonists | |
EP0171477A2 (en) | Amino acid-containing therapeutic compounds | |
US5698522A (en) | 6-position modified decapeptide LHRH antagonists | |
EP0400065A1 (en) | HORMONE RELEASE HORMONE RELEASE HORMONE (LHRH) ANALOGS. | |
Kiyama et al. | Studies on peptides. CXIII. Synthesis of the heptacosapeptide amide corresponding to the entire amino acid sequence of chicken secretin | |
EP0018182B1 (en) | Peptides having thymopoietin-like activity, therapeutic compositions containing them, and process for their preparation | |
US4001199A (en) | Novel polypeptides useful for treating diabetes and hypercholesteremia | |
EP0225746A2 (en) | Therapeutic decapeptides | |
US4876243A (en) | Vasopressin compounds | |
CA1298683C (en) | Therapeutic decapeptides | |
US4358440A (en) | Polypeptide and its production and use | |
JP2672677B2 (ja) | Lhrh同族体 | |
CA1249397A (en) | Process for preparing des-proline vasopressin antagonists | |
Flouret et al. | Design of novel bicyclic analogues derived from a potent oxytocin antagonist | |
EP0234935A2 (en) | Vasopressin compounds | |
Tsukamoto et al. | Synthesis of serum thymic factor (FTS) and two analogs | |
FUNAKOSHI et al. | Studies on Peptides. CL. Syntheses of [D-His2]-Analogs of Enkephalin and Adrenorphin and Several [D-Arg2] enkephalin Analogs | |
EP0364819A2 (en) | LHRH analogs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
MA | Patent expired |
Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES LTD |