NO135786B

NO135786B -

Info

Publication number: NO135786B
Application number: NO750902A
Authority: NO
Inventors: R Franzmair; H Pittner
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1974-04-05
Filing date: 1975-03-17
Publication date: 1977-02-21
Also published as: DE2505297B2; DE2505297C3; DK146006C; FR2266504A1; IL46926A0; YU39113B; ZA751851B; BE827582A; SU548207A3; HU171867B; AU7975775A; DE2559711A1; NL176853B; NO135786C; AT330769B; IL46926A; US3988345A; NL176853C; DK94175A; YU56075A

Description

Fra de Østerriske patenter nr. 248.428, nr. 250.244

og nr. 250.345 er det kjent at 2-arylamino-2-imidazolinderivater, spesielt forbindelsen 2-(2',6'-diklofenylamnio)-2-imidazolin,

har en utpreget hypotensiv virkning som er parret med en sedativ virkning.

Fra belgisk patent nr. 741.947 er det videre kjent N-aroylderivater av disse 2-arylamino-2-imidazolinderivater,

f.eks. 2-[N-benzoly1-(2',6'-diklorfeny1)-amino]-2-imidazolin, hvilke likeledes har'en hypotensiv og samtidig sedativ virkning.

Til fremstilling av disse 2-arylamino-2-imidazolin-derivater, fremfor alt 2-(2',6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, benyttet man til nu i første linje fremgangsmåter som beror på kondensasjon av etylendiamin med aniliner som var substituert tilsvarende slike derivater, i hvilke aminogruppen på forhånd var overført i en tiourinstoff-, isotiuronium-, guanidin- eller isocyaniddihalogenidgruppe. (Se de østerriske patenter nr. 248. 428, nr. 250,.344, nr. 250.345, nr. 278.000, nr. 278.776 og nr. 284.838).

Disse fremgangsmåter har imidlertid alle den mangel

at det kun oppnås relativt lave utbytter, hvorved man også måtte ta med på kjøpet at det i mange av disse fremgangsmåter oppst en ubehagelig utvikling av svovelholdige gasser slik som f.eks. H2S.

For 2-arylamino-2-imidazolinderivater som på den aromatiske kjerne bærer et halogenatom, en trifluormety1- eller en cyangruppe og dessuten en metyl- eller metoksygruppe, dog ikke for 2,6-dikloraryl-2-imidazolin, er fremstillingen også

mulig ved omsetning av de tilsvarende substituerte aniliner med alkylmerkaptoimidazolin eller bis-(2-okso-l-imidazolidinyl)-fos-finklorid, se østerrisk patent nr. 266.826. Et utbytte er ikke

angitt for disse fremgangsmåter. Når det gjelder omsetningen med alkylmerkaptoimidazolin er videre den under reaksjonen opptredende merkaptanavspaltning å betrakte som mangel.

N-aroylderivatene av 2-arylamino-2-imidazolinderi-vatene er ifølge belgisk patent nr. 741.947 kun tilgjengelig over aroyloering av de frie 2-arylamino-2-imidazoliner med tilsvarende syreklorider.

Det er nu funnet at 2-arylamino-2-imidazoliner kan fremstilles ved vesentlig enklere og mere økonomisk og i ulike bedre utbytter ved omsetning av de tilsvarende substituerte aniliner med 1-aroyl-imidazolidin-2-oner med etterfølgende nøy-tralisering henholdsvis forsåpning av det oppstående mellomprodukt når det arbeides i nærvær av fosforoksyklorid. De etter nøytraliseringen av den sure reaksjonsblanding foreliggende mellomprodukter er aroylderivater av disse 2-arylamino-2-imid-azoliner som ikke er identiske med de i det belgiske patent nr. 741.9^7 beskrevne aroylderivater, noe som blant annet er påvis-bart ved blandingssmeltepunkter, men som bærer aroylresten på et imidazolinnitrogen. I disse i ren form foreliggene aroylderivater kan aroylresten lett spaltes av ved forsåpning hvorved man oppnår 2-arylamino-2-imidazoliner i spesielt ren form.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er i henhold til dette en fremgangsmåte til fremstilling av 2-arylamino-2-imidazolinderivater med den generelle formel

der R13 R2 og R^ som kan være like eller forskjellige er hydrogen, halogen, fortrinnsvis klor eller brom, en laver alkylrest, en

lavere alkoksyrest eller en nitrogengruppe, forutsatt at alltid en av restene R^ R2 og R^ er forskjellig fra hydrogen og at R^ angir et hydrogenatom eller resten R,- hvorved R^ er benzoylrest

som eventuelt er substituert med en alkylrest med 1 eller 2 C-atomer, samt salter derav, og fremgangsmåten er karakterisert ved at anilinderivater med den generelle formel

der K^, «2 og ti^ er som ovenior angitt, omsettes med 1-aroyl-imidazolidin-2-oner med den generelle formel

der R,- er som angitt 'ovenfor, i nærvær av minst 2 mol fosforoksyklorid pr. mol av det insatte anilinderivat med formelen II ved temperaturer fra romtemperatur til maksimalt koketemperaturen for fosforoksyklorid, og at det oppstående mellomprodukt etter atskillelse av overskytende fosforoksyklorid hydrolyseres mildt, hvorpå etter ønske i de derved oppnådde forbindelser med formelen I med betydningen R^ lik R,- aroylresten avspaltes ved behandling med alkoholer, syrer eller alkalisk reagerende forbindelser, og de oppnådde forbindelser med formelen I isoleres som frie baser eller salter med uorganiske eller organsike syrer.

Vanligvis blir, anilinderivåtet med formelen II og l-aroylimidazolidin-2-on med formelen III tilsatt i omtrent ekvi-molare mengder. Det er også mulig å anvende en av reaktantene i et lett overskudd, f.eks. på omtrent 10 til 20%, beregnet på mengden av den andre reaksjonspartner. Også ved et betydelig større overskudd forløper reaksjonen prinsipielt på samme måte, dog må man regne med visse utbyttetap, f.eks. med en reduksjon av utbyttet til ca. 75%, på grunn av omfattende sidereaksjoner.

Hensiktsmessig anvendes det pr. mol anilinderivat med formelen II minst 3 mol fosforoksyklorid, fordi det da oppnås optimal renhet for sluttproduktet med formelen I. Spesielt foretrukket er den samtidige anvendelse av fosforoksyklorid som oppløsningsmiddel for reaktantene. Man kan imidlertid også arb-eide i inerte organiske oplløsningsmidler, f.eks. i klorhydrokar-boner, som reaksjonsmedium.

Etter ferdig omsetning blir hensiktsmessig overskytende fosforoksyklorid fjernet, noe som fortrinnsvis skjer ved avdestillering. Den sure inndampingsrest inneholder da et fosforholdig mellomprodukt som i de fleste tilfeller krystallis-erer, og som ved behandling med vann i kulden, f.eks. med isvann, ennu hurtigere med vandige alkaliske medier slik som natrium-karbonatoppløsninger eller fortynnet natronlut, hydrolyseres til forbindelser med formelen I der R, har betydningen R,_. Denne milde hydrolyse kan skje både ved direkte tilsetning av det vandige medium til inndampingsresten eller også ved oppløsning av denne i et organisk oppløsningsmiddel slik som metylenklorid og behandling av oppløsningen med eventuelt isavkjølt vann eller alkaliske oppløsninger.

Avspaltningen av aroylgruppen for fremstilling av forbindelser med formelen I lykkes både med syrer, både mineral-syrer eller organiske syrer slik som f.eks. eddiksyre, og også med alkalisk reagerende stoffer slik som natronlut, kalilut, soda, ammoniak, primære, sekundære eller tertiære aminer slik som alkylaminer, f.eks. n-butylaminer, etanolamin, benzylamin eller piperidin eller alkalialkoholater. Derved kan i mange tilfelle det til spaltningen anvendte middel innvirke uten anvendelse av et oppløsningsmiddel, f.eks. ved spaltning med fortynnede syrer eller luter eller med organiske aminer. I tilfeller der det spaltende middel er fast eller-oppløser seg for lite i forbindelser med formelen I med R^ lik R , anbefales en tilsetning av et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel. I de fleste tilfelle er det å anbefale å gjennomføre forsåpningen i varme, f.eks. ved temperaturer mellom 60 og 120°C, hensiktsmessig ved koketemperaturer for reaksjonsmediene, for å unngå alt' for lange reaksjonstider. Oppvarmingstiden utgjør da oftest mer enn 1 time, hensiktsmessig flere timer.

Overraskende har det vist seg at avspaltningen av aroylresten med lavere alifatiske alkoholer og fortrinnsvis primære alkoholer er mulig, og at denne forløper spesielt gunstig. Vanligvis er det å anbefale å oppløse aroylforbindelsen i alko-holen og å koke under tilbakeløpet. Spaltingen er ved denne arbeidsmåte meget skånende, utbyttet utgjør over 90% og det opp-står praktisk talt ingen biprodukter.

Hvis man vil fremstille forbindelser med formelen I der R^ = hydrogen, er det også mulig å gjennomføre spaltingen av det fosforholdige mellomprodukt og forsåpningen av den derfra

resulterende aroylforbindelse med formelen I i et arbeidstrinn.

I dette tilfelle blir det overskytende fosforoksyklorid fjernet fra reaksjonsproduktet fra kondensasjonen ved avdestillering,

hvoretter man umiddelbart tilsetter det spaltende middel, f.eks. en alkohol, og hvoretter det hele oppvarmes. Det etter spalting og -fårsåpning oppnådde sluttprodukt oppnås på tross av dette fulstendig rent, og totalutbyttet beregnet på anilinderivatet med formelen II kan ytterligere forhøyes.

Denne "enkolbereaksjon" har vist seg spesielt gunstig for fremstilling av det kjente virksomme stoff 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin som ved denne nye fremgangsmåte gjøres tilgjengelig på en spesielt gunstig måte.

Isoleringen av reaksjonsproduktene med formelen I der Rjj er lik hydrogen kan skje enten direkte som base eller etter surgjøring i form av salter. Gjennomføres f.eks. avspaltningen av aroylgruppen mes syrer så faller i mange tilfeller saltet, dvs. hydrokloridet, ut som krystallisat fra den vandige oppløsning, og det kan ved avfiltrering oppnås i ren tilstand med en gang.

Forbindelsen med formelen I der R^ er lik R^ og som oppnås i fast form ved mild hydrolyse, er enhetlige og godt krystalliserende produkter der det er vanskelig entydig å be-stemme strukturen. På grunnlag av IR- og NMR-spektret kan man

i de tilfeller som ble nøyaktig undersøkt anta at aroylresten er bundet til et av de to nitrogenatomer i imidazolinringen og ikke til anilinnitrogenet, i motsetning til aroylforbindelsene som er beskrevet i belgisk patent nr. 741.947 og som bærer aroylresten på anilinnitrogenet.

Derved er den mulighet at det dreier seg om forbindelser med eksocyklisk dobbeltbinding ikke helt å utelukke.

Av spesiell betydning er det at det i tillegg kunne fastslåes at forbindelser med formelen I der R^ har betydningen Rj- og som tilsvarer formelen IVa eller IVb der Hal angir klor eller brom og R._ er som deffinert i formel I. har meget interessante farmasøytiske egenskaper. Således har f.eks. forbindelser med formelen IVa henholdsvis IVb der R,- betyr en benzoyl-, o-, m- eller p-toluylrest, en blodtrykksenkende virkning som de kjente forbindelser med formelen I der R^ er lik hydrogen og som de i belgisk patent nr. 741.947 beskrevne og på anilinnitrogen substituerte aroylderivater av disse forbindelser, men at den sedative virkningskomponent er vesentlig mindre sterkt

utpreget. Et spesielt gunstig forhold mellom blodtrykksenkende virkning og sedativ virkning kan fastslås på den forbindelse der Rj- betyr benzoyl, slik at den som uønsket bivirkning opptredende tretthet faller bort ved anvendelse av denne forbindelse som hypotensivt middel. Alle disse forbindelser resorberes utmerket ved oral inngivelse, spesielt forbindelsene der R,- er lik benzoyl.

Den samme virkningsretning kan også iakttas ved de andre forbindelser med formelen IVa henholdsvis IVb, dog i forskjellig grad.

Uteblivelsen av den sedative henholdsvis den sen-traldempende virkning kan lett bestemmes ved å fastslå tilstede-værelsen av karotissinusrefleksen hos narkotiserte kaniner etter inngivelse av de nevnte forbindelser med formelen IVa henholdsvis IVb i doser på 100 mikrogram/kg. Denne refleks er ved inngivelse av den samme dosis av 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin så og si fullstendig undertrykket. Videre kan den fastslås ved den uforandrede * oppførsel hos våkne mus etter inngivelse av 5 eller 10 mg/kg spesielt av benzoylforbindelsen med formelen IVa henholdsvis IVb.

Forbindelsene med formelen IVa henholdsvis IVb, spesielt de der R<- har bestydningen benzoyl, kan derfor benyttes som hypotensiva i alle for farmasøytiske formål vanlige inngivel-sesformer som tabletter, kapsler, suppositorier, emulsjoner, oppløsninger eller injeksjonsoppløsninger.

Derved kan alt etter inngivelsesform enten de frie baser eller saltene anvendes. Som salter tjener f.eks. slike med uorganiske eller organiske syrer som hydrogenhalogenider, fos-fater, oksalater, 8-klorteofyllinater eller salter med sure syntetiske harpikser.

De som utgangsmateriale anvendte 1-aroylimidazoli--din-2-oner med formelen III er med få untak nye. De kan oppnås ved aroylering av etylenurinstoff.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal illustreres nærmere ved følgende eksempler.

De i eksemplene angitte NMR-absorbsjoner er angitt

i 6-verdier.

Eksempel 1

16,2 g 2,6-dikloranilin og 20,92 g 1-benzoyl-imi-' dazolidin-2-on ( 10% overskudd) omrøres i et 146 ml P0C1, i 70 timer ved 50 oC. Det overskytende POCl-^ destilleres av i vakuum og det tilbakeb li vende krystallisat tilsettes is/H"20 og rystes l time ved 0°C. Deretter gjøres det hele alkalisk under isav-kjøling med 40$-ig NaOH og den vandige fase ekstraheres tre ganger med kloroform. De forenede CHCl^-faser rystes en gang godt med 1 n NaOH, vaskes nøytralt med H20, tørkes over Na2S0^

og dampes inn i vakuum til tørr tilstand. Den fargeløse rest gnies varmt med cykloheksan, avkjøles til romtemperatur, suges av, vaskes og tørkes.

Utbyttet av 1-benzoy1-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin 30,0 g, dvs. 89, 8% av det teoretiske utbytte. For analyse ble det omkrystallisert fra isopropanol.

Smeltepunkt: 160 - 162°C

Analyse: C-^H^ClgN^O

pKa: 4,01 (i 70%-ig metylcellosolv ved romtemperatur)

UV: X - 237nm (sh; e = 22100) i etanol

IR: (KBr) 3310 cm"<1>, 1686 cm<-1>, 1656 cm"<1>, l6l2 cm"<1>, 1579 cm"<1 >NMR: (100MHz, CDClj): 3,42 (2H, tilnærmet triplett)

4,01 (2H, tilnærmet triplett), ca. 4,10 (m, bred, NH, bytter ut med D^O).

Det 2-[N-benoyl-(2', 6'-diklorfenyl)-amino]-2-imidazolin ifølge belgisk patent nr. 741.947 har også et smeltepunkt på 160 - l6l°C, de to forbindelser har imidlertid et bland-ingssmeltepunkt på 134 - l43°C.

De øvrige karakteriserende data for forbindelsen ifølge det belgiske patent er:

PKa-verdi = 6,10 (i 70$-ig metylcellosolv ved romtemperatur)

NMR: (100MHz, CDCl^: 3,66 (s,4H), 6,43 (m, bred, NH, bytter ut med D20), er altså også tydelig forskjellig.

Eksempel 2

12,0 g l-benzoyl-2-(2r, 6'Tdiklorfenylamino)-2-imi-dazolin, fremstilt ifølge eksempel 1, kokes under tilbakeløp i 150 ml CH^OH i 6 timer. Det hele dampes fullstendig inn i vakuum og den gulaktige harpiks lignende rest oppløses varmt i 30 ml etanol, avkjøles til 0°C, tilsettes 10 ml 20%-ig etanolisk saltsyre, dertil settes 60 ml eter og det hele settes hen i 20 min-utter ved 0°C. Krystallisatet filtreres, vaskes med eter og tørkes. Utbytte 9,20 g 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, dvs. 96,3% av det teoretiske utbytte.

Stoffet oppnås i analyseren tilstand.

Eksempel 3

8,1 g 2,6-dikloranilin og 10,45 g l-benzoyl-2-imida-zolidin-2-on omrøres med 73 ml POCl^ i 70 timer ved 50°C. Det hele dampes inn i vakuum til tørr tilstand, resten oppløses i 200 ml metanol og oppvarmes i 4 timer til tilbakeløp.' Deretter dampes det inn fullstendig i vakuum, resten oppløses i varmen i 100 ml etanol, det hele avkjøles til 0°C og til oppløsningen settes alkoholisk saltsyre og 200 ml eter. Etter henstand ved 0°C filtreres det hele, og krystallisatet vaskes med alkohol/eter og tørkes.

Utbytte 12,0 g 2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, HC1, dvs. 90,3$ av det teoretiske utbytte, beregnet på grunnlag av 2,6-dikloranilin.

Substansen er analyseren.

Eksempel 4

16,2 g 2,6-dikloranilin og 22,4 g 1-p-toluy1-imi-dazolidin-2-on omsettes med 146 ml POCl^ slik som beskrevet i eksempel 1 og opparbeides.

Utbytte: 28,3 g 1-p-toluy1-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, dvs. 8l,3# av det teoretiske utbytte. For rensing omkrystalliseres fra isopropanol:

Smeltepunkt 172 - 175°C

Analyse: C. „H, ,-Cl_N,0

l f lo d 3

pKa: 4l8 (i 70$-ig metylcellosolv ved romtemperatur)

UV: X = 236 nm (sh, e =. 20 200) i etanol

IR: (KBr): 3 310 cm-1, 1689 cm"<1>, 1650 cm<-1>, 1620 cm"<1>

NMR (100 MHz, CDCl^): 3,48 (2H, tilnærmet triplett),

4,07 (2H, tilnærmet triplett)

ca. 4,20 (m, bred, NH, bytter ut med D20)

Det som .utgangsstoff anvendte 1-p-toluyl-imidazo-lidin-2-on fremstilles ved omsetning av etylurinstoff med p-toluylklorid i nærvær av l-fenyl-2,3-dimetylpyrazol-5-on ved 120°C. Smeltepunkt 198 - 207°C

Eksempel 5

17,5 g 1-p-toluy1-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin omsettes med 200 ml metynol slik som i eksempel 2

og opparbeides.

Utbytte: 13,0 g 2-(2', 6 *-diklorfenylamino)-2-imidazolin, HC1, dvs. 97,2$ av det teoretiske utbytte, i analyseren tilstand. Eksempel 6

2,5 g 1-p-toluy1-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imi-dazolin kokes under tilbakeløp i 12 timer i 50 ml 5l-ig eddiksyre og 100 ml dioksan. Deretter dampes det hele inn til tørr tilstand, digereres med vann.og gjøres alkalisk med 4n NaOH.

Det ekstraheres tre ganger med eter og de eteriske faser forenes, vaskes nøytrale med vann, tørkes over Na-^SO^ og dampes inn, fra den fargeløse krystallinske rest oppnås som vanlig hydrokloridet. Utbytte: 1,45 g 2-(2<*>, 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin, HC1, dvs. 78,8% av det teoretiske utbytte, i analyseren tilstand.

Eksempel 7

3,24 g eller 20 millimol 2,6-dikloranilin og 4,5 g eller 22 millimol 1-m-toluylimidazolidin-2-on omrøres i 40 ml POCl^ i 70 timer ved 50°C. Deretter dampes det hele inn til tørr tilstand. Den oppnådde oljeaktige rest tas opp i metylenklorid og den resulterende suspensjon rystet heftig omtrent 1 time med is og vann. Den vandige og sterkt surt reagerende opp-løsning separeres og den organiske fase vaskes med vann. De vandige ekstrakter forenes og gjøres alkaliske med en mettet soda-oppløsning, hvorved det oppnås et fargeløst krystallisat. Dette filtreres av, vaskes godt med vann og tørkes. Således oppnår man 5,86 g praktisk talt rent 1-m-toluy1-2-(2', 6'-diklorfeny1-amino)-2-imidazolin i et utbytte på 84,2/5 av det teoretiske utbytte. Produktet omkrystalliseres fra isopropanol for analyse. Smeltepunkt = 157 - 158°C

pKa = 4,02 (m 70#-ig metylcellosolv ved romtemperatur)

UV: X = 236 nm (sh, e = 18 700) i etanol

IR: (KBr) 3430 cm"<1>, 1680 cm"<1>, 1654 cm"<1>

NMR: (100 MHz, CDCl^; 3,48 (2H, tilnærmet triplett)

4,07 (2H, tilnærmet triplett) ca. 4,2 (m, bred, N-H, delvis overlappende).

Det som utgansstoff anvende 1-m-toluy1-imidazolidin-2-on ble oppnådd ved acylering av N,N'-etylenurinstoff med m-toluylklorid i absolutt acetonitril.

Utbytte: 86,9$ Smeltepunkt: 128 - 129°C

Eksempel 8

4,48 g l-0-toluyl-imdazolidin-2-on omrøres i 70 timer ved 50°C med 3,24 g 2,6-dikloranilin og 30 ml POCl^. Deretter fjernes det overskytende POCl^ i vakuum, resten suspenderes i C^Clg og suspensjonen rystes 1 time med isvann. Pasene separeres og den organiske fase vaskes med vann, de vandige faser innstilles med NaOH til en pH-verdi på 8 - 9 og det oppnådde krystallisat filtreres av, vaskes og tørkes. Således oppnås 6,68 g urent l-o-toluyl-2-(2', 6'-diklorfenylamino)-2-imidazolin ( 96, 1% av det teoretiske utbytte) med smeltepunkt 176 - 177°C. Dette omkrystalliseres fra isopropanol for analyse.

Smeltepunkt = 179 - 180°C

pKa: 3,85 (70^-ig metylcellosolv, romtemperatur)

UV: ..nm (sh, .. = 13 150) i .etanol

IR: (KBr) 3355 cm<-1>, 1706 cm"<1>, 1643 cm"<1>

NMR: (100 MHz, CDC13) 3,94 (2H, tilnærmet triplett)

4,05 og ca. 4,20 (tilsammen 3 K, derav 1H utbyttbar ved D20,

det forblir m ved 4,05, 2H).

Eksempel 9

5,02 g 2,6-dibromanilin og 4,18 g 1-benzoyl-imida-zolidin-2-on holdes sammen med 40 ml POCl^ under omrøring i 75 timer ved 50°C. Deretter fjernes overskytende POCl^ i vakuum og den delvis krystallinske gulaktige rest digereres med isvann under tilsetning av så mye mettet sodaoppløsning at det oppnås en pH-verdi på 7 - 8.

Det oppnådde fargeløse krystallisat filteres av, vaskes med vann og tørkes. Således oppnås 8,23 g urent 1-benzoyl-2-(2', 6'-dibromfenylamino)-2-imidazolin (dvs. 97,6% av det teoretieske utbytte) som for rensing omkrystalliseres fra isopropanol. Man oppnår 6,30 g (74,7%) rent produkt med smeltepunkt 19 3 - 197°C.

pKa: 3,67 (i 70%-ig metylcellosolv ved romtemperatur)

UV: X - 240 nm (sh, e = 17 400) X = 290 nm (sh, e = 3660) etanol IR: (KBr) 3375 cm<-1>, 1697 cm<-1>, 1638 cm"<1>

NMR: (100 MHz, CDCl^ : 3,49 (2H, tilnærmet triplett)

4,11 (2H, tilnærmet triplett), ca. 4,05 (m, bred n-H,

delvis dekket).

Eksempel 10

2,83 g 2-klor-6-mety1-anilin omrøres med 4,18 g 1-benzoyl-imidazolidin-2-on og 40 ml POCl^ i 70 timer ved 50°C. Det overskytende POCl^ fjernes i vakuum. Resten tilsettes metylenklorid og rystes med isvann hvorved det prosjonsvis tilsettes 4 n NaOH inntil det er oppnådd en stabil pH-verdi på 8 - 9. Deretter skilles fasene og metylenkloridfasen vaskes med vann, tørk-es og dampes inn. Man oppnår 6,09 g av en oljeaktig rest som gnies med eter og settes hen en tid ved romtemperatur. Således oppnår man 3,21 g eller 51,4% av det teoretiske utbytte av urent 1-benzoy1-2-(2'-klor-6'-mety1-feny1-amino)-2-imidazolin. Dette omkrystalliseres fra n-heksan hvorved det oppnås et analyserent produkt.

Smeltepunkt = 124 - 127°C

UV: 234 nm (sh, e = 16 600) i etanol

IR: (KBr) 3415 cm"<1> (skarp) 1673 cm"<1>, 1643 cm"<1>

NMR: (100 MHz, CDC13) : 3,37 (2H, tilnærmet triplett)

3,97 (2H, tilnærmet triplett) 4,70 (m, bred, N-H, utbyttbar

med D20.

Eksempel 11

På samme måte som i de tidligere eksempler oppnås

fra 2,6-dimetylanilin, 1-benzoyl-imidazolidin-2-on og et over-

skudd på POClj 1-benzoy1-2-(2', 6'-dimetylfenylamino)-2-imida-zolin.

Smeltepunkt 124 - 2l6°C

pKa = 6,79 (70%-ig metyllcellosolv, romtemperatur)

UV: .. = 228 nm (sh, .. = 16 600) i etanol

IR: 3,415 cm<-1> (skarp) 1686 cm<-1>, 1647 cm"<1>, 1590 cm"<1>

NMR: (100 MHzi CDCl^): 4 H i etylengruppen gir et tilnærmet sentrosymmetrisk mønster rundt 3,74 med følgende signaler: 3,49, 3,51, 3,55, 3,57, 3,59, 3,65, 3,68 og 3,79, 3,83, 3,90, 3,92,

3,96, 3,99.

Det med D20 utbyttbare N-H ligger ved ca. 7,7 og dekk-es av aromatkomponenten.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av 2-arylamino-2-imidazolinderivater med den generelle formel

der R^, R2 og R^ som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, halogen, fortrinnsvis•klor eller brom, en lavere alkylrest, en lavere alkoksyrest eller en nitrogruppe, forutsatt at alltid minst en av gruppene R^, R ? og R^ er forskjellige fra hydrogen, og R^ står for et hydrogenatom eller resten R^, hvorved R^ ut-gjør en benzoylrest som eventuelt er substituert med alkylrest med 1 eller 2 C-atomer, samt salter derav, karakterisert ved at anilinderivater med den generelle formel der R^ , R ? °S R-j er som angitt ovenfor, omsettes med 1-aroyl-imidazolidin-2-oner med den generelle formel der R<- er som definert ovenfor, i nærvær av minst 2 mol fosforoksyklorid pr. mol av det insatte anilinderivat med formelen II vet temperaturer fra romtempertatur til maksimalt fosforoksy-loridets koketemperatur, og at det etter atskillelse av det overskytende fosforoksyklorid oppståtte mellomprodukt hydrolyseres mildt, hvoretter hvis ønskelig aroylresten i de derved oppnådd forbindelser med formelen I med betydning er lik R^ spaltes av ved behandling med alkoholer, syrer eller alkalisk reagerende forbindelser, og de oppnådde forbindelser med formelen Ia henholdsvis b isoleres som frie baser eller salter med uorganiske eller organiske syrer.