NL1031741C2 - Purinederivaten. - Google Patents
Purinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1031741C2 NL1031741C2 NL1031741A NL1031741A NL1031741C2 NL 1031741 C2 NL1031741 C2 NL 1031741C2 NL 1031741 A NL1031741 A NL 1031741A NL 1031741 A NL1031741 A NL 1031741A NL 1031741 C2 NL1031741 C2 NL 1031741C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- phenyl
- oxo
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
* A
PURINEDERIVATEN
Deze uitvinding heeft betrekking op purinederivaten, op werkwijzen voor hun bereiding, op preparaten die deze bevatten en op hun gebruik.
Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding 5 betrekking op het gebruik van purinederivaten bij de behandeling van een verscheidenheid van virale infecties en immuun- of ontstekingsstoornissen, met inbegrip van die waarbij de modulatie, met name agonisme, van Toll-Like Receptoren (TLR's) geïmpliceerd is. Dienovereenkomstig zijn 10 verbindingen van de uitvinding bruikbaar bij de behandeling van infectieziekten zoals hepatitis (bijv. HCV, HBY), genetisch verwante virale infecties, ontstekingsziekten zoals astma en artritis, en kanker.
Toll-Like receptoren zijn primaire transmembraanei-15 witten gekenmerkt door een extracellulair leucinerijk domein en een cytoplasmische staart die een geconserveerd gebied, genaamd het Toll/IL-l-receptordomein (TIR) bevat. Deze worden voornamelijk tot expressie gebracht op immuun-cellen (bijvoorbeeld dendritische cellen, T-lymfocyten, 20 macrofagen, monocyten en natuurlijke killer-cellen) die als belangrijk onderdeel van het aangeboren immuunsysteem dienen. Ze vormen een groep van patroonherkenningsrecepto-ren die zich binden aan met een pathogeen geassocieerde molecuulpatronen [zie voor een overzicht bijvoorbeeld: 25 Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, £, 512-520, 2004 en Akira, S., Takeda, K., and Kaisho, T., Annual Rev.
10 3 17 41 4 t * 2
Immunol., 21, 335-376, 2003]. Hun naam is afgeleid van se-quentiehomologie van het gen van Drosophila melanogaster, Toll, waarvan in fruitvliegjes werd gevonden dat het een belangrijke rol speelt bij het beschermen van de vlieg te-5 gen schimmelinfecties [Hoffmann, J. A., Nature, 426, 33- 38, 2003]. In de zoogdiersystemen zijn 11 TLR's geïdentificeerd, en bij andere gewervelden zijn niet van zoogdieren afkomstige TLR's gevonden. Alle TLR's blijken als een homodimeer of heterodimeer te fungeren bij de herkenning 10 van een specifieke, of een reeks van specifieke, moleculaire determinant(en) die aanwezig zijn op pathogene organismen, waaronder lipopolysachariden op het celoppervlak van bacteriën, lipoproteïnen, bacteriële flagelline, DNA uit zowel bacteriën als virussen en viraal RNA. De cellu-15 laire respons op de activering van TLR betreft de activering van één of meer transcriptiefactoren, hetgeen leidt tot de productie en secretie van cytokinen en eveneens stimulerende moleculen zoals interferonen, TNF-α, inter-leukinen, MIP-1 en MCP-1, die bijdragen aan het doden en 20 klaren van de pathogene invasie. Door het activeren van TLR' s met agonisten in de vorm van kleine moleculen zou het mogelijk zijn om immuuncellen ertoe aan te zetten of te stimuleren om een immuunrespons in stelling te brengen.
Purinederivaten worden beschreven in EP-A-0 882 727, 25 EP-A-1 035 123, EP-A-1 043 021, EP-A-1 386 923 en WO 2004/029054. In WO 2004/087049 en ÜS 2005/054590 worden modulatoren van TLR7 beschreven.
Er bestaat behoefte aan andere modulatoren, in het bijzonder agonisten, van de activiteit van de TLR7-30 receptor, en bij voorkeur agonisten die selectiever zijn, een sneller begin van hun werking hebben, krachtiger zijn, beter worden geabsorbeerd, stabieler zijn en resistenter zijn tegen metabolisme, een geringer "voedingseffect" laten zien, een beter veiligheidsprofiel hebben of andere 35 meer wenselijke eigenschappen bezitten (bijv. ten aanzien van de oplosbaarheid of hygroscopiciteit) dan de verbindingen uit de stand der techniek.
I «* 3
Men heeft nu ontdekt dat C2-amidopurinederivaten krachtige modificatoren van de immuunrespons zijn die selectief werken door middel van modulatie, in het bijzonder agonisme, van de TLR7-receptor. De onderhavige uitvinding 5 voorziet dus in een verbinding met de formule (I): X2 f8 ?1 ]Tl(i) R8a O / en tautomeer daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar 10 zout, solvaat of polymorf van de verbinding of de tautomeer, waarin:
Ri en R2 elk onafhankelijk H; Ci-β alkyl; C3-7 cyclo-alkyl; C1-6 alkyl gesubstitueerd met 1 tot 3 C3-7 cycloalky-len, een fenyl, een naftyl of een heteroring; C3-7 cyclo-15 alkyl gesubstitueerd met Ci-β alkyl; S(0)nRe> of heteroring zijn, of Ri en R2, samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze gebonden zijn, een heteroring vormen, waarbij in elk geval de alkyl, cycloalkyl, fenyl, naftyl en heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of 20 groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S(0)nNR4R5r CONR4R5 en NR4COR5, R3 C1-6 alkyl; C3-7 cycloalkyl; fenyl; naftyl of een heteroring is, waarbij de alkyl, cycloalkyl, fenyl, naftyl en heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 25 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4/ OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S (O) nNR4Rs, CONR4R5 en NR4COR5, R4 en R5 elk onafhankelijk H; Ci_6 alkyl; C3-7 cyclo-alkyl; C2-e alkenyl of C2-6 alkynyl zijn, of R4 en Rs, wan-30 neer deze aan hetzelfde stikstofatoom gebonden zijn, een heteroring vormen, waarbij de alkyl, cycloalkyl en heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of I * 4 groepen gekozen uit fenyl, 0R6, NR6R7, S(0)nR6, S(0)nNR6R7 en NR6COR7, R6 en R7 onafhankelijk H; Ci-β alkyl, of Ci-β alkyl gesubstitueerd met C3-7 cycloalkyl zijn, of R6 en R7, wanneer 5 deze aan hetzelfde stikstofatoom gebonden zijn, een hete-roring vormen, R8 H; Ci-6 alkyl; C3-7 cycloalkyl; fenyl; naftyl, of een heteroring is, waarbij de alkyl, cycloalkyl, fenyl, naftyl en heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 10 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3/ CN, fenyl, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S (O) η&4, S (0) nNR4R5, CONR4R5 en NR4COR5,
Rg Rio, COR10, CO2R10 of CONR10R11 is, en Rga afwezig is of 15 Rga RiOf COR10, CO2R10 of CONRioRu is, en R9 afwezig is, R10 en Rn elk onafhankelijk H; C1-6 alkyl; C3.7 cycloalkyl; C1-6 alkyl gesubstitueerd met 1 tot 3 C3.7 cycloalky-len, een fenyl, een naftyl of een heteroring; C3.7 cycloalkyl gesubstitueerd met Ci_6 alkyl; fenyl; naftyl of een 20 heteroring zijn, of R10 en Rn, wanneer deze worden samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze gebonden zijn, een heteroring vormen, waarbij in elk geval de alkyl, cycloalkyl, fenyl, naftyl en heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, 25 halogeen, CF3, CN, R12, OR12, NR^Rn, COR12, CO2R12, S(0)pRi2, S(0)pNRi2Ri3, CONR12R13 en NR12COR13, R12 en Ri3 onafhankelijk H; Ci-β alkyl, of C1-6 alkyl gesubstitueerd met C3-7 cycloalkyl zijn; of R12 en Rn, wanneer deze aan hetzelfde stikstofatoom gebonden zijn, een 30 heteroring vormen, Y een rechtstreekse binding of een C1-4 alkyleen is, n 0, 1 of 2 is, p 0, 1 of 2 is, met dien verstande, dat wanneer Y methyleen is en R3 35 fenyl is, Ri en R2 niet gelijktijdig methyl zijn.
De term "alkyl" heeft betrekking op een verzadigde alifatische koolwaterstofgroep met rechte keten of vertak- J > 5 te keten die het aangegeven aantal koolstofatomen bevat. Voorbeelden van alkylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isoamyl, n-5 hexyl.
De term "alkenyl" heeft betrekking op een alkyl zoals hierboven gedefinieerd, die uit ten minste twee koolstofatomen en ten minste een dubbele koolstof-koolstofbinding bestaat.
10 De term "alkynyl" heeft betrekking op een alkyl zoals hierboven gedefinieerd, die uit ten minste twee koolstofatomen en ten minste een drievoudige koolstof-koolstofbinding bestaat.
De term "cycloalkyl" heeft betrekking op een carbocy-15 clische ring die het aangegeven aantal koolstofatomen bevat. Voorbeelden van carbocyclische ringen omvatten cy-clopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl en cyclo- heptyl.
De term "halogeen" heeft betrekking op fluor, chloor, 20 broom of jood.
De term "heteroring" heeft betrekking op (i) een 4-tot 12-ledige verzadigde of gedeeltelijk onverzadigde heterocyclische groep waarin 1 tot 3 koolstofatomen vervangen zijn door heteroatomen die worden gekozen uit N, 0 en 25 S, waarbij dé groep monocyclisch of polycyclisch (bijv. bicyclisch of tricyclisch) is en eventueel gecondenseerd of gebrugd is of een spiroring vormt, en (ii) een 5- tot 12-ledige aromatische heterocyclische groep met 1 tot 3 heteroatomen gekozen uit N, O en S, waarbij de groep mono-30 cyclisch of polycyclisch (bijv. bicyclisch of tricyclisch is) en eventueel gecondenseerd of gebrugd is of een spiroring vormt, welke groep eventueel indien deze monocyclisch is, benzogecondenseerd kan zijn. Wanneer de heteroring één of meer stikstofatomen bevat, vallen N-oxiden binnen de 35 beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding.
Voorbeelden van verzadigde of gedeeltelijk onverzadigde heterocyclische groepen omvatten, maar zijn niet be-
I J
6 perkt tot, azetidine, pyrrolidine, thiazolidine, tetrahy-drofuran, piperidine, piperazine, morfoline, thiomorfoli-ne, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, dioxaan, di-oxool, diazepine, diazepaan, azabicycloheptaan, diazobicy-5 cloheptaan, azabicyclohepteen, azabicyclooctaan, diazobi- cyclooctaan, oxaazabicyclooctaan, azaadamantaan, dihydroi-soindool, octahydropyrrolopyrazine, octahydropyrrolopyr-rool, decahydropyrrolopyrrolizine, tetrahydroisoxazolopy-ridinè, tetrahydroisoxazolopyridine, tetrahydroimidazopy-10 ridine, tetrahydropyrazolopyridine.
Voorbeelden van aromatische heterocyclische groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, thiofeen, pyrrool, imidazool, triazool, tetrazool, pyridine, pyrazool, pyra-zine, pyrimidine, pyridazine, thiadiazine, oxazool, thia-15 zool, isoxazool, isothiazool, isoindool, pyrrolopyrazine, isoxazolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine.
In een uitvoeringsvorm is Ri H; Ci-4 alkyl; C4_6 cyclo-alkyl; Ci-4 alkyl gesubstitueerd met 1 tot 3 C3_7 cycloalky-len, een fenyl of een heteroring; C4-e cycloalkyl gesubsti-20 tueerd met Ci_4 alkyl; S(0)nR8 of heteroring, waarbij in elk geval de alkyl, cycloalkyl, fenyl en heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, 0R4, NR4Rs, C0R4, C03R4, S(0)nR4, CONR4R5 en NR4COR5.
25 In een andere uitvoeringsvorm is Ri H; Ci-4 alkyl; C4-6 cycloalkyl; Ci-3 alkyl gesubstitueerd met 1 tot 3 C3_7 cy-cloalkylen; C1-2 alkyl gesubstitueerd met een fenyl; Ci-4 alkyl gesubstitueerd met een heteroring; C4.6 cycloalkyl gesubstitueerd met Ci_4 alkyl; S(0)2^b of een heteroring, 30 waarbij in elk geval de alkyl, cycloalkyl, fenyl en heter oring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, 0R4, NR4Rs, COR4, C02R4, S (0) nR4, CONR4Rs en NR4C0Rs.
In een andere uitvoeringsvorm is Ri H; Ci-4 alkyl; C4-6 35 cycloalkyl; Ci-2 alkyl gesubstitueerd met 1 of 2 C3-s cyclo- alkylen; Ci alkyl gesubstitueerd met een fenyl; Ci-4 alkyl gesubstitueerd met een heteroring; C4_6 cycloalkyl gesub- * * stitueerd met C1-3 alkyl; S(0)2R8, of een heteroring, waarbij in elk geval de alkyl, cycloalkyl, fenyl en heteroring eventueel gesubstitueerd is met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, 0R4, NR4R5, COR4, 5 CO2R4, S (0) nR4/ CONR4R5 en NR4COR5, en waarbij in elk geval de heteroring wordt gekozen uit pyrrolidine, piperidine, piperazine, morfoline, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, dioxaan, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyrazool, imida-zool, isoxazool en thiazool.
10 In een uitvoeringsvorm is Ri H; C1-4 alkyl; C1-4 alkyl gesubstitueerd met OR4 of ¢3-7 cycloalkyl. In een andere uitvoeringsvorm is Ri H, methyl, ethyl, propyl, 2-hydroxyethyl, 2-methoxypropyl, cyclopropylmethyl.
In een uitvoeringsvorm is Ri C1-2 alkyl gesubstitueerd 15 met 1 of 2 C3-5 cycloalkyl en; Ci alkyl gesubstitueerd met fenyl; S02R8, of een heteroring, waarbij in elk geval de alkyl, cycloalkyl, fenyl en heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4Rs, COR4, CO2R4, S(0)nR4, 20 CONR4R5 en NR4COR5.
In een andere uitvoeringsvorm is Ri Ci-2 alkyl gesubstitueerd met 1 of 2 C3-5 cycloalkylen, waarbij de alkyl en cycloalkyl eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, .25 NR4R5, COR4, C02R4, S(O)nR4, CONR4R5 en NR4COR5. In nog een andere uitvoeringsvorm is Ri Ci-2 alkyl die gesubstitueerd is met 1 of 2 C3-5 cycloalkylen.
In een andere uitvoeringsvorm is Ri is Cialkyl gesubstitueerd met fenyl.
30 In een andere uitvoeringsvorm is Ri S02Re.
In een andere uitvoeringsvorm is Ri een heteroring die eventueel gesubstitueerd is met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5/ COR4, CO2R4, S(0)nR4/ CONR4R5 en NR4COR5. In nog een andere uitvoe-35 ringsvorm is Ri een heteroring die eventueel gesubsti tueerd is met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4> • 0 8 CONR4R5 en NR4COR5, waarbij de heteroring wordt gekozen uit pyrrolidine, piperidine, piperazine, morfoline, tetrahy-dropyran, tetrahydrofuran, dioxaan, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyrazool, imidazool, isoxazool en thiazool.
5 In een uitvoeringsvorm is R2 H of C1-4 alkyl gesubsti tueerd met 0R4. In een andere uitvoeringsvorm is R2 H of C1-4 alkyl. In nog een andere uitvoeringsvorm is R2 H.
In een uitvoeringsvorm vormen Ri en R2, samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze gebonden zijn, een he-10 teroring, waarbij de heteroring eventueel gesubstitueerd is met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, C02R4, CONR4R5 en NR4COR5. In een andere uitvoeringsvorm vormen Ri en R2, samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze gebonden 15 zijn, een heteroring die gesubstitueerd is met oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4.
In een andere uitvoeringsvorm vormen Ri en R2, samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze gebonden zijn, een heteroring, waarbij de heteroring eventueel gesubsti-20 tueerd is met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, C02R4, CONR4R5 en NR4COR5, en waarbij de heteroring wordt gekozen uit aze-tidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morfoline, thiomorfoline, diazepaan, thiazolidine, diazobicyclooc-25 taan, diazobicycloheptaan, octahydropyrrolopyrrool, de- cahydropyrrolopyrrolizine, octahydropyrrolopyrazine en te-trahydroisoxazolopyridine.
In een andere uitvoeringsvorm vormen Ri en R2, samengenomen met de stikstof waaraan deze gebonden zijn, een 30 azetidine-, pyrrolidine-, piperidine-, piperazine-, morfo line- of thiomorfolinering, waarbij de ring gesubstitueerd is met C1-4 alkyl of C1-4 alkoxyCi-4 alkyl.
In een uitvoeringsvorm is R3 C1-4 alkyl of fenyl, waarbij de alkyl en fenyl gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 ato- 35 men of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, C02R<, S(0)nR4f S(0)nNR4R5, CONR4R5 en NR4COR4. In een andere uitvoeringsvorm is R3 fenyl eventueel gesubsti- I * 9 tueerd met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3/ CN, R4, OR4/ NR4Rs, COR4, C02R4, S(0)nR4, S(0)nNR4R5, CONR4R5 en NR4COR4. In nog een andere uitvoe ringsvorm is R3 fenyl gesubstitueerd met halogeen of CF3.
5 In nog een andere uitvoeringsvorm is R3 fenyl. In een andere uitvoeringsvorm is R3 Ci_4 alkyl die eventueel gesubstitueerd is met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, 0R4/ NR4Rs, COR4, C02R4, S(0)nR4/ S (O) nNR4Rs, CONR4R5 en NR4COR4. In nog een andere uitvoe- 10 ringsvorm is R3 Ci-3 alkyl gesubstitueerd met 0R4. In nog een andere uitvoeringsvorm is R3 is methoxymethyl.
In een uitvoeringsvorm is R4 H; Ci_4 alkyl; C3-6 cyclo-alkyl of C2.4 alkynyl, waarbij de alkyl en cycloalkyl eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen 15 gekozen uit 0R6, NR6R7, S(0)nR6/ S(0)nNR6R7 en NR6COR7. In een andere uitvoeringsvorm is R4 H; Cx_4 alkyl; C3-6 cycloalkyl of C2.4 alkynyl, waarbij de alkyl eventueel gesubstitueerd is met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit 0R6. In nog een andere uitvoeringsvorm is R4 H of Ci_4 alkyl. In 20 nog een andere uitvoeringsvorm is R4 H of methyl.
In een uitvoeringsvorm is R5 H of Ci_4 alkyl.
In een uitvoeringsvorm vormen R4 en R5, wanneer deze aan hetzelfde stikstofatoom gebonden zijn, een heteroring, waarbij de heteroring eventueel gesubstitueerd is met 1 25 tot 3 atomen of groepen gekozen uit fenyl, 0R6, NR6R7, S(0)nRe, S (0) nNReR7 en NR6COR7. In een andere uitvoeringsvorm vormen R4 en R5, wanneer deze aan hetzelfde stikstofatoom gebonden zijn, pyrrolidine of pyrazool, waarbij de pyrrolidine of pyrazool eventueel gesubstitueerd zijn met 30 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit fenyl, ORe, NReR-7, S(0)nRe, S (0) nNR6R7 en NR6COR7.
In een uitvoeringsvorm is Re H of Cj-4 alkyl. In een andere uitvoeringsvorm is R6 is H of methyl.
In een uitvoeringsvorm is R7 H of Ci-4 alkyl. In een 35 andere uitvoeringsvorm is R7 H.
In een uitvoeringsvorm is Re Ci-β alkyl; C3_7 cycloalkyl of fenyl, waarbij de alkyl, cycloalkyl en fenyl eventueel I Λ 10 gesubstitueerd zijn met 1 tót 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, fenyl, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4f S(0)nNR4Rs, CONR4R5 en NR4COR5. In een andere uitvoeringsvorm is Re C1-4 alkyl; C4-6~cycloalkyl of fenyl, 5 waarbij de alkyl, cycloalkyl, en fenyl eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit halogeen, fenyl of R4.
In een uitvoeringsvorm voorziet de onderhavige uitvinding in verbindingen met de formule (I), waarin R9 R10, 10 COR10, CO2R10 of CONR10R11 is, en Rga afwezig is om de verbindingen met de formule (IA) te geven nh2 jfxV0 o / 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat, of polymorf daarvan, waarin:
Ri, R2, R3, en Y de hierboven ten aanzien van een verbinding met de formule (I) gegeven betekenis hebben, met inbegrip van alle uitvoeringsvormen en combinaties van 20 bijzondere uitvoeringsvormen daarvan.
In een andere uitvoeringsvorm voorziet de onderhavige uitvinding in de verbindingen met formule (I), waarin R9a Rio, COR10, CO2R10 of CONR10R11 is, en Rg afwezig is om de verbindingen met de formule (IB) tegeven 25 NH2
AvQ-·'·" o /
Rf « * 11 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf daarvan, waarin:
Ri, R2, R3 en Y de hierboven ten aanzien van een verbinding met de formule (I) gegeven betekenis hebben, met 5 inbegrip van alle uitvoeringsvormen en combinaties van bijzondere uitvoeringsvormen daarvan.
In een uitvoeringsvorm is Rg H.
In een andere uitvoeringsvorm is Rga H.
In een uitvoeringsvorm is Rio C1-6 alkyl; C1-3 alkyl ge-10 substitueerd met een fenyl; fenyl of een heteroring, waarbij in elk geval de alkyl, fenyl en heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R12, ORu* NRi2Ri3, COR12, CC^Rm S (O)pRi2, S(0)pNRi2Ri3, CONR12R13 en NR12COR13.
15 In een andere uitvoeringsvorm is Rio Ci_4 alkyl; Ci alkyl gesubstitueerd met een fenyl; fenyl of een heteroring, waarbij in elk geval de alkyl, fenyl en heteroring gesubstitueerd zijn met 1 of 2 atomen of groepen gekozen uit oxo, Ri2 en OR12.
20 In een uitvoeringsvorm is Rn H of C1-4 alkyl.
In een uitvoeringsvorm vormen R10 en Ru, samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze gebonden zijn, een heteroring, waarbij de heteroring eventueel gesubstitueerd is met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halo-25 geen, CF3, CN, Ru* OR12, NR12R13, COR3.2, CO2R12/ S(0)pRu, S(0)pNRi2Ri3, CONR12R13 en NR12COR13.
In een uitvoeringsvorm vormen R10 en Ru, samengenomen met het stikstofatoom waaraan deze gebonden zijn, pyrrolidine, piperidine of morfoline, waarbij de pyrrolidine, pi-30 peridine en morfoline eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R12, OR12, NR12Ri3, COR12, CO2R12, S(0)pRi2, S (0)pNRi2R13, CONR12R13 en NR12COR13.
In een uitvoeringsvorm is R12 H of C1-4 alkyl. In een 35 andere uitvoeringsvorm is Ri2 H of methyl.
In een uitvoeringsvorm is R13 H of Ci_4 alkyl.
• * 12
In een uitvoeringsvorm is Y een C1-4 alkyleen. In een andere uitvoeringsvorm is Y methyleen.
Het zal duidelijk zijn dat de onderhavige uitvinding alle combinaties bestrijkt van bijzondere uitvoeringsvor-5 men van de onderhavige uitvinding zoals hierboven beschreven die verenigbaar zijn met de definitie van de verbindingen met de formule (I).
De verbindingen van de uitvinding omvatten de verbindingen met de formule (I) en tautomeren daarvan, en farmaio ceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of polymorfen van de verbindingen of tautomeren. In een andere uitvoeringsvorm zijn de verbindingen van de uitvinding de verbindingen met de formule (I) en tautomeren daarvan, en farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten van de verbindingen 15 of tautomeren, in het bijzonder de verbindingen met de formule (I).
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule (I) omvatten de zuuradditie- en basezouten daarvan.
20 Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, adipaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bi-carbonaat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, cam-sylaat-, citraat-, cyclamaat-, edisylaat-, esylaat-, for-25 miaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methyl-sulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, 30 orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/water-stoffosfaat/diwaterstoffosfaat-, pyroglutamaat-, sacha-raat-, stearaat-, succinaat-, tannaat-, tartraat-, tosylaat-, trifluoracetaat- en xinofoaatzouten.
Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die 35 niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, • ƒ 13 meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
Hemizouten van zuren en basen kunnen ook worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
5 Zie voor een overzicht van de geschikte zouten Hand book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, 2002), dat hierin is opgenomen door verwijzing.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 10 in een continuüm van vaste toestanden bestaan, variërend van volledig amorf tot volledig kristallijn. De term "amorf” heeft betrekking op een toestand waarin het materiaal op moleculair niveau ordening over langere afstand ontbeert en, afhankelijk van de temperatuur, de fysische 15 eigenschappen van een vaste stof of een vloeistof kan vertonen. Meestal geven dergelijke materialen geen duidelijke röntgendiffractiepatronen, en hoewel deze de eigenschappen van een vaste stof vertonen, worden deze in formele zin toch omschreven als een vloeistof. Bij verhitten treedt 20 een verandering van eigenschappen van die van een vaste stof in die van een vloeistof op, die wordt gekenmerkt door een faseverandering, meestal van de tweede orde ("glasovergang"). De term "kristallijn" heeft betrekking op een vaste fase waarin het materiaal op moleculair ni-25 veau een regelmatig geordende inwendige structuur heeft en waarbij het een duidelijk röntgendiffractiepatroon met gedefinieerde pieken geeft. Dergelijke materialen zullen wanneer deze in voldoende mate worden verhit ook de eigenschappen van een vloeistof vertonen, maar de overgang van 30 de vaste naar de vloeibare fase wordt gekenmerkt door een faseverandering, meestal van de eerste orde ("smeltpunt").
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook in onge-solvateerde en gesolvateerde vormen bestaan. De term "sol-vaat" wordt hierin gebruikt voor het omschrijven van een 35 moleculair complex omvattende de verbinding van de onderhavige uitvinding en één of meer farmaceutisch aanvaardba- 4 * 14 re oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol. De tem "hydraat" wordt gebruikt wanneer het oplosmiddel water is.
Een tegenwoordig aanvaard classificatiesysteem voor organische hydraten is er een dat hydraten op een geïso-5 leerde plaats, kanaal- of met een metaalion gecoördineerde hydraten definieert - zie Polymorphism in Pharmaceutical Solids, door K. R. Morris (red. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995), dat hierin is opgenomen door verwijzing. Hydraten op een geïsoleerde plaats zijn hydraten waarin de 10 watermoleculen van direct contact met . elkaar geïsoleerd zijn door tussenliggende organische moleculen. In kanaal-hydraten liggen de watermoleculen in roosterkanalen waarin deze naast andere watermolecule liggen. In met een metaal-. ion gecoördineerde hydraten zijn de watermoleculen gebon-15 den aan het metaalion.
Wanneer het oplosmiddel of water sterk gebonden is, zal het complex een goed gedefinieerde stoichiometrie hebben die onafhankelijk is van de vochtigheid. Wanneer het oplosmiddel of water echter zwak gebonden is, zoals in ka-20 naalsolvaten of hygroscopische verbindingen, zal het gehalte van het water/oplosmiddel afhankelijk zijn van de vochtigheid en de droogomstandigheden. In dergelijke gevallen zal een niet-stoichiometrie de norm zijn.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 2 5 ook bestaan in de vorm van uit verscheidene bestanddelen bestaande complexen (geen zouten of solvaten) waarin het geneesmiddel en ten minste één andere component aanwezig zijn in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. Complexen van dit type omvatten clatraten (ge-30 neesmiddel-gastheerinclusiecomplexen) en co-kristallen. De laatste worden typisch gedefinieerd als kristallijne complexen van neutrale moleculaire samenstellende bestanddelen die aan elkaar gebonden zijn door niet-covalente interacties, maar deze zouden ook een complex van een neü-35 traal molecuul met een zout kunnen zijn. Co-kristallen kunnen worden bereid door smelten en opnieuw kristalliseren, door herkristallisatie uit Oplosmiddelen of door fy- 15 . ‘ siek tezamen malen van de bestanddelen - zie Chem. Com-mun., Γ7, 1889-1896, door 0. Almarsson en M. J. Zaworotko (2004), dat hierin is opgenomen door verwijzing. Zie voor een algemeen overzicht van uit verscheidene bestanddelen 5 bestaande complexen J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269-1288, door Haleblian (augustus 1975), dat hierin is opgenomen door verwijzing.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook in een mesomorfe toestand (mesofase of vloeibaar kris-10 tal) bestaan wanneer deze worden onderworpen aan geschikte omstandigheden. De mesomorfe toestand is een toestand tussen de ware kristallijne toestand en de ware vloeibare toestand (zowel een smelt als een oplossing). Mesomorfie die het resultaat is van een verandering van de tempera-15 tuur wordt beschreven als "thermotroop" en die welke voortvloeit uit de toevoeging van een tweede component, zoals water of een ander oplosmiddel, wordt omschreven als "lyotroop". Verbindingen die het vermogen hebben om lyotrope mesofasen te vormen, worden omschrevèn als "amfi-20 fiel" en bestaan uit moleculen die een ionogene (zoals -C00~Na+, -C0CfK+ of -S03"Na+) of een niet-ionogene (zoals -N‘N+(CH3)3) polaire kopgroep bezitten. Zie voor meer informatie Crystals and the Polarizing Microscope, door N.
H. Hartshorne en A. Stuart, 4e editie (Edward Arnold, 25 1970), dat hierin is opgenomen door verwijzing.
Zoals aangegeven vallen zo genaamde "prodrugs" van de verbindingen met de formule (I) eveneens binnen de be-schermingsomvang van de onderhavige uitvinding. Bepaalde derivaten van verbindingen met de formule (I) die zelf 30 weinig of geen farmacologische activiteit hebben, kunnen, wanneer deze in of aan het lichaam worden toegediend, worden omgezet in verbindingen met de formule (I) met de gewenste activiteit, bijvoorbeeld door hydrolytische splitsing. Dergelijke derivaten worden "prodrugs" genoemd. Meer 35 informatie over het gebruik van prodrugs kan worden gevonden in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en Bioreversi- 4 * 16 ble Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (red. E.
B. Roche, American Pharmaceutical Association), die hierin beide zijn opgenomen door verwijzing.
Prodrugs volgens de onderhavige uitvinding kunnen 5 bijvoorbeeld worden geproduceerd door vervangen van ge schikte functies die in de verbindingen met de formule (I) aanwezig zijn door bepaalde resten die voor de deskundigen bekend staan als "pro-resten" zoals bijvoorbeeld beschreven in Design of Prodrugs, door H. Bundgaard (Elseviet, 10 1985), dat hierin is opgenomen door verwijzing.
Enkele voorbeelden van prodrugs volgens de onderhavige uitvinding omvatten (i) wanneer de verbinding met de formule (I) een carbon-zuurfunctie bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld een 15 verbinding waarin de waterstof van de carbonzuurfunctie van de verbinding met de formule (I) is vervangen door (Ci-C8)alkyl en (ii) wanneer de verbinding met de formule (I) een primaire of secundaire aminofunctie bevat, een amide daarvan, bij- 20 voorbeeld een verbinding waarin, zoals het geval kan zijn, één of beide waterstoffen van de aminofunctie van de verbinding met de formule (I) is/zijn vervangen door (Ci-Cio)-alkanoyl.
Andere voorbeelden van vervangingsgroepen volgens de 25 voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere prodrug-typen kunnen worden gevonden in de voornoemde literatuur-plaatsen.
Specifiek kunnen verbindingen van de onderhavige uitvinding met de formule (I), waarin R9 de hierin gegeven 30 betekenis heeft, en geen H is, en R9a ontbreekt (dat wil zeggen verbindingen met de formule (IA)), worden omgezet in verbindingen met de formule (I), waarin R9 H is en R9a afwezig is, via metabolische werkingen of solvolyse. Bovendien kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvin-35 ding met de formule (I) , waarin R9 afwezig is en R9a de hierin gegeven betekenis anders dan H heeft (dat wil zeggen de verbindingen met de formule (IB)), worden omgezet » t 17 in de verbindingen met de formule (I), waarin R9 afwezig is en R9a H is via metabolische werkingen of solvolyse.
Eveneens vervat in de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn metabolieten van verbindingen 5 met de formule (I), dat wil zeggen verbindingen die in vivo worden gevormd na toediening van het geneesmiddel. Enkele voorbeelden van metabolieten volgens de onderhavige uitvinding omvatten: (i) wanneer de verbinding met de formule (I) een methyl-10 groep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -> CH2OH), (ii) wanneer de verbinding met de formule (I) een alkoxy-groep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -> -OH), (iii) wanneer de verbinding met de formule (I) een 15 tertiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderivaat daarvan (-NR1R2 -> -NHR1 of -NHR2), (iv) wanneer de verbinding met de formule (I) een secundaire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 -> -NH2), 20 (v) wanneer de verbinding met de formule (I) een fenyl- rest bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -> -PhOH) en (vi) wanneer de verbinding met de formule (I) een amide-groep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 -> COOH).
25 De verbindingen met de formule (I) die één of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten, kunnen bestaan als twee of meer stereo-isomeren. Wanneer een verbinding met de formule (I) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis-/trans (of Z/E)-isomeren mogelijk. Wan-30 neer structuurisomeren onderling in elkaar kunnen worden omgezet via een lage energiebarrière, kan tautomere isome-rie ("tautomerie") optreden. Deze kan in de vorm zijn van protontautomerie in verbindingen met de formule (I) die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep bevatten, of 35 van zogenaamde valentietautomerie in verbindingen die een aromatische rest bevatten. Het zal duidelijk zijn dat een enkele verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.
* * 18
Met name een verbinding met de formule (IA), waarin R9 H is, is de tautomeer van de verbinding met de formule (IB), waarin R9a H is: NH2 nh2 W - o / o / R.' 5 (IA) (IB)
Vervat in de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn alle stereo-isomeren, geometrische isome-ren en tautomere vormen van de verbindingen met de formule 10 (I), en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solveten of de rivaten daarvan (als hierboven gedefinieerd), waaronder verbindingen die meer dan één type isomer ie vertonen, en mengsels van één of meer daarvan. Eveneens vervat zijn zuuradditie- of basezouten waarin het tegenion optisch ac-15 tief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemisch is, bijvoorbeeld cU-tartraat of dl-arginine.
Cis-/trans-isomeren kunnen worden gescheiden door middel van gebruikelijke technieken die voor de deskundigen bekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en gefractio-20 neerde kristallisatie.
Gebruikelijke technieken voor de bereiding/isolering van afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese uit een geschikte optisch zuivere voorloper of scheiding van het racemaat (of het racemaat van een zout of deri-25 vaat) met, bijvoorbeeld, chirale hogedrukvloeistofchroma-tografie (HPLC).
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare, van een isotooplabel voorziene verbindingen met de formule (I), waarin één of meer atomen vervangen 30 zijn door atomen met hetzelfde atoomnummer, maar met een • * 19 atoommassa of een massagetal die of dat verschilt van de atoommassa of het massagetal die of dat in de natuur overheerst.
Typische verbindingen met de formule (I) omvatten de 5 verbindingen van de voorbeelden 1, 2, 4, 5, 6, 33, 132, 142, 222, 226, 227, 229, 244, 250 en farmaceutisch aan vaardbare zouten, solvaten of derivaten daarvan.
In de algemene werkwijzen en schema's die volgen: AcOH is azijnzuur; DCM is dichloormethaan; THF is tetrahy-10 drofuran; DEAD is diethylazodicarboxylaat; DIAD is diiso-propylazodicarboxylaat, WSCDI is 1-(3-dimethylaminopro-pyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride; DCC is N,N'-di-cyclohexylcarbodiimide; HOAT is l-hydroxy-7-azabenzotri-azool; HOBt is 1-hydroxybenzotriazool-hydraat; HBTU is 0-15 benzotriazol-l-yl-W, N,N’, W'-tetramethyluroniumhexaf luor- fosfaat; PyBrOP is broom-trispyrrolidinofosfoniumhexa-fluorfosfaat; BOP is benzotriazool-l-yloxytris(dimethyl-amino)fosfoniumhexafluorofosfaat; CDI is 1,1'-carbonyldi-imidazool; T3P is thymidine-3'-fosfaat.
20 De verbindingen met de formule (I) kunnen worden be reid met een werkwijze gebruikt voor het bereiden van analoge verbindingen.
De verbindingen met de formule (I), waarin R9 H is en R9a afwezig is, of R9a H is en R9 afwezig is, kunnen worden 25 bereid als afgebeeld in schema 1, waarin Ri tot en met R3 en Y de hierboven gegeven betekenis hebben, met als uitzondering, dat Y geen enkele binding is wanneer R3 fenyl, naftyl of een heteroring is.
. · * 20
Schema 1
Cl NH,
i XQ - „-vQ
fYy (l„a, ^ M ** C|A^ * y-r, HX^r 1 1/) c, CI-^N^» v (II,D)
Zj& r h r zo ZX>* .) rrV> « vtVbt
y^n l„ *-*- »λνλΓ -— c/A
O Y'*S Y-R, Y-R, (v|!) (Vi) (V) \f) Z = alkyl, fenyl, naftyl nh2 R, R2^ >f N Nv o Y·^ (I)
De bovenstaande synthese van het chloorpurine-5 tussenproduct (VI) [stappen a)-e)] is gebaseerd op een modificatie van de route beschreven in BioOrg. Med. Chem. Letts., 2003, 11, 5501-5508, die hierin is opgenomen door verwijzing.
a) Het commercieel verkrijgbare dichloorpurine (II) kan 10 worden gealkyleerd met een alkylgroep die een geschikte vertrekkende groep draagt (bijv. halogeen of een sulfo-naatester), hetgeen meestal een mengsel van de op de N7 en N9 gealkyleerde purinen (lila) en (Illb) geeft. Deze kunnen worden gescheiden door herkristallisatie uit een ge-15 schikt oplosmiddel zoals ethanol of methanol, of door chromatografie over silicagel. Als alternatief zal reactie > * 21 van (II) met een primaire of secundaire alcohol in afwezigheid van een geschikt azodicarboxylaat (DEAD of DIAD) en een alkyl- of arylfosfine (bijv. PPh3 of PBU3) in een geschikt oplosmiddel (bijv. THF) met gebruik van de werk-5 wijze uit Tetrahedron, 2000, 56, 7099-7108 en Tetrahedron, 2002, 5(3, 9889-9895 (hierin beide opgenomen door verwij zing) overwegend het op N9. gealkyleerde purine (lila) opleveren.
b) - c) Behandeling van (lila) met ammoniakgas in een ge-10 schikt oplosmiddel zoals water of ethanol in een onder druk staand stalen reactievat kan het aminopurine (IV) verschaffen, dat kan worden gehalogeneerd met een geschikte halogeenbron, meestal Br2, in een geschikt oplosmiddel, zoals AcOH, koolstoftetrachloride of DCM, hetgeen het 8-15 broompurine (V) geeft.
d) Het broompurine (V) kan vervolgens worden gehydroly-seerd onder zowel zure als basische omstandigheden, en meestal met zoutzuur, in een geschikt oplosmiddel zoals butanol, hetgeen het 8-oxopurine (VI) geeft.
20 e) Het 8-oxopurine (VI) kan vervolgens worden gecarbony-leerd onder een CO-atmosfeer, meestal bij 50-200 psi (345-1379 kPa), in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld een alcohol ZOH, zoals ethanol, in aanwezigheid van een geschikte palladiumkatalysator, zoals PdCl2, Pd(PPh3)4 of 25 Pd(dppf) 2C12, en een base zoals zoals natrium- of kalium- carbonaat, hetgeen de purine-ester (VII) geeft, f) De ester (VII) wordt gebruikt als een uitgangsmateriaal voor de synthese van het amide (I) door verhitten van een geschikt amine NHRjR2, hetzij onverdund, hetzij in een ge-30 schikt oplosmiddel zoals een lagere alcohol (bijv. ethanol, propanol, butanol), en eventueel in een onder druk staand reactievat. Afdamping van de overmaat amine en/of oplosmiddel onder verminderde druk verschaft het amide (I), dat eventueel verder kan worden gezuiverd door her-35 kristallisatie uit een geschikt oplosmiddel of door chro-matografische zuivering. Het in deze stap gebruikte amine 22 is commercieel verkrijgbaar of kan worden bereid door middel van werkwijzen die voor de deskundigen bekend zijn.
Als alternatief kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding, waarin R9 H is en R9a ontbreekt, of R9a H 5 is en R9 ontbreekt, als volgt worden bereid.
Schema 2 NH2 NHj NHj 1 xV°h — 1t"Uh JL 20 jTtV-ch Η,Ν-^-Ν^ γτ^ιι (VIII) (IX) 0 (X) ,D 1®
h) zo ίχ>' —- τ N V
Y-R. 0 Y'S
(XII) CVU) * / f Z = alkyl, fenyl, naftyl NHj R1 ,γΛ^0 o Y-R3 0) 10 g) Het commercieel verkrijgbare 2,6-diamino-8-purinol (VIII) kan onder diverse omstandigheden worden gehaloge-neerd (bijv. di-joodmethaan en isoamylnitriet in aanwezigheid van een bron van koper (I) in een geschikt oplosmiddel zoals TH F of Hal=I), hetgeen het gehalogeneerde puri-15 nol (IX) geeft. Werkwijzen voor de uitvoering van deze omzetting worden beschreven in BioOrg. Med. Chem., 2001, 9, 2709-2726 en BioOrg. Med. Chem., 2002, 10, 3555-3564, die hierin zijn opgenomen door verwijzing.
23 h) - i) De verbinding (IX) kan vervolgens worden gecarbo-nyleerd zoals beschreven in schema 1, stap e), hetgeen (X) geeft die vervolgens kan worden gealkyleerd als beschreven in schema 1, stap a), hetgeen de ester (VII) geeft. Als 5 alternatief kunnen deze stappen worden omgekeerd, hetgeen (XII) en vervolgens (VII) geeft.
j) De ester (VII) wordt vervolgens omgezet in het amide (I) als beschreven in schema 1, stap f).
Een alternatieve synthese van (XII) wordt gegeven in 10 het onderstaande schema 3.
Schema 3 aj5c — — vfc (XIII) (XIV) ^ CKV) m) '
Cl Cl Cl
rVy_0H JXHH X XXV°H
iAA hiNV( A
(XVIII) y’r3 Y"^ (XVI) Y_Ri P) NH, V-R, (XII) 15 k) (XIII) (bereid volgens J. Org. Chem., 1975, 40(21), 3141-3142, dat hierin is opgenomen door verwijzing) ondergaat verdringing van chloor door een geschikt amine R3YNH2, hetzij onverdund, hetzij in een geschikt oplosmiddel zoals een lagere alcohol (bijv. ethanol, propanol, butanol), 20 eventueel in een onder druk staand reactievat. Afdamping 24
v P
van de overmaat amine en/of oplosmiddel onder verminderde druk verschaft het amine (XIV), dat eventueel verder kan worden gezuiverd door herkristallisatie uit een geschikt oplosmiddel of door chromatografische zuivering. Werkwij-5 zen voor het uitvoeren van deze omzetting worden beschreven in BioOrg. Med. Chem., 2001, 9, 2709-2726.
1) - m) De nitrogroep van (XIV) kan vervolgens worden gereduceerd, bijvoorbeeld met Ra-Ni in een geschikt oplosmiddel zoals een lagere alcohol (bijv. 'ethanol, propanol, 10 butanol) onder een waterstofatmosfeer, meestal van 50-200 psi (345-1379 kPa), hetgeen het diaminopyrimidine (XV) geeft, dat vervolgens kan worden omgezet in het purinol (XVI) met een geschikte bron van geactiveerde CO, zoals carbonyldiimidazool, fosgeen, trifosgeen of diethylcarbo-15 naat.
n) - p) Hydrolyse van de aceetamidefunctie van (XVI) geeft het 2-aminopurinol (XVII), dat vervolgens kan worden geha-logeneerd als beschreven in schema 2, stap g), waarna de 6-Cl-gröep kan worden verdrongen door ammoniak als be-20 schreven in schema 1, stap b), hetgeen (XII) geeft.
Een andere synthese van (XII) wordt gegeven in het onderstaande schema 4.
Schema 4 25 nh2 nh2
ΝΟχν°Η _±* rYVoH — rrVoH
Y*R3 y-r, Y-R3 (xix) (xx) (xii) q) (XIX) (bereid volgens Org. BioMol. Chem., 2003, 1, 1354-1365, dat hierin is opgenomen door verwijzing) wordt 30 omgezet in het diaminopurinol (XX) met gebruik van een geschikt reagens zoals guanidine.
r) (XX) wordt vervolgens gehalogeneerd tot (XII) met gebruik van de werkwijze beschreven in schema 2, stap g).
25
Als alternatief kunnen dë verbindingen van de onderhavige uitvinding, waarin R9 H is en Rga ontbreekt, of Rga H is en R9 ontbreekt, als volgt worden bereid volgens schema 5.
5
Schema 5 .
NC NH2 s) NC N^OEt t) NCXN)
NC NHj NC^NH, H,N^Rj \R
(xxi) (xxii) (xxiii) 3 U) NHj NH, — «jw-* — “αν* Μ0Ο>Γ N l CI^T N \0 OMe ' "^3 Cl Y"Ra y.Ra (XXVI) (XXV) (XXIV) x) NH, NH, NH, ΓΫν« -A N-Yvoh — j’ jCxV* ηοΛ^Γ ï Y-Rj i Y-R* O y'r3 (XXVII) (XXVIII) (I) s), t), u) (XXIV) (bereid volgens Org. BioMol. Chem., 10 2003, 1, 1354-1365, dat hierin is opgenomen door verwij zing) wordt in drie stappen bereid uit malononitril. In stap t) worden diverse Y-R3 ingebracht, hetgeen de verbinding (XXIII) geeft, die vervolgens in de 2-positie wordt gebromeerd, hetgeen (XXIV) geeft, bijvoorbeeld met broom/-15 water of iV-broomsuccinimide als de broombron.
v) (XXIV) wordt vervolgens in reactie gebracht met een geschikt reagens dat een C2-gesubstitueerd trichloormethyl-purinederivaat (XXV) produceert. Geschikte reagentia omvatten trichloormethylaceetimidaat, trichlooracetonitril 20 of trichloormethylaceetamidine. Zie voor een voorbeeld van het gebruik van de trichloormethylgroep als een gemaskeer- * » 26 de ester: Madding et al., J. Heterocyclic Chem., 1987, 581.
w) (XXV) wordt vervolgens behandeld met een alkoxide bij een verhoogde temperatuur, die gelijktijdig de trichloor- 5 methylgroep in een orthoester, en het broomatoom in een alkoxygroep omzet, hetgeen (XXVI) oplevert. Geschikte alkoxiden omvatten natriummethoxide, natriumethoxide en na-triumpropoxide.
x) (XXVI) wordt vervolgens behandeld met een sterk zuur 10 dat gelijktijdig de orthoester in een carbonzuurester en de methoxygroep van (XXVI) in een hydroxygroep omzet. De estergroep van het product (XXVII) is dezelfde als de ort-hoestergroep die aanwezig is in het uitgangsmateriaal (XXVI). Geschikte zuren omvatten de anorganische zuren 15 HC1, HBr, H2S04 en HN03.
y) (XXVII) wordt vervolgens gehydrolyseerd, hetgeen het carbonzuur (XXVIII) produceert. Geschikte omstandigheden voor hydrolyse omvatten de sterke basen NaOH, KOH, LiOH, of een andere geschikte werkwijze voor de hydrolyse van 20 een ester die voor de deskundigen bekend is. Zie bijvoorbeeld die beschreven in "Protective Groups in Organic Synthesis" door Theodora W. Green en Peter G. M. Wuts, derde editie, (John Wiley and Sons, 1999), in het bijzonder hoofdstuk 7, biz. 494-653 ("Protection for the Amino 25 Group"), dat hierin is opgenomen door verwijzing. Hierin worden ook werkwijzen voor de hydrolyse van dergelijke groepen beschreven.
z) (XXVIII) wordt vervolgens onder omstandigheden voor amidevorming gekoppeld met aminen RiR2NH, hetgeen als pro- 30 ductamiden (I) geeft. Geschikte omstandigheden voor amidevorming omvatten de vorming van een geactiveerde acylfunc-tie die reageert met het amine RiR2NH, hetgeen de amidepro-ducten geeft. Geactiveerde acylfuncties kunnen rechtstreeks in situ worden gegenereerd uit het zuur (XXVIII) 35 met, bijvoorbeeld, CDI, DCC, BOP, WSCDI, HBTU, T3P, PyBrOP of een ander activeringsreagens dat voor de deskundige bekend is.
27
Werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen met de formule (I) die prodrugs van andere verbindingen met de formule (I) zijn, waarin Rg H is en R9a ontbreekt of R9a H is of R9 ontbreekt, worden getoond in het onderstaande 5 schema 6.
Schema 6
NH- R
Γ2 ï 2 F· R Re/R“^LG f.
base ^n 1r \ A 0 (I) 10
De reactie van de actieve oorspronkelijke verbindingen met de formule (I) met een reagens dat de groep R9 of R9a gebonden aan een geschikte vertrekkende groep draagt, in aanwezigheid van een geschikte base, verschaft prodrugde-15 rivaten met de formule (I) . Geschikte reagentia omvatten, maar zijn niet beperkt tot, alkylhalogeniden, zuurchlori-den, chloorformiaten en carbamoylchloriden die hierna worden getoond.
A- Λ A-""
Cl R n10 «Ll0 20 R «
Geschikte basen omvatten triethylamine, diisopropyl-ethylamine, kaliumcarbonaat, cesiumcarbonaat, natriumhy-dride en n-butyllithium. Voor het uitvoerèn van deze om-25 zetting kan ook een verscheidenheid van oplosmiddelen worden gebruikt, waaronder, maar niet beperkt tot, THF, ace-tonitril, dimethylformamide, dichloormethaan en diethyl-ether. De specifieke keuze van zowel oplosmiddel als base kan de regioselectiviteit van de alkylerings/acylerings-30 reactie beïnvloeden, dat wil zeggen of de reagerende groep 28 zich bevindt op het O-atoom (Rea) of op het N-atoom (Rg) . De reactie van een oorspronkelijk molecuul met ethyl-chloorformiaat in aanwezigheid van triethylamine in DCM zal bijvoorbeeld overwegend O-acylering geven.
5 Het zal voor de deskundigen duidelijk zijn dat be paalde procedures die in de schema's voor de bereiding van de verbindingen met de formule (I) of de tussenproducten daarvoor worden beschreven niet van toepassing behoeven te zijn op enkele van de mogelijke substituenten.
10 Het zal verder voor de deskundigen duidelijk zijn dat het noodzakeiijk of wenselijk kan zijn om de in de schema's beschreven omzettingen uit te voeren in een volgorde die verschilt van hetgeen werd beschreven, of om één of meer van de omzettingen te modificeren, hetgeen de ge-15 wenste verbinding met de formule (I) geeft.
Bovendien zal het voor de deskundigen duidelijk zijn dat het in elk stadium in de synthese van de verbindingen met de formule (I) noodzakelijk of wenselijk kan zijn om één of meer gevoelige groepen in het molecuul te bescher-20 men, opdat ongewenste nevenreacties worden voorkomen. Met name kan het noodzakelijk of wenselijk zijn om aminogroe-pen te beschermen. De beschermende groepen die bij de bereiding van de verbindingen met de formule; (I) worden gebruikt, kunnen op een gebruikelijke wijze worden toege-25 past. Zie bijvoorbeeld die beschreven in "Protective Groups in Organic Synthesis" door Theodora W. Green en Peter G. M. Wuts, derde editie, (John Wiley and Sons, 1999), in het bijzonder hoofdstuk 7, biz. 494-653 ("Protection for the Amino Group"), dat hierin is opgenomen door ver-30 wijzing. Hierin worden ook werkwijzen voor de verwijdering van dergelijke groepen beschreven.
De verbindingen met de formule (I) en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en polymorfen zijn bruikbaar omdat deze in dieren, met inbegrip van mensen, 35 farmacologische activiteit vertonen. Meer in het bijzonder zijn deze bruikbaar bij de behandeling van een stoornis * *· 29 waarin de modulatie, in het bijzonder agonisme, van TLR7 wordt geïmpliceerd.
Volgens één aspect zijn de verbindingen van de uitvinding bruikbaar bij de behandeling van infecties veroor-5 zaakt door een adenovirus, een herpesvirus (bijv. HSV-I, HSV-II, CMV of VZV), een pokkenvirus (bijv. een orthopok-kenvirus zoals variola of vaccinia, of molluscum contagio-sum), een picornavirus (bijv. rhinovirus of enterovirus), een orthomyxovirus (bijv. influenzavirus), een paramyxovi-10 rus (bijv. parainfluenzavirus, bofvirus, mazelenvirus of respiratoir syncytiaal virus (RSV)), een coronavirus (bijv. SARS), een papovavirus (bijv. papillomavirussen, zoals die welke genitale wratten, gewone wratten of zool-wratten veroorzaken), een hepadnavirus (bijv. hepatitis B-15 virus), een flavivirus (bijv. hepatitis C-virus of Dengue-virus) , een retrovirus (bijv. een lentivirus zoals HIV) of een filovirus (bijv. ebolavirus of Marburgvirus) .
Volgens een ander aspect zijn de verbindingen van de onderhavige uitvinding bruikbaar voor het behandelen van 20 tumoren of kankers, waaronder, maar niet beperkt tot, car cinomen, sarcomen en leukemieën, bijv. plaveiselcelcarci-noom, niercelcarcinoom, Kaposi-sarcoom, melanoom, niercel-carcinoom, myelogene leukemie, chronische lymfocytische leukemie, multipel myeloom, non-Hodgkin-lymfoom.
25 Volgens nog een ander aspect zijn de verbindingen van de uitvinding bruikbaar voor het behandelen van bacteriële infecties, schimmelinfecties en protozoaire infecties, waaronder, maar niet beperkt tot, infecties veroorzaakt door bacteriën van het geslacht Escherichia, Enterobacter, 30 Salmonella, Staphylococcus, Klebsiella, Proteus, Pseudomo nas, Streptococcus, Chlamydia, of schimmelinfecties zoals candidiasis, aspergillose, histoplasmose, cryptococcale meningitis.
Volgens nog een ander aspect zijn de verbindingen van 35 de uitvinding bruikbaar voor het behandelen van Th2-geme-dieerde ziekten (zie bijv. Dabbagh et al., Curr Opin Infect Dis., 2003, 16: 199-204, dat hierin is opgenomen door % i 30 verwijzing), waaronder, maar niet beperkt tot, atopische ziekten, zoals atopische dermatitis of eczeem, eosinofil-lie, astma, allergie, allergische rinitis.
Volgens nog een ander aspect zijn de verbindingen van 5 de uitvinding bruikbaar bij de behandeling van auto-immuunziekten.
De onderhavige uitvinding voorziet aldus in een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan voor het gebruik 10 als een geneesmiddel.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, voor de behandeling van een stoornis waarbij de modulatie van de 15 TLR7-receptor geïmpliceerd is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch zout, solvaat of derivaat daarvan, voor de behandeling van een virale infectie, tumoren of kanker, of een Th2-gemedieerde 20 ziekte.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in het gebruik van een verbinding met de formule (I) of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, bij de vervaardiging van een geneesmiddel voor de be-25 handeling van een stoornis waarbij de modulatie van de TLR7-receptor geïmpliceerd is.
De onderhavige uitvinding voorziet bovendien in een werkwijze voor de behandeling van een stoornis of ziekte waarbij de modulatie van de TLR7-receptor geïmpliceerd is, 30 die omvat het toedienen aan een patiënt die daaraan behoefte heeft (bijv. een zoogdier, met inbegrip van mensen) van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan.
35 De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen als kristallijne of amorfe producten worden toegediend. Deze kunnen bijvoorbeeld worden verkregen als vaste > 31 massa’s, poeders of films door werkwijzen neerslaan, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of drogen door af-damping. Drogen met magnetronstraling of golven van radiofrequentie kan ook voor dit doel worden gebruikt.
5 Zij kunnen alleen of in combinatie worden toegediend met één of meer andere verbindingen van de onderhavige uitvinding of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als een combinatie daarvan) . In het algemeen zullen deze worden toegediend als een preparaat samen met 10 één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten. De term "excipiënt" wordt hierin gebruikt voor het omschrijven van een andere component dan de één of meer verbindingen van de uitvinding. De keuze van de excipiënt zal in grote mate afhankelijk zijn van factoren zoals de speci-15 fieke wijze van toediening, het effect van de excipiënt op de oplosbaarheid en stabiliteit, en de aard van de dose-ringsvorm.
Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de afgifte van verbindingen van de onderhavige uitvinding en 20 werkwijzen voor hun bereiding zullen voor de deskundigen duidelijk zijn. Dergelijke preparaten en werkwijzen voor hun bereiding kunnen bijvoorbeeld worden gevonden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19* editie (Mack Publishing Company, 1995), dat hierin is opgenomen door ver-25 wijzing.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan inslikken betreffen, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnentreedt, en/of buccale, linguale of sublinguale toediening 30 kan worden gebruikt, waardoor de verbinding de bloedstroom rechtstreeks vanuit de mond binnentreedt.
Preparaten die geschikt zijn voor orale toediening omvatten vaste, halfvaste en vloeibare systemen, zoals tabletten; zachte of harde capsules die multi- of nanodeel-35 tjes bevatten, vloeistoffen of poeders; pastilles (waaronder met vloeistof gevulde); kauwgommen, gelen; snel dis- % } 32 pergerende doseringsvormen; films, ovules, sprays en buc-cale/mucoadhesieve pleisters.
Vloeibare preparaten omvatten suspensies, oplossingen, siropen en elixers. Dergelijke preparaten kunnen wor-5 den gebruikt als vulmiddelen in zachte of harde capsules (die bijvoorbeeld uit gelatine of hydroxypropylmethylcel-lulose zijn gemaakt) en omvatten meestal een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleen-glycol, methylcellulose, of een geschikte olie, en één of 10 meer emulgatoren en/of suspendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen ook worden bereid door reconstitutie uit een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook worden gebruikt in snel oplossende, snel desintegre-15 rende doseringsvormen zoals die beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 1_1 (6), 981-986, door Liang en Chen (2001), dat hierin is opgenomen door verwijzing.
Voor tabletdoseringsvormen kan het geneesmiddel, afhankelijk van de dosis, 1 tot 80 gew.% van de doserings-20 vorm en meestal 5 tot 60 gew.% van de doseringsvorm uitma ken. Behalve het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desinte-greermiddelen omvatten natriumzetmeelglycolaat, natrium-carboxymethylcellulose, calciumcarboxymethylcellulose, 25 croscarmellosenatrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristallijne cellulose, met lagere alkyl gesubstitueerde hydroxypröpylcellulose, zetmeel, pregegelatineerde zetmeel en natriumalginaat. In het alge-men zal het desintegreermiddel 1 tot 25 gew.% en bij voor-30 keur 5 tot 20 gew.% van de doseringsvorm omvatten.
Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om bindende eigenschappen aan een tabletpreparaat te verlenen. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en 35 synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, pregelatineerde zetmeel, hydroxypröpylcellulose en hydroxypropylmethylcel-lulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen bevatten, , » 33 zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohydraat, watervrije en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, sacharose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en dibasische calciumfosfaatdihydraat.
5 Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakteactieve middelen bevatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysor-baat 80, alsmede glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. Wanneer deze aanwezig zijn, kunnen oppervlakteactieve middelen 0,2 tot 5 gew.% van het tablet en glijmiddelen 10 0,2 tot 1 gew.% van het tablet omvatten.
Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het 15 algemeen 0,25 tot 10 gew.% en bij voorkeur 0,5 tot 3 gew.% van het tablet.
Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidanten, kleurstoffen, geur- en smaakmiddelen, conserveermiddelen en smaakmaskerende middelen.
20 Voorbeelden van tabletten bevatten tot ongeveer 80% geneesmiddel, ongeveer 10 tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 tot ongeveer 85 gew.% verdunningsmiddel, ongeveer 2 tot ongeveer 10 gew.% desintegreermiddel en ongeveer 0,25 tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
25 Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of met een roller worden samengeperst voor het vormen van tabletten. Tabletmengsels of gedeelten van mengsels kunnen als alternatief nat, droog of uit de smelt worden gegranuleerd, na smelten gestold, of geëxtrudeerd voorafgaand aan tabletteren. Het 30 eindpreparaat kan één of meer lagen omvatten en zowel bekleed als onbekleed zijn; het kan zelfs ingekapseld zijn.
Het formuleren van tabletten wordt besproken in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol. 1, door H. Lieber-man en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980), dat 35 hierin is opgenomen door verwijzing.
Consumeerbare orale films voor humaan of veterinair gebruik zijn meestal buigzame, in water oplosbare of in * 4 34 water zwelbare dunne films als doseringsvormen die snel in oplossing kunnen gaan of mucoadhesief zijn. Deze omvatten meestal een verbinding met de formule (I), een filmvormen-de polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevoch-5 tigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of een emulgator, een middel dat de viscositeit modificeert en een oplosmiddel. Sommige bestanddelen van het preparaat kunnen meer dan één functie verrichten.
De verbinding met de formule (I) kan in water oplos-10 baar of onoplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding omvat meestal 1 tot 80 gew.%, vaker 20 tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen. Minder oplosbare verbindingen kunnen een groter gedeelte van het preparaat omvatten, meestal tot 88 gew.% van de opgeloste stoffen. Als alter-15 natief kan de verbinding met de formule (I) in de vorm van uit verscheidene deeltjes bestaande parels zijn.
Het filmvormende polymeer kan worden gekozen uit natuurlijke polysachariden, eiwitten of synthetische hydro-colloïden en is meestal aanwezig in het traject van 0,01 20 tot 99 gew.% en vaker in het traject van 30 tot 80 gew.%.
Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidanten, kleurstoffen, geur- en smaakstoffen en geur- en smaakversterkers, conserveermiddelen, middelen die de speekselafscheiding stimuleren, koelmiddelen, co-oplosmiddelen 25 (waaronder oliën), emolliëntia, bulkmiddelen, antischuim-middelen, oppervlakteactieve stoffen en smaakmaskerende middelen.
Films volgens de onderhavige uitvinding worden meestal bereid door drogen door verdamping van dunne wate-30 rige films die als bekleding zijn aangebracht op een af-pelbare steun laag of papier. Dit kan worden uitgevoerd in een droogoven of -tunnel, meestal als een gecombineerd apparaat voor bekleden en drogen, of door vriesdrogen of drogen onder vacuüm.
35 Vaste preparaten voor orale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten ·* * 35 die voor de vertraagde, langdurige, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte preparaten voor gemodificeerde afgifte voor de doeleinden van de onderhavige uitvinding worden be-5 schreven in Amerikaans octrooischrift 6.106.864, dat hierin is opgenomen door verwijzing. Bijzonderheden van andere geschikte afgiftetechnologieën, zoals hoogenergetische dispersies en osmotische en beklede deeltjes, kunnen worden gevonden door Parmaceutical Technology On-line, 25(2), 10 1-14, Verma et al., (2001), dat hierin is opgenomen door verwijzing. Het gebruik van kauwgom ter verkrijging van geregelde afgifte wordt beschreven in WO 00/35298, dat hierin is opgenomen door verwijzing.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 15 ook rechtstreeks in de bloedstroom worden toegediend, in de spieren of in een inwendig orgaan. Geschikte wijzen van parenterale toediening omvatten de intraveneuze, intra-arteriële, intraperitoneale, intrathecale, intraventricu-laire, intra-uretrale, intrasternale, intracraniële, in-20 tramusculaire, intrasynoviale en subcutane toediening. Geschikte middelen voor parenterale toediening omvatten naaldinjectoren (waaronder micronaaldinjeetoren), naald-vrije injectoren en infusietechnieken.
Parenterale preparaten zijn meestal waterige oplos-25 singen die excipiënten kunnen bevatten, zoals zouten, koolhydratenen buffermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9), maar voor sommige toepassingen kunnen deze beter worden geformuleerd als een steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm die zal worden gebruikt te-30 zamen met een geschikt vehiculum zoals steriel, pyrogeen-vrij water.
De bereiding van parenterale preparaten onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door vriesdrogen, kan gemakkelijk worden uitgevoerd met gebruik van farmaceutische 35 standaardtechnieken die voor de deskundigen bekend zijn.
De oplosbaarheid van de verbindingen met de formule (I) die worden gebruikt bij de bereiding van parenterale 36 oplossingen kan worden verhoogd door het gebruik van geschikte formuleringstechnieken, zoals de opneming van middelen die de oplosbaarheid vergroten.
Preparaten voor parenterale toediening kunnen worden 5 geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die voor de vertraagde, langdurige, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen dus worden gefor-10 muleerd als een suspensie of als een vaste stof, halfvaste stof of een thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat zorgt voor de gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding. Voorbeelden van dergelijke preparaten omvatten met geneesmiddel beklede stents en 15 halfvaste stoffen en suspensies omvattende met geneesmiddel beklede poly(dl-melk-coglycol)zuur (PGLA) microbollen.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook topisch, (intra)dermaal of transdermaal op de huid of slijmvliezen worden toegediend. Typische preparaten voor 20 dit doel omvatten gelen, hydrogelen, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stuifpoeders, meersels, schuimen, films, huidpleisters, wafels, implantaten, sponsen, vezels, verbanden en micro-emulsies. Ook liposomen kunnen worden gebruikt. Typische dragers omvatten alcohol, water, minerale 25 olie, vloeibare petrolatum, witte petrolatum, glycerine, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Penetratieverster-kers kunnen worden opgenomen - zie bijvoorbeeld J. Pharm. Sci., (10), 955-958, door Finnin en Morgan (oktober 1999), dat hierin is opgenomen door verwijzing.
30 Andere wijzen van topische toediening omvatten afgif te door elektroporatie, iontoforese, fonoforese, sonofore-se en injectie met een micronaald of naaldvrije (bijv. Powderjeet™, Bioject™, enz.) injectie.
Preparaten voor topische toediening kunnen worden ge-35 formuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die 37 voor de vertraagde, langdurige, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen ook intranasaal of door inhalatie worden toegediend, 5 meestal in de vorm van een droog poeder (hetzij alleen, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, hetzij als een gemengd samenstellend deeltje, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidyl-choline) uit een droog-poederinhalator, als een aërosol-10 spray uit een onder druk staande houder, pomp, spray, ver-nevelaar (bij voorkeur een vernevelaar die elektrohydrody-namica gebruikt om een fijne mist te produceren), met of zonder het gebruik van een geschikt drijfgas, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpro-15 paan, of als neusdruppels. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een bioadhesief middel bevatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.
De onder druk staande houder, pomp, spray of vernevelaar bevat een oplossing of suspensie van de één of meer 20 verbindingen van de uitvinding omvattende bijvoorbeeld ethanol, waterige ethanöl of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, solubiliseren of verlengen van de afgifte van het actieve middel, één of meer drijfgassen als oplosmiddel en een eventuele oppervlakteactieve stof, 25 zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelkzuur.
Voorafgaand aan het gebruik in een droog-poeder- of suspensiepreparaat wordt het geneesmiddelproduct verkleind tot een afmeting die geschikt is voor afgifte door inhalatie (meestal minder dan 5 micron). Dit kan worden uitge-30 voerd met een geschikte verkleiningswerkwijze, zoals door malen met een spiraalstraal, straalmalen met een gefluïdi-seerd bed, bewerken met superkritische vloeistof, om nano-deeltjes te vormen, homogenisatie onder hoge druk of sproeidrogen.
35 Capsules (die bijvoorbeeld uit gelatine of HPMC zijn gemaakt), doordrukverpakkingen en patronen voor gebruik in een inhalator of insuflator kunnen zodanig worden geformu- • * 38 leerd dat deze een poedermengsel van de verbinding van de onderhavige uitvinding, een geschikte poedergrondstof zoals lactose of zetmeel en een prestatiemodificator zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat bevatten. De lac-5 tose kan watervrij of in de vorm van het monohydraat zijn, en bij voorkeur in de laatstgenoemde. Andere geschikte ex-cipiënten omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sacharose en trehalose.
Een geschikte oplossing voor gebruik in een vérnevè-10 laar met gebruik van elektrohydrodynamica, zodat een fijne mist wordt geproduceerd, kan 1 pg tot 20 mg van de verbinding van de onderhavige uitvinding per slag bevatten, en het slagvolume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een typisch preparaat kan een verbinding met de formule (I), 15 propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride bevatten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propyleenglycol kunnen worden gebruikt, omvatten glycerol en polyethyleenglycol.
Geschikte geur- en smaakstoffen, zoals menthol en le-20 vomenthol, of zoetstoffen, zoals sacharine of sacharine-natrium, kunnen worden toegevoegd aan die preparaten van de onderhavige uitvinding die voor geïnhaleerde/intrana-sale toediening zijn bestemd.
Preparaten voor geïnhaleerde/intranasale toediening 25 kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte met, bijvoorbeeld, PGLA. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die voor de vertraagde, langdurige, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
30 Bij droog-poederinhalatoren en aërosolen wordt de do- seereenheid bepaald door middel van een klep die een afgemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden volgens de onderhavige uitvinding worden meestal zo ingesteld dat een afgemeten dosis of "puf" wordt toegediend die 1 pg tot 10 mg van de 35 verbinding van de onderhavige uitvinding bevat. De totale dagelijkse dosis zal meestal in het traject van 1 pg tot 200 mg zijn, die in een enkele dosis of, gebruikelijker, 39 als verdeelde doses gedurende de dag kan worden toegediend.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de 5 vorm van een suppositorium, pessarium of clysma. Cacaoboter is een gebruikelijke grondstof voor een suppositorium, maar naar behoefte kunnen diverse alternatieven worden gebruikt.
Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen 10 worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte omvatten die voor de vertraagde, langdurige, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen 15 ook rechtstreeks aan het oog of oor worden toegediend, meestal in de vorm van druppels van een verkleinde suspensie of een oplossing in isotone, steriele zoutoplossing waarvan de pH is geregeld. Andere preparaten die geschikt zijn voor oculaire en aurale toediening omvatten zalven, 20 gelen, biologisch afbreekbare (bijv. absorbeerbare gel-sponzen, collageen) en biologisch niet afbreekbare (bijv. siliconen) implantaten, wafels, lenzen en uit deeltjes of blaasjes bestaande systemen, zoals niosomen of liposomen. Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvinylalco-25 hol, hyaluronzuur en een cellulosepolymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of me-thylcellulose, of een heteropolysacharidepolymeer, bijvoorbeeld gelangom, kan worden opgenomen tezamen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride. Dergelijke 30 preparaten kunnen ook worden afgegeven door middel van io-notoforese.
Preparaten voor oculaire/aurale toediening kunnen worden geformuleerd voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Preparaten voor de gemodificeerde afgifte om-35 vatten die voor de vertraagde, langdurige, gepulseerde, geregelde, doelgerichte of geprogrammeerde afgifte.
40
De verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire entiteiten, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan, of polymeren die polyethyleenglycol bevatten, ter 5 verbetering van hun oplosbaarheid, oplossnelheid, smaak-maskering, biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit voor gebruik in één van de voornoemde wijzen van toediening .
Geneesmiddel-cyclodextrinecomplexen blijken bijvoor-10 beeld in het algemeen bruikbaar voor de meeste doserings-vormen en toedieningsroutes. Zowel inclusie- als niet-in-clusiecomplexen kunnen worden gebruikt. Als een alternatief voor rechtstreekse complexering met het geneesmiddel kan het cyclodextrine als een hulpadditief worden ge-15 bruikt, dat wil zeggen als een drager, verdunningsmiddel of solubiliseermiddel. Voor deze doeleinden worden het vaakst alfa-, bèta- en gammadextrinen gebruikt, waarvan voorbeelden kunnen worden aangetroffen in internationale octrooiaanvrage WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148, 20 die hierin zijn opgenomen door verwijzing.
Voor zover het gewenst kan zijn om een verbinding van de onderhavige uitvinding in combinatie met een ander therapeutisch middel toe te dienen, bijvoorbeeld met als doel het behandelen van een bepaalde ziekte of aandoening, valt 25 het binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan ten minste een verbinding van de onderhavige uitvinding bevat, kunnen worden gecombineerd in de vorm van een kit die geschikt is voor gezamenlijke toediening van de 30 preparaten.
De kit van de onderhavige uitvinding omvat aldus twee of meer afzonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding met de formule (I) bevat, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat 35 daarvan, en middelen voor het apart houden van de preparaten, zoals een houder, onderverdeelde fles of een onderverdeelde folieverpakking. Een voorbeeld van een dergelij- « 4 41 ke kit is de bekende doordrukverpakking die wordt gebruikt voor het verpakken van tabletten capsules en dergelijke.
De kit van de onderhavige uitvinding is met name geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvor-5 men, bijvoorbeeld orale en parenterale, voor het toedienen van de afzonderlijke preparaten met verschillende tussenpozen van de dosering of voor het titreren van de afzonderlijke preparaten tegen elkaar. Om het gemakkelijker te maken dat men zich aan het regime houdt, bevat de kit 10 meestal aanwijzingen voor toediening en kan deze zijn voorzien van een zogenaamde geheugensteun.
Voor toediening aan menselijke patiënten met een gewicht van ongeveer 65 tot 70 kg ligt de totale dagelijkse dosis van een verbinding van de onderhavige uitvinding 15 meestal in het traject van 1 tot 10.000 mg, zoals 10 tot 1000 mg, bijvoorbeeld 25 tot 500 mg, hetgeen uiteraard afhankelijk is van de wijze van toediening, de leeftijd, de conditie en het gewicht van de patiënt, en deze zal in elk geval tot het uiteindelijke oordeel van de arts behoren.
20 De totale dagelijkse dosis kan in enkele of verdeelde do ses worden toegediend.
Volgens een ander aspect voorziet de onderhavige uitvinding in een farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaard-25 baar zout, solvaat of derivaat daarvan, tezamen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten, verdunnings-middelen of dragers.
De gunstige farmacokinetica van de verbindingen van de onderhavige uitvinding kunnen worden aangetoond door 30 het gebruik van de CACO-2-proef, De CACO-2-assay is een algemeen aanvaard model voor het voorspellen van het vermogen van een bepaald molecuul om het GI-kanaal te passeren.
De proef wordt uitgevoerd zoals hierna beschreven: 35 4 * 42
Celkweek CACO-2-cellen worden in een hoeveelheid van 4,0 x 104 cellen/putje geënt in Falcon Multiwell®-platen met 24 putjes. Men laat de cellen groeien in kweekmedium dat be-5 staande uit minimaal essentieel medium (Gibco 21090-022) aangevuld met 20% foetaal runderserum, 1% niet-essentiële aminozuren, 2 mM L-glutamine en 2 mM natriumpyruvaat. Het kweekmedium wordt elke week driemaal vervangen en de cellen worden op 37eC gehouden, met 5% CO2 en een relatieve 10 vochtigheid van 90%. De permeabiliteitstudies worden uitgevoerd wanneer de monolagen tussen 15 en 18 dagen oud zijn. De cellen werden gebruikt tussen passage 23 en 40.
Permeabiliteitstudies 15 Elke proefverbinding wordt bereid als een 10 mM op lossing in DMSO. 62,5 μΐ van deze oplossing wordt vervolgens toegevoegd aan 25 ml transportbuffer. Aan ieder putje wordt nadolol (25 μΜ) toegevoegd als een marker voor de integriteit van het membraan. Deze oplossingen worden ver-20 volgens samen met transportbuffer verwarmd tot 37°C. De transportbuffer is HBSS (Hank's balanced salt solution) met een pH van 7,4 of 6,5. Voordat met elke studie wordt begonnen wordt elke monolaag driemaal gewassen met HBSS. De transportbuffer wordt vervolgens zonder toegevoegde 25 verbinding in elk acceptorputje gebracht, 250 μΐ aan de apicale zijde en 1 ml in het basolaterale putje. De studie vangt aan door toevoegen van de oplossing van geneesmiddel aan elk donorputje, 250 μΐ in de apicale putjes en 1 ml in de basolaterale putjes. Na een 2 uur durende incubatie bij 30 37°C worden gedurende 2 uur uit alle putjes monsters ver wijderd voor een LC-MS-MS-analyse.
Het is wenselijk dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding zeer selectief zijn. Met name is het wenselijk dat de TL7-modulatoren van de onderhavige uitvin-35 ding selectief zijn ten aanzien van kinasen. Kinasen zijn essentiële mediatoren van de meeste cellulaire processen, 43 en bij vele ziektetoestanden wordt een afwijkende activering van de kinasen ontdekt.
De verbindingen met de formule (I) en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en polymorfen kunnen 5 alleen of als onderdeel van een combinatietherapie worden toegediend. Vervat in de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn dus uitvoeringsvormen die, behalve een verbinding van de onderhavige uitvinding, de gezamenlijke toediening van één of meer extra therapeutische mid-10 delen, en preparaten die deze bevatten, behelzen.
In een uitvoeringsvorm omvatten combinaties van de onderhavige uitvinding de behandeling met een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, en één of meer extra 15 middelen met een activiteit tegen HCV, dat wil zeggen middelen die een doel kunnen remmen, zoals, maar niet beperkt tot, HCV NS5A eiwit, HCV NS4B-eiwit, HCV-polymeriase, HCV-metalloprotease, HCV-serineprotease, HCV-helicase, p7-eiwit. Voorbeelden van dergelijke middelen omvatten, maar 20 zijn niet beperkt tot, interferonen, gepegyleerde inter-feronen (bijv. peg-interferon alfa-2a en peg-interferon alfa-2b), langdurig werkzame interferonen (bijv. albumine-interferon alfa), lamivudine, ribavarine, emtricitabine, viramidine, celgosivir, valopicitabine, HCV-086, HCV-796, 25 EMZ702, BILN2061, IDN6566, NM283, SCH 6 en VX-950.
In een andere uitvoeringsvorm omvatten combinaties van de onderhavige uitvinding de behandeling met een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, en één of meer 30 TLR7-agonisten, bijv. tegen TLR7-, TLR8- of TLR9-recep-toren.
In een andere uitvoeringsvorm omvatten combinaties van de onderhavige uitvinding de behandeling van een co-infectie van HCV-HIV met een verbinding met de formule 35 (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar, zout, solvaat of derivaat daarvan, en een of meer extra antivirale middelen gekozen uit HIV-proteaseremmers (Pis), niet-nucleoside re- \ * 44 verse-transcriptaseremmers (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors; NNRTIs), nucleoside/nucleotide rever-se-transcriptaseremmers (nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors; NRTIs), CCR5-antagonisten, mid-5 delen die de interactie van gpl20 met CD4 remmen, middelen die het binnendringen van HIV in een doelcèl remmen, inte-graseremmers, prenyleringsremmers en RNaseH-remmers.
Voorbeelden van Pis omvatten, maar zijn niet beperkt tot, indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, lopina-10 vir, amprenavir, atazanavir, tipranavir, AG1859 en TMC 114.
Voorbeelden van NNRTI's omvatten, maar zijn niet beperkt tot, nevirapine, delavirdine, capravirine, efavi-renz, rilpivirine, 5-{[3,5-diethyl-l-(2-hydroxyethyl)-1H-15 pyrazool-4-yl]oxy}isoftalonitril of farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of derivaten daarvan, 5-{[3-cyclopropyl-1-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-lH-pyrazool-4-yl]-oxyjisoftalonitril of farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of derivaten daarvan, GW-8248, GW-5634 en TMC125. 20 Voorbeelden van NRTI's omvatten, maar zijn niet be perkt tot, zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir, adefovir, dipivoxil, tenofovir, em-tricitabine en alovudine.
Voorbeelden van CCR5-antagonisten omvatten, maar zijn 25 niet beperkt tot maraviroc, methyl-l-endo-{8-[(35)-3-(acetylamino)-3-(3-fluorofenyl)propyl]-8-azabicyclo-[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-imidazo-[4,5-c]pyridine-5-carboxylaat of farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of derivaten daarvan, methyl-3-endo-30 {8-[(3S)-3-(acetylamino)-3-(3-fluorofenyl)propyl]-8-azabi- cyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imi-dazo[4,5-c]pyridine-5-carboxylaat of farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of derivaten daarvan, N-{(1S)- 3-[3-endo-(5-isobutyryl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-lH-35 imidazo[4,5-c]pyridine-l-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]- 1-(3-fluorofenyl)propyl}aceetamide of derivaten daarvan, SCH D, 0N04128, GW873140, AMD-887 en CMPD-167.
* » 45
Voorbeelden van middelen die de interactie van gpl20 met CD4 remmen, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, BMS806, BMS-488043, 5-{(IS)-2-[(2R)-4-benzoyl-2-methylpi- perazine-l-yl]-l-methyl-2-oxoethoxy}-4-methoxypyridine-2-5 carbonzuurmethylamide en 4-{(IS)-2-[(2R)-4-benzoyl-2-me-thylpiperazine-l-yl]-l-methyl-2-oxoethoxy}-3-methoxy-N-me-thylbenzamide.
Voorbeelden van middelen die het binnendringen van HIV in een doelcel remmen, omvatten, maar zijn niet be-10 perkt tot, enfuviritide, T1249, PRO 542 en PRO 140; een voorbeeld van een integraseremmer is L-870.810; voorbeelden van prenyleringsremmers omvatten, maar zijn niet beperkt tot, remmers van HMG CoA reductase, zoals statinen (bijv. atorvastatine).
15 In nog een andere uitvoeringsvorm omvatten combina ties van de onderhavige uitvinding de behandeling met een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, en één of meer extra middelen zoals, maar niet beperkt tot, anti-20 schimmelmiddelen, bijv. fluconazool, fosfluconazool, itra-conazool of voriconazool; antibacteriële middelen, bijv. azithromycine of clarithromycine; interferonen, daunorubi-cine, doxorubicine en paclitaxel voor de behandeling van AIDS-gerelateerd Kaposi-sarcoom, en cidofovir, fomivirsen, 25 foscarnet, ganciclovir en valcyte voor de behandeling van retinitis door cytomegalovirus (CMV).
In nog een andere uitvoeringsvorm omvatten combinaties van de onderhavige uitvinding de behandeling met een verbinding met formule (I), of een farmaceutisch aanvaard-30 baar zout, solvaat of derivaat daarvan, en één of meer extra therapeutische middelen die het immuunsysteem van het lichaam versterken, waaronder cyclofosfamide in een lage dosis, thymostimuline, vitaminen en voedingssupplementen (bijv. antioxidanten, waaronder vitaminen A, C, E, bèta-35 caroteen, zink, seleen, glutathion, co-enzym Q-10 en echinacea) en vaccins, bijv. het immunostimulerende complex 46 (ISCOM) dat een vaccinpreparaat bevat dat een multimere 5-presentatie van antigeen en een adjuvans cobineert.
Andere combinaties voor het gebruik volgens de onderhavige uitvinding omvatten de combinatie van een verbin-5 ding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, met een CCRl-antago-nist, zoals BX-471, een bèta-adrenoceptoragonist, zoals salmeterol; een corticosteroïdagonist, zoals fluticason-propionaat; een LTD4-antagonist, zoals montelukast; een 10 muscarine-antagonist, zoals tiotropiumbromide; een PDE4-remmer, zoals cilomilast of roflumilast; een C0X-2-remmer, zoals celecoxib, valdecoxib of rofecoxib; een alfa-2-del-ta-ligand, zoals gabapentine of pregabaline; een TNF-receptormodulator, zoals een TNF-alfa-remmer (bijv. adali-15 mumab) of een immunosuppressivum, zoals cyclosporine of een macrolide zoals tacrolimus.
Eveneens vervat in de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding zijn combinaties van een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar 20 zout, solvaat of derivaat daarvan, tezamen met één of meer extra therapeutische middelen die de snelheid van het metabolisme van de verbinding van de onderhavige uitvinding verlagen, waardoor zij leiden tot een langere blootstelling van de patiënten. Het op een dergelijke wijze verlen-25 gen van de blootstelling staat bekend als versterking ("boosting"). Dit heeft als voordeel een toegenomen effectiviteit van de verbinding van de onderhavige uitvinding of een lagere benodigde dosis voor het verkrijgen van dezelfde effectiviteit als een niet-versterkte dosis. Het 30 metabolisme van de verbindingen van de onderhavige uitvinding omvat oxidatieve processen uitgevoerd door P450 (CYP450)-enzymen, met name CYP 3A4 en conjugatie door UDP-glucuronosyltransferase en sulfaterende enzymen. Onder de middelen die kunnen worden gebruikt voor het verlengen van 35 de blootstelling van een patiënt met een verbinding van de onderhavige uitvinding zijn er dus die kunnen fungeren als remmers van ten minste één isovorm van de cytochroom P450 I ' 47 (CYP450)-enzymen. De isovormen van CYP450 die met gunstig resultaat kunnen worden geremd, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4. Geschikte middelen die kunnen worden gebruikt voor het 5 remmen van CYP 3A4 omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ritonavir, saquinavir of ketoconazool.
In de hierboven beschreven combinaties kunnen de verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, en één of meer an-10 dere therapeutische middelen voor wat doseringsvormen betreft, apart of met elkaar worden toegediend, en voor wat betreft het tijdstip van hun toediening gelijktijdig of opeenvolgend worden toegediend. De toediening van één samenstellend middel kan dus voorafgaand aan, gelijktijdig 15 met of na de toediening van de één of meer andere bestanddelen van de één of meer middelen geschieden.
Volgens een ander aspect voorziet de onderhavige uitvinding dus in een farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding met de formule (I), of een farmaceutisch aan-20 vaardbaar zout, solvaat of derivaat daarvan, en één of meer extra therapeutische middelen.
Het zal duidelijk zijn dat alle verwijzingen hierin naar behandeling de curatieve, palliatieve en profylactische behandeling omvatten.
.25 De onderhavige uitvinding wordt geïllustreerd door de volgende voorbeelden en bereidingen, waarin de volgende overige afkortingen kunnen worden gebruikt: nBuOH = 1-butanol 30 DMF = dimethylformamide DMSO = dimethylsulfoxide EtOH = ethanol EtOAc = ethylacetaat MeOH = methanol 35 Me = methyl
Ph = fenyl
Bn = benzyl 48 c-Hx = cyclohexyl p- = para 0,88NH3 = Geconcentreerde oplossing van ammoniumhydroxide met S.G. = 0,88 5 dppf = difenylfosfinoferrocenyl NMR = kernspinresonantie HRMS = hoge-resolutiemassaspectrometrie LRMS = lage-resolutiemassaspectrometrie ES = electrospray 10 ESI = electrospray ionisatie LCMS = vloeistofchromatografie-massaspectrometrie k.t. = kamertemperatuur h * uur * duidt koolstofatomen aan waaraan stikstof is gebonden.
15
Voorbeeld 1, werkwijze A: 6-Amino-9-benzyl-8-oxo-8,9-dihy-dr o - 7H-pur ine-2-carbonzuurcyolopropylmethylaniida Λ Γ2 20
De verbinding van bereiding 5 (40 mg, 0,13 mmol) werd opgenomen in EtOH (2 ml) en cyclopropylmethylamine (335 μΐ, 3,8 mmol) in een ReactiVial® van 5 ml (Fisher Scientific) en gedurende 70 uur verhit tot 60°C. Vervolgens werd 25 nog 335 μΐ cyclopropylmethylamine toegevoegd in het flesje en werd gedurende nog 48 uur verhit. Men liet het mengsel afkoelen tot k.t. en vervolgens werd drooggedampt onder verminderde druk. Van het ontstane residu werd met water (2 ml) een slurrie gemaakt en vervolgens werd gefiltreerd. 30 Het witte poeder dat werd verzameld bleek > 90% zuiver product en werd zonder verdere zuivering gebruikt (32 mg, 74%). Een analytisch zuiver monster werd verkregen door I · 49 chromatografie over silicagel met 2%, vervolgens 5%, vervolgens 10% MeOH in DCM als loopmiddel, hetgeen de titel-. verbinding als een wit poeder verschafte.
1H-NMR (de-DMSO, 400MHz) : 8,34 (br, s, 1H) , 7,10-7,36 (m, 5 5H) , 6,88 (br, s, 2H) , 4,98 (br, s, 2H) , 3,03-3,19 (m, 2H) , 0,92-1,05 (m, 1H), 0,30-0,47 (m, 2H) , 0,16-0,28 (m, 2H) .
Voorbeeld 1, werkwijze B; 6-Amino-9-banzyl-8-oxo-8,9-dihy-10 dro- 7H-purine-2-carbonzuurcyclopropylmathylamide ha»
O
O-Benzotriazool-l-yltetramethyluroniumhexafluorfos-15 faat (48,1 g, 126,8 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 12, 6-amino-9-benzyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purine-2-carbonzuur (32,88 g, 115,3 mmol) en diisopropylethylamine (40,2 ml, 230,6 mmol) in dimethylaceetamide (250 ml), en het mengsel werd gedurende 20 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Aminomethylcyclopro- paan (12,5 ml, 144,1 mmol) werd toegevoegd en het reactie-mengsel gedurende nog 20 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en water toegevoegd. Het ontstane neerslag werd verzameld door af-25 filtreren, azeotroop ingedampt uit tolueen en fijngewreven met methanol, hetgeen de titelverbinding opleverde.
Voorbeelden 2-11
De volgende verbindingen werden verkregen volgens de 30 hierboven beschreven procedure in voorbeeld 1, werkwijze A, waarbij het overeenkomstige amine werd gebruikt.
I · 50 nh2
AvQ~ °d ___ Tabel 1_
Voor- Ri R2 Gegevens (1H-NMR) bsald___' _ 2 CH2CH2OMe H 10,42 (br. s, 1H), 8,35 (br, s, 1H), 7,25- 7.34 (m, 5H), 6,67 (br, s, 2H), 4,98 (s, _____2H), 3,42 (br, m, 4H), 3,26 (s, 3H) ._ 3 CH2CH2CH3 H 10,43 (br. s, 1H), 8,37 (br, s, 1H) , 7,24- 7.34 (m, 5H), 6,64 (br. s, 2H) , 4,99 (s, 2H), 3,15-3,22 (m, 2H), 1,46-1,54 (m, 2H), ____0,85-0,88 (m, 3H) .____ 4 -CH2CH2CH2- 7,18-7,30 (m, 5H), 6,62 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 2,10-2,22 _____(m, 2H) ._ 5 CH3 H 8,23-8,33 (m, 1H), 7,18-7,32 (m, 5H), 6,65- ____6,88 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 2,75 (d, 2H).
6 CH2CH3 H 8,20-8,34 (m, 2H), 7,18-7,34 (m, 5H), 6,62- 6,82 (τη, 2H), 4,97 (s, 2H) , 3,30 (k, 2H), ____1,05 (t, 3H) _:_ 7 -CH2CH2OCH2CH2- 7,24-7,36 (m, 5H), 5,05 (s, 2H) , 3,70-3,74 (m, 4H), 3,55-3,57 (t, 2H), 3,31-3,33 (t, ___2H) ._, 8 -CH2CH2N(Me)CH2CH2- 7,26-7,38 (m, 5H), 5,12 (s, 2H) , 3,73-3,80 (m, 2H), 3,59-3,65 (m, 2H), 2,51-2,63 (m, ___2H), 2,34-2,42 (m, 2H), 1,28 (s, 3H) ._ 9 -CH2CH2CH2CH2- 7,14-7,37 (m, 5H), 6,80-6,94 (m, 2H), 4,80- 4,94 (m, 2H), 3,00-3,40 (m, 4H), 1,68-1,83 ____(m, 4H) ._ 10 CH2CH2OH H 8,28-8,38 (m, 1H), 7,18-7,37 (m, 5H), 6,70- 6,84 (m, 2H), 4,98 (s, 2H) , 4,77 (s, 1H) , ____3,40-3,55 (m, 2H), 3,18-3,40 (m, 2H) ._ 11 Η H 7,64-7,81 (m, 1H), 7,18-7,49 (m, 6H), 6,82- ___ 6,95 (m, 1H), 4,99 (s, 2H) ._ 5 t · 51
De NMR-spectra werden bij 400 MHz opgenomen in άβ-DMSO, met uitzondering van vb. 7 en 8, die in di-MeOH werden opgenomen.
5 Voorbeelden 12-32
De volgende verbindingen werden verkregen volgens de hierboven beschreven procedure in voorbeeld 1, werkwijze A, waarbij het overeenkomstige amine werd gebruikt.
NH,
ï H
jjxr °d 10
Voorbeeld Ra I Ri LRMS m/z 12 . 367 [MH]+ ____ 13 Me 'V 353 [MH]+ 14 ~ H Bn ~ 15 H *S^ 353 [MH] +
V
* 16 H 'S 353 [MH] + J— - 17 ) 368 [ΜΗΓ .
'—N
__H__ ie 380 lMH]
I I
52
Voorbeald__Ra__Rj__LRMS m/z_ .19 ΓΊ 380 [MH] + ____ 20 I 382 [MH]+ _ vr : 21 * I 382 [MH]+ 22 * 394 [MH] + * 23 Me 396 [MH] + o· 368 [MH]+ /^] β νΛ.η 25 I VL 420 [MH] + / * h\ * 26 ( I 366 [MH]+ *v\^nh 7 a 27 \_ 394 [MH] + I* * 28 H cr 367 [MH]+ t * 53
Voorbeeld Ra _Rj__LRMS m/z 29 H --* 381 [MH] + " 30 H Z\^ 369 [MH] +
OH
r 31 H L \ 369 [MH] + "Ί ___OH _ 32 H JL 343 [MH] +
OH
Voorbeelden 33-39
De volgende verbindingen werden verkregen volgens de 5 hierboven beschreven procedure in voorbeeld 1, werkwijze A, waarbij het product van bereiding 13 en het overeenkomstige amine werden gebruikt.
Γ* h
?, j-VL
OMe 10 ____
Voor- Ri Ra Gegevens (ty-NMR/MS) beeld____ 1H-NMR (d6-DMSO) δ 8,86 (t, 1H), 7,34-7,30 (m, 5H), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,61 (br s, β „ 2H), 4,47 (d, 2H), 3,97 (t, 2H), 3,66 (t,
33 Bn H
2H), 3,23 (s, 3H).
HRMS voor Ci«Hi$Ne03, berekend: 343,1513; ge- ____vonden: 343,1511._ HRMS voor Cis^xNeOa berekend: 309,1670; ge-
34 CH2CH2CH2CH3 H
___ vonden: 309,1668._ « · 54 HRMS voor CnHiiNeO, berekend 357,1670; ge- 36 Bn Me ____vonden 357,1666_ HRMS voor C14H21N5O3, berekend: 321,1670, ge- 37 -CH2CH2CH2CH2CH2- ' __vonden 321,1667_ —* HRMS voor Ci5H23N603 berekend: 335,1826; ge- \_/ vonden 335,1823 39 Me LRMS: (ESI): MH+ 349 m/z
Voorbeelden 40-220
I 2 H R2'NY^N^N
°d 5 O-Benzotriazool-l-yl-Ν,Ν,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfaat (55 μπιοί, 1,1 eq.) werd toegevoegd aan een oplossing van het product van bereiding 13 (50 yimol, 1 eq.) in dimethylaceetamide (0,2M), gevolgd door diisopro-10 pylethylamine (115 pmol, 2,3 eq.) en het geschikte amine (100 pmol, 2 eq.). Het reactiemengsel werd gedurende de nacht geschud bij 40°C. Het oplosmiddel werd afgedampt in een vacuümcentrifuge en het residu opgelost in dimethyl-sulfoxide/water (3:1), hetgeen het onzuivere product ople-15 verde. Dit materiaal werd gezuiverd door HPLC over een Phenomenex Luna C18, 5 pm, 30 x 4,6 mm id kolom, waarvoor acetonitril/0,05% diethylamine in water als de mobiele fase in een stroomsnelheid van 2,5 ml/min werd gebruikt. De tijdtabel van de gradiënt van de LC-pomp wordt hierna ge-20 toond, waarbij oplosmiddel A = een oplossing in water van 0,05% diethylamine en 5% acetonitril en B = acetonitril.
f * 55 tijds- A% B% duur/minuten__·__ _0,00__95 5 __3,00__5 95 3,50 95 5
De retetietijden worden gegeven voor ELSD-detectie, die werd uitgevoerd met een Polymerlabs ELSD-detectiekit bij 75°C en een gasstroom van 1,2 bar. Met een autosampler 5 (Gilson Quad Z) worden automatisch monsters genomen, waarbij een injectievolume van 5 μΐ wordt gebruikt. De MS-analyse werd uitgevoerd met een MUX-apparaat (Waters ZQ 2000 4 bundels) in het scangebied van 160-1000 Da.
LCMS/Retentie-
Voorbeeld R» «i ____tijd (min)_ m/z (ES) 382 4 H \___/ [MH] +/1,90 m/z (ES) 357 41__||__^__[MH] 71,79 / m/z (ES) 396 * T y [MH] +/1,56 ^ m/z (ES) 390 43 H [MH]+/1, 95 *\ m/z (ES) 393 44 H / [MH] /1,63 J m/z (ES) 388 45 H ^ [MH] +/1,97 ____QH__ I m/z (ES) 357 46 H * ^ [MH] +/1,69 ___OH___ t * LCMS/Ratentia-
Voorboeld R2 Ri .......
____tijd (mm) 56 m/z (ES) 385 47 " .l^OH [MS1V2'33 ü η .^OH ”/z 357 __I__[MH] /1,59 * *
I J
\KI^ m/z (ES) 396
49 IN
Λ [MH] 71,66 __ ^ m/z (ES) 398 50 J [MH] /1,85 __OH_____ m/z (ES) I 396[MH] +/1,51 nh2 _-j σπι/ζ (ES) 397 [MH] /1,79 m/z (ES) 341 53 H [MH]72,10 l m/z (ES) 385 54 H [MH] +/1,93 ___OH__
Xm/z (ES) 371 OH [MH]7l,80 f m/z <ES) 343 [MHJ71,58 57 LCMS/Ratentie-
Voorbeald Ra “i ......
____tijd (mm) ^ m/z (ES) 355 57 H [MH]72,22 _____
Uy m/z (ES) 383 J [MH]+/1,62 ___OH__ m/z (ES) 371 59 __* 0H__[MH)V1,88 60 Me ‘O m/Z '!yS) 396 k^N^ [MH] /1,82 *1 *r^OH m/z (ES) 383 61 [MH]+ /1,75 62 Δ m/z (ES) 378 * * [MH]+/2,07 *>, ON m/z (ES) 394 63 nBu ___ [MH] /2,55 m/z (ES) 371 64 nPr OH \ ' ____[MH] 71,74.
/\ H m/z (ES) 399 * I [MH] 7l, 98
U
I m/z (ES) 397
66 I
J [MH]7l/80 __OH_____ * * m/z (ES) 369 67 \-/ ®H [MH] +/1,62 — - 68 (^ ) m/z (ES) 382 N-' [MH]+/1,67 __/__ • * LCMS/Retentie-
Voorbeeld Ra Ri ......
___txjd (min) 58 f I* m/z (ES) 369 69 [MH]7l,84
OH
SÖH
m/z (ES) 383 * [MH] /1,86 Λ m/z (ES) 343 OH [MH] Vl, 69 OH rn/z (ES) 399 72 nPn ____[MH]V2,42 Γ m/z (ES) 357 73 H *'X^V“OH [MH] 71,67 *s. m/z (ES) 34-3 74__^__5tl__[MH] +/1,67
^.OH
?5 H Γ Τ m/z (ES) 383 [MH] /1,60 *\ *r**\ m/z (ES) 383 76 \-/ ^H [MH] +/2,10 „„ CN m/z (ES) 380 77 nPr ____[MH] /2,42 yl m/z (ES) 390 [MH] +/1,69 * ^ C J' m/z (ES) 383 79 T [MH]*/l,52 HO^ * * \ ) m/z (ES) 382 80 [MH] +/1,59 1__J_ _ LCMS/Retentie-
Voorbeeld Ra . Ri ......
____tapd (min) 59 I v o* m/z (ES) 382 81 "Μ-- [MH] 71,99 _ / _ 82 tt (“J 385 ____[MH] 71,70 m/z (ES) 384 83 H__j__[MH] 71,56
a *>ΓΎ m/Z ‘!S1 39S
/ \ I [MH] 72,02.
— *[ m/z (ES) 385 85 H *, [MH] /1,97 ΓΟΗ m/z (ES) 359 [MH] +/1,76 __ HO__ /\ΛΜ m/z (ES) 343 87__· 0H ΓΜΗ1 Vl, 49 88 a ' Γ^Ι m/z (ES’ 397 Η0\^\7 [ΜΗ]*/2,Π .» a *'X^'OH “/Z (!S> 371 /\ [MH] /2,25 u m/z (ES) 397
90 I
. O [MH]7l,89
CT
m/z (ES) 383 T [MH]7l,74 _^_/°_^_ LCMS/Ratentie-
Voorbeeld Ra *1 ^.
______tijd (min) 60 * m/z (ES) 390 92 “ Y] [MHJ VI,92 " * *
L J
m/z (ES) 382
93 N
[MH]+/2,03
\ NH
m/z (ES) 392 94 H (MH] 72,22 m/z (ES) 393 95 H fl-f (MH] */ï, 97 Ό a/z (?8) 382 [MH] /1,52 97 H .^r\ <“> 3” 1^5/ [MH] /1 ^89 m/z (ES) 390 QO IJ 1} [MH] +/1,70 # “
Vm/z (ES) 378 [MH] 71,96
CN
* * \ / m/z (ES) 355 100 '-( \ u [MH] 71,88
OM
II* m/z (ES) 397
101 H
[MH] /1; 67 102 *\^OH *\^OH m/z (ES) 373 ___ [MH]7l,75 LCMS/Retentia-
Voorbeeld R2 Ri ......
_____tijd (min) 4 r 61
Cl] m/z (ES) 362
II
N [ΜΗ]*/1,ΊA
• m/z (ES) 379
104 H \ NH
[MH] /1152 I I m/z (ES) 369 105 [MH]+/1,79 V' _ \ N m/z (ES) 393 106 H [MH] +/1,84 I I m/z (ES) 383 107 [MH] +/2,27 * * L JL m/z (ES) 383 108 P [MH] /1,80 ÜC ~ m/z (ES) 397 109 9 [MH]+/1,93 110 H ”/Z ‘f ’ 3” [MH] /1,72
PN
m/z (ES) 399
111 Me IJ
[MH] /1,92
* U
112 H YY “/2 1 390 [MH] /2,31
Pv ~ \ .N m/z (ES) 393
113 H
* ( [MH] /1,70 62 LCMS /Ra tentia-
Voorbaeld Ra _tijd (min) : ’ ^ 1 \v.. m/z (ES) 393 111 " [ΜΗ] VI,84 \ 'Nr0' \\ /N m/z (ES) 380 115 " Μ [HH] 72,25 w H .^^OH B/z 357 ____[MH] 71-,57 em/z (ES) 383 [MH] /2,32 ___uri__ 118 H X^-OH <«> 351 / \ [MH] /1,75 Λ / m/z (ES) 396 119 H N—' [MH] 71,67 'Nr°' 11 /yN m/z (ES) 394 120 Me ILy [MH] 72,08 1^ )>-- m/z (ES) 393 121 Me ïi // N~-y [MH]72,00
H
)> m/z (ES) 379 122 Me \ // N--y [MH] /1,56
H
u* CJL ”i/z 368 N O [MH] /1,39 ___H____ m/z (ES) 385
124 H * I
[MH] /2,44.
63 LCMS/Rotentia-
Voorbeeld R2 Ri ___tijd (min)_ m/z (ES) 357 125 H tMH] 71,89 XN m/z <ES> 352 126 Me ____[MH] /1,70 CN m/z (ES) 366 127 Et _____[MH] 72,06 * m/z (ES) 383 128 / L^y [MH] /2,28 \ |1 m/z (ES) 390 129 Me J [MH] /2,17
* N
* *
YJ
\ m/z (ES) 396
130 NH
rn [MH] 71,50 Ή r r m/z (ES) 397 1 [MH]+/1,85 _'__^^Ί3Η__ 132 r ƒ m/z371 [MH] /2,33 m/z (ES) 373
133 Η I
L [MH] /2,02 — f I* ~ \KI^ m/z <ES> 396 134 .Jt [MH] */1,72 h <f > 389 __ [MH]7l,78 * * \_/ m/z (ES) 355 \ [MH]+/1,85 __OH_ LCMS/Retentie-
Voorbeeld R2 ^.
_______tijd (min)
V
64 'u' \M. m/z (ES) 396 137 >H [MUI 71,47 \ .* m/z (ES) 357 138 I / S-y [MH] +/1,88 p-j- - 139 Ά * [MH] +/1,87 nh2 I I m/z (ES) 383
140 H
HQ[MH] 72,22 m/z (ES) 343 141 H I [MH] Vl, 56 142Φ Et q_f m/z (ES) 397 -r1-—- [MH] 71,94 142A R-enantiomeer 142B S-enantiomeer 143 *A.j m/Z (ESI 382 y [MH]7l,79 144 Me U" "/Z <“> 393 [MH] /2,07 f T m/z (ES) 397
145 Me IJ
[MH] /1,75 * ♦ m/z (ES) 393 146 H _ \ N‘— [MH]/1,75 _____[/__ ' 65 LCMS/Ratentie-
Voorbeeld R2 «1 .....
.__-_______tijd (min) / m/z (ES) 396 147 H \_K[ +.
'-[MH] /1,92 c 1 “ m/z (ES) 397 148 I [MH] */1,94 * * " <“> 395 y [MH] /1^82
r^N
150 Me L IJ m/Z <“> 391 [MH] +/1,62
f^N
151 Me JL j| “/Z (“» 390 [MH] 71,69 * m/z (ES) 391 152 H * O O [MH] /1,81 *0 ” 153 H V_N (ES) 396 ^__ [MH]+/1,97 >Ss'''/"Ss^^ m/z (ES) 398
154 Η I
I [MH]71,48 Γ J* ~ J m/z (ES) 392 155 \ II [MH] /1,82 ___Q—N__ 156 »/* <ES> 396 || [MH]7l,66 __O__ LCMS/Ratantie-
Voorbeeld Ra ...
____tijd (min) ., f 66
Cl m/z (ES) 396 [MH] +/1,56 I ^ t7 “ m/z (ES) 397 158 s\ [MH] +/1,86
HO
I *.
IL' m/z (ES) 393
159 H N
\ [MH]+/2,15 I I m/z (ES) 397 160 H [MH] +/2,04 161 H *'^YN> "/Z 396 U-g' [MH] /1.82
r^N
162 H Ai ^ 3” * p N [MH] 72,10 \\ /N m/z (ES) 380 163 H ILy * \ [MH] /1/87 * * J m/z (ES) 385 [MH]71,35 __OH__ ft * m/z (ES) 385 [MH] Vl , 62 __OH___ LCMS/Retentie-
Voorbeeld Rj Ri ....
______tijd (min) , t 67 9It1 m/z (ES) 390 ^ [MH]+/2,38 ——— * N >\ m/z (ES) 393 167 Μβ U-/ [MH] 71,74 f m/z (ES) 385 168 nPr 1 ON 4 .
*\χυΜ [MH] /1,85 I m/z (ES) 385
169 nPr L r>H
[MH] /2,06 \—Μ m/z (ES) 396 170 H \ +, V-- [MH]+/1,91 ___0___ I * I m/z (ES) 369 171 k ^ [MH] +/1,74 __o__.
* * '-( m/z (ES) 369 172 % J [MH] 71,88
HO
* * )-( m/z (ES) 399 173 HO—* J [MH] +/1,55 __HO___ A m/z (ES) 369 [MH] /1,81 ___OH___ A m/z (ES) 369 [MH] 71,97
OH
m/z (ES) 393 176 Η * l / [MH] /1,78 » * 68 . ' LCMS/Retentié-
Voorbeeld 1¾ Ri ____|__tijd (mm) “ * * u \ m/z (ES) 383
177 T
/ [MH] 71,94 °\ * * k m/z (ES) 397 178 \ } [MH] /1,75
HO
..
m/z (ES) 391
179 Me M
[MH] /1,77 * \\ m/z (ES) 393 180 Me U / —N [MH] /1,97
H
U' m/z (ES) 383 181 /\ [MH] Vl, 55 __OH___ H * iP)1 B/‘ ‘!S13,s [MH] /1,98 ____H____
Jl m/z (ES) 410 183 " IMH1V1'62 „ i ^ ·“'412 [MH] Vl, 75 * C J* “
N
m/z (ES) 412 185 ^ [MH] +/1,78 __HO^__ > 1 LCMS/Retentie-
Voorbaald R2 Ri ......
____tijd (min) 69
_ V
N
κι' m/z (ES) 495 166 \J [MH]*/2,80
W
- - — ! ——————
1.7 I 1 m/Z 4U
[MH] 72,33
f^'N
188 Et . j] m/Z <**> 404 [MH] 72,15 * 1 yN' \ m/z (ES) 410 189 H \ ' ^ [MH] /1,64
O
* * „0 An^ ">/z (es> 110 \__/ [MH] 71,53 HO' I Λ/™ [ m/z (ES) 412 [MH] /1,82 I |) m/z (ES) 418 192 Et ' [MH] /2,29
v N
* /-Ό 193 * , *_/ m/z (ES) 450 I I [MH] 71,65 B i ' 70 ' ' LCMS/Retantie-
Voorbeeld Ra Ri ______tijd (nun) A? I m/z (ES) 426 194 H [MH]71,89 » m/z (ES) 425 [MH] +/1,67 * 7 NS-- m/z (ES) 421 196 H ^===/ [MH] +/1,92
- ÖH
197 X B„ ”/2 1ES) 433 ^ [MH] 72,08 _ -,öa *^N m/z (ES) 441 198 II .
I I [MH] /2,19 ö f i m/z (ES) 427 199 * **(/ [MH]72,23 * * m/z (ES) 425 200 [MH]72,35 »oi „ n/ï <“> 438 I [mh] 72,11 202 H Li' m/Z (“> 439 > [MH]7l,50 LCMS/Retentie-
Voorbeeld R2 Ri . , . . .
____tijd (min)_ 71
-"XX
> m/z (ES) 440
203 H
I [MH] /1,58 1 1 ?__ X] m/z (ES) 440 μ .
[MH]+/1,77 Γ^γ-°\ m/z (ES) 426 205 H [MH] +/2,05 * ^ • m/z (ES) 426
206 Me I
[MH] /1,60
O
.fvL J m/z (ES) 426
207 H / Y
* I [MH] /1,56 ___hct__ J, Λ m/z (ES) 424
208 H X /NL
Νί^ [MH] /1,80 ___ I / m/z (ES) 424 209 Me * tjl [MH] /2,19.
„ m/z (ES) 389 210 Me Bn ____[MH] 72,63 m/z (ES) 337 211 Me ^ ____[MH] /1,88 m/z (ES) 341 212 H iBu ____[MH] /1,89 * · 72 LCMS/Retentie-
Voogbeald B, |_*__tijd (mln) L m/z (ES) 395 213 I* * [MH] +/2,60 .I m/z (ES) 341 214 H nBu ____[MH] /2,32 m/z (ES) 341 215 Et Et ' ____[MH] 71,89 m/z (ES) 341 216 Me a-Pr ____(MH] /1,90 Λ m/z (ES) 393 217 Me I [MH] /2,47 ._· m/z (ES) 341 218 H tBu ' _____[MH]V2,32 m/z (ES) 341 219 Me nPr ____[MH] /1,88 | m/z (ES) 369
220 Η I
[MH] 71,69 Φ Vb. 142 bestaat als twee enantlomeren. Behalve het racemaat werden ook beide enantiomeren bereid met gebruik van het overeenkomstig optisch zuivere amine; de R-enantiomeer (vb. 142A) en de S-enantiomeer (vb. 142B).
5
Voorbeeld 221; 6-Amino-9-benzyl-N-(toluylsulfonyl)-8-oxo- 8,9 - dihy dr o - 7 H -purine - 2 - carboxamide
JirN N'-Q
WSCDI (134 mg, 0,70 mmol) werd onder een stikstofat-mosfeer toegevoegd aan een geroerde oplossing van het product van bereiding 13 (100 mg, 0,35 mmol), DMAP (86 mg, 10 I < 73 0,70 mmol) en toluylsulfonamide (120 mg, 0,70 mmol) in di-methylaceetamide (3 ml) en hef 'mengsel werd gedurende 2 dagen geroerd bij kamertemperatuur. Het: reactiemengsel werd verdund met DCM (10 ml), gewassen met 2 N HC1 (5 ml), 5 en de organische laag werd afgescheiden, gedroogd op MgS04 en ingedampt onder verminderde druk tot een gom die werd verdund met 5 ml EtOAc en behandeld in een ultrasoonbad, hetgeen een fijne, gebroken-witte vaste stof verschafte. Deze werd afgefiltreerd, hetgeen het onzuivere product als 10 een gebroken-witte vaste stof verschafte. Deze werd verder gezuiverd door preparatieve omgekeerde fase-HPLC, hetgeen de titelverbinding als een zuivere witte vaste stof verschafte.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): 6 0,19 (s, 3H), 4,99 (s, 2H) , 6,70 15 (s, 2H), 7,19-7,30 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 10,51 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H).
LRMS: m/z ‘ (ESI) 439 [MH]+.
Voorbeelden 222-228 20 De volgende verbindingen werden verkregen volgens de hierboven beschreven procedure in voorbeeld 221, waarbij het overeenkomstige sulfonamide werd gebruikt.
nh2 25
Voorbeeld__R__LRMS: a/z _222__Ph__425 [MH] + _223__p-Cl-Ph__459 [MH] + _224__p-Me-Ph__439 [MH] + _225__p-Ph-Ph__501 [MH] + _226__nBu_ 405 [ΜΗ]* _227__C-Hx__431 [MH] * 228 PhCHaCHa 453 [MH]* 74
Produqs van voorbeeld 1
Derivaten die het vermogen bezitten tot het vergroten van de oplosbaarheid en/of permeabiliteit en derhalve de orale absorptie, kunnen worden bereid uit één van de ver-5 bindingen die in deze aanvrage worden beschreven. De bereiding van typische voorbeelden wordt hierna getoond.
Voorbeeld 229: 6-Amiao-9-benzyl-N- (cyclopropylmethyl) -8- oxo-8,9-dihydro-7H-purine-2-carboxamideethylcarbonaat 10
O
6-Amino-9-benzyl-N-(cyclopropylmethyl)-8-oxo-8,9-di-hydro-7H-purine-2-carboxamide (voorbeeld 1, 50 mg, 0,15 15 mmol) werd bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer opgenomen in 2 ml DCM en ten eerste triethylamine (62 μΐ, 0,44 mmol) en vervolgens ethylchloorformiaat (28 μΐ, 0,30 mmol) werden elk in één portie toegevoegd, waarna het geheel gedurende 4 uur werd geroerd bij kamertemperatuur. 20 Het mengsel werd uitgegoten in water (5 ml) en geëxtraheerd met DCM (3x 2 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op MgSO* en in vacuüm geconcentreerd tot een geel residu, dat werd gezuiverd door kolomchromatogra-fie met gebruik van een gradiënt van 1:1 = DCMrEtOAc —> 25 EtOAc als loopmiddel. Combinatie en indamping van de juiste fracties verschaften de titelverbinding als een witte vaste stof (20 mg).
1H-NMR (CDC13, 400MHz): δ 0,24-0,27 (m, 2H) , 0,53-0,58 (m, 2H), 1,00-1,12 (m, 1H), 1,42 (t, 3H), 3,30 (dd, 2H), 4,48 30 (k, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,21-7,33 (m, 3H) , 7,40-7,44 (m, 2H), 7,78 (brs, 1H).
LRMS: , m/z (ESI) 411 [MH]+.
75
Voorbeelden 230-235
De volgende verbindingen werden verkregen volgens de hierboven beschreven procedure in voorbeeld 229, waarbij het overeenkomstige chloorformiaat werd gebruikt.
5 o.n
h2n r°^R
ιχΛΓ” Ό
O
Voorbeeld__R__Gegeven» (1H-NMR)__ 1H-NMR (CDC13, 400MHz): δ 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H), 1,00-1,12 (m, 1H), 3,30 230 Me (dd, 2H), 4,03 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 7,21- 7.33 (m, 3H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,78 (brs, 1H) .
__LRMS: m/z (ESI) 397 [MH]*___ 1H-NMR (CDC13, 400MHz): δ 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (ra, 2H), 1,00-1,12 (m, 1H), 1,02 M1 _ (t, 3H), 1,81 (tk, 2H), 3,30 (dd, 2H), 4,37 «Ji nPr (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,21-7,33 (m, 2H) , 7,40-7,44 (m, 2H), 7,78 (brs, 1H) , LRMS: __m/z (ESI) 425 [MH] +_ XH-NMR (CDC13, 400MHz): δ 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H), 1,00-1,12 (m, 1H), 1,41 232 ipr (d, 6H) , 3,30 (dd, 2H), 5,07 (s, 2H) , 5,20 (sept., 1H), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,78 (brs, 1H), ___LRMS: m/z (ESI) 425 [MH]*__ 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ 0,24-0,27 (m, 2H>, 0,53-0,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H) , 1,00-1,12 (m, 1H), 1,47 (tk, 2H), 1,78 (tt, 2H), 3,30 233 nBu (dd, 2H), 4,41 (t, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,21- 7.33 (m, 2H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,78 (brs, 1H) , ___LRMS: m/z (ESI) 439 [MH]* _' 1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H), 1,00-1,12 (m, 1H), 1,04 234 iBu (d, 6H), 2,10 (sept., 1H), 3,30 (dd, 2H), 1 4,19 (d, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,78 (brs, 1H), __ LRMS: m/z (ESI) 439 [MH]*__ 1 * 76 .
Voorbeeld__R___Gegevens ^H-NMR)_ 1H-NMR <CDC13, 400MHz): δ 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H), 1,00-1,12 (m, 1H), 3,35 Π (dd, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 4,60 235 S 'Ss\uS^ (t, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,21-7,38 (m, 3H), 7,45-7,51 {m, 2H), 7,81 (brs, 1H), __ILRMS: m/z (ESI) 441 [MH) +_
Voorbeeld 236: 6-Amino-9-benzyl-N- (cyclopropylmethyl) -8- oxo-8,9-dihydro-7H-purine-2-carboxamidepgopionaatester β-Αππ.ηο-9-benzyl-N-(cyclopropylmethyl)-8-OX0-8,9-di-hydro-7H-purine-2-carboxamide (voorbeeld 1) werd bij ka-10 mertemperatuur onder een stikstofatmosfeer opgenomen in 3 ml DCM en werd eerst triethylamine (62 μΐ, 0,44 mmol) en werd vervolgens propionylchloride (26 μΐ, 0,30 mmol) elk in één portie toegevoegd, waarna het geheel gedurende 16 uur werd geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel wérd 15 uit gegoten in water (5 ml) en geëxtraheerd met DCM (3x 2 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op MgSÜ4 en in vacuüm geconcentreerd tot een geel residu dat werd gezuiverd door kolomchromatografie met een gradiënt van 1:1 = DCM:EtOAc -> EtOAc als loopmiddel. Combinatie en 20 indamping van de juiste fracties verschaften de titelver-binding als een witte vaste stof (26 mg).
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ 0,19-0,21 (m, 2H) , 0,39-0,41 (m, 2H) , 0,96-1,01 (m, 1H), 1,08 (t, 3H) , 3,10 (3,4H), 5,01 (s, 2H), 7,21-7,39 (m, 5H), 8,42 (brs, 1H) .
25 LRMS: m/z (ESI) 395 [MH]\ I * 77
Voorbeelden 237-238
De volgende verbindingen werden verkregen volgens de hierboven beschreven procedure in voorbeeld 236, waarbij het overeenkomstige zuurchloride werd gebruikt.
5
Η,Ν KI 0^R
MiN ^ o _Voorbeeld___R__LRMS: m/z_ _237__Me__, 381 [MHj + 238 Ph 443 [MH] + 10 Voorbeeld 239: 6-Amino-9-benzyl-N- (cyelopropylmethyl) -8- oxo-8,9-dihydro-7H-purine-2“Carboxa»ideethylcarbamaat o 15 6-Amino-9-benzyl-N-(cyelopropylmethyl)-8-oxo-8,9-di- hydro-7H-purine-2-carboxamide (voorbeeld 1, 50 mg, 0,15 mmol) werd bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer opgenomen in 2 ml DCM en werd eerst triethylamine (103 μΐ, 0,74 mmol) en vervolgens werd N-ethylisocyanaat 20 (47 μΐ, 0,59 mmol) elk in één portie toegevoegd, waarna het geheel gedurende 24 uur werd geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd uitgegoten in water (5 ml) en geëxtraheerd met DCM (3x 2 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op MgSO* en in vacuüm geconcentreerd 25 tot een geel residu dat werd gezuiverd door kolomchromato-grafie met gebruik van een gradiënt van 1:1 = DCM:EtOAc EtOAc als loopmiddel. Combinatie en indamping van de juis- 78 te fracties verschaften de titelverbinding als een witte vaste stof (16 mg).
XH-NMR (CDC13, 400MHz): 6 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H) , 1,00-1,12 (m, 1H), 1,20 (t, 3H), 3,30 (m, 4H), 5,07 5 (s, 2H), 7,21-7,33 (m, 3H) , 7,40-7,44 (m, 2H), 7,78 (brs, 1H), 8,86 (brs, 1H).
LRMS: m/z (ESI) 410 [MH]\
Voorbeelden 240-244 10 De volgende verbindingen werden verkregen volgens de hierboven beschreven procedure in voorbeeld 239, door variatie van het isocyanaatcomponent, of door vervanging van het isocyanaat door een geschikt carbamoylchloride.
Λ
15 O
Voorbeeld__Rig__Bil__LRMS: m/z _240__Me__Me 410 [MH] + _241__Et Et 438 [MH] + 242 450 tMH3 + * 243 Λ 436 [ΜΗ]* - ^ - 244 . I 452 (ΜΗ]+ __ _
Voorbeeld 244 20 XH-NMR (400MHz, DMSO) 0,19-0,24 (m, 2H), 0,36-0,45 (m, 2H)., 0,94-1,04 (m, 1H), 3,13 (t, 2H), 3,36-3,78 (m, 8H), 5,00 (s, 2H), 6,64 (br, s, 2H), 7,10-7,19 (m, 5H), 8,22 (t, 1H).
• ♦ 79
Voorbeeld 245: Mathyl-6-a»ino-9-bengyl-8-aethoxy-8,9-dihy-dro-7H-purine-2~carboxylae,b
Me ^ 5 ° 9-Benzyl-8-methoxy-2-(trimethoxymethyl)-9H-purine-6-amine (bereiding 10) (500 mg, 1,39 mmol) werd gesuspen deerd in 2N zoutzuur (5 ml) en het reactiemengsel geduren-10 de 2 uur geroerd bij kamertemperatuur, en ondertussen sloeg een witte vaste stof uit het reactiemengsel neer. Deze werd verzameld door affiltreren, gewassen met water en gedroogd, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (390 mg, 90%) verschafte.
15 1H-NMR (DMSO, 400MHz) : 5 4,0 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,26 (m, 5H).
LRMS: m/z (ESI) 314 [MH]+.
Voorbeeld 246: 6-Amino-9-benzyl-8~metho3cy -8,9-dihydro-7H-20 purine-2-carbonzuur n „ HO-/-"
O
2N Natriumhydroxide (500 μΐ, 1 mmol) werd toegevoegd 25 aan een oplossing van methyl-6-amino-9-benzyl-8-methoxy-8,9-dihydro-7H-purine-2-carboxylaat (voorbeeld 245) (100 mg, 0,32 mmol) in methanol (3 ml) en het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd met 2 N zoutzuur aangezuurd tot pH = 2 en het 30 ontstane neerslag verzameld door affiltreren, waarna werd gewassen met water. De vaste stof werd azeotroop ingedampt I ♦ 80 uit tolueen en ether, vervolgens in vacuüm gedroogd, hetgeen de titelverbinding (64 mg, 0,214 mmol) opleverde. XH-NMR (DMSO, 400MHz): δ 4,08 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,19-7,26 (m, 5H).
5 LRMS: m/z (ESI) 300 [MH]+.
Voorbeeld 247: 6-Amino-9-benzyl-N-(cyclopropylmethyl)-8- methoxy-8,9-dihydro-7H-purine-2-carboxamide 10
HJ
O
O-Benzotriazool-l-yl-tetramethyluroniumhexafluor-fosfaat (89 mg, 0,235 mmol) werd toegevoegd aan een oplos-15 sing van 6-amino-9-benzyl-8-methoxy-8,9-dihydro-7H-purine- 2-carbonzuur (voorbeeld 24 6) (64 mg, 0,214 mmol) en di- isopropylethylamine (75 μΐ, 0,428 mmol) in dimethyl-aceetamide (0,5 ml), en het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd bij kamertemperatuur. Aminomethylcyclopro-20 paan (28 μΐ, 0,321 mmol) werd toegevoegd en het reactiemengsel gedurende nog 20 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in vacuüm geconcentreerd en water toegevoegd. Het ontstane neerslag werd verzameld door af-filtreren, azeotroop ingedampt uit tolueen en fijngewreven 25 met methanol, hetgeen de titelverbinding opleverde.
1H-NMR (CDC13, 400MHz): 6 0,24-0,27 (m, 2H), 0,53-0,58 (m, 2H) , 0,97-1,02 (m, 1H), 3,10 (dd, 2H), 4,02 (s, 3H) , 5,17 (s, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,21-7,33 (m, 5H), 8,38 (brs, 1H). LRMS: m/z (ESI) 353 [MH]\ 30 c * 81
Voorbeeld 248: 6-Amxno-9-bepzyl-N- (cyclopropylmethyl) -8- para-me thoxybenzyl-8,9-dihydgo-7H-purina-2-carboxami.de
O
5 6-Amino-9-benzyl-N-(cyclopropylmethyl)-8-oxo-8,9-di-hydro-7H-purine-2-carboxamide (voorbeeld 1, 50 mg, 0,15 mmol) werd opgenomen in 3 ml DMA en ten eerste triethyla-mine (27 μΐ, 0,18 mmol) en vervolgens para- methoxy-10 benzylchloride (26 μΐ, 0,18 mmol) werden elk in een portie toegevoegd, waarna het geheel gedurende 16 uur werd geroerd en verhit tot 55°C. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (5 ml) en gewassen met water (2x 3 ml), De gecombineerde organische lagen werden gedroogd op MgSC>4 en 15 in vacuüm geconcentreerd tot een geel residu dat werd gezuiverd door kolomchromatografie met gebruik van een gradiënt van 100% DCM 98:2 = DCM:MeOH als loopmiddel. Combinatie en indamping van de juiste fracties verschaffen de titelverbinding als een witte vaste stof (19 mg).
20 XH-NMR (CDC13, 400MHz): 8 0,27-0,31 (m, 2H), 0,56-0,58 (m, 2H), 1,01-1,10 (m, 1H), 3,33 (dd, 2H), 3,80 (s, 3H) , 5,17 (s, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,29- 7,39 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,85 (brs, 1H).
LRMS: m/z (ESI) 459 [MH]+, 25
Voorbeelden 249-250:
De volgende verbindingen werden verkregen volgens de hierboven beschreven procedure in voorbeeld 248, door variatie van het alkyleringsmiddel.
30
I T
82 iXo 0>-ίΓ _Voorbeeld___R___ISMS: n/z_ _249__Bn___429 [MH]* *N^o 250 )=0 451 [MH]+
Voorbeeld 250 5 1H-NMR (400MHz, DMSO) 0,00-0,04 (m, 2H), 0,20-0,24 (m, 2H) , 0,77-0, 83 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,91-2,94 (t, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,73 (br, s, 2H) , 7,03-7,11 (m, 5H), 8,19-8,22 (t, 1H).
10
Bereiding 1: 9-Benzyl-2,6-di chloor-9H-purine ,A>
O
15 2,6-Dichloor-9H-purine (10,9 g, 6Ö mmol; aangeschaft bij Aldrich Chemical Co.) werd opgelost in DMF (200 ml) en kaliumcarbonaat (31,9 g, 230 mmol) werd toegevoegd. Ben-zylbromide (13,7 ml, 120 mmol) werd in porties toegevoegd en het geheel werd onder stikstof gedurende 16 uur geroerd 20 bij k.t. Het mengsel werd gefiltreerd door een korte laag Arbocel® en het filtraat in vacuüm ingedampt, hetgeen een gele olie van de N7- (meer polaire) en N9-benzyl (minder polaire) purinen gaf. Deze olie werd gezuiverd door chro- ê * 83 matografie over silicagel met 1:2:10 = EtOAc:aceton:hexaan als loopmiddel, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (9,1 g, 57%) gaf.
1H-NMR (CDC13, 400MHz): 8,03 (s, 1H) , 7,37-7,41 (m, 3H), 5 7,29-7,32 (m, 2H), 5,40 (s, 2H).
Bereiding 2: 9-Benzyl-2-ohloor-f?H-purine-6-ylamine NH2
JW
O
10
Het product van bereiding 1 (10 g, 40 mmol) werd gesuspendeerd in EtOH (60 ml) en NH3-oplossing (s.d. = 0,88; 70 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd in een stalen drukvat gedurende 6 uur verhit tot 100°C en vervolgens 15 liet men af koelen tot k.t. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, hetgeen een gebroken-witte vaste stof verschafte die werd gewassen met water (15 ml) en EtOH (15 ml) en onder vacuüm gedroogd, hetgeen de titelverbinding als een witte vaste stof (8,7 g, 94%) verschafte.
20 1H-NMR (de-DMSO, 400MHz) : 8,25 (s, 1H), 7,80 (br, s, 2H), 7,25-7,36 (m, 5H), 5,33 (s, 2H).
Bereiding 3: 9-Benzyl-8-broam-2-chloor-.9H-purine-6-ylainine NH2 xxy* ö 25 84
Het product van bereiding 2 (3 g, 11,6 mmol) werd gesuspendeerd in AcOH (50 ml) en natriumacetaat (1,4 g, 17,3 mmol) en het mengsel gekoeld in een ijsbad terwijl broom (3,6 ml, 69,3 mmol) druppelsgewijze werd toegevoegd. Nadat 5 de toevoeging was voltooid werd het mengsel onder een stikstofatmosfeer gedurende 5 uur verhit tot 70°C en vervolgens liet men afkoelen tot k.t. Het mengsel werd uitgegoten in 50 ml van een 10% Na2S203-oplossing in water, en het geheel in vacuüm teruggebracht tot een volume van on-10 geveer 10 ml en vervolgens geneutraliseerd met 2 N NaOH-oplossing. De organische lagen werden geëxtraheerd met DCM (3x 150 ml), gewassen met water (100 ml en geconcentreerde zoutoplossing (100 ml) en vervolgens gedroogd (MgSOi) en ingedampt tot een gele vaste stof. Fijnwrijven van de vas-15 te stof met ether en affiltreren verschaften een gebroken-witte vaste stof van de titelverbinding (3,3 g, 85%) die voldoende zuiver bleek om zonder verdere zuivering te worden gebruikt.
1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz) : 7,96 (br, s, 2H), 7,28-7,37 (m, 20 3H) , 7,18-7,20 (m, 2H) , 5,31 (s, 2H) .
Bereiding 4: 6-Aaino-9-benzyl-2-ch.loor-7,9-dihydropurine- 8-on
Γ H
jQV
er n H
ö 25 ^
Het product uit bereiding 3 (2 g, 5,9 mmol) werd gesuspendeerd in 12 N HC1 (35 ml) en nBuOH (35 ml), het mengsel werd gedurende 7 uur verhit tot 100°C en vervol-30 gens liet men afkoelen tot k.t. Het reactiemengsel werd in vacuüm drooggedampt en vervolgens verdeeld tussen 2 N NaOH (50 ml) en DCM (50 ml). De organische laag werd afgeschei- % > 85 den en bleek slechts enig niet gereageerd hebbend uitgangsmateriaal te bevatten en werd afgevoerd, terwijl de waterlaag daarentegen werd geneutraliseerd met geconcentreerde HC1. Het ontstane neerslag werd verzameld door af-5 filtreren. Dit werd gewassen met EtOAc en gaf de titelver-binding als een gebroken-wltte vaste stof (1,5 g, 94%) die > 90% zuiver bleek en zonder verdere zuivering werd gebruikt.
XH-NMR (d6-DMS0, 400MHz): 10,97 (br, m, 1H), 7,20-7,34 (m, 10 7H), 4,88 (s, 2H).
Bereiding 5: 6-Ami.no-9-ben.zyl-8-oxo-8,9-dihydro- 7H-purine- 2-carbonzuur-ethyleater NH2 0 σ 15
Het product uit bereiding 4 werd gesuspendeerd in een mengsel van EtOH (10 ml) en Na2C03 in een stalen drukvat. Pd(dppf)2C12.DCM (30 mg, 0,04 mmol) werd toegevoegd en het 20 mengsel gedurende 20 uur verhit tot 110°C onder een druk van 120 psi (827 kPa) koolstofmonooxide. Hierna liet men het reactiemengsel afkoelen tot k.t. en werd ingedampt onder verminderde druk. Het ontstane residu werd gechromato-grafeerd over silicagel, waarvoor 2%, vervolgens 5% MeOH 25 in DCM als loopmiddel werd gebruikt, hetgeen het titelpro-duct als een gebroken-witte vaste stof (74 mg, 33%) gaf. 1H-NMR (d6-DMS0, 400MHz) : 10,54 (br, s, 1H), 7,23-7,33 (m, 5H), 6,76 (br, s, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,23-4,29 (k, 2H), 1,25-1,29 (t, 3H).
30 f * 86
Bereiding 6: Ethyl[(Z)-2-amino-1,2-dicyaanvinyllinidofor- miaat NC^N^O^CHg NC^NHj 5
Diaminomaleonitril (6,0 g, 55,5 mmol) en triethylor-thoformiaat (9,2 ml, 55,5 mmol) werden gecombineerd in 1,4-dioxaan (95 ml) en onder omstandigheden voor destillatie verhit tot 65 ml 1,4-dioxaan/ethanol was verzameld.
10 Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en het oplosmiddel werd in vacuüm afgedampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 0-20% ethylacetaat:pentaan. De titelverbinding werd verkregen als een gele vaste stof 15 (4,18 g, 25,4 mmol, 46%).
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): 6 1,37 (t, 3H), 4,27 (k, 2H), 4,64 (bs, 2H), 8,00 (S, 1H).
LRMS: m/z (ESI) 187 [MNa]+.
20 Bereiding 7: 5-Amino-l-benzyl-lH-imidazool-4-Garbonitril
rO
“•Λ h2n 25 Benzylamine (2,86 ml, 26,3 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van ethyl [(Z)-2-amino-l,2-dicyaanvinyl]imidoformiaat (4,1 g, 25,0 mmol) en aniline-hydrochloride (50 mg) in ethanol (80 ml), geroerd bij 10°C en vervolgens werd het reactiemengsel gedurende nog 18 uur 30 bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd druppelsgewijs toegevoegd aan 1 M natriumhydroxide (50 ml), geroerd bij 10°C en vervolgens werd de ontstane sus- f > 87 pensie gedurende nog 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. De vaste stof werd verzameld door af filtreren, gewassen met water en in vacuüm gedroogd. De titelverbinding werd verkregen als een gebroken-witte vaste stof (3,6 g, 18,2 5 mmol, 73%) .
1H-NMR (DMSO, 400MHz) : 6 5,06 (s, 2H), 6,27 (s, 2H) , 7,18 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,34 (m, 2H).
LRMS: m/z (ESI) 221 [MNa]+.
10 Bereiding 8: 5-Amino-l-benzyl-2-broom-lH-imidazool-4-car- bonitril h2n 15 N-Broomsuccinimide (3,55 g, 19,9 mmol) werd portiege- wijs toegevoegd aan een suspensie van 5-amino-l-benzyl-lH-imidazool-4-carbonitril (3,59 g, 18,1 mmol) in tetrahydro-furan (50 ml) en het reactiémengsel werd gedurende 10 minuten geroerd bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd 20 in vacuüm afgedampt en het residu geëxtraheerd uit een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water (50 ml) in ethylacetaat (300 ml), gedroogd op magnesi-umsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm ingedampt. Het onzuivere materiaal werd gezuiverd door kolomchromatografie 25 over silicagel, waarbij werd geëlueerd met 2-3% dichloor-methaan:methanol. Het materiaal werd herkristalliseerd uit ethylacetaat, vervolgens fijngewreven met diethylethèr, hetgeen de titelverbinding als een roze vaste stof (2,7 g, 9,6 mmol, 53%) opleverde.
30 1H-NMR (DMSO, 400MHz) : δ 5,10 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,36 (m, 2H).
LRMS: m/z (ESI) 277 [MH]+.
« ► θθ
Bereiding 9: 9-Benzyl-8-broom-2- (trichlooraethyl) -9H-puri ne-6-amine ij** VN > α« o 5
Trichlooracetonitril (18,36 ml, 183,2 .mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van 5-amino-l-benzyl-2-broom-lH-imidazool-4-carbonitril (42,3 g, 152,7 mmol) en cesiumcar-bonaat (99,5 g, 305,5 mmol) in tolueen (500 ml) en het re-10 actiemengsel werd gedurende 48 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd uitgegoten in water (1000 ml) en geëxtraheerd in ethylacetaat (lx 400 ml, 3x 300 ml), gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm ingedampt. Het residu werd gesuspendeerd in methanol (250 ml) 15 en gedurende 18 uur geroerd bij kamertemperatuur. De ontstane vaste stof werd verzameld door affiltreren en gewassen met methanol, hetgeen de titelverbinding als een ge-broken-witte vaste stof (54,6 g, 129,7 mmol, 85%) opleverde.
20 1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 5,36 (s, 2H) , 7,24 (m, 5H), 7,91 (brs, 2H), LRMS: m/z (ESI) 422 [MH]+.
Bereiding 10: 9-Benzyl-8-methoxy-2-(trinethoxymathyl)-9H- purine-6-aaine "JxV» h3c
Natriummethoxide (6,92 g, 128,1 mmol) werd portiege-wijs toegevoegd aan een suspensie van 9-benzyl-8-broom-2-30 (trichloormethyl)-9H-purine-6-amine (10,8 g, 25,6 mmol) in » » 89 methanol (200 ml) en het reactiemengsel werd gedurende 18 uur verhit onder reflux. Het mengsel werd gekoeld in ijs en de reactie afgebroken met water (100 ml) . De methanol werd in vacuüm afgedampt en het residu geëxtraheerd in 5 ethylacetaat (450 ml, gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en in vacuüm ingedampt. De titelverbinding werd verkregen als een rode olie (9,9 g, 27,5 mmol, 100%).
1H-NMR (DMSO, 400MHz) : δ 3,23 (s, 9H), 4,12 (s, 3H) , 5,72 (brs, 2H) , 7,20 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), LRMS: m/z (ESI) 360 10 [MH]+.
Bereiding 11: Methyl-6-amino-9-benzyl-8-oxo-8,9-dihydro- 7 H-purine-2-carboxylaat
15 W O
9-Benzyl-8-methoxy-2-(trimethoxymethyl)-9H-purine-6-amine (9,2 g, 25,6 mmol) werd gesuspendeerd in 6 N zoutzuur (150 ml) en het reactiemengsel gedurende 60 uur ge-20 roerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd geneutraliseerd met ammonia (s.d. = 0,880) en het ontstane neeslag verzameld door affiltreren en gewassen met water. De ti-telverbinding werd verkregen als een roze vaste stof ((7,66 g, 25,6 mmol, 100%).
25 1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 3,77 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,70 (brs, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), LRMS: m/z (ESI) 300 [MH]+.
Bereiding 12 : 6-Amino-9-benzyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-puri- 30 ne-2-carbonzuur f=\
hoV'N ^\J
o » 1 90 2N Natriumhydroxide (64 ml, 128 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van methyl-6-amino-9-benzyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purine-2-carboxylaat (7,66 g, 25,6 mmol) in me-5 thanol (100 ml) en het reactiemengsèl werd gedurende 2 uur geroerd bij kamertemperatuur. De oplossing werd aangezuurd tot pH = 2 met 2 N zoutzuur en het ontstane neerslag verzameld door af filtreren en gewassen met water. De vaste stof werd azeotroop ingedampt uit tolueen en ether en ve.r- 10 volgens in vacuüm gedroogd, hetgeen de titelverbinding (7,3 g, 25,6 mmol, 100%) opleverde.
1H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 4,93 (s, 2H), 7,23 (m, 5H), 10,78 (s, 1H), LRMS: m/z (ESI) 286 [MH]+.
15 Bereiding 13: 6-Amino-9- (2-mathoxyethyl)-8-oxo-8,9-dihy- dro-7H-purine-2-carbonguur νΛ 0 ? OMe 20 De titelverbinding werd bereid op een wijze identiek aan die van het product van bereiding 12, maar met 2-methoxyethylamine in plaats van benzylamine.
1H-NMR (de-DMSO) δ 12,76 (br s, 1H), 10,41 (br s, 1H), 6,64 (br s, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,23 (s, 3H) .
25 HRMS voor C9H12N5O4, berekend 254,0884; gevonden 254,0882.
Biologische gegevens
Het vermogen van de verbindingen met de formule (I) en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en po- 30 lymorfen tot het moduleren van activiteit van de TLR7-re-ceptor wordt aangetoond door een PBL/HCV replicon-bioassay zoals hierna in detail wordt beschreven, waarbij de volgende afkortingen worden gebruikt: EMCV: encefalomyocarditisvirus 91 IRES: inwendige ribosmomale plaats van toegang Huh: Huh-7-humane hepatoomcellijn 7 (oudercellen worden gebruikt voor het genereren van HCV-replicon cellijnen) luc : luciferase 5 ubi : ubichitine neo: neomycine ET: glutaminezuur, threonine (adaptieve mutaties in het replicon in de celkweek worden in de assay gebruikt). RPMI-FCS: Roswell Park Memorial Institute (celkweekmedium 10 voor PBL) - foetaal kalfsserum PBL: lymfocyten in perifeer bloed PBL bevatten als een subpopulatie plasmacytoïde dend-ritische cellen die tijdens een infectie natuurlijke in-15 terferon produceren en vormen als zodanig een uitstekend model voor het profileren van interferon inducerende middelen. Als een buitengewoon gevoelige antivirale bioassay wordt supernatant die afkomstig is van PBL getest op antivirale activiteit in het HCV-repliconsysteem. Antivirale 20 EC5o-waarden worden gedefinieerd als de concentratie van een proef verbinding toegepast op PBL die leidt tot een vermindering van 50% van de HCV-repliconniveaus bij de overdracht van een gedefinieerde hoeveelheid PBL-kweekme-dium naar een HCV-replicon bevattende cellijn. Hoewel HCV-25 replicon bevattende cellen volledig ongevoelig zijn voor door PBL geconditioneerd medium reageren deze niet rechtstreeks op bekende TLR-agonisten zoals Resiquimod en Imi-quimod.
Het HCV-replicon (Huh-5-2 [I30gluc-ubi-neo-NS3-3' /ET)) 30 is een in vitro model van de HCV-replicatie waarin de lu-cifeasereporter is opgenomen in HCV-sequenties en stabiel wordt gehandhaafd in de menselijke hepatoomcellijn Huh-7. De vuurvliegluciferasereporter wordt tot expressie gebracht als een luciferase-ubichitine-neomycine-fosfotrans-35 ferase-fusie-eiwit dat wordt gesplitst door proteasen van de gastheer, hetgeen luciferase vrijmaakt. Het replicon bevat ook een inwendige EMCV IRES, die de translatie van > * 92 HCV NS3-5B poly-eiwit stuurt, dat door de celkweek geadapteerde mutaties herbergt, om een hoog rendement van het kloneren mogelijk te maken. Van de productie van lucifera-se is aangetoond dat deze recht evenredig is met het ni-5 veau van HCV RNA dat in de gastheercel aanwezig is. De activiteit van vuurvliegluciferase wordt gedetecteerd met gebruik van een Bright-Glo™ Luciferase Assay System dat wordt gefabriceerd door Promega.
Meestal wordt 1-3 mg proefverbinding opgelost in 100% 10 (vol./vol.) DMSO tot een eindconcentratie van doorgaans 1,4 of 10 mM, of hoger, hetgeen afhankelijk is van de be-ginconcentratie die in de assay vereist is. Een aanvankelijke drievoudige reeksverdunning van de verbindingen in 100% DMSO wordt uit voorraadoplossingen bereid. De verdun-15 ningsreeks wordt vervolgens nog 100 maal verdund met volledige RPMI-FCS. De eindconcentratie van DMSO in de assay is dus 0,1% en dat van de proefverbindingen is 1/1000 in de verdunningsreeks met 100% DMSO.
PBL worden in een hoeveèlheid van 5 x 105/putje/90 μΐ 20 geënt in assayplaten die de eerder bereide verbinding bevatten (TC-kwaliteit, 96 putjes met heldere bodem). Er wordt gedurende 24 uur geïncubeerd.
LucUbiNeo HCV-repliconcellen worden geënt in een hoeveelheid van 104/putje/90 μΐ. Deze worden gedurende 24 uur 25 geïncubeerd. Na 24 uur wordt 10 μΐ medium overgebracht van de assayplaten met PBL naar de platen met HCV-replicon en wordt gedurende nog 48 uur geïncubeerd.
De verbindingen van de voorbeelden 1, 2, 4, 5 en 6 hebben ECso-waarden van respectievelijk 30 nM, 5 nM, 72 nM, 30 42 nM en 17 nM volgens de bovenstaande assay. De voorbeel den 1 tot en met 228 tonen alle > 50% remming bij 10 μΜ.
1031741
Claims (51)
1. Verbinding met de formule (I): NH. R T' ^ ? ίΥΚ (0 0 / 5 en tautomeer daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf van de verbinding of de tautomeer, waarin: Ri en R2 elk onafhankelijk H; Ci-6 alkyl; cyclo- alkyl; Ci-6 alkyl gesubstitueerd met 1 tot 3 C3-7 cycloalky-10 len, een fenyl, een naftyl of een heteroring; C3-7 cyclo-alkyl gesubstitueerd met C1-6 alkyl; S(0)nR8 of een hetero-ring zijn, of Ri en R2, samengenomen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een heteroring vormen, waarbij in elk geval de alkyl, cycloalkyl, fenyl, naftyl en hete-15 roring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S (O) nR4, S(0)nNR4Rs, CONR4R5 en NR4COR5, R3 C1-6 alkyl; C3.7 cycloalkyl; fenyl; naftyl of een heteroring is, waarbij de alkyl, cycloalkyl, fenyl, naftyl 20 en heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S(0)nNR4R5, CONR4R5 en NR4COR5, R4 en R5 elk onafhankelijk H; C1-6 alkyl; C3-7 cyclo-25 alkyl; C2-6 alkenyl of C2-6 alkynyl zijn, of R4 en R5, wanneer ze aan hetzelfde stikstofatoom gebonden zijn, een he- 1031741 teroring vormen, waarbij de alkyl, cycloalkyl en hetero-ring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit fenyl, 0R6, NReR7, S(0)nR6/ S(0)nNR6R7 en NR6COR7,
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin Ri C1-C2 alkyl gesubstitueerd met 1 of 2 C3-5 cycloalkylen; Ci-alkyl gesubstitueerd met fenyl; SC^Re* of een heteroring is, 5 waarbij in elk geval de alkyl, cycloalkyl, fenyl, en heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, CONR4R5 en NR4COR5·
3. Verbinding volgens conclusie 2, waarin Ri C1-C2 alkyl gesubstitueerd met 1 of 2 C3-5 cycloalkylen is, waarbij de alkyl en cycloalkyl eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S (O) nR4, CONR4R5 en
4. Verbinding volgens conclusie 3, waarin Ri C1-C2-alkyl gesubstitueerd met 1 of 2 C3-5 cycloalkylen is.
5 Ri, R2, R3, R9 en Y de in een voorgaande conclusie gegeven betekenis hebben.
5. Verbinding volgens conclusie 2, waarin Ri Ci-alkyl gesubstitueerd met fenyl is.
5 Rg en R7 onafhankelijk H; Ci-β alkyl, of Ci_6 alkyl ge substitueerd met C3-7 cycloalkyl zijn, of Rê en R7, wanneer ze aan hetzelfde stikstofatoom gebonden zijn, een hetero-ring vormen, Rg H; C1-6 alkyl; C3-7 cycloalkyl; fenyl; naftyl, of een 10 heteroring is; waarbij de alkyl, cycloalkyl, fenyl, naftyl en heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, fenyl, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4/ S(0)nR,}, S (O) 11NR4R5, CONR4R5 en NR4COR5,
6-Amino-9-benzyl-7-(5-methyl-2-oxo[l,3]dioxool-4-yl-methyl)-8-0X0-8,9-dihydro-7H-purine-2-carbonzuurcyclopro-25 pylmethylamide, of tautomeren daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of polymorfen van de verbindingen en tauto-meren.
6-Amino-9-benzyl-N-(cyclopropylmethyl)-8-0X0-8,9-di-20 hydro-7H-purine-2-carboxamide-ethylcarbonaat, Morfoline-4-carbonzur-6-amino-9-benzyl-2-(cyclopro-pylmethylcarbamoyl)-9H-purine-8-ylester,
6-Amino-9-benzyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purine-2-car-bonzuur(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amide, N-(6-Amino-9-benzyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purine-2-carbonyl)benzeensulfonamide,
6-Amino-9-benzyl-2-(thiomorfoline-4-carbonyl)-7,9-di-10 hydro-purine-8-on,
6-Amino-9-(2-methoxyethyl)-8-OXO-8,9-dihydro-7H-puri-ne-2-carbonzuurbenzylamide,
6-Amino-9-benzyl-8-oxo-8, 9-dihydro-7iï-purine-2-car-bonzuurmethyland.de, 5 6-.Amino-9-benzyl-8-oxo-8,9-dihydro-7ff-purine-2-car- bonzuurethylamide,
6-Amino-2-(azetidine-l-carbonyl)-9-benzyl-7,9-dihy-dropurine-8-on,
6-Amino-9-benzyl-8-oxo-8,9-dihydro-7ff-purine-2-car-bonzuur(2-methoxyethyl)amide, > *
6-Amino-9-benzyl-8-oxo-8,9-dihydro- 7JY-purine-2-car-35 bonzuurcyclopropylmethylamide,
6. Verbinding volgens conclusie 2, waarin Ri SO2R8 is.
7. Verbinding volgens conclusie 2, waarin Ri een hete roring eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S (O) nR4/ CONR4R5 en NR4COR5 is.
8. Verbinding volgens conclusie 2 of 7, waarin de he teroring wordt gekozen uit pyrrolidine, piperidine, piperazine, morfoline, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, di-oxan, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyrazool, imidazool, isoxazool en thiazool. 35
9. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies, waarin R2 H of C1-C4 alkyl eventueel gesubstitueerd met OR4 is.
10. Verbinding volgens één van de voorgaande conclu sies, waarin R2 H of C1-C4 alkyl is.
11. Verbinding volgens conclusie 10, waarin R2 H is.
12. Verbinding volgens één van de voorgaande conclu sies, waarin R3 C1-C4 alkyl of fenyl is, waarbij de alkyl en fenyl eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S(0)nR4, S(0)nNR4R5/ CONR4R5 en NR4COR4. 15
13. Verbinding volgens conclusie 12, waarin R3 fenyl eventueel gesubstitueerd met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S (O)nR4, S (O) nNR4Rs, CONR4R5 en NR4COR4 is. 20
14. Verbinding volgens conclusie 13, waarin R3 fenyl is.
15 Butaan-l-sulfonzuur(6-amino-9-benzyl-8-oxo-8,9-dihy- dro-7H-purine-2-carbonyl) amide, Cyclohexaansulfonzuur(6-amino-9-benzyl-8-oxo-8,9-di-hydro-7H-purine-2-carbonyl)amide,
15 Ri, R2, R3, Rga en Y de in een voorgaande conclusie gegeven betekenis hebben.
15 NR6COR7.
15. Verbinding volgens conclusie 12, waarin R3 C1-3- 25 alkyl eventueel gesubstitueerd met OR4 is.
15 NR4COR5.
15 R9 Rio, COR10, CO2R10 of CONR10Rn is, en R9a afwezig is óf Rga Rio, COR10, C02Rio of CONRioRn is, en Rg afwezig is, R10 en Rn elk onafhankelijk H; Ci-β alkyl; C3-7 cyclo-alkyl; C1-6 alkyl gesubstitueerd met 1 tot 3 C3_7 cycloalky-20 len, een fenyl, een naftyl of een heteroring; C3-7 cycloalkyl gesubstitueerd met Ci-β alkyl; fenyl; naftyl of een heteroring zijn; of R10 en Rn, samengenomen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een heteroring vormen, waarbij in elk geval de alkyl, cycloalkyl, fenyl, naftyl 25 en heteroring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, Rn/ OR3.2, NR12R13, CORn, CO2R12/ S (O) pRn, S(0)pNR12R13, CONR12R13 en NR12COR13, R12 en R13 onafhankelijk H; Ci-6 alkyl, of Ci_6 alkyl ge-30 substitueerd met C3-7 cycloalkyl zijn, of Ri2 en Ri3, wanneer ze aan hetzelfde stikstofatoom gebonden zijn, een heteroring vormen, Y een rechtstreekse binding of een 0ι_4 alkyleen is, n 0, 1 of 2 is, 35 p 0, 1 of 2 is, met dien verstande, dat wanneer Y methyleen is en R3 fenyl is, Ri en R2 niet gelijktijdig methyl zijn. » *
16. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies, waarin R4 H; C1-C4 alkyl; C3-6 cycloalkyl of C2-4 alky-nyl is, waarbij de alkyl en cycloalkyl eventueel gesubsti- 30 tueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit 0R6, NR6R7, S(0)nR6, S(0)nNR6R7 en NR6COR7.
17. Verbinding volgens conclusie 16, waarin R4 H; C1-4 alkyl; ¢3-6 cycloalkyl of C2-4 alkynyl is, waarbij de alkyl 35 eventueel gesubstitueerd is met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit OR6. ► A
18. Verbinding volgens conclusie 17, waarin R4 H of Ci-4 alkyl is
19. Verbinding volgens conclusie 18, waarin R4 H of 5 methyl is.
20 NRi2CORi3.
20. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies, waarin R5 H of Ci_4 alkyl is.
21. Verbinding volgens één van de conclusies 1-15, waarin R4 en R5, wanneer gebonden aan hetzelfde stikstofatoom zijn, een heteroring vormen, waarbij de heteroring eventueel gesubstitueerd is met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit fenyl, ORe, NR6R7, S(0)nR6, S(0)nNR6R7 en
22. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies, waarin R6 en R7 onafhankelijk worden gekozen uit H en Ci-4-alkyl. 20
23. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies, waarin Re Ci-6 alkyl; C3-7 cycloalkyl of fenyl is, waarbij de alkyl, cycloalkyl en fenyl eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, 25 halogeen, CF3, CN, fenyl, R4, OR4, NR4R5, COR4, CO2R4, S (O)nR4, S(0)nNR4R5, CONR4R5 en NR4COR5.
24. Verbinding volgens conclusie 23, waarin Re C1-4 alkyl; C4_6 cycloalkyl of fenyl is, waarbij de alkyl, cy- 30 cloalkyl en fenyl eventueel gesubstitueerd zijn met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit halogeen, fenyl of R4.
25. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies met de formule (IA) 35 f » NH2 ï Λ t· 1 tV° w o / of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of poly-morf daarvan, waarin:
26. Verbinding volgens één van de conclusies 1-24 met de formule (IB): 10 NH2 o / of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of poly-morf daarvan, waarin
27. Verbinding volgens één van de conclusies 1-25, waarin Rg H is. 20
28. Verbinding volgens één van de conclusies 1-24 of 2 6, waarin Rga H is.
29. Verbinding volgens één van de conclusies 1-26, 25 waarin Rio C1-6 alkyl; C1-3 alkyl gesubstitueerd met een fe- nyl; fenyl of een heteroring is, waarbij in elk geval de alkyl, fenyl en heteroring eventueel gesubstitueerd zijn > *· met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, Ri2, 0Ri2r NRi2Ri3f COR12, CO2R12, S(0)pRu, S(0)pNR12Ri3, CONR12R13 ®n NR12COR13.
30. Verbinding volgens conclusie 29, waarin Rio C1-4- alkyl; Ci alkyl gesubstitueerd met een fenyl; fenyl of een heteroring is, waarbij in elk geval de alkyl, fenyl en he-teroring eventueel gesubstitueerd zijn met 1 of 2 atomen of groepen gekozen uit oxo, R12 en en OR12. 10
31. Verbinding volgens één van de conclusies 1-26 of 29 en 30, waarin Rn H of C3-4 alkyl is.
32. Verbinding volgens één van de conclusies 1-26, 15 waarin R10 en Ru, samengenomen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn, een heteroring vormen, waarbij de heteroring eventueel gesubstitueerd is met 1 tot 3 atomen of groepen gekozen uit oxo, halogeen, CF3, CN, R12, OR12, NR12R13, COR12, C02Ri2, S (0)pRi2, S(0)pNRi2Ri3, CONRuRu en
33. Verbinding volgens één van de conclusies 1-26 of 29-32, waarin Ri2 en R13 elk onafhankelijk H of C1-4 alkyl zijn. 25
34. Verbinding volgens één van de voorgaande conclusies, waarin Y een C1-4 alkyleen is.
35. Verbinding volgens conclusie 34, waarin Y methy-30 leen is.
36. Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit de groep bestaande uit:
37. Farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf daarvan volgens één van de conclusies 1-36, tezamen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiënten, verdunningsmiddelen of dragers.
38. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 37 omvattende één of meer extra therapeutische middelen. 35 fr «
39. Verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf daarvan volgens één van de conclusies 1-36, of een farmaceutisch pre- 5 paraat volgens conclusie 37 of 38, voor het gebruik als een geneesmiddel.
40. Verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf daarvan vol- 10 gens één van de conclusies 1-36, of een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 37 of 38, voor het gebruik bij de behandeling van een stoornis waarbij de modulatie van de TLR7-receptor geïmpliceerd is.
41. Verbinding met de formule (I) of een farmaceu tisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf daarvan volgens één van de conclusies 1-36, of een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 37 of 38, voor het gebruik bij de behandeling van een virale infectie, tumoren of kanker of 20 een Th2-gemedieerde ziekte.
42. Gebruik van een verbinding met de formule (I) of van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf daarvan volgens één van de conclusies 1-36, of van 25 een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 37 of 38, bij de vervaardiging van een geneesmiddel voor de behandeling van een stoornis waarbij de modulatie van de TLR7-receptor geïmpliceerd is.
43. Gebruik volgens conclusie 42, waarbij de stoornis een virale infectie, tumoren of kanker of een Th2-geme-dieerde ziekte is.
44. Gebruik volgens conclusie 43, waarbij de virale 35 infectie hepatitis C is. > *
45. Werkwijze voor het behandelen van een stoornis waarbij de modulatie van de TLR7-receptor geïmpliceerd is, die omvat het toedienen aan een patiënt die daaraan behoefte heeft van een therapeutisch effectieve hoeveelheid 5 van een verbinding met de formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of polymorf daarvan volgens één van de conclusies 1-36, of van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 37 of 38.
46. Werkwijze volgens conclusie 45, waarbij de stoor nis een virale infectie, tumoren of kanker of een Th2-ge-medieerde ziekte is.
47. Werkwijze volgens conclusie 46, waarbij de virale 15 infectie hepatitis C is.
48. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule (I), die omvat het in reactie brengen van een ester met de formule: 20 Γ2 H o (VH) waarin Y en R3 de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben en Z alkyl, fenyl of naftyl is, 25 met een amine met de formule HNMR1R2.
49. Verbinding met de formule (VII) volgens conclusie 48.
50. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule (I), die omvat het in reactie brengen van een zuur met de formule: y * ΝΗ2 O Y-R3 (XXVIII) waarin Y en R3 de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, met een amine met de formule HNMR1R2 in aanwezigheid van 5 een activeringsmiddel.
51. Verbinding met de formules (XXV), (XXVI), (XXVII) of (XXVIII): Γ Γ
0, JCxV* «eojÓCV- Μβο-η^Ν ^1 Y-R, OM. Y-R3 (XXV) (XXVI) NH, Τ', v itVoh ï l V°h “Wf ¥ N ' S Y-R3 O Y-R3 10 (XXVII) (XXVIII) waarin Y en R3 de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben. 1031741
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67805405P | 2005-05-04 | 2005-05-04 | |
US67805405 | 2005-05-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL1031741A1 NL1031741A1 (nl) | 2006-11-07 |
NL1031741C2 true NL1031741C2 (nl) | 2007-07-10 |
Family
ID=36698805
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL1031741A NL1031741C2 (nl) | 2005-05-04 | 2006-05-03 | Purinederivaten. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7642350B2 (nl) |
EP (1) | EP1888587A1 (nl) |
JP (1) | JP2008540396A (nl) |
KR (1) | KR20080006004A (nl) |
CN (1) | CN101203519A (nl) |
AR (1) | AR054269A1 (nl) |
AU (1) | AU2006242920A1 (nl) |
BR (1) | BRPI0611435A2 (nl) |
CA (1) | CA2607780A1 (nl) |
DO (1) | DOP2006000102A (nl) |
EA (1) | EA200702235A1 (nl) |
GT (1) | GT200600184A (nl) |
IL (1) | IL187135A0 (nl) |
MA (1) | MA29533B1 (nl) |
MX (1) | MX2007013780A (nl) |
NL (1) | NL1031741C2 (nl) |
NO (1) | NO20076185L (nl) |
PE (1) | PE20061439A1 (nl) |
TN (1) | TNSN07411A1 (nl) |
TW (1) | TW200716125A (nl) |
UY (1) | UY29516A1 (nl) |
WO (1) | WO2006117670A1 (nl) |
ZA (1) | ZA200709591B (nl) |
Families Citing this family (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8900497B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for making a film having a substantially uniform distribution of components |
US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
US8900498B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film |
US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
US10285910B2 (en) | 2001-10-12 | 2019-05-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Sublingual and buccal film compositions |
US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
US20070281003A1 (en) | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
US20190328679A1 (en) | 2001-10-12 | 2019-10-31 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
US11207805B2 (en) | 2001-10-12 | 2021-12-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film |
TWI349671B (en) * | 2002-09-27 | 2011-10-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine derivative and its use |
BRPI0509258A8 (pt) | 2004-03-26 | 2019-01-22 | Astrazeneca Ab | composto de 8-oxoadenina 9-substituída |
US20090118263A1 (en) * | 2005-09-22 | 2009-05-07 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Novel Adenine Compound |
US8138172B2 (en) | 2006-07-05 | 2012-03-20 | Astrazeneca Ab | 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of TLR7 |
US8372836B2 (en) * | 2006-10-17 | 2013-02-12 | Bend Research, Inc. | Spray dried formulation |
TW200831105A (en) * | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
TW200843779A (en) * | 2007-02-19 | 2008-11-16 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
JP5480637B2 (ja) * | 2007-03-19 | 2014-04-23 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Toll様受容体(tlr7)モジュレーターとしての9−置換−8−オキソ−アデニン化合物 |
WO2008114006A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Astrazeneca Ab | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7) modulators |
AR065784A1 (es) * | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
WO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
US8568777B2 (en) * | 2007-03-30 | 2013-10-29 | Monosol Rx, Llc | Packaged film dosage unit containing a complexate |
DK2155743T3 (da) * | 2007-05-08 | 2012-11-05 | Astrazeneca Ab | Imidazoquinoliner med immunmodulerende egenskaber |
JP5395068B2 (ja) | 2007-06-29 | 2014-01-22 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | トール様受容体7の調節物質としてのプリン誘導体およびその使用 |
UY31531A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-08-03 | Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr) | |
WO2009091032A1 (ja) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | アデニン化合物の製造方法 |
US20110054168A1 (en) * | 2008-01-17 | 2011-03-03 | Ayumu Kurimoto | Method for preparing adenine compound |
ES2433371T3 (es) | 2008-08-11 | 2013-12-10 | Glaxosmithkline Llc | Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades alérgicas, inflamatorias e infecciosas |
CN102176911B (zh) | 2008-08-11 | 2014-12-10 | 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 | 新的腺嘌呤衍生物 |
US8802684B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-08-12 | Glaxosmithkline Llc | Adenine derivatives |
UA103195C2 (uk) | 2008-08-11 | 2013-09-25 | Глаксосмитклайн Ллк | Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань |
RS53347B (en) * | 2008-12-09 | 2014-10-31 | Gilead Sciences, Inc. | TOLL-SIMILAR RECEPTOR MODULATORS |
WO2010088924A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Telormedix Sa | Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration |
AU2010292102B2 (en) | 2009-09-14 | 2015-04-09 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of Toll-like receptors |
PT2491035T (pt) | 2009-10-22 | 2017-10-30 | Gilead Sciences Inc | Derivados de purina ou deazapurina úteis para o tratamento de (entre outros) infeções virais |
EP2507237A1 (en) * | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
US20110150836A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-23 | Gilead Sciences, Inc. | Methods of treating hbv and hcv infection |
EP2534148A1 (en) | 2010-02-10 | 2012-12-19 | GlaxoSmithKline LLC | Purine derivatives and their pharmaceutical uses |
WO2011139348A2 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-10 | The Regents Of The University Of California | Uses of phospholipid conjugates of synthetic tlr7 agonists |
US9149959B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-10-06 | Monosol Rx, Llc | Manufacturing of small film strips |
CN103370317B (zh) | 2010-12-16 | 2015-10-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物 |
WO2012080730A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Astrazeneca Ab | Purine derivatives |
AU2012238564A1 (en) | 2011-04-08 | 2013-09-26 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
EA028254B1 (ru) | 2011-05-18 | 2017-10-31 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Хиназолиновые производные для лечения вирусных инфекций и дальнейших заболеваний |
KR101916928B1 (ko) | 2011-07-22 | 2018-11-08 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | 조성물 |
US9556176B2 (en) | 2011-11-09 | 2017-01-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Purine derivatives for the treatment of viral infections |
JP6283320B2 (ja) | 2012-02-08 | 2018-02-21 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染の治療のためのピペリジノ−ピリミジン誘導体 |
HUE030685T2 (en) | 2012-07-13 | 2017-05-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Macrocyclic purines for treating viral infections |
MX369417B (es) | 2012-08-10 | 2019-11-07 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de alquilpirimidina para el tratamiento de infecciones víricas y otras enfermedades. |
PE20150730A1 (es) | 2012-08-24 | 2015-06-02 | Glaxosmithkline Llc | Compuestos de pirazolopirimidina |
EP2712866A1 (en) | 2012-10-01 | 2014-04-02 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | 1,2,4-triazine derivatives for the treatment of viral infections |
UA115677C2 (uk) | 2012-10-10 | 2017-12-11 | ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі | ПОХІДНІ ПІРОЛО[3,2-d]ПІРИМІДИНУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ ТА ІНШИХ ЗАХВОРЮВАНЬ |
NZ748345A (en) | 2012-11-16 | 2020-04-24 | Janssen Sciences Ireland Uc | Heterocyclic substituted 2-amino-quinazoline derivatives for the treatment of viral infections |
ES2625023T3 (es) | 2012-11-20 | 2017-07-18 | Glaxosmithkline Llc | Compuestos novedosos |
WO2014081644A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
RS56233B1 (sr) | 2012-11-20 | 2017-11-30 | Glaxosmithkline Llc | Nova jedinjenja |
EP2958900B1 (en) | 2013-02-21 | 2019-04-10 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | 2-aminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections |
WO2014154859A1 (en) | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Janssen R&D Ireland | Macrocyclic deaza-purinones for the treatment of viral infections |
US10377738B2 (en) | 2013-05-24 | 2019-08-13 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Pyridone derivatives for the treatment of viral infections and further diseases |
KR101482999B1 (ko) * | 2013-06-17 | 2015-01-14 | 순천향대학교 산학협력단 | 톨-유사 수용체(tlr)에 의해 유도되는 trif-의존성 신호전달 경로의 억제제로서의 (e)-1-(2-(2-니트로 비닐)페닐)피롤리딘(nvpp)을 유효성분으로 포함하는 항염증제 |
SG11201510637UA (en) | 2013-06-27 | 2016-01-28 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases |
EA036162B1 (ru) | 2013-07-30 | 2020-10-08 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси | Производные тиено[3,2-d]пиримидинов для лечения вирусных инфекций |
PL3166607T3 (pl) | 2014-07-11 | 2023-02-20 | Gilead Sciences, Inc. | Modulatory receptorów toll-podobnych do leczenia hiv |
JP2017526730A (ja) | 2014-09-16 | 2017-09-14 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体モジュレーターの固体形態 |
JP6373490B2 (ja) | 2014-09-16 | 2018-08-15 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Toll様受容体モジュレーターを調製する方法 |
MX2017014033A (es) * | 2015-05-08 | 2018-03-01 | Hoffmann La Roche | Nuevos compuestos y derivados de sulfonimidoilpurinona para el tratamiento y profilaxis de infecciones viricas. |
KR102306071B1 (ko) | 2015-07-02 | 2021-10-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 벤즈옥사제핀 옥사졸리디논 화합물 및 사용 방법 |
WO2017188287A1 (ja) * | 2016-04-26 | 2017-11-02 | 大日本住友製薬株式会社 | 置換プリン誘導体 |
BR112018072539A2 (pt) | 2016-05-05 | 2019-03-26 | Aquestive Therapeutics, Inc. | composições de epinefrina de administração aumentada |
US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
US11697851B2 (en) | 2016-05-24 | 2023-07-11 | The Regents Of The University Of California | Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms |
CN106008506B (zh) * | 2016-06-27 | 2018-02-13 | 山东大学 | 取代嘌呤类衍生物及其制备方法与应用 |
CN109476675B (zh) | 2016-07-01 | 2022-12-09 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒性感染的二氢吡喃并嘧啶衍生物 |
PL3504210T3 (pl) | 2016-08-29 | 2021-07-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 7-podstawione związki sulfonimidoilopurynonowe do leczenia i profilaktyki zakażeń wirusowych |
AU2017326400B2 (en) | 2016-09-13 | 2023-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combined treatment with a TLR7 agonist and an HBV capsid assembly inhibitor |
JP7274415B2 (ja) | 2016-09-29 | 2023-05-16 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | ウイルス感染症および他の疾患を処置するためのピリミジンプロドラッグ |
WO2018133845A1 (zh) * | 2017-01-23 | 2018-07-26 | 上海长森药业有限公司 | 硫脲类、脲类化合物及其用途 |
EP3642197A1 (en) * | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Curadev Pharma Limited | Heterocyclic small molecule modulators of human sting |
GB2572526A (en) * | 2017-06-22 | 2019-10-09 | Curadev Pharma Ltd | Heterocyclic small molecule modulators of human STING |
US10457681B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-10-29 | Bristol_Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10472361B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10487084B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10494370B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
US10508115B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
WO2019155042A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel sulfone compounds and derivatives for the treatment and prophylaxis of virus infection |
TW201945003A (zh) | 2018-03-01 | 2019-12-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 2,4-二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
US11485741B2 (en) | 2018-04-24 | 2022-11-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic toll-like receptor 7 (TLR7) agonists |
US11554120B2 (en) | 2018-08-03 | 2023-01-17 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor |
CA3140707A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Helen Horton | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives |
WO2021154665A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US20230140430A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
WO2021154669A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
JP2023512230A (ja) | 2020-01-27 | 2023-03-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | トール様受容体7(TLR7)アゴニストとしてのC3置換1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物 |
US20230348468A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
WO2021154668A1 (en) | 2020-01-27 | 2021-08-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US20230122249A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
US20230131192A1 (en) | 2020-01-27 | 2023-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS |
EP4097102A1 (en) | 2020-01-27 | 2022-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (tlr7) agonists |
AU2021363606A1 (en) | 2020-10-21 | 2023-06-01 | Univerza V Ljubljani | Conjugated tlr7 and nod2 agonists |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
ES2232871T3 (es) | 1996-07-03 | 2005-06-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nuevos derivados de purina. |
WO2000035296A1 (en) | 1996-11-27 | 2000-06-22 | Wm. Wrigley Jr. Company | Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
JP4375901B2 (ja) | 1997-11-28 | 2009-12-02 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規な複素環化合物 |
TW572758B (en) | 1997-12-22 | 2004-01-21 | Sumitomo Pharma | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives |
US7439359B2 (en) * | 2000-11-02 | 2008-10-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Small molecule compositions for binding to hsp90 |
ATE404561T1 (de) | 2001-04-17 | 2008-08-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Neue adeninderivate |
TWI349671B (en) * | 2002-09-27 | 2011-10-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine derivative and its use |
WO2004087049A2 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-14 | 3M Innovative Properties Company | Selective activation of cellular activities mediated through a common toll-like receptor |
AP2006003542A0 (en) | 2003-09-05 | 2006-04-30 | Anadys Pharmaceuticals Inc | Administration of TLR7 ligands and prodrugs for treatment of infection by hepatitis C virus. |
TW200745114A (en) * | 2005-09-22 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US8372836B2 (en) * | 2006-10-17 | 2013-02-12 | Bend Research, Inc. | Spray dried formulation |
JP5395068B2 (ja) * | 2007-06-29 | 2014-01-22 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | トール様受容体7の調節物質としてのプリン誘導体およびその使用 |
-
2006
- 2006-04-24 EP EP06727586A patent/EP1888587A1/en not_active Withdrawn
- 2006-04-24 CA CA002607780A patent/CA2607780A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-24 BR BRPI0611435-0A patent/BRPI0611435A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-24 MX MX2007013780A patent/MX2007013780A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-24 WO PCT/IB2006/001181 patent/WO2006117670A1/en active Application Filing
- 2006-04-24 CN CNA2006800222871A patent/CN101203519A/zh active Pending
- 2006-04-24 EA EA200702235A patent/EA200702235A1/ru unknown
- 2006-04-24 KR KR1020077028186A patent/KR20080006004A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-04-24 JP JP2008509532A patent/JP2008540396A/ja not_active Withdrawn
- 2006-04-24 AU AU2006242920A patent/AU2006242920A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-02 PE PE2006000461A patent/PE20061439A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-03 UY UY29516A patent/UY29516A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-03 NL NL1031741A patent/NL1031741C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2006-05-03 AR AR20060101788A patent/AR054269A1/es unknown
- 2006-05-03 DO DO2006000102A patent/DOP2006000102A/es unknown
- 2006-05-03 US US11/417,982 patent/US7642350B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-03 TW TW095115722A patent/TW200716125A/zh unknown
- 2006-05-03 GT GT200600184A patent/GT200600184A/es unknown
-
2007
- 2007-11-02 TN TNP2007000411A patent/TNSN07411A1/fr unknown
- 2007-11-04 IL IL187135A patent/IL187135A0/en unknown
- 2007-11-07 ZA ZA200709591A patent/ZA200709591B/xx unknown
- 2007-11-30 NO NO20076185A patent/NO20076185L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-12-04 MA MA30452A patent/MA29533B1/fr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2007013780A (es) | 2008-02-05 |
CN101203519A (zh) | 2008-06-18 |
AR054269A1 (es) | 2007-06-13 |
JP2008540396A (ja) | 2008-11-20 |
CA2607780A1 (en) | 2006-11-09 |
KR20080006004A (ko) | 2008-01-15 |
WO2006117670A1 (en) | 2006-11-09 |
TNSN07411A1 (fr) | 2009-03-17 |
IL187135A0 (en) | 2008-02-09 |
AU2006242920A1 (en) | 2006-11-09 |
US7642350B2 (en) | 2010-01-05 |
NL1031741A1 (nl) | 2006-11-07 |
GT200600184A (es) | 2006-11-28 |
US20060264448A1 (en) | 2006-11-23 |
PE20061439A1 (es) | 2007-02-03 |
DOP2006000102A (es) | 2006-11-15 |
TW200716125A (en) | 2007-05-01 |
EP1888587A1 (en) | 2008-02-20 |
ZA200709591B (en) | 2010-01-27 |
NO20076185L (no) | 2008-02-01 |
EA200702235A1 (ru) | 2008-04-28 |
MA29533B1 (fr) | 2008-06-02 |
BRPI0611435A2 (pt) | 2010-09-08 |
UY29516A1 (es) | 2006-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL1031741C2 (nl) | Purinederivaten. | |
US10428027B2 (en) | Sulfinylphenyl or sulfonimidoylphenyl benzazepines | |
US10590112B2 (en) | Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds | |
JP6959248B2 (ja) | 癌治療用の4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H)−カルボニトリル誘導体 | |
US9890124B2 (en) | Benzazepine sulfonamide compounds | |
ES2359123T3 (es) | Imidazopiridinonas. | |
ES2374455T3 (es) | Derivados de 3-deazapurinza como moduladores de tlr7. | |
US8912178B2 (en) | mTOR selective kinase inhibitors | |
CA2884478A1 (en) | Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases | |
JP2014508173A (ja) | 三環式ジャイレース阻害薬 | |
EA009941B1 (ru) | Имидазопиридинзамещённые тропановые производные, обладающие активностью антагониста ccr5 рецептора, для лечения вируса иммунодефицита человека (вич) и воспаления | |
US10550113B2 (en) | 2-phenyl-3H-imidazo[4,5-B]pyridine derivates useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ROR1 activity | |
AU2007352397A1 (en) | Viral inhibitors | |
CA2939286A1 (en) | Spirocyclic containing compounds and pharmaceutical uses thereof | |
EP3353170A1 (en) | New benzimidazoles derivatives as tec kinases family inhibitors | |
JP2011529085A (ja) | 抗ウイルス化合物 | |
US10266558B2 (en) | Macroheterocyclic nucleoside derivatives and their analogues, production and use thereof | |
JP2016518457A (ja) | ウイルス感染症およびさらなる疾患の処置のためのピリドン誘導体 | |
WO2015014283A1 (zh) | 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用 | |
NL1027301C2 (nl) | Tropaanderivaten. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AD1A | A request for search or an international type search has been filed | ||
RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 20070306 |
|
PD2B | A search report has been drawn up | ||
VD1 | Lapsed due to non-payment of the annual fee |
Effective date: 20091201 |