NO761050L - - Google Patents

Info

Publication number
NO761050L
NO761050L NO761050A NO761050A NO761050L NO 761050 L NO761050 L NO 761050L NO 761050 A NO761050 A NO 761050A NO 761050 A NO761050 A NO 761050A NO 761050 L NO761050 L NO 761050L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
mol
bis
aryl
ethylenediamine
Prior art date
Application number
NO761050A
Other languages
English (en)
Inventor
S Linke
R Sitt
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19752515146 external-priority patent/DE2515146A1/de
Priority claimed from DE19752551483 external-priority patent/DE2551483A1/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO761050L publication Critical patent/NO761050L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/38—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/49—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Karboksylsyreamider, fremgangsmåte til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel. , ' .
Oppfinnelsen vedrører nye karboksylsyreamider,. en fremgangsmåte til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel, spesielt som hypolipidemika.
Forbindelser med en sammenlignbar struktur og en lignende virkningsprq£il har hittil ikke vært kjent.
Det er funnet at de nye karboksylsyreamider med den generelle formel
hvor
R<1>, R2 og; R^ er like eller forskjellige og betyr
en rettlinjet,forgrenet, syklisk mettet og umettet hydrokarbonrest, idet eventuelt karbonkjedén er avbrutt ved to-bindige heteroelementer eller grupperinger som oksygen, svovel, sulfin, sulfon, karMo-nyl, fenylen, eventuelt er substituert med substituenter som halogen, alkoksy, acyloksy, aryl, aryloksy, arylmercapto, aroyl, alkylmercapto, alkylsulfin og alkylsulfon, acylamino, aroylamino, cyano, alkoksykårbonyl, aroksykarboriyl eller aminokarbonyl, idet aminokarbonylrestén ig(j§n eventuelt er substituert med alkyl eller aryl,
R^ og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen eventuelt substituert aryl eller en rettlinjet, forgrenet, syklisk mettet og umettet hydrokarbonrest, idet karbonkjedén eventuelt er atorutt med heteroatomer eller grupperinger som oksygen, svovel, sulfo\n, Sulfin, karbonyl, fenylen og eventuelt er substituert med substituenter som hydroksy, alkoksy, halogen, acyloksy, acylamino, aryl, aryloksy, aroyl, alkylthio, alkylsulfon og alkylsulfin, cyano,-alkoksykårbonyl, aroksykarbonyl eller aminokarbonyl, idet aminokarbonylresten igjen eventuelt er substituert med alkyl.
eller arylrester eller hvori
R^ og R-* for det tilfelle at n = 0 ellers betyr en alkylen-kjede som med de to nitrogenatomer danner en Iheterocyklisk ring eller hvori
R^ eller R^ betyr en alkylenrest som med den naboplaserté X
danner en nitrogenhbldig ring, X betyr en rettlinjet, forgrenet, cyklisk mettet
og umettet hydrokarbonkjede, idet kjeden eventuelt er avbrutt med heteroatomer eller grupperinger som oksygen, svovel, sulfin, sulfon, arylaza, alkylaza,
karbonyl eller fenylen og eventuelt er.substituert med substituenter som alkoksy, halogen, aroksy, hydroksy, cyano, hydroksykarbonyl, alkoksykårbonyl,
acylamino, aroksykarbonyl, alkylthio, alkylsulfin, alkylsulfon, arylthio, aryl eller aminokarbonyl, idet aminokarbonylresten igjen eventuelt er substituert med alkyl eller aryl og
n betyr ét helt tall fra 0 til 4, idet
alle under R1, R2, R^,r4, R^ og X definerte arylrester inneholder 6 eller 10 C-atomer og eventuelt er substituert,
har sterke hypolipidemiske egenskaper.
Videre ble det funnet at man får karboksylsyreamidene med den generelle formel I, idet aminer med den generelle formel II
hvori
r<4>,r<5>og X har ovennevnte betydning,
omsetter eventuelt i nærvær av syrebinder eller vanntil^trekkende midler og inerte oppløsningsmidler med karboksylsyre- eller karboksylsyrederivater med den generelle formel III
hvori
B betyr substituentene R , R og RJ som har ovennevnte betydning og
A betyr hydroksy eller en syregruppe aktiverende
reste som halogen, azid, cyan, alkoksy, alkylthio, acyloksy, cyanmetyloksy, aryloksy, arylthio, aroyloksy, succinimido-N-oksy, ftalimido-N-oksy, idet arylgruppene eventuelt kan være substituert en eller flere ganger.
Karboksylsyrederivatenes omsetning med di- og poly.aminene kan også utføres trinnvis.
Ved forbindelser med den generelle formel III som som substituenter har en hydroksy- eller aminogruppe, kan det.også foregå en etterfølgende acylering av disse funksjonelle grupper.
I stedet for de frie aminer kan det ved omsetning ifølge oppfinnelsen også anvende slike forbindelser, hvorav aminene avspaltes.
Overraskende viser karboksylsyreamidene ifølge oppfinnelsen en sterkt hypolipidemisk virkning. Fra stoff-klassen ifølge oppfinnelsen er det hittil ikke kjent noen forbindelser med sammenlignbar virkning. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er å anse som nye ytterligere hypolipidemika. De kan også anvendes som tilsetningsstoffer ved næringsmidler og medfører således en berikelse av farmasien.
Anvender man 11-metoksy-undekansyreklorid og 1,2-diaminopropan som utgangsstoffer, kan reaksjonsforløpet gjen-gis ved følgende formelskjerna:
De ifølge oppfinnelsen anvendbare aminer med den generelle formel II er enten kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder /"S.Patai (utgiver), The Chemistry of
the Amino Group, Interscience Publishers, London, New York, Sydney I968i S.R Sandler, W. Caro, Functional Group Preparations, vol. I, side 318, Academic Press, New York og London 1968;
Wi Schneider, J. Hoyer, W. Ehr enst ein, R. Haller., W. Hausel,
W. Schneider, K. Lehmann, J.J.Roth, H. Sehonenberger,
B. Camerino, G.F. Cainelli, M. Feries i F. Korte Methodicum Chimicum, bind 6, side 449»Georg Thieme Verlag Stuttgart,1974;
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind ll/l,
Georg Thieme Verlag, Stuttgart 195^7.
Som eksempler for de ifølge oppfinnelsen anvend-
bare aminer med den generelle formel II skal'det nevnes:
1,2-diaminoetan
N-metyi-1,2-diaminoetan
N-etyl-1,2-diaminoetan N,N<f->diisopropyl~l,2-diaminoetan
N-metyl-N'-etyl-l,2-diaminoetan
N-propyl-1,2-diaminoetan
N,N<*->bis ^-brometyl/"-1,2-diaminoetan
N,N'-dipentyl-1,2-diarafaoetan
N-oktyl-1,2-diaminoetan
N,N<*->dihexadecyl-1,2-diaminoetan
N-allyl-1,2-diaminoetan
N,N*-dimetallyl-1,2-diaminoétan
bis-j/2-aminoetyi.T-amin 2,2t<->bis-/metylamino/-dietylamin
l-butyl-dietylentriamin
1,5-diamin.o-3»6-diazaoktan
1,ll-diamino-3 >6,9-triazå-undecan
metyl-bis-Z^-aminoetyl^-amin
1,4,7-tribtTtyl-dietylentriamin
N,N<*->di-(n-metyl)-propylendiamin N,N'-di-(n-butyl)-propylendiamin 3-amino-l-metylamino-propan 1,3-bis-metylaraino-propan 1,3-bis-heptylamino-propan 3- araino-l-dodecylaminopropan 1 ,g-diamino-3,7-d:i-azanonan 1.2- diamino-butan
2-amino-l-dodecylatntno-butan 1.3- bis-etylamino-butan 4- amtno-l-(3-brompropylamino)-butan 4-ainino-l-isopentylaminobutan 2.3- diaminobutan
1,2-diamino-2-metylpropan 2-amino-l-metylamino-2-metyl-propan 2-amino-l-butylamino-2-metylpropan 4-amino-l-isopropylamino-pentan 1.4- diamino-pentan
1.2- diamino-pentan
2,4-diamino-pentan
1.3- diamino-2-metyl-butan 1.3- diamino-2-2-dimetyl-propan 1,6-diaminohexan
1,6-bis-propylamino-hexan 1.4- diamino2,3-dimetyl-buten-(2) 1,4-diamino-butin-(2) 1,4-bis-metylamino-butin-(2) 1,4-bis-butylamino-butin-(2) 1,2,3-triaminopropan bis-^-aniinoetylT-eter 2.3- diamino-l-metoksy-propan bis-/2-aminoetyX/-sulfoksyd bis-Z2-aminoetyl/-sulfon bis-/2-aminoetyL/-disulfid Z=cystamin/ 2,6-diaza-spiro-/3,3/heptan 1.4- diaza-spiro-/4»5/decan 2-klor-l,3-diamino-propan 1,3-diamino-2-hydroksypropan N,N'-dietyl-1,3-butadien-l,4-diarain 1,8-diamino-2,5-oktadien 1,8-diaraino-3,6-oktadien
2,3-diamino-bicyklo/2,2,2/bktan N,N'-difenyl-etylendiamin
N ,N '-dibenzyl-etylendiamin
etylenglykol-bis-/2-metylaminoetyl/-eter 2,2'-bis-metylamino-dietyleter 1,6-diamino-cyklohexen-(L)
2,3-diamino-norbornan
1.3- diarainopropanon
2,6-diamino-2,6-dimetyl-heptanon-(4) 3»4-diamino-adipinsyre
3.4- diamino-adipinsyredietylester 3»4-diamino-adipinsyre-di-n-.butylest er 3,4-diamino-adipinsyrediamid. 2,9-diamino-sebacinsyre
1,2-diamino-cyklobutan
1- , 2-diamino-cyklopentan
1.2- diamino-cyklohexan
1.3- diamino-cyklohexan
2- amino-l-aminometyl-cyklopentan 1.4- diaminocyklooktan 3»5-diamino-l,1-dimetylcyklohexan 1,6-diaraino-cyklodecan
2,3-diamino-propionsyre
2,3-diamino-propionsyrenitril 2,3-diamino-propionsyreamid
2,3-diamino-propionsyre-metylester 2-amino-l-metylamino-propionsyreetylester 1,2-bis-/metylamino/-propionsyre 1.2- bis-Zmetylarainoy-pro*ionsyre-etylester 2.3- diamino-buttersyre
2.4- diaraino-buttersyre2,5-diamino-valeriansyre (Ornithin) 2.5- diamino-valeriansyre-metylester 2.6- diaraino-hexansyre (Lysin) 2,6-diamino-hexansyre-etylester 6-amino-2-metylamino-hexansyre 2-amino-6-metylamino-hexansyre 2,6-diamino-hfcxansyre-f enylester piperazin
1,3-diamino-2-r2,4,4-tetrametyl-cyklobutan
1,5-diaza-cyklooktan
2,5-dimetyl-piperazin
lTamino-2-anilino-propan
l-amino-2-anilino-butan
N,N-bis-/aminoetyl/-anilin
N-fenyletylendiamin
4-aminobenzylamin
1-fenyl-etylendiamin
N ,N' -bis-/^.-klorf enyl/-propan-1,3-diamin N-benzyl-N'-fenyl-etylendiamin
N,N'-difenacyl-etylendiamin
N,N'-bis(2-metylmercaptoetyl)-etylendiamin N,N<f->bis-)2-metylsulfinyl-etyl)-etylendiamin N,N♦-bis-(2-metylsulfonyl-etyl)-etylendiamin N,N'-bis(a-metylbenzyl)-etylendiamin N,N'-dibenzyl-etylendiamin 1,1,10,10-tetrametyl-trietylentetramin 1,10-dimetyl-l,10-difenyl-trietylentetramin 2,2,10,10-tetrametyl-3,9-diokso-5,8-diaza-undecan N ,N'-bis-(2-.p-tolyletyl)-etylendiamin N-hydroksyetyl-etylendiarain N-kloretyl-etylendiamin N7N'-bis-(2-hydroksyetyl)-etylendiamin N-yN' -bis (2-kloretyl) -etylendiamin N,N'-bis-(3-etoksypropyl)-etylendiamin N, N'-bis-(3-metoksyetyl)-etylendiamin N,N'-bis-(2-fenoksyetyl)-etylendiamin N,N<*->bis-(2-n-butylmercaptoetyl)-etylendiamin N,N'-bis-(2-n-butylsulfinyletyl)-etylendiamin N, N'-bis-(2-n-butylsulfonyletyl)-etylendiamin N,N'-bis-{2-etoksykarbonylmetylsulfonyl-etyl)-etylendiamin N,W-bis-(2-cyanoetyl)-etylendiamin N,N'-bis-(2-fenylmercaptoetyl)-etylendiamin
I formel II betyr
R^ og R^ som kan være like eller forskjellige fortrinnsvis hydrogen, fenyl eller naftyl, eventuelt substituert med 1-3 substituenter eller en rettlinjet, forgrenet
/ ' I
cyklisk mettet og umettet hydrokarbonrest med '■ii .. - •
1-3,2 C-atomer, idet hydrokarbonkjeden eventuelt er avbrutt med heteroatomer eller grupperinger som oksygen, svovel, c.ulfon, sulfin, karbonyl,
. fenylen og eventuelt er substituert med substi-, tuenter som hydroksy, alkoksy med 1-12 C-atomer, halogen som fluor, klor, brom, jod, acyloksy
ellér acylamino med hver 1-15 C-atomer, aryl, aryloksy, aroyl, alkylthio, alkylsulfon, og alkylsulfin med 1-12 C-atomer, cyano, alkoksykårbonyl med 1-12 C-atomer, aroksykarbbnyl, aminokarbonyl, idet aminokarbonylresten igjen eventuelt er substituert med alkyl med 1-6 C-atomer, fenyl eller naftyl,
eller for det tilfelle at n - 0 som betyr en alky-lenkjede med 1-4 C-atomer, som med de to nitrogen-atomér danner en ring, eller en av substituentene R^" og R^ betyr en alky-len-rest med 1-5 C-atomer som med den naboplaserte X danner en nitrogenholdig ring,
X betyr fortrinnsvis en rettlinjet, forgrenet, cyklisk mettet.bg umettet hydrokarbonkjede med 2-20, spesielt med 2-15 C-atomer, idet denne kjede eventuelt kan være avbrutt med heteroatomer eller
grupperinger som oksygen, svovel, sulfin, sulfon,
arylaza, alkylaza med 1-6 C-atomer, karbonyl,
fenyl og eventuelt substituert med substituenter som halogen, spesielt fluor, klor bg brom, alkoksy
med 1-6 C-atomer, aroksy, hydroksy, cyano, hydroksykarbonyl, alkoksykårbonyl med 1-15 C-atomer, acylamino med 1-15 C-atomer, aroksykarbonyl, eventuelt med en eller to alkylgrupper med 1-6 C-atomer eller med aryl substituert aminokarbonyl, alkylthio, alkylsulfin eller alkylsulfon med hver 1-6 C-atomer i alkylgruppen, arylthio, aryl,.
idet de ovennévnte arylgrupper spesielt betyr fenyl eller naftyl, som på sin side kan være substituert med halogen som fluor, klor eller brom, alkyl, alkoksy, acyl eller alkylmercapto med hver
1-4 C-atomer, cyano eller aminp, og
n betyr et helt tall fra 0 til 4»
Ifølge oppfinnelsen anvendbare karboksylsyrer, resp. karboksylayrederivater er enten kjent eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter (S.R. Sandler, W. Caro, Organic Functional Group Preparations, side 196, Academic Press, New York og Londong 1968; S. Patai, utgiver, The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters. Interscience Publishers, London, New York, Sydney, Toronto 1969;
H. Henecka i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bind 8, side 359, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1952;
M.S. Ansell i S. Patai (utgiver), The Chemistry of Acyl Halides, side 35»Interscience Publishers, London, New York, Sydney, Toronto 1972»* F. Korte, Methodicum Chimicum, bind 8 .side 527* Georg Thieme Verlag, Stuttgart). Som eksempel for de ifølge oppfinnelsen anvendbare karboksylsyrer resp. karboksylsyrederivater, med den generelle formel III, skal nevnes:
acetanhydrid
trifluoreddiksyre
klo.racetylklorid
propionsyreanhydrid 3- klorpropionylklorid
smørsyreanhydrid
4- klorsmørsyreklorid
pentansyré 2- metyl-butansyre
3- metyl-butansyreklorid pivalinsyreklorid
pivaloylazid
hexansyrefenylester (Capronsyrefenylester)
hexansyreazid
2-klorhexansyremetylester
6-klorhexansyreetylester 6-bromhexansyreetylester
2-metylpentansyré-(1) 4- metylpentansyreklorid (Isocapronsyreklorid)
3- metyl-pentansyré-(1) 3.3- dimetylbutansyre-(1)-klorid dietyleddiksyreklorid (2-etyl-butansyreklorid) heptansyreanhydrid 2-raetylhexansyre-(1)
4- metylhexansyre-(1)
2,2-dimetylpentansyre-(1) 4 > 4-d imetylpentansyre-(1) 3.4- dimetylpentansyreklorid oktansyrefenylester (Caprylsyrefenylester) oktansyreklorid
2-raetyl-heptansyremetylester 2- etyl-hexansyreklorid (Dipropyleddisyreklorid) 4-metyl-heptansyre
3- etyl-hexansyre
2,2-dietyl-butansyreklorid (Trietyleddiksyreklorid) 2-isopropyl-3-metyl-butansyre (Diisopropyleddiksyre) 2,2,3,3-tetrametyleddisyreklorid nonansyre (Pelargonsyre)
2- metyl-oktansyreetylester 4.5- dimetyl-heptansyre-(1) 3- metyl-2-propyl-pentansyre-klorid Dekansyreklorid (Caprinsyreklorid) 2-metyl-nonansyre.
3"metyl~nonansyre
4- nietyl-nonansyre
2- butyl-pentansyreklorid
2,7-diraetyl-oktansyre-(1) 3- etyl-6-metyl-heptansyreklorid Undekansyre
Undekansyreklorid
8-cyklopropyl-nonankarboksylsyre ll-klorundekansyreklorid-(1) 10- bromundekansyre-(1)
11- bromundekansyre-(1)
10,11-dibromundekansyre-(1) 11-jodundekansyre-(1)
3- metyl-dekansyreklorid
4- metyl-dekansyreklorid
3»8-dimetyl-nonansyre-(1) 2-butyl-3-JBetyl-hexansyre-(l) 5-propy1-oktansyre-(1)
2,2-dipropyl-butansyreklorid-(1) (tripropyleddiksyreklorid) dodekansyre (laurinsyre) dodekansyre-klorid
2-metyl-undekansyre-(1) 9-cyklopropyl~monansyre-metylester
tridekansyreklorid 2-metyl-dodekansyre
5-metyl-dodekansyre
2-pentyl-heptansyreklorid-(1) tetradskansyre (myristinsyre) tetradekansyreklorid
tetradekansyre-S-metylester tetradekansyre-S-etylester
2- etyldodekansyre-(1)
krotonsyre
metacrylsyre
hexen-2-syreklorid
4-metyl-penten-(4)-syre-(l) 4-metyl-pentansyreklorid
hepten-(2) - syreklorid-(1)
okten-(2)-syre-(1)-klorid nonen-(8)-syre-(1)-klorid
decen-(2)-syre-(1)-klorid
3- metyll-nonen-(2)-syre 2-allyl-heptansyre-(1) undecen-(10)-syre-(1)
undecen-(10)-syreklorid
undecen-{2)-syre
2-allyl-oktansyre-(1)
undecin-(10)-syre-{1)
undeein-(9)-syre-(1)
undecin-(5)-syre-(l) 2,4-hexadier<i>syre-(l)-klorid (sorbinsyreklorid) 4»8-undekadiensyre-(1)
2,4»6-oktatriensyre-(1)
cyklohexankarboksylsyre
, i 3-cyklohexyl-propionsyre-metylester 3-cyklohexen-l-karboksylsyre kanelsyreklorid
trans-kanelsyré-isopentylester 2- metylkanelsyreklorid 3- metylkanelsyre-metylester fenylacetylenkarboksylsyremetylester fenoksy-thioeddiksyre-S-fenylester fenoksyeddiksyre-p-nitrofenylester metoksyeddiksyreraetylester 11-metoksy-undekansyre 6-butoksy-hexansyre
6-fenoksy-hexansyre
6-(p-tert.-butylfenylmercapto)-hexansyre 2-fenoksy-undekansyre fenylmercaptoeddiksyreklorid fenylmercaptoeddiksyre-etylester 6-(n-butylraercapto)-hexansyre 6-{n-butylsulfin)-hexansyre 6-(n-butylsulfon)-hexansyre n-oktylmercaptoeddiksyre-etylester n-oktylsulfineddiksyre-etylester n-oktylsulfoneddiksyre-etylester 11-cyano-undekansyre 9-cyano-nonansyre
8-cyano-oktansyre
diketen
N-butyl-N-metylglycin N-metyl-N-fenylglycin 11-fenraercapto-undekansyre 11-acetoksy-undekansyre 6-(p-tolyl)-hexansyre 4- tolyl-eddiksyreklorid glutarsyre-monometylester glutarsyre-raono-(N-etyl)-amid glutarsyremono-anilid adipinsyre-monoetylester adipinsyre-etylester-klorid 1
adipinsyre-monoamid t pimelinsyre-metylesterklorid
pimelinsyre-monoamid
pimelinsyre-etylesterklorid
kbrksyre-monometylesterklorid
I formel III betyr B fortrinnsvis de tre substituenter R 1 , R 2 og R^ J
som kan være like eller forskjellige og som på sin side betyr rettlinjet, forgrenet, cyklisk . mettet og umettet hydrokarbonrest med 1-14 C-atomer, idet eventuelt hydrokarbonkjeden kan være avbrutt med to-bindige heteroelementer eller grupperinger som oksygen, svovel, sulfin, sulfon, karbonyl, fenylen og eventuelt er substituert med substituenter som halogen, spesielt fluor, klor eller brom, alkoksy med 1-12 C-atomer, acyloksy med 1-12 C-atomer aryl, aryloksy, arylmercapto, aroyl, alkylmercapto, alkylsulfin og alkylsulfon med hver 1-6 C-atomer,-acylamino med 1-15 C-atomer,. aroylamino, cyano-alkoksykarbonyl med 1-6 C-atomer, aroksykarbonyl eller aminokarbonyl, som kan være substituert med alkyl med 1-6 C-atomer, fenyl eller naftyl,
idet de ovennevnte arylgrupper spesielt betyr fenyl eller,naftyl, som på sin side kan være ,
substituert med halogen som.fluor, klor eller brom, alkyl, alkoksy, acyl eller alkylmercapto med hver 1-4 C-atomer, cyano eller amino, og
A betyr fortrinnsvis hydroksy eller en syregruppe aktiverende'rest som halogen, spesielt klor eller brom, azid, cyan, alkoksy, alkylthio, acyloksy med
hver 1-4 C-atomer, cyanmetyloksy, aryloksy, arylthib, aroyloksy, succinimido-N-oksy, ftalimido-N-oksy, idet arylgruppen spesielt betyr fenyl eller naftyl og eventuelt kan være en til tre ganger substituert med substituenter fra gruppen halogen, cyano, sulfon, nitro, amino, alkyl, alkyl-oksy, alkylmercapto eller acyl med hver 1-4 C-atomer
Som oppløsnings-, resp. fortynnihgsmidler kommer
det på tale alle oppløsningsmidler resp. oppløsningsmiddel-blandinger som er inerte ved reaksjonene som skal gjennomføres. Hertil hører fortrinnsvis etere som dietyleter, dioksan, di-isopropyleter, tetrahydrofuran, ketoner som dimetylketon, metyletylketon, hydrokarboner som petroleter, ligroin, benzen, toluen, xylen, halogenerte hydrokarboner (som kloroform, metylenklorid), toluen, esteré som eddiksyreetylester, propion-syremetylester, aprotiske oppløsningsmidler som dimetyl-sulfoksyd, dimetylformamid, dimetylacetamid, hexametylfosfor-syretriamid, tetrametylurinstoff, aminer som pyridin, kinolin og for bestemte omsetninger også alkoholer som metanol, etanol, isopro.panol, n-butanol elUér. også vann.
Som. syrebindere ved omsetning av syrehalogénider kan det anvendes alle vanlige syrebindingsmidler. Hertil hører fortrinnsvis organiske baser som trietylamin, pyridin, kinolin,
uorganiske baser som alkalikarbonater,. alkalihydroksyder (jfr. F. Moller i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bind H/2, side 10, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1958).
Dehydratiseringen ved omsetning av aminene med .kafboksylsyrene kan foregå ved azetropavdestillering av'vann eller ved tilsetning:av et dehydratiseringsmiddel. Som dehydratiseringsmiddel kommer det på tale alle vanlige reagenser (jfr. F. Moller i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4« opplag»bind VIII, side654»Georg Thieme Verlag,'Stuttgart 1958,8.R. Sandler, W. Caro, Organic-Functional Group Preparation, vol. I, side 27O,
Academic Press, New York, Lond<p>nj; 1968, U. Kraatz i F.Korte Methodicum Chimicum, bind 6, side 682, Georg Thieme Verlag, Stuttgart I974). Hertil hører fortrinnsvis karbodiimider som cyklohexylkarbodiimid, fosforforbindelser som fosfor(V)-oksyd, fosfor(III)-klorid, focforoksyklorid, triarylfosfit, triarylfosfin, hexaklorcyklotrifosfatriazer og andre dehydra-tiseringsmidler som dimetylaminoacetylen, silisiumtetraklorid.
Reaksjonstemperaturene kan varieres i. et stort område og avhenger av den anvendte reaksjon. Vanligvis arbeider man ved temperaturer mellom -20°C og 250°C, fortrinnsvis ved -10 til 150°C.
Aminene med den generelle formel II kan også an- ..' vendes som salter, f.eks. som hydroklorider eller hydrogen-sulfater. Her tilsetter man for frigjøring av aminene minst
den ekvivalente mengde av en organisk eller uorganisk base.
Omsetningene kan utføres ved normalt trykk, men
også fortrinnsvis omsetningen av frie karboksylsyrer og karboksylsyreestere ved forhøyet trykk i autoklaver.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man vanligvis på en aminogruppe "et mol karboksylsyre resp. karboksylsyrederivat. Karboksylsyrene
resp. karboksylsyrederivatene kan også anvendes i et over-skudd.
Som mye virksomme stoffer skal det ved siden av
de eksemplene oppførte forbindelser nevnes: bis-(2-undecenoylamino-étyl)-sulfon
bis-(2-undecenoylamino-etyl)-sulfoksyd
bis-(2-undecenoylamino-etyl)-sulfid
bis-/2-(10-undecénoyl)-aminoetyi<y->sulfid
N,N'-bis-^2-(10-undecenoyl)-aminoetylT^anilin
W,N'-bis-^-(2-undecenoyl)-aminoetyL/-anilin N^^bis-^/tdietylacetyD-amfhoetylZ-anilin N, N'-bis-(diet yla cetyl)-1,2-diamiho^-2-met oksy- propan
N,W'-bis (dietylacétyl)-1,3-diamino-2-f^enoksy-propan N,N<?->bis-(dietylacetyl)-1,3-diamino-2-cyano-propan H, W',N"-tris-(10-undécenoyl)-1,2,3-triamino-propan N,NT ,K"-tris-(decanoyl)-l,2,3-triamino-propan. M,N<T>,N"-tris-(2-etyl-hexanoyl)-1,2,3-triamino-propan N,W<*->bis-(dietylacetyl)-1,3~diamino-2-(n-butylmercapto)-propan
■N, N'-bis-(dietylacetyl)-1,3-diamino-2-(n-butylsulfonyl)-propan I, 2-bis-(10-undecenoylamino)propionsyre* N,N'-bis-(10-undecenoyl)-1-amino-l,l-dimetyl-2-metylamino-etan W,N?-bis-(dodekanoyl)-1-amino-l,l-dimetyl-2-metylamino-etan N,N<T->bis-(10-undecenoyl)-1-amino-l,l-dimetyl-2-(n-pentylamino)-etan N,N'<*->bis-(dodekanoyl)-1-amino-l,l-dimetyl-2-(n-pentylamino)-etan NjN^dibenzyl-N^^bis-dO-undecenoyD-etylendiamin N,N'-bis-(10-undecenoyl)-l-amino~2-aminometyl-cyklopentan
N,N'-di-(p-fenoksyetyl)-N,N'-bis-(decanoyl)-etylendiamin N, N'-di-(p-butylmercaptoetyl)-N,N'-bis-(decanoyl)-etylendiamin N ,N'-di-(p-hydroksyetyl) -N ,N'-bis-(heptanoyl)-etylendiamin N,N'-di-(p-butylsulfinyletyl)-N,N'-bis-(decanoyl)-etylendiamin N,N *-di-(p-butylsulfonyletyl)-N,N'-bis-(decanoyl)-etylendiamin N-(p-hydroksy-etyl)-N,N'-bis-(nonanoyl)-etylendiamin N-(p-nonanoyloksy-etyl)-N,N-bis-(nonanoyl)-etylendiamin N-(p-cyanoetyl)-N,N'-bis-(nonanoyl)-etylendiamin N,N *-bis-(10-undecenoyl) -N ,N'-bis-(1-etoksykarbonyletyl)-etylendiamin N,N'-bis-(6-etoksykarbonylhexanoyl)-N,N'-bis-(1-etoksykarbonyletyl)-etylendiamin N, N' -bis- (undecanoyl) -N, N' -bis- (1-aminokarbonyletyl ).-etylendiamin N,N'-bis-(undecanoyl)-N,N•-bis-(1-anilinokarbonyletyl)-etylendiamin N,N'-bis-(undecanoyl)-N,N'-bis-(1-dietylaminokarbonyletyl)-etylendiamin N,N'-dicyklohexyl-N,N'-bis-(9-undecenoyl)-etylendiamin
(cis og trans)
N,N'-dicyklohexyl-N,N<T->bis-(2-undecenoyl)-etylendiamin N, N * -dicyklohexyl-N, N * -bis- (8- cyklopropyl-oktanoyl) -etylendiamin N,N'-dietyl-N,N'-bis-(11-acetylaminoundecanoyl)-etylendiamin N,N'-dietyl-N,N *-bis-(11-jod-undecanoyl)-etylendiamin N ,N'-diisovaleryl-N ,N'-bis-(N-butyryl-4-.aminobutyryl)-
etylendiamin N,N'-diisovaleryl-N,N'-bis-/TN-benzoyl)-4-aminobutyryl/-
etylendiamin N,N<1->bis-(2-undecenoyl)-2,5-dimetyl-piperazin
N,N,-bis-(9-undecenoyl)-2,5-diraetyl-piperazin (cis og trans) N,N'-bis-(N-valeryl-2-aminopropionyl)-2,5-dimetyl-piperazin N,N f-bis-(4-fenyloksy-valeryl)-piperazin
N,N*-bis-(N-hexanoyl-N-fenyl-aminoacetyl)-piperazin
N,N'-bis-(N-hexanoyl-N-metyl-aminoacetyl)-piperazin
N^N *-bis-(n-oktyloksy-acetyl)-piperazin
N,N'-bis-(2-undecenoyl)-propylendiarain
N,N'-bis-(9-undecenoyl)-propylendiamin (cis og trans) N,N *-bis-(n-oktyloksy-acetyl)-propylendiamin
N,N'-bis-(decanoyl)-L-lysin-anilid
N,N<*->bis-(decanoyl)-L-lysin-(di-n-propyl)-amid
Til foreliggende oppfinnelse hører farmasøytiske tilberedninger som ved siden av ikke^-toksiske, inerte farma-søytiske egnede bærestoffer inneholder en eller flere forbindelser med formel I og/eller deres salter eller som består av en eller flere forbindelser av formel I og/eller deres salter, samt fremgangsmåte til fremstilling av disse tilberedninger.
Til foreliggende oppfinnelse hører også farmasøy-tiske, tilberedninger i doseringsenheter. Dette betyr at til-beredningene "foreligger i form av enkelte deler f.eks.
tabletter, dragéer, kapsler, piller, suppositorier og ampuller, hvis virksomme stoffinnhold utgjør en brøkdel eller flere ganger en enkeltdose. Doseringsenhetene kan f.eks. inneholde 1, 2, 3 eller 4 enkeltdoser, eller l/2,. l/3 eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som administreres ved en applikasjon og som vanligvis tilsvarer l/l, l/2, l/3 eller 1/4 av en dagsdose.
Med ikke-toksiske, inerte farmasøytiske egnede bærestoffer er det å forstå faste, halvfaste eller flytende for-tynningsmidler, fyllstoffer eller formuleringshjelpemidler av enhver type.
Som foretrukne farmasøytiske tilberedninger skal * det nevnes tabletter, dragéer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, pasta, salver, geleer, kremer, lotions, pudder og sprays.
Tabletter, dragéer, kapsler, piller og granulater kan inneholde det eller de virksomme stoffer ved siden av de vanlige bærestoffer, som a) fyll- og drøyemiddel, f.eks. stivelse, melkesukker, rørsukker, glukose, mannit og kiselsyre,
b) bindemiddel, f.eks. karboksymetylcellulose, alginat, gelatin, polyvinylpyrrolidon, c) fuktemiddel, f.eks. glyserol, d) sprengmiddel, f.eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natrium-bikarbonat, e) oppløsnihgsforsinkere, f.eks. parafin og f) resorbsjonsakselerator, f.eks. kvarternære ammoniumforbin-delser, g) fuktemiddel, f.eks. cetylalkohol, glyserolmono-steårat, h) adsorbsjonsmiddel, f .eks. , kaolin og bentonit og
i) glidemiddel f.eks. talkum-, kalsium- og magnesiumstearat og. faste polyetylenglykoler eller blandinger av de under punktene a)-i) oppførte stoffer.
Tabletter, dragéer, kapsler, piller og granulater kan være utstyrt med de vanlige eventuelt opakiseringsmiddel-holdige overtrekk og hylser og også være sammensatt således at det eller de virksomme stoffer.bare eller fortrinnsvis avgis i en bestemt del av fordøyelseskahalen, eventuelt forsinket, idet det som innleiringsmasse f.eks. kan anvendes polymer-stoffer og voks.
Det eller de virksomme stoffer, kan eventuelt foreligge med.en eller flere av de ovennevnte bærestoffer også
i mikroinnkapslet form.
Suppositorier kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige vannoppløselige eller vann-uoppløselige bærestoffer, f.eks. polyetylenglykol, fett, f.eks. kakaofett og høyere estere (f .eks. C-^- alkohol med fett-syre) eller blandinger av disse stoffer.
Salver, Pastaer, kremer og geleer kan ved sidenav det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, f.eks. dyrisk fett og plantefett, voks, parafin, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykol, silikoner, behtoniter,.kiselsyre, talkum og sinkoksyd eller blandinger av disse stoffer.
Pudder og sprays kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, f.eks. melkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsium-silikat og polyamidpulvér eller blandinger av disse stoffér. Sprays kan i tillegg inneholde de vanlige drivmidler f.eks. klorfluorhydrokarboner.
Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, som oppløsningsmidler, oppløsningsformidlere og emuigatorer, f.eks. vann,, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol,; benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer, spesielt bomulls-frøolje, jordnøttolje, mais,kimolje, olivenolje, ricinusolje og sesamoljé, glyserol, glyserolformal, tetrahydrofurfuryl-alkohol, polyetylenglykol og fettsyreestere av sorbitan eller blandinger av disse stoffer.
Til parenteral applikasjon kan oppløsningene og emulsjonene også foreligge i steril og blodisotonisk form.
' 't,
Suspensjonene kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som flytende . fortynningsmidier, f.eks. vann, etylalkohol, propylenglykol,/suspenderingsmidler, f.eks. etoksylerte isostearylalkohpler, polyoksyetylensorbit- og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetanhydroksyd, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffer.
De nevnte formuléringsformer kan også inneholde farvemidler, konserveringsstoffer samt lukt- og smaksforbed-rende tilsetninger, f#ks. peppermynteolje og eukalyptusolje og søtningsmidler f*eks. sakkarin.
De terapeutisk virksomme forbindelser bør være til-stede i de ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 99»5.fortrinnsvis fra ca. 0,5 til 95 vékt-$ av den samlede blanding.
De ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger kan foruten forbindelse med formel I og/éller deres salter også inneholde andre farmasøytiske virksomme stoffer.
Fremstillingen av de ovenfor anførte farmasøy-tiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder, f.eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffer med bærestoffet eller bærestoffene.
Til foreliggende oppfinnelse hører også anvendelsen av forbindelsen med formel I og/eller deres salter, samt anvendelse av farmasøytiske tilberedninger som inneholder en eller flere, forbindelser med formel I og/eller deres salter i human- og veterinærmedisin for å hindre» bedre og/eller helbrede de ovennewnte sykdommer.
De virksomme stoffer eller de farmasøytiske tilberedninger kan appliseres oralt, parenteralt, intraperito-. neralt og/eller rectalt, fortrinnsvis oralt.
Generelt har det såvel i human- som i veterinærmedisin vist seg fordelaktig å administrere det eller de virksomme stoffer i mengder på f ra ca. 0,5 til ca.. 500» fortrinnsvis 5 til 100 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer, fordelt på 1 til 6 administreringer, nemlig før eller/og under eller/og etter
måltidene. En enkeltdose inneholder det eller de virksomme
stoffer, fortrinnsvis i mengder fra ca. 0,1 til 100 mg/kg
legemsvektv Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, nemlig avhengighet av type og legemsvekt av objektet som skal behandles, type og tyngde av sykdom, type og tilberedning og applikasjon av legemidlet, såvel som tidsrom resp. intervallet, innen hvilket administreringen foregår. Det kan i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn den ovennevnte mengde virksomt stoff, mens i andre tilfeller må ovennevnte mengde av virksom stoff overskrides.;Fastleggelse av hver gang nødvendig optimal dosering og applikasjonstype av det virksomme stoff kan lett foregå av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskaper.
De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen fører til en mindre alimentær hyperlipemi etter fettholdig næring og samtidig hemming av kolesterolabsorbsjon ved dyr og
mennesker, såledés at de kan anvendes til behandling av fettstoffskifte-forstyrrelser (f.eks. hyperlipoproteinemi, adipositas).
Den hypolipidemiske virkning, se Tabell 1, ved hjelp av eksempler på forbindelser som er omtalt i eksemplene.
Virkningspåvisningen ble tilveiebragt ved følgende forsøksanordning på rotter: For frembringelse av en alimentær hyperlipemi etter applikasjon av fett får en gruppe fra 5 til 10 rotter 2,5 ml/kg olivenolje p.o. Hver &ang 5 til 10 andre rotter får i tillegg 90 minutter før og samtidig med fettapplikasjon det virksomme stoff i' den i tabellen oppførte dosering som suspensjon i tragantslim med sluksonde. En ytterligere kontrollgruppe fra 5 til 10 rotter får bare tragantslim. 2 timer etter applikasjon av olivenolje bestemmes konsentrasjonen av sérumtriglyserid i alle tre grupper av rgtter etter én modifikasjon av metoden til Eggstein og Kreutz /M. Eggstein og F.H. Kreutz, Klin. Wschr. 44, 262 (I966V med en biokjemisk test-kombinasjon av Fa. Boehringer, Mannheim. To timer etter fettapplikasjon viser de bare med olivenolje behandlede rotter i forhold til rottene uten fettapplikasjon en tydelig økning av serumtriglyserider. Ved denne økning som ble satt lik 100$ ble serumtriglyseridøkningBn hos dyrene be-- handlet med de virksomme stoffer og olivenolje sammenlignet og tilsvarende uttrykt prosentuelt.
Av Tabell 1 fremgår det at forbindelsen ifølge
. oppfinnelsen tydelig nedsetter økningen av serumtriglyserid-konsentrasjonen.
De nevnte forbindelser utmerker seg ved en meget liten toksisitet: LD^q ligger ved engangs oralapplikasjon hos mus over 2000 mg/kg.
Eksempel 1
N, N'- bis-( 10- undekenoyl)- trimetylendiamln
H2C = CH-(CH2)g-Cb-WH-{C<H>2<j>5-NH-C0r(CH2)3-CH = CH2
Oppløsningen av 3>7g (0,05 mol) 1,3-diaminopropan, 11,1 g (0,11 mol) trietylamin og 200 ml abs. tetrahydrofuran ble avkjølt .til 5°C. Under omrøring og isavkjøling tildryppet man 22,3 S (0,11 mol) undecylensyreklorid i JO ml abs. THF, lar det komme til romtemperatur og omrører enda 2 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, det faste produkt suget fra og omkrystallisert ved etanol/acetonitril.
Utbytte: 17,2 g (84$), smp. : 112-11§°C
Analyse: C25 H^g N202 (406,5)
Eksempel 2
N, W *- bis-( 10- undecenoyl)- tetrametylendiamin.
H2C = CH-(CH2)g-CO-NH-(C<H>2)^-NH-C0-(CH2)8-CHCH2
ble fremstilt av 4>4 g (0,05 mol) 1,4-diaminobutan, 11,1. g (0,13L mol) trietylamin og 22,3 g (0,11 mol) undecylensyreklorid i abs. tetrahydrofuran etter den i Eksempel 1 angitte
forskrift.
Utbytte: 17,2 g (82$), smp.: 139-140°C (acetonitril)
Analyse: C^ H^g N202 (420,5)
Eksempel 3
M, N'- bis-( dodecanoyl)- propylendiamin
Til oppløsningen av 3>7S- (0,05 mol) propylendiamin, 11,2 g (piil mol) trietylamin og.100 ml abs. tetrahydrofuran dryppet man under isavkjøling 24>1 g (0,11 mol) dodecanoylklorid. Det ble etteromrørt natten over og deretter oppvarmet enda 2 timer til 60°C. Etter avkjøling blandet man med vann, frasuget utfelt produkt og omkrystalliserte to ganger ved eddikester.
Utbytte: 14,1 g (64,456), smp. : II9-I2O<0>
Analyse: C2y ^54. N202(438,7)
Eksempel 4
N, PP - bis-( 8- metoksykarbonyl- oktanoyl)- propylendiamin h3co-co-(ch2)^-co-nh-?h<2>ch2-nh-co-(ch2)7-co-och3
fremstilles analogt Eksempel 3 under anvendelse.av 3»7g (0,05 mol) propylendiamin, 11,2 g (0,11 mol)trietylamin i abs. tetrahydrofuran. med 24,2 g (0,11 mol) 8-klorformyloktansyre-metylester.
Utbytte: 9,6 g (43>4#). smp. IO4-IO60
Analyse:<H>^2 Ng Og (442,6)
Eksempel 5- 14 (Tabell 2)
TII en omrørt oppløsning av 0,1 mol av i følgende tabell angitte karboksylsyré i 150 ml abs. dimetylformamid ble det satt 10,1 g (0,1 mol) trietylamin, avkjølt til -10°C,
og ved denne temperatur tildryppet under omrøring 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreetylester. Man omrørte denne i 3° min.
ved -10°C og tildryppet deretter 3>7 g (0,05 mol) propylendiamin
i 50 tøl abs. dimetylformamid. Watten over lot man temperaturen komme til romtemperatur og omrørte enda i 2 timer ved 60°C
og avkjølte. Reaksjonsblandingen ble helt i 500 ml vann, det faste produkt ble frasuget og omkrystallisert.
Eksempel 15
N,Nt;-bis-( 9-kaeboksykarbonyl) -nonanoyl) -propylendiamin
Til den omrørte oppløsning av 3>7g (0,05 mol) propylendiamin., . 10,1 g, (0,1 mol) trietylamin og 200 ml eddikester ble det under isavkjøling dryppet 24»9S (0,1 mol) 9-klorf>ormyi-nonansyreetylester. Etter omrøring natten over oppvarmet man det i 2 timer ved 50°C, helte i isvann og adskilte den orgar
niske fase. Etter vasking med vann og tørking (NagSO^) ble oppløsningsmidlet fjernet og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril.
Utbytte: 19,0 g (82 %), smp. 118-120°
Analyse: 0^ H^<N>2Og . (498,7)
Eksempel 16 1, Irdimetyl- N, N*- bis-(10-undecénoyl)-etylendiamin
l8,4 g (0,1 mol) undecylensyre ble oppløst i ca* 200 ml abs. tetrahydrofuran. Étter tilsetning av 10,1 g (0,1 mol) trietylamin avkjølte man til -10°C og tildryppet 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreétylester. Etter én times ett<e>romrøring ble det tildryppet 8,0 g (0,05 mol) 1,l-dimetylétylendiamin i 30 ml abs. tetrahydrofuran ved -10°C. Man lot det natten over komme til romtemperatiur og helte det ut i 500 ml vann. Reaks jbnsblandingen.ble opparbeidet ved ekstrahering med kloroform, vasking av kloroformoppløsningen med vann og fjerning av bppløsningsmidlet» Etter kromatografering over aluminiumoksyd (nøytral) og eluering med petroleter ble det omkrystallisert fra petroleter (kokepunkt 60-lQ0°G).
. Utbytte: 9,5 g (45.3$)» smp. 44-45°C.
Analyse: CggH^gNgOg (420,5)
Eksempel 17
H, N'-bis-(10-undecenoyl)-propylendiamin
H2C=CH-(GH2)g-CO-NH-CH(CH^)-QHg-NH-CO^(CH2)g-CH=CH2
ble fremstilt analogt Eksempel 12 av 18,4 g (0,1 mol) undecylensyre, 10,1 g (0,1 mol) trietylamin, 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreétylester og 3»7g (0»05 fflol) 1,2-diaminopropan. Utbytte: 17,0 g (84$) smp. 105-106°C (acetonitril)
Analyse: C25H^6<N>2°2(4-06,5)
Eksempel 18 2»5- dimetvl- K, N 1 - bis-( undecanoyl)- 2, 5- diaminohexan.
Til 7,2 g (0,05 mol) 2,5-dimetyl-2,5-diaminohexan og 10,1 g (0,1 mol) trietylamin i 150 ml abs. tetrahydrofuran ble det - '
under isavkjøling tildryppet 18,6 g (0,1 mol) undecansyreklorid, Man lot det komme til romtemperatur, oppvarmet det enda én time ved 40°C, avkjølte og helte i 500 ml isvann. Den hvite utfelling ble suget,fra, vasket méd vann og omkrystallisert fra eddikester.
Utbytte: 20 g;(42$), smp. 113-115°C
Analyse: C^øHggNgOg (480,8)
Eksempel 19 .
N, NT, N"- tris-( 10- undecenoyl)- dietylentriamin
ble fremstilt analogt Eksempel l8 av l8,4 g (0,1 mol) undecylensyre, 10,2 g (0,1 mol) trietylamin, 10,8 g (0,1 mol)
klormaursyreétylester og 3»3g (°,33 m°D dietylentriamin i tetrahydrofuran.
Utbytte: 11,0 g (55,7$), smp. : 70-73°C (acetonitril)
Analyse: Coy<H>^N^<Oo>(<60>1,9)
Eksempel 20.
N, N* . N",^'*- tetra-( 10- undecenoyl)- trietylentetramin
Til 4,3 g (0,03mol) trietylendiamin og 13,1.g (0,13 mol) trietylamin i 200 ml abs. tetrahydrofuran dyppet man under om-røring og isavkjøling 26,2 g (0,13 mol) undecylensyreklorid. Etter henstand natten over helte man det i vann,yfrasuget og omkrystalliserte fra alkohol og fra acetonitril.
Utbytte: 11,0 g (45»3%) , smp. 136-137°C
Analyse: C^qH^qN^O^/(8<1>1,2}
Eksempel 21.
N^ N', , N", N" T , K" w- pentadecanovl- tétraetylenpentamin
3,8 g (0,2 mol) tetraetylenpentamin og 10,1 g (0,1 mol) trietylamin ble oppløst i 200 ml abs. tetrahydrofuran. Under isavkjøling og omrøring ble det tildryppet 19>0g (0,1 mol) kaprinsyréklorid. Etter omrøring natten over og helling i vann ble det ekstrahert med eter, eteroppløsningen ble vasket med vann og tørket (Na2S0^). Etter avdamping til tørrhet ble det omkrystallisert fra acetonitril og fra metanol. Utbytte: 10,5 g (54.7$) smp. 113-115°C.
Analyse: C58<H>113<N>5°5 (96l»7)
Eksempel 22.
N , N' ,N" , N"' ?Nntt , N" n T- hexadecanoyl- pentaetylenhexamin
Til 200 ml abs. tetrahydrofuran ble det satt 10,1 g (0,1 mol) trietylamin og 3»7g (0,016 mol) pentaetylenhexamin og det ble ' tildryppet under omrøring og isavkjøling 19,0 g (0,1 mol) decansyreklorid. Etter henstand natten over helte man i 500 ml vann, ekstraherte med eter, vasket eteroppløsningen med vann og tørket (NagSO^). Etter fjerning av eteren ble det omkrystallisert
fra éddikester. Utbytte: 8,5 g (45,8^), smp. 137-138°C
: Analyse: C^øH^gNgOg (1157,9)
Eksempel 23 N , N*, N"- tris-( 10- undecenoyl)-/ bis-( 3- aminopropyl)- aminZ,
Syntesen foregikk analogt Eksempel 18 under anvendelse av 20,2 g (0,1 mol) undecylensyreklorid og 3,6 g (0,03 ffi°D 3>3'-diamin0~dipropylamin, 10,1 g (0,1 mol) trietylamin i 150 ml abs. tetrahydrofuran.
Utbytte: 16,0 g (84,7$), smp. 64-65° (2 x omkrystallisert fra lig.ro in)
Analyse: C^ft^N^'• (6<2>9,9)
Eksempel 24 1, 2- bis-( 10- undecenoylaminometyl)- cyklobutan
ble fremstilt analogt Eksempel 16 idet det ble gått ut fra 18,4 g (0,1 mol) undecylensyre, 10,1 g (0,1 mol) trietylamin, 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreétylester og 5,7 g (0,05 m°l) 1,2-bis-(aminometyl)-cyklobutan i abs. tetrahydrofuran.
Utbytte : 14.4 g (65$), sm<p.>. 74-77° (acetonitril)
Analyse: CggH^NgOg (446,7)
EKsempel 25 M^ N1- bis-( 10- undecenoylj- cyklohexan- l^^- dlamin ( cis/ trans blanding)
kunne fremstilles analogt Eksempel 16 under anvendelse av 18,4 g (0,1 mol) undecylensyre, 10,1 g (0,1 mol) trietylamin, 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreétylester og 4.7 g (0,55 mol) 1,2-diamino-cyklohexan (cis/trans-blanding) i abs. tetrahydrofuran.
Utbytte: 10,3 g (46,3$), smp. I39-I4O<0>(acetonitril)
Analyse: C28<H>5<0W>2°2(446,6)
Eksempel 26 M, N'- bis-( lQ- undecenoylaminometyl)- cyklohexan ble fremstilt ifølge Eksempel 16 under anvendelse av l8,4 g (0,1 mol) undecylensyre, 10,1 g (0,1 mol) trietylamin, 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreétylester i 150 ml abs. tetrahydrofuran med 7 g (0,05 mol) 4«4,_bis-(aminometyl)-cyklohexan. Utbytte: 8,6 g (36.,2$), smp. 174-1755° (omkrystallisert fra acetonitril/alkohol 2:1 og fra metanol) Analyse: ^3<0>^54^2^2(474»7)
Eksempel 27- 43 (Tabell 3)
Syntesene av disså forbindelser foregikk analogt forskriftene i Eksempel 1:, idet det ble gått ut fra 0,05. m°i diamin og 11, 1 g (0,11 mol) trietylamin i 150 ml abs. tetrahydrofuran ved omsetning med 22,3 g (0,11 mol) undecylensyreklorid.
Eksempel 4- 6 . N. N'* - bis-( decanoyl )- D. L- ornit in
Til blandingen av 200 ml eter , 100 ml benzen, 200 ml vann hadde man 20 g (0,5 mol) etznatron og 16,9 g (0,1 mol) D,L-ornitin-moirohydroklorid. Under god omrøring og avkjøling
tildryppet man 3^,0 g (0,2 mol) kaprinsyreklorid, idet temperaturen ble holdt rundt 0°C. Under omrøring lot man det komme til romtemperatur, surgjorde med saltsyre og adskilte den organiske fase. Etter vasking med vann, inndampning til
tørrhet og omkrystallisering fra benzen ble det dannet 3& g (86,5$), smp. 125-127°C.
Analyse:..<C>25<H>4<8N>2°4
Eksempel. 47 , N, MT- bis-( decanoyl)- L- lysinamid
10,9 g (°»°5 moD L-lysinamid x,2 HC1 ble avkjølt i 150 ml abs. dimetylformamid til ca. 0°C. Man tilsatte 20,2 g (0,2 mol) trietylamin og tildryppet deretter 19,0 g (0,1 mol) decansyreklorid. Man lot det natten over komme til romtemperatur,
helte i 5QQ ml\ann, frasuget det faste produkt og omkrystalli-serté. smp. 176°C.
Utbytte: 12,9 g (56,5$)
Analyse: C26H51N3°3 <457»7)
■'■"'■'
Eksempel 48 3
N,N'-bis- ( decanoyl)-D, L- ornitin- cyklohexylamid
ble fremstilt analogt Eksempel 4i under anvendelse av 14,2 g (0,05 moi) D,L~ornitincyklohexylamid, x 2 HC1. Smp. 157-158°C.
Utbytte: 15,2 g (58$)
Analyse: CyH^ jO^ (521,7).
Eksempel 49 N , N' T - bis-( decanoyl) - L- lysinetylester 12,4 g (0,05 mol) L-lysinetylester x 2 HG1 ble oppløst i 120 ml dimetylformamid. Etter tilsetning av 20,2 g (0,2 mol) trietylamin avkjølte man med isvann til ca. 5°C og tildryppet ved denne temperatur 19 g (0,1 mol) kaprinsyreklorid. Natten over lot man det komme til romtemperatur, oppvarmet kort til £0°C (0,5 timer), avkjølte og helte i vann. To ganger omkrystallisering fra eddiksyreetylester ga 65,5 g ( SQ%), smp. 89-90°• Analyse: C28<H>54<W>2°4 (482,7) Eksempel 50 M, N'- bis-( decanoyl)- 1 f3 - diamino- 2- hydroksypropan
Til en isavkjølt oppløsning av 22,5 g (0,25 mol) 1,3-diamino-2-hydroksypropan og 51 g (0,5 mol) trietylamin i 500 ml abs., tetrahydrofuran dryppet man 95 g (0,5 mol) kaprinsyreklorid. Under omrøring lot man det komme til romtemperatur, helte i 700 ml vann og frasuget det utfelte faste produkt. Etter-våSking med vann og omkrystallisering fra etanol ga 75»7g (76$), smp. 130-i31°C.
Analyse: C23<H>4<6N>2°3 (<3>98,6)
Eksempel 51
H , N *- bis-( decanoyl)- L- ornitin- metylester ...
Til 200 ml abs. dimetylformamid ble det satt 10,9 g (0,05 mol) L-ornitin-metylester-dihydroklorid og 20,2 g (0,2 mol) trietylamin. Man avkjølte til 0° og tildryppet 19'g (0,1 mol) kaprinsyreklorid. Man lot det komme til romtemperatur og oppvarmet enda i 4 timer ved 50°C, helte i' vann og frasuget. De hvite krystaller ble omkrystallisert fra ligroin.
Utbytte: 12,5 g (55,255), smp. 79-82°C..
Analyse:<C>26<H>50<N>2°2(454»5>
Eksempel ^ 2.
N, ST bis-( 10- undecenoyl)- L- lysinetylester
l8,4 g (0,1 mol) 10-undecensyre ble oppløst i 200 ml dimetylformamid (abs.).Bttor tilsetning av 20,2 g (0,2 mol) trietylamin, avkjølte man til -10° og tildryppet ved denne temperatur under omrøring 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreétylester. Man omrørte enda i 30 minutter ved -10° og tildryppet deretter 12,4 g (0,05 mol) L-lysinetylester-dihydroklorid, oppløst i 80 ml abs. DMF. Man lot det komme til værelsestemperatur natten over, omrørte enda i 4 timer ved 60° og helte i vann. Det.utfelte produkt ble suget fra og omkrystallisert fra acetonitril og fra petroleter/eddikester (2:1).
Utbytte: 12,5 g (50$), smp- 69-7I0
Analyse: . C^øH^NgO^ (<50>6,6)
Eksempel 53 N, N'- bis- Xdecanoyl)- L- lysin
ble fremstilt analogt Eksempel 46 under anvendelse av 18,27 g (0,1 mol) L-lysin-monohydroklorid.
Utbytte:36,2 g ((80#), smp. 104-105°C.
Analyse: C26%0N2°4 (454'7}
Eksempel 54- 59 (Tabell 4)
De i Tabell 4 oppførte forbindelser ble fremstilt analogt forskriften gitt,i Eksempel 18, idet det ble gått ut fra 0,05 mol diamin og 10,1 g (0,1 mol) trietylamin i I50 ml abs. tetrahydrofuran og 13,05 g (0,1 mol.) dietyleddiksyreklorid.
Eksempel 56 ble fremstilt under anvendelse av 0,02 mol diamin og tilsvarende mengder trietylamin og dietyleddiksyreklorid.
Eksempel 60
N. N'- bis-( dietylacetyl)- 1. 3- diamino- propan- 2- on
3,22 g (0,02 mol) l,3-diamino-propan-2-on-dihydroklorid ble oppløst i 100 ml vann. Etter tilsetning av 100 ml metylenklorid avkjølte man til ca. 0°C og tildryppet samtidig 1 N vandig NaOH og 5,2 g (0,04 mol) dietyleddiksyreklorid i 50 ml kloroform, således at den vandige oppløsning omtrent ble nøy-tral. Etter at reaksjonsblandingen under omrøring var kommet til værelsestemperatur, ble kloroformfasen adskilt, vasket med vann og inndampet til tørrhet for rotasjonsfordamper. Residuet ble bmkrystallisert fra eddikester og ligroin.
Utbytte: 3,<1>5 g (55,5^), smp. I68-I7O0
Analyse: C15H28N2°3 ^284,4)
Eksempel 6l
N , N*- bis-( dietylacetyl)- l, 3- diamino- 3- klorpropan
(H5C2)2CH-CO-NH-<CH>2<->CHC1-CH2-NH-CO-CH(C2H5)2
ble fremstilt analogt Eksempel 60, idet det ble gått utfra 3,53 g l,3-diamino-2-klorpropan-dihydroklorid (0,02 mol). Utbytte: 4.12 g (51$), smp. II7-II90 Analyse: C15H29<C>1N2°2* 3^4,9)
Eksempel 62
cis- og trans- N, N'- bis-( 2- etyl- hexanoyl)-1, 3- diamino- 2, 2, 4»4~
7*1 g (0,05 mol) l,3-diamino-2,2,4,4-tetrametyl-cyklobutan (cis/trans-blanding) ble omsatt analogt Eksempel 14 i I50 ml abs. tetrahydrofuran i nærvær av 10,1 g (0,1 mol) trietylamin med 16,3 g (o,l mol) 2-etylhexansyréklorid. Omkrystallisering fra eddikester.(etter den vanlige opparbeidelse) ga to produkter: A: Utbytte 4 6» smp. 213-216° (trans-produkt)
B: Utbytte5,3 g,smp. 130° (cis-produkt)
Analyse: C24<H>4<6N>2°2<<>394,7)
Eksempel 63 M^ M' - ( n- butyryl) - 1, 2- diamino- 2- hydroksypropan
Til 9 g (0,1 mol) l,2-diaminopropanol-(2) i 100 ml eter ble det dryppet 31»^ g (0,2 mol) smørsyre-anhydrid. Etter 24 timers henstand fjernet man oppløsningsmidlet i vakuum, tilsatte 200 ml ligroin, frasugde det faste proéukt og omkrystalliserte fra acetonitril.
Utbytte: 15>5g (60$), smp. 128-129° Analyse: C13H26N2°3 (258,3)
Eksempel 64- 68 (Tabell 5)
Til 6,5 g (0,05 mol) N-(n-butyryl)-etylendiaminå
(fremstilt ifølge K.W. Rosemund, A.P. 19 2605, Chem.Ztbl.i933 II, 3616) i 100 ml abs. CHCl^ble det satt 5,1 g (0,05.mol) trietylamin . Under isavkjøling ble det tildryppet 0,05 mol av det i
Tabell 5 angitte syreklorid i 50 ml.abs. CHCl^Y Etter omrøring natten over ble det vasket med vann, kloroformen ble avdestil-lert og residuet kromatografert over nøytralt aluminiumoksyd. Eluert méd petroleter (kokepunkt 60-100°C)>
Eksempel 6Q- 85 .. (Tabell 6)
Til 18,4 g (P,l mol) undecylensyre.i 150 ml abs. tetrahydrofuran ble det satt 10,1 g (0,1 mol) trietylamin. Deretter avkjølte man til -10°C og tildryppet 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreétylester. Man lot det etterreagere i en time ved^10°C og tildryppet deretter 0,05 mol av det i Tabell 6 nevnte N-mono-substituerte diamin i 50 mi tetrahydrofuran (abs.). Natten over lot man det komme til varelsetemperatur og helte deretter i ^ 00 ml vann. Produkter som adskiller seg som faste stoffer, ble sugd fra og omkrystallisert. Oljer ble ekstrahert med kloroform. Kloroformoppløsningen ble vasket med vann, opp-løsningsmidlet lie.fjernet på rotasjonsfordamper. Deretter kromatograferte man over nøytralte aluminiumoksyd. Det ble eluert med petroleter (kokepunkt 60-100°).
Eksempel 86 NjN,~ bis-( 10- uirdecenoyl)- 2~ amino- l- metylamino- 2~ metyl- propan
ble fremstilt analogt Eksempel l8 av 2-amino-l-metylainino-2-metylpropan og.undecylensyreklorid (olje)
Utbytte: 37$; n<2?>1.4795
D
Analyse: iC27H50N2°2 (434.2)
Eksempel 87
N, N'- bis- ( 10- undecenoyl )- 2- amino- l- pentylamino- 2- metyl- propan
ble fremstilt "analogt Eksempel 18 av 2-amino-l-(n-pentylamino)-2-metylpropan og undecylensyreklorid (olje)i
Utbytte: 42$; n211.478<0>
D
Eksempel 88- 121 (Tabell 7)
Syntesene av de i Tabell 7 oppførte forbindelser foregikk analogt Eksempel 18 ved omsetning av de oppførte syre-klorider (fremgangsmåtevariant A) eller analogt Eksempel 16
ved omsetning av de oppførte karboksylsyrer (fremgangsmåtevariant B) med 4.4 g (0.05 mol) N.W-dimetyletylendiamin.
Eksempel 122 ■. N, Nt- diben2vl- NtHf - bis-( 10- undecenoyl)- etylendiamin
kunne fremstilles, analogt Eksempel 18 av N,N<f->dibenzyl-•etylendiamin og undecylensyreklorid. Utbytte: 68$,; smp. 55-56° (petroleter)
Analyse:
Eksempel 123 N- metyl- N^ N- bis- Zi- dO- undecenoyl- N^ metylaminoj- etan/
ble fremstilt analogt Eksempel 16 under anvendelse av 7»36(0,05 mol)N,N',N"-trimetyl-dietylentriamin i abs. tetrahydrofuran* Den dannede olje ble kromatografert over aluminiumoksyd (nøytral), idet det ble eluert med petroleter.
Utbytte: 13,0 g (54,7$)..n21 1-479<8>
D
Analyse: C^qH^N n (477,7)
Eksempel 124- 128 (Tabell 8 )
Syntesen av Eksemplene 124-128 foregikk analogt Eksempel 16, idet det ble omsatt 0,1 mol karboksylsyre, 10,1 g (0,1 mol)trietylamin,10,8 g (0,1 mol) klormaursyreétylester og 5,8 g (0,05 mol) N,Nf-dietyletylendiamin i abs. tetrahydrofuran. Etter opparbeidelse dannede olje ble kromatografert over aluminiumoksyd og eluert med petroleter.
Eksempel 129 N, N *- bis-( dodecanoyl) - N , N'- di-( n- butyl)- etylendiamin <:>ble fremstilt av 20 g.(0,l mol) dedekansyre, 10,1 g (0,1 mol) trietylamin, 10,8 g (o,l mol) klormaursyreétylester og 8,6 g (0,05©pl) N,N'-di-n-butyletylendiamin i abs. tetrahydrofuran, som omtalt i Eksempel l6. .Kromatografi over nøytralt aluminiumoksyd ga 13 g (50$) av en olje n21 1.4676.
D
Analyse: C34*%8<N2>°2*536,8)
Eksempel 130 N, MT- bis-( dodecanoyl)- 2- amino- l- metylamino- 2- metyl- propan
ble fremstilt analogt Eksempel 18 av dodekansyreklorid og 2-amino-l-metylamino-2-metyl-propan i tetrahydrofuran. Den dannede olje kunne renses ved kromatografering over basisk aluminiumoksyd (eluering med benzen).
Utbytte: 8,0 g (34,5$), n<27>1.4718
D
Analyse:
Eksempel 111 M, NT- bis-( 10- undecenoyl)- N. Nf- di-( n- butvl)- etylendiamin
ble fremstilt som Eksempel under anvendelse av l8,4 g (6,1 mol) undecylensyre.
Utbytte: 17,2 g oljeaktig produkt (68$), n^° 1.4738
Analyse: C32H6oW2°2^04,7)
Eksempel 132- 136 (Tabell 9)
Til oppløsningen av 8,-6 g (0,05 mol) N,N'-di-(tert.-butyl)-etylendiamin£,10,1 g (0,1 mol) trietylamin og 200 ml abs. tetrahydrofuran dryppet man under isavkjølingbg omrøring 0,1 mol syreklorid. Man lot det komme til værelsetemperatur, oppvarmet i enda 4 timer ved 50° c og helte i vann. De utfelte. krystaller ble frasuget og:omkrystallisert.
- Eksempel 137 N, N*- bis-( 10- undecenoyl)- N, N'- di-( n- dodecyl)- etylendiamin Syntesen foregitt analogt Eksempel 16 av 19>8 g (0,05 mol) R, N^dodecyl-etylendiamin, 10,1 g (0,1 mol) trietylamin, 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreétylester og l8,4 g (0,1 mol) undecylensyre i abs.-tetrahydrofuran. Utbytte: 15 g (41,3$), smp. 43-44° (av acetonitril og fra metanol) ■ "
Eksempel 138- 144 (Tabell 10)
Syntesen av denne, forbindelse, foregikk analogt Eksempel 16, idet 0,1 mol karboksylsyre, 10,1 g (0,1 mol) trietylamin, 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreétylester i abs. tetrahydrofuran ble omsatt med 10,0 g (0,05 mol) N,N*-diiso-valeryl^étylendiamin. Den etter opparbeidelsen dannede olje ble kromatografert over nøytralt aluminiumoksyd. Det ble eluert med petroleter (kokepunkt 60-loo£:)
Eksempel 145- 152 (Tabell 11)
Eksemplene 145-152 ble fremstilt under anvendelse av 12,2 g (0,05 mol) N,N<T->dicyklohexyl-etylendiamin ved omsetning med det tilsvarende syreklorid analogt Eksempel 18, (fremgangsmåtevariant A) eller ved omsetning med karboksylsyre
analogt Eksempel 11 (fremgangsmåtevariant B). Dannede oljer ble
renset ved kromatografi over nøytral aluminiumoksyd og eluering med petroleter (kokepunkt 60-100°C).
:' Eksempel 155- 159 (Tabell 12)
Syntesen av de i Tabell 12 oppstilte forbindelser foregikk ifølge Eksempel 16 av 18,4 g (0,1 mol) 2-undecensyre, 10,1 g (0,1 mol) trietylamin og 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreétylester over dét blandede anhydrid.
Eksempel l60
N, N- T - bis-( 10- undecenoyl )- N, N^ rdiallyl- etylendiamin
Til trietylammoniumsaltet, tilberedt av 18,4 g (0,1 mol) undecylensyre og 10,1 g (0,1 mol) trietylamin i ca. 200 ml abs. tetrahydrofuran, dryppet man ved -10°C 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreétylester. Man etteromrørte enda i én time og tilsatte deretter dråpevis 7 g (0,05 mol) N,N'-diallyl-étylendiamin, oppløst i 60 ml abs. THF. Natten over lot man det komme til værelsetemperatur, helte reaksjonsproduktet i vann og ekstraherte 3 ganger med hver gang 150 ml kloroform. Kloroformopp-løsningene ble vasket med vann og inndampet til tørrhet. Den gjenblivende olje ble kromatografert over nøytralt aluminiumoksyd. Man fikk.således 9,5 g (40,3$) av en olje n^1 I.4839. Analyse: C^0H52N202 (472,7) ; Eksempel l6l W, N t- bis-( 10- undeeenpyl)- 2, 3- diaminopropiorisyre Til den omrørte. blanding av 7 g (0,05 mol) 2,3-diaminopropionsyre -. HC1, 20 g (0,5 mol) NaOH, 100 ml isvann, 150 ml benzen og fjO ml eter ble det ved 0° dryppet 20,2 g (0,1 mol) undecylensyreklorid. Under omrøring lot man det komme til værelsetemperatur, surgjorde med halvkonsentrert saltsyre og adskilte den organiske fase. Etter vasking med vann og inndamping til tørrhet ble acetonitril omkrystallisert.
Utbytte: 6,3 g (29$), smp. 87-9O<0>
Analyse: C^H^NgO^ . (436»5)
Eksempel 162 N, N'- bis-( 2- hydroksyetyl)- M, N*- bis-( heptanoyl)- etylendiamin
ble fremstilt analogt Eksempel l6l av n-heptansyre og N,N'-bis-(2-hydroksyetyl)-etylendiamin.
Utbytte: 48$, smp. 96-99° (eddikester/ligroin 2:1)
Analyse: G20<H>40<N>2°4
1 - Eksempel 163 N-( 2- hydroksyetyl)- N, N*- bis- jnonanoyl)- etylendiamin
Til den omrørte blanding av 10,4 g (0,1 mol) N-(2-hydroksyetyl)-etylendiamin, 20,2 g (0,2 mol) trietylamin og 350 ml abs. kloroform ble det ved 0°C dryppet 35 g (0,2 mol) pelargonsyreklorid.
Man etteromrørte natten over, adskilte sjiktene og vasket den . organiske fase med vann. Etter fjerning av kloroformen ble det omkrystallisert fra ligroin.
Utbytte: 15,3 g (40$), smp. 71-72°
Analyse: C22<H>44<N>2°3 ^84» 4)
Eksempel 164 H, N*- bis-( 10- undecenoyl)- N , N*- difenyletylendiamin
Syntesen av dette eksempel foregikk analogt Eksempel 16, idet det ble omsatt 10,5 g (0,05 mol) R,N<T->difenyletylendiamin.
Utbytte: 8 g (29,4 %), smp. 59-6O0 (fra acetonitril) Analyse: C36H52<K>2°2<544.8)
Eksempel 165, N, N*-( p- tblylfenylacetyl)- piperazin
30,0 g (0,2 mol) vannfritt p-tolyleddiksyre ble oppvarmet i
tilbakeløpskokende i J00 ml xylen og 8,6 g (0,1 mol) piperazin etter tilsetning av 0,5 g p-toluensulfonsyre under vannutskiller. Etter 48 timer avkjølte man, frasuget de utskilte krystaller og omkrystalliserte fra toluen.
Bcsempel 166 N, N'- bis-( 5- fenoksypentanoyl)- piperazin ble fremstilt analogt Eksempel 16 av 5~fenoksypentansyre og piperasin. Eksempel 167 N, Nf- bis-( 9- undecenoyl)- 2, 5- dimetyl- piperazin kunne fås analogt Eksempel 16 av 9-undecensyre og piperazin.
Eksempel 168
N, N'- bis-( oktyloksyacetyl)- piperazin
Dette stoff ble dannet analogt Eksempel 1§ fra oktyloksyeddik-syre og piperazin. Utbytte: 72$, smp. 37-38° (petroleter) Analyse: C24<H>4<6N>2°4(426,6)
Eksempel 169
N, N'- bis-( N- pentanoyl- alanyl)- 2, 5- dimetylpiperazin
ble fremstilt analogt Eksempel 16 av N-pentanoyl-alanin og 2,5-^dimetylpiperazin.
Utbytte: 28$, smp. 176-l80°C (eddikester)
Analyse: G^H^N^ (424,5)
Eksempel 170
H, H'- bis-( 2- klorfenoksyacetyl)- piperazin.
ble fremstilt analogt Eksempel 165 av 8,6 g (0,1 mol) vannfri piperazin, 37,3 g (0,2 mol) 2-klorfenoksyeddiksyre.
Utbytte: 26,4 g (62$), smp. 234-236°C (av nitrometan) Analyse: C20<H>20C12N2°4<423>3)
Eksempel 171- 175 (Tabell 13) "Eksempléné 17I-I75 bl®fremstilt analogt Eksempel 16, idet det blandede ahhydrid, tilberedt av 18,4 g (0,1 mol) undecylensyre, 10,1 g (0,1 mol) trietylamin og 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreetylestér, ble omsatt med 0,05 mol av.det i Tabell 13 nevnte diamin. Dannede oljer ble renset ved søylekromato-grafi (nøytralt Al^, eluerlng med .petroleter). Eksempel 177 W , N .* - bis-( 4- N- metylanilinokarbonylbutyryl) - piperazin 4,9 g (O.O25 mol) piperazin-hexahydrat ble kokt i 300 ml sylen med 11 g (0,05 mol) 4-N-metylanilinokarbonylsmØrsyre under tilsetning av en spatelspiss p-toluensulfonsyre under vannutskiller, inntil tynnsj ikt kromat ografisk ikke mer kunne påvises utgangs-materialer (24 timer). Etter fjerning av xylen ble det ora-' krystallisert fra acetonitril. Utbytte: 5,1 g (41,5$), smp. 142-143° Analyse: C28H36N4°4 $ (492,6) Eksempel 178 N, N'- bis-( 10- undecenoyl)- 1, 2-( N, N'- dimetyl- amino)- cyklohexan Til 7,1 g (0,05 mol) 1,2-{K,N'-dimetylamino)-cyklohexan i 150 ml abs. tetrahydrofuran ble det sått 18,4 g (0,1 mol) undecylensyre. Iløpet av 30 min. ble det tildryppet 21,4 g (0,1 moi) dicyklo-héxylkarbodiimid i 100 ml abs. tetrahydrofuran. Man omrørte enda" natten over, frasuget dicyklohexylurinstoff, vasket godt med tetrahydrofuran og fjernet oppløsningmidlet. Ovennevnte residu ble kromatografert på nøytralt aluminiumoksyd, eluert med petrol eter. (forts.side 77)
Utbytte: '3.6 g (15.298),* n<22>I.4B38
D
Analyse: C30H54N2°2 <474,8)
Eksempel 179 N fN*- di- acetyl- N, NT- bis-( 1- cyanoetyl)- trimetylendiamin 90,0 g (0,5 mol) N,N'-bis-(1-cyanoetyl)-trimetylendiamin ble oppløst i eter og man tildryppet 112,2 g (1,1 mol) acetanhydrid. Etter henstand natten over ble flyktige deler fjernet med olje-pumpe og det viskose residu ble kromatografert over aluminiumoksyd (nøytralt). Det ble eluert med petroleter/eddikester 1:1. Olje; n<22>1,4<8>45 D Analyse: ci3H20II402(2o4»2) Det som utgangsmateriale anvendte N,N<*->bis-(1-cyanoetyl)-tri-met ylendiamin fremstilles som følger: Til 74 g (1 mol) 1,3-di-amindpropan i 200 ml alkohol dryppet man under isavkjøling 142 g (2 mol) melkesyrenltril. Etter omrøring natten over ble opp-løsn ingsmidlet fullstendig fjernet. Man fikk som residu en olje. Analyse: coHi6<N>2 (l80»2)
Eksempel l80
N * N *- bis-( 10- undecenoyl)- N, NT- bis-( 1- etoksvkarbonvletvl)- trimetylendiamin
Fremstillingen foregikk analogt Eksempel 12 fra l8,4 g (0,1 mol) undecylensyre, 10,1 g (0,1 mol) trietylamin, 10,8 g (0,1 mol) klormaursyreétylester og 13»7g (0,05 mol) N,N<?->bis-(1-etoksy-karbonyletyl ) -trimetylendiamin . Det dannede råprodukt ble renset ved kromatografering (AlgO^, nøytral; eluering med petroleter) .
Utbytte: 15,8 g (52$) av en olje n<21>1.4753
D
Det som utgangsmateriale anvendte N,N<*->bis-(1-etoksy-karbonyletyl) -trimetylendiamin ble fremstilt som følger: 36O g (2 mol) N,N'-bis-(1-cyanoetyl)-trimetylendiamin ble lang-somt under avkjøling og omrøring dryppet i 2,3 1 konsentrert saltsyre. Deretter kokte man 6 timer under tilbakeløp, fjernet salt-syren fullstendig i vakuum, opptok residuet i metanol, frasuget det uoppløselige og inndampet igjen til tørrhet. Residuet ble opp-tatt i metanol, fejen filtrert og blandet med dietylamin til svak, basisk reaksjon. Etter henstand natten over i kjøleskap, ble det faste stoff suget fra og vasket godt med alkohol og tørket ved f0°G\Utbytte: 168 g (60$), smp. > 250°C.
Den således dannede aminosyre ble oppslemmet I 1 liter abs. etanol. Ved 15-20° innførte man HCl-gass til metning.
Etter henstand natten over fjernet man oppløsningsmidlet i vakuum, oppløste residuet i 300 ml isvann og tilsatte 800 ml eter. Ved avkjøling holder man temperaturen rundt 0°, mens man med 3°$-ig vandig NaOH-oppløsning innstilte alkalisk. Etter tilsetning av fast KgCO^til fjerning av en halvfast vandig faee, helte man av etéroppløsningen, behandlet den vandige fase enda 3 ganger med 200 ml eter, forenet eteroppløsningene , tørket godt med Na2S0^
og destillerte. Kokepunkt 128-132°/0,6 mm.
Utbytte: 79<g=>(37,4$)-;
Analyse: CI3H26W2°4 (274.4)
Beregnet: C 56,9 H 9,6 N 10,2 Funnet: C 56,7 H 9,7 N 10,3
Eksempel l8l
RtN*- bis-( dodecanoyl)- R, R'- bis-( 1- etoksykarbonyletyl)- trimetylendiamin
ble fremstilt analogt Eksempel 16 resp. Eks. l8o under anvendelse av 20,0 g (0,1 mol) dodekansyre.
Utbytte: 48 g (69$), oljen<21>I.47O<O>
D
Analyse: C32<H>6<0N>2°6(568,7):
Beregnet: C 69,2 H 10,9 N £,5 0 15,4
Funnet: C 69,6 H 10,6 N 4,7 0 15.4
Eksempel 182
R;, M ' - bis- ( dodecanoyl) - N yN' - bis-( 1-^ hydroksykarbonyletyl) - trimetylendiamin
Til en isavkjølt og godt opprørt blanding av 21,8 g (0,1 mol) N,R'-bis-(1-hydroksykarbonyletyl)-trimetylendiamin (se Eks. l80), 250 ml av en 1 N vandig NaOH-oppløsning, 200 ml benzen og 100 ml eter dryppet man rundt 0° 48,2 g (0,22 mol) dodecansyreklorid. Etter omrøring natten over ble det surgjort, den organiske fase - ble adskilt, vasket med vann og oppløsningsmidlet fjernet. Det oljeaktige residu ble omkrystallisert fra metanol.
[Jtbytte; 41,2 g (72,5$), smp. 36-38°.
Analyse: . C^HgøNgOg (568,7)
Eksempel 183- 184 (Tabell 14)
Syntesen av.disse forbindelser foregikk analogt Eksempel l8 ved omsetning av 0,05 mol av det tilsvarende amin ned 17,7 g (0,1 mol),, nonansyrekljsrid i kloroform som oppløsnings-niddel.
Eksempel 185
g~ 2- kloretyl- H, NT- bis-( nonanoyl)- etylendiamin
2,8 g,(0,05 mol) N-p-kloretyl-etylendiamin x 2 HC1 ble oppløst i 200 ml isvann. Under avlkjøling med is tildryppet man ved 0°3amtidig 17,7 g (0,11 mol) nonansyreklorid og .2 N vandig NaOH-Dppløsning, således at oppløsningen forble nmtrent nøytral. Vatten over ble det omrørt Ved værelsetemperatur og reaksjonsproduktet ble ekstrahert med kloroform. Det ble etter vasking med rann og fjerning av oppløsningsmidlet dannet 14,6 g rått diamid.
Analyse- C22P43C1N202(403,06)
Eksempel l8# i M, N*- bis-( dodecanoyl)-N-( g- dodecanoyloksyetyl)- etylendiamin 10,4 g (0,1 mol) W-(3-hydroksyetyl)-etylendiamin ble oppløst i 200 ml abs. tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 3°»3g (°»3mol) trietylamin ble det under isavkjøling tildryppet 46 g (°>3 mol) dodecansyreklorid. Etter at man enda hadde etteromrørt i 2 timer ved værelsetemperatur oppvarmet man 2 timer ved ca. 50 » avkjølte og helte I vann. Reaksjonsproduktet ble ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann cg inndamping til tørrhet,
ble det omkrystallisert fra ligroin og fra acetonitril.
Utbytte: 44,1 g (68$), smp. 62T64°
Analyse: C4o<H>78<N>2°4(651,0)
Eksempel l8' 7 Dietyleddiksyre-/ N, N *- bis-( 1, 3- dietvlacetylamino)- 2- propyléster/
Til 4,5 g (0,05 mol) l,3-diamino-2-hydroksypropan i 100 ml abs.
kloroform og 16,7 g (0,165 mol) trietylamin ble det under is-avkjøling tildryppet 22,2 g (0,165 mol) dietyleddiksyreklorid. Man omrørte enda 2 timer ved værelsetemperatur og deretter enda 2 timer ved ca. 40°C. Etter avkjøling vasket man i rekkefølge
med vann, 1 N vandig NaOH og vann. Etter fjerning av kloroform ble det omkrystallisert to ganger fra ligroin.
Utbytte: 12,6 g (66$), smp. II4-II5<0>
?Eksempel 188 N, N*- bis-( 8- dodecanoyloksyetvl)- N, N *- bis-( dodecanoyl)- etylendiamin
7,4 g (0,05 mol) N ,N *-di-(Ø-hydroksyetyl)-etylendiamin ble opp-løst i 200 ml isvann. Etter tilsetning av 300 ml kloroform tilsatte man 20 g (0,25 mol) etznatron. Ved ca. 0° tildryppet man 44,0 g (0,2 mol) dodekansyreklorid under god omrøring. Ved is-badtemperatur ble det omrørt enda i 3.timer, og etter omrøring
natten over adskilte man den organiske fase ved å vaske den med vann og fjernet kloroformen i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra etanol og fra metanol.
Utbytte: 43,8 g (6,2$), . smp. 69<->7I<0>
Analyse: C54<H>104<N>2°6<<8>?7,4)
Eksempel 18Q- 193
Fremstillingen av disse eksempler foregikk analogt Eksempel 16 ved omsetning av 18,4 g (0,1 mol) undecylensyre med 0,05 mol av den angitte diamino-forbindelse over det blandede anhydrid.i tetrahydrofuran som oppløsnlngsmiddel.
Eksempel 194 N- dodecanoyl- NI- fg- decanoylaminoetyl) - piperazin
■6,5 g (0,05 mol) R-(3-aminoetyl)-piperazin og 10,1 g (0,1 mol) trietylamin ble oppløst i 100 ml abs. kloroform. 21,8 g (0,1 mol) laurinsyreklorid ble tildryppet, oppløst i 5° ml abs. CHCl^, omrørt 1 3 timer ved værelsetemperstur og 2 timer ved 5°°c« Deretter ble det utrystet med vann, kloroformen ble fjernet og residuet ;ble omkrystallisert fra alkohol.
Utbytte: 17,7 g (72$), smp. 87-88°
Analyse: C^H^N^Og (493*7)
Eksempel 195 .■■■'• .
N, N*- bis-( decanoyl)- 2- aminométyl- pyrrolidin
Fremstillingen foregikk analogt Eksempel 194* Det ble omsatt 5 g (0,1 mol) 2-aminoraetylpyrrolidin med 19,0 g (0,1 mol) kaprinsyreklorid. Utbytte: 11,5 g { 56.5$). smp. 55-56° (fra ligroin) Analyse: C25H48N2°2 <408,5) Eksempel 19& tø , N'- bis-(decanoyi)- 2- aminometyl- piperidin
Denne forbindelse ble fremstilt analogt Eksempel I64 under anvendelse av 5,7 g (0,05 mol) 2-aminometyl-piperidin og 19,0g (0,1 mol) decansyreklorid.
Utbytte: 9,2 g (43,6$), smp. 45-47° :.(fra litt petroleter) Analyse: C26<H>5<0N>2°2(422,6)
Eksempel 197 N. NVbis-( 2- etyl- eb. éxanoyl)- 2- aminometyl- hexametylenimin
fremstilles analogt .Eksempel I64 av 6,4 g (0,05 mol) 2-aminometyl-cyklohexanimin og 16,2 g (0,1 mol) etyl-propyl-eddlksyre-klorid. Etter kromatografering over aluminiumoksyd (nøytral) og eluering med petroleter ble det dannet en olje.
Utbytte: 9,3 g (52,8$), n<2>° I.4840
D
Analyse: CgoH.iNgOg . (380,6)......
Eksempel 198 H, Nt- bis-( 2- etyl- hexanoyl)- 2- metylaminometyi- piperidin
fremstilles analogt Eksempel 194 idet det gås ut fra 3,4 g
(0,026 mol) 2-metyiaminometyl-piperidin, 5,3 g (0,052 mol) trietylamin og 8,4 g'{0,052 mol) 2-etylpentansyreklorid i kloroform. Olje (etter kromatograf ering over AlgO^, nøytralt, og eluering med petroleter).
Utbytte: 4,5 g (53$), n<21>I.481O
D
Analyse: C<g>^<H>^NgOg (380,6)

Claims (1)

1. Karboksylsyrearaider med den generelle formel I
hvor R1, R2 og r <3.> er like eller forskjellige og betyr en rett linjet, forgrenet, cyklisk mettet og umettet hydrokarbonrest, Idet eventuelt karbonkjedén er avbrutt ved tobindige heteroelementer eller grupperinger som oksygen, svovel,* sulfin, sulfon,, karbonyl,. f enyl en og eventuelt er substituert med substituenter som halogen, alkoksy, acyloksy, aryl, aryloksy, aryl-merkapto, aroyl, alkylmerkapto, alkylsulfin og , alkylsulfon, acylamino, aroylamino-y cyano, alkoksykårbonyl,aroksykarbonyl eller aminokarbonyl, idet aminokarbonylresten igjen eventuelt er substituert med alkyl eller aryl R^ og r5 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, eventuelt substituert aryl eller en rettkjedet, forgrenet, cyklisk mettet og umettet hydrokarbonrest, idet karbonkjedén evei tueIt er avbrutt med heteroatomer eller grupperinger som oksygen, svovel, sulfon, sulfin, karbonyl, fenylen og eventuelt er substituert med -substituenter som hydroksy, alkoksy, halogen, acyloksy, acylamino, aryl, aryloksy, aroyl,-alkylthio, alkylsulfon og alkylsulfin, cyano, alkoksykårbonyl, aroksykarbonyl eller aminokarbonyl, idet aminokarbonylresten igjen eventuelt er substi tuert med alkyl eller arylrester eller hvori R <4> og R^ for det tilfelle at n = 0 ellers betyr en alkylen- kjede som med de to hitrogenatomer danner en hetero-cyklisk ring, eller hvor r <4> og R^ betyr en alkylenrest som i den naboplaserte X danner en nitrogenholdig ring, X betyr en rettlinjet, forgrenet, cyklisk mettet og umettet hydrokarbonkjede, idet denne kjede eventuelt er avbrutt med heteroatomer eller grupperinger som oksygen, svovel, sulfin, sulfon, arylaza, alkylaza, karbonyl eller fenylen og eventuelt er substituert med substituenter som halogen, alkoksy, aroksy, hydroksy, cyano, hydroksykarbonyl, alkoksykårbonyl, acylamino, aroksykarbonyl, alkylthio, alkylsulfin, alkylsulfon, arylthio, aryl eller aminokarbonyl, idet aminokarbonylresten igjen eventuelt er substituert med alkyl eller aryl og n betyr et helt tall fra 0 til 4» idet alle under R1, R <2> ,R ^,r<4> ogR ^ og X definerte arylrester inneholder 6 eller 10 C-atomer og eventuelt er substituert.;2. Fremgangsmåte til fremstilling av nye karboksylsyreamider med den generelle, formel I ;hvor R<1> , R2, R^, R^, R <5>f x og n har den i krav 1 angitte betydning, karakterisert ved at aminer med den generelle formel II ;hvori.. R <4> , R^ og X har ovennevnte betydning, omsettes eventuelt i nærvær av syrebindere eller vanntlltrekkende midler og inerte oppløsningsmidler ved temperaturer mellom-20 og 250°C med karboksyisyre eller karboksylsyrederivater med den generelle formel III ;hvori B betyr substituentene R1, R2 og R^ som hai* ovennevnte betydning og A betyr hydroksy, eller en syregruppe aktiverende rest som halogen, azid, cyan, alkoksy, alkylthio, acyloksy, cyanmetyloksy, aryloksy, arylthio, aroyloksy, suceinimido-N-oksy, ftalimido-N-oksy, idet arylgruppene eventuelt kan være substituert en eller flere ganger.
3 • Legemiddel, karakterisert ved et innhold av minst et karboksylsyreamid ifølge krav 1. 4» Fremgangsmåte til fremstilling av hypolipidemiske midler, karakterisert ved at karboksylsyreamider ifølge krav 1 sammenblandes med inerte ikke-toksiske farmasøy-tisk egnede bærestoffer.
5. Fremgangsmåte til behandling av hyperlipidémi, karakterisert ved at karboksylsyreamider ifølge krav 1 appliseres etter behov på mennesker eller dyr.
NO761050A 1975-04-08 1976-03-25 NO761050L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752515146 DE2515146A1 (de) 1975-04-08 1975-04-08 Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE19752551483 DE2551483A1 (de) 1975-11-17 1975-11-17 Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO761050L true NO761050L (no) 1976-10-11

Family

ID=25768727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO761050A NO761050L (no) 1975-04-08 1976-03-25

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS51127002A (no)
AU (1) AU1271476A (no)
DK (1) DK164176A (no)
FI (1) FI760919A (no)
FR (1) FR2306683A1 (no)
IL (1) IL49352A0 (no)
LU (1) LU74709A1 (no)
NL (1) NL7603594A (no)
NO (1) NO761050L (no)
PT (1) PT64980B (no)
SE (1) SE7602707L (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2642422A1 (fr) * 1988-12-22 1990-08-03 Roussel Uclaf Nouvelles polyamines acylees, leur procede de preparation et leur application comme fongicides
DE59005853D1 (de) * 1989-03-03 1994-07-07 Moeller Willi Ag Carbonsäureamide, die mit Magnesiumionen lipophile Komplexe bilden, Verfahren zur Herstellung der lipophilen Magnesiumkomplexe und ionenselektive Teile.
AU708115B2 (en) * 1991-10-04 1999-07-29 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Novel potent inducers of terminal differentiation and methods of use thereof
TWI238068B (en) 2001-03-06 2005-08-21 Kao Corp Composition for external application
GB0425556D0 (en) * 2004-11-19 2004-12-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP5406870B2 (ja) * 2010-03-11 2014-02-05 株式会社クラレ 架橋剤、架橋性組成物、架橋物、化合物及びその製造方法
KR101187064B1 (ko) * 2010-07-18 2012-09-28 주식회사 바이오폴리메드 양이온성 지질, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 세포내 이행성을 갖는 전달체
DE102011080131A1 (de) 2011-07-29 2013-01-31 Evonik Degussa Gmbh Niedermolekulare Produkte, und deren Verwendung als reversible oder permanente Niedertemperatur-Vernetzer bei Diels-Alder-Reaktionen
WO2014148136A1 (ja) * 2013-03-19 2014-09-25 岐阜市 抗アレルギー活性化合物及びその用途
WO2018198523A1 (ja) * 2017-04-28 2018-11-01 味の素株式会社 Ｎ－アシルアミノ酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JPS51127002A (en) 1976-11-05
AU1271476A (en) 1977-10-13
DK164176A (da) 1976-10-09
LU74709A1 (no) 1977-02-02
NL7603594A (nl) 1976-10-12
PT64980A (en) 1976-05-01
FR2306683A1 (fr) 1976-11-05
SE7602707L (sv) 1976-10-09
IL49352A0 (en) 1976-06-30
FI760919A (no) 1976-10-09
PT64980B (en) 1977-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4235885A (en) Inhibitors of mammalian collagenase
SU1380614A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов или их хлористоводородных или бромистоводородных солей
DE69809782T2 (de) Npy antagonisten
RU2045522C1 (ru) Диаминовые соединения или их кислотно-аддитивные соли
EP0445796A2 (de) Essigsäurederivate
DK159680B (da) Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer
JPH0692386B2 (ja) カルボン酸誘導体の新規二価金属塩
CA2791174C (en) Alkylamine derivative
NO761050L (no)
DE69814800T2 (de) Epoxysuccinamid-derivate oder ihre salze
WO1992005165A1 (fr) Derive de diphenylpiperazine et medicament pour organes de l&#39;appareil circulatoire contenant ce compose
GB2226313A (en) Capsaicin derivatives
DE2737738C2 (de) 3-Amino-thiophen-4-carbonsäuren und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2515146A1 (de) Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
SU860696A1 (ru) Способ получени N-замещенных тиобутирамидов или их солей
DE69402004T2 (de) Beta-mercapto-propanamidderivate verwendbar zur Behandlung kardiovaskularer Krankheiten oder Erkrankungen
CA2613742A1 (en) Novel derivatives of amino acids for treatment of obesity and related disorders
DE69418110T2 (de) N-Heteroaryl substituierte Propanamid-Derivate brauchbar zur Behandlung cardiovascularer Krankheiten
US2467895A (en) Piperazine derivatives and method of preparing the same
US3907864A (en) Amino acid esters and amides of disubstituted phenethylamines
US2785191A (en) Acylmercapto-alkylamines and process for the manufacture thereof
NO127579B (no)
CH655721A5 (fr) Derives du furanne et sels d&#39;addition de ces derives leurs procedes de preparation et composition pharmaceutique les contenant.
DE3701209C2 (no)
DE2551483A1 (de) Carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel